FI100181B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinoksaliiniyhdistei den valmistamiseksi - Google Patents

Description

100181

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinok-saliiniyhdisteiden valmistamiseksi

Keksintö koskee uusien kinoksaliiniyhdisteiden 5 valmistusta, joiden kaava on R7ykcx

RS H

jossa kaavassa R1 on C^^-alkyyli, joka voi olla substi-tuoitu hydroksilla tai karboksilla, tai R1 on 5-tetratso-15 lyylimetyyli, karbamoyylimetyyli, syklopropyylimetyyli, 2-(1-piperidino)etyyli, norbornyyli, isopropoksikarbonyy-limetyyli, C3_6-sykloalkyyli, bentsyyli, fenyylietyyli, difenyylimetyyli, hydroksi tai asetoksi; R6 on vety, halogeeni, CN, CF3, N02, NH2 tai OR', jossa R' on C^-alkyy-2 0 li, ja R5, R7 ja R8 tarkoittavat vetyä, tai R7 on kloori tai met oksi ja R5, R6 ja R8 tarkoittavat vetyä, tai R6 ja R7 tarkoittavat toisistaan riippumatta nitroa, halogeenia tai ryhmää OR', jossa R' on C^-alkyyli, ja R5 ja R8 tarkoittavat vetyä; sillä edellytyksellä, että R1 ei ole 25 CH3, kun R6 on CF3, OCH3, N02, Cl tai Br, tai kun R7 on Cl tai Br; että R1 ei ole OH, kun R6 on CF3; että R1 ei ole C3H7, kun R7 on Cl; ja että R1 ei ole CH3, C6HSCH2 tai CH2COOH, kun sekä R6 että R7 tarkoittavat vetyä; tai Rs ja R6 muodostavat yhdessä fuusioituneen bentseenirenkaan, 30 joka voi olla substituoitu halogeenilla tai nitrolla, R7 ^ on vety tai N02 ja R8 on vety, tai R7 ja R8 muodostavat yhdessä fuusioituneen bentseenirenkaan, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai nitrolla, R5 on vety ja R6 on vety, halogeeni, CN tai N02.

35 Nämä yhdisteet ovat käyttökelposia hermosolujen välisten eksitatiivisten välittäjäaineiden liika-aktii- 2 100181 visuuden, erityisesti kviskvalattireseptorien, aiheuttamien oireiden hoidossa ja erityisesti neurolepteinä.

L-glutamiinihapolle, L-asparagiinihapolle ja monille muille, niitä lähellä oleville aminohapoille on yh-5 teistä kyky aktivoida keskushermoston (CNS) neuroneita. Biokemialliset, elektrofysiologiset ja farmakologiset tutkimukset ovat vahvistaneet tämän ja osoittaneet, että happamat aminohapot toimivat välittjäaineina hyvin suurella enemmistöllä nisäkkäiden CNS:n eksitatiivisista 10 neuroneista.

Vaikuttamista glutamiinihapon välittämään neurotransmissioon pidetään käyttökelpoisena tapana neurologisten ja psykiatristen sairauksien hoidossa. Niinpä tunnetuilla eksistatiivisten aminohappojen antagonisteilla on 15 osoittautunut olevan voimakkaita antiepileptisiä ja li haksia relaksoivia ominaisuuksia [A. Jones et ai., Neu-rosci. Lett. 45 (1984) 157 - 161 ja L. Turski et ai., Neurosci. Lett. 53 (1985) 321 - 326].

On tuotu esiin, että ekstrasellulaaristen, eksita-20 tiivisten ja neurotoksisten aminohappojen kasaantuminen, jota seuraa neuronien ylistimuloituminen, saattaa selittää neurologisissa sairauksissa, kuten esimerkiksi Hun-tingtonin tanssitaudissa, parkinsonismissa, epilepsiassa ja vanhuuden tylsistymisessä, havaitut hermosolujen rap-: 25 peutumiset sekä aivoiskemia-, anoksia-, ja hypoglykemia- tilojen jälkeen havaitut mentaalisen ja motorisen toiminnan vajavuudet [E. G. McGeer et ai.. Nature 263 (1976) 517 - 519 ja R. Simon et ai.. Science 226 (1984) 850 -852].

30 Eksitatiiviset aminohapot vaikuttavat spesifisten \ reseptorien kautta, jotka sijaitsevat postsynaptisesti tai presynaptisesti. Sellaiset reseptorit jaetaan nykyisin tarkoituksenmukaisuussyistä kolmeen alaryhmään elektrofysiologisen ja neurokemiallisen todistusaineiston pe-35 rusteella: 1) NMDA-reseptoreihin (N-metyyli-D-aspartaat-tireseptoreihin, 2) kviskvalaattireseptoreihin ja 3) kai-naattireseptoreihin. L-glutamiinihappo ja L-asparagiini- 3 100181 happo aktivoivat todennäköisesti kaikkia edellä mainittuja eksitatiivisten aminohappojen reseptorityyppejä ja mahdollisesti myös muita tyyppejä.

Eksitatiivisten aminohappojen ja postsynaptisten 5 reseptorien välisen vuorovaikutuksen seurauksena on so-lunsisäisten cGMP-tasojen kohoaminen [G. A. Foster et ai., Life Sei. 27 (1980) 215 - 221] ja Na*-kanavien aukeaminen [A. Luini et ai., Proc. Natl. Sei. 78 (1981) 3250 - 54]. Na*-virta neuroneihin dipolarisoi neuronien 10 solumembraanin, aiheuttaa aktiopotentiaalin initiaation ja johtaa lopulta välittäjäaineen vapautumiseen hermo-päätteestä. Koeyhdisteiden vaikutukset edellä mainittuihin sekundaarisiin reseptorivuorovaikutuksen vasteisiin voidaan testata yksinkertaisilla systeemeillä in vitro.

15 Edellä mainittu eksistatiivisten aminohappojen re- septoreiden luokittelu NMDA-, kviskvalaatti- ja kainaat-tireseptoreihin perustuu pääasiallisesti seuraaviin elektrofysiologisiin ja neurokemiallisiin havaintoihin.

1) N-metyyli-D-asparataattireseptoreilla (NMDA-20 reseptoreilla) on suuri selektiivisyys eksitatiivisen NMDA:n suhteen. Iboteenihapolla, L-homokysteiinihapolla, D-glutamiinihapolla ja trans-2,3-piperidiinidikarboksyy-lihapolla (trans-2,3-PDA:11a) on voimakkaasta keskinkertaiseen vaihteleva agonistinen vaikutus näihin resepto-; 25 reihin. Voimakkaimpia ja selektiivisimpiä agonisteja ovat 2-amino-5-fosfonokarboksyylihappojen, esimerkiksi 2-ami-no-5-fosfonovaleriaanahapon (D-APV) ja 2-amino-7-fosfono-heptaanihapon (D-APH), D-isomeerit kun taas keskinkertainen agonistinen vaikutus on pitkäketjuisten 2-aminodikar-30 boksyylihappojen (esim. D-2-aminoadipiinihapon) ja pitkä- ·' ketjuisten diaminodikarboksyylihappojen (esim. diaminopi- meliinihapon) D-isomeereilla. NMDA:n nisäkkäiden CNS:ssä, erityisesti selkäytimessä, indusoimia synaptisia vasteita on tutkittu laajasti [J. Davies et ai., J. Physiol.

35 297 (1979) 621 - 635] ja on osoitettu, että Mg2* inhiboi vasteita voimakkaasti.

4 100181 2) Kviskvalaattireseptorit aktivoituvat selektiivisesti kviskvaliinihapon vaikutuksesta, ja muita voimakkaita agonisteja ovat AMPA (2-amino-3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsolipropionihappo) ja L-glutamiinihappo. Glutamii- 5 nihapon dietyyliesteri (GDEE) on eräs tämän paikan selektiivinen mutta hyvin heikko antagonisti. Kviskvalaattireseptorit ovat suhteellisen epäherkkiä Mg2*:lie.

On tunnettua, että eksitatiivisten aminohappojen projisoitumista prefrontaalisesta korteksista nucleus ac-10 cumbensiin (tiettyyn etuaivojen osaan, jossa on dopamii-nineuroneja) esiintyy [Christie et ai., J. Neurochem. 45 (1985) 477 - 482]. Lisäksi tiedetään, että glutamaatti muuttaa dopaminergista transmissiota striatumissa [Rudolph et ai., Neurochem. Int. 5 (1983) 479 - 486] samoin 15 kuin AMPA:n aiheuttamaan dopamiinijärjestelmän presynap-tiseen stimulaatioon liittyvää liika-aktiivisuutta nucleus accumbensissa [Arnt. Life Sei. 28 (1981) 1597 -1603].

Tämän vuoksi kviskvalaattiantagonistit ovat käyt-20 tökelpoisia uuden tyyppisinä neurolepteinä.

3) Kainaattireseptorit

Kaiinihapon aikaansaamat eksitaatiovasteet ovat suhteellisen epäherkkiä NMDA-antagonistien ja GDEE:n vaikutukselle, ja on tuotu esiin, että kaiinihappo aktivoi : 25 kolmen happamien aminohappojen reseptoreja. Eräät kaiini hapon laktonijohdannaiset ovt selektiivisiä antagonisteja [0. Goldberg et ai., Neurosci. Lett. 23 (1981) 187 -191], ja myös dipeptidi 3-glutamyyliglysiini on jossakin määrin selektiivinen kainaattireseptorien suhteen. Ca2* 30 on voimakas kaiinihapon sitoumisen inhibiittori mutta ·) Mg2* ei ole.

Aineen affiniteettia yhden tai useamman eri tyyppisen eksitatiivisten aminohappojen reseptorin suhteen voidaan tutkia yksinkertaisilla sitoutumiskokeilla. Poh-35 jimmiltaan menetelmä käsittää jonkin määrätyn, radioak-tiivisesti merkityn ligandin ja spesifisen tutkittavan 5 100181 aineen inkuboinnin reseptoria sisältävän aivohomogenaatin kanssa. Reseptorien miehitys mitataan määrittämällä homo-genaattiin sitoutunut radioaktiivisuus ja vähentämällä siitä epäspesifinen sitoutuminen.

5 Sitoutumista kviskvalaattireseptoreihin voidaan tutkia käyttämällä radioligandina 3H-AMPA:ta.

Glutamiinihapon kanssa analogisten yhdisteiden vaikutusta glutamaattireseptorivuorovaikutusten sekundaarisiin seurauksiin, kuten cGMP:n muodostumiseen ja Na*-10 virtaan ulos, voidaan tutkia in vitro käyttämällä aivojen palasia. Sellaiset kokeet antavat tietoja testattavien yhdisteiden vaikutuksista (agonisti/antagonisti). Tämä on toisin kuin sitoutumistutkimuksissa, jotka antavat tietoja ainoastaan yhdisteiden affiniteetista reseptorien suh-15 teen.

Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla kinosa-liiniyhdisteillä on affiniteettia kviskvalaattiresepto-rien suhteen ja että ne ovat tämän reseptorityypin suhteen antagonisteja, mikä tekee niistä käyttökelpoisia 20 minkä tähän niiden lukuisien oireiden, joita eksitatii- visten aminohappojen liika-aktiivisuus aiheuttaa, hoidossa ja aivan erikoisesti neurolepteinä.

US-patenttijulkaisusta 3 992 378 tunnetaan kinok-saliiniyhdisteitä, jotka 6-asemassa on substituoitu C^-; 25 fluorialkyylillä. Näillä yhdisteillä ilmoitetaan olevan hypnoottinen vaikutus. Julkaisussa ei mainita mitään yhdisteiden mahdollisesta kviskvalaattiantagonistisesta aktiivisuudesta .

Julkaisussa EP-A2-30795 kuvataan kinoksaliinijoh-30 dannaisten valmistusta ja siinä on esitetty määrättyjä kinoksaliini-2,3-dioneja, joita käytetään lähtöaineina valmistettaessa yhdisteitä, joissa kinoksaliinirungon toiseen typpiatomiin on liittynyt substituoitu tai subs-tituoitumaton fenyyliryhmä ja toiseen happiatomi ja joka 35 on okso-substituoitu vain 2- tai 3-asemassa. Mainituilla yhdisteillä ilmoitetaan olevan antikonvulsiivinen, anti- 100181 6 anksiolyyttinen ja antipsykoottinen vaikutus. Julkaisussa ei mainita mitään yhdisteiden mahollisesta affiniteetista kviskvalaattireseptorien suhteen tai siitä, että ne olisivat tämän reseptorityypin suhteen antagonisteja.

5 Julkaisusta J. Med. Chem. 1981, 24, 93-101 tunne taan 2-(1-piperatsinyyli)-kinoksaliinejä ja -kinoksalino-neja. Nyt kuvattujen yhdisteiden kanssa kemiallisesti lä-heisimpinä pidettävillä 3-okso-substituoiduilla yhdisteillä ilmoitetaan olevan serotoniinin vastaanottoa estä- 10 vä vaikutus sekä serotoniinimieettinen aktiivisuus. Eräitä 2,3-dioneja tunnetaan välituotteina.

Julkaisusta J. Med. Chem. 1985, 28, 363-366 kuvataan triatsolokinoksaliinidioneja, joiden ilmoitetaan olevan käyttökelpoisia mahdollisina antiallergisinä ai- 15 neina. Niiden affiniteetista kviskvalaattireseptorien suhteen ei mainita mitään. Eräitä kinoksaliini-2,3-dione-ja mainitaan välituotteina.

Myös julkaisusta J. Chem. Soc. 1170 (1962) tunnetaan määrättyjä kinoksaliini-2,3-dioneja.

20 Kaavan I mukaisia kinoksaliiniyhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on R8 25 r7^x^s\^nhr1 Ίότ r6^Y^Nh2 R5 30 jossa R1, R5, R6, R7 ja R8 tarkoittavat samaa kuin edellä, ·[ saatetaan reagoimaan oksalaatin tai sen reaktiivisen joh dannaisen kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on 35 7 100181 χφίΧ 5 H R·5 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja ainakin yksi symboleista R5, R6, R7 ja R8 on vety, ja muut tarkoittavat 10 samaa kuin edellä, nitrataan, tai c) yhdiste, jonka kaava on f R1 15 ίχλΓ iv

R5 H

jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja ainakin yksi 20 symboleista R6 ja R7 on nitro ja muut tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään, tai d) yhdiste, jonka kaava on R8 25 r7 ><^_Nsi^-NR1COCOOC:?Hc

IQX

r&AvY^nno2 R5 30 jossa R1, R5, R6, R7 ja R8 tarkoittavat samaa kuin edellä, *, pelkistetään.

Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia voidaan valaista määrittämällä niiden kyky syrjäyttää radioaktiivisesti merkitty 2-amino-3-hydroksi-35 5-metyyli-4-isoksatsolipropionihappo (AMPA) kviskvalaat-tityyppiä olevista reseptoreista. Yhdisteiden antagonis- 1CG1S1 8 tisia ominaisuuksia havainnollistaa niiden kyky vaikuttaa kviskvaliinihapon stimuloimaa, viljellyistä rotan korti-kaalisista neuroneista ulos tapahtuvaa 3H-GABA-virtausta vastaan.

5 Yhdisteiden syrjäytysaktiivisuus voidaan osoittaa määrittämällä IC50-arvo, joka on se pitoisuus (pg/ml), joka saa aikaan 3H-AMPA:n spesifisen sitoutumisen 50-%:isen inhibition.

Antagonistinen vaikutus mitataan määrittämällä 10 EC50-arvo, joka on se pitoisuus, joka vähentää 50 % kviskvaliinihapon stimuloimaa 3H-GABA-virtausta ulos.

3H-AMPA:n sitoutuminen

Sulatettua rotan aivojen kortikaalisesta membraa-nista valmistettua homogenaattia (500 μΐ) Tris-HCl:ssä 15 (30 mM), CaCl2:ssa (2,5 mM) ja KSCN:ssä (100 mM) (pH 7,1) inkuboitiin 0°C:ssa 30 minuuttia H-AMPA:n (25 μΐ, loppu-pitoisuus 5 nM), testattavan yhdisteen ja puskurin kanssa. Epäspesifinen sitoutuminen määritettiin L-glutamiini-hapon (loppupitoisuus 600 μΜ) kanssa inkuboimalla. Sitou-20 tumisreaktio päätettiin lisäämällä jääkylmää puskuria (5 ml), mitä seurasivat suodatus Whatman GF/C -lasikuitu-suodattimien läpi ja pesu jääkylmällä puskurilla (2 x 5 ml). Sitoutunut radioaktiivisuus mitattiin tuikelasken-nan avulla. IC50-arvo määritettiin vähintään 4 testiyh-: 25 distepitoisuuden Hill-analyysillä.

Soluviljelmät 16 vuorokauden ikäisten hiiren sikiöiden aivokuoret pilkotaan 0,4 x 0,4 mm:n kuutioiksi. Kudos hajotetaan miedolla trypsiinikäsittelyllä [0,1 % (m/V) trypsiiniä, 30 37°C, 15 min] ja siirrostetaan sen jälkeen poly-L-lysii- \ nillä päällystettyihin 3 cm:n petrimaljoihin, jotka si sältävät lievästi muunnettua DMEM:ä (24,5 mM KC1, 30 mM glukoosi), jota on täydennetty p-aminobentsoaatilla (7 pm), insuliinilla (100 pg/l) ja 10-%:isella hevosen 35 seerumilla. Soluja pidetään viljelmässä 5-7 vuorokautta lisäten vuorokaudesta 2 alkaen mitoosin estäjänä toimivaa 9 100181 sytosiiniarabonosidia (40 μΜ) hermotukikudoksen prolife-raation estämiseksi. Lisäyksityiskohtien ja lähdeviitteiden löytämiseksi tutustukaa Drejerin et ai. artikkeliin [Exp. Brain Res. 47 (1982) 259], 5 Vapautumi skokeet

Vapautumiskokeissa käytetään mallia, jonka ovat esittäneet Drejer et ai. [Life Sei. (1986) 2077]. Petrimaljoilla (30 mm) viljeltyihin aivokuoren interneuronei-hin lisätään gamma-vinyyli-GABA:ta (100 μΜ) tuntia ennen 10 koetta, jotta estetään GABA:n hajoaminen neuroneissa. 30 minuuttia ennen koetta kuhunkin viljelmään lisätään 3H-GABA:ta (5 pCi), ja tämän esikuormitusjakson jälkeen maljan pohjalla oleva yksisolukerros peitetään palalla nailonverkkoa solujen suojaamiseksi mekaaniselta vaurioi-15 tumiselta ja väliaineen leviämisen yli solukerroksen helpottamiseksi. Esikuormitusväliaine poistetaan, ja petri-maljat sijoitetaan perfusointisysteemiin. Tämä systeemi käsittää peristalttisen pumpun, joka syöttää säiliöstä jatkuvasti termostaatin avulla 37°C:isena pidettyä perfu-20 sointiainetta [HEPES-puskuroitu fysiologinen suolaliuos (HBS): 10 mM HEPES, 135 mM NaCl, 5 mM KC1, 0,6 mM MgS04, 1,0 mM CaCl2 ja 6 mM glukoosi; pH 7,4] hiukan kallistetun petrimaljan yläosaan. Väliainetta kerätään jatkuvasti maljan alaosasta, ja se toimitetaan fraktionkerääjään.

: 25 Soluja perfusoidaan aluksi HBS:llä 15 minuuttia (virtaus nopeus 2 ml/min). Soluja stimuloidaan 30 sekunnin ajan joka neljäs minuutti vaihtamalla perfusointiaine HBS:stä vastaavaksi väliaineeksi, joka sisältää kviskvalaattia ja testattavaa yhdistettä. 3H-GABA:n vapautumiseen kviskva-30 laatin läsnä ollessa (stimuloitu vapautuminen pulsseina/-minuutti) tehdään keskimääräinen pohjavapautumisen (puls-simäärä/minuutti) ennen stimulointia ja sen jälkeen vaatima korjaus.

Koetulokset, jotka saatiin testaamalla eräitä kaa-35 van I mukaisa yhdisteitä, ilmenevät seuraavasta taulukosta 1.

ICG 181 10

Taulukko 1

Koe 1 Koe 2 IC50 EC50 5 pg/ml pg/ml

Yhdiste 1 0,54 >1

Yhdiste 2 1,6 >4

Yhdiste 6 0,72 0,79 10 Yhdiste 13 0,42 2,1

Yhdiste 16 0,69

Yhdiste 17 1,5

Yhdiste 19 2,4

Yhdiste 27e 0,64 15 Yhdiste 27i 1,0

Yhdiste 27k 0,61 >4

Yhdiste 271 2,1 2,1

Yhdiste 29 1,4

Yhdiste 39 0,56 1,04 20 Yhdiste 8 1,6

Yhdiste 11 5,6

Yhdiste 27 b 0,89

Yhdiste 27f 6,4

Yhdiste 27h 0,72 : 25 Yhdiste 27 j 0,72

Yhdiste 28 5,6

Yhdiste 30 1,4

Yhdiste 35 6,1

Yhdiste 36 4,0 30 ·' Farmaseuttisia valmisteita tai koostumuksia, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä, voidaan antaa ihmisille tai eläimille oraalista tai parenteraalista tietä.

35 Tehoava määrä vaikuttavaa yhdistettä tai sen far maseuttisesti hyväksyttävää suolaa voidaan määrittää tavanomaisten seikkojen, kuten hoitoa vaativan tilan luon- 11 100181 teen ja vakavuuden sekä hoidettavan nisäkkään painon, mukaan.

Tavanomaisia täyteaineita ovat sellaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät, orgaaniset tai epäorgaaniset 5 kantaja-aineet, jotka soveltuvat parenteraalisen tai enteraaliseen käyttöön ja jotka eivät reagoi haitallisesti vaikuttavien yhdisteiden kanssa.

Esimerkkejä sellaisista kantaja-aineista ovat vesi, suolaliuokset, polyetyleeniglykolit, polyhydroksi-10 etoksyloitu risiiniöljy, gelatiini, laktoosi, amyloosi, magnesiumstearaatti, talkki, piihappo, rasvahappomono- ja diglyseridit, pentaerytritolin rasvahappoesterit, hydrok-simetyyliselluloosa ja polyvinyylipyrrolidoni.

Farmaseuttiset valmisteet voidaan steriloida, ja 15 haluttaessa niihin voidaan sekoittaa apuaineita, kuten liukastusaineita, säilymistä parantavia aineita, stabi-laattoreita, kostuttavia aineita, emulgaattoreita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi, puskureita ja/tai väriaineita sekä vastaavia aineita, jotka eivät reagoi 20 haitallisesti vaikuttavien yhdisteiden kanssa.

Erityisen sopivia parenteraalisesti annettaviksi ovat ruiskeina annettavat liuokset tai suspensiot, edullisesti vesiliuokset, jotka sisältävät vaikuttavaa yhdistettä liuotettuna polyhydroksyloituun risiiniöljyyn.

25 Käteviä yksikköannosmuotoja ovat ampullit.

Erityisen sopivia suun kautta annettaviksi ovat tabletit, rakeet tai kapselit, jotka sisältävät talkkia ja/tai jotakin kantaja- tai sideainetta tai vastaavaa. Kantajana on edullisesti laktoosi ja/tai maissitärkkelys 30 ja/tai perunatärkkelys.

Tapauksissa, joissa voidaan käyttää makeutettua väliainetta tai sellainen on toivottava, voidaan käyttää siirappia, tinktuuraa tai vastaavaa.

Yleensä tämän kaavan I mukaiset yhdisteet jaetaan 35 yksikköannosten muotoon, jotka sisältävät yhtä yksikkö- annosta kohden 50 - 200 mg vaikuttavaa aineosaa yhdistettynä johonkin farmaseuttisesti hyväksyttävään kantaja-aineeseen .

12 100181

Kaavan I mukaisten yhdisteiden annostus on 1 - 500 mg/vuorokausi, esimerkiksi noin 100 mg/annos, kun niitä annetaan potilaille, esimerkiksi ihmisille lääkkeeksi.

Tyypillinen tabletti, joka voidaan valmistaa ta-5 vanomaisin tabletointimenettelytavoin, sisältää seuraavia aineosia:

Ydin:

Vaikuttavaa yhdistettä (vapaana yhdisteenä tai suolanaan 100 g 10 Kolloidista piidioksidia (Aerosil®) 1,5 g

Mikrokiteistä selluloosaa (Avicel®) 70 mg

Muunnettua selluloosakumia (Ac-Di-Sol®) 1 mg Päällyste: HPMC:tä noin 9 mg 15 Mywacett® 9 - 40 T:tä (kalvopäällystyksissä pehmittimenä käytetty asyloitu monoglyseridi noin 0,9 mg Kaavan I mukaisia vapaita kinoksaliiniyhdisteitä, jotka muodostavat alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-suoloja, voidaan käyttää sellaisten suolojen muodossa.

20 Sellaisia alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuoloja muodostetaan tavallisesti antamalla kinoksaliiniyhdisteen reagoida ekvivalenttisen määrän tai ylimäärän kanssa valittua alkali- tai maa-alkalimetallia, joka on hydroksidin muodossa, aineosien ollessa usein ja edullisesti se-25 koitettuina johonkin neutraaliin liuottimeen, josta suola voidaan saostaa tai saada talteen muilla tavanomaisilla tavoilla, esimerkiksi haihduttamalla. Kaavan I mukainen yhdiste on usein edullista antaa farmaseuttisesti hyväksyttävän vesiliukoisen alkalimetalli- tai maa-alkalime-30 tallisuolansa muodossa ja suun kautta, peräsuolen kautta tai parenteraalisesti farmaseuttisen koostumuksen muodossa, jossa se on yhdistettynä johonkin farmaseuttisesti hyväksyttävään, nestemäiseen tai kiinteään kantaja- tai laimennusaineeseen.

35 Kaavan I mukaiset yhdisteet, yhdistettyinä johon kin tavanomaiseen apu-, kantaja- tai laimennusaineeseen, voidaan saattaa farmaseuttisten koostumusten ja niiden yksikköannosten muotoon, ja niitä voidaan käyttää sellai- 13 100181 sessa muodossa kiinteinä, kuten tabletteina tai täytettyinä kapseleina, tai nesteinä, kuten liuoksina, suspensioina, emulsioina, tinktuuroina tai sellaisilla täytettyinä kapseleina, suun kautta antamisessa, peräpuikkojen 5 muodossa rektaalisessa antamisessa tai steriilien injektioliuosten muodossa parenteraalisessa antamisessa (ihonalainen anto mukaan luettuna). Sellaiset farmaseuttiset koostumukset ja niiden yksikköannosmuodot voivat sisältää tavanomaisia aineosia tavanomaisissa suhteissa yhdessä 10 vaikuttavien lisäyhdisteiden kanssa tai ilman sellaisia, ja sellaiset yksikköannosmuodot voivat sisältää minkä tahansa sopivan, tehoavan, neuroleptisen, erityisesti kviskvalaatin suhteen antagonistisen, määrän vaikuttavaa aineosaa, joka määrä on sopusoinnussa käytettäväksi aiot-15 tujen vuorokausiannosten vaihteluvälin kanssa. Niinpä tyypillisiä sopivia yksikköannosmuotoja ovat tabletit, jotka sisältävät 50 mg, tai laveammin 10 - 200 mg, vaikuttavaa aineosaa tablettia kohden.

Voimakkaan neuroleptisen, erityisesti kviskvalaa-20 tin suhteen antagonistisen, vaikutuksensa ja alhaisen myrkyllisyytensä, jotka yhdessä tarjoavat mitä edullisimman terapeuttisen indeksin, vuoksi kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa kohteelle, joka on sellaisen neuroleptisen hoidon, kviskvalaattireseptorien tilan vaihte-: 25 lulle herkän indikaation poiston tai lievityksen, tar peessa, esimerkiksi elävän eläimen ruumiiseen, usein edullisesti alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolansa muodossa rinnakkaisesti eli yhdessä jonkin farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja- tai laimennusaineen kanssa, 30 erityisesti ja edullisesti farmaseuttisen koostumuksen *’ muodossa, tehoava määrä joko oraalista, rektaalista tai parenteraalista tietä (ihonalainen tie mukaan luettuna). Sopivat annostukset vaihtelevat 50 mg:sta 200 mg:aan vuorokaudessa, edullisesti 50 mg:sta 100 mg:aan ja erityi-35 sesti 70 mg:sta 100 mg:aan vuorokaudessa, riippuen, kuten tavallista, tarkasta antotavasta, antomuodosta, indikaatiosta, jota vastaan antaminen on suunnattu, kulloinkin 1 CC 181 14 kysymyksessä olevasta kohteesta Ja kohteen ruumiinpainosta sekä hoitavan lääkärin tai eläinlääkärin mieltymyksistä ja kokemuksista. Sellaista hoitomenetelmää voidaan kuvata hermosolujen välisten eksitatiivisten välittäjäai-5 neiden liika-aktiivisuuden aiheuttaman tai siihen liittyvän indikaation hoidoksi, joka käsittä neurologisesti tai neuroleptisesti tehokkaan määrän keksinnön mukaista kinoksaliiniyhdistettä, joka on kviskvalaatin antagonisti, antamisen mainitulle kohteelle.

10 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 a. N-sykloheksyyll-2,4-dinitroanillini Liuokseen, joka sisälsi 2,50 g (25,3 mmol) syklo- heksyyliamiinia 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, 15 lisättiin 2,55 g (25,1 mmol) kuivaa trietyyliamiinia. Lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 4,65 g (25,0 mmol) 2,4 dinitro-l-fluoribentseeniä 20 ml:ssa kuivaa di-metyyliformamidia, ja reaktioseosta sekoitettiin 25°C:ssa 1 tunti. Seos haihdutettiin ja sitä sekoitettiin sitten 20 veden kanssa, jolloin saatiin 6,1 g (92 %) N-sykloheksyy- li-2,4-dinitroaniliinia. Sp: 153,2°C.

b. N-sykloheksyyli-2-amino-4-nitroaniliini Seosta, joka sisälsi 2,2 g (8,3 mmol) N-syklohek- syyli-2,4-dinitroaniliinia, 1,95 g (36,4 mmol) ammonium-25 kloridia, 7,85 g (32,7 mmol) natriumsulfidihydraattia ja 100 ml metanolia, refluksoitiin 1 tunti. 25°C:seen jäähdyttämisen jälkeen seos suodatettiin ja haihdutettiin. Tuotetta sekoitettiin veden kanssa, jolloin saatiin 1,6 g (82 %) N-sykloheksyyli-2-amino-4-nitroaniliinia. ^-NMR 30 (CDC13): 7,9 - 7,4 (2 H, m); 6,5 (1 H, d); 4,4 (1 H, le- veä s); 3,4 (2H, leveä s); 2,3 - 0,8 (11 H, m).

c. l-sykloheksyyli-6-nitrokinoksaliini-2,3(1H,4H)- dloni (yhdiste 1)_

Seosta, joka sisälsi 0,9 g (3,1 mmol) N-syklohek-35 syyli-2-amino-4-nitroaniliinia ja 1,0 g (7,9 mmol) oksaa- 100181 lihappodihydraattia 50 mlrssa 4 N suolahappoa, refluksoi-tiin 5 tuntia. 25°C:seen jäähdyttämisen jälkeen tuote erotettiin suodattamalla. Raakatuote kiteytettiin uudelleen (eetteri-vesiseos), jolloin saatiin 0,2 g (19 %) 1-syklo-5 heksyyli-6-nitrokinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia. Sp. (DSC): hajoaa. 1H-NMR (DMSO-dg): 12,2 (1 H, leveä s); 8,1 - 7,7 (3 H, m); 3,0 - 1,0 (11 H, m) .

Esimerkki 2 a. N-bentsyyli-2,4-dinitroaniliini 10 Liuokseen, joka sisälsi 2,68 g (25,0 mmol) bentsyy- liamiinia 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin 2,55 g (25,2 mmol) kuivaa trietyyliamiinia. Lisättiin pisaroittaan liuos, joka sisälsi 4,65 g (25,0 mmol) 2,4-dinitro-l-fluoribentseeniä 20 ml:ssa kuivaa dimetyyliform-15 amidia, ja reaktioseosta sekoitettiin 25°C:ssa 1 tunti.

Seos haihdutettiin, ja sen jälkeen se liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin 100 mlrlla vettä. Etyyliasetaatti haihdutettiin, jolloin saatiin 6,1 g (89 %) N-bentsyyli-2,4-dinitroaniliinia. Sp: 106,2°C.

20 1H-NMR (CDC13): 9,1 (1 H, d); 8,9 (1 H, leveä s); 8,2 (1 H, dd) ; 7,3 (5 H, s); 6,9 (1 H, d) ; 4,2 (2 H, d) .

b. N-bentsyyli-2-amino-4-nitroaniliini

Seosta, joka sisälsi 2,0 g (7,3 mmol) N-bentsyyli-2,4-dinitroaniliinia, 1,50 g (28,0 mmol) ammoniumklori-: 25 dia, 6,7 g (28,0 mmol) natriumsulfidihydraattia ja 100 ml metanolia, refluksoitiin 3/4 tuntia. 25°C:seen jäähdyttämisen jälkeen seos suodatettiin ja haihdutettiin. Tuotetta sekoitettiin veden kanssa, jolloin saatiin 1,3 g (73 %) N-bentsyyli-2-amino-4-nitroaniliinia. ^H-NMR 30 (CDC13): 8,1 - 6,5 (8 H, m); 4,9 - 4,3 (3H, m); 3,4 ‘ (2 H, leveä s).

c. l-bentsyyli-6-nitrokinoksaliini-2,3(1H,4H)- dioni (yhdiste 2)_

Seosta, joka sisälsi 0,5 g (2,1 mmol) N-bentsyy-35 li-2-amino-4-nitroaniliinia ja 0,55 g (4,4 mmol) oksaali-happodihydraattia 30 ml:ssa 4 N suolahappoa, refluksoi- 16 100181 tiin 5 tuntia. 25°C:seen jäähdyttämisen jälkeen tuote erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Raakatuote kiteytettiin uudelleen (dimetyyliformamidivesiseos) ja pestiin 10 mlrlla vettä, 5 ml:lla etanolia ja 5 ml:lla 5 eetteriä, jolloin saatiin 0,3 g (49 %) l-bentsyyli-6-nit-rokinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia. Sp. (DSC): 292,2°C.

1H-NMR (DMSO-dg): 12,4 (1 H, leveä s); 8,2 - 7,0 (8 H, m); 5,4 (2 H, s) .

Esimerkki 3 10 6-metoksi-l-metyyli-7-nitrokinoksaliini-2,3(1H,4H)- dioni (yhdiste 3)_

Liuokseen, joka sisälsi 0,2 g (0,97 mmol) 6-metoksi-l-metyylikinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia 10 ml:ssa väkevää rikkihappoa, lisättiin 0°C:ssa 0,1 g (0,99 mmol) kaliumnit-15 raattia. Sekoittamista jatkettiin 0°C:ssa 30 minuuttia ja sen jälkeen 25°C:ssa 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin 500 ml:aan jäävettä, jolloin saatiin sakka. Kiteytettäessä raakatuote uudelleen (dimetyyliformamidivesiseos) saatiin 0,15 g (62 %) 6-metoksi-l-metyyli-7-nitrokinoksaliini-2,3-20 (1H,4H)-dionia. Sp: 356°C. NMR (DMSO-dg:12,0 (1 H, leveä s); 7,77 (1 H, s); 6,87 (1 H, s); 3,90 (3 H, s); 3,47 (3 H, s) .

Esimerkki 4 a. N-metyyli-l-asetamido-5-metoksi-2-nitrobent-• 25 seeni_.______

Suspensioon, joka sisälsi 1,15 g (noin 28 mmol) 55 - 60-%:ista natriumhydridiä 50 mlrssa kuivaa dimetyy-liformamidia ja jota sekoitettiin, lisättiin vähitellen +10°C:ssa liuos, joka sisälsi 5,75 g (27,4 mmol) 1-aseta-30 mido-5-metoksi-2-nitrobentseeniä 75 ml:ssa kuivaa dime-tyyliformamidia. Sekoittamista jatkettiin +10°C:ssa 20 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin 5,8 ml (94 mmol) metyylijodidia. Sekoittamista jatkettiin +10°C:ssa vielä 1 tunti, jonka jälkeen reaktioseos haihdutettiin alipai-35 neessa. Jäännös, joka oli liuotettu 150 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin vedellä (2 x 50 ml). Etyyliasetaattifaasi kuivattiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin öljy (6 g, 97 %) .

17 1CC181 b. N-metyyli-5-metoksi-2-nitroaniliini

Seosta, joka sisälsi 6 g (26,8 nunol) N-metyyli-1-asetamido-5-metoksi-2-nitrobentseeniä 80 ml:ssa väkevää suolahappoa, 80 ml:ssa vettä ja 40 mlrssa etanolia, ref-5 luksoitiin 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen, ja sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 3,94 g (82 %) N-metyyli-5-metoksi-2-nitroani-liinia. Sp: 117 - 118°C.

c. 7-metoksi-l-metyylikinoksaliini-2,3(1H,4H)- 10 dioni (yhdiste 5)_

Liuokseen, joka sisälsi 3,7 g (20,4 mmol) N-metyy-li-5-metoksi-2-nitroaniliinia 700 ml:ssa etanolia, lisättiin 7,4 ml 4 N suolahappoa, ja sen jälkeen se hydrattiin ilmakehän paineessa käyttäen katalysaattorina Pd:a (5 % 15 C-kantoaineella; 0,5 g). Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-amino-5-metoksi-N-metyylianiliinia kiteinä.

Seosta, joka sisälsi raakatuotetta aj 6 g oksaali-happodihydraattia 75 ml:ssa 4 N suolahappoa, refluksoitiin 20 3 tuntia. 25°C:seen jäähdyttämisen jälkeen sakka erotet tiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Raakatuote kiteytettiin uudelleen (dimetyyliformamidi-vesiseos), jolloin saatiin 3,4 g (81 %) 7-metoksi-l-metyylikinoksaliini-2,3-(1H,4H)-dionia. Sp: 310°C. NMR (DMSO-dg):11,8 (1 H, leveä 25 s); 7,1 (1 H, d); 6,87 (1 H, s); 6,8 (1 H, d); 3,83 (3 H, s) ; 3,5 (3 H, s) .

Esimerkki 5 7-metoksi-l-metyyli-6-nitrokinoksaliini-2,3(1H,4H)- dioni (yhdiste 6)_ 30 Liuokseen, joka sisälsi 0,5 g (2,4 mmol) 7-metoksi- l-metyylikinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia 20 ml:ssa väkevää rikkihappoa, lisättiin 0°C:ssa 0,25 g (2,48 mmol) kalium-nitraattia. Sekoittamista jatkettiin 0°C:ssa 30 minuuttia ja sen jälkeen 25°C:ssa 90 minuuttia. Reaktioseos kaadet-35 tiin 100 ml:aan jäävettä, jolloin saatiin 0,61 g (84 %) 7-metoksi-l-metyyli-6-nitrokinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia sakkana. Sp: 343°C. NMR (DMS0-dg):11,9 (1 H, leveä s); 7,67 (1 H, s) ;7,0 (1 H; s); 3,97 (3 H, s); 3,53 (3 H,s).

100181

Esimerkki 6 l-metyyli-6,7-dinitrokinoksaliini-2,3(1H,4H)-dioni (yhdiste 8)_

Liuokseen, joka sisälsi 0,5 g (2,3 mmol) 1-metyyli-5 6-nitrokinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia 15 ml:ssa väkevää rikkihappoa, lisättiin 0°C:ssa 0,27 g (2,7 mmol) kalium-nitraattia. Sekoittamista jatkettiin 0°C:ssa 30 minuuttia ja sen jälkeen 25°C:ssa 20 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 70 ml:aan jäävettä. Sakka erotettiin suodattamalla ja pes-10 tiin vedellä, jolloin saatiin 0,49 g (82 %) l-metyyli-6,7-dinitrokinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia, SP: 370 - 380°C.

NMR (DMSO-dg): 12,5 (1 H, leveä s); 8,0 (1 H, s); 7,73 (1 H, s) ; 3,5 (3 H, s) .

Esimerkki 7 15 6-amino-l-metyylikinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionihyd- rokloridi (yhdiste 9)_

Liuos, joka sisälsi 0,5 g (2,3 mmol) l-metyyli-6-nitrokinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia 25 ml:ssa dimetyyli-formamidia, hydrattiin ilmakehän paineessa käyttäen kata-20 lysaattorina Pd:a (5 % C-kantoaineella; 0,1 g). Reaktio- seokseen lisätiin 1 ml 4 N suolahappoa, ja se suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännöstä sekoitettiin etyyliasetaatin kanssa. Sakka erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,5 g (98 %) 6-amino-l-metyylikinoksalii-25 ni-2,3(1H,4H)-dionihydrokloridia. NMR (DMSO-dg + D20): 7,3 (1 H, d); 7,13 (1 H, s); 7,1 (1 H, d); 3,5 (3 H, s); 2,6 (3 H, s) .

Esimerkki 8 a. N-metyyli-l-asetamido-4,5-dimetoksi-2-nitro- 30 bentseeni_______

Suspensioon, joka sisälsi 0,3 g (7,3 mmol) 55 -60-%:ista natriumhydridiä 15 ml:ssa kuivaa dimetyyliform-amidia ja jota sekoitettiin ja jäähdytettiin jäillä, lisättiin vähitellen 25°C:ssa liuos, joka sisälsi 1,5 g 19 1 G0181 (6,3 mmol) l-asetamido-4,5-dimetoksi-2-nitrobentseeniä 30 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Sekoittamista jatkettiin 0°C:ssa 15 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin 1,5 ml (24 mmol) metyylijodidia. Sekoittamista jatkettiin 5 0°C:ssa 1 tunti, jonka jälkeen reaktioseos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös, joka oli liuotettu 100 ml saan etyyliasetaattia, pestiin vedellä (2 x 50 ml). Etyyliasetaat-tifaasi kuivattiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,2 g (75 %) N-metyyli-l-asetamido-4,5-dimetoksi-10 2-nitrobentseeniä keltaisina kiteinä. NMR (DMSO-dg): 7,5 (1 H, s); 7,07 (1 H, s); 3,83 (6 H, s); 3,0 (3 H, s); 1,7 (3 H, s) .

b. N-metyyli-4,5-dimetoksi-2-nitroaniliini

Seosta, joka sisälsi 1 g (3,9 mmol) N-metyyli-1- 15 asetamido-4-metoksi-2-nitrobentseeniä 10 mlsssa väkevää suolahappoa, 10 mlsssa vettä ja 15 mlsssa etanolia, ref-luksoitiin 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 0°Csseen, ja siihen lisättiin 25 ml vettä. Sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 0,45 g (54 %) 20 N-metyyli-4,5-dimetoksi-2-nitroaniliinia. Sps 147,1°C.

c. 6,7-dimetoksi-l-metyylikinoksaliini-2,3(1H,4H)- dioni (yhdiste 11)_

Liuokseen, joka sisälsi 0,5 g (2,4 mmol) N-metyyli-4,5-dimetoksi-2-nitroaniliinia 150 mlsssa etanolia, lisät-• 25 tiin 1 ml 4 N suolahappoa, ja seos hydrattiin ilmakehän paineessa käyttäen katalysaattorina Pdsa (5 % C-kantoai-neella; 0,1 g). Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-amino-4,5-dimetoksi-N-metyylianiliinia.

30 Seosta, joka sisälsi raakatuotetta ja 0,7 g oksaa- lihappodihydraattia 25 mlsssa 4 N suolahappoa, refluksoi-tiin 3 tuntia. 25°Csseen jäähdyttämisen jälkeen reaktio-seos haihdutettiin alipaineessa. Jäännöstä sekoitettiin metanolin (25 ml) kanssa. Sakka erotettiin suodattamalla 35 ja pestiin metanolilla ja eetterillä, jolloin saatiin 100161 0,25 g (40 %) 6,7-dimetoksi-l-metyylikinoksaliini-2,3-(1H,4H)-dionia. Sp: 308°C. NMR (DMSO-dg): 11,7 (1 H, leveä s); 6,8 (1 H, s); 6,7 (1 H, s); 3,8 (3 H, s); 3,7 (3 H, s) ; 3,5 (3 H, s) .

Esimerkki 9 5 - a. 6-bromi-2-metoksi-l-nitronaftaleeni

Liuokseen, joka sisälsi 61,7 g (0,26 mol) 6-bromi-2-metoksinaftaleeniä ja 0,25 ml väkevää rikkihappoa 570 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, lisättiin pisaroittain jäillä jäähdytetty liuos, joka sisälsi 12,0 ml (0,27 mol) 100-%:ista typpihappoa 95 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, pitäen lämpötila samalla +30°C:n ja +40°C:n välillä. Seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia ja se suodatettiin. Kiintoaine pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 15 60,0 g (73%) nitroyhdistettä. Sp: 151 - 152°C. 1H-NMR

(CDC13): 3,98 (s, 3 H, CH3); 7,16 - 7,93 (m, 5H, ArH).

b. 6-bromi-2-metyyliamino-l-nitronaftaleeni Liuosta, joka sisälsi 5,64 g (20 mraol) 6-bromi-2- metoksi-l-nitronaftaleenia 100 ml:ssa kuivaa N,N-dimetyy-20 liformamidia ja joka oli kyllästetty metyyliamiinilla, sekoitettiin tulpalla varustetussa pullossa 80°C:ssa 4 tuntia. Reaktiojakson aikana seos kyllästettiin kahdesti lisämäärällä metyyliamiinia. Jäähdytetty seos kaadettiin 1 litraan jäävettä. Tunnin sekoituksen jälkeen oranssi . 25 kiintoaine kerättiin talteen suodattamalla, pestiin vedel lä ja kuivattiin alipaineessa fosforipentoksidin päällä, jolloin saatiin 5,43 g (96 %) otsikon mukaista yhdistettä. Sp: 169 - 170°C. 1H-NMR (CDCl3) : 3,11 (d, J = 5 Hz, 3 H, CH3); 7,00 (d, J = 9 Hz, 1 H, ArH); 7,45 - 7,78 (m, 3 H, 30 ArH); 8,60 (d, J = 9 Hz; 1 H, ArH); 8,7 (leveä, 1 H, NH).

c. 4-metyylibentso/f7kinoksaliini-2,3(1H,4H)-dioni (yhdiste 13)_

Suspensiota, joka sisälsi 2,81 g (10 mmol) 6-bromi-2-metyyliamino-l-nitronaftaleenia ja 1,40 ml (10 mmol) 35 trietyyliamiinia 150 ml:ssa 96-%:ista etanolia, hydrattiin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa 1 tunti 5 % palladiumia hiilellä sisältävän katalysaattorin (500 mg) 1 CC 181 ollessa läsnä. Liuos suodatettiin typpikaasukehän alla suoraan 50 ml:aan 4 N suolahappoon. Hapan suodos haihdutettiin kuiviin, ja kiinteätä diaminonaftaleenidihydrok-loridia refluksoitiin oksaalihappodihydraatin (1,5 g, 5 11,9 mmol) kanssa 25 ml:ssa 4 N suolahappoa puhdistamatta sitä tarkemmin. 2 tunnin refluksoinnin jälkeen soes jäähdytettiin ja kiinteä tuote eristettiin suodattamalla ja pestiin vedellä, etanolilla ja eetterillä, jolloin saatiin 2,07 g (92 %) otsikon mukaista yhdistettä. Sp:

10 332,7°C (etanoli). IR (KBr): 1685 cm-1. 1H-NMR

(DMSO-dg): 3,60 (s, 3 H, CH3); 7,33 - 7,93 (m, 5 H, ArH); 8,37 - 8,60 (m, 1 H, ArH); 12,13 (leveä s, 1 H, NH). MS (m/z): 226 (M+, 100 %).

Täsmälleen samalla tavalla valmistetttiin 4-syklo-15 heksyylibentso/f7kinoksaliini-2,3(1H,4H)-dioni 6-bromi-2-sykloheksyylibentso/f7kinoksaliinista. Sp: 288°C (yhdiste 2 7 k) .

Esimerkki 10 a. N-sykloheksyyli-2-nitro-5-kloorianiliini 20 Seosta, joka sisälsi 15,09 g (78 mmol) 2,4-dikloori- nitrobentseeniä, 7,7 g (78 mmol) sykloheksyyliamiinia, 7,9 g (78 mmol) trietyyliamiinia ja 100 ml dimetyyliform-amidia, sekoitettiin 80°C:ssa 3 tuntia. 25 C:seen jäähdyttämisen jälkeen seos haihdutettiin, jäännös liuotettiin 25 200 ml:aan eetteriä ja liuos suodatettiin. Eetteriliuos pestiin vedellä ja haihdutettiin puoleen tilavuudestaan. Sakka erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 3,8 g (19 %) N-sykloheksyyli-2-nitro-5-kloorianiliinia. Sp: 124,5°C. 1H-NMR (CDC13):8,2 (2 H, m); 6,8 (1 H, d); 6,5 30 (1 H, dd); 3,5 (1H, leveä s); 2,4 - 0,8 (10 H, m).

b. l-sykloheksyyli-7-kloorikinoksaliini-2,3(1H,4H)- dioni (yhdiste 15)_ 3,6 g (14,1 mmol) N-sykloheksyyli-2-nitroaniliinia liuotettiin 50 ml:aan etanolia ja 150 ml:aan etyyliase-35 taattia. Liuos hydrattiin ilmakehän paineessa käyttäen < p r. a η λ 22 lib 10 1 katalysaattorina raneynikkeliä (1 g). Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin öljy. Seosta, joka sisälsi öljyä ja 3,5 g (28 mmol) oksaalihap-podihydraattia 100 mlrssa 4 N suolahappoa, refluksoitiin 5 2 tuntia. 25°C:seen jäähdyttämisen jälkeen tuote erotet tiin suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 3,4 g (86 %) l-sykloheksyyli-7-kloorikinoksaliini 2,3-(1H,4H)-dionia. Sp. (DSC):310,6°C. 1H-NMR (DMSO-dg): 12.0 (1 H, leveä s); 7,7 (1H, s); 7,2 (2 H, s); 4,2 10 (1 H, leveä s); 2,0 - 1,0 (10 H, m).

Esimerkki 11 l-sykloheksyyli-6-nitro-7-kloorikinoksaliini-2,3- (1H,4H)-dioni (yhdiste 16)_

Liuokseen, joka sisälsi 3,1 g (11 mmol) 1-syklo-15 heksyyli-7-kloorikinoksaliini 2,3(1H,4H)-dionia 100 ml:ssa väkevää rikkihappoa (95 - 97-%:inen), jäähdytettiin jäillä, ja sen jälkeen siihen lisättiin 1,1 g (11 mmol) kaliumnitraattia. Sekoittamista jatkettiin 0°C:ssa 30 minuuttia ja sen jälkeen 25°C:ssa 17 tuntia.

20 Reaktioseos kaadettiin 500 ml:aan jäävettä. Sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 3.0 g (82 %) l-sykloheksyyli-6-nitro-7-kloorikinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia. Sp. (DSC): hajoaa. 1H-NMR (DMSO-dg): 12,2 (1 H, leveä s); 7,9 (2 H, s); 4,0 - 1,0 (11 H, m).

* 25 Esimerkki 12 a. N-sykloheksyyli-4-syaani-2-nitroaniliini Liuokseen, joka sisälsi 3,0 g (16 mmol) 3-kloori-2-nitrobentsonitriiliä 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 1,8 g (18 mmol) kuivaa trietyyliamiinia ja 1,8 g . 20 (is mmol) sykloheksyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin 80°C:ssa 1 tunti. 25°C:seen jäähdyttämien jälkeen seokseen lisättiin vettä ja sakka erotettiin suodattamalla. Raaka-tuote kiteytettiin uudelleen (metanoli), jolloin saatiin 1,6 g (65 %) N-sykloheksyyli-4-syaani-2-nitroaniliinia.

35 Sp: 109,0°C. 1H-NMR (CDC13): 8,4 - 6,8 (4 H, m); 3,5 (1 H, leveä s); 2,4 - 1,0 (10 H, m).

23 100181 b. l-sykloheksyyli-6-syaanikinoksaliini-2,3(1H,4H)- dioni (yhdiste 17)_

Liuos, joka sisälsi 1,2 g (4,9 mmol) N-sykloheksyy-li-4-syaani-2-nitroaniliinia 100 mltssa etyyliasetaattia, 5 hydrattiin 2,8 bar:n paineessa käyttäen katalysaattorina Pd:a (5 % C-kantoaineella; 100 mg). Reaktioseos suodatettiin, ja siihen lisättiin 2,0 g (20 mmol) kuivaa trietyy-liamiinia. Lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 2,7 g (20 mmol) etyylioksalyylikloridia 20 mlrssa etyyli-10 asetaattia, ja reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin öljy. Seosta, joka sisälsi öljyä, 20 ml etanolia ja 70 ml 0,5 N suolahappoa, refluksoitiin 1 tunti. 25°C:seen jäähdyttämisen jälkeen sakka erotettiin suodat-15 tamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 0,33 g (25 %) l-sykloheksyyli-6-syaanikinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia.

Sp. (DSC): hajoaa. 1H-NMR (DMSO-dg): 12,0 (1 H, leveä s); 8.0 - 7,4 (3 H, m); 4,4 (1 H, m); 2,7 - 0,7 (10 H, m).

IR (KBr): 2450, 1700 cm-1.

20 Esimerkki 13 a. N-sykloheksyyli-4-fluori-2-nitroaniliini Liuosta, joka sisälsi 5,0 g (31 mmol) 2,5-difluori-nitrobentseeniä, 3,8 ml (31 mmol) sykloheksyyliamiinia ja 4,4 ml (31 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dimetyyliform- * 25 amidia, sekoitettiin 80°C:ssa 2 tuntia. 25°C:seen jäähdyt tämisen jälkeen siihen lisättiin 100 ml vettä. Sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 6.1 g (82 %) N-sykloheksyyli-4-fluori-2-nitroaniliinia.

Sp: 93,0°C.

30 b. l-sykloheksyyli-6-fluorikinoksaliini-2,3(1H,4H)- • dioni (yhdiste 18)_____

Liuos, joka sisälsi 2,0 g (8,4 mmol) N-syklohek-syyli-4-fluori-2-nitroaniliinia etanolin (100 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) seoksessa, hydrattiin ilmakehän pai-35 neessa käyttäen katalysaattorina raneynikkeliä (1 g).

100181

Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin öljy. Seosta, joka sisälsi öljyä, 2,8 g (23 mmol) oksaalihappodihydraattia, 10 ml etanolia ja 150 ml 4 N suolahappoa, refluksoitiin 1 1/2 tuntia.

5 25°C:seen jäähdyttämisen jälkeen sakka erotettiin suodat tamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 1,1 g (50 %) l-sykloheksyyli-6-fluorikinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia.

Sp: 289,8°C. 1H-NMR (DMSO-dg): 12,0 (1 H, leveä s); 7,6 (1 H, m); 7,0 (2 H, m); 4,5 (1 H, m); 2,6 - 0,9 (10 H, m). 10 Esimerkki 14 a. N-sykloheksyyli-2-nitro-4-trifluorimetyyli- aniliini_

Liuokseen, joka sisälsi 5,0 g (22 mmol) 4-kloori- 3-nitrobentsotrifluoridia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia 15 lisättiin 3,4 ml (24 mmol) trietyyliamiinia ja 2,8 ml (23 mmol) sykloheksyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin 80°C:ssa 2 tuntia. 25°C:seen jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin alipaineessa. Jäännöstä sekoitettiin veden (100 ml) kanssa, ja sakka erotettiin suodattamalla.

20 Uudelleenkiteytys (metanoli) tuotti tulokseksi 3,9 g (61 %) N-sykloheksyyli-2-nitro-4-trifluorimetyyliäniliinia. Sp: 80,1°C. 1H-NMR (CDC13): 8,4 (1 H, s); 8,3 (1 H, m); 7,5 (1 H, dd); 6,9 (1 H, d); 3,5 (1 H; leveä s).

b. l-sykloheksyyli-6-trifluorimetyylikinoksaliini- . 25 2,3 (1H,4H)-dioni (yhdiste 19)_

Liuokseen, joka sisälsi 2,1 g (7,3 mmol) N-syklo-heksyyli-2-nitro-4-trifluorimetyylianiliinia 170 ml:ssa etanolia, lisättiin 0,3 ml väkevää suolahappoa, ja seos hydrattiin 2,4 bar:n paineessa käyttäen katalysattorina 30 Pd:a (5 % C-kantoaineella, 100 mg). Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin öljy. öljy liuotettiin 100 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, ja liuokseen lisättiin 1,3 ml (13,9 mmol) kuivaa trietyyliamiinia. Lisättiin pisaroittain 1,6 ml (13,9 mmol) etyyli-oksalyylikloridia, ja reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia.

100181

Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin öljy. Seosta, joka sisälsi öljyä, 100 ml 1 N suolahappoa ja 50 ml etanolia, refluksoitiin 2 tuntia. 25°C:seen jäähdyttämisen jälkeen sakka erotettiin suodatta-5 maila ja sitä sekoitettiin eetterin (100 ml) kanssa. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,32 g (14 %) l-sykloheksyyli-6-trifluorimetyylikinoksa-liini-2,3(1H,4H)-dionia. Sp. (DSC):hajoaa. ^H-NMR (DMSO- d,):13,5 - 10,5 (1 H, leveä s); 8,0 - 7,2 (3 H, m); 4,6 6 + 10 (1 H, m); 2,8 - 1,0 (10 H, m). MS (m/e): 312 (M , 10 %), 231 (100 %).

Esimerkki 15 a. N-difenyylimetyyli-2-amino-4-fluorianiliini Liuokseen, joka sisälsi 3,2 ml (19 mmol) difenyyli-15 aminometaania ja 2,7 ml (19 mmol) trietyyliamiinia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 3,0 g (19 mmol) 2,5-difluorinitrobentseeniä. Reaktioseosta sekoitettiin 80°C:ssa 4 tuntia. 25°C:seen jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin öljy.

20 öljyä ravistettiin veden (100 ml) ja eetterin (100 ml) kanssa. Eetterifaasi kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Raakatuote pestiin 20 ml:11a kuivaa etanolia, jolloin saatiin 1,8 g (30 %) N-difenyylimetyyli-2-amino-4-fluorianiliinia. Sp: 119,5°C. 25 1H-NMR (CDC13):8,5 - 6,4 (4 H, m); 7,2 (10 H, s); 5,7 (1 H, d).

b. l-difenyylimetyyli-6-fluorikinoksaliini-2,3- (1H,4H)-dioni (yhdiste 20)_

Liuos, joka sisälsi 1,6 g (5,0 mmol) N-difenyyli-30 metyyli-2-amino-4-fluorianiliinia 100 ml:ssa etyyliase- : taattia, hydrattiin ilmakehän paineessa käyttäen kataly saattorina Pd:a (5 % C-kantoaineella; 100 mg). Reaktio-seos suodatettiin, ja siihen lisättiin 4,2 ml (30 mmol) kuivaa trietyyliamiini. Lisättiin pisaroittain 3,4 ml (30 mmol) etyylioksalyylikloridia, ja reaktioseosta sekoi- 100181 tettiin 1 tunti. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin öljy. Seosta, joka sisälsi öljyä, 40 ml 1 N suolahappoa ja 60 ml etanolia, sekoitettiin 80°C:ssa 4 tuntia. 25°C:seen jäähdyttämisen jälkeen 5 lisättiin 50 ml vettä ja sakka erotettiin suodattamalla.

Raakatuote liuotettiin 20 ml:aan etanolia, ja liuos suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy. öljyä sekoitettiin veden (30 ml) kanssa 1 tunti. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,4 g (23 %) 10 l-difenyylimetyyli-6-fluorikinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia.

Sp: 143,8°C. 1H-NMR (CDC13):8,5 - 6,5 (3 H, m); 7,2 (10 H, s) ; 3,8 (1 H, m) .

Esimerkki 16 l-isopropoksikarbonyylimetyylikinoksaliini-2,3- 15 (1H,4H)-dioni (yhdiste 23)_

Seosta, joka sisälsi 1,0 g (4,5 mmol) 1-karboksime-tyylikinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia, 50 ml 2-propanolia ja 0,5 ml väkevää rikkihappoa, refluksoitiin 18 tuntia. 25°C:seen jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin 20 veteen ja sakka erotettiin suodattamalla. Tuote pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,71 g (60 %) 1-isopropoksikarbonyylimetyylikinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia. Sp: 228°C. 1H-NMR (DMSO-d,.): 12,2 (1H, leveä s); 7,1 (4 H,

O

s); 4,9 (3 H, m); 1,2 (6 H, d).

• 25 Esimerkki 17 l-karbamoyylimetyylikinoksaliini-2,3(1H,4H)-dioni (yhdiste 24)__

Seosta, joka sisälsi 0,17 g (0,7 mmol) 1-metoksi-karbonyylimetyylikinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia ja 10 ml , 30 25-%:ista ammoniakin vesiliuosta, sekoitettiin 18 tuntia.

Tuote erotettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä vedellä, jolloin saatiin 0,05 g (32 %) 1-karbamoyylimetyyli-kinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia. Sp: >300°C. MS (m/e): 219 (M+, 40 %), 119 (100 %).

100181

Esimerkki 18 a. N-karboksietyyli-2-nitroaniliini

Seosta, joka sisälsi 5,0 g (36 mmol) 2-fluorinit-robentseeniä, 6,3 g (71 mmol) /i-alaniinia, 20 ml trietyy-5 liamiinia, 50 ml vettä ja 100 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 80°C:ssa 10 tuntia. 25°C:seen jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin alipaineessa. Jäännöstä sekoitettiin 1 N suolahapon kanssa, ja sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 3,6 g 10 (48 %) N-karboksietyyli-2-nitroaniliinia. Sp: 145°C. ^H- NMR (DMSO-dg): 8,2 - 6,2 (5 H, m); 3,4 (2 H, q); 2,5 (2 H, t) .

b. l-karboksietyylikinoksaliini-2,3(1H,4H)-dioni (yhdiste 25)_ 15 1,5 g (7,1 mmol) N-karboksietyyli-2-nitroaniliinia liuotettiin 50 ml:aan etanolia, ja liuos hydratoitiin ilmakehän paineessa käyttäen katalysaattorina Pd:a (5 % C-kantoaineella, 100 mg). Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin. Lisättiin 50 ml 4 N suolahappoa ja 1,6 g 20 (13 mmol) oksaalihappodihydraattia, ja reaktioseosta ref- luksoitiin 2 tuntia. 25°C:seen jäähdyttämisen jälkeen sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä ja etanolilla, jolloin saatiin 0,4 g (24 %) l-karboksietyylikinoksaliini-2 , 3 ( 1H , 4H) -dionia . Sp: >300°C. 1H-NMR (DMSO-dg): 25 12,0 (1 H, leveä s); 7,2 (4 H, m); 4,3 (2 H, t); 2,6 (2 H, t) .

Esimerkki 19 a. N-(2-hydroksi-l-metyyli)etyyli-2-nitroaniliini

Seosta, joka sisälsi 3,8 ml (36 mmol) 2-fluorinit-30 robentseeniä, 6,0 g (80 mmol) alaninolia, 10 ml trietyyli- - * amiinia ja 100 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 80°C:ssa 2i tuntia. 25°C:seen jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös, joka oli liuotettu 50 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin vedellä (2 x 25 30 ml). Etyyliasetaattifaasi kuivattiin ja haihdutettiin 28 1 00 1 81 alipaineessa. Jäännöstä sekoitettiin pentaanin (50 ml) kanssa, ja sakka erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 5,3 g (75 %) N-(2-hydroksi-l-metyyli)etyyli-2-nitroani-liinia. Sp: 70,8°C.

5 b. 1-^72-hydroksi-l-metyyli)etyyli7kinoksaliini- 2,3(1H,4H) dioni (yhdiste 26)_ 5,0 g (26 mmol) N-(2-hydroksi-l-metyyli)etyyli-2-nitroaniliinia liuotettiin 100 ml:aan etanolia, ja liuos hydrattiin ilmakehän paineessa käyttäen katalysaattorina 10 Pd:a (5 % C-kantoaineella; 200 mg). Reaktioseos suodatet tiin ja haihdutettiin. Seosta, joka sisälsi jäännöksen, 8,0 g (63 mmol) oksaalihappodihydraattia ja 200 ml 4 N suolahappoa, refluksoitiin 1 tunti. 25°C:seen jäähdyttämisen jälkeen sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin 15 vedellä, jolloin saatiin 2,2 g (39 %) l-/72-hydroksi-l- metyyli)etyyli7kinoksaliini-2,3(1H,4H)dionoa. Sp: 241,2°C. 1H-NMR (DMSO-dg): 12,0 (1 H, leveä s); 7,8 - 6,9 (4 H, m); 5,2 - 3,2 (4 H, m); 1,5 (3 H, d).

Esimerkki 20 20 a. 4-X-bentso/f7kinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionit

Liuokseen, joka sisälsi 6-bromi-2-metoksi-l-nitro-naftaleenia (5,64 g, 20 mmol) 100 ml:ssa kuivaa N,N-dime-tyyliformamidia, lisättiin ylimäärin (50 - 100 mmol) X-NH~:ta, ja seosta sekoitettiin öljyhauteessa 80°C:ssa, . Ό kunnes metoksinaftaleeni oli hävinnyt ohutkerroskromatog-rafian mukaan (4 - 20 h). Sen jälkeen seos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja jäännöstä trituroitiin petrolieetterin tai ettterin kanssa, jolloin saatiin N-X-6-bromi-l-nitro-2-naftyyliamiinia. Suspensiota, joka sisälsi puhdistamatonta nitronaftaleenia 100 ml:ssa ·’ 96-%:ista etanolia, hydrattiin huoneen lämpötilassa ja il makehän paineessa 5 % palladiumia hiilellä sisältävän katalysaattorin (100 - 500 mg) ollessa läsnä, kunnes teoreettinen määrä vetyä oli absorboitunut. Katalysaattori 35 erotettiin typpikaasukehän alla suodattamalla, ja suodos 29 1 00 1 81 . 2 haihdutettiin kuivun, jolloin saatiin epäpuhdasta N -X- 1,2-naftaleenidiamiinimonohydrobromidia. Hydrobromidia trituroitiin eetterin kanssa, tai se käytettiin puhdis-tamattomana seuraavassa vaiheessa. 1,2-naftaleenidiamiini-5 hydrobromidi liuotettiin tai suspendoitiin 100 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, ja siihen lisättiin 2 ekvivalenttia kuivaa trietyyliamiinia sekoittaen seosta samalla 0°C:ssa. Sen jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi 1 ekvivalentin etyylioksalyylikloridia 20 ml:ssa kuivaa tetra-10 hydrofuraania, pisaroittain ja sekoittaen seosta samalla jäähauteessa. Reaktioseosta sekoitettiin 0°C:ssa 1-2 tuntia, jonka jälkeen sitä refluksoitiin 2-5 tuntia etoksalyyliaminonaftaleenivälituotteen syklisoitumisen saattamiseksi loppuun. 0°C:seen jäähdyttämisen jälkeen 15 sakka eristettiin suodattamalla ja pestiin peräkkäin tet-rahydrofuraanilla, vedellä, etanolilla ja eetterillä, jolloin saatiin 4-X-bentso/f7kinoksaliinia. Raakatuote kiteytettiin tarvittaessa uudelleen sopivasta liuottimesta. Ilmoitetut saannot ovat bentso/fjkinoksaliinin kokonais-20 saantoja 6-bromi-2-metoksi-l-nitronaftaleenista laskettuna .

b. 4-butyylibentso/f7kinoksaliini-2,3(1H,4H)-dioni (yhdiste 27b)_

Saanto 45 %, sp. 268,8°C (DSC). IR (KBr): 1680 cm"1.

25 1H-NMR (DMSO-dg): 0,77 - 1,93 (m, 7 H, CH2CH2CH3); 4,03 -4,40 (m, 2 H, NCH2); 7,40 - 8,03 (m, 5 H, ArH); 8,43 - 8,73 (m, 1 H, ArH); 12,2 (leveä s, 1 H, NH). MS (m/z): 268 (M+, 84 %).

c. 4-heksyylibentso/f7kinoksaliini-2,3(1H,4H)- 30 dioni (yhdiste 27c)_ ·' Saanto 16 %, sp. 195,8 - 196,4°C (etanoli-vesiseos).

IR (KBr): 1690 cm-1. 1H-NMR (DMSO-dg): 0,73 - 2,00 (m, 11 H, (CH2)4CH3); 3,93 - 4,30 (m, 1 H, NCH2); 6,93 - 8,47 (m, 6 H, ArH); 11,5 (leveä s, 1 H, NH). MS (m/z): 296 (M+, 35 100 %) .

100181 d. 4-dodekyylibentso/f7kinoksaliini-2,3(1H,4H)- dioni (yhdiste 27d)_

Saanto 15 %, sp. 180,4 - 180,5°C (etyyliasetaatti). IR (KBr): 1710, 1665 ja 1655 cm-1. 1H-NMR (CDCl3): 0,73 -5 1,90 (m, 23 H, (CH2)1()CH3); 3,97 - 4,33 (m, 2 H, NCH2); 7,10 - 8,67 (m, 6 H, ArH); 11,6 (leveä s, 1 H, NH). MS (m/z): 380 (M+, 25 %).

e. 4-syklopropyylimetyylibentso/|7kinoksaliini- 2,3(1H,4H)-dioni (yhdiste 27e)_ 10 Saanto 64 %, sp. 292,4°C (DSC). IR (KBr): 1700 cm”1.

1H-NMR (DMSO-dg): 0,50 (d, J = 6 Hz, 4 H, CH2CH2); 1,03 -1,53 (m, 1 H, CH); 4,20 (d, J = 6 Hz, 2 H, NCH2); 7,33 -8,77 (m, 6 H, ArH); 12,2 (leveä s, 1 H, NH). MS (m/z): 266 (M+, 71 %).

15 f. 4-bentsyylibentso/f7kinoksaliini-2,3(1H,4H)- dioni (yhdiste 27f)_

Saanto 10 %, sp. 308,4°C (DSC). IR (KBr): 1685 cm"1.

1H-NMR (DMSO-d,): 5,53 (s, 2 H, CH0); 7,23 - 8,80 (m, 11 H, 6 2

ArH); 12,2 (leveä s, 1 H, NH). MS (m/z): 302 (M , 100 %).

20 h. 4-syklopropyylibentso/f7kinoksaliini-2,3(1H,4H)- dioni (yhdiste 27h)_

Noudatettiin yleismenettelyä, paitsi että suspensio, joka sisälsi l-amino-2-syklopropyyliaminonaftaleenihydro-bromidivälituotetta 100 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, ^ käsiteltiin 3 ekvivalentilla kuivaa trietyyliamiinia, jonka jälkeen lisättiin pisaroittaan 0°C:ssa 2 ekvivalenttia etyylioksalyylikloridia 10 ml:ssa kuivaa tetrahydro-furaania. Seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa yön yli ja se suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, 30 ja jäännöstä refluksoitiin 50 ml:ssa 4 N suolahappoa 15 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen raakatuote eristettiin suodattamalla. Uudelleenkiteytys N,N-dimetyyliformamidista tuotti tulokseksi puhdasta otsikon mukaista yhdistettä 50 %:n saannolla; sp. 306,9°C (DSC). IR (KBr): 1680 cm”1.

35 1H-NMR (DMSO-dg): 0,57 - 1,53 (m, 4 H, CH2CH2); 290 - 3,27 100181 (m, 1 H, CH); 7,40 - 8,73 (m, 6 H, ArH); 12,0 (leveä s, 1 H, NH). MS (m/z);252 (M+, 20 %).

i. 4-(2-piperidinoetyyli)bentso/f7kinoksaliini- 2,3(1H,4H)-dioni (yhdiste 27i)_ 5 Noudatettiin edellä kuvattua yleismenettelyn muun nelmaa, paitsi että tulokseksi saatu dietoksalyyliaminoyh-diste syklisoitiin refluksoimalla sitä 3 tuntia 40 ml:ssa 4 N suolahappoa. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä hydrokloridina 10 (9 %); sp. > 300°C. IR (KBr): 2600 - 2300, 1680 cm"1.

MS (m/z): 323 (M+, 2 %) .

j . 4-syklopentyylibentso/f7kin°ksaliini 2,3(1H,4H)-dioni (yhdiste 27 j )_

Noudatettiin edellä kuvattua yleismenettelyn muun-15 nelmaa, paitsi että rengas suljettiin 4 tunnin refluksoin-nilla 50 ml:ssa 4 N suolahappoa. Jäähdytyksen jälkeen sakka eristettiin suodattamalla ja pestiin vedellä ja etanolilla. Uudelleenkiteytys N,N-dimetyyliformamidi-vesiseok-sesta, jossa oli mukana värinpoistohiiltä, tuotti tulok-20 seksi 1,5 g (27 %) puhdasta otsikon mukaista yhdistettä; sp. 294,0°C (DSC). IR (KBr): 1680 cm"1. 1H-NMR (DMSO-dg): 1,50 - 2,50 (m, 8 H, 4 CH2); 4,97 - 5,47 (m, 1 H, NCH); 7,37 - 8,70 (m, 6 H, ArH), 12,1 (leveä s, 1 H, NH). MS (m/z): 280 (M+, 29 %).

. 25 k. 4-sykloheksyylibentso/f-7kinoksaliini-2,3- (1H, 4H)-dioni (yhdiste 27k)_____

Noudatettiin yleismenettelyä käyttäen lähtöaineena 42,2 g (0,16 mol) 6-bromi-2-metoksi-l-nitronaftaleenia, jolloin saatiin 24,6 g (52 %) otsikon mukaista yhdistettä; 30 sp. 288,3°C (N,N-dimetyyliformamidi; DSC). IR (KBr): 1680 cm"1. 1H-NMR (DMSO-dg): 1,17 - 2,93 (m, 10 H, 5 x CH2); 4,37 - 4,92 (m, 1 H, NCH); 7,33 - 8,78 (m, 6 H,

ArH); 12,0 (leveä s, 1 H, NH). MS (m/z): 294 (M+, 21 %).

1. 4-(ekso-2-norbornyyli)bentso/f7kinoksaliini-2,3- 3 5 (1H,4H)-dioni (yhdiste 271)_

Noudatettiin 4-syklopentyylibentso/f7kinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionin valmistamiseen käytettyä muunnelmaa 32 100181 menettelyä, jolloin saatiin puhdasta otsikon mukaista yhdistettä (21 %); sp. 308,6°C (Ν,Ν-dimetyyliformamidi; DSC). IR (KBr): 1690 cm-1. 1h-NMR (DMSO-dg): 1,15 - 2,97 (m, 10 H, 4 x CH2 + 2 x CH); 4,09 - 4,43 (m, 1 H, NCH);

5 7,53 - 8,83 (m, 6 H, ArH); 11,8 (leveä s, 1 H, NH). MS

(m/z): 306 (M+, 17 %).

Esimerkki 21 a. N-(2-hydroksietyyli)-4-kloori-2-nitroaniliini

Liuokseen, joka sisälsi 10 g (52 mmol) 2,5-dikloo- 10 rinitrobentseeniä 40 ml:ssa butanolia, lisättiin 6,5 g (104 mmol) etanolamiinia, ja seosta refluksoitiin 20 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös kiteytettiin uudelleen (tolueeni), jolloin saatiin 8,1 g (75 %) N-(2-hydroksietyyli) 4-kloori-2-nitroaniliinia.

15 Sp: 98 - 100°C.

b. 6-kloori-l-(2-hydroksietyyli)kinoksaliini-2,3- (1H,4H)-dioni (yhdiste 28)_

Liuos, joka sisälsi 1,0 g (4,6 mmol) N-(2-hydroksietyyli) -4-kloori-2-nitroaniliinia 100 ml:ssa etanolia, 20 hydrattiin ilmakehän paineessa käyttäen katalysaattorina raneynikkeliä (1 g). Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin 100 ml 4 N suolahappoa ja 1,4 g oksaalihappodihydraattia, ja seosta refluksoitiin 3 tuntia. 25°C:seen jäähdyttämisen 25 jälkeen sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Raakatuote kiteytettiin uudelleen (dimetyyliformamidi-vesiseos), jolloin saatiin 0,55 g (50 %) 6-kloori-l-(2-hydroksietyyli)kinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia. SP: 295°C. 1H-NMR (DMSO-dg): 12,0 (1 H, leveä s); 7,6 - 7,0 (3 H, m); 30 4,8 (1 H, leveä s); 4,1 (2 H, t); 3,6 (2 H, m). MS (m/e): 240 (M+, 40 %).

Esimerkki 22 a. 4-kloori-2-etoksalyyliamino-l-nitrobentseeni

Liuokseen, joka sisälsi 10 g (58 mmol) 5-kloori-35 2-nitroaniliinia 250 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin 8,5 ml (62 mmol) kuivaa trietyyliamiinia. Seokseen lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 7,0 ml (62,7 mmol) etoksalyylikloridia 50 ml:ssa tetrahydrofuraa- 33 100181 nia. Sekoittamista jatkettiin 25°C:ssa 20 tuntia. Reaktio-seos suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännöstä sekoitettiin etanolin kanssa, jolloin saatiin 9,0 g (57 %) 4-kloori-2-etoksalyyliamino-l-nitrobentseeniä. Sp: 105,1°C.

5 b) 6-kloori-l-hydroksikinoksaliini-2,3(1H,4H)- dioni (yhdiste 29)_

Liuos, joka sisälsi 2 g (7,3 mmol) 4-kloori-2-etok-salyyliamino-l-nitrobentseeniä 50 ml:ssa dimetyyliform-amidia, hydrattiin ilmakehän paineessa käyttäen katalysaat-10 torina raneynikkeliä (0,2 g). Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännöstä sekoitettiin veden kanssa, jolloin saatiin raakatuote. Uudelleenkiteytys (di-metyyliformamidi-vesiseos) tuotti tulokseksi 1,2 g (78 %) 6-kloori-l-hydroksikinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia. Sp: 15 >300°C. 1H-NMR (DMSO-dg): 11,8 (2 H, leveä s); 7,2 (3 H, m). MS (m/e): 212 (M+, 60 %).

Esimerkki 23 l-asetoksi-6-kloorikinoksaliini-2,3(1H,4H)-dioni (yhdiste 30)_ 20 Liuokseen, joka sisälsi 0,4 g (1,9 mmol) 6-kloori-

l-hydroksikinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia 15 ml:ssa 0,5 N

natriunhydroksidia, lisättiin 1 ml etikkahappoanhydridiä samalla sekoittaen, Sekoittamista jatkettiin 25°C:ssa 1 tunti, jolloin saatiin sakka. Uudelleenkiteytys (dime- . 25 tyyliformamidi-vesiseos) tuotti tulokseksi 0,2 g (42 %) l-asetoksi-6-kloorikinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia. Sp: 219°C: 1H-NMR (DMSO-d6>: 12,5 (1 H, leveä s); 7,2 (3 H, m); 2,50 (3 H, s). MS (m/e): 254 (M+, 30 %).

Esimerkki 24 30 1-(5-tetratsolyyli)metyylikinoksaliini-2,3(1H,4H)- • dioni (yhdiste 32)__ * 1-(5-tetratsolyyli)metyylikinoksaliini-2,3(1H,4H)- dioni (yhdiste 32)_

Liuokseen, joka sisälsi 0,60 g (3,0 mmol) 1-syaani- metyylikinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia 10 ml:ssa N,N-dime-35 tyyliformamidia, lisättiin 0,18 g (3,4 mmol) ammoniumklori-dia ja 0,22 g (3,4 mmol) natriumatsidia, ja seosta sekoitettiin öljyhauteessa 100°C:ssa 4 tuntia. Seos jäähdytet- 34 100181 tiin huoneen lämpötilaan, ja siihen lisättiin 25 ml 1 N suolahappoa. Saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin vedellä, etanolilla ja eetterillä, jolloin saatiin 0,71 g (97 %) otsikon mukaista yhdistettä. Sp:

5 320,4°C (DSC). IR (KBr): 1700, 1650, 1600 cm"1. 1H-NMR

(DMSO-dg): 5,62 (s, 2 H, CH2); 7,08 (s, 4 H, ArH); 12,2 (leveä s, 1 H, NH; havaittavissa vain yksi vaihtuva protoni). MS (m/z): 244 (M+, 49 %).

Esimerkki 25 10 6-syaani-l-sykloheksyylibentso/f7kinoksaliini- 2,3(1H,4H)-dioni (yhdiste 33)_

Liuokseen, joka sisälsi 3,66 g (20 mmol) 1-syaani-4-metoksinaftaleenia 50 mltssa etikkahappoanhydridiä, joka sisälsi 2 pisaraa väkevää rikkihappoa, lisättiin pisaroit-15 tain liuos, joka sisälsi 0,91 ml (22 mmol) 100-%:ista typpihappoa 8 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, pitäen lämpötila samalla -30°C:n ja -40°C:n välillä. Seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia ja se suodatettiin. Kiintoaine pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,5 g 20 (77 %) 4-syaani-l-metoksi-2-nitronaftaleenia. Raakatuote liuotettiin tetrahydrofuraanin (25 ml) ja N,N-dimetyyli-formamidin (10 ml) seokseen. Sen jälkeen lisättiin 5 ml sykloheksyyliamiinia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin ja jään-25 ’* nosta trituroitnn petrolieetterm kanssa, jolloin saatiin 4,5 g (90 %) 4-syaani-l-sykloheksyyliamino-2-nitronafta- leenia. Raakatuote, joka oli suspendoitu 200 ml:aan 96-%:ista etanolia, hydrattiin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa 5 % palladiumia hiilellä sisältävän 30 . , katalysaattorin ollessa läsnä. Kun teoreettinen määrä ve tyä oli kulunut, katalysaattori erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Tulokseksi saatu diamino-naftaleeni suspendoitiin välittömästi seokseen joka sisälsi 20 ml kuivaa tetrahydrofuraania ja 1,95 ml (14 mmol) ^ kuivaa trietyyliamiinia. Sen jälkeen lisättiin pisaroittaan liuos, joka sisälsi 1,56 ml (14 mmol) etyylioksalyy-likloridia 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, sekoittaen 35 100181 seosta samalla 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, jonka jälkeen sitä refluksoitiin 1 tunti. Jäähdytetty seos suodatettiin, ja kiintoaine pestiin tetrahydrofuraanilla ja vedellä. Uudelleenkiteytys 2-metok-5 sietanolista tuotti tulokseksi 1,84 g (41 %) otsikon mukaista yhdistettä. Sp: >300°C. IR (KBr): 2220, 1700 cm 1H-NMR (DMSO-dg): 0,93 - 4,77 (m, 11 H, sykloheksyyli); 7,97 - 8,63 (m, 5 H, ArH) ; 11,8 (leveä s, 1 H, NH) . iMS (m/z): 319 (M+, 16 %).

10 Analyysi yhdisteelle ^igH^7N3°2 laskettu: C 71,46; H 5,37; N 13,16 todettu: C 70,73; H 5,35; N 13,02

Esimerkki 26 1-(2-fenyylietyyli)bentso/f7kinoksaliini-2,3- 15 (1H,4H)-dioni (yhdiste 34)_

Liuosta, joka sisälsi 2,82 g (10 mmol) 4-bromi- 1- metoksi-2-nitronaftaleenia ja 1,4 ml (11 mmol) 2-fenyyli-etyyliamiinia 20 ml:ssa kuivaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitetettiin 80°C:ssa 2 tuntia, ja se haihdutettiin kui- 20 viin alipaineessa. 3,7 g (10 mmol) puhdistamatonta 4-bromi- 2- nitro-l-fenyylietyyliaminonaftaleenia suspendoitiin 100 ml:aan 96-%:ista etanolia. Lisättiin 1,4 ml (10 mmol) kuivaa trietyyliamiinia, ja seosta hydrattiin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa 6 tuntia 5 % palladiumia 25 hiilellä sisältävän katalysaattorin (300 mg) ollessa läsnä. Katalysaattori erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 25 ml:aan kuivaa tet-rahydrofuraania, ja liuokseen lisättiin 1,4 ml (10 mmol) kuivaa trietyyliamiinia. Sen jälkeen lisättiin pisaroit-- ·_ 30 tain liuos, joka sisälsi 1,2 ml (10 mmol) etyylioksalyy- likloridia 5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, sekoittaen seosta samalla 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli ja se haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä trituroitiin etanolin (40 ml) kanssa ja se suodatettiin.

35 Pesu vedellä ja etanolilla tuotti tulokseksi 0,70 g (22 %) otsikon mukaista yhdistettä. Sp: 268,1°C (DSC). IR (KBr): 36 100181 1680 cm”1. 1H-NMR (DMSO-dg): 3,03 (vääristynyt t, J = 7 Hz, 2 H, CH2); 4,56 (vääristynyt t, J = 7 Hz, 2 H, NCH2); 6,80 - 8,20 (m, 11 H, ArH); 11,8 (leveä s, 1 H, NH). MS (m/z): 316 (M+, 60 %).

5 Esimerkki 27 6-bromi-l-metyylibentso/f7kinoksaliini-2,3(1H,4H)- dioni (yhdiste 35)_

Suspensio, joka sisälsi 1,12 g (4 mmol) 4-bromi-l-metyyliamino-2-nitronaftaleenia 60 ml:ssa 96-%:ista etano-10 lia, hydrattiin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa raneynikkelin ollessa läsnä. Sen jälkeen kun vedyn kulutus oli lakannut, reaktioseos suodatettiin ja suodokseen lisättiin 25 ml 4 N suolahappoa. Haihdutus kuiviin tuotti tulokseksi 1,1 g (92 %) puhdistamatonta 2-amino-4-bromi-l-15 metyyliaminonaftaleenihydrokloridia. Suspensioon, joka sisälsi hydrokloridia ja 1,06 ml (7,6 mmol) kuivaa trietyyli-amiinia 75 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin liuos, joka sisälsi 0,42 ml (3,8 mmol) etyylioksalyyliklo-ridia 15 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, sekoittaen seos-20 ta samalla 0°C:ssa. Sen jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja se suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, ja jäännöstä refluksoitiin 40 ml:ssa 4 N suolahappoa 2 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen sakka eristettiin suodattamalla ja pestiin vedellä ja etanolilla.

? 25 Uudelleenkiteytys etanoli-N,N-dimetyyliformamidiseoksesta tuotti tulokseksi 0,39 g (34 %) puhdasta otsikon mukaista yhdistettä. Sp: 315,0°C (DSC). IR (KBr): 1690 cm-1. 1H- NMR (DMSO-d,): 3,70 (s, 3 H; CH0): 7,33 - 8,33 (m, 5 H, 6 3 ,

ArH); 12,1 (leveä s, 1 H, NH). MS (m/z): 304 (M , 100 %).

30 Esimerkki 28 6-bromi-l-sykloheksyylibentso/f7kinoksaliini-2,3- (1H,4H)-dioni (yhdiste 36)_

Liuosta, joka sisälsi 10,0 g (35,5 mmol) 4-bromi-l-metoksi-2-nitronaftaleenia ja 12,5 ml sykloheksyyliamiinia 35 40 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Seos haihdutettiin kuiviin. Puhdista- 37 100181 maton 4-bromi-l-sykloheksyyliamino-2-nitronaftaleeni (12,1 g, 98 %) suspendoitiin 350 ml:aan 96-%:ista etanolia ja hydrattiin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa raneynikkelin ollessa läsnä. Sen jälkeen kun 5 vedyn kulutus oli lakannut, reaktioseos suodatettiin 150 ml:aan 4 N suolahappoa ja seos haihdutettiin kuiviin. Puhdistamaton 2-amino-4-bromi-l-sykloheksyyliaminonaf-taleenihydrokloridi (11,7 g, 95 %) liuotettiin 80 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, jonka jälkeen siihen lisät-10 tiin 9,2 ml (66 mmol) kuivaa trietyyliamiinia. Lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 3,7 ml (33 mmol) etyyli-oksalyylikloridia 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, sekoittaen seosta samalla 0°C:ssa. Sen jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia ja refluksoi-15 tiin 3 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin peräkkäin tetrahydrofuraa-nilla, vedellä ja etanolilla, jolloin saatiin 3,0 g (24 %) puhdasta otsikon mukaista yhdistettä. Sp: 340,6°C (DSC).

IR (KBr): 1690 cm"1. 1H-NMR (DMSO-dg): 1,23 - 4,77 (m, 20 11 H, sykloheksyyli); 7,13 - 8,23 (m, 5 H, ArH); 11,9 (leveä s, 1 H, NH). MS (m/z): 372 (M+, 14 %).

Esimerkki 29 8-bromi-4-sykloheksyylibentso/f7kinoksaliini-2,3- (1H,4H)-dioni (yhdiste 37)_ 25 Liuosta, joka sisälsi 10,0 g (35,6 mmol) 6-bromi-2- metoksi-l-nitronaftaleenia ja 8 ml syklohek.^yyliamiinia 50 ml:ssa kuivaa, Ν,Ν-dimetyyliformamidia, kuumennettiin 120°C:ssa 17 tuntia samalla sekoittaen. Seos haihdutettiin kuiviin, ja jäännöstä trituroitiin etanolin (50 ml) kans-30 sa 0°C:ssa. Kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin petrolieetterillä, jolloin saatiin 10,4 g (84 %) 6-bromi-2-sykloheksyyliamino-l-nitronaftaleenia. Raakatuo-te suspendoitiin 150 ml:aan 96-%:ista etanolia ja hydrattiin huoneen lämpötilassa ja 2,8 bar:n paineessa raney-35 nikkelin ollessa läsnä. Sen jälkeen kun vedyn kulutus oli lakannut, reaktioseos suodatettiin 50 ml:aan 4 N suo- 38 100181 lahappoa ja seos haihdutettiin kuiviin. Puhdistamaton l-amino-6-bromi-2-sykloheksyyliaminonaftaleenihydrokloridi (9,8 g, 27,6 mmol) liuotettiin 80 ml:aan kuivaa tetrahyd-rofuraania. Lisättiin 7,7 ml (55,3 mmol) kuivaa trietyyli-5 amiinia ja sen jälkeen pisaroittain 3,1 ml (27,7 mmol) etyylioksalyylikloridia sekoittaen seosta samalla 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli ja ref-luksoitiin lopuksi 4 tuntia. Jäähdytetty seos suodatettiin, ja kiintoaine pestiin vedellä ja etanolilla, jolloin saa-10 tiin 5,2 g (51 %) otsikon mukaista yhdistettä. Sp: 347,0°C (Ν,Ν-dimetyyliformamidi; DSC). IR (KBr): 1700 cm ^. ^H-NMR (DMSO-dg): 1,13 - 2,93 (m, 10 H, 5 x CH2); 4,33 - 4,90 (m, 1 H, NCH) ; 7,47 - 8,67 (m, 5 H, ArH); 12,1 (leveä s, 1 H, NH). MS (m/z): 372 (M+, 17 %).

15 Esimerkki 30 l-metyylibentso/f7kinoksaliini-2,3(1H,4H)- dioni (yhdiste 38)_

Suspensiota, joka sisälsi 1,69 g (6 mmol) 4-bromi-l-metyyliamino-2-nitronaftaleenia ja 0,84 ml (6 mmol) tri-20 etyyliamiinia 100 ml:ssa 96-%:ista etanolia, hydrattiin huoneen lämpötilassa ja 2 bar:n paineessa 90 minuuttia 5 % palladiumia hiilellä sisältävän katalysaattorin (300 mg) ollessa läsnä. Katalysaattori erotettiin typpikaasukehän alla suodattamalla, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jään-25 nöstä trituroitiin kuivan eetterin (50 ml) kanssa, ja trietyyliamiinihydrokloridi erotettiin suodattamalla ja pestiin 25 ml:11a kuivaa eetteriä. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin, jolloin saatiin 0,80 g (77 %) puhdistama-tonta diaminoyhdistettä tummana öljynä, öljyä refluksoi-30 tiin puhdistamattomana oksaalihappodihydraatin (0,76 g, 6 mmol) kanssa 15 ml:ssa 4 N suolahappoa 2 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, ja saostunut tuote kerättiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä, etanolilla ja eetterillä, jolloin saatiin 0,52 g (52 %) ot-35 sikon mukaista yhdistettä. Sp: 294 - 295°C. IR (KBr): 39 100181 1665 cm-1. 1H-NMR (DMSO-dg): 3,78 (s, 3 H, CH3); 7,16 -8,33 (m, 6 H, ArH); 12,12 (leveä s, 1 H, NH). MS (m/z): 226 (M+, 100 %).

Esimerkki 31 5 l-metyyli-6,7-dinitrobentso/f7kinoksaliini-2,3- (1H,4H)-dioni (yhdiste 39)_

Liuokseen, joka sisälsi 0,23 g (1 mmol) 1-metyyli-bentso/f7kinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia 5 ml:ssa väkevää rikkihappoa ja jota sekoitettiin 0°C:ssa, lisättiin 0,20 g 10 (2 mmol) hienoksi jauhettua kaliumnitraattia. Seosta se koitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, ja se kaadettiin 50 ml:aan jäävettä. Keltainen sakka eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin kerran uudelleen etikkahaposta ja kerran N,N-dimetyyliformamidi-vesi-15 seoksesta, jolloin saatiin 0,13 g (41 %) otsikon mukaista yhdistettä, joka oli lievästi kontaminoitunut toisella dinitroyhdisteellä. Sp: >300°C (hajoaa). IR (KBr): 1710, 1535 ja 1350 cm-1. 1H-NMR (DMSO-dg): 3,77 (s, 3 H, CH3); 7,63 - 8,86 (m, 4 H, ArH); 12,3 (leveä s, 1 H, NH). MS 20 (m/z): 316 (M+, 100 %).

Esimerkki 32 4-metyyli-6,7-dinitrobentso/f7kinoksaliini-2,3- (1H,4H)-dioni (yhdiste 40)_

Liuokseen, joka sisälsi 0,45 g (2 mmol) 4-metyyli-·' 25 bentso/f7kinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia 100 ml:ssa väke vää rikkihappoa ja jota sekoitettiin 0°C:ssa, lisättiin 0,41 g (4 mmol) hienoksi jauhettua kaliumnitraattia. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 0°C:ssa 30 minuuttia, se kaadettiin 50 ml taan jäävettä. Keltainen kiintoaine 30 eristettiin suodattamalla ja pestiin vedellä sekä pienellä määrällä etanolia ja eetteriä. Raakatuote kiteytettiin uudelleen etikkahaposta, jolloin saatiin 0,20 g (32 %) otsikon mukaista yhdistettä, joka sisälsi mitättömiä määriä toista dinitroisomeeria. Sp: >325°C (hajoaa). IR 35 (KBr): 1690, 1540 ja 1350 cm-1. 1H-NMR (DMSO-dg): 3,68 (s, 3 H, CH3); 7,67 - 9,13 (m, 4 H, ArH); 12,5 (leveä s, 1 H, NH). MS (m/z): 316 (M+, 32 %).

Claims (4)

40 100181

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinoksaliiniyhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava 5 on

10 R6^SY^XN'^‘o r5 H jossa kaavassa R1 on C1.12-alkyyli, joka voi olla substi-tuoitu hydroksilla tai karboksilla, tai R1 on 5-tetratso-15 lyylimetyyli, karbamoyylimetyyli, sykiopropyylimetyyli, 2-(1-piperidino)etyyli, norbornyyli, isopropoksikarbonyy-limetyyli, C3.6-sykloalkyyli, bentsyyli, fenyylietyyli, difenyylimetyyli, hydroksi tai asetoksi, R6 on vety, halogeeni, CN, CF3, N02, NH2 tai OR1, jossa R' on C^-alkyy-20 li, ja Rs, R7 ja R8 tarkoittavat vetyä, tai R7 on kloori tai metoksi ja R5, R6 ja R8 tarkoittavat vetyä, tai R6 ja R7 tarkoittavat toisistaan riippumatta nitroa, halogeenia tai ryhmää OR', jossa R' on Cj^-alkyyli, ja R5 ja R8 tarkoittavat vetyä; sillä edellytyksellä, että R1 ei ole 25 CH3, kun R6 on CF3, OCH3, N02, Cl tai Br, tai kun R7 on Cl tai Br; että R1 ei ole OH, kun R6 on CF3; että R1 ei ole C3H7, kun R7 on Cl; ja että R1 ei ole CH3, C6HSCH2 tai CH2COOH, kun sekä R6 että R7 tarkoittavat vetyä; tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä fuusioituneen bentseenirenkaan, 30 joka voi olla substituoitu halogeenilla tai nitrolla, R7 ·. on vety tai N02 ja R8 on vety, tai R7 ja R8 muodostavat yhdessä fuusioituneen bentseenirenkaan, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai nitrolla, R5 on vety ja R6 on vety, halogeeni, CN tai N02, tunnettu siitä, 35 että a) yhdiste, jonka kaava on 41 100181 R8 R?>viv^NHRl 5 Ίρχ R6^Y^NH2 R5 jossa R1, R5, R6, R7 ja R8 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan oksalaatin tai sen reaktiivisen joh-10 dannaisen kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on 15 r7}^(T N Λθ R5 H jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja ainakin yksi 20 symboleista R5, R6, R7 ja R8 on vety, ja muut tarkoittavat samaa kuin edellä, nitrataan, tai c) yhdiste, jonka kaava on *1° N^o R5 H jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja ainakin yksi 30 symboleista R6 ja R7 on nitro ja muut tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään, tai d) yhdiste, jonka kaava on R8

35 V r6^sY^no2 R5 42 100181 jossa R1, Rs, R6, R7 ja R8 tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-sykioheksyy- 5 li-6-nitrokinoksaliini-2,3(1H,4H)-dioni.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-bentsyyli-6-nitrokinoksaliini-2,3(1H,4H)-dioni.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan 4-metyylibent-so[f]kinoksaliini-2,3(1H,4H)-dioni. 100181 43