ES2972045T3 - Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar - Google Patents

Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar Download PDF

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Abstract

La invención se refiere a derivados de 1,5-benzotiazepina y 1,2,5-benzotiadiazepina de fórmula (I). Estos compuestos son moduladores de ácidos biliares que tienen actividad inhibidora del transportador apical de ácidos biliares dependiente de sodio (ASBT) y/o del transporte hepático de ácidos biliares (LBAT). La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y de la utilización de la glucosa, enfermedades gastrointestinales y enfermedades hepáticas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
Campo técnico
La invención se refiere a derivados de 1,5-benzotiazepina 1,2,5-benzotiadiazepina de fórmula (I). Estos compuestos son moduladores de ácidos biliares que tienen actividad inhibidora del transportador apical de ácidos biliares dependiente del sodio (ASBT) y/o del transporte de ácidos biliares hepáticos (LBA<t>). La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, metabolismo de ácidos grasos y trastornos de utilización de glucosa, enfermedades gastrointestinales y enfermedades del hígado.
Antecedentes
Los ácidos biliares son detergentes fisiológicos que desempeñan una función importante en la absorción intestinal y el transporte de lípidos, nutrientes y vitaminas. También son moléculas de señalización que activan los receptores nucleares y las rutas de señalización celular que regulan el metabolismo de los lípidos, glucosa y energía. Los ácidos biliares son ácidos esteroides que se sintetizan a partir del colesterol en el hígado y se almacenan en la vesícula biliar como micelas mixtas. Durante la digestión, el duodeno desencadena la liberación de hormonas que hacen que la vesícula biliar se contraiga, liberando de esta manera los ácidos biliares en el intestino delgado, donde permiten la absorción de vitaminas liposolubles y colesterol. Cuando llegan al íleon, los ácidos biliares se reabsorben del intestino y se secretan en la sangre portal para regresar al hígado a través de la circulación venosa portal. De este modo, más del 90 % de los ácidos biliares se reciclan y se devuelven al hígado. Estos ácidos biliares luego se transportan a través de la membrana sinusoidal de los hepatocitos y se vuelven a secretar a través de la membrana canalicular hacia la bilis. En esta primera pasada, el 75-90 % de los ácidos biliares son absorbidos por los hepatocitos, completando una ronda de circulación enterohepática. La fracción de ácidos biliares que escapa a ser depurada en el hígado entra en la circulación sistémica donde los ácidos biliares libres se filtran por el glomérulo renal, recuperados eficientemente en los túbulos proximales y exportados de nuevo a la circulación sistémica. Curiosamente, la mayoría de los ácidos biliares secretados a través de la membrana canalicular en la bilis se derivan de la reserva de recirculación y menos del 10 % proviene de la nueva síntesis hepática de novo. La pequeña fracción de ácidos biliares que no se reabsorbe en el íleon llega al colon. Dentro de la luz intestinal, los ácidos biliares primarios se transforman en ácidos biliares secundarios bajo la acción de las bacterias intestinales, principalmente por reacciones de deshidroxilación simple o doble del núcleo de los esteroides. Los ácidos biliares que escapan a la absorción intestinal se excretan posteriormente en las heces.
En general, el sistema de transporte eficiente ayuda a mantener una acumulación constante de ácidos biliares, asegurando niveles suficientemente altos de ácidos biliares conjugados en el intestino para promover la absorción de lípidos y reducir la carga bacteriana del intestino delgado. El sistema también minimiza la pérdida de ácidos biliares fecales y urinarios y protege los compartimentos intestinal y hepatobiliar al eliminar detergentes potencialmente citotóxicos (según lo revisado por Kosters y Karpen (Xenobiotica 2008, vol. 38, p. 1043-1071); por Chiang (J. Lipid Res. 2009, vol. 50, p. 1955-1966); y por Dawson (Handb. Exp. Pharmacol. 2011, vol. 201, p. 169-203)).
Se ha descubierto que la regulación del tamaño de la reserva de ácidos biliares desempeña una función clave en la homeostasis del colesterol mediante la conversión hepática de colesterol en ácido biliar, que representa una ruta importante para la eliminación del colesterol del cuerpo. El hígado desempeña una función esencial en el retiro de compuestos endógenos y xenobióticos del cuerpo. La secreción hepatobiliar normal y la circulación enterohepática son necesarias para la eliminación de compuestos endógenos como el colesterol y la bilirrubina y sus metabolitos del organismo, manteniendo de esta manera la homeostasis lipídica y de ácidos biliares. (Kosters y Karpen, Xenobiotica 2008, vol. 38, p. 1043-1071).
La reabsorción de ácidos biliares en el íleon se puede inhibir por compuestos inhibidores del transportador de ácidos biliares dependientes de sodio apical (ASBT). Se ha informado que la inhibición de la reabsorción de ácidos biliares es útil en el tratamiento de varias enfermedades, que incluyen dislipidemia, diabetes, obesidad, estreñimiento, enfermedades hepáticas colestásicas, esteatohepatitis no alcohólica y otras enfermedades hepáticas. En las últimas décadas se ha divulgado una serie de inhibidores de la ASBT, véase, por ejemplo, WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/03818, WO 98/07449, WO 98/40375, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/66533, WO 01/68096, WO 02/32428, WO 02/50051, WO 03/020710, WO 03/022286, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/061663, WO 03/091232, WO 03/106482, WO 2004/006899, WO 2004/076430, WO 2007/009655, WO 2007/009656, WO 2011/137135, WO 2019/234077, WO 2020/161216, WO 2020/161217, DE 19825804, EP 864582, EP 489423, EP 549967, EP 573848, EP 624593, EP 624594, EP 624595, EP 624596, EP 0864582, EP 1173205, EP 1535913 y EP 3210977.
A pesar del número de compuestos inhibidores de ASBT que se han reportado previamente, subsiste la necesidad de compuestos moduladores de ácidos biliares adicionales que tienen un perfil optimizado con respecto a la potencia, selectividad y biodisponibilidad.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 muestra la producción urinaria de ácidos biliares en perros, después del tratamiento con el compuesto del Ejemplo 2.
Descripción detallada de la invención
Se ha descubierto que ciertos derivados de 1-5-benzotiazepina y 1,2,5-benzotiadiazepina son potentes inhibidores del transportador apical de ácidos biliares dependientes de sodio (ASBT) y/o del transportador de ácidos biliares hepáticos (LB<a>T), y pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades en las que es deseable la inhibición de la circulación de ácidos biliares.
En un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I),
en la que
M se selecciona del grupo que consiste en -CH<2>-, -NH- y -NCH<3>-;
R1 es alquilo C2-4;
R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, haloalquilo C i<_4>, alcoxi C1-4, amino, N-(alquilo C1-4)amino, N,N-di(alquilo C1-4)amino, alquilcarbonilamino C1-6, cicloalquilcarbonilamino C<3-6>, N-(alquilo C<1-4>)aminocarbonilo, N,N-di(alquilo C<1-4>)-aminocarbonilo, alquiloxicarbonilamino C1-4, alquilsulfonamido C1-4 y cicloalquilsulfonamido C3- 6;
n es un número entero 1 o 2;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-<4>, amino, N-(alquilo C<1-4>)amino y N,N-di(alquilo C<1-4>)amino;
R4 es hidrógeno o flúor;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización preferida, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I-b):
en el que
M se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -NH- y -NCH3-;
R1 es n-propilo o n-butilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino, isopropilcarbonilamino, terc-butilcarbonilamino, terc-butilaminocarbonilo, terc-butoxicarbonilamino, metilsulfonamido y ciclopropilsulfonamido;
R3 se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, metil, ciclopropilo, metoxi, etoxi, metiltio, etiltio, amino, metilamino y dimetilamino;
R4 es hidrógeno o flúor;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización preferida, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I-b) como se define anteriormente, aún en la que R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, hidroxi y metoxi.
Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula (I-b), como se define anteriormente, en el que M y R1 a R4 son como se indica en la Tabla 1 a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Tabla 1
En una realización particular, el compuesto de la fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en: ácido (ZJ-3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- ,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoroacrílico;
ácido (R)-(Z)-3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- ,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoroacrílico;
ác¡do (S)-(Z)-3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- ,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoroacrílico;
ácido (E)-3-((3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrílico; ácido (S)-(E)-3-((3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrílico; ácido (R)-('E)-3-((3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrílico; ácido (ZJ-2-fluoro-3-((3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrílico;
ácido (R)-Z)-2-fluoro-3-((3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrílico;
ácido (S)-Z)-2-fluoro-3-((3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrílico; y
ácido (ZJ-3-((3-etil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoroacrílico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se usa en el presente documento, el término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
[0024] Como se usa en el presente documento, el término "alquilo C<1>-<6>" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de<1>a<6>átomos de carbono, y el término "alquilo C<1>-<4>" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo C<1-4>incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
[0025] Como se usa en el presente documento, el término "haloalquilo C<1>-<4>" se refiere a un grupo alquilo C<1-4>lineal o ramificado, como se define en el presente documento, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado con halógeno. Ejemplos de haloalquilo C<1-4>incluyen clorometilo, fluoroetilo y trifluorometilo.
[0026] Como se usan en el presente documento, los términos "alcoxi C<1>-<4>" y "alquiltio C<1>-<4>" se refieren a un grupo alquilo C<1-4>lineal o ramificado unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno o azufre, respectivamente. Como se utiliza en el presente documento, el término "cicloalquilo C<3>-<6>" se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado monocíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo C<3-6>incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "arilo" denota un anillo monocíclico aromático compuesto de 6 átomos de carbono o un sistema de anillos bicíclicos aromáticos compuesto de 10 átomos de carbono. Ejemplos de arilo incluyen fenilo, naftilo y azulenilo. El término "amino" se refiere a un grupo -NH<2>. Como se usan en el presente documento, los términos "N-(alquilo C<1>-<4>)amino" y "N,N-di(alquilo C<1>-<4>)am¡no" se refieren a un grupo amino en el que uno o ambos átomos de hidrógeno, respectivamente, son reemplazado con un grupo alquilo C<1-4>lineal o ramificado. Ejemplos de N-(alquilo C<1>-<4>)amino incluyen metilamino, etilamino y terc-butilamino, y Ejemplos de N,N-di-(alquilo C<1>-<4>)amino incluyen dimetilamino y dietilamino.
Como se utiliza en el presente documento, el término "N-(aril-alquilo C<1>-<4>)am¡no" se refiere a un grupo amino en el que un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo aril-alquilo C<1>-<4>. Ejemplos de N-(aril-alquilo C ^a m in o incluyen bencilamino y feniletilamino. El término "alquilcarbonilamino C<1>-<6>" se refiere a un grupo amino en el que un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo alquilcarbonilo C<1>-<6>. Ejemplos de alcanoilamino C<1-6>incluyen acetilamino y tercbutilcarbonilamino. El término "alquiloxicarbonilamino C<1>-<4>" se refiere a un grupo amino en el que un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo alquiloxicarbonilo C<1>-<4>. Un ejemplo de alquiloxicarbonilamino C<1-4>es tercbutoxicarbonilamino. Los términos "alquilsulfonamido C<1>-<4>" y "cicloalquilsulfonamido C<3>-<6>" se refieren a un grupo amino en el que un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo alquilsulfonilo C<1-4>o cicloalquilsulfonilo C<3>-<6>, respectivamente.
Como se utiliza en el presente documento, el término “farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son adecuados para uso farmacéutico humano y que generalmente son seguros, no tóxicos y no biológicamente ni indeseables de otro modo.
Como se utiliza en el presente documento, el término “aproximadamente” se refiere a un valor o parámetro en el presente documento que incluye (y describe) realizaciones que se dirigen a ese valor o parámetro per se. Por ejemplo, la descripción que se refiere a “aproximadamente 20” incluye la descripción de “20”. Los rangos numéricos incluyen los números que definen el rango. En términos generales, el término “aproximadamente” se refiere al valor indicado de la variable y a todos los valores de la variable que están dentro del error experimental del valor indicado (por ejemplo, dentro del intervalo de confianza del 95 % para la media) o dentro del 10 por ciento del valor indicado, lo que sea mayor.
Los compuestos 1,5-benzotiazepina y 1,2,5-benzotiadiazepinas de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores del transportador de ácidos biliares dependiente de sodio apical (inhibidores de ASBT), del transportador de ácidos biliares hepáticos (inhibidores de LBAT) o de ambos transportadores de ácidos biliares dependientes de sodio apicales y de ácidos biliares hepáticos (inhibidores de ASBT/LBAT duales). Por lo tanto, son útiles en el tratamiento o prevención de afecciones, trastornos y enfermedades en los que es deseable la inhibición de la circulación de ácidos biliares, tales como las enfermedades cardiovasculares, trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y utilización de la glucosa, enfermedades gastrointestinales y enfermedades hepáticas.
Las enfermedades cardiovasculares y trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y la utilización de la glucosa incluyen, pero no se limitan a, la hipercolesterolemia; trastornos del metabolismo de los ácidos grasos; diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2; complicaciones de la diabetes, que incluyen cataratas, enfermedades micro y macrovasculares, retinopatía, neuropatía, nefropatía y retraso en la cicatrización de heridas, isquemia del tejido, pie diabético, arteriosclerosis, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, apoplejía, enfermedad oclusiva arterial periférica, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, trastornos del ritmo cardíaco y reestenosis vascular; enfermedades relacionadas con la diabetes, tales como resistencia a la insulina (alteración de la homeostasis de la glucosa), hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o glicerol, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, que incluye hipertrigliceridemia, síndrome metabólico (síndrome X), aterosclerosis e hipertensión; y para aumentar los niveles de lipoproteínas de alta densidad.
Las enfermedades y trastornos gastrointestinales incluyen estreñimiento (que incluyen estreñimiento crónico, estreñimiento funcional, estreñimiento idiopático crónico (CIC), estreñimiento intermitente/esporádico, estreñimiento secundario a diabetes mellitus, estreñimiento secundario a apoplejía, estreñimiento secundario a enfermedad renal crónica, estreñimiento secundario a esclerosis múltiple, estreñimiento secundario a enfermedad de Parkinson, estreñimiento secundario a esclerosis sistémica, estreñimiento inducido por medicamentos, síndrome del intestino irritable con estreñimiento (IBS-C), síndrome del intestino irritable mixto (IBS-M), estreñimiento funcional pediátrico y estreñimiento inducido por opioides); enfermedad de Crohn; malabsorción primaria de ácidos biliares; síndrome del intestino irritable (IBS); enfermedad inflamatoria intestinal (IBD); inflamación ileal; y la enfermedad por reflujo y complicaciones de los mismos, tales como el esófago de Barrett, esofagitis por reflujo biliar y gastritis por reflujo biliar.
Una enfermedad hepática, como se define en el presente documento, es cualquier enfermedad en el hígado y en los órganos relacionados con él, tales como el páncreas, vena porta, parénquima hepático, árbol biliar intrahepático, árbol biliar extrahepático y vesícula biliar. En algunos casos, una enfermedad hepática es una enfermedad hepática dependiente de ácidos biliares. Las enfermedades y trastornos hepáticos incluyen, pero no se limitan a, un trastorno metabólico hereditario del hígado; errores congénitos de la síntesis de ácidos biliares; anomalías congénitas de los conductos biliares; atresia biliar; atresia biliar posterior a Kasai; atresia biliar posterior a trasplante hepático; hepatitis neonatal; colestasis neonatal; formas hereditarias de colestasis; xantomatosis cerebrotendinosa; un defecto secundario de la síntesis de BA; síndrome de Zellweger; enfermedad hepática asociada a fibrosis quística; deficiencia de alfa1-antitripsina; síndrome de Alagilles (ALGS); síndrome de Byler; un defecto primario de la síntesis de ácidos biliares (BA); colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC) que incluye PFIC-1, PFIC-2, PFIC-3 y PFIC no especificada, PFIC posterior a derivación biliar y PFIC posterior al trasplante hepático; colestasis intrahepática recurrente benigna (BRIC) que incluye BRIC1, BRIC2 y BRIC no especificado, BRIC posterior a derivación biliar y BRIC posterior a trasplante hepático; hepatitis autoinmunitaria; cirrosis biliar primaria (PBC); fibrosis hepática; enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD); esteatohepatitis no alcohólica (NASH); hipertensión portal; colestasis; Colestasis del síndrome de Down; colestasis inducida por fármacos; colestasis intrahepática del embarazo (ictericia durante el embarazo); colestasis intrahepática; colestasis extrahepática; colestasis asociada a nutrición parenteral (PNAC); colestasis asociada a fosfolípidos bajos; síndrome de colestasis por linfedema 1 (LCS1); colangitis esclerosante primaria (PSC); colangitis asociada a inmunoglobulina G4; colangitis biliar primaria; colelitiasis (cálculos biliares); litiasis biliar; Coledocolitiasis; pancreatitis por cálculos biliares; enfermedad de Caroli; neoplasia maligna de las rutas biliares; neoplasia maligna que causa obstrucción del árbol biliar; estenosis biliar; Colangiopatía por SIDA; colangiopatía isquémica; prurito debido a colestasis o ictericia; pancreatitis; enfermedad hepática autoinmunitaria crónica que conduce a colestasis progresiva; esteatosis hepática; hepatitis alcohólica; hígado graso agudo; hígado graso del embarazo; hepatitis inducida por fármacos; trastornos por sobrecarga de hierro; defecto congénito de la síntesis de ácidos biliares tipo 1 (defecto BAS tipo 1); lesión hepática inducida por fármacos (DILI); fibrosis hepática; fibrosis hepática congénita; cirrosis hepática; histiocitosis de células de Langerhans (LCH); colangitis esclerosante por ictiosis neonatal (NISCH); protoporfiria eritropoyética (EPP); ductopenia idiopática en la edad adulta (IAD); hepatitis idiopática neonatal (INH); escasez no sindrómica de conductos biliares interlobulillares (NS PILBD); cirrosis infantil de los indios norteamericanos (NAIC); sarcoidosis hepática; amiloidosis; enterocolitis necrotizante; toxicidades causadas por ácidos biliares séricos, que incluyen alteraciones del ritmo cardíaco (por ejemplo, fibrilación auricular) en el contexto de un perfil anormal de ácidos biliares séricos, miocardiopatía asociada con cirrosis hepática (“colecardia”) y desgaste del músculo esquelético asociado con enfermedad hepática colestásica; enfermedad hepática poliquística; hepatitis virales (que incluyen hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D y hepatitis E); carcinoma hepatocelular (hepatoma); colangiocarcinoma; cánceres gastrointestinales relacionados con los ácidos biliares; y colestasis causada por tumores y neoplasias del hígado, del tracto biliar y del páncreas. Los compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también son útiles en la mejora de la terapia con corticosteroides en la enfermedad hepática.
Otras enfermedades que se pueden tratar o prevenir por los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen los síndromes de hiperabsorción (que incluyen abetalipoproteinemia, hipobetalipoproteinemia familiar (FHBL), enfermedad de retención de quilomicrones (CRD) y sitosterolemia); hipervitaminosis y osteopetrosis; hipertensión; hiperfiltración glomerular; enfermedad renal poliquística (PKD), que incluye la enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD) y la enfermedad renal poliquística autosómica recesiva (ARPKD); y prurito de insuficiencia renal. Los compuestos también son útiles en la protección contra la lesión renal asociada a enfermedades hepáticas o metabólicas.
El transporte de ácidos biliares en el cuerpo humano está controlado por la acción de los miembros de la familia SLC10 de proteínas transportadoras de solutos, en particular por el polipéptido cotransportador de Na+-taurocolato (NTCP, también llamado transportador de ácidos biliares hepáticos (LBAT); símbolo genético SLC10A1), que se expresa en la membrana sinusoidal de los hepatocitos, y por el transportador apical de ácidos biliares dependientes de sodio (ASBT, también llamado transportador de ácidos biliares ileal (IBAT), ISBT, ABAT o NTCP2; símbolo genético SLC10A2), que se expresa en la membrana apical de enterocitos ileales, células del túbulo renal proximal, epitelio biliar, colangiocitos grandes y células epiteliales de la vesícula biliar. En el hígado, los ácidos biliares se extraen eficientemente de la sangre portal por el transportador de ácidos biliares hepáticos (LBAT) y se vuelven a secretar a través de la membrana canalicular por la bomba de exportación de sales biliares (BSEP; símbolo genético ABCB11). La reabsorción de ácidos biliares en el íleon es manejada por el transportador de ácidos biliares dependiente de sodio apical (ASBT), donde comúnmente se conoce como transportador de ácidos biliares ileales (IBAT). Tanto LBAT como ASBT funcionan como cotransportadores electrogénicos de sodio-soluto que mueven dos o más iones Na+ por molécula de soluto.
Los xenobióticos y los endobióticos, que incluyen los ácidos biliares, se absorben por el hígado desde la sangre portal y se secretan en la bilis por distintas proteínas transportadoras con especificidades de sustrato individualizadas. Los ácidos biliares conjugados con glicina y taurina existen en forma aniónica y no pueden atravesar las membranas por difusión y, por lo tanto, dependen completamente de las proteínas transportadoras de la membrana para entrar o salir del hepatocito (Kosters y Karpen, Xenobiotica 2008, vol. 38, p. 1043-1071). ASBT y LBAT prefieren las sales biliares conjugadas con glicina y taurina sobre sus contrapartes no conjugadas y demuestran una mayor afinidad por las sales biliares dihidroxi que por las sales biliares trihidroxi. Todavía no se han identificado sustratos no biliares para el ASBT, sin embargo, también se encontró que LBAT transporta una variedad de sulfatos esteroides, hormonas y xenobióticos.
El LBAT no está tan caracterizado como el ASBT en términos de requisitos de inhibición de fármacos. Dong et al. han identificado fármacos aprobados por la FDA que inhiben el LBAT humano y han comparado los requisitos de inhibición de LBAT y ASBT. Se realizaron una serie de estudios de inhibición de LBAT utilizando los fármacos aprobados por la FDA, junto con el desarrollo de modelos computacionales iterativos. En los estudios de cribado se identificaron 27 fármacos como nuevos inhibidores de LBAT, que incluyen irbesartán (Ki = 11.9<j>M) y ezetimiba (Ki = 25.0<j>M). El farmacóforo de características comunes indicó que dos hidrófobos y un aceptor de enlaces de hidrógeno eran importantes para la inhibición de LBAT. De los 72 fármacos cribados in vitro, un total de 31 fármacos inhibieron el LBAT, mientras que 51 fármacos (es decir, más de la mitad) inhibieron el ASBT. Por lo tanto, si bien hubo superposición de inhibidores, el ASBT inesperadamente fue más permisivo a la inhibición de fármacos que el LBAT, y esto puede estar relacionado con que los LBAT poseen menos características farmacométricas (Dong et al., Mol. Pharm. 2013, vol. 10, p. 1008-1019).
Vaz et al. describen la identificación de la deficiencia de LBAT como un nuevo error congénito del metabolismo con un fenotipo clínico relativamente leve. La identificación de la deficiencia de LBAT confirma que este transportador es el principal sistema de importación de sales biliares conjugadas en el hígado, pero también indica que los transportadores auxiliares son capaces de mantener el ciclo enterohepático en su ausencia (Vaz et al., Hepatology 2015, vol. 61, p.
260-267). Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que la inhibición de LBAT es un mecanismo de acción seguro, ya que los hepatocitos aún tienen la posibilidad de absorber la cantidad necesaria de ácidos biliares.
Liu et al. describen la identificación de un nuevo tipo de hipercolanemia que se asocia con la homocigosis para la mutación p.Ser267Phe en SLC10A1 (LBAT). La frecuencia alélica de esta mutación en el gen SLC10A1 varía en diferentes poblaciones, con la mayor incidencia en el sur de China (8 % y 12 % en Han y Dai chinos, respectivamente) y en Vietnam (11 %). Se consideraba que esta hipercolanemia “oculta” afectaba al 0.64 % de los Han del Sur, al 1.44 % de la población china Dai y al 1.21 % de la población vietnamita. También se observó un aumento de los niveles séricos de<b>A conjugados y no conjugados en los individuos homocigotos. Liu et al. sugieren que lo más probable es que este hallazgo se deba a la reducción del transporte de BA desde la circulación portal a los hepatocitos. Esto apoya la hipótesis de que la función fisiológica de la circulación enterohepática no es solo reciclar los ácidos biliares, sino también depurar los ácidos biliares de la circulación para lograr la homeostasis (Karpen y Dawson, Hepatology 2015, vol. 61, p. 24-27). Alternativamente, el hígado puede sintetizar niveles elevados de ácidos biliares para compensar la reducción de la recirculación enterohepática en los portadores homocigotos. Dado que LBAT también transporta ácidos biliares no conjugados, el aumento de los ácidos biliares no conjugados en este estudio no fue sorprendente (Liu et al., Scientific Reports 2017, 7: 9214, p. 1-7).
Se ha encontrado que el LBAT se regula a la baja en varias formas de lesión hepática colestásica y colestasis, mientras que se ha encontrado que el ASBT se regula a la baja en una variedad de trastornos gastrointestinales tales como la enfermedad de Crohn, malabsorción primaria de ácidos biliares, enfermedad inflamatoria intestinal e inflamación ileal, pero se regula al alza en la colestasis. El LBAT también funciona como un receptor celular para la entrada viral del virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis D (VHD), que a su vez es la principal causa de enfermedad hepática y carcinoma hepatocelular.
La inhibición del ASBT se ha investigado para disminuir los niveles plasmáticos de colesterol y mejorar la resistencia a la insulina, así como para aliviar la carga hepática de ácidos biliares en la enfermedad hepática heléstática. Además, se ha encontrado que la inhibición de ASBT restaura los niveles de insulina y normoglicemia, lo que establece la inhibición de ASBT como un tratamiento prometedor para la diabetes mellitus tipo 2. Los inhibidores de ASBT también se utilizan para el tratamiento del estreñimiento funcional.
Dado que el ASBT se expresa predominantemente en el íleon (donde a menudo se denomina como IBAT), no es necesario que los inhibidores del ASBT estén disponibles sistémicamente. Por otro lado, el ASBT también se expresa en las células del túbulo proximal de los riñones. Por lo tanto, los inhibidores de ASBT que están disponibles sistémicamente también pueden inhibir la recaptación de ácidos biliares en los riñones. Se considera que esto conduciría a un aumento de los niveles de ácidos biliares en la orina y a una mayor eliminación de ácidos biliares del cuerpo a través de la orina. Por lo tanto, se espera que los inhibidores de ASBT disponibles sistémicamente que ejercen su efecto no solo en el íleon sino también en los riñones conduzcan a una mayor reducción de los niveles de ácidos biliares que los inhibidores de ASBT no disponibles sistémicamente que solo ejercen su efecto en el íleon.
Los compuestos que tienen una alta potencia inhibidora del ASBT son particularmente adecuados para el tratamiento de enfermedades hepáticas que causan colestasis, tal como la colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC), síndrome de Alagilles, la atresia biliar y esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
La atresia biliar es una enfermedad hepática pediátrica poco frecuente que implica una obstrucción parcial o total (o incluso ausencia) de los conductos biliares grandes. Esta obstrucción o ausencia provoca colestasis que conduce a la acumulación de ácidos biliares que dañan el hígado. En algunas realizaciones, la acumulación de ácidos biliares se produce en el árbol biliar extrahepático. En algunas realizaciones, la acumulación de ácidos biliares se produce en el árbol biliar intrahepático. El estándar de atención actual es el procedimiento Kasai, que es una cirugía que extirpa los conductos biliares bloqueados y conecta directamente una parte del intestino delgado con el hígado. Actualmente no existen terapias con fármacos aprobadas para este trastorno.
En este documento se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la atresia biliar. En algunas realizaciones, el sujeto se ha sometido al procedimiento Kasai antes de la administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, al sujeto se le administra un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes de someterse al procedimiento Kasai. En algunas realizaciones, el tratamiento de la atresia biliar disminuye el nivel de ácidos biliares séricos en el sujeto. En algunas realizaciones, el nivel de ácidos biliares séricos se determina, por ejemplo, mediante un ensayo enzimático ELISA o los ensayos para la medición de ácidos biliares totales como se describe en Danese et al., PLoS One. 2017, vol. 12(6): e0179200. En algunas realizaciones, el nivel de ácidos biliares séricos puede disminuir, por ejemplo, en 10 % a 40 %, 20 % a 50 %, 30 % a 60 %, 40 % a 70 %, 50 % a 80 %, o en más de 90 % del nivel de ácidos biliares séricos antes de la administración de un compuesto de fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el tratamiento de la atresia biliar incluye el tratamiento del prurito.
La PFIC es un trastorno genético poco frecuente que se estima que afecta a uno de cada 50,000 a 100,000 niños nacidos en todo el mundo y causa una enfermedad hepática progresiva y potencialmente mortal.
Una manifestación de la PFIC es el prurito, que a menudo resulta en una disminución severa de la calidad de vida. En algunos casos, la PFIC provoca cirrosis e insuficiencia hepática. Las terapias actuales incluyen la Derivación Biliar Externa Parcial (PEBD) y el trasplante de hígado, sin embargo, estas opciones pueden conllevar un riesgo sustancial de complicaciones posquirúrgicas, así como problemas psicológicos y sociales.
Se han identificado tres defectos genéticos alternativos que se correlacionan con tres subtipos separados de PFIC conocidos como tipos 1, 2 y 3:
• La PFIC, tipo 1, que a veces se conoce como “enfermedad de Byler”, es causada por una secreción biliar alterada debido a mutaciones en el gen ATP8B1, que codifica una proteína que ayuda a mantener un equilibrio adecuado de grasas conocidas como fosfolípidos en las membranas celulares de los conductos biliares. Un desequilibrio en estos fosfolípidos se asocia con colestasis y ácidos biliares elevados en el hígado. Los sujetos afectados por PFIC, tipo 1 suelen desarrollar colestasis en los primeros meses de vida y, en ausencia de tratamiento quirúrgico, progresan a cirrosis y enfermedad hepática en estadio terminal antes del final de la primera década de vida.
• La PFIC, tipo 2, que a veces se conoce como “síndrome de Byler”, es causada por una alteración de la secreción de sales biliares debido a mutaciones en el gen ABCB11, que codifica una proteína, conocida como bomba de exportación de sales biliares, que mueve los ácidos biliares fuera del hígado. Los sujetos con PFIC, tipo 2, a menudo desarrollan insuficiencia hepática dentro de los primeros años de vida y tienen un mayor riesgo de desarrollar un tipo de cáncer de hígado conocido como carcinoma hepatocelular.
• La PFIC, tipo 3, que normalmente se presenta en los primeros años de la infancia con colestasis progresiva, es causada por mutaciones en el gen ABCB4, que codifica un transportador que mueve los fosfolípidos a través de las membranas celulares.
Además, se ha propuesto que las mutaciones en el gen TJP2, el gen NR1H4 o el gen Myo5b son causas de PFIC. Además, algunos sujetos con PFIC no tienen una mutación en ninguno de los genes ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4 o Myo5b. En estos casos, se desconoce la causa de la afección.
En las Tablas 2 y 3 se enumeran mutaciones de ejemplo del gen ATP8B1 o de la proteína resultante, con una numeración basada en la proteína ATP8B1 de tipo silvestre humano (por ejemplo, SEQ ID NO: 1) o en el gen (por ejemplo, SEQ ID NO: 2). En las Tablas 4 y 5 se enumeran las mutaciones de ejemplo del gen ABCB11 o de la proteína resultante, con numeración basada en la proteína ABCB11 de tipo silvestre humano (por ejemplo, SEQ ID NO: 3) o gen (por ejemplo, SEQ ID NO: 4).
Como pueden apreciar aquellos expertos en la técnica, una posición de aminoácido en una secuencia de proteínas de referencia que corresponde a una posición específica de aminoácido en la SEQ ID NO: 1 o 3 se puede determinar al alinear la secuencia de proteínas de referencia con la SEQ ID NO: 1 o 3 (por ejemplo, utilizando un programa de software, tal como ClustalW2). Los cambios en estos residuos (denominados en el presente documento como “mutaciones”) pueden incluir sustituciones de aminoácidos únicos o múltiples, inserciones dentro o flanqueando las secuencias, y supresiones dentro o flanqueando las secuencias. Como pueden apreciar aquellos expertos en la técnica, la posición de un nucleótido en una secuencia de genes de referencia que corresponde a una posición específica de nucleótidos en la SEQ ID NO: 2 o 4 se puede determinar al alinear la secuencia de genes de referencia con la SEQ ID NO: 2 o 4 (por ejemplo, utilizando un programa de software, tal como ClustalW2). Los cambios en estos residuos (denominados en el presente documento “mutaciones”) pueden incluir sustituciones de nucleótidos únicos o múltiples, inserciones dentro o flanqueando las secuencias, y supresiones dentro o flanqueando las secuencias. Véase también Kooistra, et al., “KLIFS: A structural kinase-ligand interaction database”, Nucleic Acids Res. 2016, vol. 44, no. D1, pp. D365-D371.
Secuencia de proteínas canónica de ATP8B1 (SEQ ID NO: 1) - Uniprot ID O43520
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Secuencia de ADN canónica para ATP8B1 (SEQ ID NO: 2)
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Tabla 2. Mutaciones de ejemplo de ATP8B1
Tabla 3. Mutaciones ATP8B1 seleccionadas asociadas con PFIC-1
Referencias para las Tablas 2 y 3
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En algunas realizaciones, la mutación en ATP8B1 se selecciona de L127P, G308V, T456M, D554N, F529del, I661T, E665X, R930X, R952X, R1014X, y G1040R.
Secuencia de Proteínas Canónica de ABCB11 (SEQ ID NO: 3) - Uniprot ID O95342
M SD SV ILRSI KKFGEENDGF ESDKSYNNDK KSRLQDEKKG DGVRVGFFQL FRFSSSTDIW
LMFVGSLCAF LHGIAQPGVL LIFGTMTDVF IDYDVELQEL QIPGKACVNN TIVWTNSSLN
QNMTNGTRCG LLN IESEM IK FASYYAGIAV A V LIT G Y IQ I CFWVIAAARQ IQKMRKFYFR
RIMRMEIGWF DCNSVGELNT RFSDDINKIN DAIADQMALF IQRM TSTICG FLLGFFRGWK
L T L V IIS V S P L IG IG A A T IG LSVSKFTDYE LKAYAKAGW ADEVISSMRT VAAFGGEKRE
VERYEKNLVF AQRWGIRKGI VMGFFTGFVW CLIFLCYALA FWYGSTLVLD EGEYTPGTLV
Q IFLSV IV G A LNLGNASPCL EAFATGRAAA T SIF E T ID R K PIIDCM SEDG YKLDRIKGEI
EFHNVTFHYP SRPEVKILND LNMVIKPGEM TALVGPSGAG KSTALQLIQR FYDPCEGMVT
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IMDLPQQFDT LVGEGGGQMS GGQKQRVAIA R ALIRNPKIL LLDMATSALD NESEAMVQEV
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NQALNEEDIK DATEDDMLAR TFSRGSYQDS LRASIRQRSK SQLSYLVHEP PLAWDHKST
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GTFSIPDKEE QRSQINGVCL LFVAMGCVSL FTQFLQGYAF AKSGELLTKR LRKFGFRAML
GQDIAWFDDL RNSPGALTTR LATDASQVQG AAGSQIGMIV NSFTNVTVAM IIAFSFSW K L
SL V IL C FF PF LALSGATQTR MLTGFASRDK QALEMVGQIT NEALSNIRTV AGIGKERRFI
EALETELEKP FKTAIQKANI YGFCFAFAQC IM FIANSASY RYGGYLISNE GLHFSYVFRV
ISA W L SA T A LGRAFSYTPS YAKAKISAAR FFQLLDRQPP ISVYNTAGEK WDNFQGKIDF
VDCKFTYPSR PDSQVLNGLS VSISPGQTLA FVGSSGCGKS TSIQ LLERFY DPDQGKVMID
GHDSKKVNVQ FL R SN IG IV S QEPVLFACSI MDNIKYGDNT KEIPM ERVIA AAKQAQLHDF
VMSLPEKYET NVGSQGSQLS RGEKQRIAIA RAIVRDPKIL LLDEATSALD TESEKTVQVA
LDKAREGRTC IV IA H R L ST I QNADIIAVMA QGVVIEKGTH EELMAQKGAY YKLVTTGSPI S
Secuencia de ADN Canónica de ABCB11 (SEQ ID NO: 4)
ATG TCT GAC TCA GTA ATT CTT CGA AGT ATA AAG AAA TTT GGA GAG GAG AAT GAT GGT TTT GAG TCA GAT AAA TCA TAT AAT AAT GAT AAG AAA TCA AGG TTA CAA GAT GAG AAG AAA GGT GAT GGC GTT AGA GTT GGC TTC TTT CAA TTG TTT CGG TTT TCT TCA TCA ACT GAC ATT TGG CTG ATG TTT GTG GGA AGT TTG TGT GCA TTT CTC CAT GGA ATA GCC CAG CCA GGC GTG CTA CTC ATT TTT GGC ACA ATG ACA GAT GTT TTT ATT GAC TAC GAC GTT GAG TTA CAA GAA CTC CAG ATT CCA GGA AAA GCA TGT GTG AAT AAC ACC ATT GTA TGG ACT AAC AGT TCC CTC AAC CAG AAC ATG ACA AAT GGA ACA CGT TGT GGG TTG CTG AAC ATC GAG AGC GAA ATG ATC AAA TTT GCC AGT TAC TAT GCT GGA ATT GCT GTC GCA GTA CTT ATC ACA GGA TAT ATT CAA ATA TGC TTT TGG GTC ATT GCC GCA GCT CGT CAG ATA CAG AAA ATG AGA AAA TTT TAC TTT AGG AGA ATA ATG AGA ATG GAA ATA GGG TGG TTT GAC TGC AAT TCA GTG GGG GAG CTG AAT ACA AGA TTC TCT GAT GAT ATT AAT AAA ATC AAT GAT GCC ATA GCT GAC CAA ATG GCC CTT TTC ATT CAG CGC ATG ACC TCG ACC ATC TGT GGT TTC CTG TTG GGA TTT TTC AGG GGT TGG AAA CTG ACC TTG GTT ATT ATT TCT GTC AGC CCT CTC ATT GGG ATT GGA GCA GCC ACC ATT GGT CTG AGT GTG TCC AAG TTT ACG GAC TAT GAG CTG AAG GCC TAT GCC AAA GCA GGG GTG GTG GCT GAT GAA GTC ATT TCA TCA ATG AGA ACA GTG GCT GCT TTT GGT GGT GAG AAA AGA GAG GTT GAA AGG TAT GAG AAA AAT CTT GTG TTC GCC CAG CGT TGG GGA ATT AGA AAA GGA ATA GTG ATG GGA TTC TTT ACT GGA TTC GTG TGG TGT CTC ATC TTT TTG TGT TAT GCA CTG GCC TTC TGG TAC GGC TCC ACA CTT GTC CTG GAT GAA GGA GAA TAT ACA CCA GGA ACC CTT GTC CAG ATT TTC CTC AGT GTC ATA GTA GGA GCT TTA AAT CTT GGC AAT GCC TCT CCT TGT TTG GAA GCC TTT GCA ACT GGA CGT GCA GCA GCC ACC AGC ATT TTT GAG ACA ATA GAC AGG AAA CCC ATC ATT GAC TGC ATG TCA GAA GAT GGT TAC AAG TTG GAT CGA ATC AAG GGT GAA ATT GAA TTC CAT AAT GTG ACC TTC CAT TAT CCT TCC AGA CCA GAG GTG AAG ATT CTA AAT GAC CTC AAC ATG GTC ATT AAA CCA GGG GAA ATG ACA GCT CTG GTA GGA CCC AGT GGA GCT GGA AAA AGT ACA GCA CTG CAA CTC ATT CAG CGA TTC TAT GAC CCC TGT GAA GGA ATG GTG ACC GTG GAT GGC CAT GAC ATT CGC TCT CTT AAC ATT CAG TGG CTT AGA GAT CAG ATT GGG ATA GTG GAG CAA GAG CCA GTT CTG TTC TCT ACC ACC ATT GCA GAA AAT ATT CGC TAT GGC AGA GAA GAT GCA ACA ATG GAA GAC ATA GTC CAA GCT GCC AAG GAG GCC AAT GCC TAC AAC TTC ATC ATG GAC CTG CCA CAG CAA TTT GAC ACC CTT GTT GGA GAA GGA GGA GGC CAG ATG AGT GGT GGC CAG AAA CAA AGG GTA GCT ATC GCC AGA GCC CTC ATC CGA AAT CCC AAG ATT CTG CTT TTG GAC ATG GCC ACC TCA GCT CTG GAC AAT GAG AGT GAA GCC ATG GTG CAA GAA GTG CTG AGT AAG ATT CAG CAT GGG CAC ACA ATC ATT TCA GTT GCT CAT CGC TTG TCT ACG GTC AGA GCT GCA GAT ACC ATC ATT GGT TTT GAA CAT GGC ACT GCA GTG GAA AGA GGG ACC CAT GAA GAA TTA CTG GAA AGG AAA GGT GTT TAC TTC ACT CTA GTG ACT TTG CAA AGC CAG GGA AAT CAA GCT CTT AAT GAA GAG GAC ATA AAG GAT GCA ACT GAA GAT GAC ATG CTT GCG AGG ACC TTT AGC AGA GGG AGC TAC CAG GAT AGT TTA AGG GCT TCC ATC CGG CAA CGC TCC AAG TCT CAG CTT TCT TAC CTG GTG CAC GAA CCT CCA TTA GCT GTT GTA GAT CAT AAG TCT ACC TAT GAA GAA GAT AGA AAG GAC AAG GAC ATT CCT GTG CAG GAA GAA GTT GAA CCT GCC CCA GTT AGG AGG ATT CTG AAA TTC AGT GCT CCA GAA TGG CCC TAC ATG CTG GTA GGG TCT GTG GGT GCA GCT GTG AAC GGG ACA GTC ACA CCC TTG TAT GCC TTT TTA TTC AGC CAG ATT CTT GGG ACT TTT TCA ATT CCT GAT AAA GAG GAA CAA AGG TCA CAG ATC AAT GGT GTG TGC CTA CTT TTT GTA GCA ATG GGC TGT GTA TCT CTT TTC ACC CAA TTT CTA CAG GGA TAT GCC TTT GCT AAA TCT GGG GAG CTC CTA ACA AAA AGG CTA CGT AAA TTT GGT TTC AGG GCA ATG CTG GGG CAA GAT ATT GCC TGG TTT GAT GAC CTC AGA AAT AGC CCT GGA GCA TTG ACA ACA AGA CTT GCT ACA GAT GCT TCC CAA GTT CAA GGG GCT GCC GGC TCT CAG ATC GGG ATG ATA GTC AAT TCC TTC ACT AAC GTC ACT GTG GCC ATG ATC ATT GCC TTC TCC TTT AGC TGG AAG CTG AGC CTG GTC ATC TTG TGC TTC TTC CCC TTC TTG GCT TTA TCA GGA GCC ACA CAG ACC AGG ATG TTG ACA GGA TTT GCC TCT CGA GAT AAG CAG GCC CTG GAG ATG GTG GGA CAG ATT ACA AAT GAA GCC CTC AGT AAC ATC CGC ACT GTT GCT GGA ATT GGA AAG GAG AGG CGG TTC ATT GAA GCA CTT GAG ACT GAG CTG GAG AAG CCC TTC AAG ACA GCC ATT CAG AAA GCC AAT ATT TAC GGA TTC TGC TTT GCC TTT GCC CAG TGC ATC ATG TTT ATT GCG AAT TCT GCT TCC TAC AGA TAT GGA GGT TAC TTA ATC TCC AAT GAG GGG CTC CAT TTC AGC TAT GTG TTC AGG GTG ATC TCT GCA GTT GTA CTG AGT GCA ACA GCT CTT GGA AGA GCC TTC TCT TAC ACC CCA AGT TAT GCA AAA GCT AAA ATA TCA GCT GCA CGC TTT TTT CAA CTG CTG GAC CGA CAA CCC CCA ATC AGT GTA TAC AAT ACT GCA GGT GAA AAA TGG GAC AAC TTC CAG GGG AAG ATT GAT TTT GTT GAT TGT AAA TTT ACA TAT CCT TCT CGA CCT GAC TCG CAA GTT CTG AAT GGT CTC TCA GTG TCG ATT AGT CCA GGG CAG ACA CTG GCG TTT GTT GGG AGC AGT GGA TGT GGC AAA AGC ACT AGC ATT CAG CTG TTG GAA CGT TTC TAT GAT CCT GAT CAA GGG AAG GTG ATG ATA GAT GGT CAT GAC AGC AAA AAA GTA AAT GTC CAG TTC CTC CGC TCA AAC ATT GGA ATT GTT TCC CAG GAA CCA GTG TTG TTT GCC TGT AGC ATA ATG GAC AAT ATC AAG TAT GGA GAC AAC ACC AAA GAA ATT CCC ATG GAA AGA GTC ATA GCA GCT GCA AAA CAG GCT CAG CTG CAT GAT TTT GTC ATG TCA CTC CCA GAG AAA TAT GAA ACT AAC GTT GGG TCC CAG GGG TCT CAA CTC TCT AGA GGG GAG AAA CAA CGC ATT GCT ATT GCT CGG GCC ATT GTA CGA GAT CCT AAA ATC TTG CTA CTA GAT GAA GCC ACT TCT GCC TTA GAC ACA GAA AGT GAA AAG ACG GTG CAG GTT GCT CTA GAC AAA GCC AGA GAG GGT CGG ACC TGC ATT GTC ATT GCC CAT CGC TTG TCC ACC ATC CAG AAC GCG GAT ATC ATT GCT GTC ATG GCA CAG GGG GTG GTG ATT GAA AAG GGG ACC CAT GAA GAA CTG ATG GCC CAA AAA GGA GCC TAC TAC AAA CTA GTC ACC ACT GGA TCC CCC ATC AGT TGA
Tabla 4. Mutaciones de ejemplo de ABCB11
Tabla 5. Mutaciones de ABCB11 seleccionadas asociadas con PFIC-2
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En algunas realizaciones, la mutación en ABCB11 se selecciona de A167T, G238V, V284L, E297G, R470Q, R470X, D482G, R487H, A570T, N591S, A865V, G982R, R1153C y R1268Q.
En el presente documento se divulgan los métodos de tratamiento de PFIC (por ejemplo, PFIC-1 y PFIC-2) en un sujeto que incluyen la realización de un ensayo en una muestra obtenida del sujeto para determinar si el sujeto tiene una mutación asociada con PFIC (por ejemplo, una mutación ATP8B1, ABCB11, A b Cb4, TJP2, NR1H4 o Myo5b) y la administración (por ejemplo, administrar específica o selectivamente) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto que se determina que tiene una mutación asociada con PFIC. En algunas realizaciones, la mutación es una mutación ATP8B1 o ABCB11. Por ejemplo, una mutación como la que se indica en cualquiera de las Tablas 1-4. En algunas realizaciones, la mutación en ATP8B1 se selecciona de L127P, G308V, T456M, D554N, F529del, I661T, E665X, R930X, R952X, R1014X y G1040R. En algunas realizaciones, la mutación en ABCB11 se selecciona de A167T, G238V, V284L, E297G, R470Q, R470X, D482G, R487H, A570T, N591S, A865V, G982R, R1153C y R1268Q.
También se divulgan los métodos para tratar la PFIC (por ejemplo, PFIC-1 y PFIC-2) en un sujeto que la necesite, el método comprende: (a) detectar una mutación asociada con la PFIC (por ejemplo, una mutación ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4 o Myo5b) en el sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos para el tratamiento de la PFIC pueden incluir administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que tiene una mutación asociada con PFIC (por ejemplo, una mutación ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4 o Myo5b). En algunas realizaciones, la mutación es una mutación ATP8B1 o ABCB11. Por ejemplo, una mutación como la que se proporciona en cualquiera de las Tablas 1-4. En algunas realizaciones, la mutación en ATP8B1 se selecciona de L127P, G308V, T456M, D554N, F529del, I661T, E665X, R930X, R952X, R1014X y G1040R. En algunas realizaciones, la mutación en ABCB11 se selecciona de A167T, G238V, V284L, E297G, R470Q, R470X, D482G, R487H, A570T, N591S, A865V, G982R, R1153C y R1268Q.
En algunas realizaciones, se determina que el sujeto tiene una mutación asociada con PFIC en un sujeto o una muestra de biopsia del sujeto a través del uso de cualquier prueba reconocida por la técnica, que incluye la secuenciación de nueva generación (NGS). En algunas realizaciones, se determina que el sujeto tiene una mutación asociada con PFIC utilizando una prueba o ensayo aprobado por la agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA para identificar una mutación asociada con PFIC en un sujeto o una muestra de biopsia del sujeto o al realizar cualquiera de los ejemplos no limitantes de ensayos descritos en este documento. Se describen métodos adicionales para diagnosticar la PFIC en Gunaydin, M. et al., Hepat Med. 2018, vol. 10, p. 95-104.
En algunas realizaciones, el tratamiento de PFIC (por ejemplo, PFIC-1 o PFIC-2) disminuye el nivel de ácidos biliares séricos en el sujeto. En algunas realizaciones, el nivel de ácidos biliares séricos se determina, por ejemplo, mediante un ensayo enzimático ELISA o los ensayos para la medición de ácidos biliares totales como se describe en Danese et al., PLoS One. 2017, vol. 12(6): e0179200. En algunas realizaciones, el nivel de ácidos biliares séricos puede disminuir, por ejemplo, en un 10 % a 40 %, en un 20 % a un 50 %, en un 30 % a un 60 %, en un 40 % a un 70 %, en un 50 % a un 80 %, o en más del 90 % del nivel de ácidos biliares séricos antes de la administración de un compuesto de fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el tratamiento de PFIC incluye el tratamiento del prurito.
Dado que LBAT se expresa en hepatocitos, LBAT y las sustancias inhibidoras duales de ASBT/LBAT deben tener al menos cierta biodisponibilidad y fracción libre en la sangre. Debido a que los compuestos inhibidores de LBAT solo necesitan sobrevivir desde el intestino hasta el hígado, se espera que una exposición sistémica relativamente baja de dichos compuestos sea suficiente, minimizando de esta manera el riesgo potencial de cualesquier efectos secundarios en el resto del cuerpo. Se espera que la inhibición de LBAT y ASBT tenga al menos efectos aditivos en la disminución de la concentración de ácidos biliares intrahepáticos. También se espera que un inhibidor dual de ASBT/LBAT pueda reducir los niveles de ácidos biliares sin inducir diarrea, como a veces se observa con los inhibidores de ASBT
Se espera que los compuestos que tienen una alta potencia inhibidora de LBAT y suficiente biodisponibilidad sean particularmente adecuados para el tratamiento de la hepatitis. Se espera que los compuestos que tienen una potencia inhibidora dual ASBT/LBAT y una biodisponibilidad suficiente sean particularmente adecuados para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
La NASH es una enfermedad hepática crónica común y grave que se asemeja a la enfermedad hepática alcohólica, pero que ocurre en personas que beben poco o nada de alcohol. En los pacientes con NASH, la acumulación de grasa en el hígado, conocida como enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) o esteatosis, y otros factores tal como el colesterol LDL alto y la resistencia a la insulina inducen inflamación crónica en el hígado y pueden conducir a la cicatrización progresiva del tejido, conocida como fibrosis, y cirrosis, seguida finalmente por insuficiencia hepática y muerte. Se ha encontrado que los pacientes con NASH tienen concentraciones séricas totales de ácidos biliares significativamente más altas que los sujetos sanos bajo condiciones de ayuno (aumento de 2.2 a 2.4 veces en la NASH) y en todos los puntos de tiempo postprandiales (aumento de 1.7 a 2.2 veces en la NASH). Estos son impulsados por el aumento de los ácidos biliares primarios y secundarios conjugados con taurina y glicina. Los pacientes con NASH mostraron una mayor variabilidad en su perfil de ácidos biliares en ayunas y postprandial. Estos resultados indican que los pacientes con NASH tienen una mayor exposición en ayunas y postprandial a los ácidos biliares, que incluyen las especies secundarias más hidrofóbicas y citotóxicas. El aumento de la exposición a los ácidos biliares se puede implicar en la lesión hepática y en la patogénesis de la NAFLD y la NASH (Ferslew et al., Dig Dis Sci. 2015, vol. 60, p. 3318-3328). Por lo tanto, es probable que la inhibición de ASBT y/o LBAT sea beneficiosa para el tratamiento de la NASH.
La NAFLD se caracteriza por esteatosis hepática sin causas secundarias de esteatosis hepática, que incluye el consumo excesivo de alcohol, otras enfermedades del hígado conocidas o el uso a largo plazo de un medicamento esteatogénico (Chalasani et al., Hepatology 2018, vol. 67(1), p. 328-357). La NAFLD se puede clasificar en hígado graso no alcohólico (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH). De acuerdo con Chalasani et al., la NAFL se define como la presencia de esteatosis hepática > 5 % sin evidencia de lesión hepatocelular en forma de abombamiento de hepatocitos. La NASH se define como la presencia de esteatosis hepática > 5 % e inflamación con lesión hepatocitaria (por ejemplo, abombamiento), con o sin fibrosis hepática. La NASH también se asocia comúnmente con inflamación hepática y fibrosis hepática, que puede progresar a cirrosis, enfermedad hepática en último estadio y carcinoma hepatocelular. Si bien la fibrosis hepática no siempre está presente en la NASH, la gravedad de la fibrosis, cuando está presente, puede estar relacionada con resultados a largo plazo.
Hay muchos enfoques que se utilizan para evaluar si un sujeto tiene NAFLD y, de ser así, la gravedad de la enfermedad, que incluye diferenciar si la NAFLD es NAFLD o NASH. En algunas realizaciones, la gravedad de la NAFLD se puede evaluar utilizando el NAS. En algunas realizaciones, el tratamiento de la NAFLD se puede evaluar utilizando el NAS. En algunas realizaciones, el NAS se puede determinar como se describe en Kleiner et al., Hepatology. 2005, 41(6):1313-1321. Véase, por ejemplo, la Tabla 6 para un esquema de NAS simplificado adaptado de Kleiner.
Tabla 6. Ejemplo de la puntuación de actividad de la NAFLD (NAS) con el estadio de fibrosis
En algunas realizaciones, la NAS se determina de forma no invasiva, por ejemplo, como se describe en la Publicación de Solicitud de EE.UU. No. 2018/0140219. En algunas realizaciones, la NAS se determina para una muestra del sujeto antes de la administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la NAS se determina durante el periodo de tiempo o después del periodo de tiempo de administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, una puntuación NAS más baja durante el periodo de tiempo o después del periodo de tiempo de administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en comparación con antes de la administración del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo indica tratamiento de NAFLD (por ejemplo, NASH). Por ejemplo, una reducción en la NAS en 1, en 2, en 3, en 4, en 5, en 6, o en 7 indica tratamiento de NAFLD (por ejemplo, NASH). En algunas realizaciones, la NAS después de la administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es 7 o menos. En algunas realizaciones, la NAS durante el periodo de tiempo de administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es 5 o menos, 4 o menos, 3 o menos, o 2 o menos. En algunas realizaciones, la NAS durante el periodo de tiempo de administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es 7 o menos. En algunas realizaciones, la NAS durante el periodo de tiempo de administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es 5 o menos, 4 o menos, 3 o menos, o 2 o menos. En algunas realizaciones, la NAS después del periodo de tiempo de administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es 7 o menos. En algunas realizaciones, la NAS después del periodo de tiempo de administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es 5 o menos, 4 o menos, 3 o menos, o 2 o menos.
Enfoques adicionales para evaluar y evaluar la NASH en un sujeto incluyen determinar una o más esteatosis hepáticas (por ejemplo, acumulación de grasa en el hígado); inflamación hepática; biomarcadores indicativos de uno o más de daño hepático, inflamación hepática, fibrosis hepática y/o cirrosis hepática (por ejemplo, marcadores séricos y paneles). Ejemplos adicionales de indicadores fisiológicos de NASH pueden incluir la morfología del hígado, la rigidez del hígado y el tamaño o peso del hígado del sujeto.
En algunas realizaciones, la NASH en el sujeto se evidencia por una acumulación de grasa hepática y la detección de un biomarcador indicativo de daño hepático. Por ejemplo, la elevación de la ferritina sérica y los títulos bajos de autoanticuerpos séricos pueden ser características comunes de la NASH.
En algunas realizaciones, los métodos para evaluar la NASH incluyen formación de imágenes por resonancia magnética, ya sea por espectroscopia o por fracción de grasa densificada de protón (RM-PDFF) para cuantificar la esteatosis, elastografía transitoria (FIBROSCAN®), gradiente de presión venosa hepática (HPVG), medición de la rigidez hepática con MRE para el diagnóstico de fibrosis y/o cirrosis hepática significativa, y evaluar las características histológicas de la biopsia hepática. En algunas realizaciones, la formación de imágenes de resonancia magnética se utiliza para detectar una o más de esteatohepatitis (NASH-MRI), fibrosis hepática (Fibro-MRI) y esteatosis. Véase, por ejemplo, las Publicaciones de Solicitudes de los<e>E.UU. No. 2016/146715 y 2005/0215882.
En algunas realizaciones, el tratamiento de la NASH puede incluir una disminución de uno o más síntomas asociados con la NASH; reducción de la cantidad de esteatosis hepática; una disminución del NAS; disminución de la inflamación hepática; una disminución en el nivel de biomarcadores indicativos de uno o más de daño hepático, inflamación, fibrosis hepática y/o cirrosis hepática; y una reducción de la fibrosis y/o cirrosis, una falta de progresión adicional de la fibrosis y/o cirrosis, o una ralentización de la progresión de la fibrosis y/o cirrosis en el sujeto después de la administración de una o más dosis de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el tratamiento de la NASH comprende una disminución de uno o más síntomas asociados con la NASH en el sujeto. Los síntomas de ejemplo pueden incluir uno o más de un hígado agrandado, fatiga, dolor en la parte superior derecha del abdomen, hinchazón abdominal, vasos sanguíneos agrandados justo debajo de la superficie de la piel, senos agrandados en los hombres, bazo agrandado, palmas rojas, ictericia y prurito. En algunas realizaciones, el sujeto es asintomático. En algunas realizaciones, no aumenta el peso corporal total del sujeto. En algunas realizaciones, disminuye el peso corporal total del sujeto. En algunas realizaciones, no aumenta el índice de masa corporal (IMC) del sujeto. En algunas realizaciones, disminuye el índice de masa corporal (IMC) del sujeto. En algunas realizaciones, no aumenta la relación cintura y cadera (WTH) del sujeto. En algunas realizaciones, disminuye la relación cintura y cadera (WTH) del sujeto.
En algunas realizaciones, el tratamiento de la NASH se puede evaluar al medir la esteatosis hepática. En algunas realizaciones, el tratamiento de la NASH comprende una reducción de la esteatosis hepática después de la administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la esteatosis hepática se determina mediante uno o más métodos seleccionados del grupo que consiste en ultrasonografía, tomografía computarizada (CT), formación de imágenes por resonancia magnética, espectroscopia de resonancia magnética (MRS), elastografía por resonancia magnética (MRE), elastografía transitoria (TE) (por ejemplo, FIBROSCAN®), medición del tamaño o peso del hígado, o por biopsia hepática (véase, por ejemplo, Di Lascio et al., Ultrasound Med Biol. 2018, vol. 44(8), p. 1585-1596; Lv et al., J Clin Transl Hepatol. 2018, vol. 6(2), p. 217-221; Reeder et al., J Magn Reson Imaging. 2011, vol. 34(4), spcone; y de Lédinghen V, et al., J Gastroenterol Hepatol. 2016, vol. 31(4), p. 848-855). Un sujeto diagnosticado con NASH puede tener más de aproximadamente 5 % de esteatosis hepática, por ejemplo, mayor de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 %, aproximadamente 25 % a aproximadamente 45 %, aproximadamente 45 % a aproximadamente 65 %, o mayor de aproximadamente 65 % de esteatosis hepática. En algunas realizaciones, un sujeto con más de aproximadamente 5 % a aproximadamente 33 % de esteatosis hepática tiene estadio 1 de esteatosis hepática, un sujeto con aproximadamente 33 % a aproximadamente 66 % de esteatosis hepática tiene estadio 2 de esteatosis hepática, y un sujeto con más de aproximadamente 66 % de esteatosis hepática tiene estadio 3 de esteatosis hepática.
En algunas realizaciones, la cantidad de esteatosis hepática se determina antes de la administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la cantidad de esteatosis hepática se determina durante el periodo de tiempo o después del periodo de tiempo de administración del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, una reducción en la cantidad de esteatosis hepática durante el periodo de tiempo o después del periodo de tiempo de administración del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con antes de la administración del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, indica tratamiento de NASH. Por ejemplo, una reducción en la cantidad de esteatosis hepática en aproximadamente 1 % a aproximadamente 50 %, aproximadamente 25 % a aproximadamente 75 %, o aproximadamente 50 % a aproximadamente 100% indica tratamiento de NASH. En algunas realizaciones, una reducción en la cantidad de esteatosis hepática en aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, o aproximadamente 95 % indica tratamiento de NASH.
En algunas realizaciones, la presencia de inflamación hepática se determina por uno o más métodos seleccionados del grupo que consiste en biomarcadores indicativos de inflamación hepática y una(s) muestra(s) de biopsia de hígado del sujeto. En algunas realizaciones, la severidad de la inflamación hepática se determina a partir de una(s) muestra(s) de biopsia de hígado del sujeto. Por ejemplo, la inflamación hepática en una muestra de biopsia de hígado se puede evaluar como se describe en Kleiner et al., Hepatology 2005, vol. 41(6), p. 1313-1321 y Brunt et al., Am J Gastroenterol 1999, vol. 94, p. 2467-2474. En algunas realizaciones, la severidad de la inflamación hepática se determina antes de la administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la severidad de la inflamación hepática se determina durante el periodo de tiempo o después del periodo de tiempo de administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, una reducción en la severidad de la inflamación hepática durante el periodo de tiempo o después del periodo de tiempo de administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con antes de la administración del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, indica tratamiento de NASH. Por ejemplo, una reducción en la severidad de la inflamación hepática en aproximadamente 1 % a aproximadamente 50 %, aproximadamente 25 % a aproximadamente 75%, o aproximadamente 50% a aproximadamente 100% indica tratamiento de NASH. En algunas realizaciones, una reducción en la severidad de la inflamación hepática en aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, o aproximadamente 95 % indica tratamiento de NASH.
En algunas realizaciones, el tratamiento de la NASH comprende el tratamiento de la fibrosis y/o cirrosis, por ejemplo, una disminución en la gravedad de la fibrosis, una falta de progresión adicional de la fibrosis y/o cirrosis, o una disminución de la progresión de la fibrosis y/o cirrosis. En algunas realizaciones, la presencia de fibrosis y/o cirrosis se determina mediante uno o más métodos seleccionados del grupo que consiste en elastografía transitoria (por ejemplo, FIBROSCAN®), marcadores no invasivos de fibrosis hepática y características histológicas de una biopsia hepática. En algunas realizaciones, la gravedad (por ejemplo, estadio) de la fibrosis se determina mediante uno o más métodos seleccionados del grupo que consiste en elastografía transitoria (por ejemplo, FIBROSCAN®), un sistema de puntuación de fibrosis, biomarcadores de fibrosis hepática (por ejemplo, biomarcadores no invasivos) y gradiente de presión venosa hepática (HVPG). Ejemplos no limitantes de sistemas de puntuación de fibrosis incluyen el sistema de puntuación de fibrosis de la NAFLD (véase, por ejemplo, Angulo et al., Hepatology 2007, vol. 45(4), p. 846-54), el sistema de puntuación de fibrosis en Brunt et al., Am. J. Gastroenterol. 1999, vol. 94, p. 2467-2474, el sistema de puntuación de la fibrosis en Kleiner et al., Hepatology 2005, vol. 41(6), p. 1313-1321, y el sistema de puntuación de la fibrosis ISHAK (véase Ishak et al., J. Hepatol. 1995, vol. 22, p. 696-699).
En algunas realizaciones, la gravedad de fibrosis se determina antes de la administración de un compuesto de fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la gravedad de fibrosis se determina durante el periodo de tiempo o después del periodo de tiempo de administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, una reducción en la gravedad de fibrosis durante el periodo de tiempo o después del periodo de tiempo de administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con antes de la administración del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, indica tratamiento de NASH. En algunas realizaciones, una reducción en la gravedad de fibrosis, la falta de una mayor progresión de la fibrosis y/o cirrosis, o una ralentización de la progresión de la fibrosis y/o cirrosis indica tratamiento de NASH. En algunas realizaciones, la gravedad de fibrosis se determina utilizando un sistema de puntuación tal como cualquiera de los sistemas de puntuación de fibrosis descritos en el presente documento, por ejemplo, la puntuación puede indicar el estadio de fibrosis, por ejemplo, estadio 0 (sin fibrosis), estadio 1, estadio 2, estadio 3, y estadio 4 (cirrosis) (véase, por ejemplo, Kleiner et al). En algunas realizaciones, una reducción en el estadio de la fibrosis es una reducción en la gravedad de la fibrosis. Por ejemplo, una reducción en 1, 2, 3, o 4 estadios es una reducción en la gravedad de la fibrosis. En algunas realizaciones, una reducción en el estadio, por ejemplo, desde el estadio 4 hasta el estadio 3, desde el estadio 4 hasta el estadio 2, desde el estadio 4 hasta el estadio 1, desde el estadio 4 hasta el estadio 0, desde el estadio 3 hasta el estadio 2, desde el estadio 3 hasta el estadio 1, desde el estadio 3 hasta el estadio 0, desde el estadio 2 hasta el estadio 1, desde el estadio 2 hasta el estadio 0, o desde el estadio 1 hasta el estadio 0 indica tratamiento de NASH. En algunas realizaciones, el estadio de fibrosis disminuye desde el estadio 4 hasta el estadio 3, desde el estadio 4 hasta el estadio
2, desde el estadio 4 hasta el estadio 1, desde el estadio 4 hasta el estadio 0, desde el estadio 3 hasta el estadio 2, desde el estadio 3 hasta el estadio 1, desde el estadio 3 hasta el estadio 0, desde el estadio 2 hasta el estadio 1, desde el estadio 2 hasta el estadio 0, o desde el estadio 1 hasta el estadio 0 después de la administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con antes de la administración del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el estadio de fibrosis disminuye desde el estadio 4 hasta el estadio 3, desde el estadio 4 hasta el estadio
2, desde el estadio 4 hasta el estadio 1, desde el estadio 4 hasta el estadio 0, desde el estadio 3 hasta el estadio 2, desde el estadio 3 hasta el estadio 1, desde el estadio 3 hasta el estadio 0, desde el estadio 2 hasta el estadio 1, desde el estadio 2 hasta el estadio 0, o desde el estadio 1 hasta el estadio 0 durante el periodo de tiempo de administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con antes de la administración del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el estadio de fibrosis disminuye desde el estadio 4 hasta el estadio 3, desde el estadio 4 hasta el estadio 2, desde el estadio 4 hasta el estadio 1, desde el estadio 4 hasta el estadio 0, desde el estadio 3 hasta el estadio 2, desde el estadio 3 hasta el estadio 1, desde el estadio 3 hasta el estadio 0, desde el estadio 2 hasta el estadio 1, desde el estadio 2 hasta el estadio 0, o desde el estadio 1 hasta el estadio 0 después del periodo de tiempo de administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con antes de la administración del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presencia de NASH se determina por uno o más biomarcadores indicativos de uno o más de daño hepático, inflamación, fibrosis hepática y/o cirrosis hepática o sistemas de puntuación de los mismos. En algunas realizaciones, la gravedad de la NASH se determina por uno o más biomarcadores indicativos de uno o más de daño hepático, inflamación, fibrosis hepática y/o cirrosis hepática o sistemas de puntuación de los mismos. El nivel del biomarcador se puede determinar, por ejemplo, al medir, cuantificar y monitorizar el nivel de expresión del gen o ARNm que codifica el biomarcador y/o el péptido o proteína del biomarcador. Ejemplos no limitantes de biomarcadores indicativos de uno o más de daño hepático, inflamación, fibrosis hepática y/o cirrosis hepática y/o sistemas de puntuación de los mismos incluyen el índice de relación de aspartato aminotransferasa (AST) a plaquetas (APRI); la relación de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) (AAR); la puntuación FIB-4, que se basa en el APRI, los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y la edad del sujeto (véase, por ejemplo, McPherson et al., Gut 2010, vol. 59(9), p. 1265-9); ácido hialurónico; citocinas proinflamatorias; un panel de biomarcadores que consiste en a2-macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteína A1, bilirrubina, gamma glutamil transpeptidasa (<g>G<t>) combinados con la edad y el género de un sujeto para generar una medida de fibrosis y actividad necroinflamatoria en el hígado (por ejemplo, FIBROTEST®, FIB<r o>S<u>RE®), un panel de biomarcadores que consiste en bilirrubina, gamma-glutamiltransferasa, ácido hialurónico, a2-macroglobulina combinados con la edad y el sexo del sujeto (por ejemplo, HEPASCORE®; véase, por ejemplo, Adams et al., Clin. Chem. 2005, vol. 51(10), p. 1867-1873), y un panel de biomarcadores que consiste en un inhibidor de tejidos de la metaloproteinasa-1, el ácido hialurónico y la a2-macroglobulina (por ejemplo, FIBROSPECT®); un panel de biomarcadores compuesto por el inhibidor de tejidos de las metaloproteinasas 1 (TIMP-1), el propéptido de terminal amino del procolágeno tipo III (PIIINP) y el ácido hialurónico (HA) (por ejemplo, la Puntuación de Fibrosis Hepática Mejorada (ELF), véase, por ejemplo, Lichtinghagen R, et al., J Hepatol. 2013 Aug;59(2):236-42). En algunas realizaciones, la presencia de fibrosis se determina por una o más de las puntuaciones FIB-4, un panel de biomarcadores que consiste en a2-macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteína A1, bilirrubina, gamma glutamil transpeptidasa (GGT) combinados con la edad y el género de un sujeto para generar una medida de fibrosis y actividad necroinflamatoria en el hígado (por ejemplo, FIBROTEST®, FIBROSURE®), un panel de biomarcadores que consiste en bilirrubina, gamma-glutamiltransferasa, ácido hialurónico, a2-macroglobulina combinada con la edad y el sexo del sujeto (por ejemplo, HEPASCORE®; véase, por ejemplo, Adams et al., Clin. Chem. 2005, vol. 51(10), p. 1867-1873), y un panel de biomarcadores que consiste en inhibidor de tejidos de la metaloproteinasa-1, ácido hialurónico y a2-macroglobulina (por ejemplo, FIBROSPECT®); y un panel de biomarcadores compuesto por el inhibidor de tejidos de las metaloproteinasas 1 (TIMP-1), el propéptido de terminal amino del procolágeno tipo III (PIIINP) y el ácido hialurónico (AH) (por ejemplo, la Puntuación de Fibrosis Hepática Mejorada (ELF)).
En algunas realizaciones, no aumenta el nivel de aspartato aminotransferasa (AST). En algunas realizaciones, disminuye el nivel de aspartato aminotransferasa (AST). En algunas realizaciones, no aumenta el nivel de alanina aminotransferasa (ALT). En algunas realizaciones, disminuye el nivel de alanina aminotransferasa (ALT). En algunas realizaciones, el “nivel” de una enzima se refiere a la concentración de la enzima, por ejemplo, dentro de la sangre. Por ejemplo, el nivel de AST o ALT se puede expresar como Unidades/L.
En algunas realizaciones, la gravedad de la fibrosis se determina por una o más de las puntuaciones FIB-4, un panel de biomarcadores que consiste en a2-macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteína A1, bilirrubina, gamma glutamil transpeptidasa (GGT) combinados con la edad y el género de un sujeto para generar una medida de fibrosis y actividad necroinflamatoria en el hígado (por ejemplo, FIBROTEST®, FIBROSURE®), un panel de biomarcadores que consiste en bilirrubina, gamma-glutamiltransferasa, ácido hialurónico, a2-macroglobulina combinada con la edad y el sexo del sujeto (por ejemplo, HEPASCORE®; véase, por ejemplo, Adams et al., Clin. Chem. 2005, vol. 51(10), p. 1867-1873), y un panel de biomarcadores que consiste en inhibidor de tejidos de la metaloproteinasa-1, ácido hialurónico y a2-macroglobulina (por ejemplo, FIBROSPECT®); y un panel de biomarcadores compuesto por el inhibidor de tejidos de las metaloproteinasas 1 (TIMP-1), el propéptido de terminal amino del procolágeno tipo III (PIIINP) y el ácido hialurónico (AH) (por ejemplo, la Puntuación de Fibrosis Hepática Mejorada (ELF)).
En algunas realizaciones, la inflamación hepática se determina por el nivel de biomarcadores de inflamación hepática, por ejemplo, citocinas proinflamatorias. Ejemplos no limitantes de biomarcadores indicativos de inflamación hepática incluyen interleucina-(IL) 6, interleucina-(IL) 1 p, factor de necrosis tumoral (TNF)-a, factor de crecimiento transformante (TGF)-p, proteína quimiotáctica de monocitos (MCP)-1, proteína C reactiva (CRP), PAI-1 e isoformas de colágeno tal como Col1a1, Col1a2 y Col4a1 (véase, por ejemplo, Neuman, et al., Can. J. Gastroenterol. Hepatol. 2014, vol. 28(11), p. 607-618 y Patente de EE. UU. No. 9,872,844). La inflamación hepática también se puede evaluar mediante el cambio de la infiltración de macrófagos, por ejemplo, al medir un cambio en el nivel de expresión de CD68. En algunas realizaciones, la inflamación hepática se puede determinar al medir o monitorizar los niveles séricos o circulantes de uno o más de los niveles de interleucina-(IL) 6, interleucina-(IL) 1p, factor de necrosis tumoral (TNF)-a, factor de crecimiento transformante (TGF)-p, proteína quimiotáctica de monocitos (MCP)-1 y proteína C reactiva (CRP).
En algunas realizaciones, el nivel de uno o más biomarcadores indicativos de uno o más de daño hepático, inflamación, fibrosis hepática, y/o cirrosis hepática se determina para una muestra del sujeto antes de la administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el nivel de uno o más biomarcadores indicativos de uno o más de daño hepático, inflamación, fibrosis hepática, y/o cirrosis hepática se determina durante el periodo de tiempo o después del periodo de tiempo de administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, una reducción en el nivel de uno o más biomarcadores indicativos de uno o más de daño hepático, inflamación, fibrosis hepática, y/o cirrosis hepática durante el periodo de tiempo o después del periodo de tiempo de administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con antes de la administración del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, indica tratamiento de NASH. Por ejemplo, una reducción en el nivel de uno o más biomarcadores indicativos de uno o más de daño hepático, inflamación, fibrosis hepática, y/o cirrosis hepática en al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 65 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, o al menos aproximadamente 99 % indica tratamiento de NASH. En algunas realizaciones, la reducción en el nivel de uno o más biomarcadores indicativos de uno o más de daño hepático, inflamación, fibrosis hepática, y/o cirrosis hepática después de la administración del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 65 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, o al menos aproximadamente 99 %. En algunas realizaciones, el nivel de uno o más biomarcadores indicativos de uno o más de daño hepático, inflamación, fibrosis hepática, y/o cirrosis hepática durante el periodo de tiempo de administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 65 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, o al menos aproximadamente 99 %. En algunas realizaciones, el nivel de uno o más biomarcadores indicativos de uno o más de daño hepático, inflamación, fibrosis hepática, y/o cirrosis hepática después del periodo de tiempo de administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 65 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, o al menos aproximadamente 99 %.
En algunas realizaciones, el tratamiento de la NASH disminuye el nivel de ácidos biliares séricos en el sujeto. En algunas realizaciones, el nivel de ácidos biliares séricos se determina, por ejemplo, mediante un ensayo enzimático ELISA o los ensayos para la medición de ácidos biliares totales como se describe en Danese et al., PLoS One. 2017, vol. 12(6): e0179200. En algunas realizaciones, el nivel de ácidos biliares séricos puede disminuir, por ejemplo, en un 10 % a 40 %, en un 20 % a un 50 %, en un 30 % a un 60 %, en un 40 % a un 70 %, en un 50 % a un 80 %, o en más del 90 % del nivel de ácidos biliares séricos antes de la administración de un compuesto de fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la NASH es NASH con colestasis concomitante. En la colestasis, se bloquea la liberación de bilis, que incluye los ácidos biliares, del hígado. Los ácidos biliares pueden causar daño a los hepatocitos (véase, por ejemplo, Pérez MJ, Briz O. World J. Gastroenterol. 2009, vol. 15(14), p.
1677-1689), lo que probablemente conduzca o aumente la progresión de la fibrosis (por ejemplo, cirrosis) y aumente el riesgo de carcinoma hepatocelular (véase, por ejemplo, Sorrentino P et al., Dig. Dis. Sci. 2005, vol. 50(6), pág. 1130 1135 y Satapathy SK y Sanyal AJ. Semin. Liver Dis. 2015, vol. 35(3), p. 221-235). En algunas realizaciones, el tratamiento de la NASH incluye el tratamiento del prurito. En algunas realizaciones, el tratamiento de la NASH con colestasis concomitante incluye el tratamiento del prurito. En algunas realizaciones, un sujeto con NASH con colestasis concomitante tiene prurito.
En la Tabla 7 se proporcionan biomarcadores de ejemplo para la NASH.
Tabla 7. Biomarcadores de NASH de ejemplo
Biomarcadores de fibrosis hepática
Índice de relación de aspartato aminotransferasa (AST) a plaquetas (APRI)
Relación de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) (AAR)
Puntuación FIB-41
Ácido hialurónico
Citocinas proinflamatorias
Un panel que incluye a2-macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteína A1, bilirrubina, gamma glutamil transpeptidasa (GGT) combinado con la edad y el género de un sujeto
para generar una medida de la fibrosis y la actividad necroinflamatoria en el hígado (por ejemplo, FIBROTEST®, FIBROSURE®)
Un panel que incluye bilirrubina, gamma-glutamiltransferasa, ácido hialurónico, a2-macroglobulina combinada con la edad y el sexo del sujeto (por ejemplo, HEPASCORE®2)
Un panel que incluye un inhibidor de tejidos de la metaloproteinasa-1, ácido hialurónico y a2-macroglobulina (por ejemplo, FIBROSPECT®)
Un panel que incluye un inhibidor de tejidos de metaloproteinasas 1 (TIMP-1), un propéptido de terminal amino de procolágeno tipo III (PIIINP) y ácido hialurónico (HA) (por ejemplo, la Puntuación de Fibrosis Hepática Mejorada (ELF)3) Biomarcadores de inflamación hepática45
Interleucina-(IL) 6
Interleucina-(IL) 1p
Factor de necrosis tumoral (TNF)-a
Factor de crecimiento transformante (TGF)-p
Proteína quimiotáctica de monocitos (MCP)-1
Proteína C reactiva (CRP)
PAI-1
Isoformas de colágeno (por ejemplo, C o lla l, Col1a2 y Col4a1)
Cambio en la infiltración de macrófagos (por ejemplo, un cambio en el nivel de expresión de CD68) Referencias para la Tabla 7
1 McPherson et al., Gut. 2010, vol. 59(9), p. 1265-1269.
2 Adams, et al. Clin Chem. 2005, vol. 51(10), p. 1867-1873.
3 Lichtinghagen, et al. J Hepatol. 2013, vol. 59(2), p. 236-242.
4 Neuman, et al. Can J Gastroenterol Hepatol. 2014, vol. 28(11), p. 607-618.
5 Patente de EE.UU. No. 9,872,844
Algunos compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden mostrar una fracción libre más alta en plasma. En algunas realizaciones, la fracción libre es mayor de aproximadamente 0.2 %, tal como mayor de aproximadamente 0.4 %, tal como mayor de aproximadamente 0.6 %, tal como mayor de aproximadamente 0.8 %, tal como mayor de aproximadamente 1.0 %, tal como mayor de aproximadamente 1.25 %, tal como mayor de aproximadamente 1.5%, tal como mayor de aproximadamente 1.75%, tal como mayor de aproximadamente 2.0 %, tal como mayor de aproximadamente 2.5 %, tal como mayor de aproximadamente 3 %, tal como mayor de aproximadamente 4 %, tal como mayor de aproximadamente 5 %, tal como mayor de aproximadamente 7.5 %, tal como mayor de aproximadamente 10 %, o tal como mayor de aproximadamente 20 %. Algunos compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede excretar en la orina. En algunas realizaciones, la fracción del compuesto que se excreta en la orina es mayor de aproximadamente 0.2 %, tal como mayor de aproximadamente 0.4 %, tal como mayor de aproximadamente 0.6 %, tal como mayor de aproximadamente 0.8 %, tal como mayor de aproximadamente 1.0 %, tal como mayor de aproximadamente 2 %, tal como mayor de aproximadamente 3 %, tal como mayor de aproximadamente 5 %, tal como mayor de aproximadamente 7.5 %, tal como mayor de aproximadamente 10 %, tal como mayor de aproximadamente 15 %, tal como mayor de aproximadamente 20 %, tal como mayor de aproximadamente 30 %, o tal como mayor de aproximadamente 50 %.
Después de la absorción en el intestino, algunos compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden hacer circular a través de la circulación enterohepática. En algunas realizaciones, la fracción del compuesto que se hace circular a través de la circulación enterohepática es mayor de aproximadamente 0.1 %, tal como mayor de aproximadamente 0.2 %, tal como mayor de aproximadamente 0.3 %, tal como mayor de aproximadamente 0.5 %, tal como mayor de aproximadamente 1.0 %, tal como mayor de aproximadamente 1.5 %, tal como mayor de aproximadamente 2 %, tal como mayor de aproximadamente 3 %, tal como mayor de aproximadamente 5 %, tal como mayor de aproximadamente 7 %, tal como mayor de aproximadamente 10 %, tal como mayor de aproximadamente 15%, tal como mayor de aproximadamente 20%, tal como mayor de aproximadamente 30 % o tal como mayor de aproximadamente 50 %.
Algunos compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden causar excreción renal de sales biliares. En algunas realizaciones, la fracción de ácidos biliares en circulación que se secreta por la ruta renal es mayor de aproximadamente 1 %, tal como mayor de aproximadamente 2 %, tal como mayor de aproximadamente 5 %, tal como mayor de aproximadamente 7 %, tal como mayor de aproximadamente 10 %, tal como mayor de aproximadamente 15%, tal como mayor de aproximadamente 20%, o tal como mayor de aproximadamente 25 %.
Algunos compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden mostrar una permeabilidad mejorada u óptima. La permeabilidad se puede medir en células de Caco2, y los valores se dan como valores de Papp (permeabilidad aparente) en cm/s. En algunas realizaciones, la permeabilidad es mayor de al menos aproximadamente 0.1 X 10 -6 cm/s, tal como mayor de aproximadamente 0.2 X 10 -6 cm/s, tal como mayor de aproximadamente 0.4 X 10 -6 cm/s, tal como mayor de aproximadamente 0.7 X 10 -6 cm/s, tal como mayor de aproximadamente 1.0 X 10 -6 cm/s, tal como mayor de aproximadamente 2 X 10 -6 cm/s, tal como mayor de aproximadamente 3 X 10-6 cm/s, tal como mayor de aproximadamente 5 X 10 -6 cm/s, tal como mayor de aproximadamente 7 X 10 -6 cm/s, tal como mayor de aproximadamente 10X 10-6 cm/s, tal como mayor de aproximadamente 15 X 10-6 cm/s.
Algunos compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden mostrar una biodisponibilidad mejorada u óptima. En algunas realizaciones, la biodisponibilidad oral es mayor de aproximadamente 5 %, tal como mayor de aproximadamente 7 %, tal como mayor de aproximadamente 10 %, tal como mayor de aproximadamente 15 %, tal como mayor de aproximadamente 20 %, tal como mayor de aproximadamente 30 %, tal como mayor de aproximadamente 40 %, tal como mayor de aproximadamente 50 %, tal como mayor de aproximadamente 60 %, tal como mayor de aproximadamente 70 % o tal como mayor de aproximadamente 80 %. En otras realizaciones, la biodisponibilidad oral está entre aproximadamente 10 y aproximadamente 90 %, tal como entre aproximadamente 20 y aproximadamente 80 %, tal como entre aproximadamente 30 y aproximadamente 70 % o tal como entre aproximadamente 40 y aproximadamente 60 %.
Algunos compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser un sustrato para transportadores relevantes en el riñón.
Algunos compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden dar lugar a concentraciones de ácidos biliares en el intestino, el hígado y en el suero que no causan efectos gastrointestinales adversos.
Algunos compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden disminuir la concentración de ácidos biliares en el hígado sin causar trastornos gastrointestinales tal como la diarrea.
Como se utilizan en el presente documento, los términos “tratamiento”, “tratar” y “que trata” se refieren a revertir, aliviar, retrasar la aparición o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas de los mismos, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el tratamiento se puede administrar después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento se puede administrar en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento se puede administrar a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (por ejemplo, a la luz de un historial de síntomas y/o a la luz de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también puede continuarse después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para prevenir o retrasar su reaparición.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de bases de un compuesto de la invención que es suficientemente ácida, tal como una sal de metal alcalino (por ejemplo, una sal de sodio o potasio), una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, una sal de calcio o magnesio), una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, Por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Algunos compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z). Se debe entender que la invención abarca todos los isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que poseen actividad inhibidora de ASBT y/o LBAT. La invención también abarca todas y cada una de las formas tautoméricas de compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad inhibidora de ASB<t>y/o LBAT. Ciertos compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden existir tanto en formas solubles como no solubles, tales como, por ejemplo, las formas hidratadas. Se debe entender que la invención abarca todas las formas solvatadas que poseen actividad inhibidora de ASBT y/o LBAT.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes pueden incluir, por ejemplo, cargas, aglutinantes, desintegrantes, deslizantes y lubricantes. En general, las composiciones farmacéuticas se pueden preparar de manera convencional utilizando excipientes convencionales.
Ejemplos de rellenos adecuados incluyen, pero no se limitan a, dihidrato de fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa (tal como monohidrato de lactosa), sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, celulosa microcristalina, almidón seco, almidones hidrolizados y almidón pregelatinizado. En ciertas realizaciones, el relleno es manitol y/o celulosa microcristalina.
Ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, almidón pregelatinizado, gelatina, azúcares (tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, lactosa y sorbitol), polietilenglicol, ceras, gomas naturales y sintéticas (tales como goma arábiga y goma tragacanto), alginato de sodio, derivados de celulosa (tales como hidroxipropilmetilcelulosa (o hipromelosa), hidroxipropilcelulosa y etilcelulosa) y polímeros sintéticos (tales como copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato aminoalquilo, copolímeros de ácido poliacrílico/ácido polimetacrílico y polivinilpirrolidona (povidona)). En ciertas realizaciones, el aglutinante es hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa).
Ejemplos de desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón seco, almidón modificado (tal como almidón (parcialmente) pregelatinizado, glicolato de almidón de sodio y carboximetilalmidón de sodio), ácido algínico, derivados de celulosa (tales como carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilcelulosa sustituida inferior (L-HPC) y polímeros reticulados (tales como carmelosa, croscarmelosa de sodio, carmelosa de calcio y PVP reticulado (crospovidona)). En ciertas realizaciones, el desintegrador es croscarmelosa de sodio.
Ejemplos de deslizantes y lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, behenato de glicerilo, sílice coloidal, dióxido de silicio acuoso, silicato de magnesio sintético, óxido de silicio granulado fino, almidón, lauril sulfato de sodio, ácido bórico, óxido de magnesio, ceras (tales como cera de carnauba), aceite hidrogenado, polietilenglicol, benzoato de sodio, polietilenglicol y aceite mineral. En ciertas realizaciones, el deslizante o lubricante es estearato de magnesio o sílice coloidal.
La composición farmacéutica se puede recubrir convencionalmente con una o más capas de recubrimiento. También se contemplan las capas de recubrimiento entérico o las capas de recubrimiento para la liberación retardada o dirigida del compuesto de la fórmula (I), o de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Las capas de recubrimiento pueden comprender uno o más agentes de recubrimiento y, opcionalmente, pueden comprender plastificantes y/o pigmentos (o colorantes).
Ejemplos de agentes de recubrimiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, polímeros a base de celulosa (tal como etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (o hipromelosa), hidroxipropilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), polímeros a base de vinilo (como alcohol polivinílico) y polímeros a base de ácido acrílico y derivados de los mismos (tales como copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, copolímeros de ácido poliacrílico/ácido polimetacrílico). En ciertas realizaciones, el agente de recubrimiento es hidroxipropilmetilcelulosa. En otras realizaciones, el agente de recubrimiento es alcohol polivinílico.
Ejemplos de plastificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, citrato de trietilo, triacetato de glicerilo, citrato de tributilo, ftalato de dietilo, citrato de acetiltributilo de acetilo, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo y polietilenglicol. En ciertas realizaciones, el plastificante es polietilenglicol.
Ejemplos de pigmentos adecuados incluyen, pero no se limitan a, dióxido de titanio, óxidos de hierro (tal como óxidos de hierro amarillos, marrones, rojos o negros) y sulfato de bario.
La composición farmacéutica puede estar en una forma adecuada para la administración oral, para inyección parenteral (que incluye inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular e intravascular), para administración tópica 0 para administración rectal. En una realización preferida, la composición farmacéutica se encuentra en una forma que es adecuada para la administración oral, tal como un comprimido o una cápsula.
La dosificación requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico dependerá de la ruta de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y otros factores que normalmente considera el médico tratante al determinar el régimen y el nivel de dosificación apropiados para un paciente en particular.
La cantidad del compuesto que se administrará variará para el paciente que esté siendo tratado, y puede variar desde aproximadamente 1 pg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Una forma de dosis unitaria, tal como un comprimido o una cápsula, suele contener aproximadamente 1 a aproximadamente 250 mg de ingrediente activo, tal como aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, o tal como aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg, o tal como aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg, por ejemplo aproximadamente 2.5 mg, o aproximadamente 5 mg, o aproximadamente 10 mg, o aproximadamente 15 mg. La dosis diaria se puede administrar como dosis única o dividida en una, dos, tres o más dosis unitarias. Una dosis diaria administrada por vía oral de un modulador de ácidos biliares es preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 mg, más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, tal como de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg, tal como de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg, tal como de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 mg, o tal como de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento. La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un medicamento.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o prevención de cualesquiera de las enfermedades mencionadas en el presente documento.
Terapia combinada
En un aspecto de la invención, los compuestos de la fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con al menos otro agente terapéuticamente activo, tal como con uno, dos, tres o más otros agentes terapéuticamente activos. El compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos otro agente terapéuticamente activo se pueden administrar simultáneamente, secuencialmente o por separado. Los agentes terapéuticamente activos que son adecuados para la combinación con los compuestos de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, agentes activos conocidos que son útiles en el tratamiento de cualquiera de las afecciones, trastornos y enfermedades anteriormente mencionados.
En una realización, los compuestos de la fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con otro inhibidor de ASBT. Los inhibidores adecuados de ASBT se divulgan en los documentos WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/03818, WO 98/07449, WO 98/40375, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/66533, WO 01/68096, WO 02/32428, WO 02/50051, WO 03/020710, WO 03/022286, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/061663, WO 03/091232, WO 03/106482, WO 2004/006899, WO 2004/076430, WO 2007/009655, WO 2007/009656, WO 2011/137135, WO 2019/234077, WO 2020/161216, WO 2020/161217, DE 19825804, EP 864582, EP 489423, EP 549967, EP 573848, EP 624593, EP 624594, EP 624595, EP 624596, EP 0864582, EP 1173205, EP 1535913 y EP 3210977.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un aglutinante de ácidos biliares (también denominado como secuestrante de ácidos biliares o resina), tal como el colesevelam, colestiramina o colestipol. En una realización preferida de tal combinación, el aglutinante de ácidos biliares está formulado para la liberación del colon. Ejemplos de dichos formulaciones se divulgan, por ejemplo, en los documentos WO 2017/138877, WO 2017/138878, WO 2019/032026 y WO 2019/032027.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de DPP-IV, que incluye sales de gliptinas tales como sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, anagliptina, teneligliptina, alogliptina, trelagliptina, omarigliptina, evogliptina, gosogliptina y dutogliptina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de HMG CoA reductasa, tal como fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, pitavastatina cerivastatina, mevastatina, rosuvastatina, bervastatina o dalvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol tal comom ezetimiba, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista alfa de PPAR, que incluye fibratos tales como clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofribrato, clofibrido, fenofibrato, gemfibrozil, ronifibrato y simfribrato, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista gamma de PPAR, que incluye tiazolidinedionas tales como pioglitazona, rosiglitazona y lobeglitazona, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista de alfa/gamma PPAR doble, que incluye glitazares tales como saroglitazar, aleglitazar, muraglitazar o tesaglitazar, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista de alfa/delta de PPAR doble, tal como elafibranor.
En todavía otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista pan PPAR (es decir, un agonista PPAR que tiene actividad en todos los subtipos: a,<y>y 6), tal como IVA337.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con moduladores del receptor X farnesoide (FXR), que incluye agonistas de FXR tales como cafestol, ácido quenodesoxicólico, ácido 6a-etil-quenodesoxicólico (ácido obeticólico; INT-747), fexaramina, tropifexor, cilofexor y MET409.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un modulador del receptor TGR5, que incluye agonistas de TGR5 tales como ácido 6a-etil-23(S)-metilcólico (INT-777).
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista FXR/TGR5 doble tal como INT-767.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con ácido ursodeoxicólico (UDCA). En todavía otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con ácido norursodeoxicólico (nor-UDCA).
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un modulador de FGF19, tal como NGM282.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista de FGF21, tal como BMS-986036.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de integrina, tal como PLN-74809 y PLN-1474.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de CCR2/CCR5, tal como cenicriviroc.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de caspasa proteasa, tal como emricasan.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de galectin-3, tal como GR-MD-02.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un Inhibidor de estearoil-CoA desaturasa (SCD), tal como aramchol (ácido araquidil amido colanoico).
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de la quinasa 1 de regulación de señal de apoptosis (ASK1), tal como selonsertib.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de LOXL2, tal como simtuzumab.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de ACC, tal como GS-0976.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista del receptor-p de la hormona tiroides, tal como MGL3196.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista GLP-1 tal como liraglutida.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con agonistas del péptido similar a glucagón y receptor del glucagón doble, tal como SAR425899.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor del portador de piruvato mitocondrial, tal como MSDC-0602K.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agente antioxidante, tal como vitamina E.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de SGLT1, un inhibidor de SGLT2 o un inhibidor de SGLT1 y SGLT2 doble. Ejemplos de dichos compuestos son dapagliflozina, sotagliflozina, canagliflozina, empagliflozina, LIK066 y SGL5213.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de diacilglicerol O-Aciltransferasa 2 (DGAT2), tal como DGAT2RX y PF-06865571.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de la ácido graso sintasa (FASN), tal como TVB-2640.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un activador de quinasa proteína activada con AMP (AMPK), tal como PXL-770. En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un antagonista del receptor glucocorticoide (GR), un antagonista del receptor mineralocorticoide (MR), o un antagonista GR/MR doble. Ejemplos de dichos compuestos son MT-3995 y CORT-118335.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un antagonista del receptor 1 cannabinoide (CB1), tal como IM102.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un Klothop (KLB) y activador del receptor de factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), tal como MK-3655 (anteriormente conocido como NGM-313).
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor del ligando 24 (CCL24) de quimiocina (motivo c-c), tal como CM101. En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un antagonista A3, tal como PBF-1650.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un antagonista del receptor P2x7, tal como SGM 1019.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con agonistas del receptor P2Y13, tal como CER-209.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un oxisterol sulfatado, tal como Dur-928.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un antagonista del receptor de leucotrieno D4 (LTD4), tal como MN-001.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de células T asesinas naturales tipo 1 (NKT1), tal como GRI-0621. En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un compuesto antilipopolisacárido (LPS), tal como IMM-124E.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de VAP1, tal como BI1467335.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista del receptor de adenosina A3, tal como CF-102.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un activador de SIRT-1, tal como NS-20.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista del receptor 1 del ácido nicotínico, tal como ARI-3037MO.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un antagonista de TLR4, tal como JKB-121.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de cetohexoquinasa, tal como PF-06835919.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista del receptor de adiponectina, tal como ADP-335.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de utotaxina, tal como PAT-505 y PF8380.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un antagonista del receptor 3 (CCR3) de quimiocina (motivo c-c), tal como bertilimumab.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un estimulador del canal de cloruro, tal como cobiprostona y lubiprostona.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de la proteína de choque térmico 47 (HSP47), tal como ND-L02-s0201. En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor del factor de transcripción de la proteína de unión a elementos reguladores de esteroles (SREBP), tal como CAT- 2003 y MDV-4463.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con una biguanidina, tal como metformina.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con insulina.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de la glucógeno fosforilasa y/o un inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa. En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con a sulfonilurea, tal como glipizid, glibenklamid y glimepirid.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con a meglitinida, tal como repaglinida, nateglinida y ormiglitinida.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de glucosidasa, tal como acarbosa o miglitol.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de la escualeno sintasa, tal como TAK-475.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de PTPB1, tal como trodusquemina, ertiprotafib, JTT-551 y claramina. Preparación de compuestos
Los compuestos de la invención se pueden preparar como un ácido libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mediante los procesos descritos a continuación. A lo largo de la siguiente descripción de dichos procesos, se entiende que, cuando corresponda, se agregarán grupos protectores adecuados, y posteriormente se eliminarán de los diversos reactivos e intermedios, de una manera que sea fácilmente comprensible para un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para el uso de dichos grupos protectores, así como ejemplos de grupos protectores adecuados, se describen, por ejemplo, en n Greene's Protective Groups in Organic Synthesis by PG.M Wutz y T.W. Greene, 4th Edition, John Wiley & Sons,
Hoboken, 2006
Métodos generales
Todos los disolventes utilizados eran de grado analítico. Los disolventes anhidros disponibles en el mercado se utilizaron de forma rutinaria para las reacciones. Los materiales de partida estaban disponibles en fuentes comerciales o se prepararon de acuerdo con los procedimientos de la literatura. La temperatura ambiente se refiere a 20-25 °C. Las composiciones de las mezclas de disolventes se indican como porcentajes de volumen o relaciones de volumen. LCMS:
Nombre del instrumento: Agilent 1290 infinity II.
Método A: Fase móvil: A: HCOOH al 0.1 % en agua: ACN (95:5), B: ACN; índice de fluidez: 1.5 ml/min; columna: ZORBAXXDB C-18 (50 x4.6m m , 3.5 pm).
Método B: Fase móvil: A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: ACN; índice de fluidez: 1.2 ml/min; columna: XBridge C8 (50 X 4.6 mm, 3.5 pm).
Método C: Fase móvil: A: HCOOH al 0.1 % en agua: ACN (95:5), B: ACN; índice de fluidez: 1.5 ml/min; columna: ATLANTIS dC18 (50 X 4.6 mm, 5 pm).
Método D: Fase móvil: A: NH<4>OAC 10 mM en agua, B: ACN; índice de fluidez: 1.2 ml/min; columna: Zorbax Extend C18 (50X4.6 mm, 5 pm).
Método E: Fase móvil: A: TFA al 0.1 % en agua: ACN (95:5), B: TFA al 0.1 % en ACN; índice de fluidez: 1.5 ml/min; Columna: XBridge C8 (50 X 4.6 mm, 3.5 pm).
UPLC:
Nombre del instrumento: waters Acquity Clase I
Método A: Fase móvil: A: HCOOH al 0.1 % en agua, B: HCOOH al 0.1 % en ACN; Índice de fluidez: 0.8 ml/min; Columna: Acquity UPLC HSS T3 (2.1 X 50) mm; 1.8 pm.
HPLC:
Nombre del instrumento: Los instrumentos de la serie Agilent 1260 Infinity II se muestran a continuación utilizando % con detección UV (Máxplot).
Método A: Fase móvil: A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: ACN; índice de fluidez: 1.0 ml/min; columna: XBridge C8 (50 X 4.6 mm, 3.5 pm).
Método B: Fase móvil: A: TFA al 0.1 % en agua, B: TFA al 0.1 % en ACN; índice de fluidez: 2.0 ml/min; columna: XBridge C8 (50 X 4.6 mm, 3.5 pm).
Método C: Fase móvil: A: NH<4>OAc 10 mM en agua mili-q, B: ACN; índice de fluidez: 1.0 ml/min; columna: Phenomenex Gemini C18 (150 x 4.6 mm, 3.0 pm).
Método D: Fase móvil: A: TFA al 0.1 % en agua, B: ACN; índice de fluidez: 1.0 ml/min; columna: ATLANTIS dC18 (250X4.6 mm, 5.0 pm).
HPLC quiral:
Nombre del instrumento: Agilent 1260 Infinity II
Método A: Fase móvil: A: TFA al 0.1 % en n-hexano; B: etanol, flujo: 1.0 ml/ min; Columna: CHIRALPAK IA (250X4.6 mm, 5.0 pm).
SFC quiral:
Nombre del instrumento: PIC SFC 10 (analítico)
Relación entre CO<2>y cosolvente varía entre 60:40 y 80:20
Método A: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en IPA; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Amilosa YMC-SA (250 X 4.6 mm, 5 pm).
Método B: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en IPA; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Chiralpak AD-H (250 X 4.6 mm, 5 pm).
Método C: Fase móvil: amoniaco 20 mM en metanol; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Celulosa YMC-SC (250 X 4.6 mm, 5 pm).
Método D: Fase móvil: metanol; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Lux A1 (250 X 4.6 mm, 5 pm).
Método E: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en metanol; índice de fluidez: 5 ml/min; columna: Lux C4.
Método F: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en metanol; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Celulosa YMC-SC. Método G: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en metanol; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Lux A1.
Método H: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en IPA; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Lux A1 (250X4.6 mm, 5 pm).
Método I: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en metanol; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: CCS quiral (250 X 4.6 mm, 5 pm).
Método J: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en IPA; índice de fluidez: 5 ml/min; columna: Celulosa YMC-SC AD-H (250 X 4.6 mm, 5 pm).
Método K: Fase móvil: IPA; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Celulosa YMC-SC (250 X 4.6 mm, 5 pm).
Método L: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en metanol; índice de fluidez: 4 ml/min; columna: Celulosa YMC-SC (250 X 4.6 mm, 5 |jm).
Método M: Fase móvil: Metanol; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Celulosa YMC-SC AD-H (250 X 4.6 mm, 5 jm). PLC Pre p-H:
Nombre del instrumento: Agilent 1290 Infinity II
Método A: Fase móvil: A: TFA al 0.1 % en agua; Fase móvil; B: TFA al 0.1 % en ACN; índice de fluidez: 2.0 ml/min; Columna: X-Bridge C8 (50 X 4.6 mm, 3.5 jM).
Método B: Fase móvil: A: NH<4>OAc 10 mM en agua; B: ACN; índice de fluidez: 35 ml/min; columna: X select C18 (30 X 150 mm, 5 jm).
Método C: Fase móvil: A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua; B: ACN; índice de fluidez: 1.0 ml/min; columna: XBridge C8 (50 X 4.6 mm, 3.5 jm).
Método D: Fase móvil: A: HCOOH al 0.1 % en agua; B: ACN; índice de fluidez: 1.0 ml/min; columna: X-select C18 (30 X 150 mm, 5 jm).
SFC preparativo quiral:
Nombre del instrumento: PIC SFC 100 y PSC SFC 400
Relación entre CO<2>y cosolvente varía entre 60:40 y 80:20
Método A: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en IPA; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Amilosa YMC-SA (250 X 30 mm, 5 jm).
Método B: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en IPA; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Chiralpak AD-H (250 X 30 mm, 5 jm).
Método C: Fase móvil: amoniaco 20 mM en metanol; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Celulosa YMC-SC (250 X 30 mm, 5 jm).
Método D: Fase móvil: metanol; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: CCS quiral (250 X 30 mm, 5 jm).
Método E: Fase móvil: metanol; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Lux A1 (250 X 30 mm, 5 jm).
Método F: Fase móvil: isopropilamina al 0.5% en IPA; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Lux A1 (250X30 mm, 5 jm).
Método G: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en metanol; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: CCS quiral (250 X 30 mm, 5 jm).
Método H: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en IPA, índice de fluidez: 5 ml/min; columna: Amilosa YMC-SC (250 X 30 mm, 5 jm).
HPLC preparativo quiral:
Nombre del instrumento: Agilent 1260 Infinity II
Método A: Fase móvil: A: TFA al 0.1 % en n-hexano; B: etanol; índice de fluidez: 15 ml/min; Columna: CHIRALPAK IA (250 X 19 mm, 5.0 jm).
Abreviaturas
ACN acetonitrilo
DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
DCM diclorometano
DMA dimetilacetamida
DMF dimetilformamida
IPA alcohol isopropílico
LCMS cromatografía líquida - espectrometría de masas
HPLC cromatografía líquida de alto desempeño
PE éter de petróleo
SFC cromatografía de fluidos supercríticos
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía en capa fina
UPLC cromatografía líquida de ultra rendimiento
La invención se describirá ahora con los siguientes ejemplos, que no limitan la invención en ningún aspecto.
Ejemplos
Intermedio 1
Ácido 2-(((2-Amino-4-bromo-5-metoxifenil)tio)metil)-2-metilhexanoico
[0199]
[0200] A una solución agitada de 5-bromo-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (63 g, 0,243 mol) en agua (630 ml), se añadió KOH (218,2 g, 3,89 mol) y la mezcla de reacción se agitó. durante 16 horas a 120 °C. Después de completarse la reacción (monitorizada por LCMS), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de ácido 2-(bromometil)-2-metilhexanoico (70,5 g, 6,31 mol) en THF (210 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción (monitorizada por LCMS), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se acidificó con HCl conc. (pH ~2). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 350 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (150 ml) y salmuera (150 ml). La parte orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo resultante se envió como tal a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 75 g (goma cruda, marrón)
[0201] LCMS: (Método A) 376.1(M+), 378.0 (M++2), Rt. 2.44 min, 92.97% (Máx).
Intermedio 2
7-Bromo-3-butil-8-metoxi-3-metil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
[0202]
[0203] A una solución agitada de ácido 2-(((2-amino-4-bromo-5-metoxifenil)tio)metil)-2-metilhexanoico (Intermedio 1; 75,0 g, 0,199 mol) en EtOAc (750 ml) a 0° C, se añadieron gota a gota trietilamina (60,4 g, 0,59 mol) y solución de anhídrido 1-propanofosfónico (50 % en EtOAc, 95,1 g, 0,29 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción (monitorizada por UPLC), la mezcla de reacción se inactivó con agua (150 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (150 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se concentró al vacío y el material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc al 10-12 %/PE; gel de sílice: malla 230-400) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 63% (45 g, sólido blanquecino).
[0204] 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 59.62 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 1.46-1.44 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.17-1.14 (m, 4H), 0.79 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (MétodoA) 360.0 (M++2), Rt. 2.64 min, 97.14% (Máx).
Intermedio 3
7-Bromo-3-butil-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona y 3-butil-7-yodo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
[0205]
[0206] A una solución agitada de 7-bromo-3-butil-8-metoxi-3-metil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (intermedio 2; 45 g, 0,12 mol) en yodobenceno (225 ml), Se añadieron yoduro de cobre (I) (2,4 g, 0,012 mol) y K2CO3 (34,6 g, 0,251 mol) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 20 minutos para desgasificación. Luego se añadió tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina (8,11 g, 0,025 mol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción resultante se calentó durante 40 horas a 135 °C. Después de completarse la reacción (monitorizada por UPLC), la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el lecho de celite se lavó con EtOAc (200 ml). El filtrado se concentró al vacío y el material crudo resultante se purificó mediante recristalización con MeOH para proporcionar los compuestos del título. Rendimiento: 88% (47,5 g, sólido blanquecino).
[0207] LCMS: (Método E) 434.1 (M+) para el compuesto sustituido con 7-bromo y 482.1 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-yodo, Rt. 3.23 min, 99.31% (combinados para los compuestos sustituidos con bromo y yodo) (Máx). Intermedio 4
7-Bromo-3-butil-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 3-butil-7-yodo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
[0208]
[0209] A una solución agitada de una mezcla de 7-bromo-3-butil-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona y 3-butil-7-yodo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Intermedio 3; 47,5 g, 0,109 mol) en THF (475 ml ) a 0 °C, se añadió gota a gota dimetilsulfuro de borano (1 M en THF, 82 ml, 0,16 mol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 40 horas a 75 °C. Después de completarse la reacción (monitorizada por UPLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con metanol (475 ml). La solución resultante se calentó durante 2 horas a 65°C y después se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc al 8-10 %/PE; gel de sílice: malla 230-400) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 46 g (líquido crudo, incoloro).
[0210] LCMS: (Método E) 421.8 (M++2H), 467.8 (M++H) Rt. 3.62 min, 54.71% (Máx).
Intermedio 5
1,1 -dióxido de 7-Bromo-3-butil-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 1,1-dióxido de 3-butil-7-yodo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
[0211]
[0212] A una solución agitada de una mezcla de 7-bromo-3-butil-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 3-butil-7-yodo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 4; 23 g, 0,05 mol) en ácido acético (230 ml) se añadieron tungstato de sodio (2,3 g, 10 % peso/peso) y H2O2 (30 % en agua, 18,6 ml, 0,16 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó con agua (200 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc al 10-12 %/PE; gel de sílice: malla 230-400) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 72% (18 g, sólido amarillento).
[0213] 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 57.47 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.46-1.30 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 4H), 1.10-1.06 (m, 3H), 0.78 (t, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (Método E) 454.1 (M++2H) para el compuesto sustituido con 7-bromo y 500.1 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-yodo, Rt. 3.25 min, 92.56% (Máx).
Intermedio 6
1,1 -dióxido de 3-butil-8-hidroxi-3-metil-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetra hidro-1,5-benzotiazepina
[0214]
[0215] A una solución agitada de una mezcla de 1,1 -dióxido de 7-bromo-3-butil-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 1,1-dióxido de 3-butil-7-yodo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 5; 31 g, 0,07 mol) en DMF (310 ml), se añadió tiometóxido de sodio (24,01 g, 0,34 mol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 65 °C. Después de completarse la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó con agua (150 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (150 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El material crudo resultante se purificó mediante recristalización con MeOH para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 83% (23 g, sólido blanquecino).
[0216] 1H RMN (400 MHz, D M S O d): 5 10.60 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.47-1.29 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 4H), 1.18 1.12 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (Método E) 406.2 (M++H), Rt. 2.98 min, 95.07% (Máx).
Intermedio 7
1,1-dióxido de (5)-3-butil-8-hidroxi-3-metil-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 1,1-dióxido de (R)-3-butil-8-hidroxi-3-metil-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
[0217]
[0218] Los dos enantiómeros del 1,1-dióxido de 3-butil-8-hidroxi-3-metil-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina racémico (Intermedio 6 ; 2,9 g, 0,01 mol) se separaron mediante SFC quiral (método M). El material se concentró al vacío a 40°C. La primera fracción eluyente correspondió al enantiómero 1 y la segunda fracción eluyente correspondió al enantiómero 2. Se desconoce la configuración absoluta de los dos enantiómeros.
[0219] Enantiómero 1: Rendimiento: 41% (1.2 g, sólido blanco). 1H RMN (400 MHz, D M SO d): 5 10.51 (s, 1H),7.31 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77-6.73 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.46-1.31 (m, 2H), 1.29-1.12 (m, 4H), 1.06-1.01 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 406.1 (M++H), Rt. 2.72 min, 97.0% (Máx). HPLC: (Método B) Rt. 5.61 min, 97.78% (Máx). SFC quiral: (Método M) Rt. 2.36 min, 98.75% (Máx).
[0220] Enantiómero 2: Rendimiento: 38% (1.1 g, sólido blanco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.57 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.77-6.73 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.48-1.31 (m, 2H), 1.29-1.18 (m, 4H), 1.12-1.01 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 406.2 (M++H), Rt.
2.85 min, 99.57% (Máx). HPLC: (Método B) Rt. 5.61 min, 99.83% (Máx). S<f>C quiral: (Método M) Rt. 3.58 min, 100% (Máx).
Intermedio 8
(Z)-3-((3-butil-3-metil-7-(metNtio)-1,1-dioxido-5-fenN-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-N)oxi)-2-fluoroacrilato de etilo
[0221]
[0222] A una solución agitada de 1,1 -dióxido de 3-butil-8-hidroxi-3-metil-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 6 ; 0,3 g, 0,74 mmol) en DMA (3 ml) a 0 °C, se añadió en porciones NaH al 60 % (57 mg, 2,40 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C. Luego se añadió una solución de 3-bromo-2,2-difluoropropanoato de etilo (0,401 g, 1,84 mmol) en DMA (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó durante 3 horas a 70 °C. Después de completar la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con HCl diluido (1,5 N, pH ~4) y se diluyó con agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro. La parte orgánica se concentró al vacío y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc al 15-20 %/PE; gel de sílice: malla 230-400) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 39 % (0,15 g, sólido blanco).
[0223] LCMS: (Método A) 522.0 (M++H), Rt. 3.32 min, 97.84 % (Máx).
Intermedio 9
(R)-(ZJ-3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoroacrilato de etilo y (S)-(ZJ-3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoroacrilato de etilo
[0224]
[0225] A una solución agitada del enantiómero 1 de 1,1 -dióxido de 3-butil-8-hidroxi-3-metil-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 7; 9 g, 22,2 mmol) en DMA (75 ml) a 0 °C, se añadió en porciones NaH al 60 % (2,88 g, 72,17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C. Luego se añadió una solución de 3-bromo-2,2-difluoropropanoato de etilo (11,26 g, 55,5 mmol) en DMA (15 ml) y la mezcla de reacción se calentó durante 3 horas a 65 °C. Después de completar la reacción (monitorizada por TLC), la masa de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con HCl 1,5 N (pH ~4) y se diluyó con agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se concentró al vacío y el crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc PE al 15-20%; gel de sílice: malla 230-400) para proporcionar el enantiómero 1 del compuesto del título.
[0226] El enantiómero 2 del compuesto del título se obtuvo siguiendo el mismo procedimiento, a partir de 1,10 g del enantiómero 2 del Intermedio 7. Se desconoce la configuración absoluta de los dos enantiómeros.
[0227] Enantiómero 1: Rendimiento: 73% (8.4 g, sólido blanco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 57.68-7.62 (m, 2H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (bs, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.47-1.35 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 3H), 1.26-1.12 (m, 4H), 1.10-1.02 (m, 3H), 0.80 0.77 (m, 3H). LCMS: (Método E) 522.2 (M++H), Rt. 3.26 min, 97.33% (Máx). Enantiómero 2: Rendimiento: 46% (0.65 g, sólido blanco). LCMS: (Método E) 522.2 (M++H), Rt. 3.27 min, 97.63% (Máx).
Intermedio 10
Ácido 2-(((2-Amino-4-bromo-5-metoxifenil)tio)metil)-2-metilpentanoico
[0228]
[0229] A una solución agitada de 5-bromo-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (19,0 g, 0,07 mol) en agua (190 ml) se le añadió KOH (65,81 g, 1,173 mol) y después la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 120 °C. Después de completarse la reacción (monitorizada por LCMS), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de ácido 2-(bromometil)-2-metilpentanoico (19,93 g, 0,09 mol) en THF (60 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante<16>horas a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se calentó durante 16 h a 65 °C. Después del consumo del material de partida (monitorizado por LCMS), la mezcla de reacción se vertió en agua helada (50 ml) y se acidificó con HCl conc. (pH ~2). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro. La parte orgánica se concentró al vacío y el material crudo resultante se envió como tal a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 25 g (goma cruda, marrón).
[0230] LCMS: (Método E) 361.8 (M++H), Rt. 2.36 min, 97.93% (Máx).
Intermedio 11
7-Bromo-8-metoxi-3-metil-3-propil-2,3-dihidro-1,5-benzo-1,5-tiazepin-4(5H)-ona
[0231]
[0232] A una solución agitada de ácido 2-(((2-amino-4-bromo-5-metoxifenil)tio)metil)-2-metilpentanoico (Intermedio 10; 25 g, 0,069 mol) en EtOAc (250 ml) a<0>° C, se añadieron gota a gota trietilamina (28,8 ml, 0,207 mol) y solución de anhídrido 1-propanofosfónico (50 % en EtOAc; 32,91 g, 0,103 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción (monitorizada por LCMS), la mezcla de reacción se inactivó con agua (100 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: 13%-100% EtOAc/PE; gel de sílice: malla 230-400) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 49,6% (11,8 g, sólido marrón).
[0233] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): 59.63 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.99-2.95 (m, 2H), 1.50 1.40 (m, 2H), 1.24-1.16 (m, 5H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (Método E) 344.1 (M+), Rt. 2.71 min, 99.73% (Máx). Intermedio 12
7-Bromo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-3-propil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-onay 7-yodo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-3-propil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
[0234]
[0235] A una solución agitada de 7-bromo-8-metoxi-3-metil-3-propil-2,3-dihidro-1,5-benzo-1,5-tiazepin-4(5H)-ona (Intermedio 11; 11.8 g, 34,27 mmol) en yodobenceno (118 ml), yoduro de cobre (I) (0,65 g, 3,40 mmol) y K<2>CO<3>(9,47 g, 68,5 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 20 minutos para desgasificación. Luego se añadió tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina (2,21 g, 6,85 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción resultante se calentó durante 16 horas a 135 °C. Después de completarse la reacción (monitorizada por LCMS), la mezcla de reacción se filtró a través de celite y la almohadilla de celite se lavó con EtOAc (100 ml). El filtrado se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se concentró al vacío y el crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc al 10-12 %/PE; gel de sílice: malla 230-400) para proporcionar los compuestos del título. Rendimiento: 92 % (13,2 g, sólido blanquecino).
[0236] 1H RMN (400 MHz, D M SO d): 57.42-7.38 (m, 3H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.29 3.25 (m, 1H), 3.16-3.13 (m, 1H), 1.34-1.26 (m, 2H), 1.20-1.13 (m, 5H), 0.73-0.72 (m, 3H). LCMS: (Método E) 420.1 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-bromo y 468.1 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-yodo, Rt. 3.13 min, 97.05% (Máx).
Intermedio 13
7-Bromo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 7-yodo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
[0237]
[0238] A una solución agitada de una mezcla de 7-bromo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-3-propil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona y 7-yodo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-3-propil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Intermedio 12; 13,2 g, 31,4 mmol) en THF (132 ml ) a 0 °C, se añadió gota a gota dimetilsulfuro de borano (2 M en THF; 47,1 ml, 94,2 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 horas a 65 °C. Después de completarse la reacción (monitorizada por UPLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con metanol (15 ml) y se calentó durante 2 horas a 65 °C. Luego se enfrió la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se concentró al vacío y el material crudo resultante se envió como tal a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 12,4 g (97 %, goma blanca).
[0239] 1H RMN (400 MHz, D M SO d): 57.25-7.13 (m, 3H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 2H), 6.75-6.72 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 4H), 0.89 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). LCMS: (Método E) 406.1 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-bromo y 454.1 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-yodo; Rt.
3.55 min, 97.03% (Máx).
Intermedio 14
1.1 -dióxido de 7-Bromo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 1,1 -dióxido de 7-yodo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
[0240]
[0241] A una solución agitada de una mezcla de 7-bromo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 7-yodo-8- metoxi-3-metil-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 13; 12,4 g, 30,51 mmol) en una mezcla de THF (87 ml) y agua (37 ml), se añadió oxona (93,79 g, 30,5 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción (monitorizada por UPLC), la mezcla de reacción se filtró a través de un embudo Büchner y el filtrado se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc al 7 %/PE; gel de sílice: malla 230-400) para proporcionar los compuestos del título. Rendimiento: 90% (7,0 g, goma blanquecina).
[0242] 1H RMN (400400 MHz, DMSO-de): 57.47 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H),1.52-1.41(m, 1H), 1.29-1.25 (m, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.740.73 (m, 3H). LCMS: (Método E) 438.0 (M++H) para el compuesto 7-bromo y 485.7 (M++H) para el compuesto 7-yodo, Rt. 3.13 min, 95.69% (Máx).
Intermedio 15
1,1 -dióxido de 8-Hidroxi-3-metil-7-(metiltio)-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
[0243]
[0244] A una solución agitada de una mezcla de 1,1 -dióxido de 7-bromo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 1,1-dióxido de 7-yodo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 14; 5,0 g, 11,4 mmol) en DMF (50 ml), se añadió tiometóxido de sodio (3,99 g, 57 mmol) a temperatura ambiente y luego la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 65 °C. Después de completarse la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc al 20 %/PE; gel de sílice: malla 230-400) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 89 % (4,0 g, sólido blanquecino).
[0245] 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.60 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.86-6.84 (m, 2H), 6.78-6.73 (m, 2H), 3.23-3.16 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.27-1.26 (m, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.77-0.73 (m, 3H). LCMS: (Método E) 392.2 (M++H), Rt. 2.83 min, 97.89% (Máx).
Intermedio 16
(E)-3-((3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrilato de tert-butilo [0246]
[0247] A una solución agitada de 1,1-dióxido de 8-hidroxi-3-metil-7-(metiltio)-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 15 ; 300 mg, 0,76 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente, se añadieron DABCO (0,008 g, 0,076 mmol) y propiolato de terc-butilo (0,144 g, 1,149 mmol) y luego la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y la parte orgánica se concentró al vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 16 %; gel de sílice: malla 230-400) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 83 % (0,33 g, sólido blanco).
[0248] 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 57.67 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.26-1.16 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 0.73 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método E) 462.1 (M+-fBu+H), Rt. 3.34 min, 97.13% (Máx).
Intermedio 17
(ZJ-2-fluoro-3-((3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrilato de etilo
[0249]
[0250] A una solución agitada de 1,1-dióxido de 8-hidroxi-3-metil-7-(metiltio)-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 15 ; 0,3 g, 0,76 mmol) en DMA (4 ml) a 0 °C, se añadió en porciones NaH al 60 % (0,1 g, 2,49 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C. Luego se añadió una solución de 3-bromo-2,2-difluoropropanoato de etilo (0,42 g, 1,91 mmol) en DMA (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó durante 3 horas a 70 °C. Después de completar la reacción (monitorizada por TLC), la masa de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con HCl diluido (1,5 N, pH ~4) y se diluyó con agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se concentró al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc al 15-20 %/PE; gel de sílice: malla 230-400) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 36% (0,14 g, sólido blanquecino).
[0251] 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 57.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.91 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.45-1.29 (m, 4H), 1.27-1.16 (m, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.75-0.73 (m, 3H). LCMS: (Método E) 508.2 (M++H), Rt. 3.16 min, 96.26% (Máx).
Intermedio 18
Ácido 2-(((2-Amino-4-bromo-5-metoxifenil)tio)metil)-2-metilbutanoico
[0252]
[0253] A una solución agitada de 5-bromo-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (9 g, 34,7 mmol) en agua (90 ml), se añadieron KOH (31,2 g, 555,9 mmol) y Na<2>SO<3>(4,3 g, 34,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 120 °C. Después de completarse la reacción (monitorizada por LCMS), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de ácido 2-(bromometil)-2-metilbutanoico (11,6 g, 52,0 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se calentó la mezcla de reacción durante 16 horas a 65°C. Después de completarse la reacción (monitorizada por LCMS), la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se acidificó con HCl conc. (pH ~2). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro. La parte orgánica se concentró al vacío y el crudo resultante se envió como tal a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 10,5 g (líquido negro, crudo).
[0254] LCMS: (Método E) 348.1 (M++H), Rt. 2.21 min, 97.14% (Máx).
Intermedio 19
7-Bromo-3-etil-8-metoxi-3-metil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
[0255]
[0256] A una solución agitada de ácido 2-(((2-amino-4-bromo-5-metoxifenil)tio)metil)-2-metilbutanoico (Intermedio 18; 10,1 g, 29 mmol) en DCM (100 ml) a 0° C, se añadieron gota a gota trietilamina (7,81 ml, 58 mmol) y solución de anhídrido 1-propanofosfónico (50 % en EtOAc, 18,4 g, 58 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El material crudo resultante se trituró con metanol frío para dar el compuesto del título. Rendimiento: 54% (12 g, sólido marrón).
[0257] 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 59.64 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.06-2.94 (m, 2H), 1.57 1.46 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (Método E) 332.1 (M++2), Rt. 2.56 min, 90.58% (Máx). Intermedio 20
7-Bromo-3-etil-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona y 3-etil-7-yodo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
[0258]
[0259] A una solución agitada de 7-bromo-3-etil-8-metoxi-3-metil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Intermedio 19; 5,8 g, 17,5 mmol) en yodobenceno (58 ml), se añadieron yoduro de cobre (I) (0,33 g, 1,75 mmol) y K<2>CO<3>(4,83 g, 35 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante<2 0>minutos para desgasificación. Luego se añadió tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina (1,13 g, 3,50 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción resultante se calentó durante 16 horas a 135 °C. Después de completarse la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de celite y la almohadilla de celite se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se lavó con agua (25 ml) y salmuera (25 ml) y se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro. La parte orgánica se concentró al vacío y el producto crudo resultante se trituró con éter de petróleo para dar el compuesto del título. Rendimiento: 98% (7 g, sólido gris).
[0260] LCMS: (Método E) 406.1 (M+) para el compuesto sustituido con 7-bromo y 454.0 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-yodo, Rt. 3.00 min, 95.16% (Máx).
Intermedio 21
7-Bromo-3-etil-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 3-etil-7-yodo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
[0261]
[0262] A una solución agitada de una mezcla de 7-bromo-3-etil-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona y 3-etil-7-yodo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Intermedio 20; 7 g, 17,2 mmol) en THF (70 ml ) a 0 °C, se añadió gota a gota dimetilsulfuro de borano (2 M en THF; 26 ml, 51,6 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 horas a 65 °C. Después de completarse la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con metanol (15 ml) y luego se calentó durante 2 horas a 65 °C. La mezcla de reacción resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con agua (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro. La parte orgánica se concentró al vacío y el crudo resultante se envió como tal a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 6,5 g (aceite crudo, incoloro).
[0263] LCMS: (Método E) 391.8 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-bromo y 439.7 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-yodo, Rt. 3.52 min, 95.99% (Máx).
Intermedio 22
1,1 -dióxido de 7-Bromo-3-etil-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 1,1-dióxido de 3-etil-7-yodo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
[0264]
[0265] A una solución agitada de una mezcla de 7-bromo-3-etil-8-metoxi-3-metil-5-fenN-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 3-etil-7- yodo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 21; 6,5 g, 16,5 mmol) en THF (46 mi) y agua (20 ml ), se añadió oxona (50,9 g, 16,56 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante l6 horas a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de un embudo Büchner. El filtrado se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La parte orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc al 13 %/PE; gel de sílice: malla 230-400) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 79 % (5,5 g, sólido blanco).
[0266] LCMS: ((Método E) 424.1 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-bromo y 473.1 (M++2) para el compuesto sustituido con 7-yodo, Rt. 3.03 min, 96.73% (Máx).
Intermedio 23
1,1 -dióxido de 3-Etil-8-hidroxi-3-metN-7-(metNtio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
[0267]
[0268] A una solución agitada de una mezcla de 1,1 -dióxido de 7-bromo-3-etil-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 1,1 -dióxido de 3-etil-7-yodo-8-metoxi-3-metN-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 22; 5,5 g, 12,9 mmol) en DMF (55 ml), se añadió tiometóxido de sodio (4,54 g, 64,8 mmol) a temperatura ambiente y luego la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 65 °C. Después de completarse la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua (15 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (15 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se concentró al vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 30 %; gel de sílice: malla 230-400) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 83% (4 g, sólido blanquecino). 1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 5 10.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15-7.14 (m, 2H), 6.84-6.71 (m, 4H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.31-1.28 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.81-0.80 (m, 3H). LCMS: (Método E) 378.2 (M++H), Rt. 2.71 min, 97.90% (Máx).
Intermedio 24
(Z)-3-((3-etil-3-metN-7-(metNtio)-1,1-dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoroacrilato de etilo
[0269]
[0270] A una suspensión de NaH al 60 % (69 mg, 1,72 mmol) en DMF (1 ml) a 0 °C, se le añadió una solución de 1,1-dióxido de 3-etil-8-hidroxi-3-metN-7-(metNtio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (intermedio 23; 200 mg, 0,52 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Luego se añadió propionato de 3-cloro-2,2-fluoroetilo (228 mg, 1,32 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 3 horas a 60 °C. Después de completarse la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con HCl diluido (1,5 N, 3 ml) y se concentró al vacío. El residuo obtenido se sometió a partición entre agua enfriada con hielo (5 ml) y EtOAc (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 8 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua enfriada con hielo (10 ml) y salmuera (10 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 16 %; gel de sílice: malla 230-400) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 76% (220 mg, sólido amarillo pálido).
[0271] LCMS: (Método A) 494.0 (M++H), Rt. 2.84 min, 53.89% (Máx).
Ejemplo 1
Ácido (ZJ-3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoroacrílico [0272]
[0273] A una solución agitada de (Z)-3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoroacrilato de etilo (Intermedio 8; 0,15 g, 0,29 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano y agua (4:1, 5 ml), hidróxido de litio (20 mg, 0,86 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se acidificó con HCl diluido (1,5 N, pH ~4) y se diluyó con agua enfriada con hielo (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. Rendimiento: 50% (70 mg, sólido blanquecino).
[0274] 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 13.51 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.40-3.36 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.47 (bs, 1H), 1.34-1.06 (m, 6H), 1.02 (s, 3H), 0.78 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método E) 494.0 (M++H), Rt. 3.01 min, 99.84% (Máx). HPLC:
(Método B) Rt. 5.71 min, 98.85% (Máx).
Ejemplos 2 y 3
Ácido (R)-(ZJ-3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoroacrílico y ácido (S)-(ZJ-3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoroacrílico
[0275]
[0276] A una solución agitada del enantiómero 1 de etil-(Z)-3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoroacrilato (Intermedio 9; 8,4 g, 16,1 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano y agua (7:3, 84 ml), hidróxido de litio (1,15 g, 48,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se acidificó con HCl diluido (1,5 N, pH ~4) y se diluyó con agua enfriada con hielo (25 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml). La parte orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío para dar el compuesto del título.
Se obtuvo el enantiómero 2 del compuesto del título siguiendo el mismo procedimiento, a partir de 0,65 g del enantiómero 2 del Intermedio 9. Se desconoce la configuración absoluta de los dos enantiómeros.
[0278] Enantiómero 1: Rendimiento: 96% (7.6 g, off-sólido blanco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 13.56 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.62 (bs, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.24 (bs, 1H), 1.32 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.28-1.05 (m, 4H), 1.01 (s, 3H), 0.78 (t, J = 6.8 Hz, 3H). Analytical data: LCMS: (Método E) 493.8 (M++H), Rt. 3.23 min, 98.22% (Máx). HPLC: (Método B) Rt. 5.69 min, 99.32% (Máx). Analytical data: SFC: (Método H) Rt. 3.76 min, 100% (Máx).
[0279] Enantiómero 2: Rendimiento:<8 8>% (0.54 g, sólido blancuzco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ<6>): 5 13.56 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.63 (bs, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.39 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 1.16-1.02 (m, 4H), 0.94 (s, 3H), 0.70 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (Método E) 493.8 (M++H), Rt. 2.96 min, 95.48% (Máx). HPLC: (Método B) Rt. 5.70 min, 98.38% (Máx). SFC: (Método H) Rt. 3.02 min, 98.36% (Máx).
Ejemplo 4
Ácido (EJ-3-((3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrílico [0280]
[0281] A una solución agitada de (E)-3-((3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro- 1,5-benzotiazepin-<8>-il)oxi)acrilato de terc-butilo (Intermedio<1 6>; 0,33 g, 0,63 mmol) en DCM (10 ml), se añadió TFA (2 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (15 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml) y se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro. La parte orgánica se concentró al vacío y el crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc al 50 %/PE; gel de sílice: malla 230-400). El compuesto obtenido se volvió a purificar mediante HPLC preparativa (Método A) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 47% (140 mg, sólido blanco).
[0282] 1H RMN (400 MHz, CDCls): 57.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 5.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.34-1.22 (m, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 462.1 (M++H), Rt. 2.56 min, 98.79% (Máx). HPLC: (Método B) Rt. 5.307 min, 98.20% (Máx).
Ejemplos 5 y 6
Ácido (S)-(EJ-3-((3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrílico y ácido (R)-(EJ-3-((3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrílico [0283]
[0284] Los dos enantiómeros del ácido (E)-3-((3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-<8>-il)oxi)acrílico racémico (Ejemplo 4; 0,1 g, 0,21 mmol) se separaron mediante SFC quiral (método H). El material se concentró al vacío a 40°C. La primera fracción eluyente correspondió al enantiómero<1>y la segunda fracción eluyente correspondió al enantiómero 2. Cada uno de los compuestos obtenidos se disolvió en EtOAc (20 ml) y la capa de EtOAc se lavó con HCl 1,5 N (2 x 10 ml), agua. (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío para proporcionar los compuestos del título. Se desconoce la configuración absoluta de los dos enantiómeros.
[0285] Datos analíticos de AS0616: Rendimiento: 45% (45 mg, sólido blanco).1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ<6>): 5 12.26 (s, 1H), 7.71 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.85-3.60 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.33 1.16 (m, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.75-0.73 (m, 3H). LCMS: (Método A) 462.0 (M++H), Rt. 2.59 min, 96.53% (Máx). HPLC: (Método B) Rt. 5.30 min, 97.11% (Máx). SFC quiral: (Método H) Rt. 3.69 min, 99.03% (Máx).
[0286] Datos analíticos de AS0617: Rendimiento: 43% (43 mg, sólido blanco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ<6>): 5 12.25 (s, 1H), 7.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.46 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.11-3.65 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.331.21 (m, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.75-0.73 (m, 3H). LCMS: (Método E) 461.8 (M++H), Rt. 2.50 min, 97.16% (Máx). HPLC: (Método B) Rt. 5.30 min, 97.07% (Máx). SFC quiral: (Método H) Rt. 4.83 min, 99.67% (Máx).
Ejemplo 7
Ácido (ZJ-2-fluoro-3-((3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrílico
[0287]
[0288] A una solución agitada de (Z)-2-fluoro-3-((3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrilato de etilo (Intermedio 17; 0,14 g, 0,27 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano y agua (4:1,3 ml), hidróxido de litio (0,023 g , 0,55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se acidificó con HCl diluido (1,5 N, pH ~4) y se diluyó con agua endriada cn hielo (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. Rendimiento: 84 % (0,11 g, sólido blanquecino).
[0289] 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 513.59 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.69 (bs, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.45 (bs, 1H), 1.31-1.24 (m, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.75-0.73 (m, 3H). LCMS: (Método E) 480.2 (M++H), Rt. 2.85 min, 97.16% (Máx). HPLC: (Método B) Rt. 5.43 min, 95.69% (Máx).
Ejemplo 8 y 9
Ácido (R)-(ZJ-2-fluoro-3-((3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrílico y ácido (S)-(ZJ-2-fluoro-3-((3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrílico
[0290]
[0291] Los dos enantiómeros del ácido (Z)-2-fluoro-3-((3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrílico racémico (Ejemplo 7; 100 mg, 0,11 mmol) se separaron mediante SFC quiral (método H). El material se concentró al vacío a 40°C. La primera fracción eluyente correspondió al enantiómero 1 y la segunda fracción eluyente correspondió al enantiómero 2. Se desconoce la configuración absoluta de los dos enantiómeros.
[0292] Enantiómero 1: Rendimiento: 38% (38 mg, sólido blanco).1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6): 513.55 (s, 1H), 7.61 -7.57 (m, 2H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.99-3.71 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.35-1.24 (m, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.77-0.65 (m, 3H). LCMS: (Método E) 479.8 (M+), Rt. 2.45 min, 98.61% (Máx). HPLC: (Método B) Rt. 5.43 min, 97.96% (Máx). SFC quiral: (Método E) Rt.
5.08 min, 100% (Máx).
[0293] Enantiómero 2: Rendimiento: 30% (30 mg, sólido blanco).1H RMN (400 MHz, D M S O d): 5 13.57 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.01-3.72 (m, 2H), 3.45 3.35 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.31-1.23 (m, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.76-0.69 (m, 3H). LCMS: (Método E) 479.8 (M+), Rt. 2.45 min, 98.49% (Máx). HPLC: (Método B) Rt. 5.43 min, 96.61% (Máx). SFC quiral: (Método E) Rt.
6.66 min, 100% (Máx).
Ejemplo 10
[0294] Ácido (ZJ-3-((3-et¡l-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-1,1-d¡ox¡do-5-fen¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1,5-benzot¡azep¡n-8-¡l)ox¡)-2-fluoroacrílico
[0295] A una soluc¡ón ag¡tada de (Z)-3-((3-et¡l-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-1,1-d¡óx¡do-5-fen¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1,5-benzot¡azep¡n-8-¡l)ox¡)-2-fluoroacr¡lato de et¡lo (Intermed¡o 24; 220 mg, 0,58 mmol) en una mezcla de 1,4-d¡oxano y agua (4:1, 5 ml), se añad¡ó h¡dróx¡do de l¡t¡o (50 mg, 1,17 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente. Después de completarse la reacc¡ón (mon¡tor¡zada por TLC), la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con HCl d¡lu¡do (1,5 N, 2 ml, pH ~4) y se concentró al vacío. El res¡duo obten¡do se somet¡ó a part¡c¡ón entre agua enfriada con h¡elo (5 ml) y EtOAc (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml) y la capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con agua enfriada con h¡elo (5 ml) y salmuera (5 ml). La parte orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró al vacío. El material crudo resultante se trituró con hexano para dar el compuesto del título. Rend¡m¡ento: 22 % (60 mg, sól¡do amarillo pál¡do).
[0296] 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 513.59 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.90-6.86 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.65-1.48 (m, 1H), 1.34-1.29 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: (Método E) 466.1 (M++H), Rt. 2.36 m¡n, 99.05% (Máx). HPLC: (Método B) Rt. 5.15 m¡n, 96.39% (Máx).
Ensayos b¡ológ¡cos
Protocolo de ensayo IBAT (h/m)
Se sembraron 10,000 células (células Humanas o de Ratón que sobreexpresan IBAT) en una placa de 96 poc¡llos (Corn¡ng CLS3809) en 200 pl de med¡o MEM-alfa (G¡bco 12571-063) suplementadas con FBS al 10% (G¡bco 10438026) que contenía Purom¡c¡na (G¡bco A1113803) (10 pg/ml) y se ¡ncubaron a 37 °C en 5 % de CO2 durante 48 horas. Después de la ¡ncubac¡ón, los med¡os se decantaron de los poc¡llos y las células se lavaron dos veces con 300 pl de med¡o MEM-alfa basal (l¡bre de FBS). Después de decantar el med¡o MEM-alfa basal cada vez, las placas se golpearon contra una toalla de papel para garant¡zar la máx¡ma el¡m¡nac¡ón de los med¡os res¡duales.
Se agregaron d¡luc¡ones de ¡nh¡b¡dores de prueba (la concentrac¡ón de prueba más alta fue de 10 pM, d¡luc¡ón serial de 3 veces, 10 puntos) preparadas en DMSO (S¡gma D2650) en la mezcla de ¡ncubac¡ón (manten¡endo una concentrac¡ón final de<d>M<s>O de 0.2%) que contenía ác¡do 3H-taurocól¡co 0.25 pM (ARC ART-1368) y ác¡do taurocól¡co frío 5 pM (S¡gma T4009). A cont¡nuac¡ón, se agregaron 50 pl de mezcla de ¡ncubac¡ón que contenía ¡nh¡b¡dores de prueba a los poc¡llos (por dupl¡cado) y las placas se ¡ncubaron durante 20 m¡nutos en una ¡ncubadora de CO<2>a 37 °C. Después de ¡ncubac¡ón, la reacc¡ón se detuvo al mantener las placas en una mezcla de agua helada durante 2-3 m¡nutos y luego la mezcla de ¡ncubac¡ón se asp¡ró completamente de los poc¡llos. Los poc¡llos se lavaron dos veces con 250 pl de ác¡do taurocól¡co 1 mM refrigerado s¡n et¡quetar d¡suelto en<h>B<s>S (10 mM) (G¡bco 14175079) tamponado con HEPES (G¡bco 15630080) (pH 7.4). Las placas se golpearon contra una toalla de papel después de cada lavado para garant¡zar la máx¡ma el¡m¡nac¡ón del tampón de bloqueo.
Se agregaron 100 pl de M¡croSc¡nt-20 (Perk¡nElmer 6013621) a los poc¡llos y se mantuv¡eron durante la noche a temperatura amb¡ente antes de leer las placas en el Contador de Lum¡n¡scenc¡a y Centelleo de M¡croplacas TopCount NXT™ de Perk¡nElmer bajo el protocolo de Prueba 3H (estableado en un t¡empo de lectura de 120 segundos por poc¡llo).
Protocolo de ensayo LBAT (h/m)
Se sembraron 20,000 células (células Humanas o de Ratón que sobreexpresan LBAT) en una placa de 96 poc¡llos (Corn¡ng CLS3809) en 100 pl de med¡o MEM-alfa (G¡bco 12571-063) suplementado con FBS al 10% (G¡bco 10438026) que contenía Genet¡c¡na (G¡bco 10131-027) (1 mg/ml) y se ¡ncubaron a 37 °C en 5 % de CO<2>durante 24 horas. Después de la ¡ncubac¡ón, los med¡os se decantaron de los poc¡llos y las células se lavaron dos veces con 300 pl de med¡o MEM-alfa basal (l¡bre de FBS). Después de decantar el med¡o MEM-alfa basal cada vez, las placas se golpearon contra una toalla de papel para garant¡zar la máx¡ma el¡m¡nac¡ón de los med¡os res¡duales.
Para el LBAT humano, la mezcla de ¡ncubac¡ón se preparó al agregar d¡luc¡ones de ¡nh¡b¡dores de prueba (d¡luc¡ón serial de 3 veces en DMSO (S¡gma D2650), 10 puntos) en MEM-alfa (s¡n FBS) que contenía ác¡do 3H-taurocól¡co 0.3 pM (ARC ART-1368) y ác¡do taurocól¡co frío 7.5 pM (S¡gma T4009) (manten¡endo una concentrac¡ón f¡nal de DMSO de 0.2 %). Para el LBAT de ratón, la mezcla de ¡ncubac¡ón se preparó al agregar d¡luc¡ones de ¡nh¡b¡dores de prueba (d¡luc¡ón ser¡ada de 3 veces en DMSO, 10 puntos) en MEM-alfa (s¡n FBS) que contenía ác¡do 3H-taurocól¡co 0.3 pM y ác¡do taurocól¡co frío 25 pM manten¡endo una concentrac¡ón f¡nal de DMSO del 0.2 %).
A continuación, se agregaron 50 |jl de mezcla de incubación que contenía inhibidores de prueba a los pocilios (por duplicado) y las placas se incubaron durante 20 minutos en una incubadora de CO<2>a 37 °C. Después de la incubación, la reacción se detuvo al mantener las placas en una mezcla de agua helada durante 2-3 minutos y luego la mezcla de incubación se aspiró completamente de los pocillos. Los pocillos se lavaron dos veces con 250 j l de ácido taurocólico 1 mM refrigerado sin etiquetar disuelto en<h>B<s>S (10 mM) (Gibco 14175079) tamponado con H<e>P<e>S (Gibco 15630080) (pH 7.4). Las placas se golpearon contra una toalla de papel después de cada lavado para garantizar la máxima eliminación del tampón de bloqueo.
Se agregaron 100 j l de MicroScint-20 (PerkinElmer 6013621) a los pocillos y se mantuvieron durante la noche a temperatura ambiente antes de leer las placas en el Contador de Centelleo y Luminiscencia de Microplacas TopCount NXT™ de PerkinElmer bajo el protocolo de Prueba 3H (establecido en un tiempo de lectura de 120 segundos por pocillo, con orientación normal de la placa).
Ensayo de permeabilidad bidireccional (células Caco-2)
Las células de Caco-2 (Evotec) se sembraron a una densidad de 70,000 células/pocillo en placas de inserción de cultivo celular Millicell® de 24 pocillos y se mantuvieron en una incubadora (37 °C, 5 % de CO<2>, 95 % de RH) durante 21 días con cambio de medio en días alternos.
Se prepararon soluciones madre (10 mM) de los compuestos de prueba, atenolol (marcador de baja permeabilidad), propranolol (marcador de alta permeabilidad) y digoxina (sustrato para la ruta de transporte de P-gp) en dimetilsulfóxido (DMSO). Se preparó una solución madre intermedia (1 mM) al diluir 10 j l de solución madre maestra 10 mM con 90 j l de DMSO puro. Se preparó una solución madre de trabajo (10 jM ) al diluir 50 j l de 1 mM con 4950 j l de tampón FaSSIF. Después de la adición de compuestos al FaSSIF, las muestras se sometieron a sonicación durante 2 horas y se centrifugaron a 4000 RPM durante 30 minutos a 37 °C. Los 4 ml de sobrenadante resultante se utilizaron directamente en el ensayo. La concentración final de DMSO en los experimentos de transporte fue del 1 %.
El día del ensayo, las monocapas de Caco-2 se lavaron dos veces con tampón de transporte (HBSS, pH 7.4) y se preincubaron durante 30 min (37 °C, 5 % de CO<2>, 95 % de RH) en una incubadora. La resistencia eléctrica de las monocapas se midió con un sistema Millicell®-ERS. Para el ensayo se seleccionaron monocapas con valores de resistencia eléctrica transepitelial (TEER) mayores de a 350 ohm.cm2.
El ensayo se realizó en las direcciones de absorción (A2B) y secretora (B2A). Los experimentos de transporte se iniciaron mediante la adición de tampón de ensayo de transporte (tampón FaSSIF preparado en HBSS) que consiste en compuestos al compartimento donante (cámara apical A-B; cámara basolateral B-A) en pocillos duplicados (n = 2). Se introdujo a los compartimientos del receptor un tampón HBSS libre de fármacos (pH 7.4) que contenía albúmina sérica bovina (BSA) al 1 % (A-B-basolateral; B-A-Apical). Los volúmenes de los compartimentos apical y basolateral fueron de 0.4 y 0.8 ml, respectivamente. Después de agregar la solución de dosificación, las placas se incubaron en una incubadora durante 120 minutos a 37 °C. Después de 120 minutos, se recolectaron muestras de donantes y receptores y se emparejó la matriz (1:1, muestra de estudio de 30 j l tampón en blanco de 30 j l) con el tampón opuesto. La matriz de muestras de dosificación emparejada (1:1, 30 j l de muestra de estudio 30 j l de tampón en blanco) con el tampón opuesto. Las muestras se procesaron al agregar acetonitrilo que contenía estándar interno (60 jL de muestra de estudio 200 j l de acetonitrilo que contenía estándar interno-tolbutamida, 500 ng/ml). Las muestras se sometieron a vórtice y centrifugaron a 4000 rpm durante 10 minutos. El sobrenadante obtenido (100 jl) se diluyó con 100 j l de agua y se transfirió a placas frescas de 96 pocillos. La concentración de compuestos en las muestras se analizó mediante el método de cromatografía líquida por espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) utilizando el método bioanalítico de grado de descubrimiento, según correspondiera.
La permeabilidad aparente media (Papp, 310-6 cm/seg) de los compuestos de prueba, atenolol, propranolol y digoxina se calculó de la siguiente manera:
dq 1 1
Papp = —--X — X —
dt Co A
donde dq/dt = tasa de transporte (tasa de transporte del compuesto en el compartimento receptor), Co = concentración inicial en el compartimento donante, A = área de superficie de la membrana de filtro efectiva.
Protocolo de ensayo basado en HepaRG
Un vial criopreservado de células diferenciadas HepaRG (Biopredic International HPR116080) se descongela en Medio de Descongelación/Siembra/Uso General de HepaRG (Biopredic International ADD670C) suplementado con Glutamax 200 mM (Gibco 35050061) siguiendo el protocolo proporcionado por Biopredic International. Se siembran 70,000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos (Corning CLS3809) en 100 j l de Medio de Descongelación/Siembra/Uso General HepaRG, suplementado con Glutamax 200 mM e incubado a 37 °C en 5 % de CO<2>durante 24 horas. Después de la incubación, el medio de siembra se reemplaza por el Medio de Mantenimiento/Metabolismo HepaRG (Biopredic International ADD620C) y se incuba durante 6 días, con una reposición fresca del Medio de Mantenimiento/Metabolismo HepaRG cada 48 horas. Después de 7 días de incubación después de la siembra, los medios de incubación se decantan de los pocilios y las células se lavan dos veces con 250 |jl de Medios Basales E de William (Gibco 12551032). Después de decantar el Medio Basal E de William cada vez, las placas se golpean contra la toalla de papel para garantizar la máxima eliminación de los medios residuales. La mezcla de incubación se prepara al agregar diluciones de inhibidores de prueba (dilución en serie de 3 veces en DMSO (Sigma D2650)) en medios E de William (basal) que contienen ácido 3H-taurocólico 0.3 jM (ARC ART-1368) y ácido taurocólico frío 735 jM de (Sigma T4009) (manteniendo una concentración final de DMSO del 0.2 %). A continuación, se agregan a los pocillos (por duplicado) 50 j l de mezcla de incubación que contiene inhibidores de prueba y se incuban las placas durante 30 minutos en una incubadora de 5 % de CO<2>a 37 °C. Después de la incubación, la reacción se detiene al mantener las placas en una mezcla de agua helada durante 2-3 minutos y la mezcla de incubación se aspira completamente de los pocillos. Los pocillos se lavan dos veces con 250 j l de ácido taurocólico 1 mM refrigerado sin etiquetar disuelto en HBSS (Gibco 14175079) (10 mM) tamponado con He PES (10 mM) (Gibco 15630080) (pH 7.4). Las placas se golpean contra una toalla de papel después de cada lavado para garantizar la máxima eliminación del tampón de bloqueo.
Se agregan 100 j l de MicroScint-20 (PerkinElmer 6013621) a los pocillos y se mantienen durante la noche a temperatura ambiente antes de leer las placas en el Contador de Luminiscencia y Centelleo de Microplacas TopCount NXT™ de PerkinElmer bajo el protocolo de Prueba 3H (establecido en un tiempo de lectura de 120 segundos por pocillo, con orientación normal de la placa).
Preparación de diluciones de compuestos de prueba
Todos los compuestos de prueba se suministraron en forma de polvo a temperatura ambiente. Se prepararon existencias de DMSO 10 mM de los compuestos de prueba, se alícuotas y se almacenaron a -20 °C. A partir de las existencias de DMSO 10 mM de los compuestos, se preparó una dilución en serie de 3 veces en DMSO para obtener un total de 10 diluciones de los compuestos de prueba. Se agregaron 0.5 j l de esta dilución en DMSO a 250 j l de medio basal libre de FBS que contenía ácido 3H-taurocólico y ácido taurocólico frío para preparar la mezcla de incubación.
Estudios de biodisponibilidad
Se utilizaron ratones machos (C57BL/6 o CD1) o ratas Wistar de 8-9 semanas de edad. Para cada compuesto de prueba, se utilizaron dos grupos de 3 animales cada uno. A un grupo se le administró una dosis intravenosa única de 1 mg/kg (DMSO al 100 % de vehículo) a través de la vena de la cola y al otro grupo se le administró una dosis oral única de 10 mg/kg a través de una aguja de alimentación forzada. El grupo al que se le administró una dosis oral estuvo en ayunas durante la noche. Las muestras de sangre se recolectaron después de 0.083, 0.25, 0.5, 1,2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración intravenosa, y después de 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración oral. Se tomaron muestras de sangre de la vena safena. Se utilizó EDTA al 0.2 % como anticoagulante. Las muestras se analizaron mediante un método bioanalítico de grado de descubrimiento desarrollado para la estimación del compuesto de prueba en plasma, utilizando un sistema LC-MS/MS.
Resultados
Los datos biológicos para los compuestos de los ejemplos se muestran en la Tabla 8 a continuación.
Tabla 8
Producción de ácidos biliares en la orina en perros
En el estudio se utilizaron perros Beagle machos. A los animales se les administró el compuesto del Ejemplo 2 una vez al día durante tres días a 10 y 50 mg/kg, respectivamente. Se recogieron muestras de orina basales antes del inicio del estudio mediante cistocentesis. Luego se recolectaron muestras de orina a las 2 h y 8 h después de la dosificación los días 1 y 3. Los análisis de ácidos biliares y creatinina en orina se realizaron en un laboratorio de química clínica.
Los resultados se muestran en la Figura 1. Se encontró que los ácidos biliares totales en orina aumentaron aproximadamente de 5 a 10 veces con respecto al valor inicial después del tratamiento con el compuesto del Ejemplo 2.
Modelo de PD: Evaluación del compuesto de prueba sobre los niveles de ácidos biliares totales en ratones macho C57BL6.
Se utilizan ratones C57BL/6N Tac de 8-9 semanas de edad para estudiar el efecto de los moduladores de ácidos biliares sobre los niveles de ácidos biliares. Una vez finalizado el período de cuarentena y aclimatación, los animales se aleatorizan en base al peso corporal en x grupos experimentales: (i) control del vehículo, y (ii) compuesto de prueba y mg/kg po una vez al día. Los animales se tratan con el compuesto de ensayo durante 7 días. En el día 5 del estudio, los animales se alojan individualmente en jaulas frescas. En el día 7, se recolectaron las heces de cada jaula, seguidas de la extracción de sangre de cada animal a través de la ruta retroorbitaria. Los animales son sacrificados para recolectar el hígado y el íleon terminal de cada animal para su posterior análisis. El peso corporal y el consumo de alimentos se miden dos veces por semana. Los perfiles lipídicos séricos se analizan en muestras de suero del día 7. Los ácidos biliares totales en suero se miden en muestras de suero del día 7. La excreción fecal de bilis se mide en la muestra fecal del día 7. La expresión hepática de CYP7A1 y SHP se cuantifica en las muestras de hígado del día 7. Los triglicéridos del hígado y el colesterol total se analizan en las muestras de hígado del día 7.
Modelo de ácidos biliares en orina: Evaluación de compuestos de prueba en los niveles de ácidos biliares en orina en ratones machos C57BL/6N.
Se utilizan ratones C57BL/6N Tac de 8-9 semanas de edad para estudiar el efecto de los moduladores de ácidos biliares sobre los niveles de ácidos biliares. Después de la finalización el período de cuarentena y aclimatación, los animales se aleatorizan en base al peso corporal en x grupos experimentales: (i) control del vehículo, y (ii) compuesto de prueba y mg/kg po una vez al día. Los animales se tratan con el compuesto de ensayo durante 7 días. En el día 6 del estudio, los animales se transfirieron a una jaula metabólica. En el día 7, se recolectan las heces y la orina de cada jaula metabólica, seguidas de la extracción de sangre de cada animal a través de la ruta retroorbitaria. Los animales son sacrificados para recolectar riñones de cada animal para su posterior análisis. El peso corporal se mide dos veces por semana. Los ácidos biliares totales en suero se miden en muestras de suero del día 7. La excreción fecal de ácidos biliares se mide en la muestra fecal del día 7. La excreción urinaria de ácidos biliares se mide en la muestra del día 7. Se cuantifica la expresión renal de ASBT, OSTa, OSTAb y MRP2 en las muestras del día 7.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I)
    en el que M se selecciona de -CH2- y -NR6-; R1 es alquilo C1-4; R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C<1>-<4>, haloalquilo C<1>-<4>, alcoxi C<1>-<4>, ciano, nitro, amino, N-(alquilo C<1>-<4>)amino, N,N-di (alquilo C<1>-<4>)-amino, N-(aril-alquilo C<1>-<4>)amino, alquilcarbonilamino C<1>-<6>, cicloalquilcarbonilamino C<3>-<6>, N-(alquilo C<1>-<4>)aminocarbonilo, N,N-di(C<1>-<4>) alquil)aminocarbonilo, alquiloxicarbonilamino C1-4, cicloalquiloxicarbonilamino C3-6, alquilsulfonamido C1-4 y cicloalquilsulfonamido C3-6; n es un número entero 1,2 o 3; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, cicloalquiloxi C3-6, alquiltio C1-4, cicloalquiltio C3-6, amino, N-(alquilo C1-4)amino y N,N-di(alquilo C1-4)amino; Uno de R4 y R5 es carboxilo, y el otro de R4 y R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; R<6>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; y R<7>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C<1>-<4>; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es n-butilo.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R1 es n-propilo.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino, isopropilcarbonilamino, terc-butilcarbonilamino, terc-butilaminocarbonilo, terc-butoxicarbonilamino, metilsulfonamido y ciclopropilsulfonamido.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, metiltio, etiltio, amino, metilamino y dimetilamino.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 es hidrógeno o flúor.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R5 es carboxilo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R6 es hidrógeno.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: ácido fZj-3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoroacrílico; ácido (R)-fZJ-3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoroacrílico; ácido (S)-fZJ-3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoroacrílico; ácido (E)-3-((3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-1,1-d¡ox¡do-5-fen¡l-3-prop¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1,5-benzot¡azep¡n-8-¡l)ox¡)acríl¡co; ácido (S)-(E)-3-((3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-1,1-d¡ox¡do-5-fen¡l-3-prop¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1,5-benzot¡azep¡n-8-¡l)ox¡)acríl¡co; ác¡do (R)-('E)-3-((3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-1,1-d¡ox¡do-5-fen¡l-3-prop¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1,5-benzot¡azep¡n-8-¡l)ox¡)acríl¡co; ác¡do (ZE2-fluoro-3-((3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-1,1-d¡ox¡do-5-fen¡l-3-prop¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1,5-benzot¡azep¡n-8-¡l)ox¡)acríl¡co; ác¡do (R)-Z)-2-fluoro-3-((3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-1,1-d¡ox¡do-5-fen¡l-3-prop¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1,5-benzot¡azep¡n-8-¡l)ox¡)acríl¡co; ác¡do (S)-Z)-2-fluoro-3-((3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-1,1-d¡ox¡do-5-fen¡l-3-prop¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1,5-benzot¡azep¡n-8-¡l)ox¡)acríl¡co; y ác¡do (ZJ-3-((3-et¡l-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-1,1-d¡ox¡do-5-fen¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1,5-benzot¡azep¡n-8-¡l)ox¡)-2-fluoroacríl¡co; o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
  10. 10. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende una cant¡dad terapéut¡camente efect¡va de un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1a 9, y uno o más exc¡p¡entes farmacéut¡camente aceptables.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 9, para uso como un med¡camento.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 9, para uso en el tratam¡ento o prevenc¡ón de una enfermedad card¡ovascular; h¡percolesterolem¡a; d¡abetes mell¡tus t¡po 1 y t¡po 2; compl¡cac¡ones de d¡abetes, que ¡ncluyen cataratas, enfermedades m¡cro y macrovasculares, ret¡nopatía, neuropatía, nefropatía y c¡catr¡zac¡ón retardada de her¡das, ¡squem¡a del tej¡do, p¡e d¡abét¡co, arter¡oscleros¡s, ¡nfarto de m¡ocard¡o, síndrome coronar¡o agudo, ang¡na de pecho ¡nestable, ang¡na de pecho estable, apoplejía, enfermedad oclus¡va arter¡al per¡fér¡ca, card¡om¡opatía, ¡nsuf¡c¡enc¡a card¡aca, trastornos del r¡tmo cardíaco y reestenos¡s vascular; enfermedades relac¡onadas con la d¡abetes tales como res¡stenc¡a a la ¡nsul¡na (homeostas¡s alterada de la glucosa), h¡pergl¡cem¡a, h¡per¡nsul¡nem¡a, n¡veles elevados de ác¡dos grasos o gl¡cerol en sangre, obes¡dad, d¡sl¡p¡dem¡a, h¡perl¡p¡dem¡a que ¡ncluye h¡pertr¡gl¡cer¡dem¡a, síndrome metaból¡co (síndrome X), ateroscleros¡s e h¡pertens¡ón.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 9, para uso en el tratam¡ento o prevenc¡ón de una enfermedad o trastorno gastro¡ntest¡nal, tal como estreñ¡m¡ento (que ¡ncluye estreñ¡m¡ento crón¡co, estreñ¡m¡ento func¡onal, estreñ¡m¡ento ¡d¡opát¡co crón¡co (CIC), estreñ¡m¡ento ¡nterm¡tente/esporád¡co, estreñ¡m¡ento secundar¡o a d¡abetes mell¡tus, estreñ¡m¡ento secundar¡o a apoplejía, estreñ¡m¡ento secundar¡o a una enfermedad renal crón¡ca, el estreñ¡m¡ento secundar¡o a escleros¡s múlt¡ple, estreñ¡m¡ento secundar¡o a enfermedad de Park¡nson, estreñ¡m¡ento secundar¡o a escleros¡s s¡stém¡ca, estreñ¡m¡ento ¡nduc¡do por fármacos, síndrome del ¡ntest¡no ¡rr¡table con estreñ¡m¡ento (IBS-C), síndrome del ¡ntest¡no ¡rr¡table m¡xto (IBS-M), estreñ¡m¡ento func¡onal ped¡átr¡co y estreñ¡m¡ento ¡nduc¡do por op¡o¡des); enfermedad de Crohn; malabsorc¡ón pr¡mar¡a de ác¡dos b¡l¡ares; síndrome del ¡ntest¡no ¡rr¡table (IBS); enfermedad ¡nflamator¡a ¡ntest¡nal (IBD); ¡nflamac¡ón ¡leal; y enfermedad por reflujo y compl¡cac¡ones de los m¡smos, tales como esófago de Barrett, esofag¡t¡s por reflujo b¡l¡ar y gastr¡t¡s por reflujo b¡l¡ar.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 9, para uso en el tratam¡ento o prevenc¡ón de una enfermedad o trastorno hepát¡co, tal como un trastorno metaból¡co hered¡tar¡o del hígado; errores congén¡tos de la síntes¡s de ác¡dos b¡l¡ares; anomalías congén¡tas de las vías b¡l¡ares; atres¡a b¡l¡ar; atres¡a b¡l¡ar poster¡or a Kasa¡; atres¡a b¡l¡ar poster¡or a trasplante hepát¡co; hepat¡t¡s neonatal; colestas¡s neonatal; formas hered¡tar¡as de colestas¡s; xantomatos¡s cerebrotend¡nosa; un defecto secundar¡o de la síntes¡s de BA; Síndrome de Zellweger; enfermedad hepát¡ca asoc¡ada a f¡bros¡s quíst¡ca; def¡c¡enc¡a de alfa1-ant¡tr¡ps¡na; síndrome de Alag¡lles (ALGS); síndrome de Byler; un defecto pr¡mar¡o de la síntes¡s de ác¡dos b¡l¡ares (BA); colestas¡s ¡ntrahepát¡ca fam¡l¡ar progres¡va (PFIC) que ¡ncluye PFIC-1, pFIC-2, PFIC-3 y PFIC no espec¡f¡cada, PFIC poster¡or a la der¡vac¡ón b¡l¡ar y PFIC poster¡or al trasplante hepát¡co; colestas¡s ¡ntrahepát¡ca recurrente ben¡gna (BRIC) que ¡ncluye BRIC1, BRIC2 y BRIC no espec¡f¡cado, BRIC de der¡vac¡ón postb¡l¡ar y BRIC poster¡or a trasplante hepát¡co; hepat¡t¡s auto¡nmun¡tar¡a; c¡rros¡s b¡l¡ar pr¡mar¡a (PBC); f¡bros¡s hepát¡ca; enfermedad del hígado graso no alcohól¡co (NAFLD); esteatohepat¡t¡s no alcohól¡ca (NASH); h¡pertens¡ón portal; colestas¡s; colestas¡s del síndrome de Down; colestas¡s ¡nduc¡da por fármacos; colestas¡s ¡ntrahepát¡ca del embarazo (¡cter¡c¡a durante el embarazo); colestas¡s ¡ntrahepát¡ca; colestas¡s extrahepát¡ca; colestas¡s asoc¡ada a nutr¡c¡ón parenteral (PNAC); colestas¡s asoc¡ada a fosfolíp¡dos bajos; síndrome de colestas¡s por l¡nfedema 1 (LCS1); colang¡t¡s esclerosante pr¡mar¡a (PSC); colang¡t¡s asoc¡ada a ¡nmunoglobul¡na G4; colang¡t¡s b¡l¡ar pr¡mar¡a; colel¡t¡as¡s (cálculos b¡l¡ares); l¡t¡as¡s b¡l¡ar; coledocol¡t¡as¡s; pancreat¡t¡s por cálculos b¡l¡ares; enfermedad de Carol¡; neoplas¡a mal¡gna de las vías b¡l¡ares; neoplas¡a mal¡gna que causa obstrucc¡ón del árbol b¡l¡ar; estenos¡s b¡l¡ar; colang¡opatía por SIDA; colang¡opatía ¡squém¡ca; prur¡to deb¡do a colestas¡s o ¡cter¡c¡a; pancreat¡t¡s; enfermedad hepát¡ca auto¡nmun¡tar¡a crón¡ca que conduce a colestas¡s progres¡va; esteatos¡s hepát¡ca; hepat¡t¡s alcohól¡ca; hígado graso agudo; hígado graso del embarazo; hepat¡t¡s ¡nduc¡da por fármacos; trastornos por sobrecarga de h¡erro; defecto congén¡to de la síntes¡s de ác¡dos b¡l¡ares t¡po 1 (defecto BAS t¡po 1); les¡ón hepát¡ca ¡nduc¡da por fármacos (DILI); f¡bros¡s hepát¡ca; f¡bros¡s hepát¡ca congén¡ta; c¡rros¡s hepát¡ca; h¡st¡oc¡tos¡s de células de Langerhans (LCH); colang¡t¡s esclerosante por ¡ct¡os¡s neonatal (NISCH); protoporf¡r¡a er¡tropoyét¡ca (EPP); ductopen¡a idiopática en la edad adulta (IAD); hepatitis neonatal idiopática (INH); escasez no sindrómica de vías biliares interlobulillares (NS PILBD); cirrosis infantil de los indios norteamericanos (NAIC); sarcoidosis hepática; amiloidosis; enterocolitis necrotizante; toxicidades causadas por ácidos biliares séricos, que incluyen alteraciones del ritmo cardíaco (por ejemplo, fibrilación auricular) en el contexto de un perfil anormal de ácidos biliares séricos, miocardiopatía asociada con cirrosis hepática (“colecardia”) y desgaste del músculo esquelético asociado con enfermedad hepática colestásica; enfermedad hepática poliquística; hepatitis virales (que incluyen hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D y hepatitis E); carcinoma hepatocelular (hepatoma); colangiocarcinoma; cánceres gastrointestinales relacionados con ácidos biliares; y colestasis causada por tumores y neoplasias del hígado, de las vías biliares y del páncreas.
  15. 15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en el tratamiento o prevención de la abetalipoproteinemia, la hipobetalipoproteinemia familiar (FHBL), enfermedad de retención de quilomicrones (CRD) o sitosterolemia; hipervitaminosis y osteopetrosis; hipertensión; hiperfiltración glomerular; enfermedad renal poliquística (PKD), que incluye la enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD) y la enfermedad renal poliquística autosómica recesiva (ARPKD); y prurito de insuficiencia renal; o para uso en la protección contra lesiones renales asociadas a enfermedades del hígado o metabólicas.
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