DK164317B - Quinoxalin-2,3-dion-forbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater hvori forbindelserne indgaar - Google Patents
Quinoxalin-2,3-dion-forbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater hvori forbindelserne indgaar Download PDFInfo
- Publication number
- DK164317B DK164317B DK620688A DK620688A DK164317B DK 164317 B DK164317 B DK 164317B DK 620688 A DK620688 A DK 620688A DK 620688 A DK620688 A DK 620688A DK 164317 B DK164317 B DK 164317B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- dione
- mmol
- quinoxaline
- formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 164317 B
5 Opfindelsen angår hidtil ukendte terapeutisk aktive quinox-alin-2,3-dion-forbindelser, en fremgangsmåde til deres fremstilling, en anvendelse af forbindelserne samt farmaceutiske præparater, hvori forbindelserne indgår.
10 L-glutaminsyre, L-asparaginsyre og et antal nært beslægtede aminosyrer har alle evnen til at aktivere neuroner i centralnervesystemet (CNS). Biokemiske, elektrofysiologiske og farmakologiske studier har dokumenteret dette og vist, at sure aminosyrer er transmittere for den overvejende del af 15 excitatoriske neuroner i CNS hos pattedyr.
Interaktion med glutaminsyre-medieret neurotransmission anses for en nyttig indfaldsvinkel i behandlingen af neurologiske og psykiatriske sygdomme. Kendte antagonister af 20 excitatoriske aminosyrer, såsom 2-amino-7-phosphonoheptansyre, β-D-aspartylaminomethylphosphonat og alpha-D-glutamylamino-methylphosphonat har således vist stærke antiepileptiske og muskelafslappende egenskaber (A. Jones et al., Neurosci.
Lett. 45, 157-61 (1984) og L. Turski et al., Neurosci. Lett.
25 53, 321-6 (1985)).
Det er foreslået, at akkumulering af extracellulære excitatoriske og neurotoxiske aminosyrer, efterfulgt af hypersti-mulering af neuroner, kan forklare den degenerering af neu-30 roner som ses ved neurologiske sygdomme som Huntingtons chorea, Parkinsonisme, epilepsi, senil demens, og manglende mental og motorisk præstationsevne efter hj erneiskæmi, iltmangel og hypoglycemi (E.G. McGeer et al., Nature, 263, 517-19 (1976) og R. Simon et al., Science, 226, 850-2 (1984).
Excitatoriske aminosyrer virker via specifikke receptorer, som er postsynaptisk eller præsynaptisk placeret. Sådanne 35
DK 164317 B
2 receptorer underopdeles for øjeblikket for nemheds skyld i tre grupper, baseret på resultater af elektrofysiologiske og neurokemiske undersøgelser: 1^ NMDA (N-methyl-D-aspartat) receptorer, 2 quisqualatreceptorer, og 3 kainatreceptorer.
5 L-glutaminsyre og L-asparåginsyre aktiverer formodentlig alle de ovennævnte typer af excitatoriske aminosyre-receptorer og muligvis også andre typer af receptorer.
Resultatet af excitatoriske aminosyrers interaktion med 10 postsynaptiske receptorer er en stigning i de intracellulæ-re cGMP-værdier (G.A. Foster et al., Life Sci. 27, 215-21 (1980) ) og åbning af Na+-kanaler (A. Luini et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. 78, 3250-54 (1981)). Na+-influx i neuronerne vil depolarisere neuronmembranerne, igangsætte et aktions-15 potentiale og endelig føre til frigivelse af transmittersubstansen fra nerveenden. Testforbindelsers virkning på ovennævnte sekundære respons på receptorinteraktion kan testes via simple in vitro systemer.
20 Ovennævnte opdeling af excitatoriske aminosyre-receptorer i NMDA, quisqualat, og kainat receptorer er primært baseret på følgende resultater af elektrofysiologiske og neurokemiske undersøgelser.
25 1) N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorer udviser høj selek tivitet overfor excitanten NMDA. Ibotensyre, L-homocysteinsyre, D-glutaminsyre og trans-2,3-piperidindicarboxylsyre (trans-2,3-PDA) udøver en stærk til moderat agonistisk aktivitet på disse receptorer. De mest kraftige og selektive 30 antagonister er D-isomererne af 2-amino-5-fosfon-carboxyl-syrer, f.eks., 2-amino-5-fosfon-valeriansyre (D-APV) og 2-amino-7-fosfonheptansyre (D-APH), mens moderat antagonistisk aktivitet udvises af D-isomerer af langkædede 2-amino dicarboxylsyrer (f.eks.,D-2-amino-adipinsyre) og langkæde-35 de diaminodicarboxylsyrer (f.eks., diaminopimelinsyre). Det NMDA-inducerede synaptiske respons er blevet udførligt undersøgt i pattedyrs CNS, specielt i rygmarven (J.Davies et
DK 164317B
3 al., J. Physiol. 297, 621-35 (1979) og disse respons har 2+ vist at være stærkt inhiberet af Mg 2) Quisqualat-receptorer aktiveres selektivt af quisqualat 5 og andre potente agonister er AMPA (2-amino-3-hydroxy-5-me-thyl-4-isoxazolpropionsyre) og L-glutaminsyre. Glutaminsyre-diethylester (GDEE) er en selektiv, men meget svag antagonist på dette bindingssted. Quisqualat-receptorer er rela- 2+ tivt ufølsomme for Mg 10
Det er velkendt at der eksisterer en excitatorisk aminosyre-projektion fra den prefrontale cortex til nucleus accumbens (en speciel del af forhjernen, der indeholder dopamin-neuro-ner) (Christie et al.,J. Neurochem. 45, 477-82 (1985) ).
15 Videre er det velkendt at glutamat regulerer den dopaminerge transmission i striatum (Rudolph et al., Neurochem.int. j>, 479-86 (1983)) samt den med hyperaktivitet forbundne presyn-aptiske stimulation af dopamin-systemet med AMPA i nucleus accumbens (Amt. Life Sci. 28, 1597-1603 (1981)).
20
Quisqualat antagonister er derfor nyttige som neuroleptika.
3) Kainat-receptorer. Excitatoriske respons overfor kain-syre er relativt upåvirkede af antagonisme fra NMDA-antago-25 nister og GDEE, og det er foreslået, at kainsyre aktiverer en tredie underklasse af sure aminosyrereceptorer. Visse lactoniserede derivater af kainsyre er selektive antagonister (0. Goldberg et al., Neurosci. Lett. 23, 187-91 (1981)) og dipeptidet af 3-glutamyl-glycin viser også nogen 2+ 2+ 30 selektivitet for kainat-receptorer. Ca men ikke Mg er en stærk hæmmer af kainsyrebinding.
En forbindelses affinitet til en eller flere af de forskellige typer af excitatoriske aminosyrereceptorer kan stude-35 res i simple bindingseksperimenter. I korte træk går metoden ud på at inkubere en specielt udvalgt radioaktiv ligand og den specifikke substans, som skal undersøges, med hjerne-
DK 164317 B
4 homogenat, som indeholder receptoren. Måling af receptormætning foretages ved bestemmelse af den radioaktivitet, der er bundet til homogenatet og ved at fratrække den nonspeci-fikke binding.
5
Quisqualatreceptorbinding kan studeres ved anvendelse af 3 H-AMPA som radioligand.
Glutaminsyreanalogers indflydelse på sekundære effekter af 10 glutamatrecep tor inter akt ioner, såsom på c-GMP dannelse og på Na+-efflux, kan studeres in vitro ved brug af hjerneskiver. Sådanne eksperimenter tilvejebringer informationer om testsubstansernes effektivitet (agonist/antagonist). Dette er ikke tilfældet ved bindingsstudier, som kun giver infor-15 mation om forbindelsernes affinitet for receptoren.
Det har nu vist sig, at quinoxalinforbindelserne ifølge nærværende opfindelse har affinitet for quisqualatreceptorerne og er antagonister i forbindelse med disse typer af recep-20 torer, hvilket gør dem nyttige i behandlingen af hvilket som helst af de talrige symptomer, som skyldes hyperaktivitet af excitatoriske aminosyrer, såsom epilepsi, muskelspasmer, Huntingtons chorea, Parkinsonisme, senil demens, iskæ-mi, anoxia og specielt som neuroleptika.
25 I US patentskrift nr. 3,992,378 omtales quinoxalindionfor-bindelser, der i 6-stillingen er substituert med C1_2-flu°r-alkyl. Forbindelserne angives at have hypnotisk virkning.
Det fremgår eller antydes derimod på ingen måde, at de kendte 30 forbindelser har quisqualatantagonistisk aktivitet, hvorfor det er overraskende, at de omhandlede forbindelser besidder denne aktivitet.
I EP A2 30 795 beskrives fremgangsmåder til fremstilling af 35 quinoxalinderivater. Herfra kendes visse quinoxalin-2,3- dioner, som anvendes som udgangsforbindelser til fremstilling af forbindelser der bærer en substitueret eller usub-
DK 164317 B
5 stitueret phenylgruppe på det ene nitrogenatom i quinoxalin-kernen, et oxygenatom på det andet og kun er oxo-substitue-ret i 2- eller 3-stillingen i modsætning til de omhandlede forbindelser, der alle er quinoxalin-2,3- dioner og som 5 yderligere altid er substitueret med hydrogen på det ene og aldrig oxygen på det andet af de to nitrogenatomer i quinox-alinkernen. De kendte forbindelser angives at udvise anti-konvulsiv, antianxiolytiske og antipsychotisk aktivitet, men omtales ikke som forbindelser med affinitet for quisqua-10 latreceptorer og som antagonister i forbindelse med disse typer af receptorer.
Fra J.Med.Chem. 1981, 24, 93-101 kendes 2-(l-piperazinyl)-quinoxaliner og -quinoxalinoner. De i 3-stillingen oxosub-15 stituerede, kemisk set nærmest beslægtede kendte forbindelser adskiller sig fra de omhandlede forbindelser ved i 2-stillingen at være substitueret med piperazinyl og ikke oxo, og udviser ifølge artiklen serotonin genoptagelseshæmmende og serotoninmimetisk aktivitet, hvorimod de ikke omtales 20 som værende forbindelser med quisqualatantagonistisk aktivitet, modsat de omhandlede forbindelser. Visse quinoxalin- 2,3 -dioner er kendt som mellemprodukter.
J.Med.Chem. 1985, 28, 363-366 beskriver en række triazolo-25 quinoxalindioner udelukkende som potente antiallergiske midler og ikke som de omhandlede forbindelser, med affinitet for quisqualatreceptorer. De kendte forbindelser adskiller sig yderligere kemisk set væsentligt fra forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse ved at indeholde en triazolo-30 forbindelse. Visse quinoxalin-2,3-dioner er kendt som mellemprodukter .
Også fra J.Chem.Soc. 1170 (1962) kendes visse quinoxalin- 2,3-dioner.
Quinoxalin-2,3-dion-forbindelserne ifølge opfindelsen har den generelle formel I
35
DK 164317 B
6 _ 7 f R1 5
R5 H
10 hvor R1 er C^^-alkyl, som valgfrit kan være substitueret med hydroxy, formyl, 5-tetrazolyl, carboxy, amido eller amino, eller R1 er cyclopropylmethyl, 2-(1-piperidino)ethyl, nor- 15 bornyl, isopropoxycarbonylmethyl, C- Q-cycloalkyl, aryl, o-o g aralkyl, hydroxy eller acetoxy; og hvor R° er hydrogen, halogen, CN, CF-, N0o, NH- eller OR', hvor R’ er C. .-alkyl 5 7 ^8 ^ z — l—4 og R , R og R er hydrogen, eller hvor R er chlor eller 5 6 8 6 7
methoxy og R , R og R er hydrogen, eller hvor R og R
20 uafhængigt er NO-, halogen, CN, CF-, eller OR', hvor R' er 5 8 ^ i
C1_4-alkyl, og R og R hver er hydrogen; forudsat, at R
ikke er CH3, når R6 er CF3, OCH^, N02, Cl eller Br, eller når R7 er Cl eller Br; at R1 ikke er C,He eller OH, når R® 1 7 6 5 1 er CF3; at R ikke er C3H7, når R er Cl; og at R ikke er 25 CH3, CgH5CH2, CH2COOH eller CH2COOCH3, når både R6 og R7 er H, eller hvor 5 6 R og R tilsammen danner en yderligere kondenseret benzenring, som kan være substitueret med halogen, NO-, CN, CF- 7 8 z ^ 30 eller OR', hvor R' er C-^^-alkyl, og R og R uafhængigt er hydrogen, halogen, CN, CFg, N02 eller OR’, hvor R' er C1_4~ alkyl; eller 7 8 R og R tilsammen danner en yderligere kondenseret benzen-35 ring, som kan være substitueret med halogen, NO-, CN, CF- c 6 Z ^ eller OR', hvor R* er C1_4~alkyl, og R og R uafhængigt er hydrogen, halogen, CN, CF3, N02 eller OR', hvor R' er C1-4-
DK 164317 B
7 alkyl eller farmaceutisk acceptable salte heraf.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne. Denne fremgangsmåde er kendetegnet ved 5
a) omsætning af en forbindelse med formlen II
W""’ R6^ NHa 1 5 6 7 8 hvor R , R , R, R/ og R° har ovennævnte betydninger, med 15 oxalsyre eller et reaktivt derivat heraf, til dannelse af en forbindelse med formlen I, eller
b) nitrering af en forbindelse med formlen III
20 r7 £ jL° w
fi5 H
25 hvor R1 har ovennævnte betydning, og mindst en af R^ og 7 R er hydrogen og de øvrige har de ovenfor definerede betydninger, eller
30 c) katalytisk brintning af en forbindelse med formlen V
7 r8 1 RVSrNRC0C00C2Hs 35 R64jiN02 R5 8
DK 164317 B
1 5 6 7 8 hvor R, R, R , R7 og R har ovennævnte betydninger og efterfølgende ringslutning, til dannelse af en forbindelse med formlen I.
5 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de indeholder en quinoxalinforbindelse med formlen I, som angivet ovenfor eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
10 Opfindelsen angår yderligere anvendelsen af en quinoxalinforbindelse med formlen I, som angivet tidligere, eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat.
15 De farmakologiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til at fortrænge radioaktivt mærket 2-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyre (AMPA) fra quisqualatreceptorer. De antagonistiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindel-20 sen kan vises ved deres evne til at antagonisere quisqualin- 3 syrestimuleret H-GABA-efflux fra dyrkede rotte cortex neuroner.
Forbindelsernes fortrængningsaktivitet kan vises ved at 25 bestemme IC^g-værdien, som repræsenterer den koncentration (pg/ml) som forårsager en fortrængning af 50% af den specifikke ^H-AMPA binding.
Antagonismen måles ved at bestemme den EC^q-værdi, som re-30 præsenterer den koncentration som reducerer hastigheden af 3 quisqualinsyre-stimuleret H-GABA-efflux med 50%.
3 Η-ΑΜΡΛ binding (Test 1)
500 μΐ optøet cerebral cortical membran homogenat fra rotter i Tris-HCl (30 mM), CaC^ (2,5 mM) og KSCN (100 mM) pH
35
DK 164317 B
9 7,1 blev Inkuberet ved 0° C i 30 min. med 25 μΐ ^H-AMPA (5 nM slut-koncentrat) og testforbindelsen og buffer. Nonspec-ifik binding blev bestemt ved inkubation med L-glutaminsyre (600 μΜ slut-koncentration). Bindingsreaktionen blev stop-5 pet ved tilsætning af 5 ml is-kold buffer efterfulgt af filtrering gennem Whatman GF/C glasfiber filtre og 2x5 ml vask med is-kold buffer. Bunden radioaktivitet blev målt ved scintillationstælling. IC50 blev bestemt ved Hill-ana-lyse af mindst fire koncentrationer af testforbindelsen.
10
Cellekulturer
Cerebral corticer fra 16 dage gamle musefostre udskæres i 0,4 x 0,4 mm terninger. Vævet adskilles ved mild trypsini-15 sation (0,1% (wt/vol) trypsin, 37°C, 15 min) og podes derefter i poly-L-lysin-coatede 3 cm Petriskåle indeholdende en let modificeret DMEM (DULBECO minimalt essentielt medium) (24,5 mM KC1, 30 mM glucose) suppleret med p-aminoben-zoat (7μΜ), insulin (100 mU/1) og 10% (vol/vol) hesteserum.
20 Cellerne dyrkes i 5-7 dage med tilsætning af det antimitot-ske stof cytosin arbinosid (40 μΜ) fra dag 2 in vitro for at forebygge glial vækst. For yderligere enkeltheder og referencer se Drejer et al. (Exp. Brain Res. 47, 259 (1982)).
25 Frigørelseseksperimenter (Test 2)
Frigørelseseksperimenter foretages med anvendelse af modellen som beskrevet af Drejer et al. (Life Sci. 38, 2077 (1986)). Cerebral cortex interneuroner dyrket i petriskåle 30 (30 mm) tilsættes 100 μΜ gamma-vinyl-GABA en time før ekspe rimentet, for at hæmme nedbrydning af GABA i neuronerne. 30 3 min. før eksperimentet sættes 5 pCi H-GABA til hver kultur, og efter denne præinkuberingsperiode dækkes cellemonolaget i bunden af skålen med et stykke nylonsi for at beskyt-35 te cellerne mod mekanisk skade, og for at lette fordelingen af mediet over cellelaget. Præinkuberingsmediet fjernes, og petriskålene placeres i et superfusionssystem. Dette system
DK 164317B
ίο består af en peristaltisk pumpe, der kontinuerligt levere termostatopvarmet 37°C superfusionsmedium HEPES (Hydroxy-ethylpiperazinethansulfonsyre) bufferet salt (HBS): 10 mM HEPES, 135 mM NaCl, 5 mM KC1, 0,6 mM MgS04, 1,0 mM CaCl2 og 5 6 mM D-glucose; pH 7,4) fra et reservoir til toppen af den let skråtstillede petriskål. Mediet opsamledes løbende fra den nederste del af skålen og føres til en fraktionsopsamler. Først superfuses cellerne med HBS i 15 min. (flow hastighed 2 ml/min.). Cellerne stimuleres i 30 sek. hvert 4 10 min. ved at ændre superfusionsmediet fra HBS til et tilsvarende medium indeholdende quisqualat og testforbindelse.
3
Frigivelse af H-GABA ved tilstedeværelse af quisqualat (stimuleret frigivelse i cpm) korrigeres for middel basis frigivelse(Cpm) før og efter stimuleringen.
15
Testresultater opnået ved testning af nogle forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse vil fremgå af nedenstående tabel 1.
20 Tabel 1
Test 1 Test 2 25 IC50 EC50 pg/ml pg/ml
Forbindelse 1 0,54 >1 30 Forbindelse 2 1,6 >4
Forbindelse 6 0,72 0,79
Forbindelse 13 0,42 2,1
Forbindelse -17 1,5 35 Forbindelse 19 2,4
Forbindelse 27e 0,64
Forbindelse 27i 1,0 11
DK 164317 B
Forbindelse 27k 0,61 >4
Forbindelse 271 2,1 2,1
Forbindelse 29 1,4
Forbindelse 39 0,56 1,04 5
De farmaceutiske præparater eller kompositioner indeholdende forbindelserne ifølge opfindelsen, kan indgives til mennesker eller dyr ad oral eller parenteral vej.
10
En effektiv mængde af den aktive forbindelse eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf kan bestemmes i overensstemmelse med de sædvanlige faktorer, såsom arten af sygdommen, hvor alvorlig den er, samt vægten af det pattedyr, der behø-15 ver behandling.
Konventionelle bærestoffer er farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske bærestoffer, der er egnet til parenteral eller oral eller rektal indgivelse, og som ikke på 20 skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.
Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxyleret ricinusolie, gelatine, laktose, amylose, magnesiumstearat, 25 talkum, kiselsyre, fedtsyre monoglycerider og diglycerider, pentaerythritol fedtsyrees tre, hydroxymethylcellulose, og polyvinylpyrrolidon.
De farmaceutiske præparationer kan, om ønsket, steriliseres 30 og blandes med hjælpestoffer, såsom smøremidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, befugtningsmidler, emulgatorer, salt der influerer på det osmotiske tryk, buffere og/eller farvestoffer og lignende, som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.
Injicerbare opløsninger eller suspensioner, fortrinsvis vandige opløsninger med den aktive forbindelse opløst i 35 polyhydroxyleret ricinusolie, er specielt velegnede til parenteral indgivelse.
DK 164317 B
12
Ampuller er passende enhedsdoser.
5
Tabletter, drageer, eller kapsler indeholdende talkum og/-eller et bærestof eller bindestof eller lignende er specielt velegnede til oral indgivelse. Bærestoffet er oftest lakto-se og/eller majsstivelse og/eller kartoffelstivelse.
10
En sirup, eliksir, eller lignende kan bruges i tilfælde hvor et sødet bærestof kan anvendes eller er ønskeligt.
Generelt dispenseres forbindelserne ifølge denne opfindelse 15 i enhedsdosisform indeholdende 50-200 mg aktiv ingrediens i eller sammen med et farmaceutisk acceptabel bærestof per enhedsdosis.
Doseringen af forbindelserne ifølge denne opfindelse er 20 1-500 mg/dag, f.eks. ca. 100 mg per dosis, når indgivet til patienter, d.v.s. mennesker, som et lægemiddel.
En typisk tablet, som kan fremstilles ved konventionelle tabletfremstillingsteknikker, indeholder: 25 Kærne:
Aktiv forbindelse (som fri for- 100 mg bindelse eller salt heraf) 30 Kolloid siliconedioxid (Aerosil ) 1,5 mg <§)
Cellulose, microcryst. (Avicel ) 70 mg
Modificeret cellulosegummi (Ac-Di-Sol ) 7,5 mg
Magnesiumstearat 1 mg 35
DK 164317 B
13
Overtræk: HPMC ca. 9 mg
Mywacett 9-40 T® ca. 0,9 mg 5 *
Acyleret monoglycerid brugt som plastificeringsmiddel til film-coating
De frie quinoxalinforbindelser ifølge opfindelsen, der dan-10 ner alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte kan anvendes i en sådan saltform. Sådanne alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte dannes normalt ved at omsætte quinoxalinforbin-delsen med en ækvivalent mængde eller mere af det udvalgte alkalimetal eller jordalkalimetal som hydroxid, oftest og 15 bedst ved blanding ved tilstedeværelse af et neutralt opløsningsmiddel, hvorfra saltet kan bundfældes eller opsamles på anden konventionel måde, f.eks. ved inddampning. Indgivelse af en forbindelse ifølge opfindelsen er ofte at foretrække i form af et farmaceutisk acceptabelt vandopløseligt 20 alkalimetal- eller jordalkalimetalsalt heraf, og oralt, rektalt, eller parenteralt i form af et farmaceutisk præparat, hvori det er tilstede sammen med en farmaceutisk acceptabel væske eller et fast bærestof eller fortyndingsmiddel.
25 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan, sammen med et konventionelt hjælpestof, bærestof, eller fortyndingsmiddel, formuleres til farmaceutiske præparater og enhedsdoser heraf, og kan i denne form anvendes i fast form, såsom tabletter eller fyldte kapsler, eller væsker, såsom opløsninger, sus-30 pensioner, emulsioner, eliksirer eller kapsler fyldt med samme, alle til oral brug, i form af suppositorier til rek-tal indgivelse; eller i form af sterile injicerbare opløsninger til parenteral (inklusiv subkutan) brug. Sådanne farmaceutiske præparater og enhedsdosisformer heraf kan omfat-35 te konventionelle ingredienser i konventionelle forhold, med eller uden yderligere aktive forbindelser eller principper, og sådanne enhedsdosisformer kan indeholde enhver pas-
DK 164317 B
14 sende effektiv neuroleptisk, specielt quisqualat antagonistisk, mængde af den aktive forbindelse svarende til den daglige dosis, der tænkes anvendt. Tabletter indeholdende 10-200 mg, og nærmere angivet 50-100 mg aktiv forbindelse per 5 tablet er således passende repræsentative enhedsdosisformer.
På grund af deres høje grad af neuroleptiske, specielt quis-qualatantagonistiske, aktivitet og deres lave toxicitet, hvilket tilsammen betyder et yderst favorabelt terapeutisk 10 index, kan forbindelserne ifølge opfindelsen indgives til et individ, f.eks. et menneske eller et dyr, der har behov for en sådan neuroleptisk behandling,, elimination, lindring, eller afhjælpning af et symptom, som er følsomt overfor ændring i quisqualatsystemet, ofte bedst i form af et alkali-15 metal- eller jordalkalimetalsalt heraf, jævnsides med, samtidig med, eller sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel, specielt og fortrinsvis i form af et farmaceutisk præparat, enten oralt, rectalt, eller parenteralt (inklusiv subkutant), i en effektiv mængde.
20 Passende doser er 50-200 milligram daglig, fortrinsvis 50-100 milligram daglig, og specielt 70-100 milligram daglig, afhængig af den faktiske indgivelsesmåde, form under hvilken det administreres, hvilket symptom behandlingen er rettet mod, det involverede individs og det involverede indi-25 vids kropsvægt, samt den ansvarlige læges eller dyrlæges præference og erfaring. En sådan behandlingsmetode kan beskrives som behandling af et symptom, forårsaget af, eller relateret til hyperaktivitet af de excitatoriske neurotransmittere, og specielt quisqualatreceptorerne, hos et individ 30 der har behov herfor, hvilken behandling omfatter indgivelse til omtalte person af en neurologisk- eller neuroleptisk-effektiv mængde af en quisqualatantagonistisk quinoxalinfor-bindelse ifølge opfindelsen.
35 Opfindelsen vil nu blive beskrevet i yderligere detaljer med reference til følgende eksempler.
DK 164317 B
EKSEMPEL 1 15 a. N-cyclohexyl-2,4-dinitroanilin 5 En opløsning af 2,50 g (25,3 mmol) cyclohexylamin i 100 ml tør dimethylformamid blev tilsat 2,55 g (25,1 mmol) tør tri-ethylamin. En opløsning af 4,65 g (25,0 mmol) 2,4-dinitro-1-fluorbenzen i 20 ml tør dimethylformamid blev dråbevis tilsat og reaktionsblandingen omrørtes ved 25° i 1 time.
10 Blandingen blev inddampet og derefter rørt med vand, hvilket gav 6,1 g (92%) N-cyclohexyl-2,4-dinitroanilin, smp.
153,2°C.
b. N-cyclohexyl-2-amino-4-nitroanilin 15
En blanding af 2,2 g (8,3 mmol) N-cyclohexyl-2,4-dini troanilin, 1,95 g (36,4 mmol) ammoniumchlorid, 7,85 g (32,7 mmol) natriumsulfidhydrat og 100 ml methanol blev refluxet i 1 time. Efter køling til 25°C filtreredes og inddampedes blan-20 dingen. Produktet blev rørt med vand, hvilket gav 1,6 g (82%) N-cyclohexyl-2-amino-4-nitroanilin. ^H-NMR (CDCl^): 7,9-7,4 (2H, m), 6,5 (IH, d), 4,4 (IH, bred s), 3,4 (2H, bred s), 2,3-0,8 (11H, m).
25 c^ l-cyclohexyl-6-nitroguinoxalin-2,3( IH, 4H)-dion (Forbindelse 1)
En blanding af 0,9 g (3,1 mmol) N-cyclohexyl-2-amino-4-nitroanilin og 1,0 g (7,9 mmol) oxalsyredihydrat i 50 ml 4 N 30 saltsyre blev refluxet i 5 timer. Efter køling til 25°C blev produktet filtreret fra. Råproduktet blev rekrystalliseret (æter-vand) hvilket gav 0,2 g (19%) l-cyclohexyl-6-nitro-quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion, smp. (DSC, Differentiated Scanning Coulometri): dekomp. 1H-NMR (DMSO-d^): 12,2 (IH, bred 35 s), 8,1-7,7 (3H, m), 3,0-1,0 (HH, m).
DK 164317 B
EKSEMPEL 2 16 a. N-benzyl-2,4-dinitroanilin 5 En opløsning af 2,68 g (25,0 mmol) benzylamin i 100 ml tør dimethylformamid tilsattes 2,55 g (25,2 mmol) tør triethyl-amin. En opløsning af 4,65 g (25,0 mmol) 2,4-dinitro-1-fluorbenzen i 20 ml tør dimethylformamid tilsattes dråbevis, og reaktionsblandingen rørtes ved 25°C i 1 time. Blandingen 10 inddampedes, og opløstes derefter i 50 ml ethylacetat og vaskedes med 100 ml vand. Ethylacetatet inddampedes, hvilket gav 6,1 g (89%) N-benzyl-2,4-dinitroanilin, smp. 106,2°c. •‘•H-NMR (CDC13): 9,1 (IH, d), 8,9' (IH, bred s), 8,2 (IH, dd), 7,3 (5H, s), 6,9 (IH, d), 4,2 (2H, d).
15 b. N-benzyl-2-amino-4-nitroanilin
En blanding af 2,0 g (7,3 mmol) N-benzyl-2,4-dinitroanilin, 1,50 g (28,0 mmol) ammoniumchlorid, 6,7 g (28,0 mmol) na-20 triumsulfidhydrat og 100 ml methanol blev refluxet i % time.
Efter køling til 25°C filtreredes og inddampedes blandingen. Produktet rørtes med vand, hvilket gav 1,3 g (73%) N-benzyl- 2-amino-4-nitroanilin. ^H-NMR (CDCl^): 8,1- 6,5 (8H, m), 4,9-4,3 (3H, m), 3,4 (2H, bred s).
25 c. l-benzyl-6-nitroquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion (Forbindelse 2)
En blanding af 0,5 g (2,1 mmol) N-benzyl-2-amino~4-nitroani-30 lin og 0,55 g (4,4 mmol) oxalsyredihydrat i 30 ml 4N saltsyre blev refluxet i 5 timer. Efter køling til 25°C filtreredes produktet fra og vaskedes med vand. Råproduktet re-krystalliseredes (dime thyl f ormamid-vand), vaskedes med 10 ml vand, 5 ml ethanol og 5 ml æter, hvilket gav 0,3 g (49%) 35 l-benzyl-6-nitroquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion, smp. (DSC): 292,2°C. 1H-NMR (DMSO-dg): 12,4 (IH, bred s), 8,2-7,0 (8H, m), 5,4 (2H, s).
6-Methoxy-l-methyl-7-nitroquinoxalin-2,3-( IH, 4H)-dion (Forbindelse 3)
DK 164317 B
EKSEMPEL 3 17 5
En opløsning af 0,2 g (0.97 mmol) 6-methoxy-l-methylguinox-aline-2,3(lH,4H)-dion i 10 ml koncentreret svovlsyre blev ved 0°C tilsat 0,1 g (0,99 mmol) kaliumnitrat. Omrøring fortsattes ved 0°C i 30 min., og derefter ved 25°C i 1 time.
10 Reaktionsblandingen blev hældt i 50 ml is-vand, hvilket gav et bundfald. Rekrystallisering (dimethylformamid-vand) af råproduktet gav 0,15 g (62%) 6-methoxy-l-methyl-7-nitroqui-noxalin-2,3(IH,4H)-dion, smp. 356°C. NMR (DMSO-dg): 12,0 (IH, bred s), 7,77 (IH, s), 6,87 (IH, s), 3,90 (3H, s), 3,47 15 (3H, s).
EKSEMPEL 5 a. N-Methyl-l-acetamido-5-methoxy-2-ni trobenzen 20
En opløsning af 5,75 g (27,4 mmol) l-acetamido-5-methoxy-2-nitrobenzen i 75 ml tør dimethylformamid blev gradvis ved *·10°0 tilsat en rørt suspension af 1,15 g (ca. 28 mmol) 55-60% natriumhydrid i 50 ml tør dimethylformamid. Omrøring 25 fortsattes ved -rl0°C i 20 min., og derefter blev 5,8 ml (94 mmol) methyljodid tilsat. Omrøring fortsattes ved *10°C i endnu 1 time, og derefter inddampedes reaktionsblandingen in vacuo. Inddampningsresten i 150 ml ethylacetat vaskedes med vand (2 x 50 ml). Ethylacetatfasen tørredes og ind-30 dampedes in vacuo, hvilket gav en olie (6 g, 97%).
b. N-Methyl-5-methoxy-2-nitroanilin
En blanding af 6 g (26,8 mmol) N-methyl-l-acetamido-5-me-35 thoxy-2-nitrobenzen i 80 ml koncentreret saltsyre og 80 ml vand og 40 ml ethanol blev refluxet i 2 timer. Reaktionsblandingen køledes til 0°C, og bundfaldet filtreredes
DK 164317 B
18 fra og vaskedes med vand, hvilket gav 3,94 g (82%) N-methyl- 5-methoxy-2-nitroanilin, smp. 117-118°C.
c. 7-Methoxy-l-methylquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion 5 (Forbindelse 5)
En opløsning af 3,7 g (20,4 mmol) N-methyl-5-methoxy-2-nitro-anilin i 700 ml ethanol tilsattes 7,4 ml 4N saltsyre, og hydrogeneredes derefter ved atm. tryk ved anvendelse af 10 5% Pd-C (0,5 g) som katalysator. Reaktionsblandingen filtre redes og inddampedes in vacuo, hvilket gav 2-amino-5-methoxy-N-methylanilin som krystaller.
En blanding af råproduktet og 6 g oxalsyredihydrat i 75 ml 15 4N saltsyre blev refluxet i 3 timer. Efter køling til 25°C, filtreredes bundfaldet fra og vaskedes med vand. Råproduktet rekrystalliseredes (dimethylformamid-vand) hvilket gav 3,4 g (81%) 7-methoxy-l-methyl-quinoxalin-2,3 (1H,4H)-dion, smp. 310°C. NMR (DMS0-dg): 11,8 (IH, bred s), 7,1 (IH, 20 d), 6,87 (IH, s), 6,8 (IH, d), 3,83 (3H, s), 3,5 (3H, s).
EKSEMPEL 6 7-Methoxy-l-methyl-6-nitroquinoxalin-2,3 (IH, 4H) -dion 25 (Forbindelse 6)
En opløsning af 0,5 g (2,4 mmol) 7-methoxy-l-methylquinoxa-lin-2,3(IH,4H)-dion i 20 ml koncentreret svovlsyre tilsattes ved 0°C 0,25 g (2,48 mmol) kaliumnitrat. Omrøring fort-30 sattes ved 0°C i 30 min., og derefter ved 25°C i 90 min. Reaktionsblandingen hældtes i 100 ml is-vand, hvilket gav 0,51 g (84%) 7-methoxy-l-methyl-6-nitroquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion som bundfald, smp. 343°C. NMR (DMS0-dg): 11,9 (IH, bred s), 7,67 (IH, s), 7,0 (IH, s), 3,97 (3H, s), 3,53 (3H, s).
•35 EKSEMPEL 7 1-Methyl-6-nitroquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion (Forbindelse 7) (kendt)
DK 164317 B
19 5
En blanding af 1,0 g (5,9 mmol) 2-amino-4-nitro-N-methylani-lin og 1,5 g (11,9 mmol) oxalsyredihydrat i 50 ml 4N saltsyre refluxedes i 3 timer. Efter køling til 25°C, filtreredes bundfaldet fra og vaskedes med vand. Råproduktet 10 rekrystalliseredes (dimethylformamid-vand) hvilket gav 1,0 g (78%) l-methyl-6-nitroquinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion, smp. 356°C. NMR (DMSO-dg): 12,2 (IH, bred s), 7,9 (IH, d), 7,8 (IH, s), 7,4 (IH, d), 3,47 (3H, s).
15 EKSEMPEL 8 1-Methyl-6,7-dinitroquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion (Forbindelse 8) 20 En opløsning af 0,5 g (2,3 mmol) l-methyl-6-nitroquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion i 15 ml koncentreret svovlsyre tilsattes ved 0°C 0,27 g (2,7 mmol) kaliumnitrat. Omrøring fortsattes ved 0°C i 30 min., og derefter ved 25°C i 20 timer. Reaktionsblandingen hældtes i 70 ml is-vand.
25
Bundfaldet filtreredes fra og vaskedes med vand, hvilket gav 0,49 g (82%) l-methyl-6,7-dinitroquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion, smp. 370-380°C. NMR (DMSO-dg): 12,5 (IH, bred s), 8,0 (IH, s), 7,73 (IH, s), 3,5 (3H, s).
30 EKSEMPEL 9 6-Amino-l-methylquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion hydrochlorid (Forbindelse 9)
En opløsning af 0,5 g (2,3 mmol) l-methyl-6-nitroquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion i 25 ml dimethylformamid hydrogeneredes ved 35
DK 164317 B
20 atm. tryk ved anvendelse af 5% Pd-c (0.1 g) som katalysator. Reaktionsblandingen tilsattes 1 ml 4N saltsyre, filtreredes og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten rørtes med ethylacetat. Bundfaldet filtreredes fra, hvilket gav 5 0,5 g (98%) 6-amino-l-methyl-quinoxalin-2,3(lH,4H)-dion hy- drochlorid. NMR (DMSO-dg + D20): 7.3 (IH, d), 7,13 (IH, s), 7,1 (IH, d), 3,5 (3H, s), 2,6 (3H, s).
EKSEMPEL 11 10 a. N-Methyl-l-acetamido-4,5-dimethoxy-2-ni trobenzen
En opløsning af 1,5 g (6,3 mmol) l-acetamido-4,5-dimethoxy- 2-nitrobenzen i 30 ml tør dimethylformamid blev gradvis ved 15 25°C tilsat en rørt og is-afkølet suspension af 0,3 g (7,3 mmol) 55-60% natriumhydrid i 15 ml tør dimethylformamid. Omrøring fortsattes ved 0°C i 15 min., og derefter tilsattes 1,5 ml (24 mmol) methyljodid. Omrøring fortsattes ved 0°C i 1 time, og derefter inddampedes reaktionsblandingen in 20 vacuo. Inddampningsresten i 100 ml ethylacetat. vaskedes med vand (2 x 50 ml). Ethylacetatfasen tørredes og inddampedes in vacuo, hvilket gav 1,2 g (75%) N-methyl-l-acetamido- 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzen som gule krystaller. NMR (DMSO-d6): 7,5 (IH, s), 7,07 (IH, s), 3,83 (6H, s), 3,0 (3H, s), 25 1,7 (3H, s).
b. N-Methyl-4,5-dimethoxy-2-nitroanilin
En blanding af 1 g (3,9 mmol) N-methyl-l-acetamido-4-methoxy-30 2-nitrobenzen i 10 ml koncentreret saltsyre og 10 ml vand og 15 ml ethanol blev refluxet i 2 timer. Reaktionsblandingen køledes til 0°C og tilsattes 25 ml vand. Bundfaldet filtreredes fra og vaskedes med vand, hvilket gav 0,45 g (54%) N-methyl-4,5-dimethoxy-2-nitroanilin, smp. 147,1°C.
35 c. 6,7-Dimethoxy-l-methylquinoxalin-2,3( IH, 4H)-dion (Forbindelse 11)
DK 164317 B
21
En opløsning af 0,5 g (2,4 iranol) N-methyl-4,5-dimethoxy-2-5 ni troanilin i 150 ml ethanol tilsattes 1 ml 4N saltsyre, og blandingen hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af 5% Pd-C (0,1 g) som katalysator. Reaktionsblandingen filtreredes og inddampedes in vacuo, hvilket gav 2-amino-4,5-dimethoxy-N-methylanilin.
10
En blanding af råproduktet og 0,7 g oxalsyredihydrat i 25 ml 4N saltsyre blev refluxet i 3 timer. Efter køling til 25°C, inddampedes reaktionsblandingen in vacuo. Inddamp-ningsresten rørtes med methanol (25 ml). Bundfaldet filtre-15 redes fra og vaskedes med methanol og æter, hvilket gav 0,25 g (40%) 6,7-dimethoxy-l-methylquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion, smp. 308°C. NMR (DMSO-dg): 11,7 (IH, bred s), 6,8 (IH, s), 6,7 (IH, s), 3,8 (3H, s), 3,7 (3H, s), 3,5 (3H, s).
20 EKSEMPEL 13 a. 6 - Brom- 2 -me thoxy-1 -ni tronaphthalen 25 En is-afkølet opløsning af 100% salpetersyre (12,0 ml, 0,27 mol) i 95 ml eddikesyreanhydrid blev tilsat dråbevis til en opløsning af 6-brom-2-methoxynaphthalen (61,7 g, 0,26 mol) og 0,25 ml kone. svovlsyre i 570 ml eddikesyreanhydrid og temperaturen blev holdt på *30°til -r40°C. Blandingen rørtes 30 i endnu 10 min. og filtreredes. Faststoffet vaskedes med vand og tørredes, hvilket gav 60,0 g (73%) af nitroforbindelsen; smp. 151-152°C, 1H-NMR (CDClg): 3,98 (s, 3H, CHg), 7,16-7,93 (m, 5H, ArH).
35 b^ 6 -Brom- 2 -methyl amino-1 -ni tronaphthalen
En opløsning af 6-brom-2-methoxy-l-nitronaphthalen (5,64
DK 164317 B
22 g, 20 mmol) i 100 ml tør Ν,Ν-dimethylformamid mættet med me-thylamin rørtes i en tilproppet kolbe ved 80°C i 4 timer. Under reaktionsperioden mættedes blandingen to gange med en yderligere mængde methylamin. Den afkølede blanding blev 5 hældt ill is/vand. Efter omrøring i 1 time, opsamledes det orange faststof ved filtrering og vaskedes med vand og tørredes in vacuo over fosforpentoxid, hvilket gav 5,43 g (96%) af titelforbindelsen; smp. 169-170°C; Ή-NMR (CDClg): 3,11 (d, J - 5 Hz, 3H, CH3), 7,00 (d, J = 9 Hz, IH, ArH), 10 7,45-7,78 (m, 3H, ArH), 8,60 (d, J - 9 Hz, IH, ArH), 8,7 (bred, IH, NH).
C. 4-Methylbenzo[f]quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion (Forbindelse 13) 15
En suspension af 6-brom-2-methylamino-l-nitronaphthalen (2,81 g, 10 mmol) og triethylamin (1,40 ml, 10 mmol) i 150 ml 96% ethanol blev hydrogeneret ved rumtemperatur og atmosfærisk tryk med tilstedeværelse af 5% palladium-på- trækul 20 (500 mg) i 1 time. Opløsningen filtreredes direkte i 50 ml 4M saltsyre under nitrogenatmosfære. Det sure filtrat inddampedes til tørstof, og det faste diaminonaphthalenhydro-chlorid blev refluxet med oxalsyredihydrat (1,5 g, 11,9 mmol) i 25 ml 4M saltsyre uden yderligere rensning. Efter 25 reflux i 2 timer afkøledes blandingen, og det faste produkt isoleredes ved filtrering og vaskedes med vand, ethanol og æter, hvilket gav 2,07 g (92%) af titelforbindelsen; smp.
332,7°C (ethanol); IR (KBr): 1685 cnT1; 1H-NMR (DMSO-dg): 3,60 (s, 3H, CH3), 7,33-7,93 (m, 5H, ArH), 8,37- 8,60 (m, 30 IH, ArH), 12,13 (bred s, IH, NH); MS m/z: 226 (M+, 100%).
På tilsvarende måde fremstilledes 4-cyclohexylbenzo[f ]quin-oxalin-2,3(lH,4H)-dion fra 6-brom-2-cyclohexylbenzo- [f]qui~ noxalin; smp. 288°. (Forbindelse 27k).
35 EKSEMPEL 15 23 а. N-cyclohexyl-2-nitro-5-chloranilin 5 En blanding af 15,09 g (78 mmol) 2,4-dichlornitrobenzen, 7,7 g (78 mmol) cyclohexylamin, 7,9 g (78 mmol) triethyl-amin og 100 ml dimethyl formamid blev rørt ved 80°C i 3 timer. Efter køling til 25°C inddampedes blandingen, opløstes i 200 ml æter og filtreredes. Æteropløsningen vaskedes med 10 vand og inddampedes til det halve volumen. Bundfaldet filtreredes fra, hvilket gav 3,8 g (19%) N-cyclohexyl-2-nitro- 5-chloranilin, smp. 124,5°C. -hl-NMR (CDClg): 8,2 (2H, m), б, 8 (IH, d), 6,5 (IH, dd), 3,5 (IH, bred s), 2,4-0,8 (10H, m).
15 b. l-cyclohexyl-7-chlorquinoxalin-2,3( IH, 4H)-dion (Forbindelse 15) 3,6 g (14,1 mmol) N-cyclohexyl-2-nitroanilin opløstes i 50 20 ml ethanol og 150 ml ethylacetat. Opløsningen hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af Ra-Ni (1 g) som katalysator. Reaktionsblandingen filtreredes og filtratet inddampedes, hvilket gav en olie. En blanding af olien og 3,5 g (28 mmol) oxalsyredihydrat i 100 ml 4N saltsyre blev reflux-25 et i 2 timer. Efter køling til 25°C filtreredes produktet fra og vaskedes med vand, hvilket gav 3,4 g (86%) 1-cyclo-hexyl-7-chlorquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion, smp. (DSC) 310,6°C. 1H-NMR (DMS0-dg): 12,0 (IH, bred s), 7,7 (IH, s), 7,2 (2H, s), 4,2 (IH, bred s) 2,0-1,0 (10H, m).
30 EKSEMPEL 16 l-cyclohexyl-6-nitro-7-chlorquinoxalin-2,3 (IH, 4H) -dion (Forbindelse 16)
En opløsning af 3,1 g (11 mmol) l-cyclohexyl-7-chlorquinoxa-lin-2,3(lH,4H)-dion i 100 ml koncentreret svovlsyre (95- 35
DK 164317 B
24 97%) blev isafkølet og derefter tilsat 1,1 g (11 mmol) kaliumnitrat. Omrøring fortsattes ved 0°C i 30 min. og derefter ved 25°C i 17 timer. Reaktionsblandingen blev hældt på 500 ml is-vand. Bundfaldet blev filtreret fra og vasket med 5 vand, hvilket gav 3,0 g (82%) l-cyclohexyl-6-nitro-7-chlor-quinoxalin-2,3(lH,4H)-dion, smp. (DSC): dekomp. ^H-NMR (DMSO-dg): 12,2 (IH, bred s), 7,9 (2H, s), 4,0-1,0 (HH, m).
EKSEMPEL 17 10 a. N-Cyclohexyl-4-cyano-2-nitroanilin
En opløsning af 3,0 g (16 mmol) 3-chloro-2-nitrobenzonitril i 50 ml dimethylformamid tilsattes 1,8 g (18 mmol) tør tri-15 ethylamin og 1,8 g (18 mmol) cyclohexylamin. Reaktionsblandingen rørtes ved 80°C i 1 time. Efter afkøling til 25°C tilsattes 100 ml vand, og bundfaldet filtreredes fra. Råproduktet rekrystalliseredes (methanol) hvilket gav 1,6 g (65%) N-cyclohexyl-4-cyano-2-nitroanilin. Smp. 109,0°C. ^H-NMR 20 (CDClg): 8,4-6.8 (4H, m), 3,5 (IH, bred s), 2,.4-1,0 (10H, m).
b. l-Cyclohexyl-6-cyanoquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion (Forbindelse 17) 25 En opløsning af 1,2 g (4,9 mmol) N-cyclohexyl-4-cyano-2-nitroanilin i 100 ml ethylacetat hydrogeneredes ved 40 psi med anvendelse af 5% Pd/C (100 mg) som katalysator. Reaktionsblandingen filtreredes og 2,0 g (20 mmol) tør triethylamin tilsattes. En opløsning af 2,7 g (20 mmol) ethyloxalyl-30 chlorid i 20 ml ethylacetat tilsattes dråbevis, og reaktionsblandingen rørtes i 3 timer. Reaktionsblandingen filtreredes og inddampedes in vacuo hvilket gav en olie. En blanding af olien, 20 ml ethanol og 70 ml 0,5 N saltsyre blev refluxet i 1 time. Efter afkøling til 25°C filtreredes 35 bundfaldet fra og vaskedes med vand hvilket gav 0,33 g (25%) l-cyclohexyl-6-cyanoquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion. Smp. (DSC): dekomp. 1H-NMR (DMSO-dg): 12,0 (IH, bred s), 8,0-7,4 (3H, 25 m), 4,4 (1H, m), 2,7-0,7 (10H, m). IR (KBr)ί 2450, 1700 cm”\ EKSEMPEL 18 5 a. N-Cyclohexyl-4-fluor-2-nitroanilin
En opløsning af 5,0 g (31 mmol) 2,5-difluornitrobenzen, 3,8 ml (31 mmol) cyclohexylamin og 4,4 ml (31 mmol) triethylamin 10 i 50 ml dimethyl formamid rørtes ved 80°C i 2 timer. Efter afkøling til 25°C tilsattes 100 ml vand. Bundfaldet filtreredes fra og vaskedes med vand hvilket gav 6,1 g (82%) N-cyc-lohexyl-4-fluor-2-nitroanilin. Smp. 93,0°C.
15 b_j_ l-Cyclohexyl-6-fluorquinoxalin-2,3( lH,4H)-dion (Forbindelse 18)
En opløsning af 2,0 g (8,4 mmol) N-cyclohexyl-4-fluor-2-nitroanilin i en blanding af 100 ml ethanol og 50 ml ethyl 20 acetat hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af Ra-Ni (1 g) som katalysator. Reaktionsblandingen filtreredes og inddampedes in vacuo hvilket gav en olie. En blanding af olien, 2,8 g (23 mmol) oxalsyre dihydrat, 10 ml ethanol og 150 ml 4N saltsyre blev refluxet i lh time. Efter af-25 køling til 25°C filtreredes bundfaldet fra og vaskedes med vand hvilket gav 1,1 g (50%) l-cyclohexyl-6-fluorquinoxa-lin-2,3(IH,4H)-dion. Smp. 289,8°C, 1H-NMR (DMSO-dg): 12,0 (IH, bred s), 7,6 (IH, M), 7,0 (2H, M), 4,5 (IH, M), 2,6-0,9 (10H, M).
30 EKSEMPEL 19 a. N-Cyclohexyl-2-nitro-4-trifluormethylanilin 35 En opløsning af 5,0 g (22 mmol) 4-chlor-3~nitrobenzotri- fluorid i 100 ml dimethylformamid tilsattes 3,4 ml (24 mmol) triethylamin og 2,8 ml (23 mmol) cyclohexylamin. Reaktions-
DK 164317 B
26 blandingen rørtes ved 80°C i 2 timer. Efter afkøling til 25°C inddampedes reaktionsblandingen in vacuo. Inddampnings-resten rørtes med 100 ml vand og bundfaldet filtreredes fra. Rekrystallisering (methanol) gav 3,9 g (61%) N-cyclohexyl-5 2-nitro-4-trifluormethylanilin. Smp. 80,1°C, ^H-NMR (CDClg): 8,4 (IH, s), 8,3 (IH, m), 7,5 (IH, dd), 6,9 (IH, d), 3,5 (IH, bred s).
b. 1-Cyclohexy1-6-trifluormethylquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion 10 (Forbindelse 19)
En opløsning af 2,1 g (7.3 mmol) N-cyclohexyl-2-nitro-4-tri-fluormethylanilin i 170 ml ethanol tilsattes 0,3 ml koncentreret saltsyre, og blandingen hydrogeneredes ved 35 15 psi tryk ved anvendelse af 5% Pd/C (100 mg) som katalysator. Reaktionsblandingen filtreredes og inddampedes in vacuo hvilket gav en olie. Olien opløstes i 100 ml tør tetrahydrofuran og 1,3 ml (13,9 mmol) tør triethylamin tilsattes. 1,6 ml (13,9 mmol) ethyloxalylchlorid tilsattes dråbevis, og reak-20 tionsblandingen rørtes i 2 timer. Reaktionsblandingen filtreredes og inddampedes in vacuo hvilket gav en olie. En blanding af olien, 100 ml IN saltsyre og 50 ml ethanol blev refluxet i 2 timer. Efter afkøling til 25°C filtreredes bundfaldet fra og rørtes med 100 ml æter. Profuktet filtre-25 redes fra og tørredes hvilket gav 0,32 g (14%) 1-cyclohexyl- 6-trifluormethylquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion. Smp. (DSC): dekomp. 1H-NMR (DMSO-dg): 13.5-10.5 (IH, bred s), 8.0-7.2 (3H, m), 4,6 (IH, m), 2,8-1,0 (10H, m). MS m/e: 312 (M+, 10%), 231 (100%).
30 EKSEMPEL 20 a. N-Diphenylmethyl-2-amino-4-fluoranilin 35 En opløsning af 3,2 ml (19 mmol) diphenylaminomethan og 2,7 ml (19 mmol) triethylamin i 100 ml dimethylformamid tilsattes 3,0 g (19 mmol) 2,5-difluornitrobenzen. Reaktionsbian- 27 dingen rørtes ved 80°C i 4 timer. Efter afkøling til 25°C inddampedes reaktionsblandingen in vacuo hvilket gav en olie. Olien, 100 ml vand og 100 ml æter rystedes. ffiterfasen tørredes med natriumsulfat, filtreredes og inddampedes in 5 vacuo. Råproduktet vaskedes med 20 ml tør ethanol hvilket gav 1,8 g (30%) N-Diphenylmethyl-2-amino-4-fluoranilin.
Smp. 119,5°C, 1H-NMR (CDC13): 8,5-6,4 (4H, m), 7,2 (10H, s), 5,7 (IH, d).
10 l-Diphenylmethyl-6-fluorquinoxalin-2,3( lH,4H)-dion (Forbindelse 20)
En opløsning af 1,6 g (5,0 mmol) N-diphenylmethyl-2-amino- 4-fluoranilin i 100 ml ethylacetat hydrogeneredes ved 15 atm. tryk ved anvendelse af 5% Pd/C (100 mg) som katalysator. Reaktionsblandingen filtreredes og 4,2 ml (30 mmol) tør tri-ethylamin tilsattes. 3,4 ml (30 mmol) ethyloxalylchlorid tilsattes dråbevis, og reaktionsblandingen rørtes i 1 time. Reaktionsblandingen filtreredes og inddampedes in vacuo hvil-20 ket gav en olie. En blanding af olien, 40 ml IN saltsyre og 60 ml ethanol rørtes ved 80°C i 4 timer. Efter afkøling til 25°C tilsattes 50 ml H20 og bundfaldet filtreredes fra. Råproduktet opløstes i 20 ml ethanol, filtreredes og inddampedes in vacuo hvilket gav en olie. Olien rørtes 25 med 30 ml vand i 1 time. Produktet filtreredes fra og tørredes hvilket gav 0,4 g (23%) l-diphenylmethyl-6-fluoroquinox-alin-2,3(IH,4H)-dion. Smp. 143,8°C, 1H-NMR (CDClg): 8,5-6,5 (3H, m), 7,2 (10H, s) 3,8 (IH, m).
30 EKSEMPEL 23 l-Isopropoxycarbonylmethylquinoxalin-2,3 (IH, 4H) -dion (Forbindelse 23)
35 En blanding af 1,0 g (4,5 mmol) 1-carboxymethylquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion, 50 ml 2-propanol og 0,5 ml koncentreret svovlsyre blev refluxet i 18 timer. Efter afkøling til 25°C
DK 164317 B
28 hældtes reaktionsblandingen i vand, og bundfaldet filtreredes fra. Produktet vaskedes med vand og tørredes hvilket gav 0,71 g (60%) 1-isopropoxycarbonyl-methylquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion. Smp. 228°C, 1H-NMR (DMSO-dg); 12,2 (IH, 5 bred s), 7,1 (4H, s), 4,9 (3H, m), 1,2 (6H, d).
EKSEMPEL 24 l-Carbamoylmethylquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion 10 (Forbindelse 24)
En blanding af 0,17 g (0,7 mmol) 1-methoxycarbonylmethylqui-noxalin-2,3(lH,4H)-dion og 10 ml 25% vandig ammoniak rørtes i 18 timer. Produktet filtreredes fra og vaskedes med koldt 15 vand hvilket gav 0,05 g (32%) 1-carbamoylmethylquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion. Smp. >300°C. MS m/c: 219 (M+, 40%), 119 (100%).
EKSEMPEL 25 20 a. N-Carboxyethyl-2-nitroanilin
En blanding af 5,0 g (36 mmol) 2-fluornitrobenzen, 6,3 g (71 mmol) B-alanin, 20 ml triethylamin, 50 ml vand og 100 25 ml dimethylformamid rørtes ved 80°C i 10 timer. Efter afkøling til 25°C inddampedes reaktionsblandingen iri vacuo. Inddampningsresten rørtes med IN saltsyre, og bundfaldet filtreredes fra og vaskedes med vand hvilket gav 3,6 g (48%) N-carboxyethyl-2-nitroanilin. Smp. 145°C, 1H-NMR 30 (DMSO-dg): 8,2-6,2 (5H, m), 3,4 (2H, q), 2,5 (2H, t).
b. l-Carboxyethylquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion (Forbindelse 25) 35 1,5 g (7,1 mmol) N-carboxyethyl-2-nitroanilin opløstes i 50 ml ethanol og opløsningen hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af 5% Pd/C (100 mg) som katalysator. Reaktions- 29 blandingen filtreredes og inddampedes. 50 ml 4N saltsyre og 1,6 g (13 mmol) oxalsyredihydrat tilsattes, og reaktionsblandingen blev refluxet i 2 timer. Efter afkøling til 25°C filtreredes bundfaldet fra, vaskedes med vand og 5 ethanol hvilket gav 0,4 g (24%) 1-carboxyethylquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion. Snip. >300°C 1H-NMR (DMSO-dg): 12,0 (IH, bred s), 7,2 (4H, m), 4,3 (2H, t), 2,6 (2H, t).
EKSEMPEL 26 10 a. N-(2-Hydroxy-l-methyl)ethyl-2-nitroanilin
En blanding af 3,8 ml (36 mmol) 2-fluornitrobenzen, 6,0 g (80 mmol) alaninol, 10 ml triethylamin og 100 ml dimethyl-15 formamid rørtes ved 80°C i 2½ time. Efter afkøling til 25°C inddampedes reaktionsblandingen in vacuo. Inddampningsresten i 50 ml ethylacetat vaskedes med vand (2 x 30 ml). Ethyl-acetatfasen tørredes og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten rørtes med 50 ml pentan, og bundfaldet filtreredes 20 fra hvilket gav 5,3 g (75%) N-(2-hydroxy-l-methyl)ethyl-2-nitroanilin. Snip. 70,8°C. 1 1-( (2-Hydroxy-l-methyl )ethyl)quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion (Forbindelse 26) 25 5,0 g (26 mmol) N-(2-hydroxy-l-methyl)ethyl-2-nitroanilin opløstes i 100 ml ethanol og opløsningen hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af 5% Pd/C (200 mg) som katalysator. Reaktionsblandingen filtreredes og inddampedes. Inddampnings-30 resten, 8,0 g (63 mmol) oxalsyredihydrat og 200 ml 4N saltsyre blev refluxet i 1 time. Efter afkøling til 25°C filtreredes bundfaldet fra og vaskedes med vand hvilket gav 2,2 g (39%) l-( (2-hydroxy-l-methyl)ethyl)quinoxalin-2,3(lH,4H)-dion. Smp. 241,2°C 1H-NMR (DMSO-dg): 12.0 (IH, bred s), 35 7,8-6,9 (4H, m), 5,2-3,2 (4H, m), 1,5 (3H, d).
DK 164317 B
30 EKSEMPEL 27 a. 4-X-benzo[f]quinoxalin-2,3(1H,4H)-dioner 5 En opløsning af 6-brom-2-methoxy-l-nitronaphthalen (5,64 g, 20 mmol) i 100 ml tør Ν,Ν-dimethylformamid tilsattes en overskudsmængde (50-100 mmol) X-NH2 og blandingen rørtes ved 80°C på et oliebad indtil methoxynaphthalenen var forsvundet ifølge måling ved tyndtlagschromatografi (4-20 10 timer). Derefter inddampedes blandingen under reduceret tryk, og inddampningsresten tritureredes med letpetroleum eller æter hvilket gav N-X-6-brom-l-nitro-2-naphthylamin. En suspension af den rå nitronaftalen i 100 ml 96% ethanol hydrogeneredes ved rumtemperatur og atmosfærisk tryk ved tilstede-15 værelse af 5% palladium på trækul (100-500 mg) indtil den teoretiske mængde hydrogen var absorberet. Katalysatoren filtreredes fra under nitrogenatmosfære og filtratet inddampedes hvilket gav det rå N2-X-l,2-naftalendiaminomonohydro-bromid. Hydrobromidet tritureredes med æter eller anvendtes 20 i det næste trin uden rensning. 1,2-naftalendiamin hydrobromidet opløstes eller suspenderedes i 100 ml tør tetrahydro-furan og to ækvivalenter tør triethylamin tilsattes under omrøring ved 0°C. Derefter tilsattes dråbevist en opløsning af en ækvivalent ethyloxalylchlorid i 20 ml tør tetrahydro-25 furan under omrøring i et is-bad. Reaktionsblandingen rørtes ved 0°C i 1-2 timer, hvorefter det opvarmedes til reflux i ' ; 2-5 timer for at tilendebringe cykliseringen af ethoxalyl-aminonaftalenmellemproduktet. Efter afkøling til 0°C, iso-leredes bundfaldet ved filtrering og vaskedes succesivt med 30 tetrahydrofuran, vand, ethanol og æter hvilket gav 4-X-benzo- [f]quinoxalinen. Om nødvendigt rekrystalliseredes råproduktet fra et passende opløsningsmiddel. De opgivne udbytter er generelle udbytter fra 6-brom-2-methoxy-1-nitronaftalen til benzo[f]quinoxalinen.
35 31 b. 4-Butylbenzo[f]quinoxalin-2, 3(IH/4H)-dion (Forbindelse 27b)
Udbytte 45%; srap. 268,8°C (DSC); IR (KBr): 1680 on"1; 5 (DMS0-d6); 0,77-1,93 (m, 7H, CH2CH2CH3), 4,03-4,40 (m, 2H, NCH2), 7,40-8,03 (m, 5H, ArH), 8,43-8,73 (m, 1H, ArH), 12,2 (bred s, IH, NH); MS (m/z): 268 (M+, 84%).
c. 4-Hexylbenzo[fj quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion 10 (Forbindelse 27c)
Udbytte 16%; smp. 195,8-196,4°C (ethanol/vand); IR (KBr): 1690 cm"1; 1H-NMR (CDClg): 0,73-2,00 (m, 11H, (CH2)4CH3), 3,93-4.30 (m, 2H, NCH^, 6,93-8.47 (m, 6H, ArH); 11,5 (bred 15 s, IH, NH); MS (m/z): 296 (M+, 100%).
d. 4-Dodecylbenzo[f]quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion (Forbindelse 27d) 20 Udbytte 15%; smp. 180,4-180,5°C (ethyl acetat); IR (KBr): 1710, 1665 og 1655 cm"1; 1H-NMR (CDC13): 0,73-1,90 (m, 23H, (CH2)10^3), 3,97-4,33 (m, 2H, NCH2), 7,10-8,67 (m, 6H, ArH), 11,6 (bred s, 1H, NH); MS (m/z): 380 (M+, 25%).
25 e^ 4-Cyclopropylmethylbenzo[f]quinoxalin-2,3(IH, 4H )-dion (Forbindelse 27e)
Udbytte 64%; smp. 292,4°C (DSC); IR (KBr): 1700 cm"1; 1H-NMR (DMSO-dg): 0,50 (d, J=6 Hz, 4H, CH2CH2), 1,03-1,53 (m, 1H, 30 CH), 4,20 (d, J*=6 Hz, 2H, NCH2); 7,33-8,77 (m, 6H, ArH), 12,2 (bred s, 1H, NH); MS (m/z): 266 (M+, 71%).
f. 4-Benzylbenzo[f]quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion (Forbindelse 27f)
Udbytte 10%; smp. 308,4°C (DSC); IR (KBr): 1685 cm"1; ΧΗ-ΝΜΚ (DMSO-dg): 5,53 (s, 2H, CH2), 7,23-8.80 (m, 11H, ArH), 12,2 35
DK 164317 B
32 (bred s, IH, NH); MS (m/z): 302 (M+, 100%).
h. 4-Cyclopropylbenzo [ f ]quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion (Forbindelse 27h) 5
Den generelle fremgangsmåde blev fulgt, med undtagelse af at suspensionen af mellemproduktet l-amino-2-cyclopropyl-aminonaftalenhydrobromid i 100 ml tør tetrahydrofuran behandledes med tre ækvivalenter tør triethylamin efterfulgt 10 af dråbevis tilsætning af to ækvivalenter ethyl oxalylchlo-rid i 10 ml tør tetrahydrofuran ved 0°C. Derefter rørtes blandingen ved rumtemperatur natten over og filtreredes. Filtratet inddampedes og inddampningsresten opvarmedes til reflux i 50 ml 4M saltsyre i 15 timer. Efter afkøling 15 isoleredes råproduktet ved filtrering. Rekrystallisering fra Ν,Ν-dimethylformamid gav den rå titelforbindelse i 50% udbytte; smp. 306,9°C (DSC); IR (KBr): 1680 cm~^; ^H-NMR (DMSO-dg): 0,57-1.53 (m, 4H, CH2CH2), 2,90-3,27 (m, IH, CH), 7,40-8,73 (m, 6H, ArH), 12,0 (bred s, IH, NH); MS (m/z): 20 252 (M+, 20%).
i. 4-(2-[1-Piperidino]ethyl)benzo[f]quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion (Forbindelse 27i) 25 Ændringen af den generelle fremgangsmåde beskrevet ovenfor blev fulgt, med undtagelse af at den fremkomne diethoxalyl-aminoforbindelse blev ringlukket ved opvarmning til reflux i 40 ml 4M saltsyre i 3 timer. Blandingen afkøledes og filtreredes hvilket gav 9% af titelforbindelsen som hy-30 drochloridet; smp. >300°C; IR (KBr): 2600-2300, 1680 cm MS (m/z): 323 (M+, 2%).
j. 4-Cyclopentylbenzo [ f ] quinoxalin-2,3 (IH, 4H) -dion (Forbindelse 27,j) Ændringen af den generelle fremgangsmåde beskrevet ovenfor blev fulgt, med undtagelse af at ringlukningen blev foreta- 35 33 get ved opvarmning til reflux i 50 ml 4M saltsyre i 4 timer. Efter afkøling isoleredes bundfaldet ved filtrering og blev vasket med vand og ethanol. Rekrystallisering fra Ν,Ν-dimethylformamid/vand med aktivt kul gav 1.5 g (27%) af 5 den rene titelforbindelse; smp. 294,0°C (DSC); IR (KBr); 1680 cm"1; 1H-NMR (DMSO-dg): 1,50-2,50 (m, 8H, 4 CH2), 4,97-5,47 (m, IH, NCH), 7,37-8,70 (m, 6H, ArH), 12,1 (bred s, IH, NH); MS (m/z): 280 (M+, 29%).
10 k^ 4-Cyclohexylbenzo [ f ] quinoxalin-2,3 (IH, 4H) -dion (Forbindelse 27k)
Den generelle fremgangsmåde blev fulgt, startende fra 42.2 g (0.16 mol) 6-brom-2-methoxy-l-nitronaftalen hvilket gav 15 24,6 g (52%) af titelforbindelsen; smp. 288,3°C (N,N-dime- thylformamid; DSC); IR (KBr): 1680 cm-1; 1H-NMR (DMSO-dg): 1,17-2,93 (m, 10H, 5CH2), 4,37-4,92 (m, IH, NCH), 7,33-8,78 (m, 6H, ArH), 12,0 (bred s, IH, NH); MS(m/z): 294 (M+, 21%).
20 1^ 4-(exo-2-Norbornyl)benzo[f]quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion (Forbindelse 271)
Den ændrede fremgangsmåde for fremstilling af 4-cyclopentyl-benzo[f]quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion blev fulgt, hvilket gav 25 21% af den rene titelforbindelse; smp. 308,6°C (N,N-dimethyl- formamid; DSC); IR (KBr): 1690 cm ^H-NMR (DMSO-dg): 1,15-2,97 (m, 10H, 4CH2+2CH); 4,09-4,43 (m, IH, NCH), 7,53-8,83 (m, 6H, ArH), 11,8 (bred s, IH, NH); MS (m/z): 306 (M+, 17%).
30 EKSEMPEL 28 a. N-(2~hydroxyethyl)-4-chlor-2-nitroanilin 35 En opløsning af 10 g (52 mmol) 2,5-dichlornitrobenzen i 40 ml butanol tilsattes 6,5 g (104 mmol) ethanolamin, og blandingen blev refluxet i 20 timer. Reaktionsblandingen inddam-
DK 164317 B
34 pedes in vacuo. Inddampningsresten rekrystalliseredes (toluen) hvilket gav 8,1 g (75%) N-(2-hydroxyethyl )-4-chlor-2-nitroanilin. Smp. 98-100°C.
5 6-Chlor-l- (2-hydroxyethyl) -quinoxalin-2,3(1H,4H) -dion (Forbindelse 28)
En opløsning af 1,0 g (4.6 nunol) N-(2-hydroxyethyl)-4-chlor- 2-nitroanilin i 100 ml ethanol hydrogeneredes ved atm. tryk 10 ved anvendelse af Ra-Ni (1 g) som katalysator. Reaktionsblandingen filtreredes og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten tilsattes 100 ml 4N saltsyre og 1,4 g oxalsyredihydrat, og blandingen blev refluxet i 3 timer. Efter afkøling til 25°C, filtreredes bundfaldet fra og vaskedes med vand. Rå-15 produktet blev rekrystalliseret (dimethylformamid- vand) hvilket gav 0,55 g (50%) f 6-chlor-l-(2-hydroxyethyl)-quinoxalin-2,3 (IH, 4H)-dion. Smp. 295°C. ^H-NMR (DMSO-dg): 12,0 (IH, bred s), 7,6-7,0 (3H, m), 4,8 (IH, bred s), 4,1 (2H, t), 3,6 (2H, m). MS (m/e): 240 (M+, 40%).
20 EKSEMPEL 29 a. 4-Chlor-2-ethoxalylamin-1-nitrobenzen 25 En opløsning af 10 g (58 mmol) 5-chlor-2-nitroanilin i 250 ml tør tetrahydrofuran tilsattes 8,5 ml (62 mmol) tør tri-ethylamin. En opløsning af 7,0 ml (62,7 mmol) ethoxalylchlo-rid i 50 ml tør tetrahydrofuran tilsattes dråbevis. Omrøring fortsattes ved 25°C i 20 timer. Reaktionsblandingen filtre-30 redes og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten rørtes med ethanol hvilket gav 9,0 g (57%) 4-chlor-2-ethoxalylami-no-l-nitrobenzen. Smp. 105,1°C.
b. 6-Chlor-l-hydroxyquinoxalin-2,3( IH, 4H)-dion 35 (Forbindelse 29)
En opløsning af 2 g (7,3 mmol) 4-chlor-2-ethoxalylamino-l- 35 nitrobenzen i 50 ml dimethylformamid hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af Ra-Ni (0,2 g) som katalysator. Reaktionsblandingen filtreredes og inddampedes in vacuo. Inddamp-ningsresten rørtes med vand hvilket gav et råprodukt. Rekrys-5 tallisering (dimethylformamid-vand) gav 1,2 g (78%) 6-chloro- l-hydroxyquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion. Smp. >300°C. *H-NMR (DMSO-dg): 11,8 (2H, bred s), 7,2 (3H, m). MS (m/e): 212 (M+, 60%).
10 EKSEMPEL 30 l-Acetoxy-6-chlorquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion (Forbindelse 30) 15 En opløsning af 0,4 g (1,9 mmol) 6-chlor-l-hydroxyquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion i 15 ml 0,5N natriumhydroxid tilsattes under omrøring 1 ml eddikesyreanhydrid. Omrøring fortsattes ved 25°C i 1 time hvilket gav et bundfald. Rekrystallisering (dimethylformamid-vand) gav 0,2 g (42%) l-acetoxy-6-chlor-20 quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion. Smp. 219°C. 1H-NMR (DMSO-dg): 12,5 (IH, bred s), 7,2 (3H, m), 2,50 (3H, s). MS (m/e). 254 (M+, 30%).
EKSEMPEL 32 25 1-(5-Tetrazolyl)methylquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion (Forbindelse 32)
En opløsning af l-cyanomethylquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion 30 (0,60 g, 3,0 mmol) i 10 ml N,N-dimethylformamid tilsattes ammoniumchlorid (0,18 g, 3,4 mmol) og natriumazid (0,22 g, 3,4 mmol), og blandingen rørtes på et oliebad ved 100°C i 4 timer. Blandingen afkøledes til rumtemperatur og 25 ml 1M saltsyre tilsattes. Bundfældet faststof isoleredes 35 ved filtrering og vaskedes med vand, ethanol og æter hvilket gav 0,71 g (97%) af titelforbindelsen. Smp. 320,4°C (DSC); IR (KBr): 1700, 1650, 1600 cm"1; ^-NMR (DMSO-dg); 5,62 (s.
2H, CH2), 7,08 (s, 4H, ArH), 12,2 (bred s, IH, NH; kun en udskiftelig proton kunne ses); MS (m/z): 244 (M+, 49%).
DK 164317 B
36 EKSEMPEL 33 5 6-Cyano-l-cyclohexylbenzo[f ] quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion (Forbindelse 33)
En opløsning af 100% salpetersyre (0,91 ml, 22 mmol) i 8 ml 10 eddikesyreanhydrid sattes dråbevist til en opløsning af l-cyano-4-methoxynaftalen (3.66 g, 20 mmol) i 50 ml eddikesyreanhydrid indeholdende to dråber kone. svovlsyre mens temperaturen blev holdt på -30° til -40°C. Blandingen rørtes i yderligere 10 min. og filtreredes. Faststoffet vaskedes 15 med vand og tørredes hvilket gav 3,5 g (77%) 4-cyano-l- methoxy-2-nitronaftalen. Råproduktet opløstes i en blanding af 25 ml tetrahydrofuran og 10 ml N, N-dimethylformamid. Derefter tilsattes 5 ml cyclohexylamin, og blandingen rørtes ved rumtemperatur i 2 timer. Blandingen inddampedes, og ind-20 dampningsresten tritureredes med letpetroleum hvilket gav 4,5 g (90%) 4-cyano-l-cyclohexylamino-2-nitronaftalen. Råproduktet, suspenderet i 200 ml 96% ethanol, hydrogeneredes ved rumtemperatur og atmosfærisk tryk ved tilstedeværelse af 5% palladium-på-trækul. Da den teoretiske mængde hydrogen 25 var optaget filtreredes katalysatoren fra, og filtratet inddampedes. Den fremkomne diaminonaftalen suspenderedes øje-blikkeligt i en blanding af 20 ml tør tetrahydrofuran og tør triethylamin (1,95 ml, 14 mmol). Derefter tilsattes en opløsning af ethyloxalylchlorid (1,56 ml, 14 mmol) i 10 ml 30 tør tetrahydrofuran dråbevist under omrøring ved 0°C. Blandingen rørtes ved rumtemperatur natten over, og opvarmedes derefter til reflux i 1 time. Den afkølede blanding filtreredes, og faststoffet vaskedes med tetrahydrofuran og vand. Rekrystallisering fra 2-methoxyethanol gav 1,84 g (41%) af 35 titelforbindelsen. Smp. >300°C; IR (KBr): 2220, 1700 cm-^; X-NMR (DMSO-dg): 0,93-4,77 (m, 11H, cyclohexyl), 7,97-8,63 (m, 5H, ArH), 11,8 (bred s, IH, NH); MS (m/z): 319 (M+, 16%).
37
Anal. Beregnet for C^gH^NgC^: C 71,46; H 5.37; N 13,16. Fundet C 70,73; H 5,35; N 13,02 EKSEMPEL 34 5 l-(2-Phenylethyl)benzo[f]quinoxalin-2,3(lH,4H)-dion (Forbindelse 34)
En opløsning af 4-brom-l-methoxy-2-nitronaftalen (2,82 g, 10 10 mmol) og 2-phenylethylamin (1,4 ml, 11 mmol) i 20 ml tør Ν,Ν-dimethylformamid rørtes ved 80°C 1 2 timer og inddampe-des in vacuo. Det rå 4-brom-2-nitro-l-phenylethylamino-naftalen (3,7 g, 10 mmol) opslæmmedes i 100 ml 96% ethanol. Tør triethylamin (1,4 ml, 10 mmol) tilsattes, og blandingen 15 hydrogeneredes ved rumtemperatur og atmosfærisk tryk ved tilstedeværelse af 5% palladium-på-trækul (300 mg) i 6 timer. Katalysatoren filtreredes fra, og filtratet inddampedes. Inddampningsresten blev rørt op med 25 ml tør tetrahydrofuran, og tør triethylamin (1,4 ml, 10 mmol) tilsattes. Derefter 20 tilsattes en opløsning af ethyloxalylchlorid (1,2 ml, 10 mmol) i 5 ml tør tetrahydrofuran dråbevist under omrøring ved 0°C. Blandingen rørtes natten over ved rumtemperatur og inddampedes. Inddampningsresten tri tureredes med 40 ml ethanol og filtreredes. Vask med vand og ethanol gav 0,70 g 25 (22%) af titelforbindelsen. Smp. 268,1°C (DSC); IR (KBr): 1680 cm"1; 1H-NMR (DMSO-dg): 3,03 (uopløst t,J = 7 Hz, 2H, CH2), 4,56 (fordrejet t,J = 7 Hz, 2H, NCH2), 6,80-8,20 (m, 11H, ArH), 11,8 (bred s, IH, NH); MS (m/z): 316 (M+, 60%).
30 EKSEMPEL 35 6-Brom-l-methylbenzo [f ] quinoxalin-2,3 (IH, 4H) -dion (Forbindelse 35) 35 En suspension af 4-brom-l-methylamino-2-nitronaftalen (1,12 g, 4 mmol) i 60 ml 96% ethanol hydrogeneredes ved rumtemperatur og atmosfærisk tryk ved tilstedeværelse af Ni/Raney.
DK 164317 B
38
Efter at hydrogenoptagelsen var tilendebragt filtreredes reaktionsblandingen, og 25 ml 4M saltsyre tilsattes til filtratet. Koncentration til tørstof gav 1,1 g (92%) rå 2-amino-4-brom-l-methylaminonaftalen hydrochlorid. En suspen-5 sion af hydrochloridet og tør triethylamin (1,06 ml, 7,6 mmol) i 75 ml tør tetrahydrofuran tilsattes dråbevist en opløsning af ethyloxalylchlorid (0,42 ml, 3,8 mmol) i 15 ml tør tetrahydrofuran under omrøring ved 0°C. Derefter rørtes blandingen ved rumtemperatur i 2 timer og filtreredes. Fil-10 tratet inddampedes, og inddampningsresten varmedes til reflux i 40 ml 4M saltsyre i 2 timer. Efter afkøling iso-leredes bundfaldet véd filtrering og vaskedes med vand og ethanol. Rekrystallisering fra ethanol/N,N-dimethylformamid gav 0,39 g (34%) af den rene titelforbindelse. Smp. 315,0°C 15 (DSC); IR (KBr): 1690 cm"1; 1H-NMR (DMSO-dg): 3,70 (s, 3H, CHg), 7,33-8,33 (m, 5H, ArH), 12,1 (bred s, IH, NH); MS (m/z): 304 (M+, 100%).
EKSEMPEL 36 20 6-Brom-l-cyclohexylbenzo[f]quinoxalin-2,3(lH,4H)-dion (Forbindelse 36)
En opløsning af 4-brom-l-methoxy-2-nitronaftalen (10,0 g, 25 35,5 mmol) og 12,5 ml cyclohexylamin i 40 ml tør tetrahydro furan rørtes ved rumtemperatur i 1 time. Blandingen inddampedes. Rå 4-brom-l-cyclohexylamino-2-nitronaftalen (12,1 g, 98%) suspenderedes i 350 ml 96% ethanol og hydrogeneredes ved rumtemperatur og atmosfærisk tryk over Ni/Raney. Efter 30 at hydrogenoptagelsen var tilendebragt, filtreredes reaktionsblandingen i 150 ml 4M saltsyre og koncentreredes til tørstof. Rå 2-amino-4-brom-l-cyclohexylaminonaftalen hydrochlorid (11,7 g, 95%) blev taget op i 80 ml tør tetrahydrofuran efterfulgt af tilsætning af tør triethylamin (9,2 ml, 35 66 mmol). En opløsning af ethyloxalylchlorid (3,7 ml, 33 mmol) i 20 ml tør tetrahydrofuran tilsattes dråbevist under omrøring ved 0°C. Derefter rørtes blandingen ved rumtempera- 39 tur i 4 timer og ved reflux i 3 timer. Efter afkøling iso-leredes faststoffet ved filtrering og vaskedes succesivt med tetrahydrofuran, vand og ethanol hvilket gav 3.0 g (24%) ren titelforbindelse. Smp. 340.6°C (DSC); IR (KBr): 1690 5 cm”1; 1H-NMR (DMSO-dg): 1,23-4,77 (m, 11H, cyclohexyl), 7,13-8,23 (m, 5H, ArH), 11,9 (bred s, IH, NH); MS (m/z): 372 (M+, 14%).
EKSEMPEL 37 10 8-Brom-4-cyclohexylbenzo[f ]quinoxalin-2,3( IH, 4H)-dion (Forbindelse 37)
En opløsning af 6-brom-2-methoxy-l-nitronaftalen (10,0 g, 15 35,6 mmol) og 8 ml cyclohexylamin i 50 ml tør N,N-dimethyl- formamid opvarmedes under omrøring til 120°C i 17 timer. Blandingen inddampedes og inddampningsresten tri tureredes med 50 ml ethanol ved 0°C. Faststoffet isoleredes ved filtrering og vaskedes med letpetroleum hvilket gav 10,4 g 20 (84%) 6-brom-2-cyclohexylamino-l-nitrona£talen. Råproduktet suspenderedes i 150 ml 96% ethanol og hydrogeneredes ved rumtemperatur og 40 psi over Ni/Raney. Efter at hydrogenoptagelsen var tilendebragt filtreredes reaktionsblandingen i 50 ml 4M saltsyre og koncentreredes. Rå l-amino-6-brom-25 2-cyclohexylaminonaftalenhydrochlorid (9,8 g, 27,6 mmol) blev optaget i 80 ml tør tetrahydrofuran. Tør triethylamin ’ : (7,7 ml, 55,3 mmol) tilsattes, efterfulgt af dråbevis til sætning af ethyloxalylchlorid (3,1 ml, 27,7 mmol) under omrøring ved 0°C. Blandingen rørtes natten over ved rumtempe-30 ratur og endelig ved reflux i 4 timer. Den afkølede blanding filtreredes og faststoffet vaskedes med vand og ethanol hvilket gav 5,2 g (51%) af titelforbindelsen. Smp. 347,0°C (N,N-dimethylformamid, DSC); IR (KBr): 1700 cm-1; 1H-NMR (DMSO-dg): 1,13-2,93 (m, 10H, 5CH2), 4,33-4,90 (m, IH, NCH), 7,47-35 8,67 (m, 5H, ArH), 12,1 (bred s, IH, NH); MS (m/z): 372 (M+, 17%).
DK 164317 B
40 EKSEMPEL 38 1-Methylbenzo[f]quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion (Forbindelse 38) 5
En suspension af 4-brom-l-methylamino-2-nitronaftalen (1,69 g, 6 mmol) og triethylamin (0,84 ml, 6 mmol) i 100 ml 96% ethanol hydrogeneredes ved rumtemperatur og 2 atm. tryk ved tilstedeværelse af 5% palladium-på-trækul (300 mg) i 90 min. 10 Katalysatoren filtreredes fra under nitrogen atmosfære, og filtratet inddampedes. Inddampningsresten tritureredes med 50 ml tør æter, og triethylaminhydrochlorid filtreredes fra og vaskedes med 25 ml tør æter.. Det samlede filtrat inddampedes hvilket gav 0,80 g (77%) af den rå diaminoforbindelse 15 som en mørk olie. Uden oprensning refluxedes olien med oxal-syredihydrat (0,76 g, 6 mmol) i 15 ml 4M saltsyre i 2 timer. Blandingen fik lov at afkøle til rumtemperatur, og det bundfældede produkt opsamledes ved filtrering og vaskedes med vand, ethanol og æter hvilket gav 0,52 g (52%) af titelfor-20 bindeisen. Smp. 294-295°C; IR (KBr): 1665 cm"1; 1H-NMR
(DMSO-dg): 3,78 (s, 3H, CHg), 7,16-8,33 (m, 6H, ArH), 12,12 (bred s, IH, NH; MS m/z: 226 (M+, 100%).
EKSEMPEL 39 25 1-Methyl-6,7-dinitrobenzo[f]quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion . (Forbindelse 39)
Fint pulveriseret kaliumnitrat (0,20 g, 2 mmol) tilsattes 30 til en rørt opløsning af l-methylbenzo[f]quinoxalin-2,3-
(lH,4H)-dion (0,23 g, 1 mmol) i 5 ml kone. svovlsyre ved 0°C. Blandingen rørtes natten over ved rumtemperatur og hældtes i 50 ml is/vand. Det gule bundfald isoleredes ved filtrering, vaskedes med vand og rekrystalliseredes en gang fra eddike-35 syre og en gang fra Ν,Ν-dimethylformamid/vand hvilket gav 0,13 g (41%) af titelforbindelsen, lettere forurenet med en anden dinitro forbindelse. Smp. >300°C (sønderdeling); IR
41 (KBr): 1710, 1535 and 1350 cnT1; ^-NMR (DMSO-dg): 3,77 (s, 3H, CH3), 7,63-8,86 (m, 4H, ArH), 12,3 (bred s, IH, NH); MS (m/z): 316 (M+, 100%).
5 EKSEMPEL 40 4-Methyl-6,7-dinitrobenzo[f]quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion (Forbindelse 40) 10 Fint pulveriseret kaliumnitrat (0,41 g, 4 mmol) tilsattes til en rørt opløsning af 4-methylbenzo[f]quinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion (0,45 g, 2 mmol) i 10 ml kone. svovlsyre ved 0°C. Efter omrøring ved 0°C i 30 min. hældtes blandingen i 50 ml is/vand. Et gult faststof isoleredes ved filtrering 15 og vaskedes med vand og en lille mængde ethanol og æter. Råproduktet rekrystalliseredes fra eddikesyre hvilket gav 0,20 g (32%) af titelforbindelsen, som indeholdt spormængder af en anden dinitroisomer. Smp. >325°C (sønderdeling); IR (KBr): 1690, 1540 og 1350 cm"1; 1H-NMR (DMS0-dg): 3,68 (s, 3H,
20 CH3), 7,67-9,13 (m, 4H, ArH), 12,5 (bred s, IH, NH); MS
(m/z): 316 (M+, 32%).
25 30 35
Claims (9)
1. Quinoxalin-2,3-dion-forbindelser med den almene formel I B5 H 10 hvor R1 er C1_12-alkyl/ som valgfrit kan være substitueret med hydroxy, formyl, 5-tetrazolyl, carboxy, amido eller amino, eller R1 er cyclopropylmethyl, 2-(l-piperidino)ethyl, nor-15 bornyl, isopropoxycarbonylmethyl, _g-cycloalkyl, aryl, aralkyl, hydroxy eller acetoxy; og hvor R^ er hydrogen, halogen, CN, CF«, NO«, NH« eller OR', hvor R' er C.,,-alkyl og R , R og R° er hydrogen, eller hvor R' er chlor eller c C Q fk *7 ' methoxy og R , R og R er hydrogen, eller hvor R og R 20 uafhængigt er NO«, halogen, CN, CF«, eller OR’, hvor R' er ή q ό 1 C1_^-alkyl, og R og R hver er hydrogen; forudsat, at R ikke er CH^, når R® er CF^, OCH^, N02, Cl eller Br, eller når R^ er Cl eller Br; at R^ ikke er C«H_ eller OH, når R^ 1 7 6 5 1 er CF«; at R ikke er C«H_, når R er Cl; og at R ikke er ^ 'o / 6 7
25 CHg, C6H5CH2, CH2C00H eller CH2C00CH3, når både R og R er H, eller hvor 5 6 R og R tilsammen danner en yderligere kondenseret benzenring, som kan være substitueret med halogen, NO«, CN, CF« 7 8^ J 30 eller OR', hvor R' er C^_^-alkyl, og R og R uafhængigt er hydrogen, halogen, CN, CF3, N02 eller 0Rr, hvor R* er C^_^-alkyl; eller 7 8 R og R tilsammen danner en yderligere kondenseret benzen-35 ring, som kan være substitueret med halogen, NO«, CN, CF« c 6 ^ ^ eller OR', hvor R' er C1_4~alkyl, og R og R uafhængigt er hydrogen, halogen, CN, CFg, N02 eller OR’, hvor R' er C^_4~ 43 alkyl, eller farmaceutisk acceptable salte heraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er l-cyclohexyl-6-nitroquinoxalin-2,3 (IH, 4H) -dion 5 3L Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er l-benzyl-6-nitroquinoxalin~2,3(lH,4H)-dion 4^ Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 10 4-methylbenzo[f]quinoxalin-2,3(lH,4H)-dion
5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 4-cyclohexyl-benzo [ f ] quinoxalin-2,3 (IH, 4H) -dion 15 6^ Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET VED, at det som en aktiv bestanddel indeholder en quinoxalin-2,3-dion-forbin-delse med formlen I ifølge krav 1-5 eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf og et farmaceutisk-acceptabelt bærestof. 20
7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, KENDETEGNET VED, at det er i form af en oral dosisenhed indeholdende ca. 50-200 mg af den aktive forbindelse.
25 Farmaceutisk præparat til behandling af et symptom rela teret til hyperaktivitet af de exitatoriske neurotransmittere og specielt til quisqualatreceptorerne, KENDETEGNET VED, at det som en aktiv bestanddel indeholder en quinoxalin- 2,3-dion-forbindelse med formlen I ifølge krav 1-5 eller et 30 farmaceutisk acceptabelt salt heraf og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
9. Anvendelse af en quinoxalin-2,3-dion-forbindelse med formlen I ifølge krav 1-5 eller et farmaceutisk acceptabelt 35 salt heaf til fremstilling af et farmaceutisk præparat som et neuroleptikum. DK 164317 B 44
10. Fremgangsmåde til fremstilling af quinoxalin-2,3-dion-forbindelser med formlen I ifølge krav 1-5, KENDETEGNET VED a) omsætning af en forbindelse med formlen II
10 R5 1 5 6 7 8 hvor R , R , R°, R7 og R° .har cl® i krav 1 angivne betydninger, med oxalsyre eller et reaktivt derivat heraf, til dannelse af en forbindelse med formlen I, eller 15 b) nitrering af en forbindelse med formlen III R8 R1 r!XX>0 20 |(jT C ni Is H hvor R^ har den i krav 1 angivne betydning, og mindst en af 6 7 25. og R er hydrogen og de øvrige har de i krav 1 angivne betydninger, eller c) katalytisk brintning af en forbindelse med formlen V 30 7 ? ^ RVSrNRC0C00C2H5 r6A^1no2 v R5 •i c C. O hvor R , R , R°, R7 og R har de i krav 1 angivne betydninger og efterfølgende ringslutning, til dannelse af en for- 35 5 45 bindelse med formlen I. 10 15 20 25 30 35
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK620688A DK164317C (da) | 1987-11-10 | 1988-11-08 | Quinoxalin-2,3-dion-forbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater hvori forbindelserne indgaar |
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK586287A DK586287D0 (da) | 1987-11-10 | 1987-11-10 | Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
DK586287 | 1987-11-10 | ||
DK142288 | 1988-03-16 | ||
DK142288A DK142288D0 (da) | 1988-03-16 | 1988-03-16 | Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
DK620688A DK164317C (da) | 1987-11-10 | 1988-11-08 | Quinoxalin-2,3-dion-forbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater hvori forbindelserne indgaar |
DK620688 | 1988-11-08 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK620688D0 DK620688D0 (da) | 1988-11-08 |
DK620688A DK620688A (da) | 1989-05-11 |
DK164317B true DK164317B (da) | 1992-06-09 |
DK164317C DK164317C (da) | 1992-11-02 |
Family
ID=27221282
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK620688A DK164317C (da) | 1987-11-10 | 1988-11-08 | Quinoxalin-2,3-dion-forbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater hvori forbindelserne indgaar |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DK (1) | DK164317C (da) |
-
1988
- 1988-11-08 DK DK620688A patent/DK164317C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK620688D0 (da) | 1988-11-08 |
DK620688A (da) | 1989-05-11 |
DK164317C (da) | 1992-11-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI100181B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinoksaliiniyhdistei den valmistamiseksi | |
DK160941B (da) | Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar | |
KR960003324B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
IL92464A (en) | Quinoxaline compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0377112B1 (en) | Quinoxaline compounds and their preparation and use | |
JPH0656799A (ja) | キノキサリン−2,3−(1h,4h)−ジオン | |
NL1031489C2 (nl) | Tetrahydropyridoazepine-8-onen en verwante verbindingen voor de behandeling van schizofrenie. | |
SK281518B6 (sk) | Deriváty chinoxalínu, spôsob ich výroby a ich použitie v liečivách | |
HUT62274A (en) | Process for producing quinoxaline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
KR100304177B1 (ko) | (1,2,4)트리아졸로(4,3-a)퀴녹살린화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물_ | |
DK161319B (da) | Dihydroxyquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar | |
US6197771B1 (en) | Glutamate (ampa/kainate) receptor antagonists: N-substituted fused azacycloalkylquinoxalinediones | |
DK164317B (da) | Quinoxalin-2,3-dion-forbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater hvori forbindelserne indgaar | |
NZ237921A (en) | Benzothienopyrazine diones; pharmaceutical compositions, methods of preparation and treatment | |
EP0837854B1 (en) | Alkyl amine derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists | |
EP0511152A2 (en) | Quinoxaline compounds, their preparation and use | |
NO971674L (no) | Pyrrolyl-tetrahydrobenzokinoksalin-dioner, deres fremstilling og anvendelse som glutamatreseptor-antagonister | |
DK165293B (da) | Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
DK159434B (da) | Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, en anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater hvori forbindelserne indgaar | |
DK165294B (da) | Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |