FI111338B

FI111338B - Menetelmä välineen valmistamiseksi vaikuttavien aineiden paikalliseen ja systeemiseen antoon iholle

Info

Publication number: FI111338B
Application number: FI913072A
Authority: FI
Inventors: Walter Mueller; Andreas Teubner; Raphaela Minderop
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1990-06-25
Filing date: 1991-06-24
Publication date: 2003-07-15
Also published as: EP0464573B1; IE912181A1; NO301049B1; JP2700362B2; CA2045290C; DK0464573T3; NO912466L; CA2045290A1; FI913072A0; FI913072A; ES2116989T3; US5306503A; NO912466D0; DE4020144A1; DE4020144C2; JPH04230212A; DE59108962D1; EP0464573A1; ATE164769T1

Description

111338

Menetelmä välineen valmistamiseksi vaikuttavien aineiden paikalliseen ja systeemiseen antoon iholle

Keksintö koskee menetelmää välineen valmistamiseksi 5 vaikuttavien aineiden paikalliseen ja systeemiseen antoon iholle tai vastaavasti ihon läpi.

Iholle tai ihon läpi annettavat terapeuttiset systeemit ovat nykyään varmistaneet vakiintuneen paikkansa lääkemuotoina. Yksinkertaisimmassa tapauksessa ne muodos-10 tuvat taustakerroksesta, itsetarttuvasta, vaikuttavaa ainetta sisältävästä matriisikerroksesta ja poistettavissa olevasta suojakerroksesta. Näissä niin kutsutuissa matrii-sisysteemeissä matriisikerros muodostuu vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden ja apuaineiden lisäksi itsetart-15 tuvasta polymeeristä tai vastaavasti itsetarttuvasta poly-meeriseoksesta. Tällainen systeemi on kuvattu esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 3 734 097.

Näissä systeemeissä on erityisen tärkeä matriisin tarttuvuus, sillä vain systeemin ollessa varmassa ja tois-20 tettavassa kosketuksessa ihon kanssa vaikuttava aine voi siirtyä halutulla tavalla diffuusiotapahtuman avulla iholle tai vastaavasti ihoon, mahdollisesti läpäistä ihon ja sitten vaikuttaa systeemisesti.

Jos tarttuvana matriisikomponenttina käytetään po-25 lyakrylaatti- tai polysiloksaanihartsia, tarttuvuuden määräävät mm. hartsin keskimääräinen molekyylipaino ja mole-kyylipainojakauma. Liimoihin, jotka sisältävät peruspoly-meerina tarttumatonta, kumimaista polyisobutyleeniä tai styreenibutadieeniblokkipolymeeria, on sekoitettava yli-30 määräisiä tarttuvaksi tekeviä hartseja. Nämä ovat usein kemiallisesti modifioituja luonnonhartseja.

Varsin monissa tapauksissa on käytettävä hyvin korkeita vaikuttavan aineen pitoisuuksia, jotta saadaan riittävä määrä vaikuttavaa ainetta kulkeutumaan systeemistä 35 iholle ja ihon läpi. Varsinkin kun nämä vaikuttavat aineet 3NSDOCID: <FI 111338B1 I > 111338 2 ovat huoneen lämpötilassa nestemäisiä, niillä on negatiivinen vaikutus matriisin ominaisuuksiin. Koheesio putoaa ja matriisin konsistenssi muistuttaa hunajaa tai "kärpäs-liimaa".

5 Vastaavanlaisia ongelmia syntyy käytettäessä vai kuttavia aineita, jotka joko kemiallis-fysikaalisten omineisuuksiensa vuoksi vain hyvin vaikeasti voivat tunkeutua riittävinä määrinä ja riittävän nopeasti ihmisen ihon muodostaman esteen läpi tai joiden terapeuttinen annos on 10 suhteellisen korkea.

Näissä tapauksissa on käytettävä niin kutsuttuja läpäisyä edistäviä aineita. Nämä aineet vähentävät ihon estefunktiota ja nostavat siten maksimaalista saavutettavissa olevaa vaikuttavan aineen kulkeutumista. Useimmat 15 näistä läpäisyä edistävistä aineista ovat huoneenlämpötilassa nesteitä ja niitä on vietävä iholle usein suhteellisen suuria määriä. Ongelmat, jotka tästä pakostakin syntyvät, ovat samoja kuin vaikuttavien aineiden kohdalla. Korkeina pitoisuuksina niiden negatiivinen vaikutus mat-20 riisin koheesioon ei enää ole siedettävä.

Jos vaikuttava aine kuuluu esimerkiksi reumalääk-keiden ryhmään, laastareiden täytyy olla varsin suuria tarvittavan suhteellisen korkean vaikuttavan aineen annoksen vuoksi. Useimmilla vaikuttavilla aineilla ei siten 25 voida alittaa 100 cm2:n laastarin kokoa. Näissä suurissa laastareissa ei käyttömukavuuden takia voida käyttää ei-elastista kalvoa taustakerroksena. Tällöin ovat käyttökelpoisia kankaiset pintarakenteet. Kun tällaista laastaria käytetään edullisesti useita päiviä, on edullista, jos ne 30 on tehty vettä hylkiviksi mutta vesihöyryä läpäiseviksi. Vettä hylkivän vaikutuksen avulla estetään se, että ne kylvettäessä imevät itseensä vettä, ja vesihöyryä läpäisevyyden avulla lievitetään jonkin verran tukkeutumisvaiku-tusta. Tämäntyyppiset laastarit ovat edullisia myös sil-35 loin, kun ne sisältävät paikallista verenkiertoa edistäviä BNSDOCID: <FI 111338B1 I > 111338 3 tai lämmön tunnetta tuottavaa komponenttia. Varsin monet näistä aineista, esimerkiksi nikotiinihappoesteri ja sa-lisyylihappometyyliesteri, ovat huoneenlämpötilassa nesteitä ja suurentavat siten konsistenssiongelmaa. Erityisen 5 vakavia ovat konsistenssiongelmat niin kutsutuissa pussi-systeemeissä, jotka sisältävät vaikuttavaa ainetta nestemäisenä tai puoliksi nestemäisenä valmisteena. Nämä systeemit ovat nimensä mukaisesti pussin muotoisia, jolloin pussi esittää vaikuttavan aineen säiliötä ja muodostetaan 10 läpäisemättömästä taustakerroksesta ja kalvosta. Useimmissa tapauksissa kalvo ohjaa vaikuttavan aineen ja/tai apuaineen luovutusta systeemistä. Iholle kiinnittämiseksi on tällaisen systeemin kalvo varustettu ohuella liimakerrok-sella. Tämä liimakerros tulee kyllästetyksi samanpai-15 noiseksi kaikilla diffuusioherkillä aineosilla ja siten myös vaikuttavan aineen varaston nestemäisillä aineosilla vastaavin© seurauksineen liiman konsistenssille.

Koska useimmat läpäisyä edistävät aineet ovat suhteellisen pieniä molekyylejä vaikuttaviin aineisiin ver-20 rattuna ja sen vuoksi niiden diffusionopeus matriisissa on vaikuttaviin aineisiin verrattuna suuri, olisi matriisi-systeemeissä mahdollista tehdä matriisi paksummaksi niiden läpäisyä edistävien aineiden sisäänottokapasiteetin nostamiseksi samoina pitoisuuksina. Tällä ratkaisulla on kui-25 tenkin se haittapuoli, että silloin on käytettävä myös suurempia määriä usein hyvin kallista vaikuttavaa ainetta, sillä vaikuttavan aineen pitoisuutta itseään ei voida vähentää vähentämättä vaikuttavan aineen kulkua.

Toinen mahdollisuus on kuvattu Alza-yhtiön US-pa-30 tenttijulkaisussa 4 746 515. Sen mukaisesti matriisi koostuu kahdesta kerroksesta, jolloin ihoon nähden kauempana oleva kerros sisältää vain läpäisyä edistävää ainetta. Tällainen ratkaisu on kuitenkin mahdollinen vain silloin, kun ihoa lähelle tulevassa kerroksessa oleva vaikuttava 35 aine on kyllästymisliukoisuuden yläpuolella ja siten osit- 3NSDOCID: <FI 111338B1 I > 111338 4 tain kiteisenä, koska muuten molempien matriisikerrosten välillä olisi pitoisuusero.

Jos pehmittävä komponentti on vaikuttava aine, tarjoutuu ratkaisu itsestään ja on yritettevä sopivalla for-5 muloinnilla saavuttaa hyvä matriisin konsistenssi. Esimerkiksi polyisobutyleeni- tai styreenibutadieeniblokkipoly-meeripohjaisilla liimoilla voidaan jonkin verran säädellä pehmittävää vaikutusta käyttämällä toisenlaista peruspoly-meerin ja tarttuvaksi tekevien lisäaineiden seosta.

10 Polyakrylaateilla tai polysiloksaaneilla voidaan matriisin konsistenssia parantaa pääasiassa käyttämällä liimassa toisenlaista molekyylipainojakaumaa. Tämä merkitsee kuitenkin sitä, että on syntetisoitava uusi liima, jota ei voida saada tunnetuista kaupallisesti saatavissa 15 olevista, toksikologisesti hyvin tutkituista liimaformu-laatioista. Toinen mahdollisuus on modifioida liima jälkeenpäin kemiallisesti. Esimerkiksi silloittamalla poly-meerimolekyyliä lisää kemiallisesti periaatteessa saatetaan kuitenkin vaikuttaa vain molekyylipainojakaumaan.

20 Tämä tie on kuvattu Key Pharmaseuticals, Inc. -yh tymän kansainvälisessä patenttihakemuksessa W0 86/00814.

Siinä korostetaan, että tällainen polyakrylaattiliiman jälkeenpäin silloittaminen koskee vain tarttuvuutta, tämä kuitenkin yhdessä korkeana pitoisuutena käytetyn, pehmit-25 tävän vaikuttavan aineen kanssa, tässä tapauksessa nitroglyseriinin kanssa, juuri johtaa silloituksen avulla saatavaan hyvään koheesioon. Tässä ongelman ratkaisussa on kuitenkin se haittapuoli, että reaktiivinen aine on sekoitettava liimaan, joiden fysiologinen soveltuvuus on var-30 mistettava.

Toki on myös useita lääketieteelliseen käyttöön sopivia polyakrylaattiliimoja lisätty fysiologisesti hyväksyttäviin metallikelaatteihin (esim. titaaniasetyyli-asetonaatti, alumiiniasetyyliasetonaatti), jotka huoleh-35 tivat liiman määrätystä jälkisilloittamisesta liuottimien BNSDOCID: <FI 111338B1 I > 111338 5 poistamisen jälkeen. Tätä jälkeenpäin silloittamista käytetään sen vuoksi, että sillä päästään liimaliuokseen, jonka viskositeetti on pieni korkeissa kiintoaineosuudessa.

Mutta näin mahdollisen jälkisilloittamisen aste 5 rajoittuu liimaan, jossa ei ole ylimääräisiä pehmintimiä, eikä sitä voida myöskään mielellään nostaa nostamalla tällaisten metallikelaattien pitoisuutta. Vaikuttavien aineiden ja/tai apuaineiden vaikutusta voidaan myös vain hyvin rajoitetusti kompensoida.

10 Niinpä keksinnön tarkoituksena oli löytää ratkaisu tähän pehmittävän vaikuttavan aineen ja/tai pehmittävien apuaineiden, kuten läpäisyä edistävien aineiden, korkeissa pitoisuuksissa esiintyvään konsistenssiongelmaan ilman, että sitä varten on syntetisoitava erityinen uusi polyak-15 rylaattiliima tai että sinänsä sellaisenaan optimaalinen polyakrylaatti on jälkeenpäin kemiallisesti modifioitava.

Siis markkinoilla olevien ja mahdollisesti jo muiden lääketieteellisten tuotteiden sisältämien polyakrylaattilii-mojen käyttöaluetta pitäisi laajentaa.

20 Ratkaisu tähän ongelmaan keksittiin yllättäen siten, että polyakrylaattiliimaan lisättiin polymeeriä, joka itsessään yksinään ei ole tarttuva, mutta joka tarjoaa erittäin hyviä kalvonmuodostusominaisuuksia.

Keksinnön kohteena on siten menetelmä välineen 25 valmistamiseksi vaikuttavien aineiden paikalliseen ja systeemiseen antoon iholle, joka väline koostuu taus-takerroksesta, vähintään yhdestä itsetarttuvasta kerroksesta ja poistettavissa olevasta suojakerroksesta, jolloin tarttuva massa, joka sisältää itsetarttuvaa poly-30 akrylaattipolymeeriä, tarttumatonta polymeeriä, pehmentävää ainetta ja vaikuttavaa ainetta, levitetään poistettavalle suojakerrokselle tai irrotettavalle välikerrokselle ja liuottimen poistamisen jälkeen peitetään taustakerroksella.

Menetelmälle on tunnusomaista, että vaikuttavaa 35 ainetta sisältävän kerroksen (kerrosten) saamiseksi valmistetaan tarttuva massa, joka muodostuu BNSDOCID: <FI 111338B1 I > 111338 6 (a) 100 paino-osasta polyakrylaattiliimaa, (b) 5 - 150, edullisesti 10 - 100 ja erityisen edullisesti 15 - 50 paino-osasta polyakrylaattien kanssa sopivaa kalvonmuodostavaa ainetta tarttumattomana poly- 5 meerinä, joka on polyakryylihappojohdannainen, (c) 0 - 250 paino-osasta ei-pehmittävää vaikuttavaa ainetta ja/tai apuainetta ja (d) 10 - 250 paino-osasta pehmittävää vaikuttavaa ainetta ja/tai apuainetta, ja johon 10 (e) sekoitetaan tarttuvaksi tekevää hartsia..

Kalvon muodostavalla polymeerillä on suuren mole-kyylipainonsa ansiosta positiivinen vaikutus matriisin koheesioon ja tekee sen erityisen vastaanottavaiseksi pehmittäville aineosille. Pehmittäviä vaikuttavia aineita 15 ja/tai läpäisyä edistäviä aineita voidaan lisätä enintään 50 paino-% saavutettavissa olevana määränä kalvon muodostavaan polymeeriin. Hyvin sopivia ovat polyakryyli- tai polymetakryylihappoesteripohjaiset kalvon muodostavat polymeerit. Erityisen sopivia ovat metakryylihappometyylies-20 terin ja metakryylihappobutyyliesterin kopolymeerit, joiden keskimääräinen molekyylipaino on noin 200 000.

Tällaisia polymetakrylaatteja käytetään esimerkiksi niin kutsutuissa suihkelaastareissa, ts. ne liuotetaan fysiologisesti hyväksyttävään liuottimeen, suihkutetaan 25 suihkupullosta kantajakaasun avulla suoraan iholle ja avohaavoille ja ne muodostavat liuottimen haihduttua iholla pysyvän kalvon.

Toinen tämäntyyppisten kalvon muodostavien polymeerien etu on niiden vähäinen vuorovaikutus vaikuttavien 30 aineiden ja/tai apuaineiden kanssa siten, ettei niillä ole negatiivista vaikutusta näiden aineiden luovutusnopeuteen.

Kun matriisin tarttumisvoimaa vähennetään voimakkaasti suuren kalvon muodostavan polymeerin pitoisuuden avulla, voidaan lisäämällä noin 5 - 15 % voimakkaasti 35 tarttuvaksi tekeviä hartseja käyttää toimivina apureina. Ylimääräisinä tarttuvaksi tekevinä lisäaineina on käytet- BNSDOCID: <FI 111338B1 I > 111338 7 tävä polyakrylaattien kanssa sopivia hartseja. Erityisen sopivia ovat hydroabietyylialkoholin ftaalihappoesteri, hydratun kolofonin glyseroliesteri ja pienimolekyylipai-noiset polyakrylaatit.

5 Pehmittäviä apuaineita ovat esimerkiksi läpäisyä edistävät aineet ja liukoisuutta lisäävät aineet. Vaikuttavan aineen luonne määrää näiden aineiden valinnan, jolloin läpäisyä edistävinä aineina käyttökelpoisia ovat esimerkiksi rasva-alkoholi, rasvahappoesteri, propyleenigly-10 köli, öljyhappo, glyserolijohdannaiset, dioktyylisyklo-heksaani, N-metyylipyrrolidoni tai kaprolaktaamijohdannaiset. Liukoisuutta lisäävinä aineina käyttökelpoisia ovat esimerkiksi propyleeniglykoli, glyseroli, polyetyleeni-glykoli, etanoli, etyyliasetaatti tai asetetikkahappoeste-15 ri. Pehmittämättömien apuaineiden ryhmän muodostavat ensisijaisesti väriaineet, kuten titaanioksidi ja sinkkioksidi, vaikuttavan aineen kantaja-aineet, kuten laktoosi ja piidioksidi, antioksidantit, ohentimet, kuten talkki, pus-kuriaineet, kuten epäorgaaniset suolat, glysiini, leusiini 20 ja vettä absorboivat aineet.

Yleensä säiliön yksikerroksinen rakenne täyttää asetetut vaatimukset, mutta joskus saattavat erityiset tehtävänasettelut, esimerkiksi vaikuttavan aineen ja/tai apuaineen pitoisuusgradientin muodostaminen, tehdä moni-25 kerroksisen rakenteen tarpeelliseksi. Edullinen keksinnön : mukaisen välineen sovellutusmuoto on säiliön nestemäisen tai puoliksi kiinteän konsistenssin ollessa kyseessä edellä kuvattu pussisysteemi.

Kaikissa muissa välineen aineosissa, joka yksinker-30 taisimmassa suoritusmuodossaan käsittää vain taustakerrok-sen ja irroitettavissa olevan suojakerroksen, voidaan periaatteessa käyttää kaikkia materiaaleja, joita käytetään tähän tarkoitukseen tavallisissa laastareissa, paikallisissa ja transdermaalisissa systeemeissä samaan käyttötar-35 koitukseen. Siinä tapauksessa, jossa vaikuttavan aineen BNSDOCID: <FI 111338B1 I > 111338 8 ja/tai apuaineen vapautumista on ohjattava kalvon avulla, on tämä säiliökerrokseen sisältyvä aineosa.

Esimerkkinä taustakerroksen materiaaleista mainitaan joustava tai ei-joustava polyetyleeni-, polypropyleeni-, 5 polyetyleenitereftalaatti-, polyvinyylikloridi-, polyuretaani-, etyleenivinyyliasetaatti-kopolymeeri- tai polyami-dikalvot. Usein halutut ominaisuudet saavutetaan vasta käyttämällä laminaatteja, jotka on valmistettu edellä luetelluista aineista.

10 Muina materiaaleina voidaan käyttää myös metallifo- lioita, kuten alumiinifoliota, tai paperia sellaisenaan tai polymeerimateriaalilla päällystettynä. Myös kangaspintaisia siteitä voidaan käyttää, kun säiliön aineosat eivät fysikaalisten tietojensa perusteella voi päästä kaasufaa-15 siin.

Poistettavana suojakalvona voidaan käyttää periaatteessa jopa samoista materiaaleista muodostuvia kangaspintaisia siteitä, mutta ne on varustettava lisäliimalla.

Tällainen tarttuva varustus voidaan toteuttaa käyttämällä 20 erityistä silikonointia.

Keksinnön mukaisessa välineessä käyttökelposia vaikuttavia aineita ovat esimerkiksi sydänlääkkeet, kuten molsidomiini, nitroglyseroli, isosorbidimononitraatti ja isosorbididinitraatti, αΐ-reseptorien estäjät, kuten prat-25 sosiini ja teratsosiini, β-salpaajat, kuten beetaksololi, pindololi, timololi, karteololi ja karatsololi, kalsiuman-tagonistit, kuten nifedipiini ja verapamiili, tulehduksen vastaiset aineet ja ei-steroidiset reumalääkkeet, kuten etofenamaatti, indometasiini, piroksikaami, asemetasiini, 30 diklofenaakki, ibuprofeeni, flurbiprofeeni, ketoprofeeni, karprofeeni sekä salisyylihappojohdannaiset, kuten etylee-niglykolimonosalisylaatti, salisyylihappometyyliesteri, salisyylihappoamidi tai fenyylisalisylaatti, kipulääkkeet, kuten morfiini, dihydrokodeiini, hydromorfoni, oksikodoni 35 tai levometadoni, ja hormonit, kuten estradioli, levonor- gestreli, noretisteroniasetaatti, testosteroni ja 19-nor- BNSDOCID: <FI 111338B1 I » 111338 9 testosteroni. Lisäksi voidaan käyttää keksinnön mukaisesti myös terapeuttisesti järkeviä vaikuttavien aineiden yhdistelmiä.

Siten on esimerkiksi reumaattisten sairauksien hoi-5 toon toivottavaa paikallisen verenkierron parantaminen tai hoidettavaan kehonosaan lämmön tunnetta aiheuttaminen. Lisäksi keksinnön mukaisiin laastareihin voidaan lisätä verenkiertoa edistäviä aineita, jotka aiheuttavat paikallisen lämmön tunteen (punerrutavat aineet, kuten pelargo-10 nihappovanillyyliamidi, kapsaisiini, nikotiinihappojohdannaiset, kuten nikotiinihappobentsyyliesteri, nikotiinihap-pometyyliesteri, pyridyyli-3-karbinoli ja sen suolat).

Keksintöä valaistaan seuraavien esimerkkien avulla. Esimerkki 1 15 1. Nitroglyserolia vaikuttavana aineena sisältävä laastari 193 g polyakrylaattiliimaliuosta (Durotak 2280-2287, National Starch -yhtiö, 45-%:inen etyyliasetaatissa), 20 31,9 g kalvon muodostavaa polyakrylaattia, metakryylihappometyyliesterin ja metakryylihappobutyyliesterin kopolymeeria esim. Plastoid B, Röhm Pharma -yhtiö, 450 g nitroglyseroliliuosta (5-%:nen kloroformissa) 25 ja 21 g alumiiniasetyyliasetonaattiliuosta (4-%:inen etyyliasetaatissa) yhdistetään ja homogenoidaan. Juokseva massa levitetään 30 kahdelle 350 pm: n paksuisena kahdelle eri voimakkaasti silikonoiduille kalvolle ja kuivataan 15 minuuttia 50 °C:ssa. Tämän jälkeen kuivat kalvot laminoidaan kerran toistensa päälle, voimakkaammin silikonoitu folio poistetaan ja laminaatti peitetään esimerkiksi polyesterikalvol-35 la. Näin valmistetun transdermaalisen systeemin matriisin pintapaino on 160 g/m2 ja nestemäisen nitroglyseriinin pi- BNSDOCID: <FI 111338B1 | > 111338 10 toisuus 15 paino-%. In vitro -olosuhteissa vapautuu cm2:ä kohti 24 tunnissa 1,3 mg nitroglyserolia. Tämä vapautu-misnopeus on riittävän korkea terapeuttisiin tarkoituksiin. Esimerkki 2 5 Etofenamaattia vaikuttavana aineena sisältävä laas tari

Etofenamaatti on huoneen lämpötilassa öljymäinen neste.

125 g polyakrylaattiliimaliuosta 10 (Durotak 2280-2287, National Starch -yhtiö, 45-%:nen etyyliasetaatissa), 125 g kalvon muodostavaa polyakrylaattia, metakryylihappometyyliesterin ja metakryylihappobutyyliesterin kopolymeeria 15 (50-%:inen, p/p, etyyliasetaatissa),

Plastoid B, Rohm Pharma -yhtiö, 90 g etofenamaattia, ja 3 g alumiiniasetyyliasetonaattiliuosta (4-%:inen 20 etyyliasetaatissa) yhdistetään ja homogenoidaan. Juokseva massa levitetään 200 pm:n paksuisena silikonoiduille kalvoille ja kuivataan 20 minuuttia 50 °C:ssa. Tämän jälkeen kuiva kalvo peitetään 25 polyesterikalvolla tai kangaskantajalla. Näin valmistetun transdermaalisen systeemin matriisin pintapaino on 90 g/m2 ja nestemäisen etofenamaatin pitoisuus on 44 paino-%. In vitro -olosuhteissa vapautuu cm2:ä kohti 24 tunnissa 0,2 mg etofenamaattia. Tämä on terapeuttisiin tarkoituksiin 30 riittävän nopea vaikuttavan aineen luovutus.

BNSDOCIDkFI 111338B1 I > 111338 11

Esimerkki 3

Etyleeniglykolimonosalisylaattia sisältävä laastari 128 g metakryylihappometyyliesterin ja metakryylihappobutyyliesterin kopolymeeria 5 (50-%:inen, p/p, etyyliasetaatissa), esim. Plastoid B, Rohm Pharma -yhtiö, 282 g polyakrylaattiliimaa (50-%:inen, p/p etyyli asetaatissa) , esim. Durotak 126-1050, National Starch -yhtiö, 10 59 g hydratun kolofonin glyseroliesteriä (50-%:inen etyyliasetaatissa), esim. Staybelite Ester 5E, Hercules-yhtiö, 18 g dioktyylisykloheksaania, esim. Cetiol S, Henkel-yhtiö, 15 45 g etyleeniglykolimonosalisylaattia, 7,5 g pelargonihappovanillyyliamidia ja 20,2 g alumiiniasetyyliasetonaattia (4,2-%:inen, p/p, etyyliasetaatissa) 20 yhdistetään ja homogenoidaan. Tämän jälkeen seos levitetään kahdelle eri voimakkaasti silikonoidulle foliolle kalvoksi, jonka pintapaino 25 minuutin kuivauksen jälkeen 50 °C:ssa on 150 g/m2. Molemmat tarttuvat kalvot laminoidaan 25 toistensa päälle, voimakkaammin silikonoitu folio poistetaan ja vaihdetaan kangaskantajaan. Meistämisen tai leikkauksen avulla saadaan valmis laastari.

3NSDOCID: <FI 111338B1 I > 111338 12

Esimerkki 4

Etyleeniglykolimonosalisylaattia ja nikotiinihappo-bentsyyliesteriä lämpökomponentteina sisältävä laastari 5 118 g poly(etyyliakrylaatti-metyylimetakrylaatti- trimetyyliammonioetyyliraetakrylaattikloridi)-pohjaista kalvon muodostavaa ainetta, esim. Eudragit RL, Röhm Pharma -yhtiö, 290 g polyakrylaattiliimaa (50-%:inen, p/p etyyli 10 asetaatissa), esim. Durotak 280-2287, National Starch -yhtiö, 30 g etyleeniglykolimonosalisylaattia, 3 g nikotiinihappobentsyyliesteriä ja 15 10 g titaaniasetyyliasetonaattia (10-%:inen, p/p, 2-propanolissa yhdistetään ja homogenoidaan. Tämän jälkeen seos levitetään kahdelle eri voimakkaasti silikonoidulle foliolle kalvoksi, jonka pintapaino 25 minuutin kuivauksen jälkeen 20 50 °C:ssa on 150 g/m2. Molemmat tarttuvat kalvot laminoi- daan toistensa päälle, voimakkaammin silikonoitu folio poistetaan ja vaihdetaan kangaskantajaan. Meistämisen tai leikkauksen avulla saadaan valmis laastari.

Esimerkki 5 25 Laastariformulaatio, joka sisältää paljon nestemäi siä läpäisyä edistäviä aineita tai pehmittäviä lisäaineita

Seuraavassa esitettyä yleistä formulaatiota voidaan käyttää, kun halutaan laastariformulaatioita, joissa tar-30 vitaan suuria pitoisuuksia pehmittäviä vaikuttavia aineita ja/tai pehmittäviä läpäisyä edistäviä aineita.

BNSDOCID: <FI 111338B1 I > 111338 13 100 g polyakrylaattiliimaliuosta, (Durotak 2280-2287, National Starch -yhtiö, 50-%:inen etyyliasetaatissa), X g kalvon muodostavan polyakrylaatin liuosta, 5 (Plastoid B, Röhm-Pharma-yhtiö, 50-%:inen etyyliasetaatissa), 10 g alumiiniasetyyliasetonaattiliuosta (4-%:inen etyyliasetaatissa) ja 10 Y g pehmittävää läpäisyä edistävää ainetta tai apuainetta yhdistetään ja homogenoidaan. Juokseva massa levitetään 250 pm: n paksuisena silikonoiduille folioille, kuivataan 20 minuuttia 50 °C:ssa ja peitetään sen jälkeen sopivalla 15 foliolla.

5.a - 5.e ovat esimerkkejä valmisteista, jotka valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Vaikuttavia aineita ei anneta, mutta niitä voidaan lisätä vastaavina määrinä kaikkiin formulaatioihin.

20 Läpäisyä edistävä aine/ Pitoisuus matriisissa pehminnin liuottimen poistamisen jälkeen 5a. n-dodekanoli 20 % X = 29,7; Y = 16 25 5b. Öljyhappo 20 % X = 32; Y = 16 5c. Propyleeniglykoli 20 % 30 X = 32: Y = 16 5d. Propyleeniglykoli 33 % X = 16; Y = 32 35 5e. N-metyylipyrrolidoni 33 % X = 16; Y = 32 BNSDOCIDkFI 111338B1 I >

Claims

111338 Patenttivaatimukset.

1. Menetelmä välineen valmistamiseksi vaikuttavien aineiden paikalliseen ja systeemiseen antoon iholle, joka 5 väline koostuu taustakerroksesta, vähintään yhdestä itse- tarttuvasta kerroksesta ja poistettavissa olevasta suoja-kerroksesta, jolloin tarttuva massa, joka sisältää itsetarttuvaa polyakrylaattipolymeeriä, tarttumatonta polymeeriä, pehmentävää ainetta ja vaikuttavaa ainetta, io levitetään poistettavalle suojakerrokselle tai irrotettavalle välikerrokselle ja liuottimen poistamisen jälkeen peitetään taustakerroksella, tunnettu siitä, että vaikuttavaa ainetta sisältävän kerroksen (kerrosten) saamiseksi valmistetaan tarttuva massa, joka 15 muodostuu (a) 100 paino-osasta polyakrylaattiliimaa, (b) 5 - 150, edullisesti 10 - 100 ja erityisen edullisesti 15 - 50 paino-osasta polyakrylaattien kanssa sopivaa kalvonmuodostavaa ainetta tarttumattomana poly- 20 meerinä, joka on polyakryylihappojohdannainen, (c) 0 - 250 paino-osasta ei-pehmittävää vaikuttavaa ainetta ja/tai apuainetta ja (d) 10 - 250 paino-osasta pehmittävää vaikuttavaa ainetta ja/tai apuainetta, ja johon 25 (e) sekoitetaan tarttuvaksi tekevää hartsia.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kalvonmuodostava aine (b) on polymetakryylihappoesteri ja erityisen edullisesti poly-(butyylimetakrylaatti-metyylimetakrylaatti)-kopolymeeri.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että itsetarttuvaan kerrokseen lisätään tarttuvaksi tekevää hartsia, edullisesti hydroabietyylialkoholin ftaalihappoesteriä, hydratun kolofonin glyseriiniesteriä tai pienimolekyylipainoista 35 polyakrylaattia. BNSDOCID: <FI 111338B1 I > 111338

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että itsetarttuvan kerroksen sisältämä apuaine tai vähintään yksi itsetarttuvan kerroksen sisältämistä apuaineista on 5 läpäisyä edistävä aine.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on nitroglyseriini.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen 10 menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on kalsiumantagonisti, edullisesti verapamiili.

7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on tulehduksen vastainen aine ja/tai reumalääke.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on sali syylihappo johdannainen.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että salisyylihappojohdannainen on 20 etyleeniglykolimonosalisylaatti.

10. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on eto- fenamaatti.

11. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että vaikuttava aine on indo- metasiini.

12. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on ibu- profeeni.

13. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on pirok-sikäämi. BNSDOCID: <R 111338B1 l > 111338

14. Jonkin patenttivaatimuksen 7-13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että itsetarttuvaan kerrokseen sisällytetään paikallista verenkiertoa edistävää ja/tai lämmön tunteen tuottavaa apuainetta tai vaikuttavaa 5 ainetta.

15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tämä apuaine tai vaikuttava aine on pellargonihappovanillyyliamidi.

16. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että tämä apuaine tai vaikuttava aine on nikotiinihappobentsyyliesteri.

17. Jonkin patenttivaatimuksen 7-16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että taustakerros koostuu kankaisesta pinnanmuodostajasta.

18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, t unnettu siitä, että pinnanmuodostaja käsitellään vettä hylkiväksi.

19. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pinnanmuodosta ja on 20 vesihöyryä läpäisevä.

20. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on analgeetti.

21. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen 25 menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on hormoni.

22. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on sydänlääke.

23. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on beetasalpaaja.

24. Jonkin patenttivaatimuksen 1-23 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että systeemi on 35 matriisisysteemi. BNSDOCID: <FI 111338B1 I > 111338

25. Patenttivaatimuksen 24 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että matriisikerros on rakennettu monikerroksiseksi.

26. Patenttivaatimuksen 25 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että välineeseen sisällytetään vaikuttavan aineen ja/tai apuaineen luovutusta ohjaava kalvo.

27. Jonkin patenttivaatimuksen 1-23 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 10 pussisysteemi, joka sisältää vaikuttavaa ainetta oleellisesti nestemäisenä tai puoliksi kiinteänä valmisteena. BNSDOCID: <FI 111338B1 I > 111338