DE19545251A1 - Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln - Google Patents

Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln

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DE19545251A1
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alkyl
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Martin Krueger
Eckhard Ottow
Dieter Seidelmann
Roland Neuhaus
Herbert Schneider
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Description

Die Erfindung betrifft Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß Chinoxalinderivate Affinität an die Quisqualat-Rezeptoren besitzen und sich auf Grund der Affinität als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems eignen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel I
worin
R¹ -(CH2)n-CR²H-(CH₂)m-Z und
R⁵ C₁-₆-Alkyl, das mit Halogen, -OR⁸, -NR⁹R¹⁰, SO₀-R¹¹, COR¹², gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Hetaryl substituiert sein kann, C₂-₆- Alkenyl, das mit Halogen, -OR⁸, -NR⁹R¹⁰, SO₀-R¹¹, COR¹², gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Hetaryl substituiert sein kann, SOp-R¹³, oder -CH = R¹⁵,
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, NO₂, -Cyano, NR¹⁶R¹⁷, -COR¹⁴, OR¹⁸, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Hetaryl, C1-6- Alkyl, das mit Halogen, -OR⁸, -NR⁹R¹⁰, SO₀-R¹¹, COR¹², gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Hetaryl substituiert sein kann, C₂-₆-Alkenyl, das mit Halogen, -OR⁸, -NR⁹R¹⁰, SO₀-R¹¹, COR¹², gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Hetaryl substituiert sein kann, SOp-R¹³, oder -CH = R¹⁵,
R² Wasserstoff oder -(CH₂)q-R³
R³ Wasserstoff, Hydroxy, C₁-₆-Alkoxy oder NR¹⁹R²⁰,
n, m und q jeweils 0, 1, 2 oder 3
Z POXY, OPOXY, SO₂R²¹, CO₂R²², Cyano oder Tetrazol,
R⁸ und R¹⁸ Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl,
o und p jeweils 0, 1 oder 2,
R¹¹ und R¹³ Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl,
R¹², R¹⁴ und R²¹ OH, C1-6-Alkoxy oder NR²³R²⁴,
R¹⁵ Sauerstoff, =NOH oder
X und Y gleich oder verschieden sind und Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkyl oder NR²⁵R²⁶ bedeuten,
R⁹ und R¹⁰, R¹⁶ und R¹⁷, R¹⁹ und R²⁰, R²³ und R²⁴, R²⁵ und R²⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann,
sowie deren Isomeren oder Salze, wobei R⁵ nicht CF₃ oder CH₃ bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, die Razemate oder Enantiomeren.
Die Substituenten R⁵, R⁶ und R⁷ können in beliebiger Position stehen, bevorzugt in 6- und/oder 7-Stellung.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, wobei C1-4-Alkylreste bevorzugt werden.
Alkenyl bedeutet beispielsweise Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 3-Methyl-2-propenyl, 1-Butenyl, Methallyl.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.
Der Arylrest hat jeweils 6-12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl. Unter Hetaryl sind gegebenenfalls substituierte 5-Ring Heteroaromaten mit 1-2 N-, O- oder S-Atomen zu verstehen wie z. B. Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol oder gegebenenfalls substituierte 6-Ring-Heteroaromaten mit 1-3 N-Atomen wie Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin.
Als Substituenten des Aryl- und Hetaryl-Restes, die ein- bis dreifach auftreten, sind jeweils Halogen, C1-4-Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl oder C1-4-Alkyl geeignet.
Bilden R⁹ und R¹⁰, R¹⁶ und R¹⁷, R¹⁹ und R²⁰, R²³ und R²⁴ oder R²⁵ und R²⁶ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterocyclus, so ist beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Hexahydroazepin oder Piperazin gemeint. Ist der Heterocyclus sustituiert, so ist als Substituent C1-4-Alkyl oder Aryl wie Phenyl geeignet, die 1-3-fach stehen können. Beispielsweise seien genannt N-Methylpiperazin, N-Phenylpiperazin, 2,6- Dimethylmorpholin.
Bilden R⁹ und R¹⁰, R¹⁶ und R¹⁷, R¹⁹ und R²⁰, R²³ und R²⁴ oder R²⁵ und R²⁶, gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen ungesättigten Heterocyclus, so seien beispielsweise Imidazol, Pyrazol, Pyrrol und Triazol genannt.
Ist eine saure Funktion enthalten sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie die Salze mit N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6- Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie HCl, H₂SO₄, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u. a.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer Affinität zu den AMPA-Rezeptoren als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Hyperaktivität excitatorischer Aminosäuren wie zum Beispiel Glutamat oder Aspartat hervorgerufen werden. Da die neuen Verbindungen als Antagonisten excitatorischer Aminosäuren wirken und eine hohe spezifische Affinität zu den AMPA-Rezeptoren zeigen, indem sie den radioaktiv markierten spezifischen Agonisten (RS)a-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolpropionat (AMPA) von den AMPA-Rezeptoren verdrängen, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die über die Rezeptoren excitatorischer Aminosäuren, insbesondere den AMPA-Rezeptor, beeinflußt werden.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen verwendet werden zur Behandlung neurologischer und psychiatrischer Störungen, die durch die Überstimulation des AMPA-Rezeptors ausgelöst werden. Zu den neurologischen Erkrankungen, die funktionell und präventiv behandelt werden können, gehören zum Beispiel neurodegenerative Störungen wie Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose und Olivopontocerebelläre Degeneration. Erfindungsgemäß können die Verbindungen zur Prävention des postischämischen Zelluntergangs, des Zelluntergangs nach Hirntrauma, bei Schlaganfall, Hypoxie, Anoxie und Hypoglykämie und zur Behandlung der Senilen Demenz, Aids Demenz, neurologischer Symptome, die mit HIV-Infektionen zusammenhängen, Multiinfarkt Demenz sowie Epilepsie und Muskelspastik verwendet werden. Zu den psychiatrischen Erkrankungen gehören Angstzustände, Schizophrenie, Migräne, Schmerzzustände, sowie die Behandlung von Schlafstörungen und der Entzugssymptomatik nach Drogenmißbrauch wie bei Alkohol-, Kokain-, Benzodiazepin- oder Opiat-Entzug. Die Verbindungen können außerdem eine Anwendung in der Prävention der Toleranzentwicklung während der Langzeitbehandlung mit sedativen Arzneimitteln wie zum Beispiel Benzodiazepinen, Barbituraten und Morphin finden. Darüberhinaus können die Verbindungen als Anästhetika (Narkose), Anti-Schmerzmittel oder Antiemetika benutzt werden.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie drüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß man
eine Verbindung der Formel II
worin R¹, R⁵, R⁶ und R⁷ die obige Bedeutung haben, mit Oxalsäure oder reaktiven Oxalsäure­ derivaten cyclisiert und gewünschtenfalls anschließend die Estergruppe verseift oder die Säuregruppe verestert oder amidiert oder eine Tetrazolgruppe einführt oder Alkohole zu Aldehyden oder Thioether zu Sulfoxyden oder Sulfonen oder Sulfoxyde zu Sulfonen oxydiert, oder Aldehyde in Oxime oder Nitrone überführt oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
Verbindungen der Formel II erhält man beispielsweise, indem man in einer Verbindung der Formel III
worin R¹ die obige Bedeutung hat und R5′, R6′ und R7′ eine Fluchtgruppe oder R⁵, R⁶ oder R⁷ bedeuten, eine Fluchtgruppe durch SR¹³ oder durch gegebenenfalls substituiertes C2-6-Alkenyl ersetzt und gewünschtenfalls anschließend die Doppelbindung der Alkenylgruppe hydriert oder oxidativ spaltet, den Aldehyd zu einer Alkenylverbindung umsetzt oder den Aldehyd zum Alkohol reduziert; die OH-Gruppe in eine Fluchtgruppe umwandelt und nucleophil substituiert und anschließend die Nitrogruppe reduziert.
Die Cyclisierung zu Verbindungen der Formel I erfolgt mit Oxalsäure in bekannter Weise einstufig in saurem Milieu oder mit einem reaktiven Oxalsäurederivat einstufig oder auch zweistufig. Als bevorzugt ist das Zweistufenverfahren zu betrachten, bei dem das Diamin mit einem Oxalsäurederivat wie dem Oxalesterhalbchlorid oder reaktiven Oxalsäurederivaten wie z. B. Imidazoliden in polaren Lösungsmitteln wie cyclischen oder acyclischen Ethern oder halogenierten Kohlenwasserstoffen beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid oder auch in Wasser nach Schotten Baumann in Gegenwart einer Base wie organischen Aminen beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Hünig-Base oder Dimethylaminopyridin oder auch Soda oder Natronlauge umgesetzt wird. Die anschließende Cyclisierung kann basisch oder auch sauer, vorzugsweise aber in saurem Milieu durchgeführt werden, wobei der Reaktionsmischung Lösungsvermittler wie Alkohol oder Acetonitril zugesetzt werden kann.
Geeignete Basen für das Zweistufenverfahren stellen auch Alkalihydride dar wie NaH, die in inerten Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen oder Ethern eingesetzt werden.
Als Fluchtgruppen der Verbindungen der Formel III sind Halogene wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder O-Mesylat, O-Tosylat, O-Triflat oder O-Nonaflat geeignet.
Die nucleophile Substitution zur Einführung der -S-R¹³-Gruppe wird mit dem entsprechenden Thiol in Gegenwart von Basen wie z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxiden oder carbonaten in polaren protischen oder aprotischen Lösungsmitteln wie z. B. Wasser, Alkoholen oder Dimethylformamid durchgeführt.
Die Substitution durch Alkenylverbindungen erfolgt unter Katalyse von Übergangsmetallkomplexen wie Pd(0), z. B. Palladiumtetrakistriphenylphosphin oder Pd(2+), wie z. B. Palladium-bisTrio-tolylphosphin-dichlorid oder Nickel(0) nach literaturbekannten Methoden gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und wird durch eine aktivierende elektronenziehende Gruppe wie z. B. Nitro, Cyano, Trifluormethyl vorzugsweise in o-Stellung begünstigt.
Als Nucleophile sind beispielsweise die entsprechenden Boronsäuren oder -borane oder Zinnorganische Verbindungen, Zinkorganische Verbindungen, Grignard-Verbindungen oder auch die Alkenyle als solche geeignet. Die Umsetzung kann in polaren Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, in Kohlenwasserstoffen wie Toluol oder in Ethern wie Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Diethylether vorgenommen werden. Als Basen sind anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder -carbonate oder organische Basen wie cyclische, alicyclische und aromatische Amine, wie Pyridin, Triethylamin, DBU, Hünigbase gegebenenfalls unter Zugabe von Wasser geeignet.
Die oxydative Spaltung der Alkenylverbindungen zum Aldehyd kann nach literaturbekannten Methoden erfolgen. Bevorzugt ist die Ozonisierung in Lösungsmitteln wie z. B. halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Alkoholen oder aber Mischungen davon bei Temperaturen von -78°C bis Raumtemperatur. Das sich bildende Ozonid wird reduktiv durch Abfang mit Thioharnstoff, Trialkylphosphiten oder vorzugsweise mit Triarylphosphinen zum Aldehyd gespalten.
Der Aldehyd kann Olefininierungsreaktionen wie z. B. einer Petersonolefinierung, einer Wittig- oder Wittig-Horner-Reaktion unterworfen werden, um eine gegebenenfalls substituierte Alkenylverbindung zu erzeugen. Dazu wird der Aldehyd mit dem vorher erzeugten Anion eines entsprechend substituierten Phosphoniumsalzes oder Phosphonsäureesters in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dimethoxyethan umgesetzt. Als Basen sind z. B. Alkalihydride, Alkali- oder Erdalkalicarbonate oder- hydroxide gegebenenfalls in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren wie z. B. Kronenäthern oder auch organische Basen wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Diazabicycloundecan gegebenenfalls in Gegenwart von Salzen wie Lithiumbromid geeignet.
Der Aldehyd kann nach literaturbekannten Verfahren zum Alkohol reduziert werden. Vorzugsweise wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie z. B. Natriumboranat in Lösungsmitteln wie Alkohol durchgeführt.
Die Hydroxygruppe kann nach literaturbekannten Methoden nach verschiedenen Verfahren in Fluchtgruppen wie Chlorid, Bromid, Jodid, Triflat, Mesylat oder Tosylat überführt werden. Vorzugsweise wird mit Tosylchlorid in Gegenwart von Basen wie z. B. Triethylamin, Etyldiisopropylamin oder Dimethylaminopyridin in Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Äthem ins Chlorid überführt.
Die nucleophile Substitution erfolgt durch Nucleophile wie Amine oder Thiole in Lösungsmitteln wie Alkoholen, halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Ketonen oder ohne Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zugabe einer Base wie Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder -carbonat oder auch organischen Basen wie z. B. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin oder Dimethylaminopyridin.
Die Reduktion der Nitrogruppe erfolgt in üblicher Weise katalytisch oder durch Reduktion mit Eisenpulver in Essigsäure bei erhöhter Temperatur oder auch mit Natriumsulfid und Ammoniumhydroxid in Alkohol. Die Reduktion der Alkenylgruppe erfolgt in üblicher Weise katalytisch.
Die Oxydation von Thioethern zu Sulfoxyden oder Sulfonen erfolgt nach literaturbekannten Methoden. Beispielsweise erhält man selektiv Sulfoxyde durch Oxydation mit Natriumperjodat in einem Gemisch aus Methanol und Wasser. Sulfone können entweder aus den entsprechenden Sulfoxyden oder aus den Thioethern durch Oxydation mit Natriumperjodat in einem Gemisch aus Tetrachlorkohlenstoff, Acetonitril und Wasser unter Katalyse durch Ruthenium(III) hergestellt werden.
Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder vorzugsweise sauer erfolgen, indem man bei erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Säuren wie hoch konzentrierter wäßriger Salzsäure gegebenenfalls in Lösungsmitteln wie beispielsweise Trifluoressigsäure oder Alkoholen hydro­ lysiert. Phosphonsäureester werden bevorzugt durch Erhitzen in hochkonzentrierten wäßrigen Säuren wie zum Beispiel konzentrierter Salzsäure gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkohols oder durch Behandlung mit Trimethylsilylhalogenid in inerten Lösungsmitteln wie z. B. Acetonitril und anschließende Behandlung mit Wasser hydrolysiert.
Die Veresterung der Carbonsäure oder Phosphonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit dem entsprechenden Alkohol unter Säurekatalyse oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder - anhydrid in Frage. Bei den Phosphonsäuren kann man die Veresterung durch Umsetzung mit Orthoestern gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren wie p-Toluolsulfonsäure erreichen.
Die Amidierung erfolgt an den freien Säuren oder an deren reaktiven Derivaten wie beispielsweise Säurechloriden, gemischten Anhydriden, Imidazoliden oder Aziden durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei Raumtemperatur.
Die Einführung des Tetrazoles gelingt durch Umsetzung des entsprechenden Nitriles mit einem Azid wie z. B. Trimethylsilylazid, Stickstoffwasserstoffsäure oder Natriumazid gegebenenfalls unter Zusatz einer Protonenquelle wie z. B. Ammoniumchlorid oder Triethylammoniumchlorid in polaren Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Oxydation eines Alkohols kann nach literaturbekannten Verfahren erfolgen. Vorzugsweise nutzt man die Variante nach Jones (Chromtrioxid in Schwefelsäure) in Lösungsmitteln wie Aceton.
Die Umsetzung des Aldehydes zu Oximen und Nitronen erfolgt nach literaturbekannten Methoden mit den Hydrochloriden der entsprechenden Hydroxylamine gegebenenfalls unter Zusatz einer Base vorzugsweise in Lösungsmitteln wie Alkoholen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen oder auch Mischungen davon.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen, beispielsweise nach WO93/08173, WO94/25469 oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:
Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • A.) 3,3 g (30 mmol) Aminomethanphosphonsäure werden in 120 ml Wasser und 120 ml Acetonitril zusammen mit 3,37 g (31,8 mmol) Soda vorgelegt und mit 7,8 g (97%ig, 30 mmol) 3- Trifluormethyl-4,6-dichlomitrobenzol versetzt und 4 h bei 120°C Badtemperatur am Rückfluß gerührt. Nach Abziehen des Acetonitrils am Rotationsverdampfer wird dreimal mit 100 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit wenig Wasser gewaschen. Sie enthält Ausgangsmaterial und wird verworfen. Die gesammelte wäßrige Phase wird mit 4N-Salzsäure sauer auf pH1 gestellt und dreimal mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 6,85 g (68% d. Th.) N-(2- Nitro-4-trifluormethyl-5-chlor-phenyl)-aminomethanphosphonsäure vom Schmelzpunkt 207,3°C.
  • C.) 1,67 g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-chlor-phenyl)-aminomethanphosphonsäure- werden in 25 ml Orthoameisensäuretriethylester mit 190 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 3 h auf 150°C Badtemperatur erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird in 25 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 25 ml Essigester extrahiert. Die gesammelte Essigesterphase wird einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 2 g (<100% d.Th.) N-(2-Nitro-4- trifluormethyl-5-chlor-phenyl)-aminomethanphosphonsäurediethylester.-
In analoger Weise werden hergestellt:
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-phenylthio)-phenyl-aminomethanphosphon-säurediethylester.
  • D.) 8,5 g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-chlor-phenyl)-aminomethanphosphonsäure-diethyl-ester werden in 250 ml Toluol mit 60 ml Ethanol, 50 ml 2M-Sodalösung, 0,9 g Palladiumtetrakistriphenylphosphin und 3,7 g Styrylboronsäure versetzt und unter Argon 7 h auf 110°C Badtemperatur erhitzt. Nach Einengen wird in Essigester und Wasser verteilt und die Essigesterphase getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird zweimal über Kieselgel chromatographiert, zunächst mit dem Laufmittel Toluol:Essigester=1 : 1 und dann die entsprechend zusammengefaßten Fraktionen zunächst mit Cyclohexan zur Abtrennung von Triphenylphosphin und später mit Essigester. Man erhält 5,8 g (58% d.Th.) N-(4-Nitro-2- trifluormethyl-5-styryl)-phenyl-aminomethanphosphonsäurediethylester-.
In analoger Weise werden hergestellt:
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(4-chlorstyryl)-phenyl)-aminomethanpho-sphonsäurediethylester.
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(4-methoxystyryl)-phenyl)-aminomethanp-hosphonsäurediethylester.
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(4-fiuorstyryl)-phenyl)-aminomethanpho-sphonsäurediethylester.
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(pyrid-2-ylvinyl)-phenyl)-aminomethanp-hosphonsäurediethylester.
  • E.) 1 g N-[(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-styryl)-phenyl]-aminomethanphosphonsä-urediethylester werden in 100 ml Ethanol gelöst und mit 2 g Raney Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Absaugen vom Katalysator über Kieselgur und Einengen des Filtrates erhält man 885 mg N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-phenethyl)-phenyl- aminomethanphosphonsäurediethylester, die ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.
In analoger Weise werden hergestellt:
N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-(4-chlorphenylethyl)-phenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester.
N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-(4-methoxyphenylethyl)-phenyl)-aminome-thanphosphonsäure­ diethylester.
N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-(4-fiuorphenylethyl)-phenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester.
N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-(pyrid-2-ylethyl)-phenyl)-aminomethanp-hosphonsäurediethylester.
  • F. 2,96 g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5styryl)-phenyl-aminomethanphosphonsäure-diethylester werden in 140 ml Methanol und 140 ml Methylenchlorid gelöst und auf -78°C gekühlt. Es wird dann für 15 min Ozon in die Lösung geleitet. Nachdem per DC-Kontrolle das Ausgangsmaterial verschwunden ist, wird 2,8 g Triphenylphosphin zugesetzt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und engt ein. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Aceton:Hexan= 1 : 1 chromatographiert. Man erhält 1,8 g N-(2-Nitro-4-trifiuormethyl-5-formyl)- phenyl-aminomethanphosphonsäurediethylester.
  • G. 2,56 g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-formyl)-phenyl)-aminomethanphosphonsäu-rediethylester werden in 130 ml Methanol gelöst und langsam portionsweise mit 260 mg Natriumboranat versetzt. Nach beendeter Zugabe wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eingeengt und in Essigester und 1N Salzsäure verteilt. Die Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Aceton:Hexan=1 : 1 chromatographiert. Man erhält 2,2 g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-hydroxymethyl)- phenylaminomethanphosphonsäure-diethylester.
  • H.) 0,76 g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-hydroxymethyl)-phenyl-aminomethanphosp-honsäure- diethylester werden in 75 ml Ethanol mit 0,24 g Palladium/Kohle (10%) unter Wasserstoffnormaldruck bei Raumtemperatur hydriert. Nach Absaugen vom Katalysator über Kieselgur wird das Filtrat eingeengt. Der Rückstand von 0,73 g N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5- hydroxymethyl)-phenyl-aminomethanphosphonsäurediethylester wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
In analoger Weise werden hergestellt:
N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-N-morpholinomethyl)-phenyl-aminomethan-phosphonsäure­ diethylester.
N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5 -(2-carbethoxyeth-1-yl)-phenyl-aminomethanphosphonsäure­ diethylester (aus N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(2-carbethoxyethen-1-yl)-phenyl-aminom-ethan­ phosphonsäurediethylester).
  • I.) 1,75 g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-hydroxymethyl)-phenyl-aminomethanphosp-honsäure­ diethylester werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und nacheinander mit 634 mg Dimethylamino­ pyridin und 980 mg Tosylchlorid versetzt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden nochmals 266 mg Dimethylaminopyridin und 400 mg Tosylchlorid zugesetzt und weitere 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Methylenchlorid verdünnt je einmal mit 1N Salzsäure und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Essigester als Laufmittel chromatographiert. Man erhält 1,4 g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-chlormethyl)-phenyl- aminomethanphosphonsäurediethylester.
  • K.) 550 mg N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-chlormethyl)-phenyl-aminomethanphospho-nsäure­ diethylester werden in 10 ml Ethanol unter Argon zunächst mit 317 mg Kaliumcarbonat und dann tropfenweise mit 0,12 ml Ethylmercaptan versetzt. Es wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Wasser verdünnt, mit 1N-Salzsäure neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit Essigester als Laufmittel chromatographiert. Man erhält 460 mg N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-ethylthiomethyl)-phenyl aminomethanphosphon-säurediethylester.
  • L.) 356 mg N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-ethylthiomethyl)-phenyl-aminomethanpho-sphonsäure­ diethylester werden in 14 ml Methanol gelöst und zu einer Lösung von 212 mg Ammoniumchlorid in 14 ml Wasser, die mit 140 mg Eisenpulver versetzt wurde, getropft. Nach beendeter Zugabe wird 1 h auf 80°C erwärmt. Nach Absaugen über Kieselgur wird das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
In analoger Weise wird hergestellt:
N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-phenylthio)-phenyl-aminomethanphosphon-säurediethylester.
  • M.) Zu einer Suspension von 60 mg Natriumhydrid (80%ig in Öl) in 1 ml Dimethoxyethan wird 0,5 ml Phosphonessigsäuretriethylester in 1 ml Dimethoxyethan getropft. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird 384 mg N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-formyl-phenyl)-aminomethan­ phosphonsäurediethylester in 8 ml Dimethoxyethan zum Ansatz getropft und nach beendeter Zugabe 4 h auf 80°C Badtemperatur erwärmt. Anschließend wird auf Eis gegeben, Dimethoxyethan abdestilliert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit Aceton : Hexan = 1 : 1 als Elutionsmittel getrennt. Man erhält 350 mg N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-(2-carbethoxyethen 1-yl)-phenyl- aminomethanphosphonsäurediethylester.
  • N.) 1,6 g N-(2-Nitro-4-rifiuorrnethyl-5-fiuorphenyl)-aminomethanphosphonsäure--werden in 20 ml Wasser gelöst und mit 1,6 g Natriumcarbonat versetzt. Es wird dann mit 660 mg Thiophenol versetzt und 1,25 h auf 120°C Badtemperatur erwärmt. Nach Abkühlen wird zunächst mit Essigester extrahiert. Dieser Extrakt wird verworfen. Die wäßrige Phase wird mit 4N-Salzsäure sauer gestellt und dreimal mit Essigester extrahiert. Diese gesammelte Essigesterphase wird getrocknet, filtriert und eingeengt und ohne weitere Reinigung in die Veresterung C.) eingesetzt.
  • O.) 1,1 g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-chlormethyl)-phenyl- aminomethanphosphonsäurediethylester werden in 25 ml Morpholin 2 h auf 60°C erwärmt. Es wird eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit 1-N Natronlauge extrahiert. Die Essigesterphase mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Aceton:Hexan=1 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 600 mg N- (2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(N-morpholino-methyl)-phenyl- aminomethanphosphonsäurediethylester.
Beispiel 1
870 mg N-[(2-Amino-4-trifluormethyl-5-phenethyl)-phenyl]- aminomethanphosphonsäurediethylester werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,57 g Triethylamin versetzt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 0,6 g Oxalsäureethylesterchlorid in 12 ml absolutem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur getropft. Nach beendeter Zugabe wird 4 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Es wird dann vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml 1N-Salzsäure und 50 ml Ethanol aufgenommen und 3 h bei 120°C Badtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat verworfen. Man erhält nach Umkristallisation aus Ethanol 230 mg (60% d.Th.) N-[(6-Trifluormethyl-7-phenylethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3--dion)-1yl]- methanphosphonsäurediethylester.
In analoger Weise werden hergestellt:
[(6-Trifluormethyl-7-(4-(chlorphenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxa-lin-2,3-dion)-1yl]- methanphosphonsäurediethylester.
[(6-Trifluormethyl-7-(4-fiuorphenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxal-in-2,3-dion)-1yl]- methanphosphonsäurediethylester.
[(6-Trifluormethyl-7-(4-methoxyphenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinox-alin-2,3-dion)-1yl]- methanphosphonsäurediethylester.
[(6-Trifluormethyl-7-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3--dion)-1yl]- methanphosphonsäurediethylester.
[(6-Trifluormethyl-7-ethylthiomethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,-3-dion)-1yl]- methanphosphonsäurediethylester.
[(6-Trifluormethyl-7-phenylthio-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dio-n)-1yl]- methanphosphonsäurediethylester.
[(6-Trifluormethyl-7-(N-morpholinomethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxali-n-2,3-dion)-1yl]- methanphosphonsäurediethylester.
[(6-Trifluormethyl-7-(2-hydroxycarbonyleth-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydroc-hinoxalin-2,3-dion)-1yl]- methanphosphonsäurediethylester. (Der ursprünglich vorhandene Carbonsäureester wird unter den Reaktionsbedingungen verseift).
[(6-Trifluormethyl-7-(2-pyridylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-,3-dion)-1yl]- methanphosphonsäurediethylester.
Beispiel 2
150 mg [(6-Trifluormethyl-7-phenylthio-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dio-n)-1yl]- methanphosphonsäurediethylester werden in 10 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 110 mg Natriumperjodat in 3 ml Wasser versetzt und 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann mit Wasser verdünnt und dreimal mit Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird eingeengt und zweimal über Kieselgel zunächst mit dem Elutionsmittel Toluol:Eiseeig:Wasser= 10 : 10 : 1 und beim zweiten Mal mit Methylenchlorid: Ethanol= 10 : 1 chromatographiert. Man erhält 121 mg 6-Trifluormethyl-7-sulfoxyphenyl-1,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1yl]-methanphosphonsäurediethylester.-
In analoger Weise wird hergestellt:
6-Trifluormethyl-7-(ethylsulfoxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin--2,3-dion)-1yl]- methanphosphonsäurediethylester.
Beispiel 3
122 mg 6-Trifluormethyl-7-phenylthio-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)--1yl]- methanphosphonsäurediethylester werden in 2 ml Acetonitril gelöst und nacheinander mit 2 ml Tetrachlorkohlenstoff, 4 ml Wasser, 160 mg Natriumperjodat und einer Spatelspitze Rutheniumtrichlorid versetzt. Nach 8 h Rühren bei Raumtemperatur wird mit 30 ml Wasser verdünnt, und dreimal mit je 30 ml Essigester ausgeschüttelt. Die gesammelte organische Phase wird über Kieselgur filtriert, eingeengtund der Rückstand über Kieselgel mit Methylenchlorid:Ethanol=10 : 1 chromatographiert, wobei noch notwendig ist, mit Methanol die Reste der Verbindung von der Säule zu waschen. Man erhält 98 mg 6-Trifluormethyl-7- phenylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1yl]-methanpho-sphonsäurediethylester.
In analoger Weise wird hergestellt:
6-Trifluormethyl-7-(ethylsulfonylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxali-n-2,3-dion)-1yl]- methanphosphonsäurediethylester.
Beispiel 4
220 mg [(6-Trifluormethyl-7-phenylethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-di-on)-1yl]- methanphosphonsäurediethylester werden in 20 ml konzentrierter Salzsäure für 3 h auf 120°C Badtemperatur erwärmt. Es wird eingeengt und man erhält 200 mg [(6-Trifluormethyl-7- phenylethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1yl]-methanphosph-onsäure vom Schmelzpunkt 260°C.
In analoger Weise werden hergestellt:
[(6-Trifluormethyl-7-hydroxycarbonylethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxal-in-2,3-dion)-1yl]- methanphosphonsäure.
[(6-Trifluormethyl-7-phensulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-d-ion)-1yl]- methanphosphonsäure.
[(6-Trifluormethyl-7-phenythio-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion-)-1yl]- methanphosphonsäure.
[(6-Trifluormethyl-7-formyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanphosphonsäure.
Beispiel 5
200 mg [(6-Trifluormethyl-7-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3--dion)-1yl]- methanphosphonsäurediethylester werden in 9 ml Acetonitril vorgelegt und mit 0,44 ml Trimethylbromsilan versetzt. Es wird 8 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Wasser versetzt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser ausgerührt und abgesaugt. Man erhält 80 mg [(6-Trifluormethyl-7-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3--dion)-1yl]- methanphosphonsäure.
In analoger Weise werden hergestellt:
[(6-Trifluormethyl-7-ethylthiomethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,-3-dion)-1yl] methanphosphonsäure.
[(6-Trifluormethyl-7ethysulfonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin--2,3-dion)-1yl]- methanphosphonsäure.
[(6-Trifluormethyl-7-morpholinomethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-,3-dion)-1yl]- methanphosphonsäure.
[(6-Trifluormethyl-7-(2-pyridylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-,3-dion)-1yl]-methan- phosphonsäure.
Beispiel 6
650 mg [(6-Trifluormethyl-7-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3--dion)-1yl]- methanphosphonsäurediethylester werden in 10 ml Aceton vorgelegt und mit 1,2 ml Jones Reagenz (hergestellt aus 26,7 g Chromtrioxid, 23 ml konzentrierter Schwefelsäure aufgefüllt auf 100 ml mit Wasser) 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit 3 ml Isopropanol versetzt und 10 min. nachgerührt. Es wird dann eingeengt und in Essigester:Wasser verteilt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Toluol:Eisessig:Wasser=10 : 10 : 1 chromatographiert. Man erhält 160 mg [(6-Trifluormethyl-7- formyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1yl]-methanphosphonsäu-rediethylester neben der Rückgewinnung von 375 mg Ausgangsmaterial.
Beispiel 7
215 mg [(6-Trifluormethyl-7-formyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]- methanphosphonsäurediethylester werden in 10 ml Benzol vorgelegt und nacheinander mit 0,1 ml Triethylamin sowie 63 mg N-Isopropylhydroxylaminhydrochlorid versetzt. Es wird 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann vom Feststoff abgesaugt. Der Feststoff wird über Kieselgel mit Toluol:Eisessig:Wasser=10 : 10 : 1 chromatographiert. Man erhält 120 mg [6- Trifluormethyl-7-[N-oxy-(N-isopropylformylimino)]-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-2,3-dion)-1yl]- methanphosphon-säurediethylester.
In analoger Weise wird hergestellt:
[(6-Trifluormethyl-7-[N-oxy-(N-isopropylformylimino)]-1,2,3,4-tetrah-ydrochinoxalin-2,3-dion)- 1yl]-methanphosphonsäure.

Claims (3)

1.) Verbindungen der Formel I worin
R¹ -(CH2)n-CR²H-(CH₂)m-Z und
R⁵ C1-6-Alkyl, das mit Halogen, -OR⁸, -NR⁹R¹⁰, SO₀-R¹¹, COR¹², gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Hetaryl substituiert sein kann, C2-6- Alkenyl, das mit Halogen, -OR⁸, -NR⁹R¹⁰, SO₀-R¹¹, COR¹², gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Hetaryl substituiert sein kann, SOp-R¹³, oder -CH = R¹⁵,
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, NO₂, -Cyano, NR¹⁶R¹⁷, -COR¹⁴, OR¹⁸, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Hetaryl, C1-6- Alkyl, das mit Halogen, -OR⁸, -NR⁹R¹⁰, SO₀-R¹¹, COR¹², gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Hetaryl substituiert sein kann, C2-6-Alkenyl, das mit Halogen, -OR⁸, -NR⁹R¹⁰, SO₀-R¹¹, COR¹², gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Hetaryl substituiert sein kann, SOp-R¹³, oder -CH = R¹⁵,
R² Wasserstoff oder -(CH₂)q-R³
R³ Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR¹⁹R²⁰,
n, m und q jeweils 0, 1, 2 oder 3
Z POXY, OPOXY, SO₂R²¹, CO₂R²², Cyano oder Tetrazol,
R⁸ und R¹⁸ Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl,
o und p jeweils 0, 1 oder 2,
R¹¹ und R¹³ Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl,
R¹², R¹⁴ und R²¹ OH, C1-6-Alkoxy oder NR²³R²⁴,
R¹⁵ Sauerstoff, =NOH oder X und Y gleich oder verschieden sind und Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkyl oder NR²⁵R²⁶ bedeuten,
R⁹ und R¹⁰, R¹⁶ und R¹⁷, R¹⁹ und R²⁰, R²³ und R²⁴, R²⁵ und R²⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann,
sowie deren Isomeren oder Salze, wobei R⁵ nicht CF₃ oder CH₃ bedeutet.
2. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R¹, R⁵, R⁶ und R⁷ die obige Bedeutung haben, mit Oxalsäure oder reaktiven Oxalsäure­ derivaten cyclisiert und gewünschtenfalls anschließend die Estergruppe verseift oder die Säuregruppe verestert oder amidiert oder eine Tetrazolgruppe einführt oder Alkohole zu Aldehyden oder Thioether zu Sulfoxyden oder Sulfonen oder Sulfoxyde zu Sulfonen oxydiert, oder Aldehyde in Oxime oder Nitrone überführt oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
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