JPWO2019059377A1 - 再貼付不可能な貼付剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、貼付剤の誤使用により引き起こされる事故の問題に対応し、これを防止する特性を備えた、支持体と膏体からなる貼付剤であって、前記膏体は、ａ）親水基を有し、室温で固体である脂肪族化合物；ｂ）非水系粘着剤；及びｃ）２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒を含む、貼付剤を提供する。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年９月２２日に出願された日本国出願番号第２０１７−１８３０８６号（その全体として出典明示により、本明細書の一部とされる）に対する優先権を主張する。

本発明は、再貼付不可機能を有する貼付剤に関する。

近年、貼付剤の誤使用による事故が増加している。従来、貼付剤に含有される薬物は局所性の薬物で、比較的生理活性の低い、抗炎症性薬物であることで一般的であった。しかしながら、全身性及び／又は高生理活性の薬物を貼付剤の薬効成分として使用することも増加しつつある。このような貼付剤を誤使用すると、重篤な中毒を引き起こす場合がある。定められた用法に従って使用された後でも、貼付剤中には一定量の薬剤が含まれる。このような貼付剤を誤って貼付することにより中毒事故が引き起こされることがある。特に幼児が、大人が使用した後の貼付剤を貼付して重大な事故となる場合がある。そこで、このような誤使用による事故の危険に対応した貼付剤が望まれていた。このような問題に対応するために、使用後の貼付剤を確実に廃棄する技術（例えば、特許文献１）が提案されている。また、特許文献２には、中間層にアンタゴニストを含有させておくことで、乱用を目的として貼付剤を溶解した場合には、オピオイドが無効化される貼付剤が開示されている。
さらに、積層型の貼付剤として、特許文献３には、薬物貯留層をカバーする粘着層を有するカバー材を備える貼付剤が開示されている。

国際公開第２００３／１０３６７３号 特開２０１７−１９８７８号 国際公開第２０１５／８７９２７号

本発明は、貼付剤の誤使用により引き起こされる事故の問題に対応し、これを防止する特性を備えた貼付剤を提供することを目的とする。すなわち、使用後に再貼付し難い、又は再貼付不可能である貼付剤を提供することを目的とする。

本発明者は、鋭意検討した結果、親水基を有し、室温で固体である脂肪族化合物、非水系粘着剤、及び特定の蒸気圧を示す溶媒を膏体中に含有することにより、使用後、貼付剤の粘着力が低下し再貼付が困難または不可能となり、上記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、下記（１）〜（５）を提供する。
（１） 支持体と膏体からなる貼付剤であって、前記膏体は、親水基を有し、室温で固体である脂肪族化合物、非水系粘着剤、及び２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒を２〜１５重量％含む。
（２） 支持体が溶媒を透過しない、上記（１）に記載の貼付剤。
（３） 支持体が溶媒を透過する、上記（１）に記載の貼付剤。
（４） 膏体がさらに薬物を含む、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の貼付剤。
（５） 第１の支持体、第１の膏体、第２の支持体、及び第２の膏体をこの順に積層した貼付剤であって、
第１及び第２の膏体は２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒を２〜３５重量％含み、
第２の支持体は溶媒を透過せず、
第１の膏体、第２の支持体、及び第２の膏体の面積は、
第１の膏体＞第２の支持体≧第２の膏体
であり、
第２の膏体は薬物を含む。

より具体的には、本発明は、以下の態様（１’）〜（２０’）を提供する。
（１’） 支持体と膏体からなる貼付剤であって、前記膏体は、ａ）親水基を有し、室温で固体である脂肪族化合物；ｂ）非水系粘着剤；およびｃ）２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒を含む、貼付剤。
（２’） 支持体が、溶媒非透過性支持体である、（１’）に記載の貼付剤。
（３’） 支持体が、溶媒透過性支持体である、（１’）に記載の貼付剤。
（４’） 該脂肪族化合物が、５０〜８０℃の融点を有する化合物である、（１’）〜（３’）のいずれかに記載の貼付剤。
（５’） 該脂肪族化合物が、Ｃ_８−２２高級アルコール及びＣ_８−２２高級脂肪酸からなる群から選ばれる１つ以上である、（１’）〜（４’）のいずれかに記載の貼付剤。
（６’） 該脂肪族化合物が、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ミリスチン酸、パルミチン酸及びステアリン酸からなる群から選ばれる１つ以上である、（１’）〜（５’）のいずれかに記載の貼付剤。
（７’） 該脂肪族化合物の含有量が、膏体の総重量の１〜３０重量％である、（１’）〜（６’）のいずれかに記載の貼付剤。
（８’） 該非水系粘着剤が、基剤を含む、（１’）〜（７’）のいずれかに記載の貼付剤。
（９’） 該基剤が、アクリル系ポリマー、ゴム系ポリマー及びシリコーン系ポリマーからなる群から選ばれる１つ以上である、（８’）に記載の貼付剤。
（１０’） 該基剤が、アクリル系ポリマーまたはアクリル系ポリマーとゴム系ポリマーの組み合わせである、（８’）または（９’）に記載の貼付剤。
（１１’） 該非水系粘着剤の含有量が、膏体の総重量の４０〜９０重量％である、（８’）〜（１０’）のいずれかにのいずれか一項に記載の貼付剤。
（１２’） 該溶媒が、非環式又は環式脂肪族炭化水素、脂肪族モノアルコール、エステル類及び水からなる群から選ばれる１つ以上である、（１’）〜（１１’）のいずれかに記載の貼付剤。
（１３’） 該溶媒が、非環式又は環式脂肪族炭化水素、エステル類及び水からなる群から選ばれる１つ以上である、（１’）〜（１２’）のいずれかに記載の貼付剤。
（１４’） 該溶媒が、酢酸エチル、ｎ−ヘプタンまたはその組み合わせである、（１’）〜（１３’）のいずれかに記載の貼付剤。
（１５’） 該溶媒の含有量が、２〜３５重量％である、（１’）〜（１４’）のいずれかに記載の貼付剤。
（１６’） 該溶媒の含有量が、２〜１５重量％である、（１’）〜（１４’）のいずれかに記載の貼付剤。
（１７’） 膏体がさらに薬物を含む、（１’）〜（１６’）のいずれかに記載の貼付剤。
（１８’） 薬物が、麻薬系鎮痛剤である、（１７’）に記載の貼付剤。
（１９’） 麻薬系鎮痛剤が、オキシコドン又はフェンタニルである、（１８’）に記載の貼付剤。
（２０’） 第１の支持体、第１の膏体、第２の支持体及び第２の膏体からなる積層構造の貼付剤であって、
第１の膏体が第１の支持体上に設置され、第２の支持体が第１の膏体上に設置され、そして、第２の膏体が第２の支持体上に設置され、
第１の膏体、第２の支持体及び第２の膏体の面積が、第１の膏体＞第２の支持体≧第２の膏体であり、
第１の膏体が２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒を含み、第２の膏体が薬物を含むことを特徴とする、貼付剤。
（２１’） 第１の支持体、第１の膏体、第２の支持体及び第２の膏体からなる積層構造の貼付剤であって、
第１の膏体が第１の支持体上に設置され、第２の支持体が第１の膏体上に設置され、そして、第２の膏体が第２の支持体上に設置され、
第１の膏体、第２の支持体及び第２の膏体の面積が、第１の膏体＞第２の支持体≧第２の膏体であり、
第２の支持体が、溶媒非透過性支持体であり、第２の膏体が薬物を含むことを特徴とする、貼付剤。
（２２’） 第１の支持体、第１の膏体、第２の支持体及び第２の膏体からなる積層構造の貼付剤であって、
第１の膏体が第１の支持体上に設置され、第２の支持体が第１の膏体上に設置され、そして、第２の膏体が第２の支持体上に設置され、
第１の膏体、第２の支持体及び第２の膏体の面積が、第１の膏体＞第２の支持体≧第２の膏体であり、
第２の支持体が、溶媒非透過性支持体であり、第１の膏体が２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒を含み、第２の膏体が２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒および薬物を含むことを特徴とする、貼付剤。
（２３’） 第１の支持体が、溶媒非透過性支持体である、（２０’）〜（２２’）のいずれかに記載の貼付剤。
（２４’） 溶媒非透過性支持体が、不織布ラミネートフィルムである、（２３’）に記載の貼付剤。
（２５’） 不織布ラミネートフィルムのフィルム部分が、第１の膏体上に設置される、（２３’）に記載の貼付剤。
（２６’） 第２の支持体が、不織布ラミネートフィルムである、（２０’）〜（２５’）のいずれかに記載の貼付剤。
（２７’） 不織布ラミネートフィルムの不織布部分が、第２の膏体上に設置される、（２６’）に記載の貼付剤。
（２８’） 該溶媒の含有量が、２〜３５重量％である、（２０’）〜（２７’）のいずれかに記載の貼付剤。
なお、前記（１’）から（２８’）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。

図１は、支持体と膏体からなる積層構造の断面図を示す。１は薬物を含む第２の膏体を示し、２は不織布ラミネートフィルムである第２の支持体を示し、３は粘着層である第１の膏体を示し、４は不織布ラミネートフィルムである第１の支持体を示す。さらに、５は第２の支持体の不織布部分を示し、６はそのフィルム部分を示し、７は第１の支持体のフィルム部分を示し、そして、８はその不織布部分を示す。

本発明の貼付剤は、支持体と膏体とを有し、膏体は、室温で固体であり、親水基を有する脂肪族化合物、非水系粘着剤、及び、２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上（例えば、１〜６０ｋＰａ）である溶媒を含む。

［室温で固体であり、親水基を有する脂肪族化合物］
本発明の脂肪族化合物は、室温で固体であり、親水基を有する脂肪族化合物である。
室温で固体であり、親水基を有する脂肪族化合物は、室温より高い融点を有するものが好ましく４０℃以上の融点を有するものがより好ましく、５０℃以上の融点を有するものがさらに好ましく、５５℃以上の融点を有するものがさらにより好ましい。該脂肪族化合物の融点は５０〜８０℃であることが好ましく、５０〜７０℃であることがより好ましく、５５〜７０℃であることがさらに好ましく、５５〜６５℃であることがさらにより好ましい。融点によって、薬物投与時の粘着力と再貼付時の粘着力を調節することが可能である。
室温で固体であり、親水基を有する脂肪族化合物には、Ｃ_８−２２高級アルコール、及びＣ_８−２２高級脂肪酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明において、Ｃ_８−２２高級アルコールとＣ_８−２２高級脂肪酸は組み合わせて用いることもできる。
なお、本発明において、「室温で固体である」とは、約２５℃で固体であり、約２５℃で流動性がない状態であることをいい、ワセリン状の半固体状のものも含むが、固体状のものが好ましい。なかでも、後述の２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒に溶解するものが好ましい。

室温で固体のＣ_８−２２高級アルコールとしては、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、パルミチルアルコール、セトステアリルアルコール、デシルテトラデカノール、ヘキシルデカノール、ベヘニルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール等が例示できる。
室温で固体のＣ_８−２２高級脂肪酸としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等が例示できる。
室温で固体であり、親水基を有する脂肪族化合物は、Ｃ_８−２２高級アルコールが好ましく、Ｃ_{１２−２０}高級アルコールがより好ましく、Ｃ_{１６−１８}高級アルコールがさらに好ましく、ステアリルアルコール、セチルアルコール又はセトステアリルアルコールがさらにより好ましく、ステアリルアルコールが特に好ましい。

室温で固体であり、親水基を有する脂肪族化合物の含有量は、例えば膏体の総重量の１〜３０重量％が好ましく、２〜２５重量％がより好ましく、２〜２０重量％がさらに好ましく、２〜１０重量％がさらにより好ましく、２〜５重量％が特に好ましく、２〜４重量％が特により好ましい。

室温で固体であり、親水基を有する脂肪族化合物は、薬物と組み合わせて用いることができる。薬物としてオキシコドンを使用する場合、室温で固体であり、親水基を有する脂肪族化合物の量は、２〜２５重量％がより好ましく、２〜２０重量％がさらに好ましく、２〜１０重量％がさらにより好ましく、２〜５重量％が特に好ましく、２〜４重量％が特により好ましい。
薬物としてフェンタニルを使用する場合には、室温で固体であり、親水基を有する脂肪族化合物の量は、１〜２０重量％がより好ましく、１〜１０重量％がさらに好ましく、１〜５重量％がさらにより好ましく、１〜３重量％が特に好ましく、１〜２重量％が特により好ましい 。

また、薬物としてオキシコドンを使用する場合には、室温で固体であり、親水基を有する脂肪族化合物とオキシコドンの重量比は、５：１〜１：５が好ましく、２：１〜１：２がより好ましい。なお、重量比はオキシコドンをその塩酸塩として換算する。
薬物としてフェンタニルを使用する場合には、室温で固体であり、親水基を有する脂肪族化合物とフェンタニルの重量比は、１：１〜１：１０が好ましく、１：３〜１：５がより好ましい。

［非水系粘着剤］
非水系粘着剤は、基剤と、必要に応じて粘着付与剤を含む。非水系粘着剤の含有量は、例えば膏体の総重量の４０〜９０重量％であり、好ましくは５０〜８０重量％であり、より好ましくは６０〜８０重量％である。

基剤は、重合体（ポリマー）により構成され得る。ある実施態様において、基剤はゴム弾性を有するポリマーにより構成される。ゴム弾性を有する重合体としては、アクリル系ポリマー、ゴム系ポリマー、シリコーン系ポリマー等を例示できる。
ゴム系ポリマーの具体例には、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下『ＳＩＳ』と称する場合がある）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−ブタジエンゴム−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブテン、ブチルゴム、シリコンゴム等の合成ゴム；天然ゴム等が含まれる。
アクリル系ポリマーの具体例には、ポリアクリル酸メチルエステル、ポリメタクリル酸メチルエステル等が含まれ、例えば、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２０９７、８７−２１９４、８７−２１９６、８７−２２８７、８７−２５１６、８７−２８５２、８７−２３５Ａ（商品名、ヘンケル・ジャパン製）、ニッセツＫＰ−７７、ＡＳ−３７０（商品名、日本カーバイド工業（株）製）等が挙げられる。
シリコーン系ポリマーの具体例には、ジメチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等が含まれる。

本発明において、基剤は、アクリル系ポリマーを含むことが好ましい。本発明の貼付剤におけるアクリル系ポリマーは、溶媒を含有した状態では、高い粘着力を有しながら、人体に再貼付する際には、脂肪族化合物が相溶性に劣るため粘着力を低下させ、高い粘着性と再貼付不可機能を両立させることができるものと考えられる。

本発明において、アクリル系ポリマーを主たる基剤として用いる場合、すなわちアクリル系ポリマーが基剤中８０重量％を超える場合、室温で固体であり、親水基を有する脂肪族化合物の含有量は、例えば膏体の総重量の５〜３０重量％であり、５〜２５重量％が好ましく、１０〜２５重量％がより好ましく、１２〜２４重量％がさらに好ましく、１５〜２４重量％がさらにより好ましく、１６〜２２重量％が特に好ましく、１８〜２０重量％が特により好ましい。

本発明の基剤は、さらにゴム系ポリマーを含むことが好ましい。すなわちゴム系ポリマーと、アクリル系ポリマーとの組み合わせがより好ましい。ゴム系ポリマーとアクリル系ポリマーの重量比は、アクリル系ポリマー：ゴム系ポリマー＝５：１〜１：５が好ましく、４：１〜１：４がより好ましく、３：１〜１：４がさらに好ましく、２：１〜１：４がさらにより好ましく、１：１〜１：４が特に好ましく、１：２〜１：３が特により好ましい。

この実施態様において、室温で固体であり、親水基を有する脂肪族化合物の含有量は、膏体の総重量の、１〜５重量％が好ましく、１〜４重量％がより好ましく、１〜３重量％がさらに好ましく、１．５〜３重量％がさらにより好ましく、２〜２．５重量％が特に好ましい。

粘着付与剤としては、脂環族炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、ポリスチレン系樹脂、ロジン、水添ロジン等を例示できる。粘着付与剤はテルペン樹脂すなわちポリテルペン樹脂であることが好ましい。粘着付与剤の含有量は、非水系粘着剤の総重量に対して、例えば１０〜８０重量％が好ましく、２０〜７０重量％がより好ましく、３０〜６０重量％がさらに好ましく、４０〜５０重量％がさらにより好ましく、４０〜４５重量％が特に好ましい。

２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒としては、特に限定されないが、前記の室温で固体の脂肪族化合物を溶解させるものが好ましく、特にその溶液は透明となることが好ましい。すなわち、前記の室温で固体の脂肪族化合物と２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒は、混和性の高い組み合わせが好ましい。

２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒の具体例としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の非環式又は環式脂肪族炭化水素；エタノール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、２−ブタノール等の脂肪族モノアルコール；酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル等のエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１、４‐ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素；水等の無機溶媒が例示できる。これらの溶媒は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができ、２種以上を組み合わせて用いることが好ましい。２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒は、非環式又は環式脂肪族炭化水素、エステル類、水あるいはそれらの組み合わせが好ましい。なかでも非環式脂肪族炭化水素及び／又はエステル類が好ましく、非環式脂肪族炭化水素とエステル類の組み合わせがより好ましい。具体的には、酢酸エチル及び／又はｎ−ヘプタンが好ましく、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの組み合わせがより好ましい。

２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒は、室温（約２５℃）又は皮膚表面温度（約３２℃）において急速に膏体から離脱する。これにより、膏体の粘着力は低下もしくは喪失し、意図せぬ粘着剤の再付着による事故が防止できる。膏体が薬物を含む場合には、薬物を溶解する溶媒が減少したことによる皮膚透過性の低下も期待される。

２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒の含有量は、膏体の全重量の２〜３５重量％である。２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒の含有量が上記範囲に満たないと所望の粘着性低減効果が得られない場合があり、上記範囲を超えると製剤不良を生じる場合があり、好ましくない。
ある実施態様において、２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒の含有量は、好ましくは３〜２０重量％、より好ましくは３〜１０重量％である。
特に膏体に薬物を含む場合、２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒の含有量は、膏体の全重量の５〜２５重量％が好ましく、１０〜２０重量％がより好ましく、１５〜１８重量％がさらに好ましい。

膏体が薬物を含む場合は、２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒は、該薬物を溶解し、薬物の皮膚透過を促進する効果を有する溶媒であることが好ましい。
薬物としてオキシコドンを使用した場合、２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒としては、非環式脂肪族炭化水素、エステル類又はその組み合わせが好ましく、非環式脂肪族炭化水素とエステル類の組み合わせがより好ましく、酢酸エチル及び／又はｎ−ヘプタンがさらに好ましい。非環式脂肪族炭化水素とエステル類を組み合わせて用いる場合、その重量比は１：２〜１０：１が好ましく、２：１〜５：１がより好ましい。その好適な態様である酢酸エチルとｎ−ヘプタンを組み合わせて用いる場合は、その割合は前記のものと同様であり、例えば、酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：２〜１０：１の範囲から選択することができる。
薬物としてフェンタニルを使用した場合、２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒としては、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチルを用いることができるが、非環式脂肪族炭化水素、エステル類が好ましく、非環式脂肪族炭化水素とエステル類の組み合わせがより好ましく、酢酸エチル及び／又はｎ−ヘプタンがさらに好ましい。非環式脂肪族炭化水素とエステル類を組み合わせて用いる場合、その重量比は１：２〜１０：１が好ましく、１：１〜４：１がより好ましい。

また、膏体に薬物を含まない場合、２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒の含有量は、膏体の全重量の２〜１５重量％が好ましく、５〜１５重量％がより好ましく、７〜１０重量％がさらに好ましい。
ある実施態様においては、２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒の含有量は、膏体の総重量に対し、２〜１５重量％である。

ここで、２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒の含有量は、皮膚適応直前の含有量を意味する。通常、製造工程終了直後から皮膚適応直前までの含有量は、必要に応じて例えば適当な包装材で包装する等の手段により一定に保たれる。また、膏体の表面（支持体と反対側の表面）は、通常、剥離処理を施された溶媒非透過性の剥離フィルム（ライナー）により保護される。すなわち、ここで、２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒の含有量は、仕込み量ではなく、膏体の塗工・乾燥工程終了後の含有量で表される、皮膚適応直前の含有量を意味する。

［経皮吸収促進剤］
膏体はさらに、脂肪酸、アルコール類、エステル類、有機アミン類等の経皮吸収促進効果を有し、２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ未満である有機溶媒を含むことができる。具体的には、脂肪酸としてはカプリン酸、ソルビン酸、レブリン酸、オレイン酸等；アルコール類としては、カプリルアルコール、オレイルアルコール等の１価高級アルコール；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等の多価アルコール；エステル類としては炭酸プロピレン、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、中鎖脂肪酸トリグリセリド；有機アミン類としてはモノエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等を例示できる。

［薬物］
本発明の貼付剤は、膏体中に薬物を含めることができる。薬物は、催眠・鎮静剤、興奮・覚醒剤、精神神経用剤、局所麻酔剤、骨格筋弛緩剤、抗パーキンソン病剤、抗片頭痛剤、禁煙補助薬、抗アレルギー剤、抗アルツハイマー剤、麻薬系鎮痛剤等、広い範囲から選択でき特に制限されない。本発明においては、チャイルドレジスタンスに対する要請が特に高いことから、モルヒネ、コデイン、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロモルフォン等の麻薬系鎮痛剤が好ましく、なかでもフェンタニルまたはオキシコドンがより好ましい。

［添加剤］
膏体は、さらに添加剤を含んでいてもよい。なかでも誤食防止剤を含んでいることが好ましい。誤食防止剤としては、デナトニウム等の強い苦みを有する物質を例示でき、安息香酸デナトニウムが好ましい。誤食防止剤の含有量は、膏体の総重量の０．０１〜０．１％が好ましく、安息香酸デナトニウムを含む場合であれば、膏体の総重量の０．０１〜０．１％程度が好ましい。この量では貼付剤を口に含んだ際に強い苦みを感じ、小児等による誤食を防止する効果を発現する。

膏体の添加剤としては、例えば充填剤、軟化剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、香料等の製剤分野における公知慣用の添加剤が挙げられる。

［支持体］
本発明の貼付剤は、２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒を透過する支持体（以下、『溶媒透過性支持体』と称する場合がある）、又は２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒を透過しない支持体（以下、『溶媒非透過性支持体』と称する場合がある）上に膏体が積層されている。溶媒透過性支持体としては、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリウレタン、塩化ビニル等の樹脂、パルプ等からなる織布又は不織布、多孔性シート等を例示できる。溶媒非透過性支持体としては、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、ポリアミド、塩化ビニル等の樹脂からなるフィルム、織布又は不織布等にＰＥＴ等の樹脂コーティングを施したフィルム等を例示できる。

溶媒透過性支持体に膏体を積層した本発明の貼付剤は、皮膚に適用する直前まで、適宜な包装体で包装すること等によって溶媒が揮発して膏体から脱離することを防止する。包装体としてはフィルム製の袋が挙げられ、フィルムとしては多層フィルムが好ましい。多層化することによって、溶媒の透過を抑止しやすくなるからである。なかでもアルミラミネートフィルムが好ましく、その最内層の好ましい素材としてはポリエチレン、ＰＥＴ等が挙げられる。膏体中の２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒の含有量は、皮膚に適用する直前まで、所定の量に保たれる。この状態で膏体は十分な粘着力を有し、皮膚に適用すると皮膚に接着し、接着状態が維持される。皮膚に適応すると、２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒が溶媒透過性支持体を通って蒸発し、膏体から離脱する。２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒が失われても、貼付剤は皮膚に対する接着状態を維持する。ところが、２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒が膏体から脱離した状態で貼付剤を皮膚から剥離すると、膏体の粘着力は喪失又は低減しており、再度皮膚に接触しても皮膚に接着しない。ここで、『２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒が脱離した状態』とは、２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒が、皮膚適応直前の所定の含有量の５０％未満、特に７５％未満となった状態を意味する。

溶媒非透過性支持体に膏体を積層した本発明の貼付剤は、皮膚に適用する直前まで、適宜な包装体で包装すること等によって溶媒が揮発して膏体から脱離することを防止する。包装体としてはフィルム製の袋が挙げられ、フィルムとしては多層フィルムが好ましい。多層化することによって、溶媒の透過を抑止しやすくなるからである。なかでもアルミラミネートフィルムが好ましく、その最内層の好ましい素材としてはポリエチレン、ＰＥＴ等が挙げられる。膏体中の２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒の含有量は、皮膚適応直前まで所定の量に保たれ、皮膚適応後も膏体が溶媒非透過性支持体と皮膚により挟まれているのでほとんど変化しない。しかし、体温により温められ、膏体の温度が皮膚表面温度（約３２℃）付近になっているため、皮膚から剥離すると２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒は膏体から急速に脱離する。これにより、膏体の粘着力は低減又は喪失し、再度皮膚に接触しても接着しない。また、膏体が２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒に溶解した状態で薬物を含んでいた場合には、溶媒が脱離した膏体を皮膚に接触させても薬物はほとんど皮膚を透過しない。

本発明の貼付剤は、溶媒透過性支持体と溶媒非透過性支持体とを組み合わせることができる。また、第１及び第２の膏体と、第１及び第２の支持体とを有する積層体とすることができる。例えば、第１の支持体を溶媒非透過性支持体とし、第２の支持体は溶媒透過性支持体とすることができる。このような積層体とした場合、第１の膏体は薬物を含まず、第２の膏体は薬物を含む構造が好ましい。第１の支持体、第１の膏体、第２の支持体、及び第２の膏体は、貼付剤の支持体側から皮膚粘着側に向けてこの順に積層され、これらの面積は下式を満たす。
第１の膏体 ＞ 第２の支持体 ≧ 第２の膏体
特に好ましくは、下式を満たす。
第１の支持体 ≧ 第１の膏体 ＞ 第２の支持体 ≧ 第２の膏体

第１の膏体は、貼付剤を皮膚に接着する役割を担い、第２の膏体は薬物を貯蔵し、皮膚に適応後薬物を放出する役割を担う。従って、第１の膏体は第２の支持体及び第２の膏体に比して十分な面積を有することが好ましい。具体的には、第２の支持体の面積は、第１の膏体の面積の９０％未満が好ましく、８０％未満がより好ましく、５０％未満がさらに好ましく、３０％未満が特に好ましい。貼付剤の粘着力と薬物を効率的に放出させる点を考慮すると、第２の支持体の面積は、第１の膏体の面積の２０％以上９０％未満が好ましく、５０％以上８０％未満がより好ましい。

また、粘着力と使用容易性の面から、第２の支持体の幾何中心と第１の膏体の幾何中心を重ねたときの第２の支持体の周囲にはみ出る第１の膏体の外縁までの平均距離は、４〜２０ｍｍが好ましく、５〜１６ｍｍがより好ましく、６〜１５ｍｍがさらに好ましい。
第２の膏体は粘着力を有することを特に要さず、好ましくは皮膚に対する接着状態を維持できる粘着力を有しない。

さらに、第１の支持体及び第２の支持体には、それぞれ溶媒非透過性支持体と溶媒透過性支持体を用いることができるが、いずれも溶媒非透過性支持体であることが好ましい。溶媒非透過性支持体としては樹脂フィルムが好ましく、ポリエステルフィルムがより好ましく、ＰＥＴフィルムがさらに好ましい。なかでも不織布がラミネートされた不織布ラミネートフィルムが好ましく、不織布ラミネートＰＥＴフィルムがより好ましい。
第２の支持体が溶媒非透過性支持体である場合、第２の支持体は不織布ラミネートフィルムであることが好ましく、不織布部分を第２の膏体上に設置することが好ましい。かかる場合、第２の膏体が不織布の凹凸部分に保持され、薬物を所定部位に適用することができ、平滑なフィルム面が第１の膏体に接することにより、粘着力が高まり、第１の膏体からの脱落を防止することができる。
さらに、第１の支持体も不織布ラミネートフィルムであることがより好ましく、フィルム部分を第１の膏体上に設置することが好ましい。これによって、平滑なフィルム面が第１の膏体に接することにより、粘着力が高まり、第１の膏体からの脱落を防止することができ、不織布が外側を向くことにより、周囲の皮膚との感触や外観の相違が低減され、使用感に優れる。

第１の膏体は、上述の通り皮膚適用前は粘着力を有し、皮膚貼付後は粘着状態を維持するが、皮膚適用中に２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒が膏体から脱離し、一度皮膚から剥離すると粘着力を発現せず、皮膚に接触しても接着しない。第２の膏体は、皮膚に適用中は薬物が２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒に溶解して薬物を含むため、薬物の皮膚透過性を示すが、一度皮膚から剥離すると急速に溶媒が脱離するため、再度皮膚に接触した際の皮膚透過性は著しく低減する。
以上のことから、本発明における積層した貼付剤において、第１の膏体は２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒を２〜３５重量％含むことが好ましく、第１及び第２の膏体は２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒を２〜３５重量％含むことが好ましい。

第１の膏体において、２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒は、膏体の全重量の２〜１５重量％が好ましく、５〜１５重量％がより好ましく、７〜１０重量％がさらに好ましい。
また、第２の膏体において、２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒は、膏体の全重量の５〜２５重量％が好ましく、１０〜２０重量％がより好ましく、１５〜１８重量％がさらに好ましい。

［貼付剤の製造方法］
本発明の貼付剤の製造方法は、親水基を有し、室温で固体である脂肪族化合物、非水系粘着剤、及び２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒等を混合し、混合物を得、該混合物を支持体上に塗工し、乾燥する。
詳細には、２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒を処方（必要量）よりも多めに添加し、脂肪族化合物、非水系粘着剤、そして必要に応じて添加剤を混合し塗工液を製造し、塗工液を剥離フィルムもしくは支持体に塗工する。乾燥に付して、多めに添加した溶媒の余剰部分を蒸発させて除去することで、支持体もしくは剥離フィルムを膏体上にラミネートする。乾燥後又はラミネートした後、好ましくは５０℃以上に膏体温度を上げる。
これによって、膏体が、前記脂肪族化合物、非水系粘着剤を含有し、さらに２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒を所定量含む貼付剤が得られる。好ましくは２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒を２〜３５重量％含む貼付剤が得られる。

本発明のより好ましい態様である積層した貼付剤も同様に製造することができる。本発明において、第１の膏体には薬物を含めず、第２の膏体に薬物を含む構造とすることが好ましく、さらに２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒の量は、各膏体において、膏体の全重量の２〜３５重量％とすることが好ましいが、特に第１の膏体においては、膏体の全重量の２〜１５重量％が好ましく、第２の膏体においては、膏体の全重量の５〜２５重量％とすることが好ましく、より好ましくは前記の各膏体の項に記載の量である。
このようにして得られた貼付剤を貼り合わせて、積層した貼付剤が得られる。得られた貼付剤は、適宜な包装体で包装する。包装体としてはフィルム製の袋が挙げられ、フィルムとしては多層フィルムが好ましく、アルミラミネートフィルムがより好ましく、その最内層としてはポリエチレン、ＰＥＴが好ましい。

ここで、２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒を２種類以上用いた場合の余剰量を、乾燥あるいは蒸発工程時の蒸気圧に応じた比率で、余剰の２種類以上の溶媒を入れて乾燥し、所定の重量になったところで乾燥工程を終了して、溶媒の重量を調節してもよい。より正確にするために、得られた貼付剤中の溶媒をガスクロマトグラフィあるいは液体クロマトグラフィによって定量し、余剰量を調節してもよい。

以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、これら実施例により本発明は何ら限定されない。

以下のように、表１に示す組成を有する、実施例１〜５及び比較例１の貼付剤を製造した。
表１に示す組成を秤量し、酢酸エチルとヘプタンを処方より多めに添加して混合し、塗工液を製造した。塗工液をシリコーン処理したＰＥＴフィルム（剥離ライナー）に塗工し乾燥させ、多めに添加した溶媒の余剰部分を蒸発させて、不織布ラミネートＰＥＴフィルム（支持体）のＰＥＴフィルム側を膏体上に貼り合わせて、７０℃でラミネートし、実施例１〜５及び比較例１の貼付剤を得た。得られた貼付剤は、アルミラミネート袋に入れ、密封した。
また、各製剤について、剥離ライナーを剥離した膏体を露出して室温で３０分間放置し、放置後０分と３０分の各製剤の膏体を手で触れ粘着力を測定し、その後前腕部に貼付して、各製剤の再粘着性を測定した。その結果を、表１に示す。

表１に示されるように、実施例１〜５及び比較例１の製剤は、放置後０分では粘着力を感じ、その後前腕部に貼付しても脱落しなかった。放置後３０分では、実施例１〜４の製剤は、粘着力を感じず、前腕部に貼付することができず、実施例５の製剤は、わずかに粘着性は感じたが、前腕部に貼付すると剥離し、脱落した。一方、比較例１の製剤は、放置後３０分でも粘着力を感じ、前腕部に貼付しても脱落しなかった。

室温で固体であり、親水基を有する脂肪族化合物を用いることによって、再貼付による製剤の粘着性が低下することが示された。そのため、室温で固体であり、親水基を有する脂肪族化合物を含む本発明の貼付剤は、再貼付不可機能を有することが示された。

以下のように、表２に示す組成を有する、実施例６〜７及び比較例２の貼付剤を製造した。
表２に示す組成を秤量し、酢酸エチルとヘプタンを処方より多めに添加して混合し、塗工液を製造した。塗工液をシリコーン処理したＰＥＴフィルム（剥離ライナー）に塗工し乾燥させ、多めに添加した溶媒の余剰部分を蒸発させて、不織布ラミネートＰＥＴフィルム（支持体２）の不織布側を膏体２上に貼り合わせて、７０℃でラミネートし、実施例６〜７及び比較例２の膏体２及び支持体２からなる貼付剤を製造した。次いで、実施例３及び比較例１の貼付剤の膏体１上に、それぞれ実施例６〜７及び比較例２の貼付剤の支持体２を貼り合わせて、さらに膏体２側の剥離ライナーを除き、膏体１を覆うようにシリコーン処理したＰＥＴフィルム（剥離ライナー）をラミネートして、積層構造を有する貼付剤を得た。得られた貼付剤は、アルミラミネート袋に入れ、密封した。
また、各製剤について、剥離ライナーを剥離した膏体を露出して室温で３０分間放置し、放置後０分と３０分の各製剤の膏体を手で触れ粘着力を測定し、その後前腕部に貼付して、各製剤の再粘着性を測定した。その結果を、表２に示す。

表２に示されるように、実施例６〜７及び比較例２の製剤は、放置後０分では粘着力を感じ、その後前腕部に貼付しても脱落しなかった。放置後３０分では、実施例６〜７の製剤は、粘着力を感じず、前腕部に貼付することができなかった。一方、比較例２の製剤は、放置後３０分でも粘着力を感じ、前腕部に貼付しても脱落しなかった。

再貼付による粘着力の評価試験
実施例１と同様の方法で調製した実施例８〜１０及び比較例２の製剤について、「第十七改正日本薬局方、一般試験法、６．１２ 粘着力試験法、３．３ ローリングボールタック試験法」に従い、再貼付による粘着力を評価した。具体的には、剥離ライナーを剥離した膏体を露出させた直後の各製剤（長さ１５０ｍｍ）を２１．５度の傾斜を持つ転球装置の下部に置き、７／１６インチの粘着力試験用ボールＮо．１４を転球装置上部より転がし、ボールが粘着面で停止したときの距離（ｍｍ）を測定した。次に、室温で１５分間および３０分間放置した後のボールの粘着面で停止したときの距離（ｍｍ）を測定した。その結果を、表３に示す。
放置後０分の粘着力（初期粘着力）とした。数値が小さいほど粘着力が高く、数値が大きいほど粘着力が低いことを示す。

表２および表３の結果より、脂肪族化合物としてステアリルアルコールを用いた製剤は、特に優れた再貼付不可機能を有することが示された。

本発明は、貼付剤の誤使用により引き起こされる事故の問題に対応し、これを防止する特性を備えた貼付剤を提供する。

Claims (28)

1. 支持体と膏体からなる貼付剤であって、前記膏体は、
   a)親水基を有し、室温で固体である脂肪族化合物、
   b)非水系粘着剤、及び
   c)２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒を含む、貼付剤。
2. 支持体が、溶媒非透過性支持体である、請求項１に記載の貼付剤。
3. 支持体が、溶媒透過性支持体である、請求項１に記載の貼付剤。
4. 該脂肪族化合物が、５０〜８０℃の融点を有する化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の貼付剤。
5. 該脂肪族化合物が、Ｃ_８−２２高級アルコール及びＣ_８−２２高級脂肪酸からなる群から選ばれる１つ以上である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の貼付剤。
6. 該脂肪族化合物が、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ミリスチン酸、パルミチン酸及びステアリン酸からなる群から選ばれる１つ以上である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の貼付剤。
7. 該脂肪族化合物の含有量が、膏体の総重量の１〜３０重量％である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の貼付剤。
8. 該非水系粘着剤が、基剤を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の貼付剤。
9. 該基剤が、アクリル系ポリマー、ゴム系ポリマー及びシリコーン系ポリマーからなる群から選ばれる１つ以上である、請求項８に記載の貼付剤。
10. 該基剤が、アクリル系ポリマー又はアクリル系ポリマーとゴム系ポリマーの組み合わせである、請求項８または９に記載の貼付剤。
11. 該非水系粘着剤の含有量が、膏体の総重量の４０〜９０重量％である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の貼付剤。
12. 該溶媒が、非環式又は環式脂肪族炭化水素、脂肪族モノアルコール、エステル類及び水からなる群から選ばれる１つ以上である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の貼付剤。
13. 該溶媒が、非環式又は環式脂肪族炭化水素、エステル類及び水からなる群から選ばれる１つ以上である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の貼付剤。
14. 該溶媒が、酢酸エチル、ｎ−ヘプタン又はその組み合わせである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の貼付剤。
15. 該溶媒の含有量が、２〜３５重量％である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の貼付剤。
16. 該溶媒の含有量が、２〜１５重量％である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の貼付剤。
17. 膏体がさらに薬物を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の貼付剤。
18. 薬物が、麻薬系鎮痛剤である、請求項１７に記載の貼付剤。
19. 麻薬系鎮痛剤が、オキシコドン又はフェンタニルである、請求項１８に記載の貼付剤。
20. 第１の支持体、第１の膏体、第２の支持体及び第２の膏体からなる積層構造の貼付剤であって、
    第１の膏体が第１の支持体上に設置され、第２の支持体が第１の膏体上に設置され、そして、第２の膏体が第２の支持体上に設置され、
    第１の膏体、第２の支持体及び第２の膏体の面積が、第１の膏体＞第２の支持体≧第２の膏体であり、
    第１の膏体が２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒を含み、第２の膏体が薬物を含むことを特徴とする、貼付剤。
21. 第１の支持体、第１の膏体、第２の支持体及び第２の膏体からなる積層構造の貼付剤であって、
    第１の膏体が第１の支持体上に設置され、第２の支持体が第１の膏体上に設置され、そして、第２の膏体が第２の支持体上に設置され、
    第１の膏体、第２の支持体及び第２の膏体の面積が、第１の膏体＞第２の支持体≧第２の膏体であり、
    第２の支持体が、溶媒非透過性支持体であり、第２の膏体が薬物を含むことを特徴とする、貼付剤。
22. 第１の支持体、第１の膏体、第２の支持体及び第２の膏体からなる積層構造の貼付剤であって、
    第１の膏体が第１の支持体上に設置され、第２の支持体が第１の膏体上に設置され、そして、第２の膏体が第２の支持体上に設置され、
    第１の膏体、第２の支持体及び第２の膏体の面積が、第１の膏体＞第２の支持体≧第２の膏体であり、
    第２の支持体が、溶媒非透過性支持体であり、第１の膏体が２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒を含み、第２の膏体が２０℃における蒸気圧が１ｋＰａ以上である溶媒および薬物を含むことを特徴とする、貼付剤。
23. 第１の支持体が、溶媒非透過性支持体である、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の貼付剤。
24. 溶媒非透過性支持体が、不織布ラミネートフィルムである、請求項２３に記載の貼付剤。
25. 不織布ラミネートフィルムのフィルム部分が、第１の膏体上に設置される、請求項２３に記載の貼付剤。
26. 第２の支持体が、不織布ラミネートフィルムである、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の貼付剤。
27. 不織布ラミネートフィルムの不織布部分が、第２の膏体上に設置される、請求項２６に記載の貼付剤。
28. 該溶媒の含有量が、２〜３５重量％である、請求項２０〜２７のいずれか一項に記載の貼付剤。

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