FI109765B - Menetelmä interferonikonjugaatin valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoisia yhdisteitä - Google Patents
Menetelmä interferonikonjugaatin valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoisia yhdisteitä Download PDFInfo
- Publication number
- FI109765B FI109765B FI933740A FI933740A FI109765B FI 109765 B FI109765 B FI 109765B FI 933740 A FI933740 A FI 933740A FI 933740 A FI933740 A FI 933740A FI 109765 B FI109765 B FI 109765B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- interferon
- conjugate
- peg
- compound
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 title claims abstract description 83
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 title claims abstract description 83
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 title claims abstract description 75
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 abstract description 51
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 abstract description 47
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 50
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 50
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 42
- -1 poly (oxy-1, 2-ethanediyl Chemical group 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- GCSAXWHQFYOIFE-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-yl carbonate Chemical compound C=1C=CC=NC=1OC(=O)OC1=CC=CC=N1 GCSAXWHQFYOIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical group CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVVTWNMXEHROIA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(CCCO)=NC(=O)C2=C1 PVVTWNMXEHROIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 2
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VNKYTQGIUYNRMY-UHFFFAOYSA-N methoxypropane Chemical compound CCCOC VNKYTQGIUYNRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTDKZSUYCXHXJM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyoxane Chemical compound COC1CCCCO1 XTDKZSUYCXHXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108091006006 PEGylated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710188314 Protein V Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AFFYTLSODCIHIH-UHFFFAOYSA-N bis(3-methylpyridin-2-yl) carbonate Chemical compound CC1=CC=CN=C1OC(=O)OC1=NC=CC=C1C AFFYTLSODCIHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical class ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/555—Interferons [IFN]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/555—Interferons [IFN]
- C07K14/56—IFN-alpha
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
109765
Menetelmä interferonikonjugaatin valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoisia yhdisteitä Tämä keksintö kohdistuu menetelmään interferoni-5 konjugaatin valmistamiseksi, jolla on kaava Γ oi
II
RO-(CH2CHO) -(CH2CHOL-(CH2CHOL-CH2CH-w/\ NH- - interferoni k k * fc- k (I> 10 * m jossa R on alempi alkyyli; R1, R2, R3 ja R4 ovat H tai alempi alkyyli; m valitaan kokonaisluvusta, joka on > 1 aina 15 siihen lukuun asti kuin interferonissa on alttiita aminoryhmiä; W on 0 tai NH; x on kokonaisluku, joka on välillä 1 ja 1 000 ja y ja z ovat kumpikin kokonaislukuja 0 - 1 000, ja x:n, y:n 20 ja z:n summa on 3 - 1 000; sillä ehdolla, että ainakin yksi R1:stä, R2:sta, * 3 4 ·· ' R :sta ja R : stä on alempi alkyyli; • · · sekä menetelmässä käyttökelpoisiin yhdisteisiin.
• · • *.· Useita luonnollisesti esiintyviä ja rekombinantti- 25 proteiineja voidaan käyttää lääketieteellisesti ja farma- • · · f’·*. seuttisesti. Kun ne on puhdistettu ja formuloitu, niitä • t voidaan antaa parenteraalisesti useisiin terapeuttisiin • · · indikaatioihin. Parenteraalisesti annetut proteiinit voi- . . vat kuitenkin olla immunogeenisiä, ne voivat olla suhteel- • · » *,,* 30 lisen huonosti veteen liukenevia ja niillä voi olla lyhyt • t ·;·’ farmakologinen elinikä. Niin muodoin voi olla vaikeaa saa- j da aikaan proteiinien terapeuttisesti käyttökelpoiset ta- sot potilaiden veressä.
• · · .’. Nämä ongelmat voidaan ratkaista konjugoimalla pro- ’ \ 35 teiinit polymeereihin, kuten polyetyleeniglykoliin. Davis 2 109765 et ai., US-patentti 4 179 337, kuvaavat polyetyleeniglyko-lin (PEG) konjugoimisen proteiineihin, kuten entsyymeihin ja insuliiniin, sellaisten konjugaattien saamiseksi, joissa proteiini olisi vähemmän immunogeeninen, mutta jossa se 5 säilyttäisi oleellisen osan fysiologisesta aktiivisuudestaan. Nakagawa et ai. kuvaavat PEG:n konjugoimisen saareketta aktivoivaan proteiiniin sen sivuvaikutuksien ja im-munogeenisyyden alentamiseksi. Veronese et ai., Applied Biochem. and Biotech., _11: 141 - 152 (1985), kuvaavat po- 10 lyetyleeniglykolien aktivoimisen fenyyliklooriformaateilla ribonukleaasin ja superoksididismutaasin modifioimiseksi. Katre et ai., US-patentit 4 766 106 ja 4 917 888, kuvaavat myös proteiinien liuottamisen polymeerikonjugaatiolla. PEG ja muut polymeerit konjugoidaan rekombinanttiproteiinien 15 kanssa niiden immunogeenisyyden alentamiseksi ja niiden eliniän pidentämiseksi. Katso Nitecki et ai., US-patentti 4 902 502, Enzon, Inc. kansainvälinen patenttihakemus PCT/US90/03133, Nishimura et ai., EP-patenttihakemus 154 316 ja Tomasi, kansainvälinen patenttihakemus 20 PCT/US85/02572.
Aiemmat menetelmät PEG/proteiinikonjugaattien muo- .. 1 dostamiseksi ja mainituista menetelmistä tuloksena synty- • · · neet konjugaatit muodostavat useita ongelmia. Yksi näistä • · • 1·. ongelmista on se, että tietyt menetelmät näiden proteiini- 25 PEG-konjugaattien muodostamiseksi voivat inaktivoida pro- :1·1. teiinin niin, että tuloksena syntyneillä konj ugaateilla * | voi olla huono biologinen aktiivisuus. Lisäksi tietyt liitososat, joita käytetään näiden proteiini-PEG-konjugaat- . . tien muodostamiseksi, voivat olla herkkiä hydrolyyttiselle * « · *,.1 30 katkeamiselle in vivo. Kun sellainen katkeaminen tapahtuu • · ·;·’ annon jälkeen, nämä konjugaatit menettävät PEG-molekyylis- j tä aiheutuvat edulliset ominaisuudet.
Tässä kuvataan uusia interferoni-PEG-konjugaat- i · · teja, joilla on ainutlaatuiset liitososat, jotka liittävät • · · 35 interferonin (IFN) aminoryhmän PEG-molekyylin kanssa.
3 109765
Esillä oleva keksintö koskee erityisesti menetelmää interferonikonjugaatin valmistamiseksi, jolla on kaava Γ oi Ϊ 5 RO-(CH2CHO)x-(CH2CHOL-(CH2CHO)z-CH2CH-W<' ^ NH— interferoni (^) k ' if r3 if L J m j ossa R on alempi alkyyli; R1, R2, R3 ja R4 ovat H tai 10 alempi alkyyli; m valitaan kokonaisluvusta, joka on > 1 aina siihen lukuun asti kuin interferonissa on alttiita aminoryhmiä; W on O tai NH; 15 x on kokonaisluku, joka on välillä 1 ja 1 000 ja y ja z ovat kumpikin kokonaislukuja 0 - 1 000, ja x:n, y:n ja z:n summa on 3 - 1 000; sillä ehdolla, että ainakin yksi R1:stä, R2:sta, R3:sta ja R4:stä on alempi alkyyli.
20 Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomais ta, että se sisältää vaiheet, joissa yhdiste, jolla on
t « I
.. · yleinen kaava i.v25 xX"ji (ii>
RC-(CH2CHO)x-(CH2CHO)y-(CH2CHO)z-CH2CH-W' XCr N
R’ k k k tai jos W on O interferonikonjugaatissa, yhdiste, jolla on • · · '· 30 yleinen kaava • »
* * P
* · · ! · · ·. RO-(CH2CHO)x-(CH2CHO)y-{CH2CHO)z-CH2CHO -p- C=0 (III) [ A’ i2 r3 k* 35 2 4 109765 joissa kaavoissa R, R1, R2, R3, R4, W, x, y ja z ovat kuten yllä on määritelty ja R5 on H tai alempi alkyyli, sillä ehdolla, että ainakin yksi R1:stä, R2:sta, R3:sta ja R4:stä on alempi alkyyli; saatetaan reagoimaan interferonin tai 5 sen suolan kanssa ja interferonikonjugaatit eristetään reaktioseoksesta.
Lisäksi keksintö koskee yhdisteitä, joille on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksissa 11 ja 15 esitetään.
10 On itsestään selvää, että -NH-ryhmä kaavassa I on peräisin interferonimolekyylin alttiista aminoryhmästä.
Spesifisemmin kahdella eri interferonikonjugaa-tilla on kaavat:
15 I O
Λ
RO-(CH2CHO)x — (CH2CHO)y— (CH2CHO)z-CH2CH-NH NH -;inter- |A
I III feroni R1 R2 R3 R4 20 — —m • · · o ί Λ
...... 25 RO-(CH2CHO)x -(CH2CHO)y- (CH2CH0)z-CH2CH-0 NH _ .. r. R
, . Ill I xm:er. 10 R1 R2 R3 R4 feronl — -Im • · 30 joissa R on alempi alkyyli; R1, R2, R3, ja R4 ovat H tai ·.··’ alempi alkyyli; m on luku, joka on korkeintaan interfero- : ·.. nissa olevien alttiiden aminoryhmien määrä, ja x, y ja z valitaan mistä tahansa lukujen yhdistelmästä niin, että * * · konjugaatilla on ainakin osa sen proteiinin biologisesta 35 * * » · · 5 109765 aktiivisuudesta, joka muodostaa konjugaatin; sillä ehdolla, että ainakin yksi R1:stä, R2:sta, R3:sta ja R4:stä on alempi alkyyli.
Kuvio 1: PEG-modifikaation aikakäyrä esimerkin 7 5 yhdisteen kanssa. Interferonia (5 mg/ml) inkuboitiin rea-genssin 10-, 20- tai 40-kertaisessa ylimäärässä proteiinin verrattuna osoitetut ajat 25 mM Tricine (pH 10,0), 0,5 M
KSCN, 100 mM NaCl -liuoksessa. Eri aikoina poistettiin osa liuoksesta, reaktio lopetettiin glysiinillä ja analysoi-10 tiin 15 % SDS-PAGE-geelissä. Merkki "I" tarkoittaa interferonia .
Kuvio 2: PEG-modifikaation aikakäyrä esimerkin 5 yhdisteen kanssa. Interferonia inkuboitiin reagenssin 3-tai 10-kertaisessa ylimäärässä osoitetut ajat, kuten ku-15 viossa 1. Osoitettuina aikoina poistettiin osa liuoksesta, reaktio lopetettiin glysiinillä ja analysoitiin 15 % SDS-PAGE-geelissä. "S" tarkoittaa molekyylipainostandardeja, "I" tarkoittaa interferonia.
Kuvio 3: Esimerkin 1 yhdisteen (vasen puoli) ja 20 esimerkin 3 yhdisteen (oikea puoli) PEG-modifikaation vertailu. Interferonia inkuboitiin kunkin reagenssin 3-ker-.. · täisessä ylimäärässä 0,25, 1,5 tai 24 tuntia. Liuoksesta poistettiin osa, reaktio lopetettiin glysiinillä ja ana-. lysoitiin 15 % SDS-PAGE-geelissä. Merkki "S" tarkoittaa 25 proteiinimolekyylipainostandarde j a, merkki "I" tarkoittaa interferonia.
• · • t
Tämän keksinnön mukaisesti kaavojen IA ja IB
• ♦ · mukaiset IFN-konjugaatit voidaan tuottaa kondensoimalla . , aktivoitu PEG, jossa terminaalinen hydroksi- tai '· *· 30 aminoryhmä on korvattu aktivoidulla liitosryhmällä. Sitten * · ···* nämä reagenssit voivat reagoida IFN-proteiinin yhden tai |\t useamman aminoryhmän kanssa. Kondensaatio ainoastaan yhden aminoryhmän kanssa niin, että muodostetaan monopegyloitu i » · konjugaatti, on esillä olevan keksinnön suositeltava > · · '·'·* 35 suoritustapa. Sen vuoksi keksintö koskee myös uusia akti- * 6 109765 voituja yhdisteitä (reagensseja) , joita voidaan käyttää esillä olevan keksinnön mukaisten interferonikonjugaattien tuottamiseen. Näillä yhdistellä on seuraavat yleiset kaavat: 5 R5 A 'Cjl 11 RO-iCHgCHO^-ICHjCHOWCHgCHO^-CHjCH-W ^ 10 A' h k k jossa R on alempi alkyyli; R1, R2, R3, R4 ja R5 ovat H tai alempi alkyyli; W on NH tai O; 15 x on kokonaisluku, joka on välillä 1 - 1 000, ja y ja z ovat kumpikin kokonaislukuja välillä 0-1 000, ja x:n, y:n ja z:n summa on 3 - 1 000; sillä ehdolla, että jos W on NH tai jos W on O ja R5 on H, ainakin yksi R1;stä, R2:sta, R3:sta ja R4:sta on alempi al-20 kyyli, ja * t « » » ·
• · · ·: ‘ RO-(CH2CHO)x-(CH2CHOlr-(CH2CHO)z-CH2CHO 4— C-0 III
:'·· k h k L‘ !.V 25 2 * * · * » · • · * · * « .
* * · * · · jossa R on alempi alkyyli; R1, R2, R3 ja R4 ovat H tai me- . , tyyli, x on kokonaisluku välillä 1-1 000, ja y ja z ovat * · · ’;t[· 30 kumpikin kokonaislukuja välillä 0 - 1 000, ja x:n, y:n ja * i ··' z:n summa on 3 - 1 000.
i t t * » * » · * » ♦ * *
> I
* » « * » 7 109765
Spesifisemmin kaava II sisältää yhdisteet, jotka ovat seuraavien kahden tyypin mukaisia: 5 aAj
Ra(CH2CHO)xlCH2CHO)y-(CH2CHO)z^H2CH-NH ° R1 R2 R3 R4
10 R5NsAA
AAj ΠΒ R0-(CH2CH0)x-(CH2(|H0)y-(CH2CH0)z-CH2CH-0 0
Rt R2 ia l* 15
Kaavoissa IIA, IIB ja III R, R1, R2, R3, R4, R5 ovat kuten yllä; ja x, y ja z valitaan mistä tahansa lukujen yhdistelmästä niin, että polymeeri proteiiniin konjugoitu- na sallii proteiinin säilyttävän ainakin osan siitä biolo- 20 gisen aktiivisuuden aktiivisuustasosta, joka sillä on kon- ... jugoimattomassa muodossa; niiden ehtojen mukaisesti, jotka ·· * on mainittu kaavan II alla.
• · · Tämän keksinnön mukaisesti muodostetaan, kaavojen IIA, IIB tai III mukaisia aktivoituja PEG-reagensseja kon- * · · ·// 25 jugaattien tuottamiseen käyttäen, liitossidos proteiinin, ! ·*; kuten interferonin (IFN), vapaiden aminoryhmien ja PEG- '· · molekyylin välille niin, että tuloksena syntyvällä konju- gaatilla on ainakin osa proteiinin biologisesta aktiivi- .·. : suudesta ja alentunut immunogeenisyys. Lisäksi tämän kek- • · · 30 sinnön mukaiseen kon j ugaattiin muodostetut liitosryhmät, jotka on muodostettu mitä tahansa kaavojen IIA, IIB tai • · ’·. III mukaista aktivoitua polyetyleeniglykolia käyttäen, : : tuottavat proteiinikonjugaatin, joka ei ole kovin herkkä (-'<f hydrolyyttiselle katkeamiselle in vivo ja jolla ei ole 35 alan aiempien PEG-proteiinikonjugaattien haittapuolia.
8 109765 Tämän keksinnön mukaisesti R, R1, R2, R3, R4 ja R5 voivat olla mikä tahansa alempi alkyyli, suositeltavasti metyyli. Termi alempi alkyyli viittaa alempiin alkyyliryh-miin, jotka sisältävät 1-6 hiiliatomia, kuten metyyliin, 5 etyyliin, n-propyyliin, isopropyyliin, jne. Yleisesti suositeltava alkyyliryhmä on alempi alkyyliryhmä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia metyylin ollessa suositeltavin. Ri, R2/ R3, R4 ja R5 voivat myös olla vetyjä, mutta R1, R2, R3 ja R4 eivät ole samanaikaisesti vetyjä.
10 Tämän keksinnön mukaisesti x, y ja z voidaan valita mistä tahansa lukujen yhdistelmästä niin, että tuloksena syntyvä konjugaatti sisältää ainakin osan sen IFN-proteiinin biologisesta aktiivisuudesta, joka muodostaa konjugaatin. On ilmeistä, että x:n, y:n ja z:n 15 summa ja m ovat kääntäen verrannollisia siihen IFN-proteiinin biologisen aktiivisuuden määrään, joka säilyy konjugaatissa. x:n, y:n ja z:n numeerinen arvo edustaa glykoliyksiköiden määrää siinä polyglykolissa, joka muodostaa konjugaatin. Termi m edustaa IFN-proteiinin 20 niiden vapaiden alttiiden aminoryhmien määrää, jotka ... voivat reagoida aktivoidun PEG-seoksen kanssa. Mitä kor- keampi on m: n ja x:n, y:n ja z:n arvo, sitä korkeampi on ····' konjugaatin molekyylipaino. Tämän keksinnön mukaisesti x, • · ' *· y ja z ovat mikä tahansa luku niin, että konjugaatin 1 · · 25 molekyylipaino, proteiinin painoa mukaan laskematta, on * t : · : noin 300 - noin 30 000 daltonia. IFN-proteiinia varten m on suositeltavasti luku 1 - 3. Erittäin suositeltava suoritustapa on valmistaa sellainen monopegyloitu konju- .·. : gaatti, jossa m on 1, joka tuotetaan sellaisissa olosuh- • * · 30 teissä, että saadaan sellaisen IFN-konj ugaatin korkea ’!* saanto, joka konjugaatti koostuu IFN-proteiinista, jossa
* ainoastaan yksi vapaa aminoryhmä on reagoinut kaavan II-A
: tai II-B tai III mukaisen PEG-reagenssin kanssa. Suosi- • ht teltavan suoritustavan mukaisesti, jossa m on 1, x, y, ja • · · '. 35 z ovat mikä tahansa luku niin, että glykolin, joka • * 1 · · i 9 109765 muodostaa konjugaatin, keskimääräinen molekyylipaino on noin 300 - noin 30 000 daltonia, suositeltavasti noin 1 000 - noin 10 000 daltonia, erikoisesti noin 1 000 - 5 000 daltonia. Erikoisen suositeltavassa suoritustavassa 5 molekyylipaino on noin 2 000 daltonia.
Mitä tulee yksiköiden x:n, y:n ja z:n määriin, x on kokonaisluku 1 - 1 000 ja y ja z ovat kumpikin kokonaislukuja 0-1 000 ja x:n, y:n ja z:n summa on 3 - 1 000.
10 Yhdessä suositeltavassa suoritustavassa saatavien kaavojen IA ja IB mukaisten konjugaattien x ja y ovat 5 -500 ja z on 0 - 4. Erikoisen suositeltavassa suoritustavassa käytetty glykoli on glykolien seos, jossa x on 10 -100, y on 1 - 10 ja z on 0. Suositeltavinta on valmistaa 15 kaavan IA mukainen interferonikonjugaatti, jossa m on 1, R, R2 ja R4 ovat CH3; R1 on H; x on noin 19, y on noin 2 ja z on 0. Tämä vastaa PEG-yksikön keskimääräistä molekyy-lipainoa, joka on noin 1 000 daltonia.
Kaikkien epäilyjen, jotka koskevat PEG- 20 molekyylissä olevien yksiköiden lukumäärää, välttämiseksi ... polyetyleeniglykolipolymeerin karakterisointi molekyyli- * painon suhteen on suositeltavaa osoittamalla PEG- ···· molekyylissä olevien itseään toistavien yksiköiden (SRU) « · • ” määrä x:llä, y:llä 3 a z:lla. Nämä arvot voivat olla 25 vaikeita vahvistaa johtuen PEG-lähtöyhdisteiden mahdolli-: ’ : sesta epähomogeenisyydestä, jotka yhdisteet yleensä määritellään niiden keskimääräisen molekyylipainon suhteen eikä niiden sisältämien itseään toistavien yksiköiden .·. : lukumäärän suhteen. Eri molekyylipainon sisältävät PEG- • · · 30 lähtöyhdisteet voidaan valmistaa alalla tunnetuilla ”* menetelmillä tai ne voidaan hankkia kaupallisilta * ’· toimittajilta.
* · · ί : Siinä tapauksessa, että molekyylipainomäärityksel- lä saadut x:n, y:n ja z:n arvot tai toimittajan osoittamat • · · 35 arvot eivät ole kokonaislukuja (kuten yleensä on asia), • · 10 109765 ] niiden arvot täytyy pyöristää ylös- tai alaspäin tavallisella tavalla niin, että voidaan määrätä kokonaisluvut sille polymeerimolekyylille, joka todennäköisesti muodostaa suurimman osan polymeeriseoksesta.
5 Kun minkä tahansa kaavan IIA, II-B tai III
mukaisen reagenssin annetaan reagoida IFN-proteiinin kanssa, joka sisältää useamman kuin yhden vapaan aminoryhmän, voidaan tuottaa konjugaatti seoksena, jossa on IFN-proteiinin ja PEG-reagenssiseosten eri reaktiotuotteita. 10 Nämä reaktiotuotteet muodostuvat johtuen PEG-reagenssin reaktiosta yhden tai usemamman vapaan aminoryhmän kanssa. Tätä merkitään m:llä kaavoissa IA ja IB. Esimerkiksi, kun IFN sisältää kolme vapaata aminoryhmää, aktivoitu PEG-reagenssi voi reagoida yhden vapaan aminoryhmän kanssa, 15 kahden vapaan aminoryhmän kanssa tai kaikkien kolmen kanssa. Tässä tapauksessa seos sisältää konjugoidut reaktio-tuotteet, jotka ovat muodostuneet kaikilla kolmella tavalla. Koska eri konjugoiduilla reaktiotuotteilla tässä seoksessa on valtavan erilaiset molekyylipainot riippuen 20 mistä, se on 1, 2 tai 3, nämä reaktiotuotteet voidaan ... erottaa tavanomaisilla menetelmillä, kuten kromatografi- alla. Sen määrittämiseksi, onko m ja x, y ja z valittu ··“ sopivasti, erotetut konjugaattireaktiotuotteet voidaan • * • ·* seuloa biologisen aktiivisuuden suhteen samoilla tavoilla, 25 joita käytetään IFN-emoproteiinin seulomiseksi, sen j määrittämiseksi, sisältääkö konjugoitu reaktiotuote vielä osan sen IFN-proteiinin biologisesta aktiivisuudesta, jota käytettiin konjugaatin muodostamiseen. Tällä tavalla voi-.·. : daan min ja xin, yin ja zin lukumäärät säätää millä • Il ··. 30 tahansa halutulla tavalla halutun aktiivisuuden saamisek- • ·
IM
. SI .
• ’·· Suositeltavan suoritustavan mukaisesti m on 1. Kun ί,.,ί m on 1, tämä konjugaatti voidaan saada aikaan jopa sil- loin, kun on olemassa kaksi vapaata aminoryhmää tai enem- • i i ‘ 35 män. Aktivoitu PEG-reagenssi voi ensin reagoida IFN-pro- • · 11 109765 teiinin yhden vapaan aminoryhmän kanssa. Säätelemällä rea-genssien, kuten IFN-proteiinin, konsentraatiota ja reaktio-olosuhteita standardien amiinikondensaatiomenetelmien mukaisesti, voidaan säädellä proteiinissa olevien vapaiden 5 aminoryhmien pegylaatioastetta. Proteiineissa, jotka sisältävät yhden tai usemamman vapaan aminoryhmän, joissa yksi vapaista aminoryhmistä on reaktiivisempi kuin muut aminoryhmät, voidaan olosuhteet valita niin, että proteiini reagoi aktivoidun PEG-yhdisteen kanssa muodostaen kaa-10 van IA tai IB mukaisen yhdisteen, jossa m on 1. Proteiinin muodostavissa aminohapoissa olevien muiden vapaiden aminoryhmien voidaan antaa sen jälkeen reagoida PEG-molekyylin kanssa antamalla kondensaatioreaktion jatkua pidempään tai käyttäen muita vahvempia olosuhteita.
15 Esillä olevassa patenttihakemuksessa ja patentti vaatimuksissa käytettynä termit interferoni ja IFN sisältävät kaikki interferonityypit (nimittäin molekyylit, joilla on interferoniaktiivisuus), esimerkiksi α-, β-, γ- ja ω-interferonit ja kaikki näiden tyyppien alatyypit, 20 kuten ai-, a2-, a2A-, a2B- tai a2C-alatyypit, ja eri tyyp-... pien ja/tai alatyyppien hybridit tai kimeerit. Interferoni voi olla peräisin mistä tahansa lähteestä ja se voidaan t 11 saada luonnollisista lähteistä, kudosvil jelmistä tai yh-' " distelmä-DNA-menetelmillä. Menetelmät luonnollisten tai i · · 25 rekombinantti-interferonien tuottamiseksi ja eristämiseksi « · · j ‘'1 ovat alalla hyvin tunnetut ja ne on kuvattu esim. patent- tihakemuksissa, joiden julkaisunumerot ovat EP 43 980, EP 211 148, EP 140 127, DE 3 028 919, USP 4 503 035 ja .*. : USP 4 414 150.
* « · ,···^ 30 Kaavojen IIA, IIB ja III mukaisten reagenssien, joissa ainakin yksi R1:stä, R2:sta, R3:sta, R4:stä on • ’·· alempi alkyyli, erikoisesti metyyli (alkyylillä substitu- • · · :(>>ί oidut reagenssit) , käyttöetu johtuu odottamattomasta > konjugaatin, se on pegyloidun proteiinin, saannon tehos- • * · ’ \ 35 tumisesta käytettäessä alkyylillä substituoituja reagens- i 12 109765 seja verrattuna vastaaviin substituoimattomiin reagenssei-hin. Alkyylillä substituoidut reagenssit antavat ainakin kaksinkertaisen konjugaattimäärän samassa reaktioajassa verrattuna vastaaviin substituoimattomiin reagensseihin 5 sellaisia konjugaatteja tuotettaessa.
Jos annetaan potilaille terapeuttisia tarkoituksia varten, kaavojen IA ja IB mukaisilla konjugaateilla, jotka on tuotettu yllä kuvatuista substituoiduista reagensseis-ta, olisi odottamattomasti tehostunut elinikä in vivo po-10 tilaan verenkierrossa verrattuna konjugaattiin, joka on muodostettu vastaavista substituoimattomista reagensseis-ta. Vaikka elinikä in vivo on suoraan verrannollinen kon-jugaatin molekyylipainoon, substituoidusta reagenssista tuotetulla konjugaatilla on yllättävästi yhtä pitkä elin-15 ikä kuin korkeamman molekyylipainon sisältävällä konjugaatilla, joka on tuotettu substituoimattomasta reagenssista. Pidempi terapeuttisen aineen elinikä potilaan verenkierrossa antaa parantuneen tehon annettaessa ainetta potilaalle. Esimerkiksi, alkyylillä substituoiduista reagens-20 seistä valmistettuja konjugaatteja voidaan antaa harvemmin ... ja/tai pienempinä määrinä kuin konjugaatteja, jotka on ··‘ valmistettu vastaavasta substituoimattomasta reagenssista.
* · ·
Biologisesti aktiivisten polyetyleeniglykolin kanssa kon- * ’·* jugoitujen proteiinien antotehokkuuden parantamiseksi on > · 25 näiden proteiinikon j ugaattien muodostamisessa käytetty korkeampia molekyylipainoja sisältävää polyetyleeniglyko- • · lia. Aktiivisen konjugoidun IFN-proteiinin biologinen tehokkuus pienenee kuitenkin molekyylipainon kohotessa. Tä-.·. : män keksinnön mukaisesti valmistettavilla substituoiduilla • 4 · 30 reagensseilla tuotettujen konjugaattien käytöllä on antotehokkuus kuitenkin parantunut yli sen, joka saadaan • ’·· käytettäessä vastaavaa substituoimatonta konjugaattia, : jolla on pienempi molekyylipaino.
* i 13 109765
Toisessa suoritustavassa esillä oleva keksintö koskee myös menetelmiä uusien konjugaattien valmistamiseksi .
Kaavan I-A mukainen konjugaatti voidaan valmistaa 5 seuraavasti: aR5 R5 ____ 10 PEG-? amiini ^ ' r 15 RO-(CH2CHO)X —(CH2CHO)j- (CH2CHO)2-CH2CHNH v R1 R2 R3 R« % ° 20
IIA
M» * t t · ·*··' NH2- proteiini 25 M * • · · • f-- tmmm
!·.·. RO-(CH2CHO)x —(CHgCHO)^· (CH^HOJz-CHaCHNH [J
',* · I | | | \ y” ' proteiini
R1 R2 R3 R4 V
I - so |_ ° _ • · «
I-A
: **: jossa R, R1, R2, R3, R4 ja R5, m ja x, y ja z ovat, kuten yllä; sillä ehdolla, että mikä tahansa yksi tai useampi ' 35 R1:stä, R2:sta, R3:sta, R4:stä voi olla alempi alkyyli.
t 14 109765 Tässä reaktiossa PEG-amiini sekoitetaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa hiilivetyliuottimessa tai klooratussa hiilivetyliuottimessa kaavan IIA mukaisen yhdisteen tuottamiseksi. Kaavan IIA mukainen yhdiste voidaan 5 kondensoida vesipohjaisessa liuoksessa proteiinin yhden tai useamman vapaan aminoryhmän kanssa kaavan IA mukaisen konjugaatin tuottamiseksi. Tämä reaktio voidaan suorittaa tavanomaisissa olosuhteissa, joilla amiineja kondensoidaan vesipohjaisessa liuoksessa. Tämä reaktio suoritetaan ylei-10 sesti standardissa vesipohjaisessa puskuriliuoksessa, jonka pH on 7 - 10, kaavan IA mukaisen konjugaatin tuottamiseksi. Tämä reaktio voi tuottaa eri molekyylipainoisten PEG-proteiinikonjugaattien seoksen riippuen proteiinissa olevien vapaiden aminoryhmien määrästä ja reaktioajasta. 15 Sitten PEG-proteiinikonjugaatit voidaan erottaa yksittäisiksi komponenteikseen tavanomaisin menetelmin, kuten korkean erotuskyvyn nestekromatografiällä (HPLC) tai geeli-elektroforeesilla. Mitä tahansa tavanomaisia olosuhteita voidaan käyttää yhdisteiden erottamiseksi molekyylipainon 20 suhteen HPLC:11a tai geelielektroforeesilla. Tämän seoksen ... erottaminen voidaan suorittaa niiden tuotteiden molekyyli- “ ’ painojen mukaisesti, joiden tuotteiden muodostus on kuvat- « « · • ••Σ tu tässä.
• ’· Kaavan IB mukainen IFN-konjugaatti voidaan valmis- • * · • 25 taa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: * * * • · • * • · * * · » » · » * * i • * * • a * « * • « tll I « t I · I t t • a * ·
• » I
• · · > » a · · « a • a R5 15 109765
Il * I
„ CI-C-CI
N OH
5 ' ' a"V*\
0 II
o\\J
PEG-alkoholi
IV
15 i ' 20 χθ RO-(CH2CHO)x ”(CH2CHO)jr (CHjiCHO^-CHzCHO 0 R1 r2 r3 r< 25 « I · · > » ·.· · NH2-::’-nterferon;‘· :.v: 30 .0 N|--interferoni RO-iCHaCHO), — (CH^HO)^-(CHaCHOJz-CHaCH ^ V 35 L I I I n i-b
,...: r1 R2 r3 r4 O
109765 ! 16 jossa R, R1, R2, R3, R4, R5, m, x, y, z ja ehdot ovat, kuten yllä.
Kaavan IV mukainen yhdiste tuotetaan kondensoimal-la fosgeeni 2-hydroksipyridiinin (substituoitu, jos R5 = 5 alempi alkyyli) kanssa käyttäen mitä tahansa tavanomaista menetelmää, jota käytetään happohalidin kondensoimisessa alkoholin kanssa.
PEG-alkoholin kondensoiminen kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan käyttäen tavanomaisia olosuh-10 teitä, joita käytetään alkoholin kondensoimisessa karbonaatin kanssa, kaavan II-B mukaisen yhdisteen tuottamiseksi. Kaavan II-B mukainen yhdiste kondensoidaan proteiinin kanssa proteiinin yhden tai useamman vapaan aminoryhmän välityksellä kaavan I-B mukaisen yhdisteen tuottamiseksi. 15 Tämä reaktio suoritetaan samalla tavalla kuin on kuvattu kaavan IIA mukaisen yhdisteen kondensoimiseksi kaavan I-A mukaisen konjugaatin tuottamiseksi. Riippuen vapaiden ami-noryhmien määrästä siinä proteiinissa, joka reagoi kaavan II-B mukaisen yhdisteen kanssa, kaavan I-B mukainen kon-20 jugaatti voidaan muodostaa konjugaattiseoksena, joka sisältää eri molekyylipainoja. Tämä konjugaattiseos voidaan erottaa samalla tavalla kuin on kuvattu tässä aiemmin.
’··· Kaavan IB mukainen yhdiste voidaan tuottaa myös t · · ^ käyttäen seuraavaa reaktiokaaviota: 25 I ·
RO-(CH2CHO)x-(CH2CHO)y-(CH2CHO)z-CH2CHOH + T O
O.; 30 R* • I ·
IV
• · V
» ·
* I
t * I
V.: 35 i f 17 109765 RO-(CH2CHO^-(CH2CHO)y-(CH2CHO)z-CH2CHO - — C=0 A1 A2 A3 A4 2
5 III
NHy interferoni < r 10 » o — Ϊ RO-(CH2CHO)x-(CH2CHO)y-(CH2CHO)z-CH2 CH- Q NNH--interferoni I I I I ι-b 15 R1 R2 R3 R4 jossa R, R1, R2, R3, R4, R5, m, x, ja y ovat, kuten yllä.
Tässä reaktiokaaviossa PEG-alkoholi kondensoidaan 20 kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa kaavan III mukaisen yhdisteen tuottamiseksi. Tässä reaktiossa muodostuu kaavan * · · ,, : IIB mukainen yhdiste välivaiheena, joka sitten reagoi toi- 'j· sen PEG-alkoholimoolin kanssa tuottaen kaavan III mukaisen yhdisteen. Tätä reaktiota suoritettaessa PEG-alkoholi on 25 läsnä määränä, joka on ainakin 2 moolia per mooli kaavan IV mukaista yhdistettä. Tässä menetelmässä voidaan käyttää » i mitä tahansa tavanomaista menetelmää, jota käytetään alko- * · ♦ * holin kondensoimisessa karbonaatin kanssa. Kaavan III mu kaisen yhdisteen annetaan reagoida interferonin kanssa • * · ’· V 30 kaavan I-B mukaisen konjugaatin muodostamiseksi samalla tavalla kuin on kuvattu muutettaessa kaavan IIA mukainen *.·. yhdiste kaavan IA mukaiseksi yhdisteeksi. Riippuen pro- ,···, teiinissa olevien vapaiden aminoryhmien määrästä kaavan III mukaisen yhdisteen kondensoiminen proteiinin kanssa V.: 35 tuottaa konjugaattiseoksen, joka voidaan erottaa yksittäi- 18 109765 siksi komponeneteikseen samalla tavalla kuin tässä on aiemmin kuvattu kaavan IA mukaisen konjugaatin erottamiseksi .
Tämän keksinnön mukaisesti on havaittu, että tämän 5 keksinnön mukaisesti valmistetuilla interferonikonjugaa-teilla on sama käyttökelpoisuus kuin proteiinilla, jota käytetään konjugaatin muodostukseen. Sen vuoksi nämä konjugaatit ovat terapeuttisesti aktiivisia samalla tavalla kuin proteiini, josta ne on muodostettu ja niitä 10 voidaan käyttää samalla tavalla kuin proteiinia itseään ilman, että tuotetaan ei-toivottuja immuunivasteita, jotka voivat tapahtua annettaessa kohteille proteiineja itseään. Sen vuoksi tässä kuvataan myös farmaseuttisia koostumuksia perustuen kaavan I mukaisiin yhdisteisiin tai niiden suo-15 loihin ja menetelmiä niiden tuottamiseksi.
Tässä kuvattavat farmaseuttiset koostumukset, joita käytetään sairauksien säätelemiseksi tai ehkäisemiseksi, sisältävät yleisen kaavan I mukaisen interferoni-konjugaatin ja terapeuttisesti inertin myrkyttömän ja 20 terapeuttisesti hyväksyttävän kantajamateriaalin. Käytettävät farmaseuttiset koostumukset voidaan formuloida ja : annostella tavalla, joka on yhdenmukainen hyvän lääke- '··· tieteellisen tavan kanssa ottaen huomioon hoidettavan tau- din, yksittäisen potilaan tilan, proteiinikonjugaatin an-25 tokohdan, antotavan ja muut lääkäreiden tuntemat tekijät.
• · !! ! Seuraavat esimerkit edustavat esillä olevan • * · *.,) keksinnön kuvaavia suoritustapoja niin, että se ei ole » · · ’·’ niiden rajoittama.
Näissä esimerkeissä käytettynä Jeffamine M-2070 on 30 keskimääräisen molekyylipainon 2070 sisältävä monometok- sipolyoksialkyleenipropyyliamiinipolymeeri, joka on peräi- sin propyleeni- ja etyleenioksidista, joka koostuu poly- ”... etyleeniglykolirungosta ja sisältää keskimäärin 30 % umpi- » · "* mähkäisesti inkorporoituneita propyleenioksidiryhmiä.
35 i 19 109765
Jeffamine M-IOOO on keskimääräisen molekyylipainon 1000 sisältävä monometoksipolyalkyleenipropyyliamiinipo-i lymeeri, joka on peräisin propyleeni- ja etyleenioksidis- ta, joka koostuu polyetyleeniglykolirungosta sisältäen 5 14 % spesifisesti inkorporoituneita propyleenioksidiryh- miä, jossa x on keskimäärin 18,6, y on keskimäärin 1,6 ja z on 0 (x:ää, y:tä ja z: aa käytetään tässä samassa merkityksessä kuin yllä on kuvattu).
Kaikkia näissä esimerkeissä kuvattuja reagensseja 10 voidaan säilyttää kuivattuna ruskeassa lasiastiassa 4 °C:ssa, kunnes niitä tarvitaan. Kutakin modifikaatiota varten käytetään tuoreita eriä.
Esimerkki 1
Alfa-alfa-oksometyleenibis[omega-metoksipoly(oksi-15 1,2-etaanidiyyli)]SRU 111 -yhdisteen valmistus
Suspensiosta, jossa oli 1,5 g MPEG-yhdistettä (me-toksipolyetyleeniglykolia) (mp. 5000) 80 ml:ssa vedetöntä tolueenia, tislattiin 50 ml liuotinta. Sitten liuos jäähdytettiin ja lisättiin 30,5 mg di-2-pyridyylikarbonaattia. 20 Sitten tuloksena syntynyttä seosta takaisinvirtautettiin 24 tuntia. Sitten liuos jäähdytettiin ja tuloksena synty- • · · : nyt saostuma suodatettiin ja pestiin pienellä määrällä ··· tolueenia ja sen jälkeen dietyylieetterillä. Sitten kiin- teä aines kuivattiin korkeassa tyhjiössä saaden 0,6 g al-25 fa, alfa ' -oksometyleenibis (omega-metoksipoly (oksi-1,2- t · etaanidiyyli) SRU 111 -yhdistettä valkoisena jauheena. PEG-modifioitu interferoni valmistettiin alla kuvatulla mene-telmällä 1.
PEG-modifioidun interferoni-alfan valmistus \ 30 Menetelmä 1: Konsentraationa 5 mg proteiinia per ',,,· ml olevaa rekombinantti-interferoni-alfaa dialysoitiin 5 ;·. mM natriumasetaatti, pH 5,0, 120 mM NaCl -puskuria vas- r i i taan. Lisättiin kaliumtiosyanaattia niin, että lopullisek- > · ‘1’ si konsentraatioksi saatiin 0,5 M, ja pH säädettiin lisää- ν',: 35 mällä yksi kymmenesosa tilavuudesta 1 M Tricine- * · 20 109765 natriumhydroksia, pH 11,9 niin, että liuoksen lopulliseksi pH:ksi tuli 10,0. PEG-reagenssi lisättiin proteiiniin 3:1 I moolisuhteessa kiinteänä aineena tai liuotettuna DMSOrhon j (DMSO:n tilavuus oli vähemmän kuin 10 % kokonaistila- | 5 vuudesta). Modifikaation annettiin jatkua huoneenlämpö- tilassa 30 minuutin - 4 tunnin ajan, jonka jälkeen lisättiin 1 M L-glysiiniä (pH 6,3) lisämodifikaation
lopettamiseksi niin, että lopulliseksi konsentraatioksi tuli 20 mM. PEG-modifioitu proteiini saostettiin lisäämäl-10 lä 3,5 M ammoniumsulfaatti, 50 mM natriumfosfaatti -liuosta, pH 7,0 niin, että ammoniumsulfaatin lopulliseksi konsentraatioksi tuli 1,1 M (1,0 M ammoniumsulfaatti PEG-1000-molekyylille) , saostuma kerättiin sentrifugoimalla, pestiin ja liuotettiin uudelleen 25 mM ammoniumasetaat-15 tiin, pH 5,0. PEG-modifioidut proteiinit puhdistettiin kromatografoimalla hydrofobisessa vaihtopylväässä (esimerkiksi 75 x 7,5 mm), kuten BioRad TSK Phenyl-5-PW tai Toyopearl Phenyl-650M, käyttäen gradienttia, jossa oli aleneva ammoniumsulfaattimäärä 50 mM natriumfosfaatissa, 20 pH 7,0. Vaihtoehtoisesti, PEG-IFN puhdistettiin geelisuo-datuksella Sephacryl S-200-pylväässä (esimerkiksi 90 cm x : 3,2 cm:n pylväs)(Pharmacia), joka oli tasapainotettu 25 mM
’ ··· natriumasetaatti (pH 5,0), 200 mM NaCl -liuoksessa. PEG- modifioitu proteiini tunnistettiin SDS-PAGE: 11a. Pylväästä 25 eluoitunut proteiini, joka vastasi interferonia, jossa oli • · yksi (PEGi-IFN) tai kaksi (PEG2-IFN) PEG-molekyyliä • · *,,! sitoutuneena yhdistettiin, konsentroitiin ja proteiini » · ·
I * I
’ määritettiin absorbanssilla 280 nm:ssa tai kolorimetri- sellä testillä (Pierce). PEG-IFN säilytettiin 4 °C:ssa 50 * · > · * V 30 mM natriumfosfaatti, pH 7,0, 0,3 M ammoniumsulfaatti - ‘ · puskurissa.
Menetelmä 2: Proteiinikonsentraatiossa, joka oli * · ·
.... noin 6 mg per ml, oleva a-2a-interferoni dialysoitiin 5 mM
* · “!* natriumasetaatti, pH 5,0, 0,12 M natriumkloridi -liuok- V." 35 seen. Proteiinikonsentraatio määritettiin mittaamalla ab- 21 109765 j sorbanssi 280 nm:ssa käyttäen ekstinktiokerrointa 1,0 mg1 ml. Proteiiniliuos sekoitettiin modifioivan rea-genssin kanssa proteiinin 1:3 moolisuhteessa reagenssiin. Modifikaatioreaktio aloitettiin säätämällä pH 10,0 reen 5 käyttäen yksi kymmenesosatilavuutta 0,1 M Na2B407-Na0H-liuosta, pH 10,7. Kun oli inkuboitu huoneenlämpötilassa yksi tunti, reaktio pysäytettiin lisäämällä yksi kahdeskymmenesosa tilavuutta 1 M glysiiniä, pH 7,5. 3 - 5 minuutin kuluttua pH alennettiin 5,0 - 6,Oraan lisäämällä yksi 10 kahdeskymmesosa tilavuutta 1 M natriumasetaattia, pH 4,0.
Liuos, joka sisälsi PEG-interferonia, lopetusrea-genssia ja modifioimatonta interferonia, laimennettiin nelinkertaisesti 40 mM ammoniumasetaatilla, pH 4,5, ja ladattiin CM-selluloosapylvääseen (Whatman CM-52, noin 15 0,5 ml resiiniä per mg proteiinia). Kun pylväs oli pesty 5 tilavuudella 40 mM ammoniumasetaattia, pH 4,5, PEG-inter-feroni ja modifioimaton interferoni eluoitiin käyttäen 40 mM ammoniumasetaatissa, pH 4,5, olevaa lineaarista nat-riumkloridigradienttia (0 - 0,5 M). Fraktiot, jotka sisäl-20 sivät proteiinin, tunnistettiin absorbanssilla 280 nmrssa ja PEG-interferonia sisältävät fraktiot tunnistettiin SDS-PAGE: 11a.
··· PEG-interferoni lisäpuhdistettiin kokoerotukseen perustuvalla geelisuodatuskromatografiällä pylväässä, joka 25 sisälsi Sephacryl S-200-resiiniä (Pharmacia LKB) . Pyi- I i väästä eluoituneet fraktiot analysoitiin SDS-PAGErlla ja PEG-interferonia sisältävän huipun materiaalit yhdistet- * » · ‘ tiin.
Esimerkki 2 • · ‘30 Alfa, alfa-oksometyleenibis [omega-metoksipoly (oksi- 1,2-etaanidiyyli) ] SRU 28,3 -yhdisteen valmistus F. Esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä MPEG (mp.
,···. 1300) muutettiin yhdisteeksi alfa, alfa-oksometyleenibis- * φ < i · » 22 109765 [omega-metoksipoly(oksi-1,2-etaanidiyyli)]SRU 28,3 ja PEG-modifioitu interferoni valmistettiin tätä reagenssia käyttäen esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä 1.
Esimerkki 3 5 Yhdisteen alfa-metyyli-omega-[2[[(2-pyridinyyli-
oksi)karbonyyli]oksi]etoksi]poly(oksi-1,2-etaanidiyyli)SRU
111,7 valmistus
Liuoksesta, jossa oli 1 g molekyylipainon 5000 sisältävää MPEG-yhdistettä liuotettuna 30 ml:aan vedetöntä 10 CH2Cl2:ta, tislattiin 10 ml liuotinta. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja lisättiin 132 mg (0,6 mM) di-2-py-ridyylikarbonaattia ja 4 mg DMAP-yhdistettä. Sitten tuloksena syntynyttä liuosta sekoitettiin 14 tuntia ja liuotin poistettiin tyhjiössä. Jäännös trituroitiin dietyylieet-15 terillä ja tuloksena syntynyt saostuma suodatettiin. Sitten tuote liuotettiin 7 ml:aan vedetöntä glyymiä, lämmitettiin sen liuottamiseksi ja tuloksena syntyneen liuoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja seistä siinä useita tunteja. Sitten tuloksena syntynyt saostuma suodatet-20 tiin ja pestiin 2x5 ml:11a vedetöntä glyymiä. Kiinteä aines kuivattiin sitten tyhjiöuunissa ja typpikaasuvirran : alla saaden 0,7 g yhdistettä alfa-[(2-pyridinyylioksi)kar- ··· bonyyli] omega-metoksipoly (oksi-1,2-etaanidiyyli) SRU 111,7.
i i M
y>4t Analyyttisesti laskettu yhdisteelle C9H11NO4 (CH2- 25 CH2O) 111,-7: C, 54,57; H, 9,02; N, 0,28. Löydetty: C, 54,51; • * H, 9,19; N, 0,28.
PEG-modifioitu interferoni valmistettiin tätä rea- * t · I < · genssia käyttäen esimerkin 1 menetelmän 1 mukaisesti. Esimerkki 4 1 · I * * '· '· 30 Yhdisteen alfa- (2-pyridinyylioksi) karbonyyli] ome- ga-metoksipoly (oksi-1,2-etaanidiyyli) SRU 225 valmistus ;*. Esimerkissä 3 kuvatun menetelmän mukaisesti mole- t · · ,···, kyylipainon 10 000 sisältävä MPEG muutettiin yhdisteeksi > * alfa-[(2-pyridinyylioksi)karbonyyli]omega-metoksipoly(ok-LV 35 si-1,2-etaanidiyyli) SRU 225.
23 109765 !
Analyyttisesti laskettu yhdisteelle C9H11NO4 (CH2-CH20) 225: C, 54,54; H, 9,08; N, 0,14. Löydetty: C, 54,54; H, 9,12; N, 0,11.
PEG-modifioitu interferoni valmistettiin tätä rea-5 genssia käyttäen esimerkissä 1 kuvatun menetelmän 1 mukaisesti .
Esimerkki 5
Yhdisteen alfa-metyyli-omega[2-[2-[[2-pyridinyy- lioksi)karbonyyli]oksi]propoksi]propoksi]poly(oksi-1,2-10 etaanidiyyli)SRU 64,7 valmistus
Liuoksesta, jossa oli 0,5 g yhdistettä alfa-2-[2-(hydroksipropoksi)propyyli]omega-metoksipoly(oksi-1,2-etaanidiyyli)SRU 64,7 40 mlrssa vedetöntä CH2Cl2:ta, tislattiin 15 ml liuotinta. Liuokseen lisättiin sitten 108 mg 15 di-2-pyridyylikarbonaattia, 4 mg DMAP-yhdistettä ja useita 4A molekyyliseulahelmiä. Sitten seosta sekoitettiin yli yön, suodatettiin ja sitten liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kokoerotukseen perustuvalla kromatografiällä.
20 Tämä reagenssi vastaa kaavan
O
Il
; ; CH3-0-(CH2CH20)nCH2CH0CH2CH — 0-UNJI
• ·*: 25 CH3 CH3 • » * » · » « · • ·
I I I
* · t * » · mukaista yhdistettä, jossa n on noin 64. Tämä vastaa polymeerin molekyylipainoa, joka on noin 3 000 daltonia.
• * * ’> 30 PEG-modifioitu interferoni valmistettiin tätä rea- » » ...* genssia käyttäen esimerkissä 1 kuvatun menetelmän 1 mukai- G. sesti.
» · · 1 1 1 * » » · i » · i * * » S » » * 24 109765
Esimerkki 6 ί Yhdisteen alfa-metyyli-omega-[2-[2-[[(2-pyridinyy- lioksi)karbonyyli]oksi]propoksilpropoksi]poly(oksi-1,2-etaanidiyyli)SRU 110 valmistus 5 Esimerkissä 5 kuvatun menetelmän mukaisesti yhdiste alfa-2-[2-(hydroksipropoksi)propyyli]-omega-metok-sipoly(oksi-1,2-etaanidiyyli)SRU 110 muutettiin yhdisteeksi alfa-metyyli-omega-[2-[2-[[(2-pyridinyylioksi)karbonyyli] oksi]propoksi]propoksi]poly(oksi-1,2-etaanidiyyli)SRU 10 110.
Tämä reagenssi (IIB—2) vastaa sitä, joka on kuvattu esimerkissä 5 (11B—1) paitsi, että n on noin 110, joka vastaa noin 5 000 daltonia.
PEG-modifioitu interferoni valmistettiin tätä rea-15 genssia käyttäen esimerkissä 1 kuvatun menetelmän 1 mukaisesti .
Esimerkki 7
Oksiraanin kanssa polymeerinä olevan metoksioksi-raanin, [2-[[(2-pyridinyylioksi)karbonyyli]amino]propyyli-20 metyylieetterin (MO/O = 10/32), valmistus
Liuoksesta, jossa oli 1 g Jeffamine M-2070-poly- • · · .. ; meeriä (Texaco Chemical Co.) 40 ml:ssa vedetöntä jj· CH2Cl2:ta, tislattiin 15 ml liuotinta. Liuos jäähdytettiin !*·.. 0 °C:seen ja lisättiin 215 mg di-2-pyridyylikarbonaattia.
• V. 25 Tuloksena syntynyttä liuosta sekoitettiin lisää 4 tuntia 0 °C:ssa, jonka jälkeen liuotin poistettiin alennetussa • paineessa. Sitten jäännös puhdistettiin kahden kokoerotuk- • · · seen perustuvan phenomenex-pylvään avulla, jotka oli liitetty peräkkäin (500 Ä ja 1 000 Ä). Tuotteessa on kaksi • · « *· *· 30 rintamaa UV:ssa 232 nm:ssa ja 310 nm:ssa.
Tämä reagenssi vastaa kaavan CH30CH2CH20(CH2CH0)-CH2CH—NH—C -Ο-L J IIA*1
*···* 35 L I il N
R2 ch3 o 25 109765 i mukaista yhdistettä, jossa R5 on H, R2 on H tai metyyli ja n:n keskimääräinen jakautuma on 32, jos R2 on H, ja n:n keskimääräinen jakautuma on 10, jos R2 on metyyli.
PEG-modifioitu interferoni valmistettiin tätä rea-5 genssia käyttäen esimerkissä 1 kuvatun menetelmän 2 mukaisesti .
Esimerkki 8
Oksiraanin kanssa polymeerinä olevan metyyliok-siraanin, [2-[[(3-metyyli-2-pyridinyylioksi)karbonyyli]- 10 amino]propyylimetyylieetterin (MO/O = 10/32), valmistus
Esimerkissä 7 kuvatun menetelmän mukaisesti annettiin 1 g:n Jeffamine M-2070-polymeeriä reagoida bis(3-me-tyyli-2-pyridyyli)karbonaatin kanssa saaden oksiraanin kanssa polymeerinä oleva metyylioksiraani, [2-[[(3-metyy-15 li-2-pyridinyylioksi)karbonyyli]amino]propyylimetyylieet-teri (MO/O = 10/32).
Tämä reagenssi (IIA-2) vastaa esimerkissä 7 kuvattua (IIA-1) paitsi, että R5 on CH3.
PEG-modifioitu interferoni valmistettiin tätä rea-20 genssia käyttäen esimerkissä 1 kuvatun menetelmän 1 mukaisesti .
• · · .. ' Esimerkki 9 • · · G’ Oksiraanin kanssa polymeerinä olevan metyylioksi- raanin, [2-[[ (2-pyridinyylioksi)karbonyyli]amino]propyyli-·’·*. 25 metyylieetteriryhmän (MO/O = 1,6/18,6), valmistus
Esimerkissä 7 kuvatun menetelmän mukaisesti 0,6 » · g:n Jeffamine M-1000-polymeeriä (Texaco Chemical Co.) • · · annettiin reagoida 155,6 mg:n kanssa di-2-pyridyylikarbo-naattia saaden oksiraanin kanssa polymeerinä oleva metyy- • · · *· 30 lioksiraani, [2-[[(2-pyridinyylioksi)karbonyyli]amino]pro- ...* pyylimetyylieetteriryhmä (MO/O = 1,6/18,6).
• · · • * • · * t · • · 1C9765 26 j Tämä tuottaa kaavan
O
CH30(CH2CH20^6(CH2CH0)16CH2CH-N' '0-Lj IIA'3
I I H N
5 ch3 ch3 mukaisen yhdisteen, jolla on osoitettu yksiköiden keskimääräinen jakautuma polymeerituotteessa.
PEG-modifioitu interferoni valmistettiin tätä rea-j 10 genssia käyttäen esimerkissä 1 kuvatun menetelmän 1 mukai sesti.
Interferonin viruksen vastainen aktiivisuus
Interferonin ja PEG-modifioidun interferonin viruksen vastainen aktiivisuus määritettiin (Rubenstein et 15 ai., (1981) J. Virol. 37: 755 - 758; Familletti et ai., (1981) Methods Enzymol. 78: 387 - 394). Kaikki testit standardoitiin suhteessa kontrolliin. Testissä käytetyn interferonistandardin spesifinen aktiivisuus oli 2 x 108 yksikköä per mg proteiinia.
20 Olosuhteet interferonin modifioimiseksi perustui vat optimoituihin menetelmiin, kuten on kuvattu. PEG- .. · modifikaatio analysoitiin SDS-PAGE:lla tarkkaillen inter- « * · feronin muuttumista monoPEG-interferoniksi useissa inku- • · · « baatioaikapisteissä (kemiallinen reaktiivisuus) ja jakau-25 tumista eri PEG-interferonikonjugaattilajeiksi (kohtase-lektiivisyys) . SDS-PAGE:ssa PEG-modifioidut lajit havait-tiin hitaammin kulkevina rintamina geelissä. Sekä monoPEG-että diPEG-interferoneita tuotettiin riittävinä saantoina niin, että nämä lajit voitiin puhdistaa reaktioseoksista » · · ’* " 30 hydrofobiseen interaktioon perustuvalla kromatografiällä.
• · ...· Puhdistetut PEG-interferonit testattiin viruksen vastaisen ·*·,, aktiivisuuden suhteen ja verrattiin modifioimattomiin in- terferoni-a2a standardeihin. Käytettyjen polymeerien mole- * t · kyylipainot kuin myös joidenkin pegyloitujen johdannaisten *·’·* 35 viruksen vastainen aktiivisuus on kuvattu taulukossa 1.
27 109765
Taulukko 1 PEG-reagenssien fysiologiset ominaisuudet ja niiden proteiinikonjugaattien biologiset aktiivisuudet 5
Viruksen vastainen aktiivisuus
Esimerkin Polymeerin (% kontrollista)
yhdiste molek.paino monoPEG diPEG
10 4 10000 25 2 3 5000 40 4
1 5000 40 ND
6 5000 40 ND
5 3000 Θ0 ND
15 7 2070 45 ND
2 1300 70 ND
9 1000 100 40 ND as ei määritetty • · · * * « · i · f · · I · I · · » · · • · • I · · I * · * » ·
Claims (18)
- 28 109765
- 1. Menetelmä interferonikonjugaatin valmistamiseksi, jolla on kaava 5 Γ ° 1 ϊ RO-(CH2CHO)x-(CH2CHOy(CH2CHO)z^H2CH-W//'s· NH-- interferoni (I) ! 1 12 i.3 I i R1 R R R4 L J m 10 jossa R on alempi alkyyli; R1, R2, R3 ja R4 ovat H tai alempi alkyyli; m valitaan kokonaisluvusta, joka on > 1 aina siihen lukuun asti kuin interferonissa on alttiita amino-15 ryhmiä; W on O tai NH; x on kokonaisluku, joka on välillä 1 ja 1 000 ja y ja z ovat kumpikin kokonaislukuja 0 - 1 000, ja x:n, y:n ja z:n summa on 3 - 1 000; 1 2 20 sillä ehdolla, että ainakin yksi R :stä, R :sta, R3:sta ja R4:stä on alempi alkyyli; • · · .. · tunnettu siitä, että menetelmä sisältää • · · vaiheet, joissa yhdiste, jolla on yleinen kaava ’’*·· R5 i:v 25 o V^i lv X [ J (II) :.: : RO-iCHsCHOh-IC^CHObtCHtCHO^-C^CH-W O ^ k ~ k k k * * · 30 tai jos W on O interferonikonjugaatissa, yhdiste, jolla on yleinen kaava > i » » · : **: dll) ’:' RO-(CH2CHO)x-(CH2CHOL-(CH2CHO)z-CH2CHO — c=o 35 1' h k
- 1 J2 29 109765 ί joissa kaavoissa R, R1, R2, R3, R4, W, x, y ja z ovat kuten yllä on määritelty ja R5 on H tai alempi alkyyli, sillä ehdolla, että ainakin yksi R1:stä, R2:sta, R3:sta ja R4:stä 5 on alempi alkyyli; saatetaan reagoimaan interferonin tai sen suolan kanssa ja interferonikonjugaatit eristetään reaktioseoksesta.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että x, y ja z valitaan niin, että 10 konjugaatin polymeeriyksikön molekyylipaino on välillä noin 300 - 30 000 daltonia.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että m on 1.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että R on metyyli.
- 5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että x, y ja z valitaan niin, että konjugaatin polymeeriyksikön molekyylipaino on välillä noin 1 000 - 5 000 daltonia.
- 6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että x, y ja z valitaan niin, että • · · .. ·’ konjugaatin polymeeriyksikön molekyylipaino on välillä noin 1 000 - 2 200 daltonia. < · 4 *
- 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että x ja y ovat 5,0 - 500,0 ja z i · on 0,0 - 4,0. *..! 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ' tunnettu siitä, että x on 10,0 - 100,0, y on 1,0 - 10,0 ja z on 0. > · · '· ‘5 30 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, i » · '...· tun nettu siitä, että interferoni on interferoni a2A. i · · .·*·. 10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, » * ’·* tunnettu siitä, että W on NH; m on 1; R, R2 ja
- 35 R4 ovat CH3; R1 on H; x on 18,6, y on 1,6 ja z on 0. 30 1 0 9 7 6 5
- 11. Yhdiste, jolla on kaava R5 o s ilj (II) RO-(CH2CHO)x-{CH2CHO)y-(CH2CHO)z-CH2CH-W' Xr N 1' k2 R3 1 jossa R on alempi alkyyli, R1, R2, R3, R4 ja R5 ovat H tai 10 alempi alkyyli; W on NH tai O; x on kokonaisluku, joka on välillä 1 ja 1 000, ja y ja z kumpikin ovat kokonaislukuja 0-1 000, ja x:n, y:n ja z:n summa on 3 - 1 000, 15 sillä ehdolla, että jos W on NH tai jos W on O ja R5 on H, ainakin yksi R1:stä, R2:sta, R3:sta ja R4:stä on alempi alkyyli.
- 12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että x, y ja z valitaan niin, että 20 mainitun yhdisteen molekyylipaino on välillä noin 300 -30 000 daltonia. · 13. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, t * t t<|j· tunnettu siitä, että R on metyyli.
- 14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen yhdiste, 25 tunnettu siitä, että x on 10,0 - 100,0, y on 1,0 - 10,0 ja z on 0,0 - 4,0. • · ··· 15. Yhdiste, jolla on kaava « * · ROKCH2CHO^-(CH2CHO)-{CH2CHO)-CH2CHO f- C=0 ,TTT. ... h l2 7 I3 L 11 ’ R R2 R R4 • · 2 • * · jossa Ml R on alempi alkyyli;
- 35 R1, R2, R3 ja R4 ovat H tai metyyli, 31 109765 x on kokonaisluku välillä 1-1 000 ja y ja z kum-t pikin ovat kokonaislukuja välillä 0 - 1 000, ja x:n, y:n ja z:n sumina on 3 - 1 000.
- 16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen yhdiste, 5 tunnettu siitä, että x, y ja z valitaan niin, että mainitun yhdisteen molekyylipaino on välillä noin 300 - 30 000 daltonia.
- 17. Patenttivaatimuksen 15 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että ainakin yksi R^ustä, R2:sta,
- 10 R3:sta ja R4:stä on alempi alkyyli.
- 18. Patenttivaatimuksen 15 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R on metyyli. • « * * t * · · · I · • i> » I * * » * * » 3 I * · I » • I t • · · » · * · · I * * • * · • » I | · » t » I » · ' I · I I I · I f · * t t I « li· » » » III·· • » 32 109765
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/935,770 US5382657A (en) | 1992-08-26 | 1992-08-26 | Peg-interferon conjugates |
US93577092 | 1992-08-26 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI933740A0 FI933740A0 (fi) | 1993-08-25 |
FI933740A FI933740A (fi) | 1994-02-27 |
FI109765B true FI109765B (fi) | 2002-10-15 |
Family
ID=25467637
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI933740A FI109765B (fi) | 1992-08-26 | 1993-08-25 | Menetelmä interferonikonjugaatin valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoisia yhdisteitä |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5382657A (fi) |
EP (1) | EP0593868B1 (fi) |
JP (1) | JP2859105B2 (fi) |
KR (1) | KR100295520B1 (fi) |
CN (3) | CN1039015C (fi) |
AT (1) | ATE165102T1 (fi) |
AU (1) | AU668742B2 (fi) |
BG (1) | BG98067A (fi) |
BR (1) | BR9303469A (fi) |
CA (1) | CA2103829C (fi) |
CZ (1) | CZ169393A3 (fi) |
DE (1) | DE69317979T2 (fi) |
DK (1) | DK0593868T3 (fi) |
EE (1) | EE9400151A (fi) |
ES (1) | ES2116376T3 (fi) |
FI (1) | FI109765B (fi) |
HR (1) | HRP931094A2 (fi) |
HU (1) | HUT67013A (fi) |
IL (1) | IL106750A0 (fi) |
IS (1) | IS4067A (fi) |
LT (1) | LT3174B (fi) |
LV (1) | LV10907B (fi) |
MW (1) | MW7693A1 (fi) |
MX (1) | MX9305146A (fi) |
MY (1) | MY131445A (fi) |
NO (1) | NO933028D0 (fi) |
NZ (2) | NZ248452A (fi) |
OA (1) | OA09850A (fi) |
PH (1) | PH30460A (fi) |
PL (1) | PL300194A1 (fi) |
RO (1) | RO112730B1 (fi) |
SI (1) | SI9300423A (fi) |
SK (1) | SK89893A3 (fi) |
UY (1) | UY23635A1 (fi) |
YU (1) | YU56693A (fi) |
ZA (1) | ZA936098B (fi) |
ZW (1) | ZW11193A1 (fi) |
Families Citing this family (288)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2006596C (en) * | 1988-12-22 | 2000-09-05 | Rika Ishikawa | Chemically-modified g-csf |
US7264944B1 (en) | 1989-04-21 | 2007-09-04 | Amgen Inc. | TNF receptors, TNF binding proteins and DNAs coding for them |
ES2238070T3 (es) * | 1989-04-21 | 2005-08-16 | Amgen Inc. | Receptor del tnf, proteina ligante del tnf y adn codante para estos. |
IL95031A (en) | 1989-07-18 | 2007-03-08 | Amgen Inc | A method of producing a recombinant human necrotic factor absorber |
US6143866A (en) * | 1989-07-18 | 2000-11-07 | Amgen, Inc. | Tumor necrosis factor (TNF) inhibitor and method for obtaining the same |
US6552170B1 (en) | 1990-04-06 | 2003-04-22 | Amgen Inc. | PEGylation reagents and compounds formed therewith |
US5595732A (en) * | 1991-03-25 | 1997-01-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyethylene-protein conjugates |
US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5919455A (en) | 1993-10-27 | 1999-07-06 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
PT730470E (pt) * | 1993-11-10 | 2002-08-30 | Enzon Inc | Conjugados melhorados de interferao-polimero |
US5951974A (en) * | 1993-11-10 | 1999-09-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates |
EP1090645B1 (en) * | 1994-02-08 | 2005-12-07 | Amgen Inc., | Oral delivery of chemically modified proteins |
US5730990A (en) * | 1994-06-24 | 1998-03-24 | Enzon, Inc. | Non-antigenic amine derived polymers and polymer conjugates |
US20030053982A1 (en) * | 1994-09-26 | 2003-03-20 | Kinstler Olaf B. | N-terminally chemically modified protein compositions and methods |
DE4435087A1 (de) * | 1994-09-30 | 1996-04-04 | Deutsches Krebsforsch | Konjugat zur Behandlung von Infektions-, Autoimmun- und Hauterkrankungen |
US5824784A (en) * | 1994-10-12 | 1998-10-20 | Amgen Inc. | N-terminally chemically modified protein compositions and methods |
US5738846A (en) * | 1994-11-10 | 1998-04-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates and process for preparing the same |
JP2758154B2 (ja) * | 1995-04-06 | 1998-05-28 | エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー | インターフェロンを含む液体製剤 |
DE19514087A1 (de) * | 1995-04-13 | 1996-10-17 | Deutsches Krebsforsch | Konjugat aus einem Wirkstoff, einem Polyether und ggfs. einem nicht als körperfremd angesehenen, nativen Protein |
US5908621A (en) * | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
CA2329474C (en) | 1995-11-02 | 2002-02-26 | Schering Corporation | Continuous low-dose cytokine infusion therapy |
TW517067B (en) | 1996-05-31 | 2003-01-11 | Hoffmann La Roche | Interferon conjugates |
TW555765B (en) | 1996-07-09 | 2003-10-01 | Amgen Inc | Low molecular weight soluble tumor necrosis factor type-I and type-II proteins |
US20080076706A1 (en) | 1997-07-14 | 2008-03-27 | Bolder Biotechnology, Inc. | Derivatives of Growth Hormone and Related Proteins, and Methods of Use Thereof |
US6753165B1 (en) * | 1999-01-14 | 2004-06-22 | Bolder Biotechnology, Inc. | Methods for making proteins containing free cysteine residues |
DE69838552T2 (de) | 1997-07-14 | 2008-05-21 | Bolder Biotechnology, Inc., Louisville | Derivate des wachstumshormons und verwandte proteine |
US7495087B2 (en) | 1997-07-14 | 2009-02-24 | Bolder Biotechnology, Inc. | Cysteine muteins in the C-D loop of human interleukin-11 |
US7270809B2 (en) * | 1997-07-14 | 2007-09-18 | Bolder Biotechnology, Inc. | Cysteine variants of alpha interferon-2 |
TR200000728T2 (tr) * | 1997-09-18 | 2000-09-21 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Kronik hepatit C' nin tedavisinde IFN-alfa ve amantadin kullanımı. |
US6180095B1 (en) * | 1997-12-17 | 2001-01-30 | Enzon, Inc. | Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents |
AU1825299A (en) | 1997-12-17 | 1999-07-05 | Enzon, Inc. | Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents |
US5985263A (en) * | 1997-12-19 | 1999-11-16 | Enzon, Inc. | Substantially pure histidine-linked protein polymer conjugates |
US5981709A (en) * | 1997-12-19 | 1999-11-09 | Enzon, Inc. | α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same |
FR2774687B1 (fr) * | 1998-02-06 | 2002-03-22 | Inst Nat Sante Rech Med | Lipopeptides contenant un fragment de l'interferon gamma, et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques |
ATE297761T1 (de) * | 1998-03-26 | 2005-07-15 | Schering Corp | Zubereitungen zur stabilisierung von peg- interferon alpha konjugaten |
US6180096B1 (en) | 1998-03-26 | 2001-01-30 | Schering Corporation | Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates |
JP4574007B2 (ja) * | 1998-04-28 | 2010-11-04 | メルク・セローノ・ソシエテ・アノニム | ポリオール−ifn−ベータ複体 |
JP5281726B2 (ja) | 1998-05-15 | 2013-09-04 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 慢性C型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者における、リバビリンおよびインターフェロンαを含む併用療法 |
ITMI981148A1 (it) * | 1998-05-22 | 1999-11-22 | Therapicon Srl | Utilizzo di lisozima c modificato per preparare composizioni medicinali per il trattamento di alcune gravi malattie |
AU4093799A (en) * | 1998-05-22 | 1999-12-13 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bifunctional molecules and therapies based thereon |
ATE307597T1 (de) * | 1998-06-08 | 2005-11-15 | Hoffmann La Roche | Verwendung von peg-ifn-alpha und ribavirin zur behandlung chronischer hepatitis c |
US20030143662A1 (en) | 1998-06-16 | 2003-07-31 | Cummings Richard D. | Glycosulfopeptide inhibitors of leukocyte rolling and methods of use thereof |
DE69934890D1 (de) * | 1998-06-16 | 2007-03-08 | Univ Oklahoma | Glykosulfopeptide und verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
US7223845B2 (en) | 1998-06-16 | 2007-05-29 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Synthetic glycosulfopeptides and methods of synthesis thereof |
EP1121156B1 (en) | 1998-10-16 | 2006-02-22 | Biogen Idec MA Inc. | Polymer conjugates of interferon beta- 1a and their uses |
BR9915548A (pt) * | 1998-10-16 | 2001-08-14 | Biogen Inc | Proteìnas de fusão de interferon-beta e usos |
US6660843B1 (en) * | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
WO2002094852A2 (en) | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Zymogenetics, Inc. | Taci-immunoglobulin fusion proteins |
US8288126B2 (en) | 1999-01-14 | 2012-10-16 | Bolder Biotechnology, Inc. | Methods for making proteins containing free cysteine residues |
ATE526401T1 (de) | 1999-01-14 | 2011-10-15 | Bolder Biotechnology Inc | Verfahren zur herstellung von proteinen mit freien cysteinresten |
ES2204509T3 (es) * | 1999-01-29 | 2004-05-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Conjugados de gcsf. |
US6605273B2 (en) | 1999-04-08 | 2003-08-12 | Schering Corporation | Renal cell carcinoma treatment |
US6362162B1 (en) | 1999-04-08 | 2002-03-26 | Schering Corporation | CML Therapy |
AU771569B2 (en) | 1999-04-08 | 2004-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Melanoma therapy |
US6923966B2 (en) | 1999-04-08 | 2005-08-02 | Schering Corporation | Melanoma therapy |
PE20010288A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-07 | Hoffmann La Roche | Derivados de eritropoyetina |
ATE360692T1 (de) | 1999-07-07 | 2007-05-15 | Zymogenetics Inc | Menschlicher cytokinrezeptor |
AU4934299A (en) * | 1999-07-15 | 2001-02-05 | Kuhnil Pharm. Co., Ltd. | Novel water soluble-cyclosporine conjugated compounds |
US7431921B2 (en) * | 2000-04-14 | 2008-10-07 | Maxygen Aps | Interferon beta-like molecules |
US7144574B2 (en) * | 1999-08-27 | 2006-12-05 | Maxygen Aps | Interferon β variants and conjugates |
US6531122B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-03-11 | Maxygen Aps | Interferon-β variants and conjugates |
US6969524B1 (en) | 1999-10-12 | 2005-11-29 | Santen Pharamceutical Co., Ltd. | Interferon complex and medicinal use thereof |
CN1309423C (zh) | 1999-11-12 | 2007-04-11 | 马克西根控股公司 | 干扰素γ偶联物 |
PL356007A1 (en) * | 1999-11-12 | 2004-05-31 | Maxygen Holdings Ltd | Interferon gamma conjugates |
US7498025B1 (en) | 1999-11-19 | 2009-03-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Targeted bifunctional molecules and therapies based thereon |
US6887842B1 (en) * | 1999-11-19 | 2005-05-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Modulating a pharmacokinetic property of a drug by administering a bifunctional molecule containing the drug |
US7220552B1 (en) | 1999-11-19 | 2007-05-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bifunctional molecules and their use in the disruption of protein-protein interactions |
AU2253301A (en) | 1999-12-03 | 2001-06-12 | Zymogenetics Inc. | Human cytokine receptor |
AU782580B2 (en) | 2000-01-10 | 2005-08-11 | Maxygen, Inc. | G-CSF conjugates |
JP2003520247A (ja) * | 2000-01-24 | 2003-07-02 | シェーリング コーポレイション | 癌を処置するためのテモゾロミドとペグ化インターフェロンαとの組み合せ |
EP1908477A3 (en) * | 2000-01-24 | 2008-06-11 | Schering Corporation | Combination of temozolomide and pegylated interferon-alpha for treating cancer |
EP1257295B1 (en) | 2000-02-11 | 2009-04-15 | Bayer HealthCare LLC | Factor vii or viia-like molecules |
KR100353392B1 (ko) * | 2000-03-13 | 2002-09-18 | 선바이오(주) | 높은 생체 활성도를 갖는 생체 활성 단백질과 peg의결합체 제조방법 |
US6756037B2 (en) | 2000-03-31 | 2004-06-29 | Enzon, Inc. | Polymer conjugates of biologically active agents and extension moieties for facilitating conjugation of biologically active agents to polymeric terminal groups |
US6777387B2 (en) | 2000-03-31 | 2004-08-17 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers containing extension moieties and polymeric conjugates containing the same |
ES2320101T3 (es) * | 2000-10-16 | 2009-05-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Eritropoyetina conjugada con mono-peg. |
US20020169290A1 (en) * | 2000-11-02 | 2002-11-14 | Claus Bornaes | New multimeric interferon beta polypeptides |
AU2002230659A1 (en) | 2000-11-07 | 2002-05-21 | Zymogenetics Inc. | Human tumor necrosis factor receptor |
AU2002238052A1 (en) | 2001-02-20 | 2002-09-04 | Zymogenetics, Inc. | Antibodies that bind both bcma and taci |
DK1362053T3 (da) * | 2001-02-20 | 2008-03-10 | Enzon Inc | Terminalt forgrenede polymere linkere og polymere konjugater indeholdende disse |
BR0207576A (pt) | 2001-02-27 | 2004-04-27 | Maxygen Aps | Variante glicosilada de um polipeptìdeo de interferon beta precursor (ifnb), processos de aumentar a glicosilação in vivo de uma molécula de ifnb precursora, de produzir uma molécula de ifnb glicosilada, para preparar uma variante conjugada e de tratar um mamìfero com esclerose múltiplam composição farmacêutica, molécula de ifnb variante, sequência de nucleotìdeo, vetor de expressão, célula hospedeira de glicosilação conjugado, e, uso de um conjugado |
EP1370676A4 (en) | 2001-03-02 | 2004-09-22 | Zymogenetics Inc | CYTOKIN RECEPTOR FROM MOUSE |
US6958388B2 (en) | 2001-04-06 | 2005-10-25 | Maxygen, Aps | Interferon gamma polypeptide variants |
US7038015B2 (en) * | 2001-04-06 | 2006-05-02 | Maxygen Holdings, Ltd. | Interferon gamma polypeptide variants |
WO2002083166A1 (fr) * | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Complexes de polymeres d'interferons et leur utilisation medicinale |
WO2003000278A1 (fr) * | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Onguents |
MD2053C2 (ro) * | 2001-07-10 | 2003-07-31 | Национальный Научно-Практический Центр Превентивной Медицины Министерства Здравоохранения Республики Молдова | Remediu cu acţiune interferonogenă |
DE60223047T2 (de) | 2001-08-22 | 2008-07-24 | Bioartificial Gel Technologies Inc., Montreal | Verfahren zur herstellung von aktivierten polyethylenglykolen |
JP2005517648A (ja) * | 2001-12-07 | 2005-06-16 | インターミューン インコーポレイテッド | 肝炎ウイルス感染症を治療するための組成物および方法 |
KR100888371B1 (ko) | 2002-01-17 | 2009-03-13 | 동아제약주식회사 | 가지 달린 고분자 유도체와 인터페론 결합체를 포함하는 항바이러스제 |
PT3025726T (pt) * | 2002-01-18 | 2020-01-09 | Biogen Ma Inc | Compostos do polímero polialquileno e utilizações dos mesmos |
WO2003076490A1 (fr) * | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Beijing Jiankai Technology Co., Ltd. | Derive polymere hydrophile a ramification de type y et procede de preparation d'un composite medical contenant le compose precite |
IL164214A0 (en) * | 2002-04-11 | 2005-12-18 | Zymogenetics Inc | Use of interleukin-24 to treat ovarian cancer |
AU2003225055B2 (en) | 2002-04-19 | 2009-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Cytokine receptor |
RU2362807C2 (ru) | 2002-06-21 | 2009-07-27 | Ново Нордиск Хелт Кэр Аг | Конъюгат полипептида фактора vii, способ его получения, его применение и содержащая его фармацевтическая композиция |
CA2491178A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Maxygen Holdings Ltd. | Full-length interferon gamma polypeptide variants |
AU2003258518B2 (en) * | 2002-07-24 | 2007-01-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Polyalkylene glycol acid additives |
EP1549332A4 (en) * | 2002-09-05 | 2008-06-18 | Gen Hospital Corp | MODIFIED ASIALO-INTERFERONS AND USES THEREOF |
AU2003268463A1 (en) * | 2002-09-05 | 2004-03-29 | The General Hospital Corporation | Asialo-interferons and the treatment of liver cancer |
ES2285215T3 (es) * | 2002-09-27 | 2007-11-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Conjugados de la proteina de fijacion del factor de crecimiento de tipo insulina 4 y poli(etilenglicol). |
US20040175359A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-09-09 | Desjarlais John Rudolph | Novel proteins with antiviral, antineoplastic, and/or immunomodulatory activity |
US7314613B2 (en) * | 2002-11-18 | 2008-01-01 | Maxygen, Inc. | Interferon-alpha polypeptides and conjugates |
PL396711A1 (pl) * | 2002-12-26 | 2011-12-19 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Koniugaty polimerów z cytokinami, chemokinami, czynnikami wzrostu, hormonami polipeptydowymi i ich antagonistami, kompozycja farmaceutyczna i sposób zapobiegania, diagnozowania lub leczenia |
RS20050502A (en) * | 2002-12-26 | 2007-08-03 | Mountain View Pharmaceuticals Inc., | Polymer conjugates of interferon- beta with enhanced biological potency |
AU2003303519C1 (en) * | 2002-12-31 | 2010-08-12 | Nektar Therapeutics | Polymeric reagents comprising a ketone or a related functional group |
EP1597299A2 (en) * | 2003-02-19 | 2005-11-23 | Pharmacia Corporation | Carbonate esters of polyethylene glycol activated by means of oxalate esters |
JP2006519235A (ja) * | 2003-02-26 | 2006-08-24 | インターミューン インコーポレイティッド | ポリエチレングリコール修飾インターフェロン組成物およびその使用方法 |
US20070077225A1 (en) * | 2003-02-28 | 2007-04-05 | Blatt Lawrence M | Continuous delivery methods for treating hepatitis virus infection |
CA2458085A1 (en) | 2003-03-21 | 2004-09-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Transcriptional activity assay |
EP2390262A1 (en) | 2003-05-16 | 2011-11-30 | Intermune, Inc. | Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof |
ATE388963T1 (de) | 2003-08-07 | 2008-03-15 | Zymogenetics Inc | Homogene herstellungen von il-29 |
GB0320638D0 (en) | 2003-09-03 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2005035565A1 (en) | 2003-10-10 | 2005-04-21 | Novo Nordisk A/S | Il-21 derivatives |
NZ546347A (en) | 2003-10-14 | 2009-11-27 | Intermune Inc | Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication |
EP2633866A3 (en) | 2003-10-17 | 2013-12-18 | Novo Nordisk A/S | Combination therapy |
US20050089952A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-04-28 | Akzo Nobel N.V. | Apparatuses and processes for increasing protein PEGylation reaction yields |
WO2005040758A2 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Intermune, Inc. | Use of pirfenidone in therapeutic regimens |
WO2005062949A2 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Intermune, Inc. | Method for treating hepatitis virus infection |
GB0500020D0 (en) | 2005-01-04 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2005211385B2 (en) * | 2004-02-02 | 2008-12-11 | Ambrx, Inc. | Modified human growth hormone polypeptides and their uses |
US7351787B2 (en) * | 2004-03-05 | 2008-04-01 | Bioartificial Gel Technologies, Inc. | Process for the preparation of activated polyethylene glycols |
WO2005113592A2 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-01 | Maxygen, Inc. | Interferon-alpha polypeptides and conjugates |
US20060018875A1 (en) * | 2004-06-14 | 2006-01-26 | Blatt Lawrence M | Interferon compositions and methods of use thereof |
JP2008503217A (ja) | 2004-06-18 | 2008-02-07 | アンブレツクス・インコーポレイテツド | 新規抗原結合ポリペプチド及びそれらの使用 |
EP1771573A4 (en) * | 2004-07-21 | 2009-02-18 | Ambrx Inc | BIOSYNTHETIC POLYPEPTIDES OBTAINED FROM NON-NATURALLY CITED AMINO ACIDS |
US7351689B2 (en) | 2004-07-29 | 2008-04-01 | Zymogenetics, Inc. | Use of IL-28 and IL-29 to treat cancer and autoimmune disorders |
CA2576549C (en) | 2004-08-12 | 2011-01-18 | Schering Corporation | Stable pegylated interferon formulation |
ES2529451T3 (es) | 2004-09-23 | 2015-02-20 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Compuestos polipeptídicos para inhibir la angiogénesis y el crecimiento tumoral |
US7816320B2 (en) | 2004-12-22 | 2010-10-19 | Ambrx, Inc. | Formulations of human growth hormone comprising a non-naturally encoded amino acid at position 35 |
SG160437A1 (en) * | 2004-12-22 | 2010-04-29 | Ambrx Inc | Modified human growth hormone |
BRPI0519568C8 (pt) * | 2004-12-22 | 2022-06-14 | Ambrx Inc | Aminoacil-trna sintetase (rs), composições que compreendem a dita aminoacil-trna sintetase, célula de levedura, célula fúngica, célula não eucariótica, vetor que codifica uma rs, polinucleotídeo e ainda método para produzir um polipeptídeo em uma célula com um aminoácido selecionado em uma posição especificada |
JP2008525032A (ja) | 2004-12-22 | 2008-07-17 | アンブレツクス・インコーポレイテツド | 組換えヒト成長ホルモンを発現及び精製するための方法 |
EP1856156A2 (en) | 2005-02-08 | 2007-11-21 | ZymoGenetics, Inc. | Anti-il-20, anti-il-22 and anti-il-22ra antibodies and binding partners and methods of using in inflammation |
EP3683230A1 (en) | 2005-05-12 | 2020-07-22 | ZymoGenetics, Inc. | Compositions and methods for modulating immune responses |
BRPI0609809A2 (pt) * | 2005-05-18 | 2011-10-11 | Maxygen Inc | polipeptìdeo isolado ou recombinante, conjugado, composição, polinucleotìdeo isolado ou recombinante, célula hospedeira, vetor, métodos para preparar o polipeptìdeo, para preparar um conjugado, para inibir replicação de um vìrus em células infectadas com o vìrus para reduzir o numero de cópias de um vìrus em células infectadas com o vìrus, para reduzir o nìvel de rna de hcv no soro de um paciente infectado com hcv, para reduzir o nìvel de dna de hbv em soro de um paciente infectado com hbv e para reduzir o nìvel de rna de hiv em soro de um paciente infectado com hiv, e, uso do polipeptìdeo ou do conjugado |
WO2006133088A2 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-14 | Ambrx, Inc. | Improved human interferon molecules and their uses |
AU2006257792A1 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Mdrna, Inc. | Transmucosal delivery of peptide derivatives |
KR20080033274A (ko) | 2005-06-17 | 2008-04-16 | 노파르티스 아게 | Hcv에서 상글리페린의 용도 |
JP5335422B2 (ja) | 2005-06-17 | 2013-11-06 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | 少なくとも1つの非天然のシステインを含んでいる操作されたタンパク質の選択的な還元および誘導体化 |
US7695710B2 (en) | 2005-06-20 | 2010-04-13 | Pepgen Corporation | Antitumor and antiviral combination therapies using low-toxicity, long-circulating human interferon-alpha analogs |
AU2006262151A1 (en) * | 2005-06-20 | 2007-01-04 | Pepgen Corporation | Low-toxicity, long-circulating chimeras of human interferon- alpha analogs and interferon tau |
AU2006263331B2 (en) * | 2005-06-29 | 2012-02-16 | Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science | Recombinant interferon alpha2 (IFNalpha2) mutants |
EP2103623A3 (en) | 2005-07-25 | 2009-12-16 | Intermune, Inc. | Novel macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication |
NZ565294A (en) * | 2005-08-18 | 2010-06-25 | Ambrx Inc | Compositions of tRNA and uses thereof |
BRPI0616589A2 (pt) | 2005-09-28 | 2011-06-28 | Zymogenetics Inc | polipeptìdeo, e, métodos para produzir um anticorpo para um polipeptìdeo, para reduzir ou inibir a inflamação e para tratar um mamìfero afligido com uma doença inflamatória |
GEP20104956B (en) | 2005-10-11 | 2010-04-12 | Array Biopharma Inc | Compounds for inhibiting hepatitis c viral replication and use thereof |
US20080171696A1 (en) * | 2005-10-21 | 2008-07-17 | Avigenics, Inc. | Pharmacodynamically enhanced therapeutic proteins |
EP1937294A4 (en) * | 2005-10-21 | 2009-11-04 | Synageva Biopharma Corp | GLYCOLIC AND GLYCOSYLATED THERAPEUTIC PROTEINS DERIVED FROM POULTRY |
ATE500215T1 (de) * | 2005-11-08 | 2011-03-15 | Ambrx Inc | Beschleuniger für die modifikation nichtnatürlicher aminosäuren und nichtnatürlicher aminosäurepolypeptide |
US20090018029A1 (en) * | 2005-11-16 | 2009-01-15 | Ambrx, Inc. | Methods and Compositions Comprising Non-Natural Amino Acids |
CN101448512B (zh) * | 2005-12-14 | 2015-11-25 | Ambrx公司 | 含有非天然氨基酸和多肽的组合物、涉及非天然氨基酸和多肽的方法以及非天然氨基酸和多肽的用途 |
DK1985303T3 (da) | 2006-01-12 | 2013-02-25 | Kitasato Daiichi Sankyo Vaccine Co Ltd | Oral sammensætning indeholdende interferon-alpha |
CN100475270C (zh) | 2006-01-20 | 2009-04-08 | 清华大学 | 一种***的药物及其应用 |
CN101002945B (zh) | 2006-01-20 | 2012-09-05 | 清华大学 | 一种用于肿瘤治疗的新型复合物 |
CN101466727B (zh) | 2006-04-11 | 2012-10-17 | 诺瓦提斯公司 | Hcv/hiv抑制剂及其用途 |
US20080096819A1 (en) * | 2006-05-02 | 2008-04-24 | Allozyne, Inc. | Amino acid substituted molecules |
WO2007130453A2 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-15 | Allozyne, Inc. | Non-natural amino acid substituted polypeptides |
WO2007135182A2 (en) | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Novo Nordisk Health Care Ag | Factor ix analogues having prolonged in vivo half life |
EP2030628B1 (en) | 2006-06-01 | 2012-08-15 | Yun Cheng | A peptide for preventing or treating liver damage and its derivant and the use |
CN1911447B (zh) * | 2006-06-30 | 2010-05-12 | 复旦大学 | 转铁蛋白-聚乙二醇-药物分子复合物及其制备药物的用途 |
EP1886685A1 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition |
JP2010510171A (ja) * | 2006-08-21 | 2010-04-02 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション | ウイルス感染症の治療のための併用療法 |
EP2064333B1 (en) * | 2006-09-08 | 2014-02-26 | Ambrx, Inc. | Suppressor trna transcription in vertebrate cells |
EP2615108B1 (en) * | 2006-09-08 | 2016-10-26 | Ambrx, Inc. | Modified human plasma polypeptide or fc scaffolds and thier uses |
MX2009002460A (es) * | 2006-09-08 | 2009-03-20 | Ambrx Inc | Arnt supresor hibrido para celulas de vertebrados. |
JP5537946B2 (ja) | 2006-11-22 | 2014-07-02 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Igf−irを含むチロシンキナーゼ受容体に対する改変タンパク質に基づく標的治療薬 |
CN101219219B (zh) * | 2007-01-10 | 2013-02-13 | 北京普罗吉生物科技发展有限公司 | 包含血管抑素或其片段的复合物、其制备方法及应用 |
WO2008097497A2 (en) | 2007-02-02 | 2008-08-14 | Adnexus, A Bristol-Myers Squibb R & D Company | Vegf pathway blockade |
DK2068909T3 (da) | 2007-03-30 | 2012-08-06 | Ambrx Inc | Modificerede FGF-21-polypeptider og anvendelse heraf |
BRPI0810622A2 (pt) * | 2007-05-02 | 2020-10-13 | Ambrx, Inc. | polipeptídeos de interferon beta modificados e seus usos |
CA2707840A1 (en) | 2007-08-20 | 2009-02-26 | Allozyne, Inc. | Amino acid substituted molecules |
EP2196475B1 (en) * | 2007-09-04 | 2012-06-06 | Biosteed Gene Expression Tech. CO., LTD. | INTERFERON ALPHA 2a MODIFIED BY POLYETHYLENE GLYCOL, ITS SYNTHESIS PROCESS AND APPLICATION |
ATE548382T1 (de) * | 2007-09-04 | 2012-03-15 | Biosteed Gene Expression Tech Co Ltd | Polyethylenglykolmodifiziertes interferon alpha 2b und herstellungsverfahren und anwendungen davon |
CA2971794C (en) | 2007-10-04 | 2020-03-24 | Zymogenetics, Inc. | B7 family member zb7h6 and related compositions and methods |
RU2010120674A (ru) | 2007-10-22 | 2011-11-27 | Шеринг Корпорейшн (US) | Полностью человеческие анти-vegf-антитела и способы их применения |
CN101918026B (zh) | 2007-11-20 | 2016-03-02 | Ambrx公司 | 经修饰胰岛素多肽和其用途 |
RS56930B1 (sr) | 2007-12-07 | 2018-05-31 | Zymogenetics Inc | Molekuli humanizovanih antitela specifični za il-31 |
CA2712606A1 (en) | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Ambrx, Inc. | Modified leptin polypeptides and their uses |
CA2720306C (en) | 2008-04-03 | 2016-03-15 | Biosteed Gene Expression Tech. Co., Ltd. | Double-stranded polyethylene glycol modified growth hormone, preparation method and application thereof |
EP2291399B1 (en) | 2008-05-22 | 2014-06-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Multivalent fibronectin based scaffold domain proteins |
WO2009158696A1 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Zymogenetics, Inc. | SOLUBLE HYBRID Fcγ RECEPTORS AND RELATED METHODS |
BRPI0916515B8 (pt) | 2008-07-23 | 2021-07-27 | Ambrx Inc | polipeptídeo de fator estimulante de colônias de granulócitos bovino (bg-csf), formulação farmacêutica e composição compreendendo o mesmo |
PT2337846T (pt) * | 2008-09-26 | 2018-04-05 | Ambrx Inc | Vacinas e microrganismos dependentes da replicação de aminoácidos não naturais |
UA106731C2 (uk) | 2008-09-26 | 2014-10-10 | Амбркс, Інк. | Модифіковані поліпептиди еритропоетину тварин та їх застосування |
WO2010039801A2 (en) | 2008-10-02 | 2010-04-08 | The J. David Gladstone Institutes | Methods of treating hepatitis c virus infection |
JP2012520884A (ja) | 2009-03-18 | 2012-09-10 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | フラビウイルス科ウイルス感染症を治療する方法および組成物 |
US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
MX338775B (es) | 2009-06-04 | 2016-05-02 | Novartis Ag | Metodos para identificacion de sitios para conjugacion de igg. |
EP2459211A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-06-06 | Medtronic, Inc. | Continuous subcutaneous administration of interferon- to hepatitis c infected patients |
AU2010313497B2 (en) | 2009-10-30 | 2013-08-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dosage regimens for HCV combination therapy comprising BI201335, interferon alpha and ribavirin |
CA2784793A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-07-21 | Ambrx, Inc. | Modified bovine somatotropin polypeptides and their uses |
NZ600363A (en) | 2009-12-21 | 2014-07-25 | Ambrx Inc | Modified porcine somatotropin polypeptides and their uses |
JP2013528374A (ja) | 2010-05-10 | 2013-07-11 | パーシード セラピューティクス リミテッド ライアビリティ カンパニー | Vla4のポリペプチド阻害剤 |
US8765737B1 (en) | 2010-05-11 | 2014-07-01 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine |
US9394294B2 (en) | 2010-05-11 | 2016-07-19 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine |
US8362007B1 (en) | 2010-05-11 | 2013-01-29 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
JP6023703B2 (ja) | 2010-05-26 | 2016-11-09 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 改善された安定性を有するフィブロネクチンをベースとする足場タンパク質 |
CN102711871A (zh) | 2010-06-16 | 2012-10-03 | 麦德托尼克公司 | 用于稳定药物递送装置中的药物的阻尼*** |
US9586954B2 (en) | 2010-06-22 | 2017-03-07 | Demerx, Inc. | N-substituted noribogaine prodrugs |
US8802832B2 (en) | 2010-06-22 | 2014-08-12 | Demerx, Inc. | Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier |
US8741891B1 (en) | 2010-06-22 | 2014-06-03 | Demerx, Inc. | N-substituted noribogaine prodrugs |
US8637648B1 (en) | 2010-06-22 | 2014-01-28 | Demerx, Inc. | Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier |
AU2011268498A1 (en) | 2010-06-24 | 2013-01-31 | Genoscience Pharma Sas | Treatment of hepatitis C virus related diseases using hydroxychloroquine or a combination of hydroxychloroquine and an anti-viral agent |
EP2595632A1 (en) | 2010-07-23 | 2013-05-29 | DemeRx, Inc. | Noribogaine compositions |
US9567386B2 (en) | 2010-08-17 | 2017-02-14 | Ambrx, Inc. | Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides |
PL2605789T3 (pl) | 2010-08-17 | 2019-11-29 | Ambrx Inc | Zmodyfikowane polipeptydy relaksyny i ich zastosowania |
AR083006A1 (es) | 2010-09-23 | 2013-01-23 | Lilly Co Eli | Formulaciones para el factor estimulante de colonias de granulocitos (g-csf) bovino y variantes de las mismas |
MX2013003903A (es) | 2010-10-05 | 2013-05-20 | Novartis Ag | Nuevos tratamientos de infeccion por el virus de hepatitis c. |
MX2013003945A (es) | 2010-10-08 | 2013-06-05 | Novartis Ag | Formulaciones de vitamina e como inhibidoras de sulfamida ns3. |
CN105381450A (zh) | 2010-11-30 | 2016-03-09 | 诺华有限公司 | 丙型肝炎病毒感染的新疗法 |
EP2481740B1 (en) | 2011-01-26 | 2015-11-04 | DemeRx, Inc. | Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine |
WO2012107589A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections |
JP2014509628A (ja) | 2011-03-31 | 2014-04-21 | ノバルティス アーゲー | C型肝炎ウイルス感染症を治療するためのアリスポリビル |
DK2694087T3 (en) | 2011-04-01 | 2015-04-13 | Novartis Ag | The treatment of infection with Hepatitis B virus alone or in combination with hepatitis delta virus, and in connection with liver diseases |
WO2012140082A1 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Novartis Ag | Treatment of hepatitis c virus infection with alisporivir |
EP2709669A1 (en) | 2011-05-17 | 2014-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for maintaining pegylation of polypeptides |
US9422338B2 (en) | 2011-05-19 | 2016-08-23 | Epodose Llc | Compounds that bind to the erythropoietin receptor |
US9382305B2 (en) | 2011-07-01 | 2016-07-05 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Relaxin fusion polypeptides and uses thereof |
EP2734640A1 (en) | 2011-07-20 | 2014-05-28 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for determining treatment response in patients infected with hcv genotype 4 |
WO2013028233A1 (en) * | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Nanogen Pharmaceutical Biotechnology | Peg-interferon lambda 1 conjugates |
US9617274B1 (en) | 2011-08-26 | 2017-04-11 | Demerx, Inc. | Synthetic noribogaine |
US20140228281A1 (en) | 2011-09-27 | 2014-08-14 | Novartis Ag | Alisporivr for treatment of hepatitis c virus infection |
US9522951B2 (en) | 2011-10-31 | 2016-12-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Fibronectin binding domains with reduced immunogenicity |
WO2013086133A1 (en) | 2011-12-06 | 2013-06-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for treating viral diseases |
CA2855994A1 (en) | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Demerx, Inc. | Phosphate esters of noribogaine |
AU2013212139A1 (en) | 2012-01-25 | 2014-06-26 | Demerx, Inc. | Synthetic voacangine |
US9150584B2 (en) | 2012-01-25 | 2015-10-06 | Demerx, Inc. | Indole and benzofuran fused isoquinuclidene derivatives and processes for preparing them |
US8454947B1 (en) | 2012-03-01 | 2013-06-04 | Nanogen Pharmaceutical Biotechnology | PEG-interferon lambda 1 conjugates |
WO2013137869A1 (en) | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population |
WO2013143581A1 (en) | 2012-03-28 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype sub-population |
WO2013149219A2 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Sorrento Therapeutics Inc. | Fully human antibodies that bind to vegfr2 |
WO2013177187A2 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Synergistic tumor treatment with extended-pk il-2 and therapeutic agents |
WO2013174988A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting and monitoring treatment response in hcv- and hcv/hiv-infected subjects |
CN104736168B (zh) | 2012-05-31 | 2018-09-21 | 索伦托治疗有限公司 | 与pd-l1结合的抗原结合蛋白 |
SI2859017T1 (sl) | 2012-06-08 | 2019-05-31 | Sutro Biopharma, Inc. | Protitelesa, ki vsebujejo specifične nenaravne aminokislinske ostanke, postopki njihove priprave in postopki njihove uporabe |
EP2863946A4 (en) | 2012-06-21 | 2016-04-13 | Sorrento Therapeutics Inc | ANTIGEN-BINDING PROTEINS THAT BIND TO C-MET |
JP6438391B2 (ja) | 2012-06-22 | 2018-12-12 | ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドSorrento Therapeutics, Inc. | Ccr2に結合する抗原結合タンパク質 |
US9732161B2 (en) | 2012-06-26 | 2017-08-15 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
ES2907763T3 (es) | 2012-08-31 | 2022-04-26 | Sutro Biopharma Inc | Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido |
US20140205566A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-07-24 | Novartis Ag | Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof |
EP2934541A4 (en) | 2012-12-20 | 2016-08-03 | Demerx Inc | NORIBOGAINE SUBSTITUTE |
US9045481B2 (en) | 2012-12-20 | 2015-06-02 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
US8940728B2 (en) | 2012-12-20 | 2015-01-27 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
WO2014120891A2 (en) | 2013-02-01 | 2014-08-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Fibronectin based scaffold proteins |
JP6563906B2 (ja) | 2013-05-31 | 2019-08-21 | ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドSorrento Therapeutics, Inc. | Pd−1に結合する抗原結合蛋白質 |
US9764039B2 (en) | 2013-07-10 | 2017-09-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
EP3055298B1 (en) | 2013-10-11 | 2020-04-29 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
JP6490800B2 (ja) | 2014-05-01 | 2019-03-27 | アイガー・バイオファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドEiger Biopharmaceuticals, Inc. | デルタ型肝炎ウイルス感染の処置 |
US10076512B2 (en) | 2014-05-01 | 2018-09-18 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
US9388239B2 (en) | 2014-05-01 | 2016-07-12 | Consejo Nacional De Investigation Cientifica | Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B |
US11311519B2 (en) | 2014-05-01 | 2022-04-26 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
CA2989550C (en) | 2014-06-18 | 2023-08-08 | Demerx, Inc. | Halogenated indole and benzofuran derivatives of isoquinuclidene and processes for preparing them |
CA2957717C (en) | 2014-08-12 | 2021-10-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Synergistic tumor treatment with il-2 and integrin-binding-fc-fusion protein |
WO2016025647A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and a cancer vaccine |
US9765145B2 (en) | 2014-08-22 | 2017-09-19 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Fully human anti-C-X-C chemokine receptor 3 (CXCR5) antibodies |
US9987241B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-06-05 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Enzyme conjugate and prodrug cancer therapy |
US9434778B2 (en) | 2014-10-24 | 2016-09-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified FGF-21 polypeptides comprising an internal deletion and uses thereof |
DK3215193T3 (da) | 2014-11-06 | 2024-01-08 | Pharmaessentia Corp | Doseringsregime for pegyleret interferon |
JP6334810B2 (ja) * | 2015-03-17 | 2018-05-30 | 国立大学法人信州大学 | Ifnを用いた非接着培養による樹状細胞の調製方法 |
DK3285768T3 (da) | 2015-04-21 | 2021-01-25 | Eiger Biopharmaceuticals Inc | Farmaceutiske sammensætninger omfattende lonafarnib og ritonavir |
EP3370759A1 (en) | 2015-11-03 | 2018-09-12 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Combination therapy of an hbv capsid assembly inhibitor and an interferon |
DK3370723T3 (da) | 2015-11-04 | 2021-01-25 | Eiger Biopharmaceuticals Inc | Behandling af hepatitis delta-virusinfektion |
US10118963B2 (en) | 2016-01-29 | 2018-11-06 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antigen binding proteins that bind PD-L1 |
WO2018087345A1 (en) | 2016-11-14 | 2018-05-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | COMBINATION THERAPY OF AN HBsAg INHIBITOR, A NUCLEOS(T)IDE ANALOGUE AND AN INTERFERON |
US10350266B2 (en) | 2017-01-10 | 2019-07-16 | Nodus Therapeutics, Inc. | Method of treating cancer with a multiple integrin binding Fc fusion protein |
JP2020505438A (ja) | 2017-01-10 | 2020-02-20 | ノダス・セラピューティクスNodus Therapeutics | インテグリン結合性ポリペプチド−Fc融合タンパク質および免疫調節物質を用いる併用がん治療法 |
US20190374611A1 (en) | 2017-01-18 | 2019-12-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment patients suffering from myeloproliferative disorders |
US10266578B2 (en) | 2017-02-08 | 2019-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof |
EP3658173A1 (en) | 2017-07-25 | 2020-06-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for modulating monocytopoiesis |
US11446365B2 (en) | 2017-08-09 | 2022-09-20 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Antimalarial enzyme conjugates, kits containing same, and methods of producing and using same |
WO2019036605A2 (en) | 2017-08-17 | 2019-02-21 | Massachusetts Institute Of Technology | MULTIPLE SPECIFICITY BINDING AGENTS OF CXC CHEMOKINES AND USES THEREOF |
CN111212661B (zh) | 2018-09-11 | 2023-09-12 | 北京泰德制药股份有限公司 | 白介素-2多肽偶联物及其用途 |
KR20210068478A (ko) | 2018-09-28 | 2021-06-09 | 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 콜라겐-국재화된 면역조정성 분자 및 그의 방법 |
AU2019361206A1 (en) | 2018-10-19 | 2021-06-03 | Ambrx, Inc. | Interleukin-10 polypeptide conjugates, dimers thereof, and their uses |
EP3914289A1 (en) | 2019-01-23 | 2021-12-01 | Massachusetts Institute of Technology | Combination immunotherapy dosing regimen for immune checkpoint blockade |
US20220226488A1 (en) | 2019-02-12 | 2022-07-21 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates |
US20220241376A1 (en) | 2019-07-18 | 2022-08-04 | Enyo Pharma | Method for decreasing adverse-effects of interferon |
US20210285000A1 (en) | 2020-03-05 | 2021-09-16 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating hepatitis b virus infection |
IL296099A (en) | 2020-03-11 | 2022-11-01 | Ambrx Inc | Interleukin-2 polypeptide conjugates and methods of using them |
WO2021228983A1 (en) | 2020-05-13 | 2021-11-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A pharmaceutical composition comprising an arsenic compound, an inductor of type-1 ifn and a protein kinase inhibitor for treating cancer |
ES2929379T3 (es) | 2020-05-20 | 2022-11-28 | Inst Nat Sante Rech Med | Métodos para el tratamiento de infecciones por coronavirus |
CN116096383A (zh) | 2020-06-22 | 2023-05-09 | 杨森制药公司 | 用于治疗丁型肝炎病毒感染的组合物和方法 |
AU2021327396A1 (en) | 2020-08-20 | 2023-03-23 | Ambrx, Inc. | Antibody-TLR agonist conjugates, methods and uses thereof |
WO2022043496A2 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of mait cells as biomarkers and biotargets in covid-19 |
WO2022079205A1 (en) | 2020-10-15 | 2022-04-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of ifn-alpha polypeptides for the treatment of coronavirus infections |
WO2022159414A1 (en) | 2021-01-22 | 2022-07-28 | University Of Rochester | Erythropoietin for gastroinfestinal dysfunction |
IL307282A (en) | 2021-04-03 | 2023-11-01 | Ambrx Inc | Antidote conjugates against HER2 and their applications |
Family Cites Families (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2651657A (en) * | 1949-05-21 | 1953-09-08 | Standard Oil Dev Co | Synthetic lubricating oil |
SE337223B (fi) * | 1967-05-23 | 1971-08-02 | Pharmacia Ab | |
US3619371A (en) * | 1967-07-03 | 1971-11-09 | Nat Res Dev | Production of a polymeric matrix having a biologically active substance bound thereto |
SE343210B (fi) * | 1967-12-20 | 1972-03-06 | Pharmacia Ab | |
DK132327A (fi) * | 1968-07-16 | |||
US3632828A (en) * | 1968-12-16 | 1972-01-04 | Dow Chemical Co | Polyethylene glycol monomethyl ether carbonates |
BE758425A (fr) * | 1969-12-02 | 1971-04-16 | Baxter Laboratories Inc | Streptokinase liee chimiquement a une matrice en carbohydrate ( |
DE2247163A1 (de) * | 1972-09-26 | 1974-03-28 | Merck Patent Gmbh | Traegermatrix zur fixierung biologisch wirksamer stoffe und verfahren zu ihrer herstellung |
US4179337A (en) * | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US4002531A (en) * | 1976-01-22 | 1977-01-11 | Pierce Chemical Company | Modifying enzymes with polyethylene glycol and product produced thereby |
US4100271A (en) * | 1976-02-26 | 1978-07-11 | Cooper Laboratories, Inc. | Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes |
GB1578348A (en) * | 1976-08-17 | 1980-11-05 | Pharmacia Ab | Products and a method for the therapeutic suppression of reaginic antibodies responsible for common allergic |
US4094744A (en) * | 1976-11-18 | 1978-06-13 | W. R. Grace & Co. | Water-dispersible protein/polyurethane reaction product |
US4275000A (en) * | 1977-08-22 | 1981-06-23 | National Research Development Corporation | Peptide macromolecular complexes |
JPS55110105A (en) * | 1979-02-19 | 1980-08-25 | Japan Atom Energy Res Inst | Preparation of polymer composition containing physiologically active material |
JPS6023084B2 (ja) * | 1979-07-11 | 1985-06-05 | 味の素株式会社 | 代用血液 |
US4640835A (en) * | 1981-10-30 | 1987-02-03 | Nippon Chemiphar Company, Ltd. | Plasminogen activator derivatives |
US4609546A (en) * | 1982-06-24 | 1986-09-02 | Japan Chemical Research Co., Ltd. | Long-acting composition |
WO1985003934A1 (en) * | 1984-03-06 | 1985-09-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified protein and process for its preparation |
US4486344A (en) * | 1983-03-28 | 1984-12-04 | Miles Laboratories, Inc. | Urea-linked immunogens, antibodies, and preparative method |
JPS6098988A (ja) * | 1983-11-01 | 1985-06-01 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | Lpf−haの精製法 |
JPS60127952A (ja) | 1983-12-14 | 1985-07-08 | Fanuc Ltd | 領域加工方法 |
US4496689A (en) * | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
EP0154316B1 (en) * | 1984-03-06 | 1989-09-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified lymphokine and production thereof |
GB8430252D0 (en) * | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Beecham Group Plc | Compounds |
US4732863A (en) * | 1984-12-31 | 1988-03-22 | University Of New Mexico | PEG-modified antibody with reduced affinity for cell surface Fc receptors |
WO1987000056A1 (en) * | 1985-06-26 | 1987-01-15 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
US4766106A (en) * | 1985-06-26 | 1988-08-23 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
US4917888A (en) * | 1985-06-26 | 1990-04-17 | Cetus Corporation | Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
US4847079A (en) * | 1985-07-29 | 1989-07-11 | Schering Corporation | Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal |
US5102872A (en) * | 1985-09-20 | 1992-04-07 | Cetus Corporation | Controlled-release formulations of interleukin-2 |
US4818769A (en) * | 1985-09-20 | 1989-04-04 | Cetus Corporation | Method of controlling stress-related disease in livestock by administration of human IL-2 |
US5100664A (en) * | 1985-09-20 | 1992-03-31 | Cetus Corporation | Human IL-2 as a vaccine adjuvant |
US4791192A (en) * | 1986-06-26 | 1988-12-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified protein with polyethyleneglycol |
US4810638A (en) * | 1986-07-24 | 1989-03-07 | Miles Inc. | Enzyme-labeled antibody reagent with polyalkyleneglycol linking group |
US4894226A (en) * | 1986-11-14 | 1990-01-16 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polyproline conjugation |
US4851220A (en) * | 1986-11-26 | 1989-07-25 | Schering Corporation | Stable oleaginous gel |
US4871538A (en) * | 1987-07-13 | 1989-10-03 | Schering Corporation | Insoluble copper-alpha interferon complex |
JPS6471490A (en) * | 1987-08-21 | 1989-03-16 | Wellcome Found | Novel complex |
US4847325A (en) * | 1988-01-20 | 1989-07-11 | Cetus Corporation | Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1 |
US5199360A (en) | 1988-09-27 | 1993-04-06 | Sirkka Koistinen | Table constructions |
GB8824591D0 (en) * | 1988-10-20 | 1988-11-23 | Royal Free Hosp School Med | Fractionation process |
AU4660789A (en) * | 1988-11-23 | 1990-06-12 | Genentech Inc. | Polypeptide derivatives |
US4902502A (en) * | 1989-01-23 | 1990-02-20 | Cetus Corporation | Preparation of a polymer/interleukin-2 conjugate |
US5122614A (en) * | 1989-04-19 | 1992-06-16 | Enzon, Inc. | Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides |
ES2136595T5 (es) * | 1989-04-19 | 2004-04-01 | Enzon, Inc. | Carbonatos activos de oxidos de polialquileno para la modificacion de polipeptidos. |
DK0400472T3 (da) * | 1989-05-27 | 1996-05-13 | Sumitomo Pharma | Fremgangsmåde til fremstilling af polyethylenglycolderivater og modificeret protein |
JP2978187B2 (ja) * | 1989-11-02 | 1999-11-15 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 修飾スーパーオキサイドディスムターゼの製造法 |
US5234903A (en) * | 1989-11-22 | 1993-08-10 | Enzon, Inc. | Chemically modified hemoglobin as an effective, stable non-immunogenic red blood cell substitute |
CA2067224C (en) * | 1989-12-01 | 2001-02-13 | Manfred Kurfuerst | Hirudin/polyalkylene glycol conjugates |
JPH04202293A (ja) * | 1990-11-29 | 1992-07-23 | Tonen Corp | 作動油 |
US5595732A (en) * | 1991-03-25 | 1997-01-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyethylene-protein conjugates |
US5281698A (en) * | 1991-07-23 | 1994-01-25 | Cetus Oncology Corporation | Preparation of an activated polymer ester for protein conjugation |
-
1992
- 1992-08-26 US US07/935,770 patent/US5382657A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-08-03 HR HR07/935,770A patent/HRP931094A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1993-08-06 SI SI9300423A patent/SI9300423A/sl unknown
- 1993-08-11 CA CA002103829A patent/CA2103829C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-13 ES ES93112983T patent/ES2116376T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-13 AT AT93112983T patent/ATE165102T1/de active
- 1993-08-13 DK DK93112983T patent/DK0593868T3/da active
- 1993-08-13 EP EP93112983A patent/EP0593868B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-13 DE DE69317979T patent/DE69317979T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-16 MW MW7693A patent/MW7693A1/xx unknown
- 1993-08-18 HU HU9302366A patent/HUT67013A/hu unknown
- 1993-08-18 CZ CZ931693A patent/CZ169393A3/cs unknown
- 1993-08-19 ZA ZA936098A patent/ZA936098B/xx unknown
- 1993-08-20 SK SK898-93A patent/SK89893A3/sk unknown
- 1993-08-20 IL IL106750A patent/IL106750A0/xx unknown
- 1993-08-20 AU AU44780/93A patent/AU668742B2/en not_active Ceased
- 1993-08-20 NZ NZ248452A patent/NZ248452A/en unknown
- 1993-08-20 PH PH46719A patent/PH30460A/en unknown
- 1993-08-20 NZ NZ264872A patent/NZ264872A/en unknown
- 1993-08-23 JP JP5229504A patent/JP2859105B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-23 BG BG98067A patent/BG98067A/xx unknown
- 1993-08-23 RO RO93-01141A patent/RO112730B1/ro unknown
- 1993-08-24 MY MYPI93001695A patent/MY131445A/en unknown
- 1993-08-24 UY UY23635A patent/UY23635A1/es unknown
- 1993-08-25 CN CN93116479A patent/CN1039015C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-25 IS IS4067A patent/IS4067A/is unknown
- 1993-08-25 PL PL93300194A patent/PL300194A1/xx unknown
- 1993-08-25 KR KR1019930016550A patent/KR100295520B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-08-25 MX MX9305146A patent/MX9305146A/es active IP Right Grant
- 1993-08-25 YU YU56693A patent/YU56693A/sh unknown
- 1993-08-25 CN CNB971054339A patent/CN1183112C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-25 BR BR9303469A patent/BR9303469A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-08-25 LT LTIP888A patent/LT3174B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-08-25 LV LVP-93-1040A patent/LV10907B/en unknown
- 1993-08-25 FI FI933740A patent/FI109765B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-08-25 NO NO933028A patent/NO933028D0/no unknown
- 1993-08-26 OA OA60405A patent/OA09850A/fr unknown
- 1993-08-26 ZW ZW11193A patent/ZW11193A1/xx unknown
-
1994
- 1994-11-22 EE EE9400151A patent/EE9400151A/xx unknown
-
1997
- 1997-05-23 CN CNB971054347A patent/CN1155618C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI109765B (fi) | Menetelmä interferonikonjugaatin valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoisia yhdisteitä | |
CA2952488C (en) | Polyalkylene glycol with moiety for conjugating biologically active compounds | |
US7547765B2 (en) | Branched polyalkylene glycols | |
US7504477B2 (en) | Polyalkylene glycol acid additives | |
EP1496076B1 (en) | Hydrophilic polymer derivate with y type branch and preparation method of it medical composite comprising above compound | |
KR20020040841A (ko) | 헤테로 이작용성 폴리(에틸렌 글리콜) 유도체 및 그의제조 방법 | |
KR20030013256A (ko) | 폴리옥시알킬렌 유도체 및 이의 제조방법 | |
BG62273B1 (bg) | Конюгати на интерферон | |
JP2005514505A (ja) | マルチアーム樹枝状および機能的なpegの調製法および用途 | |
US20030103934A1 (en) | Drugs having long-term retention in target tissue | |
US20060014666A1 (en) | Targeted hydrophilic polymer, binders with interferon and medical composite comprising above binders | |
KR100480423B1 (ko) | 에리트로포이에틴과 폴리에틸렌글리콜 유도체의 배합체 | |
KR20030062467A (ko) | 가지 달린 고분자 유도체와 인터페론 결합체를 포함하는 항바이러스제 | |
KR20050017774A (ko) | 신규한 와이-폴리에틸렌글리콜 유도체 및 그의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: SONERA OY |
|
HC | Name/ company changed in application |
Owner name: SONERA OY |
|
MA | Patent expired |