FI102900B

FI102900B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kinoliini- ja naftyridiinijohdan naisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI102900B
Application number: FI935700A
Authority: FI
Inventors: Bingwei Vera Yang
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-06-19
Filing date: 1993-12-17
Publication date: 1999-03-15
Also published as: FI982097A0; IE921970A1; FI102900B1; FI982097A; ES2136086T3; ATE184603T1; EP0641339A1; EP0641339B1; DE69230005T2; JPH06503355A; DE69230005D1; DK0641339T3; CA2111463A1; US5407943A; GR3031701T3; CA2111463C; FI935700A0; WO1992022550A1; PT100597A; FI935700A

Description

102900

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kinoliini- ja nafty-ridiinijohdannaisten valmistamiseksi ' 5 Keksintö koskee menetelmää uusien 7-atsaspiro-sub- stituoitujen kinoliini- ja naftyridiinikarboksyylihappojen valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää anti-bakteerisina aineina hoidettaessa potilaita, joilla on bakteeri -infektio.

10 Antibakteerisen aineen, nalidiksiinihapon eli 1,4- dihydro-1-etyyli-4-okso-7-metyy1i-1,8 -naftyridiini-3-kar-boksyylihapon 1963 tapahtuneen ilmestymisen jälkeen on julkaistu monia patentteja ja tieteellisiä julkaisuja an-tibakteerisista yhdisteistä, joilla on samantyyppinen naf-15 tyridiini- tai kinoliinirakenne.

Esimerkkejä uusimmista tätä aihetta koskevista patenttijulkaisuista ovat EP-patenttijulkaisu 357 047 ja JP-patenttijulkaisu 1 056 673. EP-patenttijulkaisu 357 047 koskee kinoliineja, jotka on 7-substituoitu at-20 saspiroalkyyliryhmällä, jonka atsasykloalkyyliryhmä vuo rostaan on amino-substituoitu. JP-patenttijulkaisu 1 056 673 koskee kinoliineja, jotka on 7-substituoitu pyrrol idinyyliryhmällä, johon voi olla kiinnittyneenä spiro-ryhmä. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdis-25 teissä sen sijaan on amino-substituentti spiroryhmässä, joka on kiinnittynyt kinolinoni- tai nafyridinonirakenteen 7-asemaan.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat yhdisteet ovat antibakteerisia aineita, joiden kaava on

30 P

: R2 0 Γ III CO^

^ Ij IJ

35 .As. ^A. s

• I

* I

Y

2 102900 jossa R1 on vety tai etyyli; A on CH, CF, CCl tai N; Y on syklopropyyli tai 2,4-difluorifenyyli; 5 R2 on vety; ja R3 on l-amino-6-atsaspiro[2,5]okt-6-yyli, 1-ami-no-5-atsaspiro[2,5]okt-5-yyli tai 2-amino-7-atsaspiro- [3,5]non-7-yyli.

Edullisia keksinnön mukaisesti valmistettavia yh-10 disteitä ovat ne, joissa A on CH tai N.

Erityisesti edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 7-(l-amino-6-atsaspiro[2.5] okt-6-yyli)-l-syklopro-pyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4 -oksokinoli ini-3-karboksyyli-15 happo ja 7-(2-amino-7-atsaspiro[3.5]non-7-yyli)-l-(2,4-di-fluorifenyyli)- 6 - fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyri-diini-3-karboksyylihappo.

Keksinnön erityisiä yhdisteitä ovat: 7-(l-amino-6-atsaspiro[2.5]okt-6-yyli)-6-fluori-1-20 (2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini- 3-karboksyylihappo, 7-(l-amino-6-atsaspiro[2.5]okt-6-yyli)-1-syklopro-pyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyl ihappo , ; : 25 7-(trans-l-amino-5-atsaspiro[2.5]okt-5-yyli)-1-syk- lopropyyli-6-fluori-l,4-dihydlro-4-okso-l,8-naftyridiini- 3-karboksyylihappo ja 7- (cis-l-amino-5-atsaspiro[2.5]okt-5-yyli)-1-syklo- t ! propyyli- 6 - fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini- 3 - < . 30 karboksyylihappo.

t ; Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että saatetaan yhdiste, jonka kaava on 35 102900 3

R2 O

F " rn pi ,XO" *

Y

10 jossa Z on poistuva ryhmä, kuten fluori, kloori, bromi, Ci.j-alkyylisulfonyyli tai fenyylisulfonyyli, ja R1, R2, A ja Y merkitsevät samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä, reagoimaan kaavan R4H mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R4 on kuten edellä kaavan I yhteydessä määritelty R3 paitsi, 15 että R3-.ssa oleva amino on substituoitu C^-alkyylillä tai N-suojaryhmällä. Tällaiset typen suojaryhmät ovat kemiassa tunnettuja ja sellaisia ovat C^g-asyyli, C2_6-alkoksikar-bonyyli, kuten t-butoksikarbonyyli (t-BOC), valinnaisesti substituoitu bentsyylioksikarbonyyli, aryylioksikarbo-20 nyyli, silyyli, trityyli, tetrahydropyranyyli, vinyyliok-sikarbonyyli, O-nitrofenyylisulfonyyli, difenyylifosfi-nyyli, p-tolueenisulfonyyli ja bentsyyli. Typen suojaryhmä poistetaan kemiassa tunnetuilla menetelmillä, kuten hydraamalla tai hydrolysoimalla, jolloin muodostuu kaavan 25 I mukaisia yhdisteitä. Kun aminoryhmän substituent ti on hydrolysoitavissa oleva typen suojaryhmä, kuten t-BOC, ja R1 on etyyli, typen suojaryhmä ja etyyliryhmä R1 voidaan sopivasti poistaa yhdessä vaiheessa hydrolysoimalla.

Kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio kaavan R4H 30 mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa liuottimen kanssa tai ilman sitä. Kun liuotinta käytetään, sen tulee olla inertii reaktio-olosuhteissa. Sopivia liuottimia ovat asetonitriili, tetrahydrofuraani, etanoli, kloroformi, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, pyridiini, vesi 35 tai näiden seokset.

4 102900

Reaktiolämpötila on tavallisesti noin 20 - 150 °C.

Reaktio voidaan edullisesti suorittaa happoaksepto-rin, kuten epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, esim. alkalimetalli- tai maa-aikaiimetailikarbonaatin tai -bi-5 karbonaatin, tai tertiäärisen amiinin, esim. trietyyli- ' amiinin, pyridiini tai pikoliinin läsnä ollessa.

Kun R1 on etyyli, muuttaminen vastaavaksi hapoksi voidaan suorittaa karboksyylihappoesterin hydrolyysille tavanomaisissa happamissa tai emäksisissä olosuhteissa, 10 noin 20 - 150 °C:ssa.

Kaavan III mukaiset lähtöaineet ovat kemiassa tunnettuja yhdisteitä, esim. yhdisteitä, joita on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 4 571 396 ja 4 775 668.

Kaavan R4H mukaisella lähtöaineella on kaava h/Λ. /“N» NHR5 ^ 5 HHR.

20 v

I VI

-OO

: 25

VII

jossa R5 on C^-alkyyli tai aminon suojaryhmä.

Yhdisteiden V - VII valmistus kuvataan seuraavissa kappaleissa, joissa viitataan valmistettavien yhdisteiden 1 # 30 kaavaan.

f *

Koska lähtöaineissa V - VII voi olla yksi tai useampi asymmetrinen hiiliatomi, niiden valmistusmenetelmä voi johtaa isomeerien, kuten diastereoisomeerien tai enan- * tiomeerien, seokseen. Näiden isomeerien reaktiosta 35 saatavat kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös isomeeri- 102900 5 siä. Keksinnön mukaisesti valmistettuihin yhdisteisiin kuuluvat kaikki kaavan I mukaisten yhdisteiden isomeerit, olivat ne sitten seoksina, eristettyinä diastereo-isomeereinä tai enantiomeereinä. Kaikki erotukset diaste-' 5 reoisomeereiksi ja enantiomeereiksi voidaan suorittaa tun netuilla menetelmillä.

Kun seuraavassa kuvattavissa menetelmissä viitataan piperidiinirenkaan typen suojaukseen, tämä suoritetaan tarkoituksenmukaisesti reaktiolla bentsyylikloroformaatin 10 ja natriumkarbonaatin kanssa, jolloin muodostuu bentsyylioksikarbonyyliryhmä (CB2) piperidiinirenkaan typ-peen (josta seuraavassa käytetään termiä N-CBZ-suojattu).

Piperidiinirenkaan olevan typen suojaryhmän poisto (jota seuraavassa sanotaan piperidiinin suojauksen pois-15 toksi) voidaan suorittaa hydraamalla CBZ-ryhmän pois tamiseksi. Hydraus suoritetaan tavallisesti reak-tioinertissä liuottimessa, kuten C^-alkoholissa tai aromaattisessa tai eetteriliuottimessa, kuten bentseenissä tai tetrahydrofuraanissa, katalyytin läsnä ollessa. Sopi-20 via katalyyttejä ovat jalometallit, kuten palladium, platina ja rodium, sekä Raney-nikkeli. Tavallisesti reaktioaika on noin 3-12 tuntia. Reaktio suoritetaan sopivasti etanolissa ammoniumformaatin ja aktiivihiilellä olevan palladiumin läsnä ollessa huoneenlämpötilassa.

25 1- (R5-substituoitu amino)-6-atsaspiro [2.5] oktaani (V)

Viitaten kaavioon 1, N-CBZ-suojattu 4-piperidoni, jonka kaava on 1, saatetaan reagoimaan Wittigin reagenssin kanssa, joka reagenssi on valmistettu trifenyylifosfiinis-30 ta ja C^-alkyylihalogenidista, kuten C^-alkyylibromidista tai -jodidista, emäksen läsnä ollessa. Sopivia emäksiä ovat metyylisulf inyylikarbanioni (CH3SOCH2'f joka on johdettu dimetyylisulfoksidista natriumhydridillä), nat-riumhydridi, kalium-t-butoksidi, alkaliheksametyylidi-35 silatsidi, litiumdi-isopropyyliamidi (LDA), n-butyyli- 6 102900 litium tai fenyylilitium. Reaktio suoritetaan polaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa, etyylieette-rissä tai C^-alkoholissa, kuten etanolissa. Reaktiolämpö-5 tila on tavallisesti noin -100 - 100 °C ja reaktioaika ’ noin 10 minuutista 12 tuntiin. Kaavan 1 mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan 2 mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan edullisesti dimetyylisulfoksidissa olevan natriumhydridin läsnä ollessa, noin 55 °C:ssan reaktioajan ollessa noin 10 kolme tuntia. Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa kaavan 2 mukaisiksi yhdisteiksi Petersonin olefinointimenetelmällä. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tetrahydrofuraanissa olevalla trimetyylisilyylime-tyylimagnesiumkloridilla -78 °C:ssa ja sen jälkeen muutta-15 maila muodostunut tuote kaavan 2 mukaiseksi yhdisteeksi natriumhydridin tai natriumhydroksidin läsnä ollessa.

Kaavio 1

SCOjRj yjH-l-BOC

-0 £bZ tBZ tez ν' έβζ 1 2 3 4 25 ’ -δ-" .

tsz 5

Kaavan 2 mukaiset yhdisteet muutetaan kaavan 3 mu-35 kaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ on C^-alkyyli, reaktiolla 102900 7 alkyylidiatsoesterin kanssa epäorgaanisen suolan läsnä ollessa. Sopivia epäorgaanisia suoloja ovat kuparisuolat, kuten kupari(2)sulfaatti, rodiumsuolat, kuten rodiumase-taatti, tai palladiumsuolat, kuten palladiumasetaatti, tai 5 kuparipronssi. Sopivia liuottimia ovat eetteriliuottimet, kuten eetteri tai tetrahydrofuraani, ja hiilivedyt, kuten tolueeni, bentseeni tai heksaani, tai halogenoidut hiilivedyt. Reaktiolämpötila on tavallisesti huoneenlämpötilasta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan ja reaktioaika 10 on noin 10 minuutista 24 tuntiin. Edullisesti reagenssi on etyylidiatsoasetaatti, katalyytti on rodiumasetaatti, liuotin on metyleenikloridi ja reaktiolämpötila on huoneenlämpötila .

Kaavan 3 mukainen yhdiste muutetaan vastaavaksi 15 hapoksi, jossa IV on vety, reaktiolla vesipitoisen alkali-hydroksidin kanssa apuliuottimen, kuten dioksaanin, alkoholin tai tetrahydrofuraanin, läsnä ollessa reaktioläm-pötilassa, joka on noin huoneenlämpötilasta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan.

20 Happo muutetaan kaavan 4 mukaiseksi yhdisteeksi muodostamalla aktivoitu välituote, kuten happokloridi tai seosanhydridi, sen jälkeen saattamalla se reagoimaan alka-limetalliatsidin kanssa liuotinseoksessa, jossa on vettä ja apuliuotinta, kuten asetonia tai tetrahydrofuraania.

'· 25 Syntyneen asyylihalogenidin toisiintumisreaktio suorite taan palautusjäähdytyslämpötilassa kiehuvassa hiilivety-liuottimessa, kuten tolueenissa, t-butanolin ja orgaanisen happokatalyytin, kuten p-tolueenisulfonihapon tai 4-tert-butyylikatekolin läsnä ollessa. Edullisia reagensseja 30 asyyliatsidin muodostamiseen ovat etyylikloroformaatti ja « natriumatsidi.

Kaavan 4 mukaiset yhdisteet hydrolysoidaan hapon läsnä ollessa, jolloin muodostuu kaavan 5 mukaisia yhdisteitä, joissa R5' on vety. Sopivia happoja ovat 8 102900 mineraalihapot, kuten kloorivetyhappo, ja muut vahvat hapot, kuten trifluorietikkahappo.

Kaavan 5 mukaiset yhdisteet, joissa R5 on C^-alkyy-li, saadaan kaavan 5 mukaisista yhdisteistä, joissa R5 on 5 vety, alkyloimalla kaavan R'CHO mukaisen alkyylialdehydin kanssa, jossa R' on C^-alkyyli, ja tämän jälkeen pelkistämällä metallihydridillä. Alkylointi suoritetaan tavallisesti reaktioinertissä liuottimessa, kuten hiilivedyssä, halogenoidussa hiilivedyssä, aromaattisessa liuottimessa 10 tai eetteripitoisessa luottimessa, katalyytin läsnä ollessa, lämpötilassa, joka on noin 15 °C:sta liuottimen palautus jäähdytyslämpötilaan. Sopivia liuottimia ovat heksaani, bentseeni, tolueeni, kloroformi, metyleenikloridi, THF, eetteri ja etyyliasetaatti. Reaktiolämpötila pidetään 15 edullisesti huoneenlämpötilan ja liuottimen palautusjäähdy tyslämpötilan välillä. Katalyytti voi olla orgaaninen happo, mineraalihappo, polymeerillä vahvistettu happo, metallihalogenidi tai molekyyliseuloja. Esimerkkeinä sopivista katalyyteistä ovat titaanitrikloridi, titaanitetra-20 kloridi, kamforisulfonihappo ja vetykloridi. Sopivia me-tallihydridejä ovat natriumsyanoboorihydridi, kaliumsyano-boorihydridi, natriumboorihydridi ja boraani.

Piperidiinin suojauksen poisto kaavan 4 tai 5 mukaisista yhdisteistä johtaa kaavan V mukaisiin yhdistei-• 25 siin, joissa aR5 on t-BOC-ryhmä tai C-^-alkyyli.

1- (R5-substituoitu amino)-5-atsaspiro[2.5]oktaani (VI)

Kaavan VI mukaisten yhdisteiden valmistus etenee kaaviossa 1 kuvatulla tavalla käytettäessä lähtöaineena 30 yhdistettä, jonka kaava on 1 ' 35 έΒΖ ! 6 kaavan 1 mukaisen yhdisteen sijaan.

102900 9 2- (R5-substituoitu amino)-7-atsaspiro[3.5]nonaani (VII)

Viitaten kaavioon 2, kaavan 1 mukainen yhdiste (katso kaavio 1) saatetaan reagoimaan Wittigin reagenssin 5 kanssa, joka reagenssi on valmistettu trifenyylifosfiinis-ta ja metyylibromidista tai metyylijodidista kaaviossa 1 kuvatulla tavalla kaavan 2 mukaisen yhdisteen valmistuksessa, ja näin saadaan yhdiste, jonka kaava on 10.

Kaavio 2 10 o CH, y\ .--o - k -

Ibz 7 Lbz 8 20 0 . 3 ! 25 ίίΖ 9 \r6=h 30 ^ A., Θ-

Ibz 11 102900 10

Kaavan 8 mukainen yhdiste, jossa X on halogeeni, kuten kloori tai bromi, saadaan siten, että saatetaan kaavan 7 mukainen yhdiste reagoimaan diklooriketeenin kanssa, joka on valmistettu triklooriasetyylihalogenidista, kuten 5 kloridista ja bromidista, aktivoidun sinkin kanssa, tai diklooriasetyylihalogenidista, kuten kloridista tai bromidista, reagoimaan trialkyyliamiinin, kuten trietyyli-amiinin kanssa. Sopivia liuottimia ovat tetrahydrofuraani, etyylieetteri tai heksaani. Reaktio suoritetaan edul-10 lisesti triklooriasetyylikloridin, sinkki-kupariparin ja vedettömässä eetterissä olevan fosfori(3)oksikloridin kanssa palautusjäähdytyslämpötilassa, reaktioajan ollessa 3-12 tuntia.

Kaavan 8 mukaisen yhdisteen dehalogenoinnilla saa-15 daan kaavan 9 mukainen yhdiste. Reaktio suoritetaan yleensä aktivoidun sinkin läsnä ollessa happamassa väliaineessa, kuten etikkahapossa, tai ammoniumkloridin läsnä ollessa C^-alkoholissa, kuten metanolissa. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti noin liuottimen palautus-20 jäähdytyslämpötilassa, reaktioajan ollessa noin 12 tuntia.

Kaavan 9 mukaisessa yhdisteessä oleva kar-bonyyliryhmä voidaan muuttaa aminoryhmäksi kolmella eri menetelmällä. Yhdessä menetelmässä karbonyyliryhmä saatetaan reagoimaan metyylihydroksyyliamiinin kanssa emäksen, 25 kuten aikaiihydroksidin, aikaiikarbonaatin tai amiinin, kuten trietyyliamiinin läsnä ollessa, seoksessa, jossa on vettä ja apuliuotinta, kuten C^-alkoholia, dioksaania tai tetrahydrofuraania. Muodostettu O-metyylioksiimi pelkistetään vastaavaksi amiiniksi (11) metallihydridillä, kuten ! 30 boraanilla, natriumboorihydridillä tai liuottavalla metal- ] ’ lipelkistyksellä, kuten natriumilla etanolissa.

Toisessa menetelmässä karbonyyliryhmä mutetaan aminoryhmäksi reaktiolla ammoniumasetaatin kanssa pelkisti- i men, kuten metallihydridin, esim. natriumsyanoboorihydri- * 35 din läsnä ollessa, eetteriliuottimessa tai C^-alkoholissa, i * 102900 11 esim. metanolissa, lämpötilassa, joka on noin 0 °C:sta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan.

Kolmannessa menetelmässä aminoyhdiste (li) muodostetaan välivaiheiden kautta, jolloin karbonyyli muutetaan 5 ensin hydroksiksi pelkistämällä metallihydridin, kuten li-tiumaluminiumhydrin, aikaiiboorihydridin tai boraanin kanssa, liuottimessa, kuten eetterissä, tetrahydrofuraanissa tai Ci.g-alkoholissa, esim. metanolissa, lämpötilassa, joka on noin 0 °C:sta huoneenlämpötilaan. Alkoholi muu-10 tetaan vastaavaksi mesylaatiksi tai tosylaatiksi reaktiolla metaanisulfonyylikloridin tai p-tolueenisulfonyylik-loridin kanssa emäksen, kuten trietyyliamiinin, 4-dime-tyyliaminopyridiinin tai pyridiinin läsnä ollessa, liuottimessa, kuten halogenoidussa hiilivedyssä, lämpötilassa, 15 joka on noin 0 °C:sta huoneenlämpötilaan. Mesylaatti tai tosylaatti muutetaan vastaavaksi atsidiksi reaktiolla al-kalimetalliatsidin, kuten litium- tai natriumatsidin kanssa, polaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten edellä esimerkkeinä annetuissa liuottimissa, esim. asetonitrii-20 Iissä tai dimetyyliformamidissa, lämpötilassa, joka on noin huoneenlämpötilasta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan.

Atsidi pelkistetään metallihydridillä, kuten nat-riumboorihydridillä, litiumaluminiumhydridillä tai tribu-25 tyylitinahydridillä, liuottimessa, kuten etyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai C^-alkoholissa, tai trifenyyli-fosfiinilla, ja sen jälkeen hydrolysoidaan tai hydrataan jalometallin, kuten palladiumin tai rodiumin läsnä ollessa. Hydraus suoritetaan tarkoituksenmukaisimmin Lindlarin 30 katalyytin läsnä ollessa metanolissa vetyatmosfäärissä.

* ' Kaavan 11 mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan di-t-butyylikarbonaatin kanssa emäksen, kuten aikaiihyd-' roksidin tai trietyyliamiinin läsnä ollessa, seoksessa, jossa on vettä ja apuliuotinta, kuten tetrahydrofuraania, 35 dioksaania tai asetonia, ja näin saadaan vastaavia yhdis- # 102900 12 teitä, joissa aminoryhmän vety on korvattu t-butoksikar-bonyyliryhmällä (t-BOC). Kaavan VII mukainen yhdiste, jossa R5 on t-BOC, muodostetaan sitten poistamalla suojaus piperidiinistä tavalla, joka on kuvattu valmistettaessa 5 kaavan V mukaista yhdistettä yhdisteestä 4 kaaviossa 1.

Kaavan 9 mukainen yhdiste voidaan muuttaa vastaavaksi yhdisteeksi, jossa karbonyyliryhmä on korvattu aminoalkyyliryhmällä, reaktiolla kaavan R5NH2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R5 on C^-alkyyli, pelkisti-10 men, kuten metallihydridin, kuten natriumsyanoboorihydri-din läsnä ollessa, eetteriliuottimessa tai C1.6-alkoholissa, kuten metanolissa, lämpötilassa, joka on noin 0 °C:sta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan. Kaavan VII mukainen vastaava yhdiste, jossa R5 on C^-alkyyli, muodostetaan 15 sitten samalla tavoin kuin menetelmässä, jolla valmistettiin yhdistettä V yhdisteestä 5 kaaviossa 1, poistamalla suojaus piperidiinistä.

Yhdisteiden (I) farmaseuttisesti hyväksyttävät ka-tionisuolat voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä 20 vastaavista hapoista, esim. reaktiolla noin yhden ekvimo-laarisen määrän kanssa emästä. Kationisuolat eivät lisää yhdisteen toksisuutta eläinorganismeja kohtaan. Esimerk-I keinä sopivista kationisuoloista ovat alkalimetallien, kuten natriumin tai kaliumin, maa-alkalimetallien, kuten 25 magnesiumin tai kalsiumin, ja ammonium- ja orgaanisten amiinien, kuten dietanoliamiinin tai N-metyyliglukamiinin suolat.

Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat laajakir- | : jöisiä antibakteerisia aineita ja ne ovat käyttökelpoisia ! 30 hoidettaessa laajakirjoisia bakteeri-infektioita, erityi sesti hoidettaessa gram-positiivisia bakteerikantoja.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa yksistään, mutta yleensä ne annetaan seoksena farmaseuttisen * 7 kantaja-aineen kanssa, joka kantaja-aine on valittu aiotun 35 antotavan ja farmaseuttisen peruskäytannon mukaisesti.

102900 13

Esimerkiksi ne voidaan antaa suun kautta tai sellaisten tablettien muodossa, jotka sisältävät apuaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina joko yksistään tai seoksena apuaineiden kanssa tai sellaisten eliksiirien 5 tai suspensoiden muodossa, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. Eläinten ollessa kyseessä ne voidaan sisällyttää edullisesti eläinten rehuun tai juomaveteen konsentraationa, joka on 5 - 5 000 ppm, edullisesti 25 -500 ppm. Ne voidaan injektoida ruuansulatuskanavan 10 ulkopuolelle, esimerkiksi lihakseen, suonensisäisesti tai ihon alle. Annettaessa ruuansulatuskananvan ulkopuolelle niitä on paras käyttää steriilin vesiliuoksen muodossa, jossa voi olla muita liuonneita aineita, esimerkiksi riittävästi suolaa tai glukoosia, jotta liuoksesta saadaan 15 isotoninen. Eläinten ollessa kyseessä yhdisteet voidaan antaa lihakseen tai ihon alle annostasoina, jotka ovat noin 0,1 - 50 mg/kg/päivä, edullisesti 0,2 - 10 mg/kg/päivä, annettuna yksittäisenä päivittäisenä annoksena tai korkeintaan kolmena jaettuna annoksena.

20 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ih misille bakteerisairauksien hoitoon joko suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, ja ne voidaan antaa suun kautta annotasoina, jotka ovat noin 0,1 - 500 mg/kg/päivä, edullisesti 0,5 - 50 mg/kg/päivä, annettuna yksittäisenä 25 annoksena tai korkeintaan kolmena jaettuna annoksena. Annettaessa lihakseen tai suonensisäisesti, annostasot ovat noin 0,1 - 200 mg/kg/päivä, edullisesti 0,5 - 50 mg/kg/-päivä. Vaikka lihakseen tapahtuva anto voi olla yksittäinen annos tai korkeintaan kolme jaettua annosta, suonen-30 sisäinen anto voi käsittää jatkuvan tiputuksen. Vaihtelua „ ' ilmee luonnollisesti, riippuen hoidettavan kohteen painos ta ja tilasta ja tietystä valitusta antotavasta, kuten alan asiantuntijat tietävät.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden antibakteerinen vai-35 kutus osoitetaan testaamalla Steer'in replikaattoriteknii- * 102900 14 kalla, joka on standardi in vitro bakteerien testausmenetelmä, jonka ovat kuvanneet E. Steers et ai., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

5 Esimerkki 1 A. 7-(l-tert-butoksikarbonyyliamino-6-atsaspi-ro[2.5]okt-6-yyli)-6-fluori-1-(2,4-difluorifenyy-li) -1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karbok-syylihappo, etyyliesteri 10 Liuosta, jossa oli l-tert-butoksikarbonyyliamino-6- atsaspiro[2.5]oktaania (250 mg, 1,11 mmol), 7-kloori-6-fluori-1-(2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8 -naftyridiini-3-karboksyylihapon etyyliesteriä (382 mg, 1,00 mmol) ja trietyyliamiinia (0,78 ml, 5,55 mmol) aseto-15 nitriilissä (15 ml) , kuumennettiin palautus jäähdytys lämpötilassa yön yli. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä (eluentit: 50 % etyyli-asetaatti/heksaani, sitten 5:5:1 etyyliasetaatti/heksaa-ni/metanoli), jolloin saatiin otsikon tuote harmahtavan 20 valkoisena kiinteänä aineena (494 mg, 0,86 mmol, saanto 86 %) .

j 1H NMR (CDC13) : 8,36 (s, 1H) , 8,05 (d, J = 13,5 Hz, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,01 (m, 2H) , 4,70 (bs, 1H) , 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,52 (bm, 2H) , 3,58 (bm, 4H) , 2,41 (m, 25 1H) , 1,46 (bm, 4H) , 1,40 (s, 9H) , 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,71 (m, 1H), 0,31 (t, J = 4,5 Hz, 1H).

i B. 7-(l-amino-6-atsaspiro[2.5]okt-6-yyli)-6-fluori- 1- (2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naf-tyridiini-3-karboksyylihappo, hydrokloridisuola 30 Liuosta, jossa oli vaiheen A yhdistettä (441 mg, ί * '= 0,77 mmol) etyyliasetaatissa (9 ml) ja 3 N vetykloridissa ' (9 ml) , kuumennettiin yön yli palautusjäähdytysläm- f ί pötilassa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös uudelleenkiteytettiin metanoli-asetonitriilistä, jolloin 15 102900 saatiin otsikon tuote keltaisena kiinteänä aineena, s.p. 217 °C (hajoaa), (133 mg, 0,29 mmol, 38 % saanto).

XH NMR (DMS0-d6) : 8,80 (s, 1H) , 8,04 (d, J = 13,4

Hz, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 3,90 5 (bm, 2H), 3,53 (bm, 2H), 2,55 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,59 (bm, 2H) , 1,31 (m, 1H) , 1,01 (m, 1H) , 0,81 (t J = 4,7, 1H) .

Esimerkki 2 A. 7-(l-tert-butoksikarbonyyliamino-6-atsaspiro- 10 [2.5]okt-6-yyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-di- hydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo

Esimerkin IA menetelmän mukaisesti l-tert-bu-toksikarbonyyliamino-6-atsaspiro[2.5]oktaani (260,0 mg, 1,15 mmol) ja l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-15 oksokinoliini-3-karboksyylihappo (274 mg, 1,04 mmol) saa tettiin reagoimaan, jolloin saatiin otsikon tuote (472 mg, 1,00 mmol, 97 % saanto).

*H NMR (CDC13) : 8,71 (s, 1H) , 7,93 (d, J * 13,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,70 (bs, 1H), 3,51 - 3,37 20 (bm, 5H) , 2,50 (bm, 1H) , 1,73 (bm, 2H) , 1,50 (bm, 2H) , 1,42 (s, 9H), 1,33 (d, J * 7,3 Hz, 2H), 1,17 (m, 2H), 0,80 (m, 1H) , 0,40 (t, J = 4,6 HZ, 1H) .

B. 7-(1-amino-6-atsaspiro[2.5]okt-6-yyli)-1-syklo- propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3- ·. 25 karboksyylihappo, hydrokloridisuola

Esimerkin IB menetelmän mukaisesti vaiheen A yhdiste (420 mg, 0,80 mmol) hydrolysoitiin kloorivetyhapolla, jolloin saatiin otsikon tuote, s.p. 218 °C (hajoaa), 197 mg (0,53 mmol, 60 % saanto).

30 "H NMR (DMSO-d6) : 8,65 (bs, 3H) , 7,87 (d, J = 13,3 „ : Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,64 (m, 1H) , 3,44 (m, 1H) , 3,29 (m, 2H) , 195 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 1,65 (m, 1H) , 1,51 (m, 1H) , 1,31 (m, 2H) , 1,23 (m, 2H), 0,87 (d, J = 5,9 Hz, 1H).

102900 16

Esimerkki 3 A. 7-(l-tert-butoksikarbonyyliamino-6-atsaspiro- [2.5]okt-6-yyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-di- hydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, 5 etyyliesteri

Esimerkin IA menetelmän mukaisesti 1-tert-bu-toksikarbonyyliamino-6-atsaspiro[2.5]oktaani (170 mg, 0,75 mmol) ja 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 10 (229 mg, 0,74 mmol) saatettiin reagoimaan, jolloin saatiin otsikon tuote (348 mg, 0,70 mmol, 94 % saanto).

XH NMR (CDC13) : 8,43 (s, 1H) , 8,01 (d, J = 13,5 Hz, 1H) , 4,77 (bs, 1H) , 4,32 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,86 (m, 4H) , 3,44 (m, 1H) , 2,46(m, 1H) , 1,61 (m, 2H) , 1,56 (m, 15 1H), 1,40 (s, 9H), 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,26 (m, 1H), 1,13 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 0,97 (m, 2H), 0,75 (m, 1H), 0,37 (t, J = 4,7 Hz, 1H).

B. 7-(l-amino-6-atsaspiro[2.5]okt-6-yyli)-1-syklo- I propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyri- 20 diini-3-karboksyylihappo, hydrokloridisuola

Esimerkin IB mukaisesti vaiheen A yhdiste (331 mg, 0,66 mmol) hydrolysoitiin kloorivetyhapolla, jolloin saatiin otsikon tuote, s.p. 217 - 220 °C (hajoaa) (135 mg, 0,33 mmol, 50 % saanto).

I ·. 25 XH NMR (DMSO-d6) : 8,59 (s, 1H) , 8,54 (bs, 2H) , 8,05 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,85 (m, 2H) , 3,70 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H) , 1,85 (m, 1H) , 1,80 (m, 1H) , 1,55 (m, 1H) , 1,49 (m, 1H) , 1,15 (m, 2H) , 1,10 (m, 2H), 0,85 (m, 2H).

30 Esimerkki 4 A. 7-(trans-l-tert-butoksikarbonyyliamino-5-atsa- spiro[2.5]okt-5-yyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4- dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, etyyliesteri 35 Esimerkin IA mukaisesti trans-l-tert-butoksikar- i bonyyliamino-5-atsaspiro[2.5]oktaani, hydrokloridi

:*i J

102900 17 (125 mg, 0,47 mmol) ja 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo - (147 mg, 0,47 mmol) saatettiin reagoimaan, jolloin muodos tui otsikon tuote (240 mg, 0,47 mmol, 100 % saanto).

5 Ή NMR (CDC13) : 8,41 (s, 1H) , 7,96 (d, J= 13,8 Hz, 1H) , 4,73 (bs, 1H) , 4,30 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,05 (m, 1H) , 3,55 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 2,52 (m, 1H) , 1,76 (m, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,33 (br s, 9H), 1,30 (s, 3H), 1,11 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 0,94 (m, 2H), 0,86 (m, 1H), 0,34 (br s, 10 1H).

B. 7-(trans-l-amino-5-atsaspiro[2,5]okt-5-yyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naf-tyridiini-3-karboksyylihappo, hydrokloridisuola

Esimerkin IB menetelmän mukaisesti vaiheen A tuote 15 (235 mg, 0,47 mmol) hydrolysoitiin kloorivetyhapolla, jol loin saatiin otsikon tuote, s.p. 210 - 215 °C (hajoaa) (72,0 mg, 0,18 mmol, 38 % saanto).

XH NMR (DMSO-d6) : 8,59 (s, 1H) , 8,46 (bs, 2H) , 8,04 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,68 (m, 3H), 2,63 (m, 20 1H), 1,86 (m, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,10 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 0,76 (t, J = 4,0 Hz, 1H).

Esimerkki 5 A. 7-(2-tert-butoksikarbonyyliamino-7-atsaspi-25 ro[3.5]non-7-yyli)-6-fluori-l-<2,4-difluorifenyy- li)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karbok-syylihappo, etyyliesteri

Liuos, jossa oli 2-tert-butoksikarbonyyliamino-7-atsaspiro[3.5]nonaania (200 mg, 0,83 mmol) ja 7-kloori-6-30 fluori-1-(2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naf- v, tyridiini-3-karboksyylihapon etyyliesteriä (301 mg, 0,78 mmol), saatettiin reagoimaan ja saatiin otsikon tuote (444 mg, 0,75 mmo, 93 % saanto).

'H NMR (CDClj) : 8,34 (s, 1H) , 8,01 (d, J = 13,5 Hz, 35 1H), 7,39 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 4,78 (d, J = 7,0 Hz, 1H), • · 102900 18 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,40 (t, J = 5,3

Hz, 2H), 3,34 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,23 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 1,60 - 1,43 (m, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,33 (t, J = 7,1

Hz, 3H).

5 B. 7-(2-amino-7-atsaspiro[3.5]non-7-yyli)-6-fluori- 1- (2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naf-tyridiini-3-karboksyylihappo, hydrokloridisuola

Liuos, jossa oli 7-(2-tert-butoksikarbonyyliamino-7-atsaspiro[3.5]non-7-yyli)-6-fluori-l-(2,4-difluorifenyy-lO li)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihap-poa, etyyliesteriä (399 rag, 0,68 mmol), hydrolysoitiin kloorivetyhapolla, jolloin saatiin otsikon tuote, sp.

270 °C (hajoaa), 233 mg (0,45 mmol, 58 % saanto kahdelle vaiheelle).

15 XH NMR (DMS0-d6) : 8,34 (s, 1H) , 8,24 (bs, 2H) , 8,09 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,42 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,91 (t, J = 1,9 Hz, 2H), 1,52 (m, 4H).

Esimerkki 6 20 A. 7-(cis-l-tert-butoksikarbonyyliamino-5-atsaspi- ro[2.5]okt-5-yyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, - etyyliesteri

Esimerkin IA menetelmän mukaisesti cis-l-tert-bu-25 toksikarbonyyliamino-5-atsaspiro[2.5]oktaania (125 mg, 0,47 mmol) ja 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa (147 mg, 0,47 mmol) saatettiin reagoimaan ja saatiin otsikon tuote : (255 mg, käsittelemätöntä).

30 XH NMR (CDC13) : 8,44 (s, 1H) , 8,01 (d, J = 14,0 Hz, : : 1H), 5,00 (bs, 1H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,95 (d, J = ^ 3,7 Hz, 2H) , 3,68 (d, J = 3,7 Hz, 2H) , 3,52 (m, 1H) , 2,43 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 (s, 9H), 1,14 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,99 (m, 1H), 35 0,91 (m, 1H) , 0,76 (t, J = 4,1 Hz, 1H) , 0,55 (m, 1H) .

102900 19 B. 7-(cis-l-amino-5-atsaspiro[2.5]okt-5-yyli)-1- syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naf-tyridiini-3-karboksyylihappo, hydrokloridisuola

Esimerkin IB menetelmän mukaisesti vaiheen A tuote 5 (230 mg, 0,45 mmol) hydrolysoitiin kloorivetyhapolla, jol loin saatiin otsikon tuote, s.p. 236 °C (hajoaa), 73,5 mg (0,18 mmol, 38 % saanto).

:H NMR (DMSO-d6) : 8,59 (s, 1H) , 8,56 (bs, 2H) , 8,06 (d, J = 13,6 Hz,· 1H) , 3,97 - 3,80 (m, 4H) , 2,46 (m, 1H) , 10 1,77 (m, 2H) , 1,59 (m, 1H) , 1,46 (m, 1H) , 1,20 - 1,10 (m, 4H), 1,01 (m, 2H), 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 1H).

Esimerkki 7 A. 7-(cis-l-tert-butoksikarbonyyliamino-5-atsaspi-ro[2.5]okt-5-yyli)-6-fluori-1-1(2,4-difluorifenyy- 15 li) -1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karbok- syylihappo, etyyliesteri

Esimerkin IA menetelmän mukaisesti cis-l-tert-bu-toksikarbonyyliamino-5-atsaspiro[2.5] oktaani (190 mg, 0,84 mg) ja 7-kloori-6-fluori-1-(2,4-difluorifenyyli)-1,4-20 dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri (289 mg, 0,76 mmol) saatettiin reagoimaan ja saatiin otsikon tuote (293 mg, 0,51 mmol, 68 % saanto).

XH NMR (CDC13) : 8,33 (s, 1H) , 8,02 (d, J = 14,2

Hz, 1H) , 7,42 (m, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 4,46 (s, 1H) , 4,33 25 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,31 (bs, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,57 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 0,59 (m, 1H), 0,25 (m, 1H).

B. 7-(cis-l-amino-5-atsaspiro[2.5]okt-5-yyli)-6-fluori-1-(2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-okso- 30 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, hydrokloridi- v suola

Esimerkin IB menetelmän mukaisesti vaiheen A yhdis-- te (293 mg, 0,51 mmol) hydrolysoitiin kloorivetyhapolla, jolloin saatiin otsikon tuote, s.p. 192 °C (hajoaa), 35 163 mg (0,33 mmol, 66 % saanto).

< 102900 20 1H NMR (DMSOd6) : 8,88 (s, 1H) , 8,65 (bs, 2H) , 8,14 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,62 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 3,76 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 15,8 Hz, 1H) , 3,53 (m, 1H) , 3,24 (m, 1H) , 2,39 (m, 1H) , 5 1,64 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 0,85 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 0,73 (m, 1H).

Esimerkki 8 A. 7-(l-tert-butoksikarbonyyliamino-6-atsaspiro- [2.5]okt-6-yyli)-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4- 10 dihyhdro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo

Esimerkin IA menetelmän mukaisesti 1-tert-bu-toksikarbonyyliamino-6-atsaspiro[2.5]oktaani (181,2 mg, 0,80 mmol) ja l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-l,4-dihydro- 4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo (239,8 mg, 0,72 mmol) 15 saatettiin reagoimaan ja saatiin otsikon tuote (352,2 mg, käsittelemätöntä).

Ή NMR (CDC13) : 8,74 (s, 1H) , 7,9 (d, J = 7,86 Hz, 1H) , 4,80 (bs, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,50 (m, 2H) , 3,41 (m, 2H) , 2,53 (m, 1H) , 1,72 (m, 1H) , 1,70 (m, 1H) , 1,60 (m, 20 1H) , 1,42 (s, 1H) , 1,31 (m, 2H) , 1,21 (m, 2H) , 0,81 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 0,41 (m, 1H).

B. 7-(l-amino-6-atsaspiro[2.5]okt-6-yyli)-1-syklo- propyyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini- 3-karboksyylihappo, hydrokloridisuola 25 Esimerkin IB menetelmän mukaisesti vaiheen A yhdis- * te (352,2 mg, käsittelemätöntä) hydrolysoitiin kloorivety- hapolla, jolloin saatiin otsikon tuote, s.p. 241 °C (hajoaa), 130,7 mg (0,31 mmol, 43 % saanto kahdesta vaiheesta) .

30 1H NMR (DMS0-d6) : 8,66 (s, 1H) , 8,52 (bs, 2H) , 7,80 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 4,12 (m, 1H) , 3,51 (m, 1H) , 3,32 (m, 1 3H) , 2,46 (m, 1H) , 1,87 (m, 1H) , 1,77 (m, 1H) , 1,57 (m, ' 1H), 1,43 (m, 1H), 1,20 (m, 4H), 0,83 (m, 2H).

102900 21

Esimerkki 9 A. 7-(trans-l-tert-butoksikarbonyyliamino-5-atsa- - spiro[2.5]okt-5-yyli)-6-fluori-l-(2,4-difluorife- nyyli-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naf tyridiini-3-karbok-5 syylihappo, etyyliesteri

Esimerkin IA menetelmän mukaisesti trans-l-tert-butoksikarbonyyliamino-5-atsaspiro[2.5]oktaani (186 mg, 0,70 mmol) ja 7-kloori-6-fluori-1-(2,4-difluorifenyyli)- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naf tyridiini- 3 -karboksyylihapon 10 etyyliesteri (252,4 mg, 0,66 mmol) saatettiin reagoimaan, jolloin saatiin otsikon tuote (343,4 mg, 0,60 mmol, 91 % saanto).

XH NMR (CDClj) : 8,34 (s, 1H) , 8,03 (d, J = 13,8 Hz, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,04 (m, 2H), 4,52 (bs, 1H), 4,34 (q, 15 J = 4,34 Hz, 2H) , 3,81 (m, 1H) , 3,34 (m, 1H) , 3,29 (m, 3H) , 2,25 (m, 1H) , 1,68 (m, 2H) , 1,58 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H) , 1,33 (t, J = 4,3 Hz, 3H), 0,58 (kaksi multiplettiä, 1H), 0,22 (m, 1H).

B. 7-(trans-l-amino-5-atsaspiro[2.5]okt-5-yyli)-6- 20 fluori-1-(2,4-difluorifenyyli-1,4-dihydro-4-okso- 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, hydrokloridi-suola

Esimerkin IB menetelmän mukaisesti vaiheen A yhdiste (268,8 mg, 0,46 mmol) hydrolysoitiin kloorivetyhapolla, ·. 25 jolloin saatiin otsikon tuote, s.p. 204 °C (hajoaa), 137,1 mg (0,29 mmol, 62 % saanto).

Ή NMR (D20) : 8,80 (s, 1H) , 7,65 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,42 (bs, 2H) , 2,36 (m, 1H) , 2,25 (m, 1H) , 1,77 (m, 4H) , 0,71 (m, 30 2H).

v, ; Esimerkki 10 A. 7-(trans-l-tert-butoksikarbonyyliamino-5-atsas-piro[2.5]okt-5-yyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo 35 Esimerkin IA menetelmän mukaisesti trans-l-tert- butoksikarbonyyliamino-5-atsaspiro[2.5] oktaani (150 mg, „ 102900 22 0,66 mmol) ja l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-okso-1,8-kinoliini-3-karboksyylihappo (156 mg, 0,59 mmol) saatettiin reagoimaan ja saatiin otsikon tuote (310 mg, käsittelemätöntä).

5 lE NMR (CDC13) : 8,63 (s, 1H) , 7,81 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,76 (bs, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,34 (m, 2H), 1,15 (m, 2H), 0,90 (m, 1H), 0,45 (m, 1H).

10 B. 7-(trans-l-amino-5-atsaspiro[2.5]okt-5-yyli)-1- syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini- 3-karboksyylihappo, hydrokloridisuola Esimerkin IB menetelmän mukaisesti vaiheen A yhdiste (310 mg, käsittelemätöntä) hydrolysoitiin kloorivetyha-15 polla, jolloin saatiin otsikon tuote, sp. 190 °C (hajoaa), 107,6 mg (0,26 mmol, 45 % saanto kahdesta vaiheesta).

JH NMR (DMSO-d6) : 8,64 (s, 1H) , 8,56 (bs, 2H) , 7,87 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 3,83 (m, \ 1H), 3,45 (m, 2H), 3,07 (bs, 2H), 2,58 (m, 2H), 1,94 (s, 20 1H) , 1,80 (m, 2H) , 1,30 (m, 2H), 1,18 (m, 2H) , 0,92 (m, 1H), 0,82 (m, 1H).

Esimerkki 11 A. 7-(trans-l-tert-butoksikarbonyyliamino-5-atsa-spiro [2.5]okt-5-yyli)-l-syklopropyyli-6,8-difluori-25 1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo

Esimerkin IA menetelmän mukaisesti trans-l-tert-butoksikarbonyyliamino-5-atsaspiro[2.5]oktaani (150 mg, 0,66 mmol) ja l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-l,4-dihydro-- 4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo (198 mg, 0,59 mmol) 30 saatettiin reagoimaan, jolloin saatiin otsikon tuote {- : (347,5 mg, käsittelemätöntä).

ϊ *H NMR (CDCI3) : 8,78 (s, 1H) , 7,74 (d, J = 10,3 Hz, Γ 1H), 4,73 (bs, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,25 (m, r Γ 1H), 2,88 (d, J = 12,5 Hz, 1H) , 2,51 (m, 1H) , 1,79 (m, * t « 102900 23 2H) , 1,70 (m, 1H) , 1,61 (m, 1H) , 1,41 (s, 9H) , 1,25 (m, 2H), 1,13 (m, 2H), 0,89 (m, 1H), 0,43 (m, 1H).

* B. 7-(trans-l-amino-5-atsaspiro[2.5]okt-5-yyli)-1- syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-oksoki.no-5 liini-3-karboksyylihappo, hydrokloridisuola

Esimerkin IB menetelmän mukaisesti vaiheen A yhdiste (347,5 mg, käsittelemätöntä) hydrolysoitiin kloorivety-hapolla, jolloin saatiin otsikon tuote, s.p. 204 °C (hajo aa) , 145,4 mg (0,34 mmol, 58 % saanto kahdesta vaiheesta).

10 XH NMR (DMS0-d6) : 8,66 (s, 1H) , 8,45 (bs, 2H) , 7,80 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,14 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,56 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 4H), 1,19 (m, 4H), 0,91 (m, 1H), 0,77 (m,1H).

15 Esimerkki 12 A. 7- (2-tert-butoksikarbonyyliamino-7-atsaspiro- [3.5]non-7-yyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-di-hydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, estyyliesteri 20 Esimerkin IA mukaisesti 2-tert-butoksikarbonyy- liamino-7-atsaspiro[3.5]nonaani (200 mg, 0,83 mmol) ja 7-kloori-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4 -okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri (242 mg, 0,78 mmol) saatettiin reagoimaan, jolloin saatiin otsikon tuote 25 (405 mg, 0,78 mmol, saanto 100 %, käsittelemätöntä).

XH NMR (CDC13) : 8,38 (s, 1H) , 7,94 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,67 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,42 (m, 1H), 2,28 (t, J - 10,1 Hz, 2H), 1,66 - 30 1,59 (m, 6H), 1,35 (s, 9H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,12 V : (m, 2H) , 0,94 (m, 2H) .

B. 7-(2-amino-7-atsaspiro[3.5]non-7-yyli)-1-syk-lopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naf-tyridiini-3-karboksyylihappo, hydrokloridisuola 35 Esimerkin IB menetelmän mukaisesti vaiheen A yhdis te (288 mg, 0,56 mmol) hydrolysoitiin kloorivetyhapolla, * \ 102900 24 jolloin saatiin otsikon tuote, s.p. 213 - 215 °C (hajoaa), 134 mg (0,29 mmol, 58 % saanto kahdesta vaiheesta).

XH NMR (D20) : 8,48 (s, 1H) , 7,37 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 3,91 (m, 1H) , 3,80 (m, 2H) , 3,73 (m, 2H) , 3,53 (m, 5 1H) , 2,42 (m, 2H) , 2,04 (m, 2H) , 1,77 (m, 4H) , 1,26 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 0,98 (m, 2H).

Edellä esitetyissä esimerkeissä käytettyjen, kaavojen V, VI ja VII mukaisten lähtöaineiden valmistus Valmistus A

10 1. l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidoni

Seosta, jossa oli 4-piperidonimonohydraattihydro-kloridia (15 g, 0,10 mol), bentsyylikloroformaattia (17 ml, 0,12 mol) ja natriumbikarbonaattia (25 g, 0,50 mol) dioksaanissa (120 ml) ja vedessä (100 ml), se-15 koitettiin huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Lisättiin vettä ja seos uutettiin metyleenikloridilla; orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamisen jälkeen saatiin otsikon yhdiste värittömänä nesteenä (21,7 g, 0,093 mol, saanto 93 %) .

20 Ή NMR (CDClj) : 7,36 (m, 5H) , 5,15 (s, 2H) , 3,78 (t, J = 6,3 Hz, 4H), 2,43 (m, 4H).

2. l-bentsyylioksikarbonyyli-4-metyleenipiperidiini Liekillä kuivattuun 500 ml: n kolmikaulakolviin, jossa oli lauhdutin, laitetiin natriumhydridiä (2,42 g 60-25 -%:ista öljysuspensiota, 66,7 mmol), jota pestiin pen-taanilla kahdesti (50 ml kummallakin kerralla). 120 ml kuivaa dimetyylisulfoksidia lisättiin ja suspensiota lämmitettiin 65 °C:ssa 1,5 tuntia. Syntynyt harmaa kir-kas liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisättiin liuos, jossa 30 oli metyylitrifenyylifosfoniumbromidia (23,58 g, 66,2 mmol) dimetyylisulfoksidissa (140 ml). Seosta sekoi-! tettiin huoneenlämpötilassa 45 minuuttia; vaiheen l otsikon yhdiste (12,85 g, 55,2 mmol) lisättiin hitaasti. Reak- ' tioseosta kuumennettiin 50 °C:ssa 1,5 tuntia. Lisättiin 35 vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterikerros pestiin i 102900 25 useita kertoja suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla tyhjössä saatiin keltaista öljyä, ’ joka puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä (eluentti: 10 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saatiin 5 otsikon yhdiste värittömän nesteenä (11,15 g, 48,2 mmol, saanto 88 %).

1H NMR (CDClj) : 7,35 (m, 5H) , 5,13 (s, 2H) , 4,74 (s, 2H), 3,49 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 2,18 (m, 4H).

3. 6-bentsyylioksikarbonyyli-e-atsaspiro[2.5]oktaa-10 ni-l-karboksyylihappo, etyyliesteri

Liuosta, jossa oli vaiheen 2 otsikon yhdistettä (5,0 g, 21,63 mmol) metyleenikloridissa (250 ml), käsiteltiin rodiumasetaatilla (285 mg, 1,29 mmol). Liuos, jossa oli etyylidiatsoasetaattia (6,81 ml, 64,89 mmol) mety-15 leenikloridissa (3,2 ml), lisättiin sitten 20 tunnin aikana (nopeudella 0,5 ml/h) ruiskupumpun kautta. Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseos suodatettiin seliittisuodatti-men läpi; suodos väkevöitiin, jolloin saatiin käsittelemättömän tuotteen seos. Tämä kromatografoitiin sitten si-20 likageelillä (eluentti: 15 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saatiin 3,35 g (10,5 mmol, saanto 49 %) puhdasta otsikon yhdistettä keltaisena viskoosina öljynä ja toinen erä, 1,19 g, joka sisälsi 60 % (NMR:n mukaan) tuotetta (saanto 16,5 %) .

25 'H NMR (CDC13) : 7,30 (m, 5H) , 5,10 (s, 2H) , 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,50 (m, 3H), 3,32 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,53 (dd, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,39 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,14 (t, J - 5,0 Hz, 1H), 0,89 (dd, J = 8,4, 3,8 Hz, 1H) .

30 4. 6-bentsyylioksikarbonyyli-6-atsaspiro[2.5]oktaa ni -1-karboksyylihappo

Vaiheen 3 otsikon yhdiste (2,85 g, 8,98 mmol) liuo-v tettiin vesipitoiseen dioksaaniin (20 tilavuus-%, 180 ml).

Lisättiin jauhemaista natriumhydroksidia (3,59 g) ja seos-35 ta sekoitettiin 60 °C:ssa kaksi tuntia. Kun liuos oli „ 102900 26 jäähdytetty huoneenlämpötilaan, se uutettiin eetterillä. Vesikerros tehtiin happamaksi natriumbisulfaatilla pH-ar-voon 2 ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridi-kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsul-5 faatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (2,28 g, 7,90 mmol, saanto 88 %) .

XH NMR (CDClj) : 7,33 (m, 3H) , 7,16 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,53 (m, 3H), 3,43 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,57 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,19 (t, J = 4,9, 1H), 10 1,00 (m, 1H).

5. 6-bentsyylioksikarbonyyli-l-(tert-butoksikarbo- nyyli)amino-6-atsaspiro[2.5]oktaani

Seos, jossa oli vaiheen 4 otsikon tuotetta (2,28 g, 7,88 mmol) ja trietyyliamiinia (1,2 ml, 8,66 mmol) ase-15 tonissa (80 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen; lisättiin etyy-likloroformaattia (0,90 ml, 9,45 mmol) tipoittain. Liuos, jossa oli natriumatsidia (5,12 g, 78,8 mmol) vedessä (10 ml), lisättiin sitten hitaasti. Edelleen kahden tunnin kuluttua seos laimennettiin vedellä ja uutettiin eetteril-20 lä. Eetterikerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin mag- 4 nesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin asyyliatsidi (2,45 g, 7,78 mmol, käsittelemätöntä), joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.

Liuos, jossa oli asyyliatsidi tolueenissa (100 ml), 25 lisättiin tipoittain tolueeniliuokseen (150 ml), jossa oli t-butanolia (40 ml) ja pyridiniumtosylaattia (10 mg) , 100 °C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseos pidettiin 100 °C:ssa 12 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä (eluentti: 30 22 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä vaahtona (2,26 g, 6,28 mmol, saanto 80 %) .

"H NMR (CDC13) : 7,32 (m, 5H) , 5,11 (s, 2H) , 4,61 (bs, 1H), 3,56 (bm, 4H), 2,42 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,34 35 (m, 4H), 9,72 (dd, J = 7,6, 6,0 Hz, 1H), 0,31 (m, 1H).

« 27 102900 6. 1-(tert-butoksxkarbonyylx)amino-6-atsaspiro- [2.5]oktaani - Liuokseen, jossa oli vaiheen 5 otsikon yhdiste (2,2 g, 6,10 mmol) etanolissa (60 ml), lisättiin ammonium- 5 formaattia (1,15 g, 18,3 mmol), sen jälkeen palladiumilla aktivoitua hiiltä (10 % palladiumpitoisuus, 1,94 g, 1,83 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste valkoisena vaahtona 10 (1,4 g, 6,1 mmol, saanto 100 %).

'H NMR (CD3OD) : 8,54 (s, 1H) , 3,30 (m, 1H) , 3,04 (m, 3H) , 2,39 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1,50 (m, 4H) , 1,44 (s, 9H), 0,75 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 0,46 (m, 1H).

Valmistus B

15 1. l-bentsyylioksikarbonyyli-3-hydroksipiperidiini

Liuokseen, jossa oli 3-hydroksipiperidiinihydroklo-ridia (20,0 g, 0,145 mol) dioksaanissa (500 ml) ja vedessä (500 ml), lisättiin bentsyylikloroformaattia (24,88 ml, 0,17 mol) ja trietyyliamiinia (101 ml, 0,73 mol). Seosta 20 sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioseos uutettiin eetterillä ja orgaaninen kerrso pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatlla ja väkevöitiin. Käsittelemätön tuote puhdistettiin kromatografoirnalla si-likageelillä (eluentti: 1:1 etyyliasetaatti/heksaani) ja 25 otsikon yhdiste saatiin haalean keltaisena viskoosina öljynä (20,7 g, 88 mmol, saanto 61 %).

Ή NMR (CDClj) : 7,33 (m, 5H) , 5,09 (s, 2H) , 3,78 (dd, J = 13, 3,5 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,08 (dd, J = 13, 7,3 Hz, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,75 30 (m, 1H), 1,47 (m, 2H).

- 2. l-bentsyylioksikarbonyyli-3-pxperxdonx

Liuokseen, jossa oli vaiheen 1 otsikon yhdiste v (10,6 g, 45 mmol) asetonissa (500 ml), lisättiin Jonesin reagenssia (17,0 ml) tipoittain 0 °C:ssa. Seosta sekoitet-35 tiin tässä lämpötilassa kaksi tuntia. Vedellä laimentami- « 102900 28 sen jälkeen tuote uutettiin metyleenikloridiin ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin tyhjössä, saatiin otsikon yhdiste haalean keltaisena viskoosina 5 öljynä (10,4 g, 44,4 mmol, saanto 98,5 %) .

*H NMR (CDClj) : 7,32 (m, 5H) , 5,11 (s, 2H) , 4,04 (S, 2H) , 3,62 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,95 (m, 2H).

3. l-bentsyylioksikarbonyyli-3-metyleenipiperidiini 10 Liekissä kuivattuun kolmikaulakolviin, joka oli varustettu lauhduttime11a ja lisäyssuppilolla, laitettiin natriumhydridiä (1,95 g 60-%:ista öljysuspensiota, 48,9 mmol), joka pestiin pentaanilla kahdesti (20 ml kummallakin kerralla). 100 ml kuivaa dimetyylisulfoksidia 15 lisättiin ja suspensiota lämmitettiin 65 °C:ssa 1,5 tuntia. Syntynyt harmaa kirkas liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja lisättiin liuos, jossa oli metyylitrifenyy-lifosfoniumbromidia (19,1 g, 53,4 mmol) dimetyylisulfoksidissa (150 ml), lisäyssuppilon kautta. Kirkasta keltaista 20 liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 45 minuuttia; vaiheen 2 otsikon yhdiste (10,38g, 44,5 mmol) lisättiin hitaasti. Reaktioseosta kuumennettiin 50 °C:ssa 5,5 tuntia. Lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eet-terikerros pestiin useita kertoja suolaliuoksella ja kui-25 vattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla tyhjössä saatiin keltaista öljyä, joka puhdistettiin kromatografoimal-la silikageelillä (eluentti: 15 % etyyliasetaatti/heksaa-ni), jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä nesteenä (3,12 g, 13,5 mmol, saanto 30,3 %).

30 XH NMR (CDC13) : 7,31 (m, 5H) , 5,11 (s, 2H) , 4,82 (bs, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,50 (t6, J = 6 Hz, 1 2H), 2,25 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H).

4. trans-5-bentsyylioksikarbonyyli-5-atsaspiro- [2.5]oktaani-1-karboksyylihappo, etyyliesteri 35 Liuosta, jossa oli vaiheen 3 otsikon tuote (4,25 g, 18,3 mmol) metyleenikloridissa (180 ml), käsiteltiin ro- t 29 102900 diumasetaatilla (242 mg, 1,1 mmol). Etyylidiatsoasetaattia (5,76 ml, 54,9 mmol) lisättiin 23 tunnin ajan ruiskupumpum kautta. Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseos suodatettiin seliitin läpi; väkevöimällä suodos saatiin käsittele-5 mätön tuoteseos. Seos kromatografoitiin silikageelillä (eluentti: 15 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saatiin 2,44 g (7,70 mmol, saanto 42 %) otsikon tuotetta fraktiosta, jonka Rf-arvo oli korkea (Rf 0,44, 15 % etyyliasetaatti/heksaani) . Fraktiosta, jonka Rf-arvo oli pieni (Rf 0,34, 10 15 % etyyliasetaatti/heksaani), saatiin cis-isomeeri (1,05 g, 3,31 mmol, saanto 18 H).

ΧΗ NMR otsikon yhdisteelle (CDC13) : 7,32 (m, 5H) , 5,10 (s, 2H) , 4,08 (g, J = 6,8 Hz, 3H) , 3,47 (bm, 2H) , 3,24 (bm, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,59 (bm, 2H), 1,49 (m, 2H), 15 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,07 (t, 4,6 Hz, 1H).

XH NMR cis-isomeerille (CDC13) : 7,32 (m, 5H) , 5,09 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,15 (bm, 2H), 3,60 - 3,50 (bm, 4H), 1,63 (m, 2H) 1,45 (m, 2H) , 1,25 (t, J = 7,0 Hz), 1,16 (bm, 1H) , 20 0,81 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H).

5. trans-5-bentsyylioksikarbonyyli-5-atsaspi.ro- [2.5]oktaani-1-karboksyylihappo

Vaiheen 4 otsikon yhdiste (2,40 g, 7,51 mmol) liuotettiin vesipitoiseen dioksaaniin (20 tilavuus-%, 100 ml). 25 Lisättiin jauhemaista natriumhydroksidia (3,0 g, 75 mmol) ja seosta sekoitettiin 60 °C:ssa kaksi tuntia. Kun liuos oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, se uutettiin mety-leenikloridilla. Vesikerros tehtiin sitten happamaksi nat-riumbisulfaatilla pH-arvoon 2 ja uutettiin eetterillä. 30 Eetterikerrokset pestiin sitten suolaliuoksella, kuivat-. tiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (1,38 g, 4,78 mmol, saanto 63 %).

XH NMR (CDC13) : 7,30 (m, 5H) , 5,09 (s, 2H) , 3,54 (bm, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,24 (bm, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,70 35 (m, 1H), 1,57 (bm, 2H), 1,10 (m, 2H).

* « 30 1 0 2 9 0 0 6. trans-5-bentsyylioksikarbonyyli-l-(tert-butoksi- karbonyyli)amino-5-atsaspiro[2.5]oktaani-l-karbok- syylihappo

Seos, jossa oli vaiheen 5 otsikon yhdistettä 5 (1,38 g, 4,7 mmol) ja trietyyliamiinia (0,72 ml, 5,1 mmol) asetonissa (100 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisättiin etyylikloroformaattia (0,53 ml, 5,6 mmol) tipoittain.

Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia. Liuos, jossa oli natriumatsidia (3,05 g, 47,0 mmol) vedessä (10 ml), 10 lisättiin sitten hitaasti. Edelleen kahden tunnin kuluttua seos laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Eette-rikerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin asyyli-atsidia (1,07, 3,4 mmol, käsittelemätöntä), joka käytet-15 tiin suoraan seuraavassa reaktiossa.

Liuos, jossa oli asyyliatsidi tolueenissa (30 ml), lisättiin tipoittain tolueeniliuokseen (20 ml), jossa oli t-butanolia (25 ml) ja pyridiniumtosylaattia (10 mg) , 100 °C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseosta pi-20 dettiin 100 °C:ssa 24 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin kromatotronissa (eluentti: 11 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saatiin otsikon yhdiste haalean keltaisena viskoosina öljynä (0,92 g, 2,6 mmol, saanto 54,3 %).

25 Ή NMR (CDCl3) : 7,30 (m, 5H) , 5,08 (bs, 2H) , 4,62 (bm, 1H) , 3,65 (bm, 1H) , 3,21 (bm, 3H) , 2,45 (bm, 1H) , 1,93 (bm, 1H) , 1,61 (bm, 3H) , 1,36 (bs, 9H) , 0,82 (bm, 1H), 0,28 (bm, 1H).

7 . trans-1-(tert-butoksikarbonyyli)amino-5-atsaspi-30 ro[2.5]oktaanihydrokloridi

Liuokseen, jossa oli vaiheen 6 otsikon yhdiste (0,92 g, 2,55 mmol) etanolissa (50 ml), lisättiin am- moniumformaattia (482 mg, 7,65 mmol), sen jälkeen palla- r diumilla aktivoitua hiiltä (10 % palladiumpitoisuus, 35 811 mg, 0,76 mmol). Seosta sekoitettiin huoneeniämpöti- « 31 102900 lassa 2,5 tuntia. Reaktioseos suodatetiin ja suodos väke-vöitiin tyhjössä. Käsittelemätön tuote liuotettiin asetoniin (10 ml) ja lisättiin eetteriliuos (2,5 ml, 1,0 M), jossa oli vetykloridia. Syntynyt suspensio väkevöitiin ja 5 jäännös jauhettiin kuivaksi eetterin kanssa, jolloin muodostui hydrokloridisuolasaostuma. Suodattamisen jälkeen otsikon yhdiste saatiin valkoisena kiinteänä aineena (426 mg, 1,61 mmol, saanto 63 %).

XH NMR (CDClj) : 4,85 (bs, 1H) , 3,17 - 2,90 (bm, 5H) , 10 2,59 (bm, 1H) , 1,91 (bm, 2H) , 1,63 (bm, 1H) , 1,55 (bm, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,13 (bm, 1H), 0,64 (bm, 1H).

Valmistus C

1. cis-5-bentsyylioksikarbonyyli-5-atsaspiro[2.5]-oktaani-1-karboksyylihappo 15 Cis-5-bentsyylioksikarbonyyli-5-atsaspiro[2.5]- oktaani-1-karboksyylihappoa, etyyliesteriä (1,05 g, 3,3 mmol) liuotettiin vesipitoiseen dioksaaniin (20 tila-vuus%, 100 ml) . Lisättiin jauhemaista natriumhydroksidia (1,32 g, 3,3 mmol) ja seosta sekoitettiin 60 °C:ssa kaksi 20 tuntia. Kun liuos oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, se uutettiin metyleenikloridilla. Vesikerros tehtiin happamaksi natriumbisulfaatilla pH-arvoon 2 ja uutettiin eetterillä. Eetterikerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 25 otsikon yhdiste (730 mg, 2,5 mmol, saanto 76,5 %).

Ή NMR (CDC13) : 9,99 (bs, 1H) , 7,31 (m, 5H) , 5,02 (bm, 2H) , 3,71 (bm, 1H) , 3,45 (bm, 3H) , 1,63 (bm, 2H) , 1,51 (m, 3H) , 1,24 (bm, 1H) , 0,87 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H) .

30 2. cis-5-bentsyylioksikarbonyyli-l-(tert-butoksi- k&rbonyyli)amino-5-atsaspiro[2.5]oktaani

Seos, jossa oli vaiheen 1 otsikon yhdiste (0,73 g, 2,53 mmol) ja trietyyliamiinia (0,38 ml, 2,75 mmol) asetonissa (25 ml), jäähdytetiin 0 °C:seen; lisättiin etyyli-35 kloroformaattia (0,29 ml, 2,99 mmol) tipoittain. Seosta 32 102900 sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia. Lisättiin liuos, jossa oli natriumatsidia (1,62 g, 25 mmol) vedessä (5 ml), hitaasti. Edelleen kahden tunnin kuluttua seos laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Eetterikerros pestiin 5 suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väke-vöitiin tyhjössä, jolloin saatiin asyyliatsidi (0,74 g, 2,36 mmol, käsittelemätöntä), joka käytettiin suoraan seu-raavassa reaktiossa.

Liuos, jossa oli asyyliatsidi tolueenissa (50 ml), 10 lisättiin tipoittain tolueeniliuokseen (50 ml), jossa oli t-butanolia (30 ml) ja pyridiniumtosylaattia (10 mg) , 100 °C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseosta pidettiin 100 °C:ssa 24 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin kromatotronissa (eluentti: 15 11 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saatiin otsikon yhdiste keltaisena vaahtona (0,72 g, 1,99 mmol, saanto 79 %) .

aH NMR (CDC13) : 7,34 (m, 5H) , 5,12 (s, 2H) , 3,74 (bm, 1H) , 3,52 (bm, 1H) , 3,30 (bm, 2H) , 2,34 (bm, 1H) , 20 1,57 (bm, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,23 (m, 1H) , 0,73 (m, 1H), 0,53 (m, 1H).

3. cxs-1-(tert-butoksikarbonyyli.)amino-5-atsaspi- ro[2.5]oktaani

Liuokseen, jossa oli vaiheen 2 otsikon yhdiste 25 (0,72 g, 1,99 mmol) etanolissa (50 ml), lisättiin ammo- niumformaattia (376 mg, 5,97 mmol), sen jälkeen palladiumilla aktivoitua hiiltä (10 % palladiumpatoisuus, 625,6 mg, 0,59 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 2,5 tuntia. Reaktioseos uodatettiin ja suodos vä-30 kevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste val-: koisena vaahtona (220 mg, 0,97 mmol, saanto 49 %).

"H NMR (CDCI3) : 5,87 (bs, 1H) , 3,38 (m, 1H) , 3,22 (m, 1H), 2,97 (m, 2H) , 2,37 (m, 1H) , 2,03 (m, 1H) , 1,86 f (bm, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,13 (m, 1H), 0,86 (m, 2H), 0,67 35 (dd, J = 6,6, 4,2 Hz, 1H).

• 33 102900

Valmistus D

1. 7-bentsyylioksikarbonyyli-l,l-d.ikloori-7-atsa-* spiro[3.5]nonan-3-oni

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1-bentsyylioksi-5 karbonyyli-4-metyleenipiperidiiniä (11,1 g, 49,3 mmol) ja sinkki-kupariparia (95:5, 7,98 g, 12,2 mmol) 200 ml:ssa vedetöntä eetteriä, lisättiin liuos, jossa oli trikloo-riasetyylikloridia (10,18 ml, 91,2 mmol) ja fosfori(3)ok-sikloridia (8,77 ml, 94,0 mmol) 50 ml:ssa vedetöntä eet-10 teriä. Reaktioseosta sekoitettiin palautusjäähdytysläm-pötilassa yön yli. Kun liuos oli jäähdytetty huoneenlämpö-tilaan, se suodatettiin seliitin läpi ja suodos pestiin suolaliuoksella ja kylmällä natriumbikarbonaatilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihduttamisen jälkeen 15 saatiin otsikon yhdiste keltaisena nesteenä, 15,3 g (käsittelemätöntä) .

*H NMR (CDC13) : 7,36 - 7,24 (m, 5H) , 5,12 (s, 2H) , 4,15 (bm, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,1,74 (m, 2H).

2 0 2. 7-bentsyylioksikarbonyyli-7-atsaspj.ro [3.5]nonan- 3-oni

Sekoitettuun seokseen, jossa oli valmistuksen D.l otsikon yhdiste (15,3 g) ja ammoniumkloridia (7,16 g, 134 mmol) metanolissa (200 ml), lisättiin sinkkijauhoa 25 (8,76 g, 134 mmol). Seosta kuumennettiin palautusjäähdy- tyslämpötilassa viisi tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen liuos suodatettiin seliitin läpi ja liuotin poistettiin tyhjössä. Syntynyt öljy liuotettiin mety-leenikloridiin ja pestiin suolaliuoksella, kylmällä nat-. 30 riumbikarbonaattiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsul- v faatilla. Haihduttamalla tyhjössä saatiin keltaista vis koosia öljyä, 7,28 g (26,7 mmol, 54 % saannolla 1-bentsyy-lioksikarbonyyli-4-metyleenipiperidiinistä).

JH NMR (CDClj) : 7,34 (m, 5H) , 5,11 (s, 2H) , 3,47 (m, 35 .4H), 2,80 (s, 4H), 1,69 (m, 4H).

102900 34 3 . 7-bentsyylioksikarbonyyli-7-atsaspi.ro [3.5]nonan- 2-oli

Liuokseen, jossa oli vaiheen D.2 otsikon yhdiste (7,28 g, 26,7 mmol), lisättiin natriumboorihydridijauhetta 5 (5,07 g, 133,5 mmol) vähitellen 0 °C:ssa. Seosta sekoitet tiin 0 °C:ssa neljä tuntia. Kun oli lisätty vettä, seos uutettiin eetterillä, orgaaninen kerrso pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla tyhjössä saatiin käsittelemätön tuote, joka kromato-10 grafoitiin silikageelillä (eluentti: 20 %, sitten 40 % etyyliasetaatti/heksaani), ja näin saatiin otsikon yhdiste värittömänä viskoosina öljynä (5,589 g, 20,3 mmol, 76 % saanto).

ΧΗ NMR (CDC13) : 7,31 (m, 5H) , 5,08 (s, 2H) , 4,27 (m, 15 1H), 3,36 (m, 4H), 2,38 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 2,23 (m, 2H), 1,66(m, 2H), 1,48 (bm, 4H).

4. 7-bentsyylioksikarbonyyli-2-atsido-7-atsaspiro- [3.5]nonaani

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli valmistuksen D.3 20 otsikon yhdiste (5,53 g, 20,0 mmol) metyleenikloridissa (60 ml)), lisättiin trietyyliamiinia (8,4 ml, 60,0 mmol), sen jälkeen metaanisulfonyylikloridia (2,32 ml, 30,0 mmol) 0 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa kolme tuntia. Kun oli lisätty vettä, seos uutettiin metyleenikloridilla ja 25 orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 7-bent-syylioksikarbonyyli-2-metyylisulfonyylioksi-7-atsaspiro- [3.5]nonaania haalean keltaisena öljynä (7,47 g, käsittelemätöntä) .

30 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli mesylaattia • (7,39 g, 20,0 mmol, käsittelemätöntä) N,N-dimetyyli- formamidissa (60 ml), lisättiin natriumatsidia (3,9 g, 60,0 mmol) ja seosta kuumennettiin 90 °C:ssa neljä tuntia. f

Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja lisättiin mety-35 leenikloridia. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, 35 102900 kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin käsittelemätöntä tuotetta, joka puhdistettiin kro-matografoimalla silikageelillä (eluentit: 30 % etyyliase-taatti/heksaani), jolloin saatiin puhdasta otsikon yhdis-5 tettä värittömänä öljynä (4,51 g, 15,0 mmol, 75 % saanto valmistuksen D.3 otsikon yhdisteestä).

H NMR (CDC13) : 7,32 (m, 5H) , 5,09 (s, 2H) , 3,87 (kvint., J = 7,7 Hz, 1H), 3,38 (m, 4H), 2,22 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,53 (bs, 4H).

10 5. 7-bentsyylioksikarbonyyli-2-amino-7-atsaspiro- [3.5] nonaani

Liuosta, jossa oli valmistuksen D.4 otsikon yhdiste (4,43 g, 14,8 mmol) etanolissa (50 ml), sekoitettiin Lind-larin katalyytin (1,92 g, 1,48 mmol, 5 % pPd/CaC03) kanssa 15 1 atm:n vetypaineessa 4,5 tuntia. Liuos suodatettiin seliitin läpi ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä, viskoosina öljynä (3,84 g, 14,0 mmol, käsittelemätöntä).

Ή NMR (CDClj) : 7,28 (m, 5H) , 5,05 (s, 2H) , 3,38 (t, 20 J = 5,7 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,52 - 1,34 (bm, 7H).

6. 2-(tert-butoksikarbonyyli)amino-7-atsaspiro- [3.5] nonaani

Liuokseen, jossa oli valmistuksen D.5 yhdiste 25 (3,73 g, 13,6 mmol) jaa di-t-butyylidikarbonaattia (3,58 g, 16,3 mmol) dioksaanissa (50 ml) ja vedessä (5 ml), lisättiin trietyyliamiinia (2,9 ml, 20,4 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli, se laimennettiin kylläisellä natriumbikarbonaatilla ja uutettiin 30 metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuok-• sella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin väritöntä viskoosia öljyä. Tämä öljy kro-matografoitiin silikageelillä (eluentit: 30 % etyyliase-taatti/heksaani), jolloin saatiin 7-bentsyylioksikarbonyy- 102900 36 li-2-(tert-butoksikarbonyyli)amino-7-atsaspiro[3.5]nonaa-nia (5,38 g, käsittelemätöntä).

XH NMR (CDC13) : 7,29 (m, 5H) , 5,06 (s, 2H) , 4,74 (bs, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 1,58 -5 1,44 (bm, 4H), 1,39 (s, 9H).

Liuokseen, jossa oli tert-butoksikarbonyyliamino-spirononaania (5,08 g, käsittelemätöntä) etanolissa (50 ml), lisättiin ammoniumformaattia (2,57 g, 40,8 mmol), sen jälkeen palladiumilla aktivoitua hiiltä (10 % palla-10 diumpitoisuus, 4,32 g, 4,08 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolme tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin puhdasta otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. (1,86 g, 7,75 mmol, 52,5 % saanto valmistuksen D.4 otsikon yhdis-15 teestä).

NMR (CDClj) : 6,23 (bs, 1H) , 4,66 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,06 (bm, 1H), 2,98 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 2,28 (t, J = 9,9 Hz, 2H) , 1,80 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 1,73 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,30 (s, 20 9H). 1

T

Claims

102900 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kinoliini- ja naftyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 5 (I) R2 0 f I II COgR1 10 .J R I Y jossa R1 on vety tai etyyli; 15. on CH, CF, CC1 tai N; Y on syklopropyyli tai 2,4-difluorifenyyli; R2 on vety; ja R3 on l-amino-6-atsaspiro[2,5]okt-6-yyli, l-amino-5-atsaspiro[2,5]okt-5-yyli tai 2-amino-7-atsaspiro[3,5]non-20 7-yyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (III) R2 0 F. 1 11 .COgR1 * 25 in 2 " l jossa Z on poistuva ryhmä, kuten fluori, kloori, bromi, 30 C1_3-alkyylisulfonyyli tai fenyylisulfonyyli, ja R1, R2, ' A ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan \ kaavan R4H mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R4 merkitsee samaa kuin edellä määritelty R3 paitsi että R3:ssa oleva aminoryhmä on substituoitu C^j-alkyylillä tai 35 tavanomaisella aminon suojaryhmällä, minkä jälkeen amino-ryhmän substituentti poistetaan ja haluttaessa hydrolysoi-·' daan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on etyyli, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on vety. 38 1 0 2 9 0 0 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva kinolin- och naftyridinderivat med forraeln (I) 5 R2 0 F I II COgR1 io Y väri R1 är väte eller etyl; A är CH, CF, CC1 eller N;

15 Y är cyklopropyl eller 2,4-difluorfenyl; R2 är väte; och R3 är l-amino-6-azaspiro[2.5]okt-6-yl, l-amino-5-azaspiro[2.5]okt-5-yl eller 2-amino-7-azaspiro[3.5]non-7-yl, kännetecknat av att en förening med for-20 mein (III) R2 0 Γ v. Jv. ^COgR1 111 Y väri Z är en avgäende grupp, säsom fluor, klor, brom, C^-alkylsulfonyl eller fenylsulfonyl, och R1, R2, A och Y be-30 tecknar samma som ovan, omsätts med en förening med for- ' mein R4H; i vilken formel R4 betecknar samma som R3 som de- i finierats ovan med undantag av att den i R3 föreliggande ! aminogruppen är substituerad med en C1.3-alkyl eller sedvan- · lig skyddsgrupp för amino, varefter substituenten av ami-35 nogruppen avlägsnas och om sä önskas hydrolyseras en förening med formeln I, väri R1 är etyl, tili en förening med ·* formeln I, väri R1 är väte.