ES2969536T3 - Inhibidor de la proteína cinasa asociada a rho, composición farmacéutica que lo comprende, y su método de preparación y uso - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a un inhibidor de la proteína quinasa asociada a Rho de fórmula (I), una composición farmacéutica que comprende el mismo, un método de preparación del mismo y un uso del mismo para prevenir o tratar una enfermedad mediada por la proteína quinasa asociada a Rho (ROCA). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidor de la proteína cinasa asociada a rho, composición farmacéutica que lo comprende, y su método de preparación y uso
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un inhibidor de la proteína cinasa asociada a Rho, una composición farmacéutica que la comprende, un método de preparación de esta, y un compuesto para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad mediada por la proteína cinasa asociada a Rho (ROCK).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La proteína cinasa asociada a Rho (ROCK) es una serina/treonina cinasa de la familia de AGC cinasas, y comprende dos isoformas, ROCK1 y ROCK2. ROCK1 y ROCK2 se expresan y regulan de manera diferente en tejidos específicos. Por ejemplo, ROCK1 se expresa de forma ubicua a un nivel relativamente alto, mientras que ROCK2 se expresa preferentemente en el corazón, el cerebro y el músculo esquelético. ROCK es el primer efector secuencia abajo de la proteína Rho descubierta, y su función biológica se logra mediante la fosforilación de las proteínas efectoras secuencia abajo (MLC, Lin-11, Isl-1, LIMK, ERM, MARCKS, CRMP-2,etc.).Los estudios han demostrado que varias enfermedades (p. ej., fibrosis pulmonar, enfermedad vascular cardíaca-cerebral, enfermedad neurológica y cáncer,etc.) están relacionadas con las vías mediadas por ROCK. Como tal, ROCK se considera un objetivo importante en el desarrollo de fármacos nuevos.
Sin embargo, en la actualidad, solo Fasudil está aprobado como inhibidor de ROCK para el tratamiento del vasoespasmo cerebral y la isquemia en Japón. Aunque en la actualidad se han informado varios inhibidores de ROCK de molécula pequeña, la mayoría de ellos son para aplicación oftálmica tópica, y no se dispone de un inhibidor de ROCK de molécula pequeña adecuado para la administración sistémica
El documento WO 2014/055996 A2 describe inhibidores de ROCK1 y ROCK2 y métodos para inhibir ROCK1 y ROCK2 para el tratamiento de la enfermedad. El documento US 2012/202793 describe composiciones farmacéuticas del inhibidor de ROCK2 y métodos para tratar o prevenir mediante la administración de los inhibidores de ROCK2.COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un compuesto para su uso como un inhibidor de ROCK (preferentemente ROCK2), tiene propiedades superiores, tal como una actividad inhibidora excelente en ROCK (preferentemente ROCk2), buena selectividad (mayor selectividad hacia ROCK2 en comparación con ROCK1), mejores propiedades fisicoquímicas (p. ej., solubilidad, estabilidad física y/o química), propiedades farmacocinéticas mejoradas (p. ej., mejor biodisponibilidad, semivida adecuada y duración de la acción), mejora de la seguridad (baja toxicidad y/o menos efectos secundarios, ventana terapéutica amplia), y similares.
La presente invención proporciona un compuesto o una sal, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente farmacéuticamente aceptables, de este, en donde el compuesto tiene la estructura de Fórmula (I):
en donde:
X es un enlace directo;
Y es NR;
R se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-10saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros y aralquilo C6-12, y como máximo 2 miembros de anillo en el hidrocarbilo cíclico y heterociclilo son C(=O);
es
en donde el anillo A’ se selecciona del grupo que consiste en un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros y un anillo heteroaromático de 5 a 14 miembros, y como máximo 2 miembros de anillo en el heterociclado son C(=O);
es
el anillo D está ausente, o se selecciona del grupo que consiste en anillo de hidrocarburo C3-10saturado o parcialmente insaturado, heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros, anillo aromático C6-10y anillo heteroaromático de 5 a 14 miembros, y como máximo 2 miembros de anillo en el anillo de hidrocarburo y heterociclo son C(=O);
el anillo E se selecciona del grupo que consiste en
el anillo F se selecciona del grupo que consiste en anillo de hidrocarburo C3-10saturado o parcialmente insaturado, heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros, anillo aromático C6-10y anillo heteroaromático de 5 a 14 miembros, y como máximo 2 miembros de anillo en el anillo de hidrocarburo y heterociclo son C(=O);
R<1>se selecciona del grupo que consiste en H, -NH2, alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, N-metilpirrolidinilo, N-metilpiperidinilo,
acetilo,
-C(=O)-(alquileno C1-6)n-CF3, -C(=O)-(alquileno C1-6)n-CN, -C=O-hidrocarbilo cíclico C3-10saturado o parcialmente insaturado), -NHC(=O)-(hidrocarbilo cíclico C3-10saturado o parcialmente insaturado), -C(O)-(heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3- a 10 miembros), -C(=O)-alquileno-C1-6(heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3- a 10 miembros), -C(=O)-(heteroarilo de 5- a 14 miembros), -C(=O)-alquileno C1-C6-NH(alquilo C1-6), -C(=O)-alquileno C1-6-N(alquilo C1-6)2, acetil sustituido con N-metilpiperazina, -S(=O)2R<1a>, -P(=O)R<1a>R<1b>,
siempre que cuando uno de R<1>y R<10>es alquilo C1-6, y el otro es H o hidrocarbilo cíclico o C3-10, al menos uno de X e Y es un enlace directo, y el anillo C no es un anillo heteroaromático de 5 miembros; cuando uno de R<1>y R<10>es H, y el otro es
el anillo C no es un anillo heteroaromático de 5 miembros; cuando tanto R<1>como R<10>son H, el anillo A contiene al menos un átomo de nitrógeno, y no es un anillo de 5 o 6 miembros; cuando uno de R<1>y R<10>es H, y el otro es
el anillo C no es un anillo heteroaromático de 5 miembros; y cuando uno de R<1>y R<10>es H, y el otro es H o acetilo, el anillo D está ausente;
R<1a>y R<1b>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12,-C(=O)R<5>, -OC(=O)R<5>, -C(=O)OR<5>, -OR<5>, -SR<5>, - S(=O)R<5>, -S(=O)2R<5>, -S(=O)2NR<5>R<6>, -NR<5>R<6>, -C(=O)NR<5>R<6>, -NR<5>-C(=O)R<6>, -NR<5>-C(=O)OR<6>, -NR<5>-S(=O)2-R<6>, -NR<5>-C(=O)-NR<5>R<6>, -alquileno-C1-6-NR<5>R<6>, -alquileno C1-6-OR<5>y -O-alquileno C1-6-NR<5>R<6>, siempre que cuando uno de R<1a>y R<1b>es n-propilo, el otro no es H; o R<1a>y R<1b>junto con el átomo al que se unen forman un anillo heteroaromático o heterociclo de 3 a 12 miembros;
R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, R<8>, R<9>y R<10>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12, -C(=O)R<5>, -OC(=O)R<5>, -C(=O)OR<5>, -OR<5>, -SR<5>, -S(=O)R<5>, -S(=O)2R<5>, -S(=O)2NR<5>R<6>, -NR<5>R<6>, -C(=O)NR<5>R<6>, -NR<5>-C(=O)R<6>, -NR<5>-C(=O)OR<6>, -NR<5>-S(=O)2-R<6>, -NR<5>-C(=O)-NR<5>R<6>, -alquileno C1-6-NR<5>R<6>, -alquileno C1-6-O(P=O)(OH)2y -O-alquileno C1-6-NR<5>R<6>;
el alquilo anterior, alquileno, alquenilo, alquinilo, hidrocarbilo cíclico, anillo de hidrocarburo, heterociclilo, heterociclo, arilo, anillo aromático, heteroarilo, anillo heteroaromático y aralquilo, en cada casp, se sustituyen cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-6, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12, =N-OR<5>, - C(=NH)NH2, -C(=O)R<5>, -OC(=O)R<5>, -C(=O)OR<5>, -OR<5>, - SR<5>, -S(=O)R<5>, -S(=O)2R<5>, -S(=O)2NR<5>R<6>, - NR<5>R<6>, -C(=O)NR<5>R<6>, -NR<5>-C(=O)R<6>, -NR<5>-C(=O)OR<6>, -NR<5>-S(=O)2-R<6>, -NR<5>-C(=O)-NR<5>R<6>, -alquileno C1-6-NR<5>R<6>y -alquileno O-C1-6-NR<5>R<6>, y el alquilo, hidrocarbilo cíclico, heterociclilo, arilo, heteroarilo y aralquilo se sustituyen opcionalmente además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, hidrocarbilo cíclico C3-6, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros y aralquilo C6-12;
R<5>y R<6>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros y aralquilo C6-12;
m, en cada caso, es cada uno independientemente un número entero de 0, 1, 2 o 3;
n es un número entero de 0, 1 o 2;
y
n es un número entero de 0, 1, 2, 3 o 4.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente de este y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y la composición farmacéutica tiene preferentemente la forma de una preparación sólida, semisólida, líquida o gaseosa.
Se describe en la presente descripción el uso del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido, o compuesto marcado isotópicamente de este, o la composición farmacéutica de la presente invención en la preparación de un medicamento para su uso como un inhibidor de la proteína cinasa asociada a Rho (ROCK), preferentemente un inhibidor selectivo de ROCK2.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido, o compuesto marcado isotópicamente de este, o la composición farmacéutica de la presente invención para su uso como un inhibidor de la proteína cinasa asociada a Rho (ROCK), preferentemente un inhibidor selectivo de ROCK2.
En la presente descripción se describe un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por la proteína cinasa asociada a Rho (ROCK), en donde el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido, o compuesto marcado isotópicamente, de este o la composición farmacéutica de la presente invención.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para la preparación del compuesto de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definición
A menos que se defina de cualquier otra manera en el contexto, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción pretenden tener el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la técnica. Las referencias a las técnicas empleadas en la presente descripción pretenden referirse a las técnicas como se entiende comúnmente en la técnica, que incluyen variaciones en esas técnicas o sustituciones de técnicas equivalentes que serían evidentes para un experto en la técnica. Aunque se cree que los siguientes términos se entenderán fácilmente por un experto en la técnica, las siguientes definiciones se exponen sin embargo para ilustrar mejor la presente invención.
Los términos "contener", "incluir", "comprender", "tener" o "relacionar con", así como también otras variaciones usadas en la presente descripción son inclusivos o de extremo abierto, y no excluyen elementos o etapas del método adicionales no mencionados.
Como se usa en la presente descripción, el término "alquileno" se refiere a un hidrocarbilo divalente saturado, preferentemente se refiere a un hidrocarbilo divalente saturado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, p. ej., metileno, etileno, propileno o butileno.
Como se usa en la presente descripción, el término "alquilo" se define como un hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado. En algunas modalidades, el alquilo tiene 1-12, p. ej., 1-6, átomos de carbono. Por ejemplo, como se usa en la presente descripción, el término "alquilo C1-6" se refiere a un grupo lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono (tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, o n-hexilo), que se sustituye opcionalmente con uno o más (p. ej., 1 a 3) sustituyentes adecuados tales como halógeno (en cuyo caso el grupo puede denominarse como "haloalquilo") (p. ej., CH2F, CHF2, CF3, CCl3, C2F5, C2Cl5, CH2CF3, CH2Cl o -CH2CH2CF3etc.).El término "alquilo C1-4" se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático lineal o ramificada que tiene 1-4 átomos de carbono (es decir, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo oterc-butilo).
Como se usa en la presente descripción, el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarbilo monovalente lineal o ramificado que tiene un doble enlace y 2-6 átomos de carbono ("alquenilo C2-6"). El alquenilo es, p. ej., vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo. Cuando el compuesto de la presente invención contiene un grupo alquenileno, el compuesto puede existir como la forma E pura (entgegen), la forma Z pura (zusammen), o cualquiera de sus mezclas.
Como se usa en la presente descripción, el término "alquinilo" se refiere a un hidrocarbilo monovalente que contiene uno o más triples enlaces, y preferentemente que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, p. ej., etinilo o propinilo. Como se usa en la presente descripción, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico o policíclico (p. ej., bicíclico) saturado (p. ej., monocíclico, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, o ciclononilo, o bicíclico, incluido el sistema cíclico espiro, fusionado o puenteado (tal como biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo o biciclo[5.2.0]nonilo, o decahidronaftaleno, etc.)), que se sustituye opcionalmente con uno o más (p. ej., 1 a 3) sustituyentes adecuados. El cicloalquilo tiene de 3 a 15 átomos de carbono. Por ejemplo, el término "cicloalquilo C3-6" se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico o policíclico saturado (p. ej., bicíclico) que tiene de 3 a 6 átomos de carbono que forman anillos (p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), que se sustituye opcionalmente con uno o más (p. ej., de 1 a 3) sustituyentes adecuados, p. ej., ciclopropilo sustituido con metilo.
Como se usa en la presente descripción, los términos "hidrocarbileno cíclico", "hidrocarbilo cíclico" y "anillo de hidrocarburo" se refieren a un anillo de hidrocarburo monocíclico o policíclico saturado (es decir, "cicloalquileno" y "cicloalquilo") o insaturado (es decir, que tiene uno o más dobles y/o triples enlaces en el anillo) que tiene, p. ej., 3-10 (que tiene 3-8, y más adecuadamente que tienen 3-6) átomos de carbono del anillo, que incluyen, entre otros, ciclopropil(eno) (anillo), ciclobutil(eno) (anillo), ciclopentil(eno) (anillo), ciclohexil(eno) (anillo), cicloheptil(eno) (anillo), ciclooctil(eno) (anillo), ciclononil(eno) (anillo), ciclohexenil(eno) (anillo), y similares.
Como se usa en la presente descripción, los términos "heterociclilo", "heterociclileno" y "heterociclo" se refieren a un grupo cíclico saturado (es decir, heterocicloalquilo) o parcialmente insaturado (es decir, que tiene uno o más enlaces dobles y/o triples en el anillo) que tiene, p. ej., 3-10 (adecuadamente tiene 3-8, y más adecuadamente tienen 3-6) átomos de anillo, en donde al menos un átomo de anillo es un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, y los átomos de anillo restantes son C. Por ejemplo, "heterociclil(eno) de 3 a 10 miembros" de "heterociclo de 3 a 10 miembros" se refiere a heterociclil(eno) o heterociclado saturado o parcialmente insaturado que tiene 2-9 (p. ej., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9) átomos de carbono del anillo y uno o más (p. ej., 1, 2, 3, o 4) heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. Ejemplos de heterociclileno, heterociclilo y heterociclilo incluyen, entre otros, oxiranil(eno), aziridinil(eno), azetidinil(eno), oxetanil(eno), tetrahidrofuranil(eno), dioxolinil(eno), pirrolidinil(eno), pirrolidonil(eno), imidazolidinil(eno), pirazolidinil(eno), pirrolinil(eno), tetrahidropiranil(eno), piperidinil(eno), morfolinil(eno), dietianil(eno), tiomorfolinil(eno), piperazinil(eno) o tritianil(eno). Dicho grupo también abarca un sistema bicíclico, que incluye un sistema espiro, fusionado o puenteado (p. ej., 8-azaspiro[4.5]decano, 3,9-diazaspiro[5.5]undecano, 2-azabiciclo[2.2.2]octano,etc.).El heterociclileno, heterociclilo y heterociclo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más (p. ej., 1, 2, 3 o 4) sustituyentes adecuados.
Como se usa en la presente descripción, los términos "aril(eno)" y "anillo aromático" se refieren a un grupo aromático policíclico de anillo fusionado o monocíclico totalmente carbono que tiene un sistema� de electrones conjugado. Por ejemplo, como se usa en la presente descripción, los términos "aril(eno) C6-10" y "anillo aromático C6-10" se refieren a un grupo aromático que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, tales como fenil(eno) (anillo benceno) o naftalil(eno) (anillo naftaleno). El aril(eno) o anillo aromático se sustituye opcionalmente con uno o más (tales como 1 a 3) sustituyentes adecuados (p. ej., halógeno, -OH, -CN, - NOz y alquilo C1-6,etc.).
Como se usa en la presente descripción, los términos "heteroaril(eno)" y "anillo heteroaromático" se refieren a un sistema de anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos de anillo, particularmente 1 o 2 o 3 o 4 o 5 o 6 o 9 o 10 átomos de carbono, y que contiene al menos un heteroátomo (tal como O, N o S), que puede ser igual a diferente. Además, en cada caso, puede ser benzofusionado. En particular, "heteroaril(eno)" o "anillo heteroaromático" se selecciona del grupo que consiste en tienil(eno), furil(eno), pirrolil(eno), oxazolil(eno), tiazolil(eno), imidazolil(eno), pirazolil(eno), isoxazolil(eno), isotiazolil(eno), oxadiazolil(eno), triazolil(eno), tiadiazolil(eno),etc.,y derivados de benzo de este; o piridinil(eno), piridazinil(eno), pirimidinil(eno), pirazinil(eno), triazinil(eno), etc., y derivados de benzo de este.
Como se usa en la presente descripción, el término "aralquilo" significa preferentemente alquilo sustituido con arilo o heteroarilo, en donde arilo, heteroarilo y alquilo son como se definen en la presente descripción. Normalmente, el grupo arilo puede tener 6-14 átomos de carbono, el grupo heteroarilo puede tener 5-14 átomos de anillo y el grupo alquilo puede tener 1-6 átomos de carbono. El grupo aralquilo ilustrativo incluye, entre otros, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo.
Como se usa en la presente descripción, el término "halo" o "halógeno" se definen para incluir F, Cl, Br o I.
Como se usa en la presente descripción, el término "heterociclado que contiene nitrógeno" se refiere a un grupo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que tiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 átomos de carbono y al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, que puede comprender además opcionalmente uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en N, O, C=O, S, S=O y S(=O)2. El heterociclo que contiene nitrógeno se une al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno y cualquier otro átomo de anillo en dicho heterociclo que contiene nitrógeno. El heterociclo que contiene nitrógeno es opcionalmente benzofusionado, y se une preferentemente al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno en dicho heterociclo que contiene nitrógeno y cualquier átomo de carbono en el anillo de benzeno fusionado.
El término "sustituido" significa que uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) hidrógenos en el átomo designado se reemplazan con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables se permiten solo si tales combinaciones resultan en compuestos estables.
Si un sustituyente se describe como "sustituido opcionalmente", el sustituyente puede ser (1) no sustituido o (2) sustituido. Si se describe que un carbono de un sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más de una lista de sustituyentes, uno o más de los hidrógenos en el carbono (en la medida en que exista alguno) pueden reemplazarse por separado y/o juntos con un sustituyente opcional seleccionado independientemente. Si se describe que un nitrógeno de un sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más de una lista de sustituyentes, uno o más de los hidrógenos en el nitrógeno (en la medida en que exista alguno) pueden reemplazarse con un sustituyente opcional seleccionado independientemente.
Si los sustituyentes se describen como "seleccionados independientemente" de un grupo, cada sustituyente se selecciona independientemente de los otros. Por lo tanto, cada sustituyente puede ser idéntico o diferente del otro/de los sustituyente(s).
Como se usa en la presente descripción, el término "uno o más" significa uno o más de uno (p. ej., 2, 3, 4, 5 o 10) según sea razonable.
Como se usa en la presente descripción, a menos que se especifique, el punto de unión de un sustituyente puede ser desde cualquier posición adecuada del sustituyente.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquiera de los átomos formadores de anillo en ese anillo que son sustituibles. La presente invención también incluye todos los compuestos farmacéuticamente aceptables marcados isotópicamente, que son idénticos a los de la presente invención excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que predomina en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en el compuesto de la presente invención incluyen, entre otros, isótopos de hidrógeno, tales como<2>H,<3>H; carbono, tal como<11>C,<13>C y<14>C; cloro, tal como<36>Cl; flúor, tal como<18>F; yodo, tal como<123>I y<125>I; nitrógeno, tal como<13>N y<15>N; oxígeno, tal como<15>O,<17>O y<18>O; fósforo, tal como<32>P; y azufre, tal como<35>S. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de distribución de tejidos de fármacos y/o sustratos (p. ej., ensayos). Los isótopos radiactivos tritio, es decir,<3>H, y carbono-14, es decir,<14>C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección listos. La sustitución por isótopos emisores de positrones, tales como<11>C,<18>F,<15>O y<13>N, puede ser útil en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención pueden prepararse generalmente mediante procesos análogos a los descritos en los Esquemas adjuntos y/o en los Ejemplos y Preparaciones, mediante el uso de un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde el solvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, p. ej., D2O, acetona-d6o DMSO-d6.
El término "estereoisómero" se refiere a isómeros con al menos un centro asimétrico. Un compuesto que tiene uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) centros asimétricos puede dar lugar a una mezcla racémica, un solo enantiómero, una mezcla de diastereómero y un diastereómero individual. Ciertas moléculas individuales pueden existir como isómeros geométricos (cis/trans). De manera similar, el compuesto de la presente invención puede existir como una mezcla de dos o más formas estructuralmente diferentes en equilibrio rápido (generalmente denominado tautómero). Los ejemplos típicos de un tautómero incluyen un tautómero de cetoenol, tautómero de fenol-ceto, tautómero de nitroso-oxima, tautómero de imina-enamina y similares. Debe entenderse que todos estos isómeros y sus mezclas en cualquier proporción (tal como 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % y 99 %) se abarcan dentro del alcance de la presente invención.
Los enlaces químicos del compuesto de la presente invención pueden representarse en la presente descripción mediante el uso de una línea sólida ( ), una cuña sólida ( ), o una cuña de puntos ( ). El uso de una línea continua para representar enlaces a átomos asimétricos de carbono pretende indicar que se incluyen todos los posibles estereoisómeros (p. ej., enantiómeros específicos, mezclas racémicas,etc.) en ese átomo de carbono. El uso de una cuña sólida o punteada para representar enlaces a átomos asimétricos de carbono pretende indicar que el estereoisómero mostrado está presente. Cuando están presentes en compuestos racémicos, se usan cuñas sólidas y punteadas para definir la estereoquímica relativa, en lugar de la estereoquímica absoluta. A menos que se indique de cualquier otra manera, se pretende que el compuesto de la presente invención pueda existir como estereoisómeros, que incluyen isómeros cis y trans, isómeros ópticos tales como enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros geométricos, isómeros rotacionales, isómeros conformacionales, atropisómeros y sus mezclas. El compuesto de la presente invención puede presentar más de un tipo de isomerismo, y consistir en sus mezclas (tales como racematos y pares diastereoméricos).
La presente invención incluye todas las posibles formas cristalinas o polimorfos del compuesto de la presente invención, ya sea como un solo polimorfo, o como una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier relación.
También debe entenderse que ciertos compuestos de la presente invención pueden usarse para el tratamiento en forma libre, o cuando sea apropiado, en forma de un derivado farmacéuticamente aceptable. En la presente invención, el derivado farmacéuticamente aceptable incluye, entre otros, una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, N-óxido, que puede proporcionar directa o indirectamente el compuesto de la presente invención después de administrarse a un paciente que lo necesita. Por lo tanto, "el compuesto de la presente invención" mencionado en la presente descripción también significa abarcar varias formas derivadas del compuesto como se mencionó anteriormente. Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la presente invención incluye una sal de adición de ácido y una sal de adición de base de este.
Una sal de adición de ácido adecuada se forma a partir de un ácido que forma una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos específicos incluyen acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, alcanforsulfonato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, corhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, oroato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrógeno/fosfato de dihidrógeno, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tannato, tartrato, tosilato, sales de trifluoroacetato y xinofoato.
Una sal de adición de base adecuada se forma a partir de una base que forma una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos específicos incluyen aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y sales de zinc.
Para obtener una reseña sobre las sales adecuadas, consulte "Hand book of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002). El método para preparar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la presente invención es conocido por un experto en la técnica.
Como se usa en la presente descripción, el término "éster" se refiere a los derivados de los compuestos de las diversas fórmulas, que incluyen ésteres hidrolizables fisiológicamente (que pueden hidrolizarse en condiciones fisiológicas para liberar los compuestos en forma de ácidos libres o alcoholes).
El compuesto de la presente invención puede existir como un solvato (preferentemente un hidrato), en donde el compuesto de la presente invención contiene un solvente polar, en particular agua, metanol o etanol, por ejemplo, como un elemento estructural de la red cristalina del compuesto. La cantidad del solvente polar, en particular agua, puede existir en una relación estequiométrica o no estequiométrica.
Como puede apreciar una persona experta en la técnica, no todos los heterociclos que contienen nitrógeno pueden formar N-óxidos ya que el nitrógeno requiere un par de electrones solitario disponible para la oxidación al óxido; un experto en la técnica reconocerá aquellos heterociclos que contienen nitrógeno que pueden formar N-óxidos. Un experto en la técnica también reconocerá que las aminas terciarias pueden formar N-óxidos. Los métodos sintéticos para la preparación de N-óxidos de heterociclos y aminas terciarias son bien conocidos por un experto en la técnica, e incluyen la oxidación de heterociclos y aminas terciarias con peroxiácidos tales como ácido peracético y ácido mcloroperbenzoico (MCPBA), peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos de alquilo tales como hidroperóxido de terc-butilo, perborato de sodio y dioxiranos tales como dimetildioxirano. Estos métodos para la preparación de N-óxidos se han descrito y revisado exhaustivamente en literaturas, véase, por ejemplo, T. L. Gilchrist, Comprehensive Organic Synthesis, vol.7, págs.748-750; A. R. Katritzky y A. J. Boulton, Eds., Academic Press; y G. W. H. Cheeseman y E. S. G. Werstiuk, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, págs. 390-392, A. R. Katritzky y A. J. Boulton, Eds., Academic Press.
La presente descripción abarca además el compuesto de la presente invención que tiene un grupo protector. Durante cualquiera de los procesos para la preparación del compuesto de la presente invención, puede ser necesario y/o conveniente proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas, lo que da como resultado la forma protegida químicamente del compuesto de la presente invención. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, p. ej., los descritos en T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden retirarse en una etapa posterior conveniente mediante el uso de métodos conocidos de la técnica.
El término "aproximadamente" se refiere a un rango dentro del 610 %, preferentemente dentro del 65 %, y con mayor preferencia dentro del 62 % del valor especificado.
Compuesto
La presente invención proporciona un compuesto o una sal, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente farmacéuticamente aceptables, de este, en donde el compuesto tiene la estructura de Fórmula (I):
Fórmula (I)
en donde:
X es un enlace directo,
Y es NR;
R se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-10saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros y aralquilo C6-12, y como máximo 2 miembros de anillo en el hidrocarbilo cíclico y heterociclilo son C(=O);
es
en donde el anillo A’ se selecciona del grupo que consiste en un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros y un anillo heteroaromático de 5 a 14 miembros, y como máximo 2 miembros de anillo en el heterociclado son C(=O);
es
el anillo D está ausente, o se selecciona del grupo que consiste en anillo de hidrocarburo C3-10saturado o parcialmente insaturado, heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros, anillo aromático C6-10y anillo heteroaromático de 5 a 14 miembros, y como máximo 2 miembros de anillo en el anillo de hidrocarburo y heterociclo son C(=O);
el anillo E se selecciona del grupo que consiste en
el anillo F se selecciona del grupo que consiste en anillo de hidrocarburo C3-10saturado o parcialmente insaturado, heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros, anillo aromático C6-10y anillo heteroaromático de 5 a 14 miembros, y como máximo 2 miembros de anillo en el anillo de hidrocarburo y heterociclo son C(=O);
R<1>se selecciona del grupo que consiste en H, -NH2, alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, N-metilpirrolidinilo, N-metilpiperidinilo,
acetilo,
-C(=O)-(alquileno C1-6)n-CF3, -C(=O)-(alquileno C1-6)n-CN, -C=(O)-(hidrocarbilo cíclico C3-10saturado o parcialmente insaturado), -NHC(=O)-(hidrocarbilo cíclico C3-10saturado o parcialmente insaturado), -C(=O)-(heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros), -C(=O)-alquileno-C1-6(heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros), -C(=O)-(heteroarilo de 5- a 14 miembros), -C(=O)-alquileno C1-C6-NH(alquilo C1-6), -C(=O)-alquileno C1-6-N(alquilo C1-6)2, acetil sustituido con N-metilpiperazina, -S(=O)2R<1a>, -P(=O)R<1a>R<1b>,
y
siempre que cuando uno de R<1>y R<10>es alquilo C1-6, y el otro es H o hidrocarbilo cíclico o C3-10, al menos uno de X e Y es un enlace directo, y el anillo C no es un anillo heteroaromático de 5 miembros; cuando uno de R<1>y R<10>es H, y el otro es
el anillo C no es un anillo heteroaromático de 5 miembros; cuando tanto R<1>como R<10>son H, el anillo A contiene al menos un átomo de nitrógeno, y no es un anillo de 5 o 6 miembros; cuando uno de R<1>y R<10>es H, y el otro es
el anillo C no es un anillo heteroaromático de 5 miembros; y cuando uno de R<1>y R<10>es H, y el otro es H o acetilo, el anillo D está ausente;
R<1a>y R<1b>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12,-C(=O)R<5>, -OC(=O)R<5>, -C(=O)OR<5>, -OR<5>, -SR<5>, - S(=O)R<5>, -S(=O)2R<5>, -S(=O)2NR<5>R<6>, -NR<5>R<6>, -C(=O)NR<5>R<6>, -NR<5>-C(=O)R<6>, -NR<5>-C(=O)OR<6>, -NR<5>-S(=O)2-R<6>, -NR<5>-C(=O)-NR<5>R<6>, -alquileno-C1-6-NR<5>R<6>, -alquileno C1-6-OR<5>y -O-alquileno C1-6-NR<5>R<6>, siempre que cuando uno de R<1a>y R<1b>es n-propilo, el otro no es H; o R<1a>y R<1b>junto con el átomo al que se unen forman un anillo heteroaromático o heterociclo de 3 a 12 miembros;
R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, R<8>, R<9>y R<10>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12, -C(=O)R<5>, -OC(=O)R<5>, -C(=O)OR<5>, -OR<5>, -SR<5>, -S(=O)R<5>, -S(=O)2R<5>, -S(=O)2NR<5>R<6>, -NR<5>R<6>, -C(=O)NR<5>R<6>, -NR<5>-C(=O)R<6>, -NR<5>-C(=O)OR<6>, -NR<5>-S(=O)2-R<6>, -NR<5>-C(=O)-NR<5>R<6>, -alquileno C1-6-NR<5>R<6>, -alquileno C1-6-O(P=O)(OH)2y -O-alquileno C1-6-NR<5>R<6>;
el alquilo anterior, alquileno, alquenilo, alquinilo, hidrocarbilo cíclico, anillo de hidrocarburo, heterociclilo, heterociclo, arilo, anillo aromático, heteroarilo, anillo heteroaromático y aralquilo, en cada caso, se sustituyen cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-16, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-6, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12, =N-OR<5>, - C(=NH)NH2, -C(=O)R<5>, -OC(=O)R<5>, -C(=O)OR<5>, -OR<5>, - SR<5>, -S(=O)R<5>, -S(=O)2R<5>, -S(=O)2NR<5>R<6>, - NR<5>R<6>, -C(=O)NR<5>R<6>, -NR<5>-C(=O)R<6>, -NR<5>-C(=O)OR<6>, -NR<5>-S(=O)2-R<6>, -NR<5>-C(=O)-NR<5>R<6>, -alquileno C1-6-NR<5>R<6>y O-alquileno C1-6-NR<5>R<6>, y el alquilo, hidrocarbilo cíclico, heterociclilo, arilo, heteroarilo y aralquilo se sustituyen opcionalmente además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, hidrocarbilo cíclico C3-6, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros y aralquilo C6-12;
R<5>y R<6>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros y aralquilo C6-12;
m, en cada caso, es cada uno independientemente un número entero de 0, 1, 2 o 3;
n es un número entero de 0, 1 o 2;
y
n es un número entero de 0, 1, 2, 3 o 4.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente, de este, en donde Y es NH. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente, de este, en donde
es
R<9>y R<10>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno (p. ej., F, Cl o Br), metilo, etilo, propilo (p. ej., n-propilo o isopropilo), vinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -CH2CHF2, acetilo, -OCH3, - CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2-O(P=O)(OH)2,
y -CH2CH2-N(CH3)2.
En las modalidades más preferidas,
se selecciona del grupo que consiste en
el grupo anterior está unido a X en la posición marcada como #, y está unido a R<1>en la posición marcada como ##.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido, o compuesto marcado isotópicamente, de este, en donde R<7>y R<8>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, ciano, - N(CH3)2, metilo, etilo, propil, metoxi, trifluorometilo, fenilo, -CH2-Ph, -NH-Ph, -O-Ph, -CH2OCH3, - CH2NH2, -CH2-NHCH3, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)NH2, -O-CH2CH2-N(CH3)2y -CH2CH2-N(CH3)2.
En las modalidades más preferidas,
es
el grupo anterior está unido a Y en cualquiera de las dos posiciones marcadas como * o *, y está unido a X en la otra posición.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente , de este, en donde el anillo E es
preferentemente
En algunas modalidades, R<3>y R<4>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, -OH, metilo, etilo, propilo, metoxi, -NH2, -N(CH3)2, -O-etileno-N(CH3)2.
En modalidades preferidas, el anillo E es
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido, compuesto marcado isotópicamente, de este, en donde R<1>es metilo, -CHzOH,
-C(=O)CF3, -C(=O)CH2CF3, -C(=O)CH2CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)OC(CH3)3,
(p. ej.,
con mayor preferencia
en donde R<11>es H, halógeno, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12, C(=O)R<5>, - OC(=O)R<5>, -C(=O)OR<5>, -OR<5>, -SR<5>, -S(=O)R<5>, -S(=O)2R<5>, -S(=O)2NR<5>R<6>, -NR<5>R<6>, -C(=O)NR<5>R<6>, -NR<5>-C(=O)R<6>, -NR<5>-C(=O)OR<6>, -NR<5>-S(=O)2-R<6>, -NR<5>-C(=O)-NR<5>R<6>, -alquileno C1-6-NR<5>R<6>o -O-alquilenoC1-6-NR<5>R<6>.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido, o compuesto marcado isotópicamente, de este, en donde R<1a>y R<1b>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, metilo, -CF3, etilo, -CH2CF3, - CH2CH2CF3, -CH(CH3)CF3, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, - etilen-O-metilo, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2OH, -CH2CH2OH,
o R<1a>y R<1b>junto con el átomo al que se unen forman el siguiente grupo:
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente, en donde el compuesto tiene la estructura de cualquiera de las siguientes fórmulas:
en donde:
son respectivamente
Z se selecciona del grupo que consiste en O, S(=O)iy NR;
i es un número entero de 0, 1 o 2;
el anillo A’ se selecciona del grupo que consiste en un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros y un anillo heteroaromático de 5 a 14 miembros, y como máximo 2 miembros de anillo en el heterociclado son C(=O);
R<7>se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, -NH2, -OH, alquilo C1-6y -OR<5>;
R<11>es H, halógeno, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12, C(=O)R<5>, - OC(=O)R<5>, -C(=O)OR<5>, -OR<5>, -SR<5>, -S(=O)R<5>, -S(=O)2R<5>, -S(=O)2NR<5>R<6>, -NR<5>R<6>, -C(=O)NR<5>R<6>, -NR<5>-C(=O)R<6>, -NR<5>C(=O)OR<6>, -NR<5>-S(=O)2-R<6>, -NR<5>-C(=O)-NR<5>R<6>, -alquileno C1-6-NR<5>R<6>o -O-alquilenoC1-6-NR<5>R<6>; cada uno de los grupos restantes es como se definió anteriormente.
En modalidades preferidas, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente, en donde el compuesto tiene la estructura de la fórmula (XVII) o fórmula (XVII’):
en donde:
R se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-6;
el anillo D es heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros, arilo C6-10o anillo heteroaromático de 5 a 10 miembros, preferentemente
anillo fenilo, anillo N-metilpirrol, anillo furano o anillo tiofeno;
R<2>se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-6;
R<3>, R<4>, R<7>, R<7’>y R<8>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -NH2, -OH, alquilo C1-6y -OR<5>;
R<9>y R<10>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12, -C(=O)R<5>y -alquilenoC1-6-O(P=O)(OH)2;
el alquilo, alquenilo, hidrocarbilo cíclico, heterociclilo, arilo, heteroarilo, anillo heteroaromático y aralquilo, en cada caso, se sustituyen cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6y -OR<5>;
R<5>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros y aralquilo C6-12;
m, en cada caso, es cada uno independientemente un número entero de 0, 1, 2 o 3; y
n es un número entero de 0, 1 o 2. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido, compuesto marcado isotópicamente, de este, en donde la estructura y los datos de caracterización del compuesto son los siguientes:
(continuación)
(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
(continuación)
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de Fórmula (II), en donde el método comprende las siguientes etapas:
en donde:
R<2>es H;
Hal<1>y Hal<2>son halógenos iguales o diferentes, p. ej., F, Cl, Br o I;
PG<1>es un grupo protector carboxi, preferentemente alquilo C1-6;
PG<2>es H o un grupo protector amino, preferentemente terc-butiloxicarbonilo (Boc);
R<a>y R<a’>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; o R<a>y R<a’>junto con el grupo al que se unen forman un sistema de anillo de 5 a 10 miembros;
es
los grupos restantes son como se definió anteriormente;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato bajo la catálisis de un catalizador de paladio (preferentemente en la presencia de una base), para obtener el compuesto b-1;
etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-1 con el compuesto REG-1 bajo la catálisis de un catalizador de paladio (preferentemente en la presencia de una base), para obtener el compuesto c-1; y
etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-1 con el compuesto REG-2 (preferentemente en presencia de un agente de condensación apropiado y una base apropiada), para obtener el compuesto de Fórmula (II); alternativamente, el método comprende las siguientes etapas:
en donde cada uno de los grupos es como se definió anteriormente;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-2 con el compuesto REG-2 (preferentemente en presencia de un agente de condensación apropiado y una base apropiada), para obtener el compuesto b-2;
etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-2 con un ácido bórico o borato bajo la catálisis de un catalizador de paladio (preferentemente en la presencia de una base), para obtener el compuesto c-2; y
etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-2 con el compuesto REG-1 bajo la catálisis de un catalizador de paladio (preferentemente en presencia de una base), para obtener el compuesto de Fórmula (II); alternativamente, el método comprende las siguientes etapas:
en donde cada uno de los grupos es como se definió anteriormente;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato bajo la catálisis de un catalizador de paladio (preferentemente en la presencia de una base), para obtener el compuesto b-1;
etapa 2: compuesto de desprotección b-1 en una condición correspondiente a PG<1>, para obtener el compuesto c-3;
etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-3 con el compuesto REG-2 (preferentemente en presencia de un agente de condensación apropiado y una base apropiada), para obtener el compuesto d-3; y
etapa 4: hacer reaccionar el compuesto d-3 con el compuesto REG-1 bajo la catálisis de un catalizador de paladio (preferentemente en la presencia de una base), para obtener el compuesto de Fórmula (II);
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de Fórmula (XII), en donde el método comprende las siguientes etapas:
en donde:
R<2>es H;
Hal<1>y Hal<2>son halógenos iguales o diferentes, p. ej., F, Cl, Br o I;
PG<1>es un grupo protector carboxi, preferentemente alquilo C1-6;
PG<2>es H o un grupo protector amino, preferentemente terc-butiloxicarbonilo (Boc);
R<a>y R<a’>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; o R<a>y R<a’>junto con el grupo al que se unen forman un sistema de anillo de 5 a 10 miembros;
es
los grupos restantes son como se definió anteriormente;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato bajo la catálisis de un catalizador de paladio (preferentemente en la presencia de una base), para obtener el compuesto b-1;
etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-1 con el compuesto REG-1’ bajo la catálisis de un catalizador de paladio (preferentemente en la presencia de una base), para obtener el compuesto c-1’; y
etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-1’ con el compuesto REG-2’ (preferentemente en presencia de un agente de condensación apropiado y una base apropiada), para obtener el compuesto de Fórmula (XII). En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de Fórmula (XIII), en donde el método comprende las siguientes etapas:
en donde:
R<2>es H;
Hal<1>y Hal<2>son halógenos iguales o diferentes, p. ej., F, Cl, Br o I;
PG<1>es un grupo protector carboxi, preferentemente alquilo C1-6;
PG<2>es H o un grupo protector amino, preferentemente terc-butiloxicarbonilo (Boc);
R<a>y R<a’>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; o R<a>y R<a’>junto con el grupo al que se unen forman un sistema de anillo de 5 a 10 miembros;
es
los grupos restantes son como se definió anteriormente;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato bajo la catálisis de un catalizador de paladio (preferentemente en la presencia de una base), para obtener el compuesto b-1;
etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-1 con el compuesto REG-1 bajo la catálisis de un catalizador de paladio (preferentemente en la presencia de una base), para obtener el compuesto c-1; y
etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-1 con el compuesto REG-2’ (preferentemente en presencia de un agente de condensación apropiado y una base apropiada), para obtener el compuesto de Fórmula (XIII). En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de Fórmula (XIV), en donde el método comprende las siguientes etapas:
en donde:
R<2>es H;
Hal<1>y Hal<2>son halógenos iguales o diferentes, p. ej., F, Cl, Br o I;
PG<1>es un grupo protector carboxi, preferentemente alquilo C1-6;
PG<2>es H o un grupo protector amino, preferentemente terc-butiloxicarbonilo (Boc);
R<a>y R<a’>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; o R<a>y R<a’>junto con el grupo al que se unen forman un sistema de anillo de 5 a 10 miembros;
es
los grupos restantes son como se definió anteriormente;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato bajo la catálisis de un catalizador de paladio (preferentemente en la presencia de una base), para obtener el compuesto b-1;
etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-1 con el compuesto REG-1’ bajo la catálisis de un catalizador de paladio (preferentemente en la presencia de una base), para obtener el compuesto c-1’; y etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-1’ con el compuesto REG-2 (preferentemente en presencia de un agente de condensación apropiado y una base apropiada), para obtener el compuesto de Fórmula (XIV); alternativamente, el método comprende las siguientes etapas:
en donde cada uno de los grupos es como se definió anteriormente;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-2 con el compuesto REG-2 (preferentemente en presencia de un agente de condensación apropiado y una base apropiada), para obtener el compuesto b-2;
etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-2 con un ácido bórico o borato bajo la catálisis de un catalizador de paladio (preferentemente en la presencia de una base), para obtener el compuesto c-2; y
etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-2 con el compuesto REG-1’ bajo la catálisis de un catalizador de paladio (preferentemente en la presencia de una base), para obtener el compuesto de Fórmula (XIV); alternativamente, el método comprende las siguientes etapas:
en donde cada uno de los grupos es como se definió anteriormente;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato bajo la catálisis de un catalizador de paladio (preferentemente en la presencia de una base), para obtener el compuesto b-1;
etapa 2: compuesto de desprotección b-1 en una condición correspondiente a PG<1>, para obtener el compuesto c-3;
etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-3 con el compuesto REG-2 (preferentemente en presencia de un agente de condensación apropiado y una base apropiada), para obtener el compuesto d-3; y
etapa 4: hacer reaccionar el compuesto d-3 con el compuesto REG-1’ bajo la catálisis de un catalizador de paladio (preferentemente en la presencia de una base), para obtener el compuesto de Fórmula (XIV).
En modalidades preferidas, el ácido bórico o borato es, p. ej., bis(pinacolato)diboro.
En modalidades preferidas, el catalizador de paladio es, p. ej., Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2o Pd(PPh3)2Cl2. En modalidades preferidas, el agente de condensación es, p. ej., DCC, EDCI, HATU, PyBOP.
En modalidades preferidas, la base apropiada es, p. ej., diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, carbonato de sodio, acetato de potasio, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, carbonato de cesio.
Composición farmacéutica y método terapéutico
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido, compuesto marcado isotópicamente de este y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y la composición farmacéutica tiene preferentemente la forma de una preparación sólida, semisólida, líquida o gaseosa. En algunas modalidades, la composición farmacéutica puede comprender además uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Se describe en la presente descripción el uso del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido, compuesto marcado isotópicamente de este, o la composición farmacéutica de la presente invención en la preparación de un medicamento para su uso como un inhibidor de la proteína cinasa asociada a Rho (ROCK), preferentemente un inhibidor selectivo de ROCK2.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido, compuesto marcado isotópicamente, de este o la composición farmacéutica de la presente invención para su uso como un inhibidor de la proteína cinasa asociada a Rho (ROCK), preferentemente un inhibidor selectivo de ROCK2.
En la presente descripción se describe un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por la proteína cinasa asociada a Rho (ROCK), en donde el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido, compuesto marcado isotópicamente, de este o la composición farmacéutica de la presente invención.
En algunas modalidades, la enfermedad mediada por la proteína cinasa asociada a Rho (ROCK) incluye un trastorno autoinmunitario (que comprende artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (LES; lupus), psoriasis, enfermedad de Crohn, dermatitis atópica, eccema, o enfermedad de injerto contra huésped (EICH)); un trastorno cardiovascular (que comprende hipertensión, ateroesclerosis, restenosis, hipertrofia cardiaca, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, o disfunción eréctil); inflamación (que comprende asma, inflamación cardiovascular, colitis ulcerosa, o inflamación renal); un trastorno del sistema nervioso central (que comprende degeneración neuronal o lesión de la médula espinal; y el trastorno del sistema nervioso central es preferentemente la enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), o esclerosis múltiple); un trastorno trombótico arterial (que comprende agregación plaquetaria, o agregación de leucocitos); un trastorno fibroso (que comprende fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, o fibrosis renal); una enfermedad neoplásica (que comprende un linfoma, carcinoma (p. ej., cáncer de células escamosas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pituitaria, cáncer de esófago, cáncer de pulmón de células no pequeñas, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma escamoso de pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gastrointestinal, cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, carcinoma de endometrio o útero, carcinoma de las glándulas salivales, cáncer de riñón, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, cáncer de cerebro, cáncer de endometrio, cáncer de testículos, colangiocarcinoma, carcinoma de vesícula biliar, cáncer gástrico, melanoma, o cáncer de cabeza y cuello), leucemia, astrocitoma, sarcoma de tejidos blandos, sarcoma, o blastoma); un síndrome metabólico; resistencia a la insulina; hiperinsulinemia; diabetes tipo 2; intolerancia a la glucosa; osteoporosis; un trastorno ocular (que comprende hipertensión ocular, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), neovascularización coroidea (CNV), edema macular diabético (DME), neovascularización del iris, uveítis, glaucoma (que comprende glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma agudo de ángulo cerrado, glaucoma pigmentario, glaucoma congénito, glaucoma de tensión normal, glaucoma secundario o glaucoma neovascular), o retinitis del prematuro (ROP)).
En algunas modalidades, la enfermedad mediada por la proteína cinasa asociada a Rho (ROCK) incluye nefritis lúpica, ateroesclerosis, artritis reumatoide (AR), hemangioma, angiofibroma, fibrosis pulmonar, psoriasis, rechazo del injerto corneal, diabetes mellitus dependiente de la insulina, esclerosis múltiple, miastenia grave, enfermedad de Chron, nefritis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, pancreatitis aguda, rechazo de alografía, inflamación alérgica, dermatitis de contacto, hipersensibilidad retardada, enfermedad inflamatoria intestinal, choque séptico, osteoporosis, artrosis, inflamación neuronal, síndrome de Osier-Weber, restenosis, infección fúngica, infección parásita, e infección viral. El término "portador farmacéuticamente aceptable" en la presente invención se refiere a un diluyente, material auxiliar, excipiente o vehículo con el que se administra un agente terapéutico, y está, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuado para entrar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
El portador farmacéuticamente aceptable que puede emplearse en la composición farmacéutica de la presente invención incluye, pero no se limita a líquidos estériles, tales como agua y aceites, que incluyen los de petróleo, animal, origen vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es un portador ilustrativo cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. También pueden emplearse soluciones salinas fisiológicas, así como soluciones acuosas de dextrosa y glicerol, como portadores líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, maltosa, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada seca, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. La composición farmacéutica, si se desea, también puede contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes amortiguadores de pH. Las formulaciones orales pueden incluir portadores estándar tales como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio,etc.Los ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados se describen en, p. ej., Remington’s Pharmaceutical Sciences (1990).
La composición farmacéutica de la presente invención puede actuar de manera sistémica y/o tópica. Con este fin, puede administrarse a través de una vía adecuada, tal como mediante inyección (intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, inyección intramuscular, que incluye goteo) o administración transdérmica, o administrarse mediante administración oral, bucal, nasal, transmucosa, tópica, como formulación oftálmica, o mediante inhalación.
Para estas rutas de administración, la composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse en una forma de dosificación adecuada.
Tales formas de dosificación incluyen, entre otros, comprimidos, cápsulas, pastillas, caramelos duros, polvos, atomizadores, cremas, bálsamos, supositorios, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires y jarabes.
Como se usa en la presente descripción, el término "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto que se administra que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas del trastorno que se trata.
Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta óptima deseada. Por ejemplo, puede administrarse un único bolo, pueden administrarse varias dosis divididas a lo largo del tiempo, o la dosis puede reducirse o aumentarse proporcionalmente como lo indican las exigencias de la situación terapéutica. Debe notarse que los valores de dosificación pueden variar con el tipo y gravedad de la afección a aliviar, y pueden incluir dosis únicas o múltiples. Debe entenderse además que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de la composición.
La cantidad del compuesto de la presente invención administrada dependerá del sujeto que se esté tratando, la gravedad del trastorno o afección, la velocidad de administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico prescriptor. Generalmente, una dosificación efectiva está en el rango de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal por día, por ejemplo aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto equivaldría a aproximadamente 0,007 mg a aproximadamente 3500 mg/día, por ejemplo, aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 700 mg/día. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del rango mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos, pueden emplearse dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario dañino, siempre que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día.
El contenido o dosificación del compuesto de la presente invención en la composición farmacéutica es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, adecuadamente 0,1-500 mg, preferentemente 0,5-300 mg, con mayor preferencia 1-150 mg, particularmente preferentemente 1-50 mg, p. ej., 1,5 mg, 2 mg, 4 mg, 10 mg, 25 mg,etc.
A menos que se indique de cualquier otra manera, el término "tratar" o "tratamiento", como se usa en la presente descripción, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección.
Como se usa en la presente descripción, el término "sujeto" incluye un animal humano o no humano. Un sujeto humano ilustrativo incluye un sujeto humano que tiene una enfermedad (tal como una descrita en la presente descripción) (denominada como un paciente), o un sujeto normal. El término "animal no humano" como se usa en la presente descripción incluye todos los vertebrados, tales como no mamíferos (p. ej., aves, anfibios, reptiles) y mamíferos, tales como primates no humanos, ganado y/o animales domesticados (tales como oveja, perro, gato, vaca, cerdo y similares).
En algunas modalidades, la composición farmacéutica descrita en la presente descripción puede comprender además uno o más agentes terapéuticos adicionales o agentes profilácticos.
Ejemplos
La estructura del compuesto se confirmó mediante espectro de resonancia magnética nuclear (<1>H RMN) o espectro de masas (MS).
Los desplazamientos químicos ( δ) se expresan en partes por millón (ppm).<1>H RMN se registró en un espectrómetro Bruker BioSpin GmbH 400, el solvente de prueba era metanol deuterado (CD3OD), cloroformo deuterado (CDCl3) o dimetilsulfóxido hexadeuterado (DMSO-d6), y el estándar interno fue tetrametilsilano (TMS).
El ensayo de LC-MS se realizó en el espectrómetro de masa y cromatografía líquida LC-MS-2020 Shimadzu (fabricante: Shimadzu, modelo: Shimadzu LC-MS-2020).
La cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento se realizó en Waters 2767 (waters sunfire, C18, columna cromatográfica de 10 μm de 19 × 250 mm).
La cromatografía de capa fina (TLC) se realizó con placas de gel de sílice Huanghai HSGF 254 (5 × 20 cm), y la cromatografía de capa fina preparativa se realizó con placas de gel de sílice GF 254 (0,4 ~ 0,5 nm) producidas en Yantai.
La reacción se controló mediante cromatografía de capa fina (TLC) o LC-MS, el sistema solvente en desarrollo incluyó sistema de diclorometano y metanol, sistema de hexano y acetato de etilo, así como también sistema de éter de petróleo y acetato de etilo, y se ajustó (ajustando la relación de volumen de los solventes, o mediante la adición de trietilamina,etc.) de acuerdo con la polaridad del compuesto a separar.
La reacción de microondas se realizó mediante el reactor de microondas BiotageInitiator+ (400 W, RT ~ 300 °C). El gel de sílice (malla 200-300) producido por Yucheng Chemical Co., Ltd se empleó normalmente como una fase estacionaria en cromatografía en columna. El sistema eluyente incluyó sistema de diclorometano y metanol, así como sistema de hexano y acetato de etilo, y se ajustó (ajustando la relación de volumen de los solventes, o mediante la adición de trietilamina,etc.) de acuerdo con la polaridad del compuesto a separar.
En los siguientes ejemplos, a menos que se especifique de cualquier otra manera, la temperatura de reacción fue temperatura ambiente (20 °C ~ 30 °C).
Los reactivos empleados en los Ejemplos se compraron a empresas tales como Acros Organics, Aldrich Chemical Company, o Bide Pharmatech Ltd.,etc.
Las abreviaturas como se usan en la presente invención tienen los siguientes significados:
Preparación de intermedios
Ejemplo intermedio 1
Etapa 1:
Se añadieron el compuestoReg-1-1-a(26 g, 159,38 mmol) y tetrahidrofurano (400 ml) a un matraz de 1 l, y se añadieron etilamina (45 ml, 324,6 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2,92 g, 23,91 mmol), seguido de una adición lenta en gotas de BoczO (41,74 g, 191,25 mmol). La reacción se realizó durante toda la noche a temperatura ambiente. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=3:1) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró para obtener un producto bruto, que se disolvió en diclorometano (400 ml), y la fase orgánica se lavó tres veces con ácido clorhídrico diluido 0,5 M. La fase orgánica se lavó luego con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuestoReg-1-1-b(39 g, sólido marrón, rendimiento: 92,95 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,70 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,42 (dd,J= 9,1, 2,1 Hz, 1H), 8,34 (d,J= 9,6 Hz, 2H), 1,75 (s, 9H). MSm/z(ESI): 164,2 [M-Boc+H].
Etapa 2:
El compuestoReg-1-1-b(38 g, 144,35 mmol) se disolvió en metanol (700 ml), se añadió Pd/C (3,8 g, 10 % de agua), se realizó la purga con hidrógeno durante tres veces y la reacción se realizó en una atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=3:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se filtró a través de Celite para proporcionar el compuestoReg-1-1-c(33,2 g, sólido marrón, rendimiento: 98,6 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (d,J= 10,8 Hz, 2H), 7,00 - 6,87 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 1,71 (s, 9H).
Etapa 3:
El compuestoReg-1-1-c(4 g, 17,14 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (5,1 g, 34,28 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (60 ml), se añadió diisopropiletilamina (11,08 g, 85,8 mmol), y la reacción se colocó en un baño de aceite a 80 °C y se dejó continuar durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=2:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida para dar un producto bruto, que se separó mediante cromatografía preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo=100:1~1,5:1) para proporcionar el compuestoReg-1-1(3 g, sólido amarillo, rendimiento: 50,60 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,50 - 9,23 (m, 1H), 8,52 - 7,91 (m, 4H), 7,89 - 7,45 (m, 1H), 7,28 - 6,51 (m, 1H), 1,73 (s, 9H). MSm/z(ESI): 346,1 [M+H].
Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con métodos similares a los descritos en el Ejemplo 1 intermedio:
(continuación)
(continuación)
(continuación)
El reactivo empleado en la etapa 3 para la preparación de Reg-1-10 se preparó de conformidad con la siguiente reacción:
El compuestoReg-1-10-1(1,0 g, 5,32 mmol), ácido fenilborónico (972,79 mg, 7,98 mmol) y piridina (2,52 g, 31,86 mmol) se disolvieron en diclorometano (30 ml), seguido de la adición de acetato de cobre (0,966 g, 4,99 mmol) y tamiz molecular (0,5 g), y luego la reacción se realizó en una atmósfera de oxígeno durante 12 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto bruto, que se separó y purificó a través de una columna preparativa de presión media (éter de éter de petróleo: acetato de etilo=100:1~3:1) para proporcionar el compuestoReg-1-10-2(0,9 g, sólido blanco, rendimiento: 64,07 %). MSm/z(ESI): 264,0 [M+H].
Ejemplo intermedio 2
Reg-1-16-d Reg-1-16-e Reg-1-16
Etapa 1:
El compuestoReg-1-16-a(4,5 g, 2,58 mmol) y diclorometano (200 ml) se añadieron a un matraz de 100 ml, se añadieron diisopropiletilamina (5,99 g, 46,38 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (424 mg, 3,48 mmol), seguido de una adición lenta en gotas de BoczO (7,59 g, 34,79 mmol). La reacción se realizó durante toda la noche a temperatura ambiente. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=3:1) indicó que la reacción estaba completa.
La solución de reacción se concentró para dar un producto bruto, que se disolvió en diclorometano (100 ml), y la fase orgánica luego se lavó tres veces con ácido clorhídrico diluido 0,5 M. La fase orgánica se lavó además con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtenerReg-1-16-b(6,8 g, aceite incoloro, rendimiento: 99,68 %). MSm/z(ESI): 195,2 [M-Boc+H].
Etapa 2:
El compuestoReg-1-16-b(6,8 g, 23,12 mmol) y 1-bromo-4-nitrobenceno (7,0 g, 34,68 mmol) se disolvieron en una mezcla de 1,4-dioxano / agua (4:1) (200 ml), seguido de la adición de carbonato de potasio (9,58 g, 69,35 mmol) y Pd(dppf)Cl2(0,9 g, 1,16 mmol). La purga con argón se realizó durante 3 veces, y la reacción se colocó en un baño de aceite a 80 °C durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuestoReg-1-16-c(12 g, sólido marrón). El bruto se usó directamente en la siguiente reacción. MSm/z(ESI): 190,1 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoReg-1-16-c(4,5 g, 2,58 mmol) y diclorometano (200 ml) se añadieron a un matraz de 250 ml, y se añadieron diisopropiletilamina (8,54 ml, 52,86 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (484 mg, 3,96 mmol), seguido de una adición lenta en gotas de BoczO (8,65 g, 39,65 mmol). La reacción se realizó durante toda la noche a temperatura ambiente. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=3:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró para dar un producto bruto, que se purificó a través de cromatografía en columna flash (éter de petróleo: acetato de etilo=100:1 a 1,5:1) para proporcionar el compuestoReg-1-16-d(6 g, aceite amarillo claro, rendimiento: 78,47 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 8,27 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,69 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 1,34 - 1,12 (m, 9H). MSm/z(ESI): 190,2 [M-Boc+H].
Etapa 4:
El compuestoReg-1-16-d(6 g, 20 mmol) se disolvió en metanol (100 ml), se añadió Pd/C (10 % de agua) y se realizó la purga con hidrógeno durante 3 veces. La reacción se realizó en una atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se filtró a través de Celite, y se concentró para proporcionar el compuestoReg-1-16-e(5 g, sólido blanco, rendimiento: 92,97 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,89 - 6,82 (m, 2H), 6,25 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 1,43 - 1,08 (m, 9H). MSm/z(ESI): 260,2 [M+H].
Etapa 5:
El compuestoReg-1-16-e(3,8 g, 14,65 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (4,37 g, 29,31 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (30 ml), se añadió diisopropiletilamina (7,22 ml, 43,98 mmol), y la reacción se realizó en un baño de aceite a 80 °C durante 8 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto, que se separó mediante cromatografía preparativa (diclorometano/metanol =100:1~100:5) para proporcionar el compuestoReg-1-16(2,2 g, sólido amarillo, rendimiento: 54,80 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 8,16 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H ), 7,57 (d,J= 8,4 Hz, 2H ), 7,38 (d,J= 8,4 Hz, 2H ), 6,98 (s, 1H ), 6,62 (d,J= 5,9 Hz, 1H ), 1,69 (s, 9H ). MSm/z(ESI): 372,1 [M+H].
Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con métodos similares a los descritos en el Ejemplo intermedio 2:
(continuación)
Ejemplo intermedio 3
El compuestoReg-1-17-a(650 mg, 4,30 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (1,28 g, 8,60 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (20 ml), se añadió diisopropiletilamina (2,22 ml, 17,2 mmol), y la reacción se realizó en un baño de aceite a 80 °C durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=1:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (80 ml), y se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (80 ml × 2) y salmuera saturada (100 ml × 2). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida y el bruto se separó y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo=10:1, 4:1 a 2:1) para proporcionar el compuestoReg-1-17(480 mg, sólido amarillo, rendimiento: 42,5 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,21 - 8,06 (m, 2H), 7,98 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H).
Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con métodos similares a los descritos en el Ejemplo intermedio 3:
(continuación)
Ejemplo intermedio 4
eg- -a
Reg-3
El compuestoReg-3-a(3 g, 15,63 mmol), 2-(dimetilamino)etanol (1,7 g, 19,11 mmol) y trifenilfosfano (5,01 g 19,11 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (200 ml), se añadió azodiformiato de diisopropilo (4,83 g, 23,89 mmol) a 0 °C, se purgó con argón 3 veces y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 6 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. Se añadieron 200 ml de acetato de etilo a la solución de reacción; la fase orgánica se lavó con agua (100 ml × 3), se secó, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 100:1 ~ 20:1) para proporcionar el compuestoReg-3(3 g, sólido marrón, rendimiento: 72,55 %). MSm/z(ESI): 259,0 [M+H].
Ejemplo intermedio 5
El compuesto 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (3 g, 13,825 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,14 g, 16,59 mmol) se disolvieron en isopropanol (100 ml), el compuestoReg-1-1-c(3,2 g, 13,825 mmol) se añadió entonces a la solución mencionada anteriormente en porciones. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se filtró y la torta de filtro se enjuagó una vez con isopropanol para proporcionar el compuestoReg-1-24(2,3 g, sólido rosa, rendimiento: 40,19 %); el filtrado se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y luego se concentró hasta la sequedad, para proporcionar el compuestoReg-1-23(1,84 g, sólido rojo oscuro, rendimiento: 32,15 %). Los datos de caracterización del compuesto son los siguientes:
Ejemplo intermedio 6
El compuestoReg-1-20(0,8 g, 3,09 mmol) se disolvió en diclorometano (100 ml), DIEA (1,59 g, 12,36 mmol) y DMAP (188 mg, 1,55 mmol), y se añadióBoc2O(2,02 g, 9,27 mmol) después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 3 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=2:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se disolvió en diclorometano (400 ml), y se lavó sucesivamente con agua (250 ml × 3) y salmuera saturada (250 ml), la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida, y el residuo se separó y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo= 1:0 a 5:1), para proporcionar el compuestoReg-1-25(2,01 g, sólido blanco).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7,41 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 1,6 Hz, 1H ), 2,59 (s, 3H), 1,74 (s, 9H ), 1,41 (s, 9H ). MSm/z(ESI): 460,3 [M+H].
El siguiente intermediario se preparó de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo intermedio 6:
Ejemplo intermedio 7
Etapa 1:
Se añadió una solución deReg-1-29-a(6,7 g, 30,612 mmol) yReg-1-16-b(6,0 g, 20,408 mmol) disuelta en una mezcla de dioxano y agua (4:1) (84 ml) a un matraz de cuello único de 250 ml, se anadió carbonato de potasio (11,28 g, 81,59 mmol) y complejo de diclorometano de [1,1’-bis(difenilfosfano)ferroceno]dicloropaladio (833 mg, 1,020 mmol), se purgó con argón 3 veces y la reacción se colocó en un baño de aceite a 70 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml) y la solución se extrajo tres veces con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró, se secó por evaporación giratoria, y el residuo se usó directamente en la siguiente reacción. MSm/z(ESI): 208,2 [M+H].
Etapa 2:
Se disolvióReg-1-29-b(4,58 g, 22,126 mmol) en diclorometano (50 ml), DMAP (270 mg, 2,213 mmol) y se añadieron DIEA (5,7 g, 44,251 mmol), seguido de una adición lenta en gotas de BoczO (5,79 g, 26,551 mmol). La reacción se realizó durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de que se completó la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto, que se separó por cromatografía preparativa de presión media para proporcionarReg-1-29-c(3,6 g, sólido amarillo, rendimiento: 53,04 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 8,17 - 8,10 (m, 1H ), 8,03 (s, 1H ), 7,43 (dt,J= 6,5, 2,1 Hz, 2H ), 1,69 (s, 9H ). MSm/z(ESI): 206,1 [M-Boc-H].
Etapa 3:
Se añadieronReg-1-29-c(3,6 g, 11,726 mmol) y metanol (100 ml) a un matraz de cuello único de 250 ml y luego se añadió Pd/C (10 % en peso, 360 mg). La reacción se realizó en una atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. Después de la cromatografía de capa fina indicó la finalización de la reacción, la solución de reacción se filtró a través de Celite para proporcionarReg-1-29-d(3,0 g, aceite marrón, rendimiento: 92,36 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,18 - 7,08 (m, 2H), 6,82 - 6,75 (m, 1H), 1,67 (s, 9H). MSm/z(ESI): 178,3 [M-Boc+H].
Etapa 4:
Reg-1-29-d(3,3 g, 12,74 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (3,8 g, 25,48 mmol) se disolvieron en DMF (60 ml), se añadió DIEA (4,93 g, 38,22 mmol), y la reacción se realizó en un baño de aceite a 120 °C durante toda la noche. La cromatografía de capa fina indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, seguido por la adición de agua (30 ml) y la extracción con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se secó por evaporación giratoria para proporcionar un producto bruto, que se separó por cromatografía en columna para proporcionarReg-1-29(1 g, sólido amarillo, rendimiento: 29,52 %).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,04 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,33 - 7,96 (m, 3H), 7,79 - 7,57 (m, 2H), 7,48 (dd,J= 8,3, 1,5 Hz, 1H), 6,75 (d,J= 5,3 Hz, 1H). MSm/z(ESI): 290,0 [M+H].
Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con métodos similares a los descritos en el Ejemplo intermedio 7:
Ejemplo intermedio 8
El compuestoReg-1-30(2,0 g, 5,26 mmol) se disolvió en etanol anhidro (20 ml), y se añadieron dimetilaminoetanol (468 mg, 5,26 mmol) y DIPEA (905 mg, 5,26 mmol). La mezcla obtenida se calentó hasta 90 °C, a esa temperatura la reacción se llevó a cabo durante toda la noche. La LC-MS indicó que el material de partida se sometió a una reacción completa. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y se añadieron acetato de etilo (40 ml) y agua (40 ml) al residuo. La capa orgánica se separó, yReg-1-31se obtuvo después de la evaporación a presión reducida para eliminar solventes. MSm/z(ESI): 432,9 [M+H].
Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con métodos similares a los descritos en el Ejemplo intermedio 8:
Intermedio Ejemplo 9
Etapa 1:
Se disolvieronTDI01314-1-a(8,00 g, 37,20 mmol) y 2-(clorometil)oxirano (6,88 g, 74,40 mmol) en acetonitrilo (200 ml), se añadió carbonato de potasio (15,42 g, 111,60 mmol) y la reacción se realizó a 80 °C durante toda la noche. La cromatografía de capa fina indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el producto bruto se separó y se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionarTDI01314-1-b(6 g, sólido blanco, rendimiento: 59,49 %). MSm/z(ESI): 271,1; 273,1 [M+H].
Etapa 2:
TDI01314-1-b(6 g, 22,13 mmol) se disolvió en diclorometano (100 ml), se añadió ácido m-cloroperbenzoico (7,64 g, 44,26 mmol), y la reacción se realizó a 40 °C durante 8 horas. La cromatografía de capa fina indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante media hora después de la adición de una solución saturada de sulfito de sodio. El sólido blanco precipitado se filtró, la fase orgánica se concentró y el producto bruto se separó y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionarTDI01314-1-c(3 g, sólido blanco, rendimiento: 47,21 %). MSm/z(ESI): 287,1; 289,1 [M+H].
Etapa 3:
TDI01314-1-c(3 g, 10,45 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) y agua (10 ml), se añadió hidróxido de sodio (835,85 mg, 20,90 mmol), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante toda la noche. La cromatografía de capa fina indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo, se concentró bajo presión reducida y el residuo se separó y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionarTDI01314-1-d(2 g, aceite incoloro, rendimiento: 78,1 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,06 (dd,J= 11,2, 2,3 Hz, 1H), 6,95 (dd,J= 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,75 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 4,33 - 4,22 (m, 2H ), 4,14 - 4,05 (m, 1H ), 3,95 - 3,79 (m, 2H ).
Etapa 4:
Se añadióTDI01314-1-d(2 g, 8,16 mmol) al agua (100 ml), seguido de la adición de carbonato de potasio (2,26 g, 16,32 mmol) y permanganato de potasio (2,58 g, 16,32 mmol), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 12 horas. El ensayo de LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto bruto, que luego se separó y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionarTDI01314-1(1 g, sólido blanco, rendimiento: 47,3 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,16 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 6,99 (dd,J= 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,76 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 4,88 (dd,J= 4,3, 3,0 Hz, 1H), 4,44 (dd,J= 11,5, 4,4 Hz, 1H), 4,36 (dd,J= 11,5, 2,9 Hz, 1H).
Ejemplo intermedio 10
Reg-1-38-a Reg-1-38
El compuestoReg-1-38-a(320 mg, 1,24 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (221 mg, 1,48 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (20 ml), se añadió diisopropiletilamina (638 mg, 4,94 mmol), y la solución de reacción se calentó lentamente hasta 80 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 16 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo/acetato de etilo=2:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se disolvió en acetato de etilo (250 ml), y se lavó sucesivamente con agua (250 ml x 2) y salmuera saturada (250 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró, y el producto bruto se usó directamente en la siguiente reacción. El producto bruto obtenido de la última etapa se disolvió en diclorometano (20 ml), diisopropiletilamina (417 mg, 3,24 mmol) y se añadieron 4-dimetilaminopiridina (99 mg, 0,81 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (705 mg, 3,24 mmol), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 3 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo/acetato de etilo=2:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se disolvió en diclorometano (400 ml), y se lavó sucesivamente con agua (250 ml x 32) y salmuera saturada (250 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: diclorometano=100:1 a 0:1) para proporcionar el compuestoReg-1-38(400 mg, aceite amarillo claro).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,99 (s, 1H ), 7,90 (d,J= 5,6 Hz, 1H ), 7,73 (dd,J= 5,6, 3,2 Hz, 1H ), 7,53 (dd,J= 5,6, 3,2 Hz, 3H ), 7,08 (d,J= 7,6 Hz, 1H ), 1,68 (s, 9H ), 1,43 (s, 9H ). MSm/z(ESI): 472,3 [M+H].
Ejemplo intermedio 11
Etapa 1:
El compuestoReg-1-39-1(15 g, 68 mmol), 3-fluoro-4-bromonitrobenceno (24,2 g, 82 mmol) y carbonato de potasio (28 g, 204 mmol) se mezclaron en solventes mezclados de 1,4-dioxano (500 ml) y agua (50 ml), el matraz se purgó con N23 veces, seguido de la adición de Pd(dppf)Cl2(10 g, 13,6 mmol). El matraz se purgó con N23 veces nuevamente, y luego la solución de reacción se calentó hasta reflujo durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para eliminar impurezas de sal, el filtrado se concentró a presión reducida y el producto bruto se separó a través de cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1~1:3) para proporcionar el compuestoReg-1-39-2(10 g, sólido marrón, rendimiento: 71,7 %).
<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,29 - 7,95 (m, 4H). MSm/z(ESI): 207,8 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoReg-1-39-2(10 g, 48 mmol) y Pd/C (10 g, 10 %) se mezclaron en isopropanol (50 ml) y tetrahidrofurano (50 ml), el matraz se purgó con hidrógeno 3 veces y la reacción se colocó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La reacción se filtró, la torta de filtro se lavó repetidamente con tetrahidrofurano (200 ml), y los filtrados se combinaron y concentraron a presión reducida para proporcionar el compuestoReg-1-39-3(8 g, sólido marrón, rendimiento: 94 %).
<1>H RMN (301 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,32 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 6,38 (t,J= 9,2 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H). MSm/z(ESI): 178,0 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoReg-1-39-3(8 g, 45 mmol), 2,4-dicloropirimidina (6,69 g, 45 mmol) y DIPEA (17,42 g, 135 mmol) se disolvieron en DMF (160 ml) y se calentaron hasta 80 °C durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el producto bruto se separó a través de cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1~1:3) para proporcionar el compuestoReg-1-39-4(4,8 g, sólido amarillo, rendimiento: 36,9 %).
<1>H RMN (301 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 8,20 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 8,01 (s, 2H), 7,73 - 7,66 (m, 2H), 7,36 (dd,J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,80 (d,J= 5,9 Hz, 1H). MSm/z(ESI): 289,8, 291,7 [M+H, Cl].
Etapa 4:
El compuestoReg-1-39-4(4,8 g, 16,6 mmol) y BoczO (5,07 g, 23 mmol) se disolvieron en DMF (50 ml), se añadieron DIPEA (6,4 g, 49,8 mmol) y DMAP (0,203 g, 1,66 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto se separó por cromatografía flash (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1~1:3) para proporcionar el compuestoReg-1-39(4,6 g, sólido amarillo, rendimiento: 71,3 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,30 (s, 1H), 8,54 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 8,27 - 8,22 (m, 2H), 7,85 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 7,75 (dd,J= 13,7, 1,9 Hz, 1H ), 7,41 (dd,J= 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,82 (d,J= 5,9 Hz, 1H ), 1,61 (s, 9H ). MSm/z(ESI): 389,6, 391,6 [M+H, Cl].
Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con métodos similares a los descritos en el Ejemplo intermedio 11:
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Ejemplo intermedio 12
Reg-1-51
Etapa 1:
El compuestoReg-1-51-1(50 mg, 0,27 mmol) y 4-(1H-pirazol-4-il)anilina (43,4 mg, 0,27 mmol) se disolvieron en etanol (3 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,07 ml, 0,4 mmol), y la solución de reacción se calentó hasta 90 °C durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente de reacción se eliminó a través de la evaporación giratoria al vacío para proporcionar el compuesto brutoReg-1-51-2(100 mg).
MSm/z(ESI): 305,8 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoReg-1-51-2(100 mg, 0,27 mmol) se disolvió en etanol (50 ml), se añadió 2-(dimetilamino)etanol (24 mg, 0,27 mmol), y la solución de reacción se calentó hasta 90 °C y se agitó durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa, y el solvente de reacción se eliminó a través de evaporación giratoria al vacío para proporcionar el compuestoReg-1-51-3(150 mg, producto bruto).
MSm/z(ESI): 358,8 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoReg-1-51-3(150 mg, 0,418 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml), se añadió anhídrido BOC (228 mg, 1,045 mmol), trietilamina (0,2 ml, 1,254 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (5 mg, 0,042 mmol), respectivamente, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa, y el solvente de reacción se eliminó a través de la evaporación giratoria al vacío. El residuo se purificó en una placa de gel de sílice preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el compuestoReg-1-51(80 mg, 41,7 % de rendimiento).
MSm/z(ESI): 458,7 [M+H].
Ejemplo intermedio 13
Etapa 1:
El compuestoReg-1-52-1(1,02 g, 5 mmol) y el éster de pinacol ácido 1-Boc-pirazol-4-borónico (1,47 g, 5 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano:agua (40:4 ml), se añadió carbonato de potasio (2,07 g, 15 mmol) y el matraz se purgó con nitrógeno tres veces. Se añadió Pd(dppf)Cl2(0,366 g, 0,5 mmol), el matraz se purgó con nitrógeno tres veces y la solución de reacción se agitó a 85 °C durante 6 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se evaporó giratoriamente al vacío para eliminar solventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:2 a acetato de etilo) para proporcionar el compuestoReg-1-52-2(0,5 g, 34,5 % de rendimiento).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (s, 1H), 9,13 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,61 (dd,J= 8,5, 2,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,38 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 1,62 (s, 9H).
Etapa 2:
El compuestoReg-1-52-2(0,5 g, 1,71 mmol) se suspendió en isopropanol (20 ml), se añadió Pd/C (0,5 g), el matraz se purgó con hidrógeno tres veces y la reacción se realizó durante la noche a presión normal a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. El ensayo LC-MS indicó que la reacción estaba completa, la solución de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó giratoriamente al vacío para eliminar solventes para proporcionar el compuestoReg-1-52-3(0,4 g, 89 % de rendimiento).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 1H), 8,32 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,79 - 7,66 (m, 1H), 6,47 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 1,59 (s, 9H).
Etapa 3:
El compuestoReg-1-52-3(52 mg, 0,2 mmol), 2,4-dicloropirimidina (29,8 mg, 0,2 mmol), carbonato de cesio (130 mg, 0,4 mmol), Pd2(dba)3(18,3 mg, 0,02 mmol) y Xantphos (11,6 mg, 0,02 mmol) se mezclaron en dioxano (2 ml), la reacción se purgó con nitrógeno tres veces y se calentó hasta 110 °C durante 1 hora. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para eliminar impurezas de sal insolubles, el filtrado se concentró a presión reducida y el producto bruto se separó a través de cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1) para proporcionar el compuestoReg-1-52(20 mg, sólido amarillo, rendimiento: 26,8 %).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,77 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,36 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,18 (dd,J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H ), 7,63 (d,J= 8,5 Hz, 1H ), 1,61 (s, 9H ).
Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con métodos similares a los descritos en el Ejemplo intermedio 13:
Ejemplo intermedio 14
Etapa 1:
Se añadió una mezcla del compuestoReg-1-62-1(200 mg, 1,26 mmol) y terc-butanol (12 ml) con 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (236 mg, 1,26 mmol) y ácido trifluoroacético (716 mg, 5 mmol), y la reacción se calentó hasta 100 °C durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, para proporcionar el producto brutoReg-1-62-2(800 mg, sólido amarillo), que se usó directamente en la siguiente etapa de reacción.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,05 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,11 (s, 2H), 7,87 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,74 (t,J= 2,9 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 8,7 Hz, 2H ), 6,45 (dd,J= 2,9, 2,0 Hz, 1H ).
MSm/z(ESI): 310,7 [M+H, Cl].
Etapa 2:
El compuestoReg-1-62-2(0,8 g, producto bruto, 1,26 mmol) y el anhídrido BOC (1,37 g, 6,28 mmol) se disolvieron en DCM (20 ml), se añadieron TEA (0,95 g, 9,42 mmol) y DMAP (0,019 g, 0,157 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto se separó por cromatografía en columnas flash (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1~1:3) para proporcionar el compuestoReg-1-62(0,63 g, sólido amarillo, rendimiento: 78 %).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07 (d,J= 3,8 Hz, 1H), 7,82 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,74 (d,J= 8,8 Hz, 2H ), 6,73 (d,J= 3,8 Hz, 1H ), 1,67 (s, 9H ), 1,62 (s, 9H ). MSm/z(ESI): 510,9 [M+H, Cl]. Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con métodos similares a los descritos en el Intermedio
Ejemplo 14:
Núm. Estructura del intermedio Datos de caracterización
Ejemplo intermedio 15
El compuestoReg-1-40(110 mg, 0,3 mmol) se disolvió en acetonitrilo (3 ml), y se añadieron carbonato de cesio (147 mg, 0,45 mmol) y yodometano (64 mg, 0,45 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, y LC-MS indicó que la reacción estaba completa. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía flash preparativa (EA/PE=0~25 %) para proporcionar un sólido amarillo claroReg-1-67(110 mg, rendimiento: 90,9 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,19 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 1,61 (s, 9H).
Ejemplo intermedio 16
Etapa 1:
Se añadió sodio metálico (3,9 g, 170 mmol) por porciones a etanol (250 ml) bajo agitación, y la reacción se agitó continuamente hasta que se obtuvo una solución transparente. Se añadió urea (10,2 g, 170 mmol) en una porción, la mezcla se calentó hasta reflujo durante 15 minutos y luego se enfrió lentamente a temperatura ambiente. Se añadió 2-metoximalonato de dimetilo (25 g, 154 mmol) para dar como resultado un precipitado rosa, y la solución de reacción se calentó hasta 100 °C durante 48 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa, el solvente de reacción se eliminó a través de la evaporación giratoria al vacío. El residuo se añadió con agua (200 ml), y el valor de pH se ajustó con ácido clorhídrico concentrado a 3-4. La reacción se extrajo con acetato de etilo (300 ml×2), las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el filtrado se evaporó giratoriamente al vacío para eliminar solventes, para proporcionar un aceite marrón (23 g, producto bruto). MSm/z(ESI): 159,0 [M+H].
Etapa 2:
Se mezclaron el compuestoReg-1-69-2(23 g, producto bruto, 145 mmol) y oxicloruro de fósforo (50 ml). La reacción se calentó hasta 100 °C y se dejó continuar durante toda la noche. El ensayo de LC-MS indicó que los materiales de partida habían desaparecido y el nuevo producto no tenía señal en el ensayo de MS. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el oxicloruro de fósforo se eliminó mediante evaporación giratoria al vacío. El residuo se añadió lentamente a una mezcla de hielo y agua (200 ml), se extrajo con acetato de etilo (200 ml×2), las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (100 ml). La mezcla se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó giratoriamente al vacío para eliminar solventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 a acetato de etilo) para proporcionar el compuestoReg-1-69-3(13 g, sólido blanco, 42 % de rendimiento).
Etapa 3:
El compuestoReg-1-69-3(13,7 g, 64 mol) y 2-hidroxiacetato de metilo (6,93 g, 77 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (300 ml), y se enfriaron hasta -5 °C-0 °C bajo protección de nitrógeno. Se añadió NaH (3,08 g, 77 mmol) por porciones, y la solución de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa, la solución de reacción se añadió con agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml×2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el filtrado se evaporó giratoriamente al vacío para eliminar solventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 8:1) para proporcionar el compuestoReg-1-69-4(15,6 g, aceite incoloro, 91,3 % de rendimiento).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,15 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,73 (s, 2H). MSm/z(ESI): 266,8 [M+H].
Etapa 4:
El compuestoReg-1-69-4(14,6 g, 54,7 mmol) se disolvió en metanol (146 ml), se añadió borohidruro de sodio (6,2 g, 164 mmol) por porciones y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa y la reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 ml). El solvente de reacción se eliminó a través de evaporación giratoria al vacío para proporcionar el compuesto brutoReg-1-69-5(41 g, producto bruto). MSm/z(ESI): 238,7 [M+H].
Etapa 5:
El compuestoReg-1-69-5(41 g, producto bruto, 54,7 mmol) se disolvió en diclorometano (300 ml), y se enfrió hasta -50 °C bajo protección de nitrógeno. Se añadió tribromuro de boro (54,7 ml, 109,4 mmol) lentamente en gotas, y la solución de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. El ensayo LC-MS indicó que la reacción estaba sustancialmente completa, la solución de reacción se añadió con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml×2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el filtrado se evaporó giratoriamente al vacío para eliminar solventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo) para proporcionar el compuestoReg-1-69-6(5,6 g).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,73 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,41 (t,J= 4,9 Hz, 2H), 3,75 (t,J= 4,9 Hz, 2H). MSm/z(ESI): 224,8 [M+H].
Etapa 6:
El compuestoReg-1-69-6(5,45 g, 24,2 mmol) y trifenilfosfano (7,63 g, 29,1 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (270 ml), se añadió azodiformiato de diisopropilo (5,88 g, 29,1 mmol) a temperatura ambiente bajo protección de nitrógeno, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa, y el solvente de reacción se eliminó a través de la evaporación giratoria al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 4:1 a 1:1) para proporcionar el compuestoReg-1-69-7(6,7 g, 53 % de pureza).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,64 - 4,60 (m, 2H), 4,48 - 4,43 (m, 2H). MSm/z(ESI): 206,8 [M+H].
Etapa 7:
El compuestoReg-1-69-7(960 mg, 53 % de pureza, 2,46 mmol) y 4-(1H-pirazol-4-il)anilina (390 mg, 2,46 mmol) se disolvieron en N-metilpirrolidinona (10 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,3 ml, 7,38 mmol), y la solución de reacción se realizó a 200 °C en el microondas durante 2 horas. El ensayo de LC-MS indicó que la reacción fue sustancialmente completa, la solución de reacción se añadió con agua (80 ml), se extrajo con acetato de etilo (50 ml×2), y las fases orgánicas se combinaron, y se evaporó giratoriamente al vacío para eliminar solventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano: metanol=30:1) para proporcionar el compuestoReg-1-69-8(600 mg, 74 % de rendimiento).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,02 (d,J= 28,9 Hz, 2H), 7,66 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,56 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,38 (s, 2H). MSm/z(ESI): 329,8 [M+H].
Etapa 8:
El compuestoReg-1–69-8(600 mg, 1,82 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml), se añadió anhídrido BOC (834 mg, 3,82 mmol), trietilamina (0,76 ml, 5,46 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (22 mg, 0,182 mmol), respectivamente, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa, el solvente de reacción se eliminó a través de la evaporación giratoria al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 4:1 a 1:1) para proporcionar el compuestoReg-1-69(350 mg, 36,3 % de rendimiento).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,73 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,21 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 1,60 (s, 9H), 1,42 (s, 9H). MSm/z(ESI): 552,0 [M+Na].
Ejemplo intermedio 17
El compuestoReg-1-84-1(1,1 g, 6,0 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), y se enfrió hasta - 78 °C bajo protección de nitrógeno. Se añadió cloruro de bencilmagnesio (6,0 ml, 6,0 mmol) gota a gota, después de lo cual se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y continuara durante la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se añadió el residuo con diclorometano (30 ml) y agua (30 ml), y se extrajo. La fase orgánica se lavó con una solución salina concentrada (30 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó giratoriamente a presión reducida para proporcionar el compuesto brutoReg-1-84-2(1,5 g, aceite).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,35 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,29 - 7,15 (m, 5H), 4,12 (s, 2H). MSm/z(ESI): 238,8 [M+H].
Ejemplo intermedio 18
El compuestoReg-1-16-e(0,3 g, 1,158 mmol) y 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (0,25 g, 1,158 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (20 ml), se añadió diisopropiletilamina (449 mg, 3,47 mmol), y la reacción se realizó en un baño de hielo y sal. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (30 ml x 3). La fase orgánica se combinó, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo, que se separó mediante cromatografía en columna flash (éter de petróleo / acetato de etilo = 5:1~1:5) para proporcionar una mezcla de compuestoReg-1-85yReg-1-86(396 mg, aceite incoloro, rendimiento: 78 %).
MSm/z(ESI): 439,9 [M+H](tR= 1,701 min), 439,9 [M+H](tR= 1,784 min).
Preparación de los productos finales
Ejemplo 1: preparación de 6-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (TDI01113)
Etapa 1:
El compuestoTDI01113-1(500 mg, 1,95 mmol) se disolvió en metanol anhidro (20 ml), se añadió lentamente cloruro de tionilo (4 ml) y la reacción se realizó a 70 °C durante 2 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=5:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en diclorometano (40 ml), y se lavó sucesivamente con carbonato de sodio acuoso saturado (50 ml X 2) y salmuera saturada (50 ml X 2). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuestoTDI01113-2(550 mg, sólido amarillo, producto bruto).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (s, 2H), 7,73 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H).
Etapa 2:
El compuestoTDI01113-2(550 mg, 2,04 mmol) y bis(pinacolato)diboro (621 mg, 2,44 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (20 ml), se añadieron acetato de potasio (600 mg, 6,12 mmol) y Pd(dppf)Cl2(140 mg, 0,20 mmol), se purgó con argón 3 veces y la reacción se colocó en un baño de aceite a 80 °C durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=10:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1) para proporcionar el compuestoTDI01113-3(600 mg, sólido blanco, 92,3 % de rendimiento).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,87 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,38 (s, 12H).
Etapa 3:
El compuestoTDI01113-3(600 mg, 1,90 mmol) yReg-1-1(546 mg, 1,58 mmol) se disolvieron en una mezcla de etanol/agua (10:1) (55 ml), se añadieron carbonato de sodio (335 mg, 3,16 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (112 mg, 0,16 mmol), se purgó con argón 3 veces y la mezcla reacción se colocó en un baño de aceite a 110 °C durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (acetato de etilo) indicó que la reacción fue completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (40 ml), se extrajo con acetato de etilo (50 ml X 2). El pH de la fase acuosa se ajustó a 2 con HCl 4N, el sólido precipitado se filtró, se disolvió en metanol y luego se concentró para proporcionar el compuestoTDI01113-4(700 mg, sólido amarillo, producto bruto).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,37 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 8,25 - 8,18 (m, 4H), 7,68 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,51 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H). MSm/z(ESI): 388,1 [M+H].
Etapa 4:
El compuestoTDI01113-4(200 mg, 0,52 mmol) y tetrahidrofuran-3-amina (54,6 mg, 0,62 mmol) se disolvieron en N,Ndimetilformamida (10 ml), se añadieron HATU (236 mg, 0,62 mmol) e diisopropiletilamina (268 mg, 2,08 mmol), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (diclorometano/metanol = 10:1) indicó que la reacción estaba completa. El agua (60 ml) se añadió lentamente a la solución de reacción, se precipitó una gran cantidad de sólido y se filtró después de agitarse durante 30 minutos. El sólido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento para proporcionar el compuestoTDI01113(56,2 mg, sólido amarillo, rendimiento: 23,7 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,90 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 8,42 (dd,J= 8,4, 1,2 Hz, 1H), 8,39 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,06 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 2H), 6,71 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 4,51 - 4,45 (m, 1H), 3,91 - 3,85 (m, 2H), 3,77 - 3,71 (m, 1H), 3,66 - 3,63 (m, 1H), 2,24 - 2,15 (m, 1H), 1,99 - 1,92 (m, 1H). MSm/z(ESI): 457,0 [M+H].
Los compuestos en la Tabla 1 se prepararon de acuerdo con métodos similares a los descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 2: preparación de 6-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-N-isopropilbenzofuran-2-carboxamida (TDI01102)
Etapa 1:
El compuestoTDI01102-1(3,6 g, 17,9 mmol) y 2-bromoacetato de terc-butilo (5,38 g, 27,6 mmol) se disolvieron en dimetilsulfóxido (100 ml), se añadió carbonato de cesio (17,51 g, 53,7 mmol), y la reacción se colocó en un baño de aceite a 100 °C y se dejó continuar durante 3 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con acetato de etilo (100 ml × 3) y agua, respectivamente, se lavó con salmuera saturada (100 ml × 3), se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuestoTDI01102-2(4,0 g, sólido marrón, producto bruto).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (s, 1H), 7,52 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,41 (m, H), 7,38 (s, 1H), 1,62 (s, 9H).
Etapa 2:
El compuestoTDI01102-2(4,0 g, 13,47 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (40 ml), se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 4 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el bruto se disolvió en diclorometano, y luego se concentró para proporcionar el compuestoTDI01102-3(3,0 g, sólido amarillo, producto bruto).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,63 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,76 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,53 (m, 1H). MSm/z(ESI): 239,0 [M-H].
Etapa 3:
El compuestoTDI01102-3(400 mg, 1,66 mmol) e isopropilamina (119 mg, 2,0 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadieron HATU (762 mg, 2,0 mmol) e diisopropiletilamina (1,07 g, 8,3 mmol), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 3 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=1:1) indicó que la reacción estaba completa. El agua (100 ml) se añadió lentamente a la solución de reacción, se precipitó una gran cantidad de sólido y se agitó durante 30 minutos antes de filtrarse para proporcionar el compuestoTDI01102-4(400 mg, sólido amarillo, producto bruto). MSm/z(ESI): 282,0/283,0 [M+H].
Etapa 4:
El compuestoTDI01102-4(400 mg, 1,42 mmol) y bis(pinacolato)diboro (440 mg, 1,7 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (50 ml), se añadieron acetato de potasio (424 mg, 4,26 mmol) y Pd(dppf)Cl2(52 mg, 0,071 mmol), se purgó con argón 3 veces y la reacción se colocó en un baño de aceite a 90 °C y se dejó continuar durante 4 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=4:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1~2:1) para proporcionar el compuestoTDI01102-5(360 mg, sólido amarillo, producto bruto).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (s, 1H), 7,72 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,46 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 4,31 (m, 1H), 1,37 (s, 12H), 1,31 (d,J= 6,6 Hz, 6H). MSm/z(ESI): 330,2 [M+H].
Etapa 5:
El compuestoReg-1-1(300 mg, 0,87 mmol) yTDI01102-5(360 mg, 1,10 mmol) se disolvieron en una mezcla de etanol/agua (10:1) (30 ml), se añadieron carbonato de sodio (184 mg, 1,74 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2(63,0 mg, 0,09 mmol), se purgó con argón 3 veces y la reacción se colocó en un baño de aceite a 110 °C durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa para proporcionar el compuestoTDI01102(100 mg, sólido amarillo, rendimiento: 27,9 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,11 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,63 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,40 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,24 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,97 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 3H), 6,86 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 1,21 (d,J= 8,0 Hz, 6H). MSm/z(ESI): 413,2 [M+H].
Los compuestos en la Tabla 2 se prepararon de acuerdo con métodos similares a los descritos en el Ejemplo 2.
Ejemplo 3: preparación de 6-(4-((1H-indazol-5-il)oxi)pirimidin-2-il)-N-(piridazin-4-il)-1H-indol-2-carboxamida (TDI01212)
Preparación del TDI01212-b intermedio
ElTDI01212-aintermedio se preparó de acuerdo con las etapas 1 y 2 del Ejemplo 1, en donde
en la etapa 1 se reemplazó con
ElTDI01212-aintermedio (3,00 g, 9,97 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol y agua (2:1) (60 ml), se añadió monohidrato de hidróxido de litio (4,19 g, 99,7 mmol), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró a presión reducida para eliminar metanol, el pH de la fase acuosa se ajustó a 3 con HCl 6N, una gran cantidad de sólido precipitó y se agitó durante 30 minutos antes de filtrarse para obtenerTDI01212-bintermedio (2,1 g, sólido amarillo, rendimiento: 73,2 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,64 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 1,30 (s, 12H).
Etapa 1:
El compuestoTDI01212-1(600 mg, 3,36 mmol), 2,4-dicloropirimidina (736 mg, 3,70 mmol), TEA (1,36 g, 10 mmol) y etanol anhidro (20 ml) se añadieron a un matraz de 50 ml, y la reacción se calentó hasta 80 °C y se dejó continuar durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (metanol/diclorometano = 1:10) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró para dar un producto bruto, y el producto bruto se añadió a 20 ml de MTBE y 7,5 ml de etanol anhidro. La mezcla se calentó hasta 50 °C y se trituró para proporcionarTDI01212-2(1,2 g, sólido amarillo, rendimiento: 87 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,33 (s, 1H), 8,61 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 2H), 7,25 (dd,J= 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d,J= 5,7 Hz, 1H). MSm/z(ESI): 247 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoTDI01212-2(1 g, 4 mmol),TDI01212-b(1,44 g, 4,8 mmol), Pd(PPh3)Cl2(0,28 g, 0,4 mmol), Na2CO3(0,85 g, 8 mmol), 40 ml de etanol y 5 ml de agua se añadieron a un matraz de 100 ml, se purgó con argón durante 3 veces y la reacción se calentó hasta 105 °C y se dejó continuar durante 4 h. La reacción se enfrió hasta 50 °C, se añadieron 0,32 g de hidróxido de sodio y la reacción se continuó durante 1 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró a presión reducida, el pH se ajustó a 3-4 y la solución se filtró para dar un sólido (1,5 g). Se añadieron 20 ml de MTBE para obtener la suspensión, y la suspensión se secó para proporcionar el compuestoTDI01212-3(0,4 g, sólido amarillo, rendimiento: 27 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,26 (s, 1H), 12,05 (s, 1H), 8,74 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,92 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 8,6 Hz, 3H), 7,51 (d,J= 6,9 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 9,2 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,91 (d,J= 5,7 Hz, 1H). MSm/z(ESI): 372 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoTDI01212-3(200 mg, 0,54 mmol), piridazina-4-amina (61,6 mg, 0,64 mmol), HATU (244 mg, 0,64 mmol), DIEA (280 mg, 2,16 mmol) y 12 ml de DMF se añadieron a un matraz de 25 ml y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 3 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió 100 ml de agua. El sólido precipitado se filtró y se secó antes de purificarse mediante cromatografía líquida preparativa para proporcionarTDI01212(50 mg, sólido amarillo, rendimiento: 13,8 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,28 (s, 1H), 12,27 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 9,58 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 9,19 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 8,76 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,28 (dd,J= 6,0, 2,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,96 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,34 (dd,J= 8,9, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d,J= 5,7 Hz, 1H). MSm/z(ESI): 449,1 [M+H].
Ejemplo 4: preparación de 7-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-N-isopropil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxamida (TDI01103)
Etapa 1:
El compuestoTDI01103-1(250 mg, 0,84 mmol) y bis(pinacolato)diboro (254 mg, 1,00 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (15 ml), se añadieron acetato de potasio (247 mg, 2,52 mmol) y Pd(dppf)Cl2(61,5 mg, 0,08 mmol), se purgó con argón 3 veces y se dejó que la reacción transcurriera durante la noche en un baño de aceite a 80 °C. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo= 1:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y purificó por cromatografía preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el compuestoTDI01103-2(240 mg, sólido amarillo, rendimiento: 82,8 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,35 (dd,J= 8,0, 1,2 Hz, 1H ), 6,91 (d,J= 8,0 Hz, 1H ), 6,40 (s, 1H ), 4,63 - 4,55 (m, 2H ), 4,15 - 4,08 (m, 2H ), 1,33 (s, 12H ), 1,21 (d,J= 6,4 Hz, 3H ), 1,14 (d,J= 6,4 Hz, 3H 3H). MSm/z(ESI): 348,2 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoTDI01103-2(240 mg, 0,68 mmol) yReg-1-1(200 mg, 0,57 mmol) se disolvieron en una mezcla de etanol/agua (10:1) (22 ml), se añadieron carbonato de sodio (120 mg, 1,14 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2(42,1 mg, 0,06 mmol), se purgó con argón 3 veces, y se permitió que la reacción transcurriera durante toda la noche en un baño de aceite a 110 °C. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida preparativa para proporcionar el compuestoTDI01103(18,5 mg, sólido amarillo, rendimiento: 9,4 %).
<1>H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,16 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,73 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,11 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,84 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 4,80 - 4,77 (m, 1H), 4,53 - 4,50 (m, 1H), 4,36 - 4,31 (m, 1H), 4,07 - 4,01 (m, 1H), 1,19 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 1,13 (d,J= 6,4 Hz, 3H). MSm/z(ESI): 431,2 [M+H].
Ejemplo 5: preparación de 2-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-N-isopropilbenzo[b]tiofeno-6-carboxamida (TDI01106)
Etapa 1:
El compuestoTDI01106-1(2,50 g, 7,04 mmol) y CuCN (1,58 g, 17,6 mmol) se disolvieron en N-metilpirrolidona (25 ml), la reacción se realizó en microondas a 200 °C durante 1 hora. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=5:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, seguido por la adición de agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml × 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (80 ml× 3), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuó se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo=20:1) para proporcionar el compuestoTDI01106-2(1,00 g, sólido amarillo, rendimiento: 54,1 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1H), 7,90 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7,60 (dd,J= 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (d,J= 5,6 Hz, 1H).
Etapa 2:
El compuestoTDI01106-2(800 mg, 5,09 mmol) e hidróxido de potasio (2,85 g, 50,9 mmol) se disolvieron en una mezcla de metanol / agua (2:1) (30 ml), y la reacción se realizó en un baño de aceite a 120 °C durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=1:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para eliminar metanol antes de agregar el agua (50 ml). El pH se ajustó a 2 con HCl 4N, se precipitó una gran cantidad de sólido precipitó, y se filtró después de la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se disolvió en metanol, y la solución se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuestoTDI01106-3(900 mg, sólido amarillo, rendimiento: 99,2 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,70 (s, 1H), 8,10 (dd,J= 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,90 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 7,42 (d,J= 5,4 Hz, 1H). MSm/z(ESI): 179,1 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoTDI01106-3(900 mg, 5,06 mmol) e isopropilamina (358 mg, 6,07 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (40 ml), se añadieron HATU (2,31 g, 6,07 mmol) e diisopropiletilamina (2,61 g, 20,2 mmol), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=1:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se añadió con agua (50 ml), y se extrajo con acetato de etilo (80 ml × 2). La fase orgánica se combinó, se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml × 2) y salmuera saturada (80 ml × 3), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuestoTDI01106-4(1,06 g, sólido amarillo, rendimiento: 95,5 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1H), 7,84 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,71 (dd,J= 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,58 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 7,37 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H ), 4,37 - 4,29 (m, 1H ), 1,29 (d,J= 6,4 Hz, 6H). MSm/z(ESI): 220,1 [M+H].
Etapa 4:
El compuestoTDI01106-4(1,06 g, 4,84 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (40 ml), se añadió N-bromosuccinimida (1,89 g, 10,7 mmol), y la solución de reacción se calentó lentamente hasta 80 °C y se dejó continuar a esta temperatura durante 1 hora. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=1:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y lentamente se añadió agua (100 ml), y una gran cantidad de sólido precipitó. El sólido se filtró después de la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo= 1:1) para proporcionar el compuestoTDI01106-5(1,10 g, sólido amarillo, rendimiento: 75,8 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 7,86 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,81 - 7,76 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,38 - 4,29 (m, 1H), 1,30 (d,J= 6,4 Hz, 6H). MSm/z(ESI): 298,0/300,0 [M+H].
Etapa 5:
El compuestoTDI01106-5(1,00 g, 3,34 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,02 g, 4,01 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (40 ml), se añadieron acetato de potasio (980 mg, 10,0 mmol) y Pd(dppf)Cl2(242 mg, 0,33 mmol), se purgó con argón 3 veces y la reacción se realizó en un baño de aceite a 80 °C durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=1:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 a 2:1) para proporcionar el compuestoTDI01106-6(450 mg, sólido amarillo, rendimiento: 39,1 %). MSm/z(ESI): 346,1 [M+H].
Etapa 6:
El compuestoReg-1-1(200 mg, 0,58 mmol) yTDI01106-6(240 mg, 0,69 mmol) se disolvieron en una mezcla de etanol/agua (10:1) (22 ml), se añadieron carbonato de sodio (123 mg, 1,16 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (42,0 mg, 0,06 mmol), se purgó con argón 3 veces y la reacción se realizó en un baño de aceite a 110 °C durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida preparativa para proporcionar el compuestoTDI01106(87,1 mg, sólido amarillo, rendimiento: 35,1 %).
<1>H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,81 (s, 1H), 8,70 - 8,65 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,27 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,69 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,58 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,20 (m, 1H), 1,27 (d,J= 6,4 Hz, 6H). MSm/z(ESI): 429,2 [M+H].
Ejemplo 6: preparación de 6-(4-((1H-indazol-5-il)amino)piridin-2-il)-N-isopropilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (TDI01117)
Etapa 1:
El compuestoTDI01117-1(500 mg, 2,15 mmol) y 2-cloro-4-yodopiridina (615 mg, 2,58 mmol) se disolvieron en tolueno (20 ml), acetato de paladio (24,1 mg, 0,11 mmol), BINAP (137 mg, 0,22 mmol) y carbonato de cesio (1,40 g, 4,30 mmol), se purgó con argón 3 veces, y la reacción se realizó en un baño de aceite a 90 °C durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=1:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para proporcionar el compuestoTDI01117-2(350 mg, sólido amarillo, rendimiento: 47,3 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,09 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,93 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,58 (m, 2H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 6,75 (dd,J= 6,0, 2,0 Hz, 1H), 6,70 (d,J= 1,6 Hz, 1H).
Etapa 2:
CompuestoTDI01117-2(200 mg, 0.82 mmol) y N-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (339 mg, 0.98 mmol, para su preparación, consulte la síntesis del intermedio correspondiente en la preparación de TDI01104 en la Tabla 2) se disolvieron en una mezcla de etanol / agua (10:1) (33 ml), se añadieron carbonato de sodio (174 mg, 1.64 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2(56,2 mg, 0,08 mmol), la purga con argón se realizó 3 veces, y la reacción se realizó en un baño de aceite a 110 °C durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa para proporcionar el compuestoTDI01117(85,0 mg, sólido amarillo, rendimiento: 24,3 %).
<1>H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,38 (s, 1H), 8,17 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 8,14 - 8,07 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 2H), 7,40 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,25 - 4,18 (m, 1H), 1,29 (d,J= 6,4 Hz, 6H). MSm/z(ESI): 428,2 [M+H].
Ejemplo 7: preparación de 6-(5-((1H-indazol-5-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N-isopropilbenzofbltiofeno-2-carboxamida (TDI01139)
Etapa 1:
El compuestoTDI01139-1(600 mg, 2,34 mmol) e isopropilamina (166 mg, 2,81 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (20 ml), se añadieron HATU (1,07 g, 2,81 mmol) e diisopropiletilamina (1,21 g, 9,36 mmol), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=2:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 ml), y se lavó sucesivamente con agua (50 ml × 2), una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (80 ml × 2) y salmuera saturada (80 ml × 3). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuestoTDI01139-2(700 mg, sólido amarillo, rendimiento: 99,5 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (s, 1H), 7,68 - 7,66 (m, 2H), 7,49 (dd,J= 8,8, 1,6 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,33 - 4,25 (m, 1H), 1,29 (d,J= 6,4 Hz, 6H).
Etapa 2:
El compuestoTDI01139-2(600 mg, 2,01 mmol) y CuCN (271 mg, 3,01 mmol) se disolvieron en N-metilpirrolidona (15 ml), y la reacción se realizó en microondas a 200 °C durante 2 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=2:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 ml), y se lavó sucesivamente con agua (80 ml × 2) y salmuera saturada (100 ml × 2). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo= 10:1 a 2:1) para proporcionar el compuestoTDI01139-3(350 mg, sólido amarillo, rendimiento: 71,4 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 4,11 - 4,06 (m, 1H), 1,20 (d,J= 6,4 Hz, 6H).
Etapa 3:
El compuestoTDI01139-3(350 mg, 1,43 mmol) se disolvió en solución de ácido clorhídrico-metanol (20 ml), y la reacción se realizó a 100 °C durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=2:1) mostró que quedaban algunos materiales de partida. La solución e reacción se concentró directamente a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 a 6:1) para proporcionar el compuestoTDI01139-4(100 mg, sólido blanco, rendimiento: 25,2 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (s, 1H), 8,04 (dd,J= 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,86 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 5,92 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 4,33 - 4,28 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,30 (d,J= 6,4 Hz, 6H). MSm/z(ESI): 278,1 [M+H].
Etapa 4:
El compuestoTDI01139-4(100 mg, 0,36 mmol) se disolvió en etanol (5 ml), se añadió hidrato de hidrazina (181 mg, 3,60 mmol), y la solución de reacción se calentó lentamente hasta 80 °C y se dejó continuar a esta temperatura durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=2:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuestoTDI01139-5(70 mg, sólido amarillo, rendimiento: 70,0 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,60 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,11 - 4,04 (m, 1H), 1,19 (d,J= 6,4 Hz, 6H).
Etapa 5:
El compuestoTDI01139-5(70,0 mg, 0,25 mmol) y 5-isotiociyanato-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (69,5 mg, 0,25 mmol) se disolvieron en diclorometano (5 ml), y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente. Luego se añadió lentamente ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) a la solución de reacción, y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 5 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el pH se ajustó a 9 con carbonato de sodio acuoso saturado. El sólido precipitado se filtró y se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento para proporcionar el compuestoTDI01139(4,2 mg, sólido amarillo, rendimiento: 3,7 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,60 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,08 - 8,01 (m, 2H), 7,98 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,43 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,12 - 4,07 (m, 1H), 1,20 (d,J= 6,4 Hz, 6H). MSm/z(ESI): 435,1 [M+H].
Ejemplo 8: preparación de N-(2-(2-((isopropilamino)metil)-1H-indol-6-il)pirimidin-4-vl)-1H-indazol-5-amina (TDI01155)
Etapa 1:
El compuestoTDI01155-1(600 mg, 2,36 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), se añadió lentamente LiAlH4(269,3 mg, 7,09 mmol) a 0 °C, la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente después de agitarse durante 30 minutos y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 5 h. El ensayo de LC-MS indicó que la reacción estaba completa. Se añadieron sucesivamente agua (0,27 ml), NaOH (15 % acu., 0,27 ml) y agua (0,81 ml) a la mezcla de reacción anterior, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se secó con Mg2SO4anhidro y se filtró. La torta de filtro se lavó, y el filtrado se recogió y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuestoTDI01155-2(600 mg, producto bruto).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,93 - 4,74 (m, 2H), 3,86 -3,68 (m, 1H). MSm/z(ESI): 228,0 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoTDI01155-2(600 mg, 2,65 mmol) se disolvió en acetonitrilo (20 ml), se añadió MnO2(692 mg, 7,96 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo : acetato de etilo=5:1) y el ensayo LC-MS indicaron que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo= 10:1 a 1:1) para proporcionar el compuestoTDI01155-3(520 mg, sólido amarillo, rendimiento: 87,6 %).<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,86 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,25 (br, 1H). MSm/z(ESI): 224,0/226,0 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoTDI01155-3(200 mg, 0,89 mmol) y bis(pinacolato)diboro (272 mg, 1,07 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (20 ml), se añadieron acetato de potasio (262,5 mg, 2,68 mmol) y Pd(dppf)Cl2(33 mg, 0,045 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces y la reacción se realizó en un baño de aceite a 90 °C durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=5:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo= 10:1 a 1:1) para proporcionar el compuestoTDI01155-4(200 mg, sólido amarillo, rendimiento: 82,6 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,87 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,27 (br, 1H), 1,38 (s, 12H). MS m/z (ESI): 272,1 [M+H].
Etapa 4:
El compuestoTDI01155-4(200 mg, 0,74 mmol) e isopropilamina (53 mg, 0,89 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (10 ml), y se añadió ácido acético glacial (10 gotas). Después de que la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (471 mg, 2,22 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (diclorometano/metanol = 10:1) indicó que la reacción estaba completa. El solvente se eliminó por concentración a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10:1 a 1:1) para proporcionar el compuestoTDI01155-5(185 mg, sólido amarillo, rendimiento: 58,9 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,53 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3.11-3.05 (m, 1H), 1,38 (d,J= 6,4 Hz, 6H), 1,35 (s, 12H). MSm/z(ESI): 315,2 [M+H].
Etapa 5:
El compuestoReg-1-21(170 mg, 0,49 mmol) yTDI01155-5(185 mg, 0,59 mmol) se disolvieron en una mezcla de etanol/agua (10:1) (20 ml), se añadieron carbonato de sodio (104 mg, 0,98 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (35 mg, 0,049 mmol), se purgó con argón 3 veces y la reacción se realizó en un baño de aceite a 110 °C durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida para proporcionar el compuestoTDI01155(85 mg, sólido amarillo, rendimiento: 21,4 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,05 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 8,38 - 8,34 (m, 2H), 8,19 (s, 2H), 7,94 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,62 (br, 1H), 6,88 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 4.42-4.41 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). MSm/z(ESI): 398,1 [M+H].
Ejemplo 9: preparación de 6-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-N-(pirazin-2-il)-1H-indol-2-carboxamida (TDI01160)
Etapa 1:
El compuestoTDI01160-1(1000 mg, 4,17 mmol) y pirazin-2-amina (476 mg, 5,01 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (20 ml), se añadió piridina (501 mg, 6,255 mmol) y oxicloruro de fósforo (770 mg, 5,01 mmol), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se añadió lentamente al agua (15 ml) bajo agitación, se filtró y el residuo se enjuagó con metanol calentado (50 ml) para proporcionar el producto brutoTDI01160-2(260 mg, sólido amarillo, rendimiento: 19,67 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1H), 11,24 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,52 - 8,40 (m, 2H), 7,67 (dd,J= 8,7, 4,1 Hz, 3H), 7,22 (dd,J= 8,6, 1,2 Hz, 1H). MSm/z(ESI): 317,0 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoTDI01160-2(260 mg, 0,82 mmol) y bis(pinacolato)diboro (417 mg, 1,64 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (8 ml), se añadieron acetato de potasio (242 mg, 2,49 mmol) y acetato de paladio (10 mg, 0,04 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces y la reacción se realizó bajo radiación con microondas a 110 °C durante 1 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró seguido de la adición de agua (5 ml), se lavó sucesivamente con diclorometano (10 ml ×3) y salmuera saturada (5 ml × 2), se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró antes de separarse y purificarse mediante cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 100:0 a 20:1), para proporcionar el compuestoTDI01160-3(80 mg, sólido amarillo, rendimiento: 26,8 %). MSm/z(ESI): 365,2 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoTDI01160-3(66 mg, 0,147 mmol) yReg-1-27(80 mg, 0,22 mmol) se disolvieron en 1,4-dioaxano : agua = 5:1 (2,4 ml en total), se añadieron carbonato de sodio (32 mg, 0,249 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2(11 mg, 0,015 mmol), se purgó con argón 3 veces y la reacción se realizó bajo radiación de microondas a 110 °C durante 1 hora. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró seguido de la adición de agua (5 ml), se lavó con diclorometano (10 ml × 3) y salmuera saturada (5 ml × 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró antes de purificarse mediante cromatografía de capa fina (diclorometano: metanol = 10:1), para proporcionar el compuestoTDI01160-4(30 mg, sólido amarillo, rendimiento: 37,3 %). MSm/z(ESI): 548,3 [M+H].
Etapa 4:
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución deTDI01160-4(30 mg, 0,055 mmol) en diclorometano (3 ml), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa para proporcionar el compuestoTDI01160(5,4 mg, sólido amarillo, rendimiento: 22,0 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,14 (s, 1H), 12,37 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,48 (dd,J= 21,9, 6,7 Hz, 3H), 8,35 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 8,20 (d,J= 18,1 Hz, 2H), 8,05 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 6,78 (d,J= 6,4 Hz, 1H). MSm/z(ESI): 448,2 [M+H].
Los compuestos en la siguiente Tabla 3 se prepararon de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 9.
Tabla 3:
(continuación)
Ejemplo 10: preparación de 6-(3-((1H-indazol-5-il)amino)pirrolidin-1-il)-N-(piridazin-4-il)-1H-indol-2-carboxamida (TDI01209)
Etapa 1:
El compuestoTDI01209-1(1,0 g, 4,3 mmol), 3-oxopirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo (800 mg, 4,3 mmol), 1,2-dicloroetano (30 ml) y ácido acético glacial (8 gotas) se añadieron a un matraz de cuello único de 50 ml, y la reacción se realizó a temperatura ambiente (15 ~ 25 °C) durante 1,5 h. Luego se añadió triacetiloxiborohidruro de sodio (2,73 g, 12,9 mmol), y la reacción se realizó a 50 °C durante 2 h. La solución de reacción se añadió con 40 ml de agua y se extrajo con diclorometano (15 ml × 2). La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo=10:1-7:1) para proporcionarTDI01209-2(1,44 g, sólido amarillo claro, rendimiento: 83,7 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 - 7,94 (m, 2H), 6,88 (dd,J= 8,9, 2,1 Hz, 1H), 6,78 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 3,47 (s, 4H), 2,22 (s, 1H), 1,95 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 1,71 (s, 9H), 1,46 (s, 10H), 1,26 (t,J= 7,1 Hz, 1H). MSm/z(ESI): 403,2 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoTDI01209-2(1,44 g, 3,58 mmol) y 30 ml de solución de hidrocloruro de metanol (3 mol/l) se añadieron a un matraz de cuello único de 50 ml, y la reacción se calentó hasta 50 °C y se dejó continuar durante 1 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida para eliminar metanol, seguido de la adición de metanol (20 ml), y se añadió sólido de metóxido de sodio hasta que el pH es básico. La solución de reacción se filtró para recoger el filtrado, que luego se evaporó hasta la sequedad para proporcionar el compuestoTDI01209-3(1,14 g, sólido gris, producto bruto).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,70 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,43 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 3,48 (ddd,J= 19,5, 11,2, 5,2 Hz, 3H), 3,24 (dd,J= 12,1, 6,2 Hz, 1H), 3,08 - 3,02 (m, 1H), 2,25 - 2,14 (m, 2H), 1,20 (t,J= 7,3 Hz, 2H). MSm/z(ESI): 203,2 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoTDI01209-4(1 g, 4,167 mmol) y 4-aminopiridazina (475 mg, 4,999 mmol) se disolvieron en se añadieron N,N-dimetilformamida (40 ml), HATU (1,586 g, 4,167 mmol) y diisopropiletilamina (1,612 g, 12,501 mmol), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completar la reacción, se añadió agua (50 ml) y una gran cantidad de sólido precipitado, y se filtró después de agitarse durante 30 min para proporcionar el compuestoTDI01209-5(1,17 g, sólido amarillo, rendimiento: 88,9 %). MSm/z(ESI): 316,9 [M+H].
Etapa 4:
El compuestoTDI01209-5(250 mg, 0,788 mmol),TDI01209-3(175 mg, 0,867 mmol), Pd2(dba)3(75 mg, 0,0788 mmol), t-BuXPhos (67 mg, 0,1576 mmol), carbonato de cesio (770 mg, 2,364 mmol) yterc-butanol (10 ml) se añadieron a un tubo de microondas, y la reacción se realizó bajo radiación con microondas a 110 °C durante 2,5 h. La solución de reacción se disolvió en metanol (20 ml), y se concentró hasta la sequedad después de filtrar los materiales insolubles. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento para proporcionarTDI01209(12,66 mg, sólido amarillo, rendimiento: 3,7 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,60 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 9,15 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 8,93 (s, 2H), 8,22 (dd,J= 6,0, 2,7 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,92 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,70 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 7,53 (dd,J= 8,6, 1,8 Hz, 1H), 6,98 (dd,J= 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,86 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,26 (dd,J= 14,0, 7,7 Hz, 1H), 1,95 (m, 1H). MSm/z(ESI): 439,1 [M+H]. El compuestoTDI01219(6-(3-((1H-indazol-5-il)amino)pirrolidin-1-il)-N-isopropil-1H-indol-2-carboxamida) se preparó de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 10:
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,86 (s, 2H), 8,30 (d,J= 7,92 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,77 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,42 (dd,J= 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,23 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 6,95 (dd,J= 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,14 (d,J= 6,6 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,12 (d,J= 4,52 Hz, 1H), 2,36 -2,21 (m, 2H), 1,95 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 1,21 (d,J= 6,6 Hz, 6H). MSm/z(ESI): 403,2 [M+H].
Ejemplo 11: preparación de 1-(6-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-1H-indol-1-il)etano-1-ona (TDI01229)
Etapa 1:
El compuestoTDI01229-1(3 g, 15,3 mmol) se disolvió en acetonitrilo anhidro (100 ml), se añadió cloruro de acetilo (9,69 g, 61,2 mmol) y carbonato de cesio (19,95 g, 61,2 mmol), y la reacción se realizó a 50 °C durante 5 horas. El ensayo de LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo= 20:1) para proporcionar el compuesto TDI01229-2 (1 g, sólido marrón, producto bruto).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 7,40 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 7,39 - 7,37 (m, 1H), 6,60 (d,J= 3,7 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H). MSm/z(ESI): 240,0 [M+H].
Etapa 2:
El compuesto TDI01229-2 (1 g, 4,2 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,60 g, 6,3 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (40 ml), se añadieron acetato de potasio (1,23 g, 12,6 mmol) y Pd(dppf)Cl2(462 mg, 0,63 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces y la reacción se realizó en un baño de aceite a 90 °C durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=4:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para proporcionar el compuesto TDI01229-3 (372 mg, sólido blanco, rendimiento: 20,8 %). MSm/z(ESI): 286,1 [M+H].
Etapa 3:
A una solución mezclada del compuesto TDI01229-3 (300 mg, 0,87 mmol) y Reg-1-1 (372 mg, 1,3 mmol) en etanol/agua (10:1) (11 ml), se añadieron acetato de potasio (170 mg, 1,738 mmol) y Pd(dppf)Cl2(63,0 mg, 0,087 mmol), se realizó una purga con argón y la reacción se realizó bajo radiación con microondas a 110 °C durante 1 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida para proporcionar el compuesto TDI01229 (3,99 mg, sólido amarillo, rendimiento: 1,2 %).
<1>H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,42 (dd,J= 30,4, 13,8 Hz, 4H), 8,27 - 8,14 (m, 3H), 7,99 (s, 1H), 7,69 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 2,57 (s, 3H). MSm/z(ESI): 369,3 [M+H].
Ejemplo 12: preparación de 6-((4-(1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-N-(piridazin-4-il)-1H-indol-2-carboxamida (TDI01243)
Etapa 1:
TDI01243-1(1,0 g, 4,17 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadieron sucesivamente a un matraz de cuello único de 50 ml, HATU (2,38 g, 5,0 mmol) y DIEA (1,72 ml, 10,43 mmol) se añadieron cuidadosamente bajo agitación, y la reacción se realizó en un baño de aceite a 50 °C durante 1 h. Después de que se completó la reacción, la solución de reacción se vertió lentamente en agua (20 ml) bajo agitación. Una gran cantidad de sólido precipitó, y se filtró después de agitarse durante 30 min. El sólido se lavó con agua así como también un solvente mezclado de éter de petróleo y acetato de etilo (v/v = 20/1) varias veces, para proporcionarTDI01243-2(1,26 g, sólido gris-amarillo, rendimiento: 95,5 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,10 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 8,12 (dd,J= 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,25 (d,J= 8,5 Hz, 1H). MSm/z(ESI): 317,0 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoTDI01243-2(190,3 mg, 0,6 mmol),Reg-1-16-e(130 mg, 0,5 mmol), Pd2(dba)3(50 mg, 0,05 mmol), t-BuXPhos (106 mg, 0,25 mmol), carbonato de cesio (325,8 mg, 1 mmol) y 10 ml de terc-butanol se añadieron a un tubo de microondas de 25 ml, la purga con argón se realizó 4 veces, y la reacción se realizó bajo radiación de microondas a 115 °C durante 2,5 h. El ensayo de LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se filtró, y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se enjuagó con 30 ml de agua y 30 ml de diclorometano para dar 0,3 g de sólido, que se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionarTDI01243(6,90 mg, sólido marrón oscuro, rendimiento: 1,7 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,51 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,06 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,12 (d,J= 3,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,57 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,13 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 6,89 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H). MSm/z(ESI): 396,1 [M+H].
Ejemplo 13: preparación de 6-(2-((1H-indazol-6-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(piridazin-4-il)-1H-indol-2-carboxamida (TDI01249)
Preparación de TDI01249-1:
Se añadieronTDI01249-1-a(2 g, 8,33 mmol) y metanol (20 ml) a un matraz de 100 ml, se añadió cloruro de tionilo (1,98 g, 16,66 mmol), y luego la reacción se realizó a 60 °C durante 3 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=10:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró para dar un producto bruto, y el producto bruto se disolvió en diclorometano (100 ml). La fase de diclorometano se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio dos veces (50 ml para cada tiempo). La fase de diclorometano se lavó luego con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtenerTD101249-1-b(2,149 g, sólido marrón, rendimiento: 100 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (s, 1H), 7,54 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,96 (s, 3H). Se disolvieronTD101249-1-b(2 g, 7,87 mmol) y bis(pinacolato)diboro (3,0 g, 11,81 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml), se añadieron acetato de potasio (2,32 g, 23,61 mmol) y Pd(dppf)Cl2(130 mg, 0,157 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces y la reacción se colocó en un baño de aceite a 80 °C durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=20:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo=100:1 a 5:1) para proporcionarTDI01249-1(2,0 g, sólido blanco, rendimiento: 84,37 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,08 - 8,93 (m, 1H), 7,97 - 7,86 (m, 1H), 7,69 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 1H), 7,21 (dd,J= 2,1, 1,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,37 (s, 12H). MSm/z(ESI): 302,2 [M+H].
Etapa 1:
El compuestoTDI01249-1(2 g, 6,64 mmol), 2,4-dicloropirimidina (1,08 g, 7,30 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(47 mg, 0,07 mmol), carbonato de sodio (1,40 g, 13,28 mmol), 60 ml de dioxano y 15 ml de agua se añadieron a un matraz de cuello único de 250 ml, se realizó una purga con argón 4 veces, y la reacción se calentó hasta 105 °C y se dejó continuar durante 3 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió seguido de una concentración a presión reducida para eliminar el dioxano, se añadieron 100 ml de agua y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró para dar un sólido amarillo (2,3 g), que se enjuagó con diclorometano (80 ml × 4) para proporcionarTDI01249-2(0,62 g, sólido amarillo, rendimiento: 32,6 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,33 (s, 1H), 8,78 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,13 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 7,89 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,91 (s, 3H). MSm/z(ESI): 288,0 [M+H].
Etapa 2:
CompuestoTDI01249-2(400 mg, 1,39 mmol), 5-amino-1H-indazol-1-carboxilato deterc-butilo (200 mg, 0,86 mmol), Pd2(dba)3(85,6 mg, 0,09 mmol), 2-di-terc-butilfosfano-2',4’,6’-triisopropil-bifenil (182,4 mg, 0,43 mmol), se añadieronterc-butóxido de potasio (193 mg, 1,72 mmol) y 80 ml de dioxano a un matraz de cuello único de 250 ml, la purga con argón se realizó 4 veces, y la reacción se calentó hasta 110 °C, y se dejó que continúe durante 3 h. Se suplementaron 20 mg de Pd2(dba)3, 40 mg de 2-di-terc-butilfosfano-2',4’,6’-triisopropil-bifenil y 50 mg deterc-butóxido de potasio, y la reacción continuó durante 1 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el dioxano, se añadieron 80 ml de acetato de etilo y se filtró para obtener el filtrado, que se purificó para proporcionarTDI01249-3(100 mg, sólido amarillo, rendimiento: 24 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,31 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,58 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 8,55 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (dd,J= 9,2, 1,8 Hz, 1H), 7,91 - 7,88 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,45 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 7,25 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,67 (s, 9H). MSm/z(ESI): 485,1 [M+H].
Etapa 3:
El compuesto TDI01249-3 (100 mg, 0,135 mmol) y 2 mol/l de ácido clorhídrico/metanol (5 ml) se añadieron a un matraz de cuello único de 100 ml. La reacción se calentó hasta 60 °C y se dejó continuar durante 1,5 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadieron 10 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/l y la reacción se calentó hasta 60 °C y se dejó continuar durante 0,5 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el pH se ajustó por encima de 12 con ácido clorhídrico concentrado. Luego se eliminó metanol a través de la concentración a presión reducida, se añadieron 20 ml de agua, y la reacción se filtró después de la agitación, el sólido obtenido después de la filtración se secó para proporcionar el compuesto TDI01249-4 (50 mg, sólido amarillo, rendimiento: 23,8 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,22 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,57 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 8,39 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,92 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,72 (dd,J= 10,6, 9,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,46 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H). MSm/z(ESI): 371,0 [M+H].
Etapa 4:
El compuestoTDI01249-4(50 mg, 0,135 mmol), piridazina-4-amina (15,4 mg, 0,162 mmol), HATU (61,7 mg, 0,162 mmol), DIEA (70 mg, 0,54 mmol) y 4 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron a un matraz de cuello único de 25 ml y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a 20 ml de agua para dar un sólido, que se secó y purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionarTDI01249(14,38 mg, sólido amarillo, rendimiento: 23,8 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 9,62 (d,J= 17,6 Hz, 2H), 9,14 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 8,54 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 8,36 (d,J= 5,8 Hz, 2H), 8,18 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d,J= 5,2 Hz, 1H). MSm/z(ESI): 448,0 [M+H].
Ejemplo 14: preparación de 6-(2-((1H-indazol-5-il)amino)-6-metilpirimidin-4-il)-N-(piridazin-4-il)-1H-indol-2-carboxamida (TDI01261)
Etapa 1:
El compuestoTDI01261-1(2,0 g, 8,58 mmol) y 5-amino-1H-indazol-1-carboxlato de terc-butilo (1,68 g, 10,296 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (150 ml), se añadió diisopropiletilamina (4,427 g, 34,32 mmol), y la reacción se calentó lentamente hasta 100 °C y se dejó continuar a esta temperatura durante 16 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=2:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se vertió lentamente en agua (900 ml), se agitó durante 30 minutos seguido de filtración. El residuo se separó y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo= 1:0 a 1:1), para proporcionar el compuestoTDI01261-2(300 mg, sólido amarillo claro).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,98 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,77 (dd,J= 9,2, 1,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,65 (s, 8H). MSm/z(ESI): 360,0 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoTDI01261-2(300 mg, 0,836 mmol) yTDI01249-1(299 mg, 1,672 mmol) se disolvieron en una solución mezclada de etanol:agua (10:1) (30 ml), carbonato de sodio (177 mg, 1,672 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2(59 mg, 0,0836 mmol), se realizó la purga con argón durante 3 veces, y la reacción se realizó en un baño de aceite a 110 °C durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (500 ml), se lavó con agua (500 ml × 3), el pH de la fase acuosa se ajustó a 2 con ácido clorhídrico concentrado (3 ml), y el compuestoTDI01261-3(110 mg, sólido amarillo, rendimiento: 32,7 %) se obtuvo mediante filtración.
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,33 (d,J= 5,6 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,87 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,56 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 2,09 (s, 3H). MSm/z(ESI): 385,1 [M+H].
Etapa 3:
Se disolvieron el compuestoTDI01261-3(100 mg, 0,26 mmol) y piridazin-4-amina (30 mg, 0,313 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml), HATU (120 mg, 0,313 mmol) y diisopropiletilamina (130 mg, 1,04 mmol), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida para proporcionar el compuestoTDI01261(11,02 mg, sólido amarillo, rendimiento: 10,2 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 - 12,76 (m, 1H), 12,35 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 9,61 (s, 2H), 9,18 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 8,39 (d,J= 20,0 Hz, 2H), 8,26 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,72 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,51 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 2,46 (s, 3H). MSm/z(ESI): 462,1 [M+H].
Ejemplo 15: preparación de 6-(5-((1H-indazol-5-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N-isopropil-1H-indol-2-carboxamida (TDI01147)
Etapa 1:
El compuestoTDI01147-1(2,00 g, 8,33 mmol) se disolvió en tolueno anhidro (30 ml), se añadió lentamente 1,1-diterc-butoxi-N,N-dimetilmetanamina (4,56 g, 22,5 mmol) bajo reflujo, y la reacción se realizó en un baño de aceite a 120 °C durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=4:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el producto bruto se separó y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 15:1) para proporcionar el compuestoTDI01147-2(1,85 g, sólido blanco, rendimiento: 75,2 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,95 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,24 (dd,J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,10 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 1,62 (s, 9H).
Etapa 2:
El compuestoTDI01147-2(1,85 g, 6,27 mmol) se disolvió en metanol (150 ml), trietilamina (1,90 g, 18,8 mmol) y se añadieron Pd(dppf)Cl2(461 mg, 0,63 mmol), se realizó la purga con CO 3 veces y la reacción se colocó en un baño de aceite a 80 °C durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=4:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano (150 ml), se lavó sucesivamente con agua (150 ml) y salmuera saturada (150 ml × 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se separó y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo= 6,2 % ~ 8,5 %) para proporcionar el compuestoTDI01147-3(620 mg, sólido amarillo, rendimiento: 36,0 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,10 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,82 (dd,J= 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,63 (s, 9H).
Etapa 3:
El compuestoTDI01147-3(570 mg, 2,07 mmol) se disolvió en etanol (12 ml), se añadió hidrato de hidrazina (3 ml) y la reacción se realizó bajo radiación con microondas a 90 °C durante 1 hora. La LC-MS indicó que la mitad del material de partida se convirtió como el producto. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 ml), se lavó sucesivamente con agua (100 ml) y salmuera saturada (100 ml × 2), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se enjuagó con acetato de etilo para proporcionar el compuestoTDI01147-4(300 mg, sólido amarillo, rendimiento: 52,6 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,98 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,67 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd,J= 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 1,58 (s, 9H).
Etapa 4:
El compuestoTDI01147-4(250 mg, 0,91 mmol) se disolvió en una solución mezclada de diclorometano anhidro/1,2-dicloroetano (2:1) (15 ml), se añadió el compuesto 5-isotiocianato-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0,91 mmol), y la solución de reacción se calentó lentamente hasta 50 °C y se dejó continuar a esta temperatura durante 16 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió ácido sulfúrico concentrado lentamente bajo agitación, y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 6 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró a presión reducida, el producto bruto se diluyó con agua (30 ml), y el pH se ajustó a 9 con carbonato de sodio acuoso saturado. Una gran cantidad de sólido precipitó, y se filtró después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se disolvió en tolueno y luego se concentró para proporcionar el compuestoTDI01147-5(250 mg, sólido amarillo, rendimiento: 73,3 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 2H), 12,00 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,43 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H). MSm/z(ESI): 377,1 [M+H].
Etapa 5:
El compuestoTDI01147-5(100 mg, 0,27 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (6 ml), y se añadieron HATU (122 mg, 0,32 mmol) y diisopropiletilamina (139 mg, 1,08 mmol). Después de la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió isopropilamina (18,8 mg, 0,32 mmol), y la reacción continuó a temperatura ambiente durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se añadió lentamente al agua (20 ml), se precipitó una gran cantidad de sólido y se filtró después de agitarse durante 30 min. El sólido se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento para proporcionar el compuestoTDI01147(6,03 mg, sólido amarillo, rendimiento: 5,4 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 (s, 1H), 11,79 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,34 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,17 - 4,12 (m, 1H), 1,21 (d,J= 6,4 Hz, 6H). MSm/z(ESI): 418,1 [M+H].
Ejemplo 16: preparación de 6-(3-((1H-indazol-5-il)amino)piperidin-1-il)-N-(piridazin-4-il)-1H-indol-2-carboxamida (TDI01234)
Etapa 1:
El compuestoTDI01234-1(2,0 g, 8,86 mmol) se disolvió en 1,2-dicloroetano (150 ml), se añadió trietilamina (746 mg, 7,38 mmol), y la solución de reacción se calentó hasta 30 °C y se agitó durante 1,5 horas. Luego se añadieron 5-amino-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (1,72 g, 7,38 mmol) y ácido acético (443 mg, 7,38 mmol), después de agitar durante 0,5 horas, se añadió triacetilborohidruro de sodio (4,69 g, 22,14 mmol), y la reacción se mantuvo a 30 °C durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (diclorometano/metanol = 60:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se disolvió en diclorometano (1500 ml), se lavó sucesivamente con agua (150 ml × 2) y salmuera saturada (150 ml), y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 1:0 a 60:1), para proporcionar el compuestoTDI01234-2(1,0 g, sólido amarillo marrón).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (s, 1H), 7,93 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd,J= 13,6, 5,2 Hz,4H), 7,24 (dd,J= 5,2, 3,2 Hz, 1H), 6,88 (dd,J= 8,8, 2,1 Hz, 1H), 6,75 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,66 - 3,44 (m, 3H), 2,57 (d,J= 120,0 Hz, 4H), 1,70 (s, 11H), 1,59 (s, 2H). MSm/z(ESI): 407,3 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoTDI01234-2(0,6 g, 1,478 mmol) se disolvió en metanol (50 ml), se añadió paladio/carbono (100 mg), se realizó la purga con hidrógeno 3 veces y la reacción se colocó en un baño de aceite a 35 °C durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 1:0 a 10:1), para proporcionar el compuestoTDI01234-3(200 mg, sólido blanquecino).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (s, 1H), 7,93 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,94 - 6,88 (m, 1H), 6,83 - 6,78 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,56 (s, 1H), 3,33 - 3,19 (m, 1H), 2,99 - 2,90 (m, 1H), 2,81 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 2,68 (dd,J= 11,2, 7,1 Hz, 1H), 1,84 (dd,J= 13,6, 6,7 Hz, 2H), 1,71 (s, 9H), 1,59 (dd,J= 19,2, 13,9 Hz, 3H). MSm/z(ESI): 317,3 [M+H].
Etapa 3:
Se preparó 6-bromo-N-(piridazin-4-il)-1H-indol-2-carboxamida de acuerdo con la etapa 3 del Ejemplo 2 con
que se sustituye por
El compuestoTDI01234-3(400 mg, 1,27 mmol) y 6-bromo-N-(piridazin-4-il)-1H-indol-2-carboxamida (400 mg, 1,27 mmol) se disolvieron en dimetilsulfóxido (10 ml). Luego se añadieron Pd2(dba)3(120 mg, 0,127 mmol), t-BuXPhos (823 mg, 2,53 mmol) y carbonato de cesio (268,4 mg, 0,63 mmol), y la reacción se realizó bajo radiación con microondas y la protección del argón durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió lentamente al agua (80 ml) y se filtró. La torta de filtro se enjuagó con diclorometano: acetato de etilo=1:1 (20 ml × 2), y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida para proporcionar el compuestoTDI01234(2,58 mg, sólido amarillo).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 8,95 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,51 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,98 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,24 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 1,95 (d,J= 46,4 Hz, 3H), 1,74 (s, 2H), 1,52 (s, 2H). MSm/z(ESI): 451,3 [M-H].
Ejemplo 17: preparación de 6-((3-(1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-N-(piridazin-4-il)-1H-indol-2-carboxamida (TDI01245)
Etapa 1:
El compuestoTDI01245-1(5,0 g, 25,77 mmol) se disolvió en diclorometano (100 ml), se añadió diisopropiletilamina (13,30 g, 100,08 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1,57 g, 12,88 mmol), y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (11,24 g, 51,55 mmol) después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=3:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se disolvió en diclorometano (400 ml), y se lavó sucesivamente con agua (500 ml x 2) y salmuera saturada (500 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo=1:0 a 10:1) para proporcionar el compuestoTDI01245-2(4,58 g, sólido blanco).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 - 8,34 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 1,65 (s, 9H), 1,34 (s, 12H).
Etapa 2:
El compuestoTDI01245-2(5,0 g, 17,01 mmol) y 1-bromo-3-nitrobenceno (2,863 g, 14,17 mmol) se disolvieron en una solución mezclada de 1,4-dioxano / agua (8:1) (500 ml), carbonato de potasio (3,91 g, 28,34 mmol) y se añadieron Pd(dppf)Cl2(497 mg, 0,708 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces, y la reacción se colocó en un baño de aceite a 110 °C durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (500 ml), y se lavó sucesivamente con agua (500 ml × 2) y salmuera saturada (500 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 1:0 a 50:1) para proporcionar el compuestoTDI01245-3(850 mg, sólido amarillo).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,14 (s, 1H), 8,44 (d,J= 11,2 Hz, 2H), 8,20 - 8,06 (m, 2H), 8,03 (dd,J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,65 (t,J= 8,0 Hz, 1H). MSm/z(ESI): 190,3 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoTDI01245-3(850 mg, 4,497 mmol) se disolvió en diclorometano (100 ml), diisopropiletilamina (2,32 g, 17,989 mmol) y se añadieron 4-dimetilaminopiridina (274 mg, 2,249 mmol), y dicarbonato de di-terc-butilo (1,96 g, 8,995 mmol) después de que la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La cromatografía de capa fina (diclorometano) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se disolvió en diclorometano (400 ml), y se lavó sucesivamente con agua (250 ml x 2) y salmuera saturada (250 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: diclorometano = 10:1 a 1:1), para proporcionar el compuestoTDI01245-4(820 mg, sólido blanco).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (s, 1H), 8,38 (t,J= 1,6 Hz, 1H), 8,16 (dd,J= 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,85 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,59 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 1,70 (s, 9H).
Etapa 4:
El compuestoTDI01245-4(820 mg, 2,837 mmol) se disolvió en metanol (100 ml), se añadió paladio/carbono (100 mg), se realizó la purga con hidrógeno 3 veces y la reacción se colocó en un baño de aceite a 35 °C durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 1:0 a 100:1) para proporcionar el compuestoTDI01245-5(650 mg, sólido blanquecino).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,18 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,92 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,63 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 1,67 (s, 9H). MSm/z(ESI): 249,0 [M-H].
Etapa 5:
El compuestoTDI01245-5(300 mg, 1,158 mmol) y 6-bromo-N-(piridazin-4-il)-1H-indol-2-carboxamida (el método de preparación de este es como se describe en el Ejemplo 12) (366 mg, 1,158 mmol) se disolvieron enterc-butanol (8 ml). Se añadieron Pd2(dba)3(110 mg, 0,116 mmol), t-BuXPhos (753 mg, 2,316 mmol) y carbonato de cesio (245,5 mg, 0,579 mmol), y la reacción se realizó bajo radiación con microondas a 115 °C y la protección del argón durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se evaporó de manera giratoria hasta la sequedad, se suspendió en diclorometano (20 ml), y se filtró. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida para proporcionar el compuestoTDI01245(53,25 mg, sólido rojo amarronado).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,23 (s, 2H), 7,98 (s, 2H), 7,58 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,09 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 6,93 (dd,J= 21,2, 7,9 Hz, 2H). MSm/z(ESI): 396,2 [M-H].
Ejemplo 18: preparación de 6-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-indol-2-carboxamida (TDI01247)
Etapa 1:
El compuestoTDI01247-1(la preparación de este es como se describió en el Ejemplo 13) (3,00 g, 9,97 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml), diisopropiletilamina (5,15 g, 39,9 mmol) y dimetilaminopiridina (182 mg, 1,50 mmol), se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (3,25 g, 14,9 mmol) con agitación a temperatura ambiente, y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=5:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se añadió con agua (80 ml), y se extrajo con acetato de etilo (100 ml × 2). La fase orgánica se combinó, se lavó sucesivamente con HCl 0,5 M (80 ml × 2) y salmuera saturada (100 ml × 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuestoTDI01247-2(2,8 g, sólido amarillo, rendimiento: 70 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (s, 1H), 7,69 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,63 (s, 9H), 1,36 (s, 12H).
Etapa 2:
El compuestoTDI01247-2(2,8 g, 6,98 mmol) se disolvió en una solución mezclada de tetrahidrofurano / metanol / agua (2:2:1) (25 ml), se añadió hidróxido de litio (2,93 g, 69,8 mmol), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 12:1) para proporcionar el compuestoTDI01247-3(1,3 g, sólido amarillo, rendimiento: 48,3 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,70 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 1,57 (s, 9H), 1,32 (s, 12H). MSm/z(ESI): 388,2 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoTDI01247-3(800 mg, 2,07 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 ml), y se añadieron HATU (945 mg, 2,48 mmol) y diisopropiletilamina (1,07 g, 8,28 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió 1,3,4-tiadiazol-2-amina (250 mg, 2,48 mmol), y la reacción continuó a temperatura ambiente durante toda la noche. La LC-MS y cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=1:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se lavó con acetato de etilo (80 ml), y se lavó sucesivamente con agua (60 ml x 2) y salmuera saturada (80 mL × 2). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se separó y purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/ éter de petróleo = 10 %~50 %) para proporcionar el compuestoTDI01247-4(100 mg, sólido amarillo, 10,3 % de rendimiento).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,45 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,74 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 1,60 (s, 9H), 1,37 (s, 12H). MSm/z(ESI): 471,2 [M+H].
Etapa 4:
El compuestoTDI01247-5(6,00 g, 17,4 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (150 ml), se añadió diisopropiletilamina (8,98 g, 69,6 mmol) y dimetilaminopiridina (212 mg, 1,74 mmol). El dicarbonato de di-terc-butilo (4,55 g, 20,9 mmol) se añadió lentamente bajo agitación a temperatura ambiente, y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=1:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se diluyó con agua (80 ml), y se extrajo con acetato de etilo (100 ml × 2) La fase orgánica se combinó, se lavó sucesivamente con HCl 0,5 M (150 ml × 2) y salmuera saturada (200 ml × 2), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuestoTDI01247-6(Reg-1-27,7,0 g, sólido amarillo, rendimiento: 90,9 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,13 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 7,82 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,50 (dd,J= 8,8, 2,0 Hz, 1H), 1,67 (s, 9H), 1,36 (s, 9H).
Etapa 5:
El compuestoTDI01247-4(100 mg, 0,21 mmol) yTDI01247-6(78,9 mg, 0,18 mmol) se disolvieron en una solución mezclada de etanol / agua (8:1) (9 ml), se añadió carbonato de sodio (38,2 mg, 0,36 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2(14,0 mg, 0,02 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces, y la reacción se colocó en un baño de aceite a 110 °C, y se dejó continuar durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (acetato de etilo) para proporcionar el compuestoTDI01247-7(50 mg, sólido amarillo, rendimiento: 51,0 %). MSm/z(ESI): 554,2 [M+H].
Etapa 6:
El compuestoTDI01247-7(50 mg, 0,09 mmol) se disolvió en diclorometano (2 ml), se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a temperatura ambiente, y la reacción se realizó en un baño de aceite a 40 °C durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el producto bruto se separó y se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (ácido trifluoroacético) para proporcionar el compuestoTDI01247(8,23 mg, sólido amarillo, rendimiento: 20,1 %).
<1>H RMN (400 MHz, CD3OD, DMSO-d6) δ 9,12 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,23 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,95 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,90 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,63 (s, 2H), 6,90 (d,J= 6,8 Hz, 1H). MSm/z(ESI): 454,1 [M+H].
Ejemplo 19: preparación de 1-(6-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-1H-indol-1-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1-ona (TDI01230)
Etapa 1:
El compuesto ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)acético (2,4 g, 15,3 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadió PyBOP (7,9 g, 15,3 mmol), y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se añadieronTDI01230-1(2 g, 10,2 mmol) y DIPEA (3,9 g, 30,6 mmol), y la reacción continuó a temperatura ambiente durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se añadió con agua (25 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml × 3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (10 ml × 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró, seguido de purificación por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 100:0 a 20:1), para proporcionar el compuestoTDI01230-2(600 g, sólido amarillo, producto bruto, rendimiento: 11,6 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 7,95 (d,J= 3,8 Hz, 1H), 7,60 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,46 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 6,76 (d,J= 3,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 2,70 (d,J= 5,7 Hz, 8H), 2,38 (s, 3H). MSm/z(ESI): 336,1 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoTDI01230-2(600 mg, 1,79 mmol) y bis(pinacolato)diboro (908 mg, 6,3 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (10 ml), se añadieron acetato de potasio (527 mg, 5,37 mmol) y Pd(dppf)Cl2(132 mg, 0,18 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces, la reacción se colocó en un baño de aceite a 110 °C y se dejó continuar durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=20:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 100:0 a 20:1) para proporcionar el compuestoTDI01230-3(300 mg, sólido marrón, rendimiento: 43,8 %). MSm/z(ESI): 384,3 [M+H].
Etapa 3:
CompuestoTDI01230-3(100 mg, 0,225 mmol) y 5-((terc-butoxicarbonil) (2-cloropirimidin-4-il)amino)-1H-indazol-1-carboxilato deterc-butilo (para el proceso de preparación de este, consulte el Ejemplo 18) (129 mg, 0,337 mmol) se disolvieron en una solución mezclada de tetrahidrofurano/agua (1:2) (3 ml), se añadieron fosfato de potasio (96 mg, 0,45 mmol) y cloro(2-diciclohexilfosfano-2’,4’,6’ -triisopropil-1,1’-bifenil) [2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladio (II) (4 mg, 0,005 mmol), se realizó la purga con argón, y la reacción se colocó en un baño de aceite a 60 °C, y se dejó que continúe durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, seguido por la adición de agua (5 ml) y se extrajo con diclorometano (5 ml × 3). La fase orgánica se extrajo con salmuera saturada (5 ml × 2), se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró seguido de purificación por cromatografía de capa fina (diclorometano: metanol = 15:1) para proporcionar el compuestoTDI01230-4(30 mg, sólido amarillo, rendimiento: 20,0 %). MSm/z(ESI): 369,3 [M+H].
Etapa 4:
Se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml) a una solución deTDI01230-4(30 mg, 0,045 mmol) en diclorometano (3 ml), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida para proporcionar el compuestoTDI01230(7,13 mg, sólido amarillo, rendimiento: 34,0 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,44 - 8,31 (m, 2H), 8,26 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,81 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,52 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,95 - 6,78 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,20 (s, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,73 (s, 2H). MSm/z(ESI): 467,3 [M+H].
Ejemplo 20: preparación de 2-(5-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)isoindolin-2-il)-N-(piridazin-4-il)acetamida (TDI01238)
Etapa 1:
El compuestoTDI01238-1(1 g, 10,526 mmol), cloruro de cloroacetilo (1,3 g, 11,504 mmol) y trietilamina (1,17 g, 11,584 mmol) se disolvieron en diclorometano (10 ml), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 3 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. Se añadieron agua (25 ml) y diclorometano (30 ml) a la solución de reacción, y se produjo precipitación. La torta de filtro se obtuvo después de la filtración, se lavó con agua y n-hexano, y se secó para proporcionar el compuestoTDI01238-2(950 mg, sólido marrón, rendimiento: 52,78 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 9,30 (dd, 1H), 9,07 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 4,37 (s, 2H). MSm/z(ESI): 172,1 [M+H].
Etapa 2:
Se mezclaron el compuestoTDI01238-3(500 mg, 2,132 mmol), cloruro de 4-tosilo (447 mg, 2,345 mmol), 4-dimetilaminopiridina (78 mg, 0,6396 mmol), diisopropiletilamina (825 mg, 6,396 mmol) y tetrahidrofurano/acetonitrilo (20/8 ml), y se reaccionaron a temperatura ambiente durante 16 h. Después de que se completó la reacción, la solución de reacción se concentró hasta la sequedad, y el residuo se añadió con agua, seguido de extracción con acetato de etilo (20 ml × 2). La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y luego se concentró hasta la sequedad. El residuo se enjuagó con éter de petróleo para proporcionar el compuestoTDI01238-4(700 mg, sólido blanco, rendimiento: 93,58 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (d, 2H), 7,33 (dd, 4H), 7,03 (d, 1H), 4,57 (d, 4H), 2,41 (s, 3H). MSm/z(ESI): 352,1 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoTDI01238-4(700 mg, 1,988 mmol) y bis(pinacolato)diboro (757 mg, 2,983 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (20 ml), se añadieron acetato de potasio (584 mg, 5,964 mmol) y Pd(dppf)Cl2(146 mg, 0,199 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces y la reacción se colocó en un baño de aceite a 105 °C y se dejó continuar durante 4 h. Después de completar la reacción, se filtró la solución de reacción y el filtrado se concentró a presión reducida hasta la sequedad. El residuo se añadió con agua y se extrajo con diclorometano (20 ml × 2). La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y luego se concentró hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo=10:1) para proporcionar el compuestoTDI01238-5(740 mg, sólido blanco, rendimiento: 93,3 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 4,62 (d, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,32 (s, 12H). MSm/z(ESI): 400,2 [M+H].
Etapa 4:
El compuestoTDI01238-5(0,5 g, 1,253 mmol) yReg-1-1(288 mg, 0,835 mmol) se disolvieron en una solución mezclada de etanol/agua (8/1 ml), se añadieron carbonato de sodio (266 mg, 2,505 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2(59 mg, 0,0835 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces, la reacción se colocó en un baño de aceite a 100 °C y se dejó continuar durante 2 h. Después de completar la reacción, se filtró la solución de reacción y el filtrado se concentró a presión reducida hasta la sequedad. El residuo se añadió con agua y se extrajo con acetato de etilo (20 ml × 3). La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y luego se concentró hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 30:1-20:1) para proporcionar el compuestoTDI01238-6(260 mg, aceite amarillo, rendimiento: 64,68 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (dd, 1H), 8,20 (s, 0,5H), 8,09 (d, 1H), 7,77 (dd, 2,5H), 7,68 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,47 (d, 0.5H), 7,32 (m, 5H), 7,17 (d, 0.3H), 7,02 (s, 0.4H), 6,49 (dd, 0.7H), 4,65 (dd, 4H), 2,40 (d, 3H). MSm/z(ESI): 483,3 [M+H].
Etapa 5:
El compuestoTDI01238-6(245 mg, 0,508 mmol) y el ácido bromhídrico (5 ml) se colocaron en un baño de aceite a 95 °C y se reaccionaron durante 6 h. Después de que se completó la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida hasta la sequedad, se añadió tolueno (10 ml) para disolver el residuo, y la solución resultante se concentró después bajo presión reducida hasta la sequedad, para proporcionar el compuestoTDI01238-7(150 mg, sólido amarillo, rendimiento: 90,36 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H), 9,69 (s, 2H), 9,48 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,67 (s, 3H), 4,53 (t, 2H). MSm/z(ESI): 329,2 [M+H].
Etapa 6:
El compuestoTDI01238-7(100 mg, 0,244 mmol),TDI01238-2(37 mg, 0,219 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (94 mg, 0,732 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (4 ml), y la reacción se realizó en un baño de aceite a 70 °C durante 3 h. Después de que se completó la reacción, se eliminó insoluble mediante filtración, el filtrado se evaporó hasta la sequedad, y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa fina preparativa (diclorometano: metanol = 10:1), para dar un producto bruto (50 mg), que se purificó adicionalmente mediante cromatografía líquida de alto rendimiento para proporcionar el compuestoTDI01238(13,17 mg, sólido amarillo, rendimiento: 11,65 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,14 (d, 1H), 8,36 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,57 (dd, 2H), 6,75 (d, 1H), 4,84 (s, 3H), 4,60 (s, 1H). MSm/z(ESI): 464,3 [M+H].
Ejemplo 21: preparación de 5-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-N-(piridazin-4-il)isoindolina-2-carboxamida (TDI01237)
Etapa 1:
Bajo enfriamiento por baño de hielo, se añadió cloroformiato de fenilo (1,24 g, 7,89 mmol) a una solución deTDI01237-1(500 mg, 5,27 mmol) y trietilamina (1,06 g, 10,54 mmol) en diclorometano (10 ml), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La reacción se inactivó mediante la adición de agua (15 ml), se extrajo con diclorometano (30 ml), se lavó con salmuera saturada (15 ml), se secó y se concentró para proporcionarTDI01237-2(600 mg, producto bruto). MSm/z(ESI): 216,1 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoTDI01237-2(410 mg, 1,91 mmol) y clorhidrato de 5-bromoisoindolina (895 mg, 3,82 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (5 ml), se añadió trietilamina (2 ml), y la reacción se realizó en un baño de aceite a 100 °C durante 1 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. Se añadió agua (15 ml) lentamente a la solución de reacción y se precipitó una gran cantidad de sólido. La mezcla se agitó durante 30 min, se filtró y el sólido así obtenido fueTDI01237-3(380 mg, sólido vino tinto, rendimiento: 62,56 %). MSm/z(ESI): 319,2 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoTDI01237-3(350 mg, 1,09 mmol) y bis(pinacolato)diboro (558 mg, 2,19 mmol) se disolvieron en dioxano (12 ml), se añadieron acetato de potasio (323 mg, 3,29 mmol) y Pd(dppf)Cl2(81 mg, 0,11 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces, la reacción se colocó en un baño de aceite y se dejó continuar durante la noche. La cromatografía de capa fina (diclorometano/metanol = 10:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 20:1), para proporcionar el compuestoTDI01237-4(120 mg, sólido amarillo, rendimiento: 30,08 %). MSm/z(ESI): 367,2 [M+H].
Etapa 4:
El compuestoTDI01237-4(100 mg, 0,273 mmol) yel Reg-1-27intermedio (80 mg, 0,182 mmol) se disolvieron en etanol/agua = 5/2 (7 ml), se añadieron carbonato de sodio (58 mg, 0,546 mmol) y Pd(PPh3)2(13 mg, 0,018 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces y la reacción se realizó bajo radiación con microondas a 110 °C durante 1,5 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró seguido de la adición de agua (5 ml). La solución se extrajo con diclorometano (15 ml), se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró seguido de purificación por cromatografía de capa fina (diclorometano: metanol = 10:1) para proporcionar el compuestoTDI01237-5(30 mg, sólido amarillo, rendimiento: 30,03 %). MSm/z(ESI): 550,3 [M+H].
Etapa 5:
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución deTDI01237-5(30 mg, 0,055 mmol) en diclorometano (3 ml), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida para proporcionar el compuestoTDI01237(2,13 mg, sólido amarillo, rendimiento: 8,53 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,09 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,46 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 9,11 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 8,36 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 8,29 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 8,19 (dd,J= 7,4, 4,8 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 3H), 6,76 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 4,95 (s, 4H). MSm/z(ESI): 450,2 [M+H].
Los compuestos en la siguente Tabla 4 se prepararon de acuerdo con métodos similares a los descritos en el Ejemplo 21.
Ejemplo 22: preparación de 2-(6-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-1-oxoisoindolin-2-il)-N-(piridazin-4-il)acetamida (TDI01239)
Etapa 1:
TDI01239-1(500 mg, 2,358 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (24 ml), y se enfrió hasta 0 °C. Bajo la protección del nitrógeno, se añadió NaH al 60 % (236 mg, 5,895 mmol) a la solución de reacción anterior, y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 1 h después de la adición. Luego se añadió acetato de bromoetilo a 0 °C, y la reacción continuó a temperatura ambiente durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. Después de completar la reacción, se añadió agua helada y solución de HCl 1N para inactivar la reacción, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta la sequedad para proporcionarTDI01239-2(700 mg, sólido amarillo, rendimiento: 99,57 %). MSm/z(ESI): 298,1 [M+H].
Etapa 2:
Se añadieronTDI01239-2(700 mg, 2,357 mmol), monohidrato de hidróxido de litio (297 mg, 7,071 mmol) a una solución mezclada de tetrahidrofurano (10 ml) y agua (10 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. Después de ajustar el pH a 3 con ácido clorhídrico diluido, la solución se extrajo con acetato de etilo (2 ml). La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionarTDI01239-3(600 mg, sólido amarillo, rendimiento: 94,64 %). MS m/z (ESI): 270,1 [M+H].
Etapa 3:
Se disolvieronTDI01239-3(0,3 g, 1,115 mmol) y bis(pinacolato)diboro (425 mg, 1,673 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml), se añadieron acetato de potasio (328 mg, 3,345 mmol) y Pd(dppf)Cl2(82 mg, 0,1115 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces y la reacción se colocó en un baño de aceite a 100 °C y se dejó continuar durante 3 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. Después de completar la reacción, la solución se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionarTDI01239-4(350 mg, aceite negro, producto bruto).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 1,32 (s, 12H). MSm/z(ESI): 318,2 [M+H].
Etapa 4:
Se disolvieronTDI01239-4(350 mg, 1,104 mmol) yReg-1-1(254 mg, 0,736 mmol) en una solución mezclada de etanol (10 ml) y agua (1,25 ml), se añadieron carbonato de sodio (234 mg, 2,208 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2(52 mg, 0,0736 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces, y la reacción se colocó en un baño de aceite a 100 °C y se dejó continuar durante 16 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se filtró, el filtrado se evaporó hasta la sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 20:1-1:1) para proporcionarTDI01239-5(130 mg, sólido amarillo claro, rendimiento: 29,48 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,88 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,36 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,57 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,87 (s, 2H). MSm/z(ESI): 401,2 [M+H].
Etapa 5:
Se disolvieronTDI01239-5(70 mg, 0,175 mmol) y 4-aminopiridazina (20 mg, 0,21 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadieron HATU (66 mg, 0,175 mmol) y diisopropiletilamina (68 mg, 0,525 mmol), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 16 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. El solvente se evaporó hasta la sequedad, y el residuo se purificó por cromatografía preparativa (diclorometano: metanol: amoniaco acuoso=8:1:10 gotas) para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento para proporcionar el compuestoTDI01239(5,29 mg, sólido amarillo, rendimiento: 6,37 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 9,33 (d, 1H), 9,11 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,56 (s, 2H). MSm/z(ESI): 478,2 [M+H].
Los compuestos en la siguiente Tabla 5 se prepararon de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 22. Tabla 5:
Ejemplo 23: preparación de N-(1H-indazol-5-il)-2-(1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol-6-il)quinazolin-4-amina (TDI01272)
Etapa 1:
TDI01272-1(10,0 g, 45,7 mmol) se disolvió en metanol anhidro (100 ml), se añadió borohidruro de sodio (3,38 g, 91,4 mmol) en porciones bajo enfriamiento de un baño de hielo, y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 2 h. La cromatografía de capa fina (acetato de etilo) indicó que la reacción fue completa. La solución de reacción se inactivó con agua (80 ml) y se extrajo con diclorometano (300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (300 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida y el producto bruto se separó y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo=1:1 a 0:1) para proporcionarTDI01272-2(5,20 g, aceite amarillo, rendimiento: 51,9 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 - 7,21 (m, 5H), 4,32 - 4,28 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,86 - 2,79 (m, 1H), 2,66 - 2,63 (m, 1H), 2,54 - 2,51 (m, 1H), 2,31 - 2,26 (m, 1H), 2,22 - 2,12 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 1H).
Etapa 2:
TDI01272-2(5,20 g, 23,6 mmol) se disolvió en diclorometano (150 ml), se añadió trietilamina (7,15 g, 70,8 mmol) y se añadió cloruro de metilsulfonilo (4,04 g, 35,5 mmol) bajo enfriamiento por baño de hielo. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 3 h. La cromatografía de capa fina indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se inactivó con agua (100 ml), y se extrajo con diclorometano (300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (400 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionarTDI01272-3(7,50 g, aceite amarillo, producto bruto).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 - 7,29 (m, 4H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 5,21 - 5,15 (m, 1H), 3,68 (d,J= 12,8 Hz, 1H), 3,62 (d,J= 12,8 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,86 - 2,78 (m, 3H), 2,53 - 2,47 (m, 1H), 2,35 - 2,28 (m, 1H), 2,11 - 2,04 (m, 1H).
Etapa 3:
Se disolvió 6-bromo-1H-indole (2,50 g, 12,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml), se añadió hidruro de sodio (1,03 g, 25,6 mmol) bajo enfriamiento por baño de hielo, y la reacción se realizó a 0 °C durante 30 minutos.TDI01272-3(7,20 g, 24,1 mmol) se añadió lentamente a la solución de reacción, y la reacción se realizó a 50 °C durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=5:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se inactivó con agua (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica combinada se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (300 ml) y salmuera saturada (300 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se separó y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo=20:1 a 8:1) para proporcionarTDI01272-4(4,10 g, aceite amarillo, rendimiento: 80,4 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (s, 1H), 7,45 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,39 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 7,34 (dd,J= 9,2, 6,0 Hz, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,17 (dd,J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,45 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 3,74 (d,J= 12,8 Hz, 1H), 3,65 (d,J= 12,8 Hz, 1H), 3,10 - 3,07 (m, 1H), 3,00 - 2,96 (m, 1H), 2,80 - 2,76 (m, 1H), 2,50 - 2,43 (m, 2H), 2,12 - 2,05 (m, 1H).
Etapa 4:
Se disolvieronTDI01272-4(2,00 g, 5,01 mmol) y bis(pinacolato)diboro (2,54 g, 10,0 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml), se añadieron acetato de potasio (4,90 g, 20,0 mmol) y Pd(dppf)Cl2(366 mg, 0,50 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces y la reacción se realizó en un baño de aceite (90 °C) durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo= 5:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 a 8:1) para proporcionarTDI01272-5(2,10 g, aceite amarillo, rendimiento: 93,9 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 2H), 7,38 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 7,32 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 7,26 - 7,24 (m, 1H), 6,51 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 5,17 - 5,10 (m, 1H), 3,71 (d,J= 12,8 Hz, 1H), 3,66 (d,J= 12,8 Hz, 1H), 3,06 - 3,02 (m, 1H), 2,95 - 2,92 (m, 1H), 2,83 - 2,79 (m, 1H), 2,54 - 2,45 (m, 2H), 2,08 - 2,02 (m, 1H), 1,37 (s, 12H).
Etapa 5:
TDI01272-5(2,10 g, 4,71 mmol) se disolvió en metanol (50 ml), se añadió Pd/C (210 mg) y la solución de reacción se purgó con argón (3 veces) y luego hidrógeno (3 veces). La reacción se realizó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. La cromatografía de capa fina (éter de Petróleo: acetato de etilo= 5:1) y LC-MS indicaron que la reacción fue completa. La solución de reacción se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida y el producto bruto se separó y se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 20:1 a 10:1) para proporcionar TDI01272-6 (550 mg, aceite amarillo, rendimiento: 37,6 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,63 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 6,53 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 5,14 - 5,08 (m, 1H), 3,41 - 3,36 (m, 1H), 3,31 - 3,25 (m, 1H), 3,17 - 3,10 (m, 2H), 2,43 - 2,34 (m, 1H), 2,16 - 2,09 (m, 1H), 1,38 (s, 12H). MS m/z (ESI): 313,3 [M+H].
Etapa 6:
TDI01272-6(300 mg, 0,96 mmol) y paraformaldehído (144 mg, 4,81 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (10 ml), se añadió ácido acético (5 gotas) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora seguido de la adición de NaBH(OAc)3(611 mg, 2,88 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (diclorometano/metanol = 10:1) y LC-MS indicaron que la reacción estaba completa. La solución de reacción se inactivó con agua (40 ml), y se extrajo con diclorometano (100 ml). La fase orgánica combinada se lavó secuencialmente con carbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) y salmuera saturada (160 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se separó y se purificó mediante cromatografía de capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 10:1) para proporcionarTDI01272-7(100 mg, aceite amarillo, rendimiento: 31,9 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 6,54 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 5,25 - 5,20 (m, 1H), 3,12 - 3,06 (m, 1H), 2,99 - 2,98 (m, 2H), 2,66 - 2,61 (m, 1H), 2,58 - 2,54 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,19 - 2,14 (m, 1H), 1,37 (s, 12H). MSm/z(ESI): 327,3 [M+H].
Etapa 7:
Se disolvieronTDI01272-7(98,8 mg, 0,303 mmol) yReg-1-2(100 mg, 0,253 mmol) en una solución mezclada de etanol:agua (8:1) (9 ml), se añadió carbonato de sodio (53,6 mg, 0,506 mmol) y Pd(PPh3)Cl2(17,6 mg, 0,025 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces y la reacción se realizó bajo radiación con microondas (110 °C) durante 1 hora. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, y el producto bruto se añadió con metanol y se filtró. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento para proporcionar el compuestoTDI01272(86,9 mg, sólido amarillo, rendimiento: 74,9 %).
<1>H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,23 (d,J= 3,2 Hz, 2H), 8,13 - 8,06 (m, 2H), 7,99 (dd,J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,84 (t,J= 6,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 4H), 6,73 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 5,50 - 5,43 (m, 1H), 3,99 - 3,58 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,73 - 2,68 (m, 1H), 2,52 - 2,47 (m, 1H). MSm/z(ESI): 460,2 [M+H].
Ejemplo 24: preparación de N-(2-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-6-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-5-amina (TDI01287)
Etapa 1:
Bajo enfriamiento por baño de hielo, se añadió NaH (612 mg, 15,3 mmol) a una solución deTDI01287-1(1,0 g, 7,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, y luego se añadió clorhidrato de cloruro de dimetilaminoetilo (1,1 g, 7,6 mmol). La reacción se realizó durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se añadió con agua (25 ml), se extrajo con diclorometano (150 ml), se lavó con salmuera saturada (30 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 100: 0 a 15:1) para proporcionarTDI01287-2(500 mg, sólido amarillo, rendimiento: 12,23 %). MSm/z(ESI): 267,1 [M+H].
Etapa 2:
Se disolvieronTDI01287-2(500 mg, 1,873 mmol) y bis(pinacolato)diboro (952 mg, 3,75 mmol) en dioxano (8 ml), se añadieron acetato de potasio (368 mg, 3,75 mmol) y Pd(dppf)Cl2(138 mg, 0,187 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces, la reacción se colocó en un baño de aceite a 90 °C y se dejó continuar durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (diclorometano/metanol = 15:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 4:1) para proporcionarTDI01287-3(360 mg, sólido amarillo, rendimiento: 61,21 %). MSm/z(ESI): 315,3 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoReg-1-27(200 mg, 0,637 mmol) yTDI01287-3(189 mg, 0,425 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano / agua = 4/1 (5 ml), se añadieron carbonato de sodio (91 mg, 0,85 mmol) y 2-diciclohexilfosfano-2’,4’,6’-triisopropilbifenil (40 mg, 0,085 mmol) y tris(dibencildenacetona)dipadio (39 mg, 0,043 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces y la reacción se realizó bajo radiación con microondas a 110 °C durante 1 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se añadió con agua (5 ml), se extrajo con diclorometano (30 ml), se lavó con salmuera saturada (10 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa fina (diclorometano: metanol = 10:1) para proporcionarTDI01287-4(50 mg, sólido amarillo, rendimiento: 15,79 %). MSm/z(ESI): 498,4 [M+H].
Etapa 4:
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución deTDI01287-4(50 mg, 0,1 mmol) en diclorometano (3 ml), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida para proporcionar el compuestoTDI01287(2,41 mg, sólido amarillo, rendimiento: 6,07 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,38 (d,J= 6,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99(d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,79(d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,66 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,84 (d,J= 3,8 Hz, 1H), 6,66 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 4,67 (t,J= 6,7 Hz, 2H)3,60 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 2,81 (s, 6H). MSm/z(ESI): 398,2 [M+H].
Ejemplo 25: preparación de N-(2-(2-metilisoindolin-5-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-5-amina (TDI01288)
Etapa 1:
Se añadieronTDI01288-1(450 mg, 1,919 mmol), solución de formaldehído al 40 % (576 mg, 7,676 mmol), DCE (20 ml) y ácido acético glacial (5 gotas) a un matraz de cuello único de 50 ml, y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se añadió triacetiloxiborohidruro de sodio (1,6 g, 7,676 mmol), y la reacción continuó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó hasta la sequedad para proporcionarTDI01288-2(405 mg, aceite negro). MSm/z(ESI): 212,1 [M+H].
Etapa 2:
Se disolvieronTDI01288-2(400 mg, 1,896 mmol) y bis(pinacolato)diboro (963 mg, 3,791 mmol) en dioxano (18 ml), se añadieron acetato de potasio (557 mg, 5,688 mmol) y Pd(dppf)Cl2(138 mg, 0,189 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces y la reacción se colocó en un baño de aceite a 100 °C y se dejó continuar durante 3,5 h. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 50:1-20:1) para proporcionarTDI01288-3(520 mg, aceite negro). MSm/z(ESI): 260,2 [M+H].
Etapa 3:
Se disolvieronTDI01288-3(300 mg, 1,159 mmol) yReg-1-1(200 mg, 0,579 mmol) en una solución mezclada de etanol (8 ml) y agua (1 ml), se añadieron carbonato de sodio (184 mg, 1,737 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2(41 mg, 0,0579 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces y la reacción se realizó bajo radiación con microondas (115 °C) durante 3 h. La solución de reacción se filtró, el filtrado se concentró y luego se purificó por cromatografía de capa fina preparativa (diclorometano: metanol = 5:1) para dar un producto bruto (60 mg), que luego se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento para proporcionar el compuestoTDI01288(8,09 mg, sólido amarillo, rendimiento: 4,04 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,87 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,35 (m, 3H), 8,20 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,57 (m, 3H), 6,75 (d, 1H), 4,91 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,07 (s, 3H). MSm/z(ESI): 343,2 [M+H].
Ejemplo 26: preparación de 2-(8-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-1-il)acetato de metilo (TDI01298)
Etapa 1:
Se añadieronTDI01298-1(6 g, 27,27 mmol), 3-aminopropanoato de metilo (3,8 g, 27,27 mmol), carbonato de potasio (11,29 g, 81,81 mmol) y tetrahidrofurano de 60 ml a un tubo sellado de 100 ml. La reacción se calentó hasta 100 °C y se dejó continuar durante 5 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se recolectó, y se concentró a presión reducida para proporcionarTDI01298-2(8,5 g, sólido amarillo, rendimiento: 100 %). MS m/z (ESI): 305,1 [M+H].
Etapa 2:
Se añadieronTDI01298-2(8,5 g, 28 mmol), polvo de zinc (18,2 g, 280 mmol), cloruro de amonio (15 g, 280 mmol) y 260 ml de metanol a un matraz de 500 ml. La reacción se calentó hasta 50 °C y se dejó continuar durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se filtró, y se recolectó el filtrado, y se concentró hasta la sequedad para dar un aceite, que se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo=10:1~3:1), para proporcionarTDI01298-3(5,4 g, sólido marrón, rendimiento: 70,7 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,80 - 6,72 (m, 2H), 6,56 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,39 (t,J= 6,3 Hz, 4H), 2,66 (t,J= 6,3 Hz, 2H). MSm/z(ESI): 275,1 [M+H].
Etapa 3:
TDI01298-3(5,0 g, 18,3 mmol), hidróxido de sodio (2,2 g, 54,9 mmol), 100 ml de metanol y 10 ml de agua se añadieron a un matraz de 250 ml. La reacción se calentó hasta 50 °C y se dejó continuar durante 1 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se ajustó a pH 4-5 con ácido clorhídrico concentrado, se concentró a presión reducida para eliminar la mayor parte del metanol, y se filtró para recoger el sólido, para proporcionarTDI01298-4(4,4 g, sólido marrón, rendimiento: 92,8 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,55 (dd,J= 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,47 (t,J= 5,7 Hz, 2H), 3,23(t, J= 6,7 Hz, 2H), 2,53 -2,49 (m, 2H). MSm/z(ESI): 259,1 [M+H].
Etapa 4:
Se añadieronTDI01298-4(4 g, 15,44 mmol), HATU (7,06 g, 18,53 mmol), diisopropiletilamina (8,0 g, 61,8 mmol) y 150 ml de N,N-dimetilformamida a un matraz de 250 ml, y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se combinó, se añadió a 600 ml de agua, y se extrajo con acetato de etilo (600 ml). La fase orgánica se secó, se concentró a presión reducida para dar un sólido rojo marrón, que se enjuagó con 10 ml de acetato de etilo y 60 ml de éter de petróleo, para proporcionarTDI01298-5(3,8 g, sólido marrón, rendimiento: 100 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,80 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 2,71 (d,J =17,3 Hz, 1H), 2,52 (d,J= 5,2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 241,1 [M+H].
Etapa 5:
El compuestoTDI01298-5(800 mg, 3,32 mmol) y 40 ml de tetrahidrofurano se añadieron a un matraz de 100 ml. La reacción se enfrió hasta 0~10 °C, se añadió hidruro de sodio (146 mg, 3,65 mmol), y la reacción se realizó durante 20 minutos, se añadió 2-bromoacetato de metilo (813 mg, 5,31 mmol), y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente, y se dejó continuar durante 0,5 h. TLC indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se recolectó, se concentró a presión reducida para dar un aceite rojo marrón, que se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo=8:1~1:1) para proporcionarTDI01298-6(900 mg, aceite rojo marrón, rendimiento: 86,5 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,11 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 6,99 (dt,J= 8,6, 5,3 Hz, 2H), 5,66 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,60 - 3,54 (m, 2H), 2,48 - 2,43 (m, 2H). MS m/z (ESI): 315,21 [M+H].
Etapa 6:
El compuestoTDI01298-6(850 mg, 2,71 mmol), bis(pinacolato)diboro (826 mg, 3,25 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(95 mg, 0,14 mmol), carbonato de sodio (575 mg, 5,42 mmol) y 15 ml de metanol se añadieron a un tubo de microondas de 30 ml. La purga con argón se realizó 4 veces, la reacción se calentó hasta 95 °C y se dejó continuar durante 1,5 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite marrón oscuro, que se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo=4:1~1:1) para obtenerTDI01298-7(650 mg, sólido amarillo, rendimiento: 66,6 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,34 (s, 1H), 7,18 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,07 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,57(t, J= 6,1 Hz, 2H), 2,41(t, J= 6,2 Hz, 2H), 1,28 (s, 12H). MSm/z(ESI): 361,3 [M+H].
Etapa 7:
El compuestoTDI01298-7(240 mg, 0,67 mmol),Reg-1-1(150 mg, 0,43 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(28 mg, 0,04 mmol), carbonato de sodio (92 mg, 0,86 mmol) y 12 ml de metanol se añadieron a un tubo de microondas de 30 ml. La solución de reacción se purgó con argón durante 1 minuto, se calentó hasta 100 °C y se dejó reaccionar bajo radiación con microondas durante 3 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida hasta la sequedad para dar un sólido, que se lavó con 5 ml de acetato de etilo y 20 ml de éter de petróleo, para obtener 0,48 g de sólido. El sólido se purificó además mediante cromatografía líquida de alto rendimiento para proporcionarTDI01298(62,97 mg, sólido amarillo, rendimiento: 33 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 8,32(d, J= 6,5 Hz, 1H), 8,15(d, J= 4,1 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,76 -7,72 (m, 1H), 7,61 (q,J= 8,9 Hz, 2H), 7,28 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,80 (d,J= 6,5 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,68 - 3,62 (m, 4H). MSm/z(ESI): 444,3 [M+H].
Ejemplo 27: preparación de 6-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-N-(piridin-2-il)-1H-indol-2-carboxamida (TDI01311)
Etapa 1:
TDI01311-1(2,4 g, 10 mmol) y cloruro de tionilo (10 ml) se añadieron secuencialmente a un matraz de 25 ml, se añadió N,N-dimetilformamida (1 gota) cuidadosamente bajo agitación, la reacción se calentó hasta 70 °C en un baño de aceite y se dejó continuar durante 1 h. Después de que la solución de reacción se hizo transparente, el cloruro de tionilo se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), y se usó directamente en la siguiente reacción.
Etapa 2:
Se añadieron secuencialmente 2-aminopiridina (1,13 g, 12 mmol), diisopropiletilamina (3,88 g, 30 mmol) y diclorometano (10 ml) a un matraz de cuello de árbol de 50 ml, y se realizó la purga con nitrógeno 3 veces. En un baño de hielo y bajo la protección del nitrógeno, se añadió cuidadosamente gota a gota una solución del producto preparado en la última etapa en diclorometano (10 ml). Después de la adición a lo largo de las gotas, la reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos, y luego se realizó a temperatura ambiente durante 2 horas después de retirar el baño de hielo. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. En este punto, una gran cantidad de sólido amarillo precipitó, que se filtró, se lavó con un solvente mezclado de agua (20 ml) y éter de petróleo: acetato de etilo (20 ml), y luego se lavó con acetonitrilo (20 ml), para proporcionar el primer lote del producto (sólido amarillo, 2,1 g). El filtrado se extrajo con diclorometano (60 ml), y la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (30 ml) y salmuera saturada (30 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro durante media hora, se filtró y se concentró hasta la sequedad para proporcionar el segundo lote del producto (producto amarillo, 0,9 g). Los dos lotes fueronTDI01311-3(3,0 g, rendimiento: 94,9 %, sólido amarillo). MSm/z(ESI): 316,1 [M+H].
Etapa 3:
TDI01311-3(800 mg, 2,53 mmol), bis(pinacolato)diboro (964 mg, 3,80 mmol), acetato de potasio (496 mg, 5,06 mmol) y dioxano (20 ml) se añadieron secuencialmente a un matraz de 100 ml, y la purga con nitrógeno se realizó 3 veces. Bajo la protección del nitrógeno, se añadió Pd(dppf)Cl2(185 mg, 0,253 mmol) cuidadosamente. Después de completar la adición, la reacción se realizó en un baño de aceite a 120 °C durante 2 horas. Después de que se completó la reacción, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para eliminar insoluble y se lavó con acetato de etilo (10 ml x 2). El filtrado se evaporó a presión reducida para eliminar el solvente, y se purificó para proporcionarTDI01311-4(458 mg, rendimiento: 50,0 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,94 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,42 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 8,24 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7,36 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 1,16 (s, 12H). MSm/z(ESI): 364,3 [M+H].
Etapa 4:
TDI01311-4(200 mg, 0,449 mmol),Reg-1-27(196 mg, 0,539 mmol), fosfato de potasio (190 mg, 0,898 mmol), tetrahidrofurano (3 ml) y agua (0,5 ml) se añadieron secuencialmente a un matraz de 10 ml, la purga con nitrógeno se realizó durante 3 minutos, cloro(2-diciclohexilfosfano-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladio (II) (7 mg, 0,009 mmol) se añadió cuidadosamente, y la reacción se realizó en un baño de aceite a 70 °C durante 2 horas. La LC-MS indicó que se formó aproximadamente el 18 % del producto objetivo. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se vertió en 10 ml de agua. La solución se extrajo con acetato de etilo (60 ml), y la fase orgánica se combinó, se lavó con agua (20 ml) y salmuera saturada (20 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un producto bruto (85 mg), que luego se separó por cromatografía de capa fina preparativa para proporcionar TDI01311-5 (25 mg, sólido amarillo, rendimiento: 8,6 %). MSm/z(ESI): 647,5 [M+H].
Etapa 5:
TDI01311-5(20 mg, 0,03 mmol) y diclorometano (1 ml) se añadieron secuencialmente a un matraz de 10 ml, y el ácido trifluoroacético (1 ml) se añadió cuidadosamente gota a gota bajo agitación. Después de la adición en forma de gotas, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. El solvente se eliminó por evaporación a presión reducida para proporcionar el compuestoTDI01311(7,24 mg, sólido amarillo, rendimiento: 41,9 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,43 (d,J= 3,8 Hz, 1H), 8,34 (d,J= 6,7 Hz, 1H), 8,25 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,99 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 2H), 7,75 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,65 (t,J= 9,5 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,21 (dd,J =7,3, 5,5 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,83 (d,J= 6,4 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 447,2 [M+H].
Ejemplo 28: preparación de 5-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-N-isopropilisoindolin-2-carboxamida (TDI01312)
Etapa 1:
Se añadieronTDI01312-1(150 mg, 1,765 mmol), 5-bromoisoindolina (620 mg, 2,647 mmol), diisopropiletilamina (341 mg, 2,647 mmol) y diclorometano (9 ml) a un matraz de cuello único de 50 ml, y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución de reacción se añadió con 10 ml de agua y se extrajo con diclorometano (10 ml x 2). La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionarTDI01312-2(575 mg, sólido marrón, producto bruto).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 4,65 (d, 4H), 4,04 (m, 1H), 1,22 (t, 6H). MSm/z(ESI): 283,1 [M+H].
Etapa 2:
Se disolvieronTDI01312-2(300 mg, 1,064 mmol) y bis(pinacolato)diboro (405 mg, 1,596 mmol) en dioxano (10 ml), se añadieron acetato de potasio (312 mg, 3,192 mmol) y Pd(dppf)Cl2(79 mg, 0,1064 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces, la reacción se colocó en un baño de aceite a 100 °C y se dejó continuar durante 2 h. Después de completar la reacción, se filtró la solución de reacción, y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionarTDI01312-3(400 mg, sólido negro, producto bruto). MSm/z(ESI): 331,3 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoTDI01312-3(400 mg, 1,212 mmol) yReg-1-1(279 mg, 0,808 mmol) se disolvieron en una mezcla de etanol (8 ml) y agua (1 ml), se añadieron carbonato de sodio (257 mg, 2,424 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2(57 mg, 0,08 mmol), se purgó con argón 3 veces y la reacción se realizó a 100 °C durante 16 h. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. Luego el residuo se purificó por cromatografía de capa fina (diclorometano: metanol = 8:1, que contiene amoniaco acuoso al 1 %), para proporcionar un producto bruto (100 mg), que luego se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento para proporcionar el compuestoTDI01312(34,73 mg, sólido amarillo, rendimiento: 10,43 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,15 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,17 (dd, 4H), 7,62 (d, 1H), 7,54 (t, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 4,67 (s, 4H), 3,83 (d, 1H), 1,12 (d, 6H). MSm/z(ESI): 414,2 [M+H].
Los compuestos en la siguente Tabla 6 se prepararon de acuerdo con métodos similares a los descritos en el Ejemplo 28.
Tabla 6:
(continuación)
Ejemplo 29: preparación de2-(5-(4-((1H-indazol-5-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)isoindolin-2-il)-N-isopropilacetamida (TDI01271)
Etapa 1:
TDI01271-1 (1,0 g, 16,95 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (20 ml), y se añadieron lentamente gota a gota trietilamina (1,88 g, 18,64 mmol) y cloruro de cloroacetilo (2,1 g, 18,64 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 5 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el producto bruto se extrajo con diclorometano saturado (150 ml), y se lavó con salmuera saturada (100 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionarTDI01271-2(440 mg, producto bruto).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3.87-3.79 (m, 1H), 1,07 (d,J= 6,4 Hz, 6H). MSm/z(ESI): 136,2 [M+H].
Etapa 2:
Se disolvieronTDI01271-2(400 mg, 2,96 mmol) e hidrocloruro de 5-bromoisoindolina (696,3 mg, 2,96 mmol) en acetonitrilo anhidro (20 ml), se añadió carbonato de potasio (1,7 g, 11,85 mmol) y la reacción se realizó a 90 °C durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el producto bruto se extrajo con diclorometano saturado (150 ml), y se lavó con salmuera saturada (150 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionarTDI01271-3(400 mg, producto bruto).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (d,J= 4,0 Hz, 2H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,19 - 4,12 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 1,17 (d,J =6,8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 297,1 [M+H].
Etapa 3:
Se disolvieronTDI01271-3(400 mg, 1,347 mmol) y bis(pinacolato)diboro (648 mg, 2,694 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml), se añadieron acetato de potasio (528 mg, 5,388 mmol) y Pd(dppf)Cl2(98 mg, 0,1347 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces, y la reacción se colocó en un baño de aceite a 80 °C y se dejó continuar durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionarTDI01271-4(300 mg, sólido blanco, rendimiento: 64,7 %). MSm/z(ESI): 345,3 [M+H].
Etapa 4:
TDI01271-4(274,3 mg, 0,797 mmol) yReg-1-28(200 mg, 0,665 mmol) se disolvieron en una mezcla de etanol/agua (10:1) (22 ml), se añadieron carbonato de sodio (141 mg, 1,329 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2(47 mg, 0,0665 mmol), se purgó con argón 3 veces y la reacción se colocó en un baño de aceite a 110 °C, y se dejó continuar durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento para proporcionar el compuestoTDI01271(40,0 mg, sólido amarillo, rendimiento: 10,4 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,13 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,45 (d,J=7,2 Hz, 1H), 8,39 (d,J= 5,6 Hz, 2H), 8,22 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 8,14 (d,J= 9,2 Hz, 2H), 7,69 (d,J =8,8 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,53 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3.99-3.90 (m, 1H), 1,13 (d,J= 6,8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 484,2 [M+H].
Ejemplo 30: preparación de 2-(6-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-1H-indol-1-il)-N-isopropilacetamida (TDI01286)
Etapa 1:
TDI01286-1(1,0 g, 16,95 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (20 ml), y se añadieron lentamente gota a gota trietilamina (1,88 g, 18,64 mmol) y cloruro de cloroacetilo (2,1 g, 18,64 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 5 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el producto bruto se extrajo con diclorometano saturado (150 ml), y se lavó con salmuera saturada (100 ml) sucesivamente. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionarTDI01286-2(800 mg, producto bruto). MSm/z(ESI): 136,2 [M+H].
Etapa 2:
Se disolvió 5-bromo-1H-indole (700 mg, 3,57 mmol) en DMF anhidro (10 ml), se añadió NaH (60 %, 429 mg, 10,71 mmol) a 0 °C, la solución de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se dejó continuar durante la noche. Luego se añadióTDI01286-2(579 mg, 4,29 mmol) a temperatura ambiente, y la reacción se agitó adicionalmente durante 3 horas a temperatura ambiente. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se añadió lentamente a 100 ml de agua y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Una gran cantidad de sólido precipitó, y se filtró por succión. La torta de filtro se lavó, recogió y se secó para proporcionarTDI01286-3(800 mg, producto bruto).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 7,15 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,46 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 3.88-3.80 (m, 1H), 1,09 (d,J= 6,4 Hz, 6H). MSm/z(ESI): 297,2 [M+H].
Etapa 3:
Se disolvieronTDI01286-3(500 mg, 1,695 mmol) y bis(pinacolato)diboro (861 mg, 3,390 mmol) en dioxano (20 ml), se añadieron acetato de potasio (664,4 mg, 6,780 mmol) y Pd(dppf)Cl2(124 mg, 0,1695 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces, la reacción se colocó en un baño de aceite a 80 °C y se dejó continuar durante toda la noche. La cromatografía de capa fina indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionarTDI01286-4(400 mg, sólido amarillo, rendimiento: 69 %). MS m/z (ESI): 343,3 [M+H].
Etapa 4:
Se disolvieronReg-1-21(300 mg, 0,87 mmol) yTDI01286-4(357 mg, 1,04 mmol) en una mezcla de etanol/agua (10:1)(15 ml), se añadieron carbonato de sodio (184 mg, 1,74 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2(61,0 mg, 0,087 mmol), se realizó la purga con argón durante 3 veces y la reacción se realizó bajo radiación con microondas a 110 °C durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida para proporcionar el compuestoTDI01286(30 mg, sólido amarillo, rendimiento: 8,1 %).
<1>H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,46 (s, 1H), 8,30 (d,J= 6,0 Hz, 2H), 8,16 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7.67-7.58 (m, 3H), 7,39 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 6,63 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 6,54 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 3.97-3.90 (m, 1H), 1,10 (d,J =6,4 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 426,4 [M+H].
Los compuestos en la siguiente Tabla 7 se prepararon de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 30. Tabla 7:
Ejemplo 31: preparación de 1-(6-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)indolin-1-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etanona (TDI01326)
Etapa 1:
Se disolvióTDI01326-1(5,0 g, 25,64 mmol) en diclorometano (400 ml), se añadió ácido trifluoroacético (27,5 ml) y luego se añadió trietilsilano (10,5 ml, 64,1 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 16 horas. La cromatografía de capa fina indicó que la reacción estaba completa. El sistema de reacción se añadió lentamente con amoniaco acuoso para ajustar el pH a aproximadamente 9, seguido de la adición suplementaria de diclorometano (200 ml), y se lavó sucesivamente con agua (750 ml) y salmuera saturada (250 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida, y el residuo se separó y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionarTDI01326-2(3,6 g, aceite amarillo claro).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,93 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 6,78 (dd,J =7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,73 (d,J=1,6 Hz, 1H), 3,56 (t,J=8,4 Hz, 2H), 2,96 (t,J=8,4 Hz, 2H). MS m/z (ESI): 200,1 [M+H].
Etapa 2:
Se disolvióTDI01326-2(2,6 g, 13,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml), se añadieron HATU (5,03 g, 13,2 mmol) y diisopropiletilamina (5,68 g, 44 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)acético (1,74 g, 11 mmol), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se disolvió en acetato de etilo (500 ml), y se lavó sucesivamente con agua (500 ml) y salmuera saturada (250 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida para proporcionarTDI01326-3(3,1 g, aceite amarillo claro).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (s, 2H), 7,20 - 7,17 (m, 1H), 2,90 (s, 6H), 2,74 (s, 6H), 2,69 (s, 5H). MSm/z(ESI): 338,3 [M+H].
Etapa 3:
TDI01326-3(3,0 g, 8,90 mmol) y bis(pinacolato)diboro (3,4 g, 13,35 mmol) se disolvieron en dioxano (100 ml), se añadieron acetato de potasio (2,62 g, 26,7 mmol) y Pd(dppf)Cl2(312 mg, 0,45 mmol), se realizó la purga con argón durante 3 veces, la reacción se colocó en un baño de aceite a 80 °C y se dejó continuar durante toda la noche. La cromatografía de capa fina indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionarTDI01326-4(2,0 g, aceite amarillo marrón).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 7,49 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 4,08 (t,J= 8,0 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,19 (t,J=8,0 Hz, 2H), 2,81 (br.s, 5H), 2,47 (br.s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,32 (s, 12H).
Etapa 4:
Se disolvieronTDI01326-4(134 mg, 0,35 mmol) yReg-1-1(100 mg, 0,29 mmol) en una solución mezclada de etanol/agua (8:1) (2,7 ml), se añadieron carbonato de sodio (61,5 mg, 0,58 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2(21,1 mg, 0,03 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces, y la reacción se realizó bajo radiación con microondas a 110 °C durante 1 hora. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento para proporcionar el compuestoTDI01326(5,18 mg, sólido amarillo, rendimiento: 3,8 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,20 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,51 (d,J=8,0 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 4,24 (t,J= 8,4 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,50 - 3,48 (m, 4H), 3,37 (t,J= 8,4 Hz, 2H), 3,16 - 3,02 (m, 4H), 2,96 (s, 3H). MSm/z(ESI): 469,3 [M+H].
Ejemplo 32: preparación de N-(2-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-7-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-5-amina (TDI01264)
Etapa 1:
TDI01264-1 (3,0 g, 1,38 mmol) y 1,3-dibromopropano (8,35 g, 4,14 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (100 ml), se añadió carbonato de potasio (6,09 g, 4,14 mmol), la reacción se colocó en un baño de aceite a 80 °C y se dejó continuar durante 12 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionarTDI01264-2(3,2 g, aceite rojo ladrillo, 68,6 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (t,J=6.1 Hz, 1H), 7,64 (dd,J=8.9, 2,5 Hz, 1H), 7,01 (d,J=8.9 Hz, 1H), 4,25 (t,J=5.7 Hz, 2H), 3,65 (t,J=6.2 Hz, 2H), 2,48 - 2,27 (m, 2H).
Etapa 2:
TDI01264-2(2,9 g, 8,56 mmol) se disolvió en metanol (100 ml), se añadió cloruro de amonio (9,15 g, 171,10 mmol), y luego se añadió polvo de zinc (5,59 g, 85,6 mmol) en porciones. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 12 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar un producto bruto, que se separó por cromatografía en columna preparativa de presión media para proporcionarTDI01264-3(0,9 g, sólido marrón, rendimiento: 34,05 %).
<1>H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,54 (dd,J=8.9, 2,4 Hz, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 1H), 7,04 (dt,J=11.0, 5,5 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,46 (dd,J=13.7, 6,6 Hz, 2H), 2,23 - 2,12 (m, 2H). MS m/z (ESI): 307,9; 309,9 [M+H].
Etapa 3:
TDI01264-3(0,7 g, 2,27 mmol) se disolvió en acetonitrilo (100 ml), se añadió carbonato de potasio (0,626 g, 4,53 mmol), la reacción se colocó en un baño de aceite a 80 °C y se dejó continuar durante 12 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionarTDI01264-4(0,3 g, sólido marrón, rendimiento: 58,06 %).
<1>H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (d,J=2.3 Hz, 1H), 6,96 (dd,J=8.5, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d,J=8.5 Hz, 1H), 4,07 - 4,00 (m, 2H), 3,25 - 3,16 (m, 2H), 2,05 - 1,99 (m, 2H). MS m/z (ESI): 228,0 [M+H].
Etapa 4:
Se disolvieronTDI01264-4(0,27 g, 1,18 mmol) y bis(pinacolato)diboro (0,599 g, 2,36 mmol) en dioxano (30 ml), se añadieron acetato de potasio (0,347 g, 3,54 mmol) y Pd(dppf)Cl2(48 mg, 0,059 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces, la reacción se colocó en un baño de aceite a 80 °C y se dejó continuar durante 12 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar TDI01264-5 (0,2 g, sólido marrón, rendimiento: 61,40 %). MSm/z(ESI): 276,2 [M+H].
Etapa 5:
TDI01264-5(160 mg, 0,581 mmol) yReg-1-27(0,20 g, 0,465 mmol) se disolvieron en una solución mezclada de etanol/agua (10:1) (11 ml), se añadieron carbonato de sodio (0,18 g, 11,74 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2(20,39 mg, 0,029 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces, la reacción se realizó bajo radiación con microondas a 110 °C durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y el producto bruto se separó mediante cromatografía líquida preparativa para proporcionarTDI01264(13,69 mg; sólido amarillo, rendimiento: 6,57 %).
<1>H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,14 (d,J=6.7 Hz, 2H), 7,68 (d,J=8.3 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7,06 (d,J=8.4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,28 - 4,12 (m, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,09 - 1,96 (m, 2H). MSm/z(ESI): 359,2 [M+H].
Ejemplo 33: preparación de 7-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (TDI01265)
Etapa 1:
El compuestoTDI01265-1(2 g, 9,1 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo (1,27 g, 9,1 mmol), carbonato de potasio (3,8 g, 27,3 mmol) y tetrahidrofurano (30 ml) se añadieron a un tubo sellado de 50 ml. La reacción se calentó hasta 100 °C durante 4,5 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se recolectó, y se concentró a presión reducida para dar un sólido, que se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo=20:1~8:1) para proporcionarTDI01265-2(1,8 g, sólido amarillo, rendimiento: 65,2 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 8,04 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 7,04 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 6,79 (dd,J= 9,1, 1,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,62 (dd,J= 12,4, 6,5 Hz, 2H), 2,73 (t,J= 6,6 Hz, 2H). MSm/z(ESI): 305,1 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoTDI01265-2(1,3 g, 4,29 mmol), polvo de zinc (2,79 g, 42,9 mmol), cloruro de amonio (2,30 g, 42,9 mmol) y 50 ml de metanol se añadieron a un matraz de 100 ml, y la reacción se calentó hasta 50 °C y se dejó continuar durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se recolectó, se concentró hasta la sequedad para dar un aceite, que se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo=10:1~4:1) para proporcionarTDI01265-3(1 g, aceite de color rojo marrón, rendimiento: 85,5 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,80 - 6,71 (m, 2H), 6,55 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,39 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 2,65 (t,J= 6,3 Hz, 2H). MSm/z(ESI): 275,1 [M+H].
Etapa 3:
Se añadieron 15 ml de metanol a un matraz de 100 ml y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió metal sódico (0,25 g, 10,99 mmol) en porciones, y el sólido se disolvió completamente. Se añadieronTDI01265-3(1,0 g, 3,66 mmol) y 15 ml de metanol a otro matraz de 100 ml, se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota la solución recién preparada de metóxido de sodio. Después de la adición, la reacción se realizó a temperatura ambiente durante toda la noche, y luego se calentó hasta 60 °C, y se dejó continuar durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió hasta 0~10 °C, el pH se ajustó a 6 con una solución de clorhidrato de metanol. La solución de reacción se concentró a presión reducida seguido de la adición de 20 ml de etanol anhidro, y la solución se filtró para recolectar el filtrado, que se concentró a presión reducida para proporcionarTDI01265-4(0,98 g, sólido marrón rojo, rendimiento: 100 %). MSm/z(ESI): 259,0 [M+H].
Etapa 4:
El compuestoTDI01265-4(500 mg, 1,92 mmol), HATU (880 mg, 2,30 mmol), diisopropiletilamina (990 mg, 7,68 mmol) y 100 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron a un matraz de 250 ml, y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se añadió a 500 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2), y la fase orgánica se secó, y se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo marrón, que se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo=5:1~1:2) para proporcionarTDI01265-5(250 mg, sólido rojo marrón, rendimiento: 53,9 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (s, 1H), 6,88 (d,J= 6,9 Hz, 2H), 6,74 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,65 (d,J= 1,5 Hz, 2H), 2,76 - 2,69 (m, 2H). MSm/z(ESI): 241,1 [M+H].
Etapa 5:
El compuestoTDI01265-5(150 mg, 0,62 mmol), bis(pinacolato)diboro (190 mg, 0,75 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(42 mg, 0,06 mmol), Na2CO3(131 mg, 1,24 mmol), 10 ml de etanol y 2 ml de agua se añadieron a un matraz de 25 ml, se realizó la purga con argón 4 veces y la reacción se calentó hasta 100 °C y se dejó que continuara durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un sólido, que se purificó mediante cromatografía en columna (éter de éter de petróleo: acetato de etilo=10:1~1:2) para proporcionarTDI01265-6(100 mg, sólido blanquecino, rendimiento: 56 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,54 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,93 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 6,87 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 3,40 (d,J= 5,7 Hz, 2H), 2,49 - 2,47 (m, 2H), 1,26 (s, 12H). MS m/z (ESI): 289,2 [M+H].
Etapa 6:
El compuestoTDI01265-6(70 mg, 0,24 mmol),Reg-1-1(70 mg, 0,20 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(14 mg, 0,02 mmol), carbonato de sodio (42 mg, 0,40 mmol), 15 ml de etanol y 2 ml de agua se añadieron a un tubo de microondas de 30 ml, el sistema se purgó con argón durante 1 minuto, la reacción se calentó hasta 95 °C y se realizó bajo radiación con microondas durante 1 h, LC-MS indicó que la reacción se completó. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un sólido, que se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento para proporcionarTDI01265(8,95 mg, sólido amarillo, rendimiento: 12 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,99 (s, 1H), 9,57 (d,J= 37,4 Hz, 2H), 8,28 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 8,13 (d,J= 31,2 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,64 - 7,54 (m, 3H), 6,99 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,62 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,57 (s, 2H). MSm/z(ESI): 372,3 [M+H].
Ejemplo 34: preparación de (6-(4-((4-(1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirimidin-2-il)-1-metil-1H-indol-2-il)(3,3-difluoroazetidin-1-il)metanona (TDI01470)
Etapa 1:
El compuestoTDI01470-1(20 g, 83,31 mmol) y etanol (200 ml) se añadieron a un matraz de 500 ml, se añadió cloruro de tionilo (19,82 g, 166,63 mmol), y luego la reacción se realizó a 60 °C durante 3 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo/acetato de etilo= 10:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró para proporcionar un producto bruto, que se disolvió en diclorometano (500 ml), y la solución resultante se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (150 ml cada una). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, luego se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuestoTDI01470-2(21 g, sólido marrón, rendimiento: 94,01 %). MSm/z(ESI): 266,1; 268,1 [M-H].
Etapa 2:
El compuestoTDI01470-2(21 g, 78,33 mmol) y bis(pinacolato)diboro (26,85 g, 105,74 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (200 ml), se añadieron acetato de potasio (23,06 g, 234,98 mmol) y Pd(dppf)Cl2(3,24 g, 3,91 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces, y la reacción se colocó en un baño de aceite a 80 °C durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 5:1) para proporcionar el compuestoTDI01470-3(17,5 g, sólido blanco, rendimiento: 70,89 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,92 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,69 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 4,42 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 1,42 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 1,37 (s, 12H). MSm/z(ESI): 316,2 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoTDI01470-3(10,0 g, 31,8 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (250 ml), se añadió hidruro de sodio (1,91 g, 47,8 mmol) bajo enfriamiento por baño de hielo, y luego la reacción se realizó durante 30 minutos. El yodometano (13,5 g, 95,4 mmol) se añadió lentamente a la solución de reacción, y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo/acetato de etilo=5:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se inactivó con agua (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml x 2) y salmuera saturada (300 ml x 2), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se separó y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 15:1) para proporcionar el compuestoTDI01470-4(6,5 g, sólido amarillo, rendimiento: 62,5 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,68 - 7,65 (m, 1H), 7,57 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 1,38 (s, 12H).
Etapa 4:
El compuestoReg-1-16(1,00 g, 2,70 mmol) yTDI01470-4(1,33 g, 4,04 mmol) se disolvieron en una solución mezclada de etanol/agua (8:1) (120 ml), se añadieron carbonato de sodio (572 mg, 5,40 mmol) y Pd(PPh3)Cl2(189 mg, 0,27 mmol), se realizó la purga con argón durante 3 veces y la reacción se colocó en un baño de aceite a 110 °C durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (30 ml), y el pH se ajustó a 1 con HCl 6N. Se precipitó una gran cantidad de sólido y se filtró. El sólido se agitó con metanol para proporcionar el compuestoTDI01470-5(900 mg, sólido amarillo, producto bruto).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,38 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 2H), 8,03 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,92 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,80 - 7,69 (m, 4H), 7,33 (s, 1H), 7,07 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,16 (s, 3H).
Etapa 5:
El compuestoTDI01470-5(300 mg, 0,73 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (6 ml), se añadieron HATU (335 mg, 0,88 mmol) y DIEA (377 mg, 2,92 mmol), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego, se añadió el compuestoTDI01470-a(114 mg, 0,88 mmol), y la reacción continuó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el producto bruto se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento para proporcionar el compuestoTDI01470(185 mg, sólido amarillo, rendimiento: 52,1 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,41 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 2H), 8,06 (dd,J= 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,72 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,86 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,05 (s, 3H). MSm/z(ESI): 486,2 [M+H].
Los compuestos en la siguente Tabla 8 se prepararon de acuerdo con métodos similares a los descritos en la ruta sintética deTDI01470en el Ejemplo 34.
El compuestoTDI01434se preparó de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 34, con la etapa 3 omitida
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,28 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 2H), 8,00 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 7,71 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,85 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,58 (s, 2H). MSm/z(ESI): 472,1 [M+H].
Los compuestos en la siguente Tabla 9 se prepararon de acuerdo con métodos similares a los descritos en la ruta sintética deTDI01434en el Ejemplo 34.
Ejemplo 35: preparación de 1-(5-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)isoindolin-2-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (TDI01364)
Etapa 1:
El compuestoTDI01364-1(1,36 g, 5,82 mmol) y el ácido N,N-dimetilaminoacético (500 mg, 4,85 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (50 ml), se añadieron HATU (2,22 g, 5,82 mmol) y diisopropiletilamina (2,5 g, 19,4 mmol), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se disolvió en acetato de etilo (250 ml), se lavó secuencialmente con agua (250 ml x 3) y salmuera saturada (250 ml x 2), y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar el compuestoTDI01364-2(1,05 g, aceite amarillo claro).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 4,87(d, J= 16,0 Hz, 2H), 4,62(d, J= 16,8 Hz, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,25 (s, 6H). MSm/z(ESI): 283,1 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoTDI01364-2(1,0 g, 3,55 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,8 g, 7,09 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (100 ml), se añadieron acetato de potasio (1,04 g, 10,64 mmol) y Pd(dppf)Cl2(125 mg, 0,18 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces y la reacción se colocó en un baño de aceite a 80 °C durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 1:0 a 10:1), para proporcionar el compuestoTDI01364-3(400 mg, aceite amarillo claro).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (d,J= 14,4 Hz, 2H), 7,30 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 4,89 (d,J= 18,4 Hz, 2H), 4,82 (d,J= 4,8 Hz, 2H), 3,25 (s, 2H), 2,42 (s, 6H), 1,35 (s, 12H). MSm/z(ESI): 331,4 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoTDI01364-3(115 mg, 0,35 mmol) yel Reg-1-1intermedio (100 mg, 0,29 mmol) se disolvieron en una solución mezclada de etanol/agua (10:1) (5 ml), se añadieron carbonato de sodio (62 mg, 0,58 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2(21 mg, 0,03 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces y la reacción se realizó en microondas a 110 °C durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido (5 ml), se filtró, y el filtrado se purificó mediante cromatografía líquida, para proporcionar el compuestoTDI01364(21,4 mg, sólido blanco).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,36 - 8,30 (m, 2H), 8,28 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,57(t, J= 7,2 Hz, 2H), 7,48(t, J= 8,8 Hz, 1H), 6,68 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,73 (d,J= 14,4 Hz, 2H), 3,18 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 2,27 (d,J= 5,6 Hz, 6H). MSm/z(ESI): 414,2 [M+H].
Ejemplo 36: preparación de 5-(4-((1H-indazol-5-il)amino)piridin-2-il)-N-(piridazin-4-il)-1H-indol-2-carboxamida (TDI01384)
Etapa 1:
El compuestoTDI01384-1(500 mg, 2,14 mmol), 2-cloro-4-yodopiridina (332 mg, 1,62 mmol), carbonato de cesio (2,09 g, 6,42 mmol) y BINAP (68,49 mg, 0,11 mmol) se disolvieron en tolueno (20 ml), luego se agregó acetato de paladio (24,70 mg, 0,11 mmol), y la reacción se colocó en un baño de aceite a 100 °C durante 4 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano: metanol=100:1~10:1) para proporcionar el compuestoTDI01384-2(170 mg, 23,0 %, sólido amarillo). MSm/z(ESI): 345,1 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoTDI01384-2(170 mg, 0,493 mmol) y el intermedioTDI01247-1(178,17 mg, 0,591 mmol) en el Ejemplo 18 se disolvieron en una solución mezclada de etanol/agua (8:1) (45 ml), se añadieron carbonato de sodio (156,77 mg, 1,48 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2(17,30 mg, 0,0247 mmol), se purgó con argón 3 veces, y la reacción se colocó en un baño de aceite a 110 °C durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con agua (40 ml), y el pH se ajustó con HCl 6N a 1. Una gran cantidad de sólido precipitado, que se filtró, y se suspendió con metanol para proporcionar el compuestoTDI01384-3(100 mg, sólido amarillo, rendimiento 43,20 %). MSm/z(ESI): 370,1 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoTDI01384-3(90,0 mg, 0,243 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml), se añadieron HATU (110 mg, 0,29 mmol) y diisopropiletilamina (94,22 mg, 0,73 mmol), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió el compuesto 4-aminopiridazina (27,81 mg, 0,29 mmol), y la reacción continuó a temperatura ambiente durante toda la noche. MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró y el sólido se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (ácido trifluoroacético) para proporcionar el compuestoTDI01384(13,32 mg, sólido amarillo, rendimiento 12,24 %).
<1>H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,59 (s, 1H), 9,18 (d,J= 6,5 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,13 (s, 2H), 7,96 - 7,91 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,72 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 7,41 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 7,35 (d,J =8,2 Hz, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 1H). MS m/z (ESI): 447,1 [M+H].
Ejemplo 37: preparación de 9-(6-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-1H-indol-2-carbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboximidamida (TDI01400)
El compuestoTDI01360(30,00 mg, 0,059 mmol) en la Tabla 1 del Ejemplo 1, el compuesto 1H-pirazolcarboximidamida (10,42 mg, 0,071 mmol) y la diisopropiletilamina (23 mg, 0,178 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (1 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se separó por cromatografía líquida preparativa y se liofilizó para proporcionar el compuesto objetivo (8,04 mg, rendimiento 24,25 %).
<1>H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,36 (s, 1H), 8,19 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,69 (s, 2H), 6,92 (s, 2H), 3,86 (s, 4H), 3,59 - 3,40 (m, 4H), 1,70 (s, 6H), 1,37 (s, 2H). MSm/z(ESI): 529,3 [M+H].
Ejemplo 38: preparación de (3,3-difluoroazetidin-1-il)(1-metil-6-(4-((4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirimidin-2-il)-1H-indol-2-il)metanona (TDI01698)
El compuestoTDI01698-1se sintetizó de acuerdo con la etapa 1 a la etapa 3 delEjemplo 46.
Etapa 1:
El compuestoTDI01698-1(5 g, 13,3 mmol), 2-cloro-4-aminopirimidina (1,7 g, 13 mmol) y carbonato de potasio (5,38 g, 39 mmol) se mezclaron en un solvente mezclado de 1,4-dioxano (100 ml) y agua (10 ml), se añadió Pd(dppf)Cl2(952 mg, 1,3 mmol), el matraz se purgó con N23 veces, y la solución de reacción se calentó hasta reflujo y se reaccionó durante toda la noche. LC-MS indicó que el producto era una mezcla del producto objetivoTDI01698-2y el subproductoTDI01699B.La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró para eliminar las impurezas de sal. El filtrado se concentró a presión reducida, y el producto bruto se separó por cromatografía flash preparativa (metanol/diclorometano = 0~4 %), para proporcionar el compuestoTDI01698-2(0,36 g, sólido marrón claro, rendimiento bruto: 8 %) yTDI01699B(0,1 g, sólido amarillo claro, rendimiento bruto: 1,8 %).
TDI01698-2:<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (s, 1H), 8,19 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 8,14 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,36 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,00 (s, 3H).
Etapa 2:
El compuestoTDI01698-3(223 mg, 1 mmol) se disolvió en DMF (3 ml), y se enfrió hasta 0 °C en un baño de agua helada bajo protección de N2. Se añadió NaH (60 %, 60 mg, 1,5 mmol) y la reacción se agitó durante 0,5 horas antes de la adición de yodometano (213 mg, 1,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. Se añadió agua (20 ml), la mezcla se agitó durante 10 minutos y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua (10 ml), se secó a presión reducida para proporcionar el compuestoTDI01698-4(0,2 g, sólido marrón, rendimiento: 84 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,52 (s, 4H), 3,85 (s, 3H).
Etapa 3:
El compuestoTDI01698-2(70 mg, 0,2 mmol), el compuestoTDI01698-4(48 mg, 0,2 mmol) y el carbonato de cesio (196 mg, 0,6 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (3 ml), se añadieron Pd2(dba)3(37 mg, 0,04 mmol) y Xantphos (69 mg, 0,12 mmol), el matraz se purgó con N23 veces, y la solución de reacción se calentó al reflujo y reaccionó durante la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró para eliminar las impurezas de sal. El filtrado se concentró a presión reducida, y el producto bruto se separó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua (TFA al 0,5 %)= 20-60 %, 30 minutos), para proporcionar el compuestoTDI01698(10 mg, sólido amarillo, rendimiento: 8 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,40 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,06 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,77 (d,J =7,4 Hz, 2H), 7,66 (d,J =8,3 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,85 (d,J= 6,7 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,88 (s, 3H). MSm/z(ESI): 500,1 [M+H].
Ejemplo 39: preparación de ácido 1-(6-(4-((4-(1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirimidin-2-il)-1H-indol-2-carbonil)azetidina-3-carboxílico (TDI01466)
Etapa 1:
El compuestoTDI01466-2se obtuvo mediante la reacción delTDI01434-1intermedio,como un material de partida, con elTDI01466-1intermedio,de acuerdo con el método sintético en la etapa 5 del proceso sintético deTDI01434.
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,36 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 8,14 - 8,02 (m, 3H), 7,92 - 7,64 (m, 5H), 6,91 (d,J= 37,8 Hz, 2H), 4,74 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,31 (t,J= 9,3 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,61 -3,59 (m, 1H), 3,38 (s, 3H). MS m/z (ESI): 494,2 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoTDI01466-2(50 mg, 0,1 mmol) se disolvió en (diclorometano (10 ml) / agua (5 ml)), se añadió LiOH (42 mg, 1,0 mmol), y la reacción se realizó a 50 °C durante 1 hora. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. El solvente se evaporó de manera giratoria hasta la sequedad, y se añadieron 5 ml de agua. La mezcla se filtró y se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionar el compuestoTDI01466(15 mg, sólido amarillo, 30,0 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,09 (s, 2H), 7,97 (d,J =7,5 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 5H), 6,99 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,60 - 3,59 (m, 1H). MSm/z(ESI): 480,2 [M+H].
Ejemplo 40: preparación de (5-(4-((4-(1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirimidin-2-il)isoindolin-2-il)(3,3-difluoroazetidin-1-il)metanona (TDI01467)
Etapa 1:
El compuesto clorhidrato de 5-bromoisoindolina (5,0 g, 21,3 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml), se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (9,3 g, 42,6 mmol), diisopropiletilamina (11,0 g, 85,2 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (123 mg, 1,06 mmol), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo/acetato de etilo=5:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), y se lavó secuencialmente con cloruro de amonio saturado (150 ml x 2) y cloruro de sodio saturado (200 ml x 2). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1) para proporcionar el compuestoTDI01467-1(2,7 g, sólido blanco, rendimiento 42,9 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 4,63 (t,J= 15,2 Hz, 4H), 1,51 (s, 9H).
Etapa 2:
El compuestoTDI01467-1(2,70 g, 9,06 mmol) y bis(pinacolato)diboro (3,45 g, 13,6 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (100 ml), se añadieron acetato de potasio (2,67 g, 27,2 mmol) y Pd(dppf)Cl2(666 mg, 0,91 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces y la reacción se colocó en un baño de aceite a 100 °C durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo/acetato de etilo=5:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1) para proporcionar el compuestoTDI01467-2((3,0 g, sólido blanco, rendimiento 96,1 %)
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (s, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 4,70 - 4,62 (m, 4H), 1,52 (s, 9H), 1,35 (s, 12H).
Etapa 3:
El compuestoTDI01467-2(1,00 g, 2,89 mmol) se disolvió en metanol (10 ml), se añadió una solución de metanol de ácido clorhídrico 3M (10 ml) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo/acetato de etilo=5:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuestoTDI01467-3(800 mg, sólido amarillo, producto bruto).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 4,54 - 4,47 (m, 4H), 1,17 (s, 12H).
Etapa 4:
El compuestoTDI01467-3(800 mg, 2,84 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), se añadió diisopropiletilamina (1,47 g, 11,4 mmol), se añadió cloruro de carbono 4-nitrofenilo (570 mg, 2,84 mmol) bajo enfriamiento por baño de hielo, y la reacción continuó a temperatura ambiente durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml), y se lavó sucesivamente con agua (40 ml x 2), cloruro de amonio saturado (50 ml x 2) y cloruro de sodio saturado (80 ml x 2). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se separó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1) para proporcionar el compuestoTDI01467-4(670 mg, sólido amarillo, rendimiento 57,6 %)
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 - 8,25 (m, 2H), 8,19 - 8,14 (m, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,36 - 7,29 (m, 1H), 6,91 -6,86 (m, 1H), 4,95 (d,J =15,2 Hz, 2H), 4,85 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 1,37 (s, 12H). MSm/z(ESI): 411,2 [M+H].
Etapa 5:
El compuestoTDI01467-4(400 mg, 0,98 mmol) yel TDI01470-aintermedio (151 mg, 1,17 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadió diisopropiletilamina (506 mg, 3,92 mmol), y la reacción se realizó en un baño de aceite a 100 °C durante 24 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (40 ml), y se lavó sucesivamente con agua (50 ml x 2), cloruro de amonio saturado (80 ml x 2) y cloruro de sodio saturado (100 ml x 2). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se separó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para proporcionar el compuestoTDI01467-5(140 mg, sólido amarillo, rendimiento 39,4 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,39 (t,J= 12,4 Hz, 4H), 1,35 (s, 12H). MS m/z (ESI): 365,1 [M+H].
Etapa 6:
El compuesto intermedioReg-1-16(90 mg, 0,174 mmol) yTDI01467-5(95 mg, 0,262 mmol) se disolvieron en una solución mezclada de dioxano/agua (10:1) (8,8 ml), se añadieron carbonato de potasio (48 mg, 0,348 mmol) y Pd(dppf)Cl2(12,7 mg, 0,017 mmol), se realizó la purga con argón 3 veces, y la reacción se colocó en un baño de aceite a 100 °C durante toda la noche. LC-MS indicó que el material de partida reaccionó completamente. La solución de reacción se concentró a presión reducida, el producto bruto se disolvió en diclorometano (6 ml), se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el producto bruto se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento para proporcionar el compuestoTDI01467(11,71 mg, sólido amarillo, rendimiento 20,9 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H), 8,38 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 8,24 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 8,06 (d,J= 6,0 Hz, 2H), 7,75 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 7,68 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 7,53 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 6,82 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 4,77 (d,J= 6,4 Hz, 4H), 4,49 - 4,41 (m, 4H). MS m/z (ESI): 474,3 [M+H].
Ejemplo 41: preparación de (5-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)isoindolin-2-il)(piridin-4-il)metanona (TDI01544)
Etapa 1:
El compuesto intermedioReg-1-1(500 mg, 1,45 mmol) yTDI01544-1(599 mg, 1,74 mmol) se disolvieron en etanol (30 ml) y agua (3 ml), se añadieron carbonato de sodio (459,77 mg, 4,34 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2(50,75 mg, 0,072 mmol), y la reacción se sometió a reflujo a 110 °C bajo protección de nitrógeno. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y se separó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 100:1~10:1) para proporcionar el compuestoTDI01544-2(600 mg, rendimiento 78,50 %).
<1>H RMN (400 MHz,CDCl3) δ 8,35 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 8,33 - 8,19 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,76 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,48 (t,J= 14,6 Hz, 2H), 7,39 - 7,32 (m, 1H), 7,28 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 4,70 (dd,J= 18,6, 8,9 Hz, 4H), 1,54 (s, 9H). MSm/zESI: 429,3 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoTDI01544-2(0,6 g, 1,41 mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml), se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la reacción se agitó a 30 °C durante 3 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se evaporó de manera giratoria hasta la sequedad para proporcionarTDI01544-3(0,35 g, aceite marrón, rendimiento 76,12 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (d,J= 6,7 Hz, 1H), 8,22 (d,J= 11,8 Hz, 2H), 8,18 - 8,09 (m, 2H), 7,65 (d,J= 9,6 Hz, 2H), 7,56 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 6,89 (d,J= 6,7 Hz, 1H), 4,72 - 4,57 (m, 4H). MSm/zESI: 329,1 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoTDI01544-3(50 mg, 0,152 mmol) y el ácido 4-piridinacarboxi (22,41 mg, 0,182 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (5 ml), se añadieron HATU (69,16 mg, 0,182 mmol) y diisopropiletilamina (58,94 mg, 0,456 mmol), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. El solvente se evaporó a presión reducida, y el producto bruto se separó por cromatografía líquida de alto rendimiento para proporcionar el compuestoTDI01544(4,04 mg, sólido amarillo, rendimiento 6,12 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,34 (dd,J= 17,0, 10,2 Hz, 2H), 8,25 - 8,17 (m, 1H), 8,17 - 8,06 (m, 3H), 7,57 (ddd,J= 42,5, 24,1, 8,5 Hz, 4H), 6,79 (t,J= 6,6 Hz, 1H), 4,99 (d,J= 9,7 Hz, 2H), 4,93 (d,J =11,8 Hz, 2H). MS m/z ESI: 434,2 [M+H].
Los compuestos en la siguiente Tabla 10 se prepararon de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 41.
Tabla 10:
Ejemplo 42: preparación de piridin-4-il 5-(4-((4-(1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirimidin-2-il)isoindolin-2-carboxilato (TDI01535)
Etapa 1:
El compuestoTDI01535-1(46 g, 0,15 mol) y bis(pinacolato)diboro (46 g, 0,18 mol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (800 ml), se añadieron acetato de potasio (46 g, 0,47 mol) y Pd(dppf)Cl2(10 g, 14 mmol), el matraz se purgó con nitrógeno tres veces y la solución de reacción se agitó a 110 °C durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente de reacción se eliminó a través de la evaporación giratoria al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 a 5:1) para proporcionar el compuestoTDI01535-2(37 g, sólido blanco, rendimiento 73 %).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.72 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 1H), 4.62-4.69 (m, 4H), 1,52 (s, 9H), 1,35 (s, 12H), MSm/z(ESI): 367,9 [M+Na].
Etapa 2:
El compuestoTDI01535-2(5,17 g, 13,9 mmol) y el compuestoReg-1-16(4,8 g, 13,9 mmol) se disolvieron en una solución mezclada de dioxano (100 ml) y agua (10 ml), se añadió carbonato de potasio (5,76 g, 41,7 mmol), y el matraz se purgó con nitrógeno tres veces. Se añadió Pd(dppf)Cl2(3,05 g, 4,17 mmol), el matraz se purgó con nitrógeno tres veces más y la solución de reacción se agitó a 110 °C durante 16 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente de reacción se eliminó a través de la evaporación giratoria al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 4:1 a acetato de etilo puro) para proporcionar el compuestoTDI01535-3(2,5 g, sólido blanquecino).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 8,38 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 8,29 - 8,24 (m, 2H), 8,05 (s, 2H), 7,76 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,66 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 6,76 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 4,68 (t,J= 9,9 Hz, 4H), 1,48 (s, 9H). MSm/z(ESI): 455,0 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoTDI01535-3(2,5 g, 5,5 mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml), se añadió gota a gota una solución de ácido clorhídrico/dioxano (8 ml) y se precipitó una gran cantidad de sólido. La reacción se agitó continuamente a temperatura ambiente durante 16 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. El solvente de reacción se eliminó a través de evaporación giratoria al vacío para proporcionarTDI01535-4(2,2 g, sólido amarillo, producto bruto).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,01 (s, 1H), 9,58 (s, 2H), 8,39 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 8,34 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 8,04 (s, 2H), 7,76 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,66 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,59 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 6,80 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 4,61 (dd,J= 10,7, 5,2 Hz, 4H). MSm/z(ESI): 354,7 [M+H].
Etapa 4:
El compuesto 4-hidroxipiridina (25 mg, 0,26 mmol) y el DNPC (79 mg, 0,26 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (4 ml), se añadió diisopropiletilamina (134 mg, 1,04 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadióTDI01535-4(92 mg, 0,26 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa, el solvente de reacción se eliminó a través de evaporación giratoria al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa para proporcionar el compuestoTDI01535(18,8 mg, rendimiento 15,2 %)
<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,45 (s, 1H), 8,35 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 8,19 (dd,J= 23,5, 7,2 Hz, 4H), 8,04 (s, 2H), 7,69 (dd,J= 20,8, 8,4 Hz, 4H), 7,56 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,42 - 6,33 (m, 2H), 4,99 (d,J= 7,3 Hz, 4H). MSm/z(ESI): 475,6 [M+H].
Los compuestos en la siguente Tabla 11 se prepararon de acuerdo con métodos similares a los descritos en el Ejemplo 42.
Ejemplo 43: preparación de N-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-(2-(etilsulfonil)isoindolin-5-il)pirimidin-4-amina (TDI01558)
Etapa 1:
El compuestoTDI01557(80 mg, 0,224 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml), diisopropiletilamina (144 mg, 1,12 mmol) y se añadieron cloruro de etanosulfonilo (28 mg, 0,224 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. El solvente de reacción se eliminó a través de evaporación giratoria al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa para proporcionar el compuestoTDI01558(65 mg, rendimiento 65 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1H), 8,38 (d,J= 6,3 Hz, 1H), 8,25 (d,J= 9,6 Hz, 2H), 8,06 (s, 2H), 7,71 (dd,J= 28,0, 8,4 Hz, 4H), 7,54 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 6,83 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 4,78 (d,J= 10,1 Hz, 4H), 3,23 (q,J= 7,4 Hz, 2H), 1,25 (t,J= 7,4 Hz, 3H). MSm/z(ESI): 447,1 [M+H].
Los compuestos en la siguiente Tabla 12 se prepararon de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 43.
Tabla 12:
Ejemplo 44: preparación de (5-(4-((4-(1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirimidin-2-il)isoindolin-2-il)(7-azaspiro[3.5]nonan-2-il)metanona (TDI01546)
La síntesis de la Etapa 1 a la Etapa 3 delEjemplo 44se realizó de acuerdo con la Etapa 1 a la Etapa 2 delEjemplo 42.
Etapa 4:
El compuestoTDI01546-4(30 mg, 0,085 mmol) y HATU (39 mg, 0,102 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadieron ácido 7-(terc-butoxicarbonil)-7-azaspiro[3,5]nonano-2-carboxílico (23 mg, 0,085 mmol) y diisopropiletilamina (32 mg, 0,255 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución de reacción se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con diclorometano (20 ml x 3), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (diclorometano: metanol=20:1) para proporcionar el compuestoTDI01546-5(43 mg, aceite amarillo, producto bruto). MSm/z(ESI): 605,8 [M+H]
Etapa 5:
El compuestoTDI01546-5(43 mg, 0,071 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml), se añadió una solución de ácido clorhídrico/dioxano (3 ml), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa para proporcionar el compuestoTDI01546(17 mg, sólido amarillo, rendimiento 48 %).
<1>H RMN (301 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 8,38 (d,J= 5,6 Hz, 2H), 8,30 - 8,16 (m, 2H), 8,06 (s, 2H), 7,71 (dd,J= 24,1, 7,0 Hz, 4H), 7,59 - 7,46 (m, 1H), 6,81 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,73 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 3,45 - 3,27 (m, 1H), 2,99 (d,J= 28,4 Hz, 4H), 2,21 - 1,95 (m, 4H), 1,80 (s, 2H), 1,65 (s, 2H). MSm/z(ESI): 505,8 [M+H].
Los compuestos en la siguente Tabla 13 se prepararon de acuerdo con métodos similares a los descritos en el Ejemplo 44.
Ejemplo 45: preparación de (5-(4-((4-(1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirimidin-2-il)isoindolin-2-il)(3,3-difluorociclobutil)metanona (TDI01944)
Etapa 1:
El compuestoTDI01944-1(20 g, 67 mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml), se añadió ácido trifluoroacético (50 ml) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente de reacción y el ácido trifluoroacético se retiraron a través de la evaporación giratoria al vacío, y el residuo se añadió con 20 ml de agua y 40 ml de ácido clorhídrico concentrado. Un sólido precipitó, y se filtró y se secó para proporcionar el compuestoTDI01944-2(15,3 g, sólido gris).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 (s, 1H), 7,34 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,22 (d,J= 14,1 Hz, 4H). MSm/z(ESI): 197,9, 199,8 [M-Cl]<+>.
Etapa 2:
El compuesto ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (3,1 g, 23 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (100 ml), HATU (9,5 g, 25 mmol), diisopropiletilamina (8,7 g, 67 mmol) yTDI01944-2(4,5 g, 19 mmol) se añadieron sucesivamente, y la reacción se agitó continuamente a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente de reacción se eliminó a través de evaporación giratoria al vacío, el residuo se disolvió en 20 ml de diclorometano, se lavó con agua (20 ml×3), y luego la fase orgánica se concentró hasta que se precipitó un sólido. Después de que el sólido precipitó completamente, se filtró y se secó para proporcionarTDI01944-3(4,2 g, sólido gris, producto bruto, 70 % de rendimiento).
MSm/z(ESI): 315,7, 317,8 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoTDI01944-3(4,1 g, 13 mmol) y bis(pinacolato)diboro (4,1 g, 16 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (100 ml), se añadieron acetato de potasio (4,1 g, 16 mmol) y Pd(dppf)Cl2(0,95 g, 1,3 mmol), el matraz se purgó con nitrógeno tres veces y la solución de reacción se agitó a 110 °C durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente de reacción se eliminó a través de la evaporación giratoria al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1), para proporcionar el compuestoTDI01944-4(3,8 g, sólido blanco, 81 % de rendimiento).
<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.79 (m, 2H), 728-7.35 (m, 1H), 4.78-4.85 (m, 4H), 3.09-3.17 (m, 1H), 2.94-3.05 (m, 2H), 2.80-2.85 (m, 2H), 1,38 (s, 12H). MSm/z(ESI): 363,9 [M+H].
Etapa 4:
El compuestoTDI01944-4(3,72 g, 10,0 mmol) y el compuestoReg-1-16(3,63 g, 10,0 mmol) se disolvieron en una solución mezclada de dioxano (80 ml) y agua (8 ml), se añadió carbonato de potasio (4,15 g, 30,0 mmol), y el matraz se purgó con nitrógeno tres veces. Se añadió Pd(dppf)Cl2(1,46 g, 2,0 mmol), el matraz se purgó con nitrógeno tres veces más y la solución de reacción se agitó a 110 °C durante 16 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente de reacción se eliminó a través de la evaporación giratoria al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 4:1 a acetato de etilo puro) para proporcionar el compuestoTDI01944(1,35 g, sólido blanquecino, 28,7 % de rendimiento).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,38 (dd,J= 5,8, 1,2 Hz, 1H), 8,36 - 8,28 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,77 (d,J= 6,7 Hz, 2H), 7,64 (dd,J= 8,6, 3,5 Hz, 2H), 7,49 (dd,J= 15,4, 8,0 Hz, 1H), 6,73 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 4,91 (d,J= 11,0 Hz, 2H), 4,76 (d,J= 14,9 Hz, 2H), 3,29 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 2,87 (dd,J= 16,5, 8,6 Hz, 4H). MSm/z(ESI): 472,5 [M+H].
Los compuestos en la siguente Tabla 14 se prepararon de acuerdo con métodos similares a los descritos en el Ejemplo 45.
Ejemplo 46: preparación de (6-(4-((4-(1H-pirazol-4-il)fenil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1-metil-1H-indol-2-il)(3,3-difluoroazetidin-1-il)metanona (TDI01916)
Etapa 1:
Se añadieronTDI1916-1(31,3 g, 130 mmol), clorhidratode 3,3-difluoroazetidina (20 g, 140 mmol), HATU (60 g, 160 mmol) y DMF (330 ml) a un matraz de 1 L, se añadió DIEA (50 g, 390 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se concentró para proporcionar un producto bruto, que se añadió con agua (200 ml), metanol (20 ml) y acetonitrilo (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró, y el sólido así obtenido se sometió nuevamente al proceso de suspensión anterior, y se secó para proporcionarTDI1916-2(41 g, sólido marrón, rendimiento: 100 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,60 (d,J =8,6 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,56 (s, 2H). MSm/z(ESI): 314,9, 316,9 [M+H, Br].
Etapa 2:
TDI1916-2(30 g, 96 mmol) se disolvió en DMF (300 ml), y se enfrió hasta 0 °C en un baño de agua helada bajo protección de N2. Se añadió NaH (60 %, 7,62 g, 191 mmol) por porciones y la reacción se agitó durante 1 hora antes de añadir yodometano (41 g, 288 mmol). La reacción se agitó a 30 °C durante 3 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a 0 °C, y se añadió agua (300 ml). Una gran cantidad de sólido precipitó, que se filtró, y la torta de filtro se lavó con agua (1 l) a neutral, y se secó para proporcionarTDI1916-3(30,5 g, sólido marrón, rendimiento: 96,5 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (s, 1H), 7,58 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,92 (s, 3H). MSm/z(ESI): 328,9, 330,9 [M+H, Br].
Etapa 3:
TDI1916-3(30,5 g, 93 mmol), bis(pinacolato)diboro (26 g, 100 mmol) y acetato de potasio (27,3 g, 280 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (500 ml), el matraz se purgó con N23 veces, seguido de la adición de Pd(dppf)Cl2(10 g, 14 mmol). El matraz se purgó con N23 veces más, y luego la reacción se colocó en un baño de aceite a 108 °C durante 4 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto, que se separó a través de cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para proporcionarTDI1916-4(27,5 g, sólido marrón, rendimiento: 78,6 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (s, 1H), 7,62 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,41 (d,J=8,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,32 (s, 12H). MSm/z(ESI): 377,0 [M+H].
Etapa 4:
El compuestoTDI01916-4(3,0 g, 7,28 mmol) y el compuestoReg-1-44(2,74 g, 7,28 mmol) se disolvieron en una solución mezclada de dioxano (80 ml) y agua (8 ml), se añadió carbonato de potasio (3 g, 21,8 mmol), y el matraz se purgó con nitrógeno tres veces. Se añadió Pd(dppf)Cl2(1,6 g, 2,18 mmol), el matraz se purgó con nitrógeno tres veces más y la solución de reacción se agitó a 110 °C durante 16 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente de reacción se eliminó a través de la evaporación giratoria al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano: metanol=60:1-40:1), para proporcionar un producto bruto del compuesto TDI01916 (2 g), que se agitó en 10 ml de diclorometano durante 0,5 h, se filtró, y la torta de filtro se lavó con diclorometano (2 ml×3), y se secó al vacío para proporcionar un sólido blanquecino,TDI01916(1,7 g, 44,4 % de rendimiento).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 - 8,17 (m, 2H), 8,02 - 7,93 (m, 3H), 7,70 (dd,J= 18,9, 8,4 Hz, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,05 (s, 3H). MSm/z(ESI): 525,6 [M+H].
Los compuestos en la siguente Tabla 15 se prepararon de acuerdo con métodos similares a los descritos en elEjemplo 46.
Ejemplo 47: preparación de N-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-(2-(tiazol-2-il)-1H-indol-6-il)pirimidin-4-amina (TDI01826)
Etapa 1:
El compuestoTDI01826-1(10,0 g, 41,6 mmol), NH4Cl (2,67 g, 49,9 mmol), HATU (18,96 g, 49,9 mmol) y DIPEA (22 ml, 124,8 mmol) se disolvieron en DMF (60 ml). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El ensayo LC-MS indicó que la reacción estaba completa, y el solvente de reacción se eliminó a través de la evaporación giratoria al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el compuestoTDI01826-2(9,3 g, sólido blanquecino, 93,5 % de rendimiento).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,70 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,59 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 2H). MSm/z(ESI): 238,9 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoTDI01826-2(9,3 g, 38,9 mmol) y el reactivo Lawesson (18,9 g, 46,7 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (200 ml), y la solución de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa, y el solvente de reacción se eliminó a través de la evaporación giratoria al vacío. El residuo se añadió con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (150 ml) y acetato de etilo (150 ml), se extrajo y se separó. La fase orgánica se secó y luego se evaporó de manera giratoria para eliminar el solvente, para proporcionar el compuestoTDI01826-3(16 g, producto bruto). MSm/z(ESI): 254,9 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoTDI01826-3(16 g, producto bruto, 62,7 mmol) y bromoacetaldehído dietilacetal (13,6 g, 69 mmol) se disolvieron en etanol (125 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (2,5 ml), y la solución de reacción se agitó a 90 °C durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el solvente de reacción se eliminó a través de evaporación giratoria al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo; diclorometano: metanol=10:1), para proporcionar el compuestoTDI01826-4(4,9 g, 45 % de rendimiento).
<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,04 (s, 1H), 7,92 (d,J =3,1 Hz, 1H), 7,79 (d,J =1,6 Hz, 1H), 7,54 (d,J= 12,4 Hz, 2H), 7,15 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H). MSm/z(ESI): 278,7 [M+H].
Etapa 4:
El compuestoTDI01826-4(4,9 g, 17,55 mmol) y bis(pinacolato)diboro (5,35 g, 21,06 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (60 ml), se añadió acetato de potasio (5,16 g, 52,65 mmol), y el matraz se purgó con nitrógeno tres veces. Se añadió Pd(dppf)Cl2(1,28 g, 1,755 mmol), el matraz se purgó con nitrógeno tres veces y la solución de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente de reacción se eliminó a través de la evaporación giratoria al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1), para proporcionar el compuestoTDI01826-5(1,27 g, sólido blanco, 22 % de rendimiento).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (s, 1H), 7,96 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 7,83 - 7,80 (m, 2H), 7,58 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,34 (dd,J= 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,08 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 1,32 (s, 12H). MSm/z(ESI): 326,9 [M+H].
Etapa 5:
El compuestoTDI01826-5(180 g, 0,55 mmol) yReg-1-16(150 mg, 0,55 mmol) se disolvieron en agua 1,4-dioxano:agua (15:2 ml), se añadió carbonato de potasio (229 mg, 1,66 mmol), y el matraz se purgó con nitrógeno tres veces. Se añadió Pd(dppf)Cl2(80 mg, 0,11 mmol), el matraz se purgó con nitrógeno tres veces y la solución de reacción se agitó a 110 °C durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente de reacción se eliminó a través de la evaporación giratoria al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano: metanol= 10:1), para proporcionar el compuestoTDI01826(39 mg, 16 % de rendimiento).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,37 (d,J =4,0 Hz, 1H), 8,13 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 8,04 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 3H), 7,67 (t,J= 8,0 Hz, 3H), 7,11 (s, 1H), 6,68 (d,J= 4,0 Hz, 1H). MSm/z(ESI): 436,2 [M+H].
Los compuestos en la siguente Tabla 16 se prepararon de acuerdo con métodos similares a los descritos en el Ejemplo 47.
Ejemplo 48: preparación de N-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-(1-metil-(2-(tiazol-2-il)-1H-indol-6-il)pirimidin-4-amina (TDI01919)
Etapa 1:
El compuestoTDI01826-5(489 mg, 1,5 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (30 ml), se añadió hidruro de sodio (72 mg, 3 mmol) a 0 °C, la reacción se agitó durante 30 minutos antes de la adición de yodometano (638 mg, 4,5 mmol), y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se evaporó giratoriamente al vacío para eliminar el solvente de reacción, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 4:1) para proporcionar el compuestoTDI01919-1(420 mg, sólido blanco, 82,3 % de rendimiento).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d,J= 3,3 Hz, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 2H), 7,63 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,18 (s, 3H), 1,33 (s, 12H). MSm/z(ESI): 341,0 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoTDI01919-1(150 mg, 0,44 mmol) y Reg-1-16 (164 mg, 0,44 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano:agua (8:0,8 ml), se añadió carbonato de potasio (182 mg, 1,32 mmol), y el matraz se purgó con nitrógeno tres veces. Se añadió Pd(dppf)Cl2(129 mg, 0,176 mmol), el matraz se purgó con nitrógeno tres veces y la solución de reacción se agitó a 110 °C durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente de reacción se eliminó a través de la evaporación giratoria al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa para proporcionar el compuestoTDI01919(40 mg, 20 % de rendimiento).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,40 (d,J= 6,6 Hz, 1H), 8,07 (dd,J =15,3, 12,2 Hz, 4H), 7,93 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 7,88 - 7,70 (m, 5H), 7,23 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,26 (s, 3H). MSm/z(ESI): 449,9 [M+H].
Ejemplo 49: preparación de 1-(5-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)isoindolin-2-il)-2-morfolinoetan-1-ona (TDI01806)
El compuestoTDI01806-1se sintetizó de acuerdo con un método similar al descrito en la etapa 1 a la etapa 3 delEjemplo 35.
Bajo protección de nitrógeno, se añadióTDI01806-1(100 mg, 0,305 mmol) a diclorometano (10 ml), la reacción se enfrió a 0 °C, bromuro de 2-bromoacetilo (38 mg, 0,336 mmol) y se añadió lentamente ácido trifluoroacético (31 mg, 0,305 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió morfolina (200 mg, 2,30 mmol) en una porción, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. El solvente se evaporó para proporcionar un producto bruto, que se separó para proporcionar el compuestoTDI01806(12 mg, sólido amarillo, rendimiento: 9 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 8,19 (dd,J= 24,1, 14,6 Hz, 4H), 7,59 (dt,J= 14,1, 7,8 Hz, 3H), 6,82 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,83 (d,J =8,5 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,75 (s, 4H), 3,08 (s, 4H). MSm/z(ESI): 456,0 [M+H].
Ejemplo 50: preparación de N-(2-(2-(benzo[d]oxazol-2-il)-1H-indol-6-il]pirimidin-4-il)-1H-indazol-5-amina (TDI01816)
Etapa 1:
El compuestoTDI01816-1(5 g, 20,8 mmol) y el cloruro de tionilo (25 ml) se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente hasta que TLC indicó que no quedaban materiales de partida. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el cloruro de tionilo, y se disolvió en diclorometano seco (50 ml), se añadió gota a gota una solución de 2-aminofenol (2,15 g, 19,7 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0 °C, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se filtró para eliminar los insolubles, y el filtrado se concentró para proporcionar el compuestoTDI01816-2(1,95 g, sólido marrón, producto bruto, 28 % de rendimiento).
MSm/z(ESI): 330,9 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoTDI01816-2(500 mg, 1,51 mmol) se disolvió en tolueno (50 ml), se añadió ácido p-toluenesulfónico (321 mg, 1,86 mmol) y la solución de reacción se agitó a 120 °C durante 48 horas. El ensayo de LC-MS indicó que la reacción estaba sustancialmente completa. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadieron 100 ml de acetato de etilo y 50 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml) después de la separación de fases. Las fases orgánicas se combinaron y se evaporaron hasta la sequedad, y el solvente de reacción se eliminó a través de la evaporación giratoria al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 a 5:1) para proporcionar el compuestoTDI01816-3(249 mg, sólido blanco, 53 % de rendimiento).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,48 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7,68 (d,J =8,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,25 (d,J= 8,4 Hz, 1H). MSm/z(ESI): 312,9, 314,8 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoTDI01816-3(210 mg, 0,67 mmol) y bis(pinacolato)diboro (170 mg, 0,67 mol) se disolvieron en 1,4-dioxano (20 ml), se añadieron acetato de potasio (197 mg, 2,01 mmol) y Pd (dppf)Cl2(49 mg, 0,067 mmol), el matraz se purgó con nitrógeno tres veces y la solución de reacción se agitó a 100 °C durante 8 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, el solvente de reacción se eliminó a través de evaporación giratoria al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 a 5:1) para proporcionar el compuestoTDI01816-4(153 mg, 63 % de rendimiento). MSm/z(ESI): 361,0 [M+H].
Etapa 4:
El compuestoTDI01816-4(100 mg, 0,28 mmol) yReg-1-1(96 mg, 0,28 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadieron agua (2 ml), fosfato de tripotasio (176 mg, 0,83 mmol) y Pd(PPh3)4(32 mg, 0,028 mmol), el matraz se purgó con nitrógeno tres veces y la solución de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas. El ensayo de LC-MS indicó que la reacción estaba incompleta. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente de reacción se eliminó a través de la evaporación giratoria al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta presión para proporcionar el compuestoTDI01816(1,8 mg, 1,5 % de rendimiento).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,78 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,38 (s, 2H), 8,24 (d,J= 29,3 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,87 (s, 3H), 7,65 (s, 2H), 7,46 (t,J= 14,8 Hz, 2H), 6,74 (s, 1H). MSm/z(ESI): 443,7 [M+H].
Los compuestos en la siguiente Tabla 18 se prepararon de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 50.
Tabla 18:
Ejemplo 51: preparación de ácido 4-((4-(1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-(2-(3,3-difluorociclobutano-1-carbonil)isoindolin-5-il)pirimidin-5-carboxílico (TDI01567C) y 4-((4-(1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-(2-(3,3-difluorociclobutano-1-carbonil)isoindolin-5-il)pirimidin-5-carboxamida (TDI01567)
Etapa 1:
El compuestoTDI01567B(195 mg, 0,358 mmol) se disolvió en THF (6 ml) y MeOH (6 ml), y se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (6 ml). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 3 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. El solvente de reacción se eliminó a través de evaporación giratoria al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta presión para proporcionar el compuestoTDI01567C(117 mg, sólido amarillo, rendimiento 64 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,56 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,35 (dd,J= 16,6, 8,7 Hz, 2H), 8,10 (s, 2H), 7,83 - 7,78 (m, 2H), 7,71 (dd,J= 8,4, 4,0 Hz, 2H), 7,53 (dd,J= 15,5, 8,0 Hz, 2H), 4,92 (d,J= 6,7 Hz, 2H), 4,77 (d,J= 12,7 Hz, 2H), 3,28 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 2,87 (dd,J= 16,4, 8,6 Hz, 4H). MSm/z(ESI): 516,7 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoTDI01567C(100 mg, 0,194 mmol) y HATU (81 mg, 0,213 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida y se añadió diisopropiletilamina (125 mg, 0,968 mmol). El gas de amoniaco se burbujeó a través de la solución de reacción, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa, y el solvente de reacción se eliminó a través de la evaporación giratoria al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta presión para proporcionar el compuestoTDI01567(20,59 mg, sólido amarillo, rendimiento 20 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,49 - 11,46 (m, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,32 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 8,08 (s, 2H), 7,89 - 7,83 (m, 1H), 7,80 - 7,77 (m, 2H), 7,70 - 7,67 (m, 2H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 2,87 (d, J = 8,6 Hz, 4H). MSm/z(ESI): 515,8 [M+H].
Ejemplo 52: preparación de 6-(4-((4-(1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirimidin-2-il)-N-(3-cianopiridin-4-il)-1H-indol-2-carboxamida (TDI01829B)
El compuestoTDI01829C(30 mg, 0,05 mmol) y Zn(CN)2(17 mg, 0,15 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadió Pd(PPh3)4 (11 mg, 0,01 mmol), el matraz se purgó con nitrógeno tres veces y la solución de reacción se agitó a 110 °C durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió con agua (5 ml), se extrajo con acetato de etilo (10 ml×3), y la fase orgánica se evaporó giratoriamente al vacío para eliminar el solvente. El residuo se purificó por cromatografía líquida preparativa de alta presión, para proporcionar el compuestoTDI01829B(2,37 mg, sólido amarillo, 10 % de rendimiento).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,52 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,38 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 4H), 7,96 (s, 1H), 7,76 (dd,J= 27,9, 10,9 Hz, 6H), 7,59 (s, 1H), 6,85 (s, 1H). MSm/z(ESI): 498,0 [M+H].
Ejemplo 53: preparación de óxido de (6-(4-((4-(1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirimidin-2-il)-1H-indol-2-il)dimetilfosfano (TDI01846)
Etapa 1:
El compuestoTDI01846-1(1,0 g, 5,1 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,3 g, 5,1 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (20 ml), se añadieron acetato de potasio (1,5 g, 15,3 mmol) y Pd(dppf)Cl2(373 mg, 0,51 mmol), el matraz se purgó con nitrógeno tres veces y la solución de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para eliminar los insolubles, y el filtrado se evaporó giratoriamente al vacío para eliminar los solventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 4:1), para proporcionar el compuestoTDI01846-2(670 mg, sólido amarillo, 54 % de rendimiento).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,17 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,52 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,44 (t,J= 2,7 Hz, 1H), 7,28 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 1,30 (s, 12H). MSm/z(ESI): 244,0 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoTDI01846-2(150 mg, 0,6 mmol) y el compuestoReg-1-16(290 mg, 0,78 mmol) se disolvieron en una solución mezclada de dioxano (15 ml) y agua (1,5 ml), fosfato de tripotasio (382 mg, 1,8 mmol) y se añadieron Pd(dppf)Cl2(42 mg, 0,06 mmol), el matraz se purgó con nitrógeno tres veces, y la solución de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para eliminar los insolubles, y el filtrado se evaporó giratoriamente al vacío para eliminar el solvente de reacción. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano: metanol= 30:1) para proporcionar el compuestoTDI01846-3(344 mg, producto bruto).
MSm/z(ESI): 453,0 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoTDI01846-3(344 mg, 0,76 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml), trietilamina (232 mg, 23 mmol) y se añadieron 4,4-dimetilaminopiridina 9 mg, 0,076 mmol), se añadió BoczO (479 mg, 2,3 mmol), y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución de reacción se concentró para proporcionar un producto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 4:1) para proporcionar el compuestoTDI01846-4(120 mg, sólido blanquecino, 24 % de rendimiento).
MSm/z(ESI): 652,8 [M H].
Etapa 4:
Una mezcla del compuestoTDI01846-4(70 mg, 0,11 mmol), Ag2CO3(41 mg, 0,15 mmol) y Mg(NO3)2(22 mg, 0,15 mmol) se añadió a acetonitrilo (5 ml), luego se añadió HPOMe2(12 mg, 0,15 mmol) en una porción, el matraz se purgó con nitrógeno tres veces y la solución de reacción se agitó a 80 °C durante 24 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el solvente de reacción se eliminó a través de evaporación giratoria al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa fina preparativa (agente de desarrollo: diclorometano: metanol = 15:1), para proporcionar el compuestoTDI01846-5(100 mg, producto bruto).
MSm/z(ESI): 628,9 [M+H].
Etapa 5:
El compuestoTDI01846-5(100 mg, producto bruto, teóricamente 0,11 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml), se añadió HCl/dioxano 4M (1 ml) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente de reacción se eliminó a través de evaporación giratoria al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa para proporcionar el compuestoTDI01846(6,1 mg, sólido amarillo, rendimiento 13 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 - 7,76 (m, 3H), 7,71 (d,J =8,2 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,89 - 6,75 (m, 2H), 1,77 (t,J= 26,9 Hz, 6H). MSm/z(ESI): 428,9 [M+H].
Ejemplo 54: preparación de N-(2-(2-(benzo[d]tiazol-2-il)-1H-indol-6-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-5-amina (TDI01881)
Etapa 1:
El compuestoTDI01881-1(200 mg, 0,59 mmol), 2-yodobenzo[d]tiazol (170 mg, 0,65 mmol), carbonato de sodio (191 mg, 1,77 mmol) y Pd(PPh3)Cl2(42 mg, 0,059 mmol) se mezclaron en solventes mezclados de acetonitrilo (20 ml) y agua (2 ml), el matraz se purgó con N23 veces, y luego la solución de reacción se calentó hasta reflujo y se reaccionó durante 1 hora. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para eliminar impurezas de sal, el filtrado se concentró a presión reducida y el producto bruto se separó a través de cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para proporcionar el compuestoTDI01881-2(160 mg, aceite viscoso marrón, rendimiento: 63,5 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (d,J= 12,7 Hz, 2H), 8,12 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,02 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 1,25 (s, 9H). MSm/z(ESI): 428,5, 430,5 [M+H, Br].
Etapa 2:
El compuestoTDI01881-2(160 mg, 0,37 mmol), bis(pinacolato)diboro (150 mg, 0,49 mmol), acetato de potasio (109 mg, 1,11 mmol) y Pd(dppf)Cl2(27 mg, 0,037 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (8 ml), el matraz se purgó con N23 veces y la reacción se sometió a reflujo en un baño de aceite a 108 °C durante 10 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto, que se separó a través de cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 4:1) para proporcionar el compuestoTDI01881-3(158 mg, sólido naranja, rendimiento: 88,8 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,23 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,11 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,75 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 1,34 (s, 12H), 1,24 (s, 9H).
Etapa 3:
El compuestoTDI01881-3(50 mg, 0,24 mmol), el compuestoReg-1-1(98 g, 0,28 mmol), carbonato de potasio (116 mg, 0,84 mmol) y Pd(dppf)Cl2(82 mg, 0,112 mmol) se mezclaron en solventes mezclados de 1,4-dioxano (5 ml) y agua (0,5 ml), el matraz se purgó con N23 veces y luego la solución de reacción se calentó hasta reflujo durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para eliminar las impurezas de sal y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto, que se separó para proporcionar el compuestoTDI01881-4(16 mg, sólido amarillo, rendimiento: 27,3 %). MSm/z(ESI): 559,5 [M+H].
Etapa 4:
El compuestoTDI01881-4(16 mg, 0,029 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (2 ml) y tetrahidrofurano (3 ml), y se calentó hasta el reflujo durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto, que se separó para proporcionar el compuestoTDI01881(1,45 mg, sólido amarillo, rendimiento: 11,2 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,12 (s, 1H), 12,68 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,35 (d,J= 6,1 Hz, 1H), 8,28 - 8,16 (m, 3H), 8,09 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,68 - 7,56 (m, 3H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,66 (s, 1H). MSm/z(ESI): 460,0 [M+H].
Los compuestos en la siguiente Tabla 19 se prepararon de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 54.
Tabla 19:
Ejemplo 55: preparación de 2-(2-(1H-imidazol-1-il)-1-metil-1H-indol-6-il)-N-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)pirimidin-4-amina (TDI01876B)
Etapa 1:
El compuestoTDI01876B-1(200 mg, 1,05 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), y se enfrió hasta 0 °C bajo protección de nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio (63 mg, 60 %, 1,53 mmol) por porciones, y la reacción se realizó a 0 °C durante 0,5 horas. Se añadió yodometano (435 mg, 3,06 mmol) en una porción, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche después de la adición. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. Se añadieron 0,1 ml de agua gota a gota, y el solvente se evaporó de manera giratoria para proporcionar el producto bruto, que se separó a través de cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para proporcionar el compuestoTDI01876B-2(180 mg, sólido marrón, rendimiento: 84,5 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,34 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,44 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H).
Etapa 2:
El compuestoTDI01876B-2(180 mg, 0,86 mmol) e imidazol (146 mg, 2,15 mmol) se disolvieron en solventes mezclados de 1,4-dioxano (1 ml) y se añadió una solución acuosa saturada de formato de amonio, yodo sólido (539 mg, 2,125 mmol) en una porción, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. El yodo se eliminó mediante lavado con una solución saturada de tiosulfato de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 ml durante tres veces), y las fases orgánicas se combinaron y se evaporaron giratoriamente para proporcionar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna flash para proporcionar el compuestoTDI01876B-3(110 mg, sólido marrón, rendimiento: 46,4 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,26 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,56 (s, 3H). MSm/z(ESI): 275,9, 278,0 [M+H, Br].
Etapa 3:
El compuestoTDI01876B-3(110 mg, 0,4 mmol), bis(pinacolato)diboro (112 mg, 0,44 mmol) y acetato de potasio (118 g, 1,2 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (10 ml), el matraz se purgó con N23 veces, seguido de la adición de Pd(dppf)Cl2(30 mg, 0,04 mmol), el matraz se purgó con N23 veces más, y luego la reacción se colocó en un baño de aceite a 108 °C durante 4 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se separó a través de cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 8:1) para proporcionar el compuestoTDI01876B-4(80 mg, sólido amarillo, rendimiento: 62 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,60 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 7,44 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). MSm/z(ESI): 324,2 [M+H].
Etapa 4:
El compuestoTDI01876B-4(80 mg, 0,25 mmol),Reg-1-16(92 mg, 0,25 mmol) y carbonato de potasio (104 mg, 0,75 mmol) se mezclaron en solventes mezclados de 1,4-dioxano (5 ml) y agua (0,5 ml), se añadió Pd(dppf)Cl2(37 mg, 0,05 mmol), el matraz se purgó con N23 veces, y luego la solución de reacción se calentó al reflujo y se reaccionó durante 20 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para eliminar impurezas de sal y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se separó para proporcionarTDI01876B(10 mg, sólido amarillo, rendimiento: 9,3 %).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,40 (d,J =5,4 Hz, 1H), 8,22 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (d,J =7,6 Hz, 2H), 7,76 - 7,60 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 6,69 (s, 2H), 3,66 (s, 3H). MSm/z(ESI): 433,1 [M+H].
Los compuestos en la siguiente Tabla 20 se prepararon de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 55.
Tabla 20:
Ejemplo 56: preparación de (6-(4-((4-(1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirimidin-2-il)-1-vinil-1H-indol-2-il)(3,3-difluoroazetidin-1-il)metanona (TDI01923)
El compuesto de partidaTDI01923-1se sintetizó de acuerdo con el método de la etapa 1 del Ejemplo 46.
Etapa 1:
El compuestoTDI01923-1(500 mg, 1,59 mmol) se disolvió en DMF (15 ml), y se enfrió hasta 0 °C en un baño de agua helada bajo protección de N2. Se añadió NaH (60 %, 96 mg, 2,39 mmol) por porciones, y se añadió 1-bromo-2-cloroetano (339 mg, 2,39 mmol) después de agitar la reacción durante 15 minutos. La reacción se agitó a 30 °C durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba mitad completa. La solución de reacción se enfrió hasta 0 °C, se añadió con agua (45 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (15 ml×3). El residuo obtenido después de la evaporación de la fase orgánica se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para proporcionar el compuestoTDI01923-2(280 mg, sólido blanco, 47 % de rendimiento).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,27 (dd,J= 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,84 (t,J= 6,0 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,95 (t,J= 6,0 Hz, 2H). MSm/z(ESI): 398,6, 400,4 [M+Na].
Etapa 2:
El compuestoTDI01923-2(280 mg, 0,74 mmol), hidróxido de potasio (376 mg, 6,7 mmol) e hidroquinona (2 mg, 0,0074 mmol) se disolvieron en tolueno (10 ml), la reacción se purgó con nitrógeno tres veces y se colocó en un baño de aceite a 115 °C durante 16 horas. El ensayo de LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para proporcionar el compuestoTDI01923-3(70 mg, sólido blanco, 28 % de rendimiento).
MSm/z(ESI): 340,9, 342,9 [M+H].
Etapa 3:
Se añadieron el compuestoTDI01923-3(70 mg, 0,21 mmol) y bis(pinacolato)diboro (63 mg, 0,25 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml), acetato de potasio (62 mg, 0,63 mmol) y Pd(dppf)Cl2(31 mg, 0,042 mmol), y la reacción se purgó con nitrógeno tres veces, y se colocó en un baño de aceite a 110 °C durante 16 horas. El ensayo de LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para eliminar los insolubles, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 a 5:1), para proporcionar el compuestoTDI01923-4(55 mg, sólido blanco, 67 % de rendimiento). MSm/z(ESI): 389,0 [M+H].
Etapa 4:
El compuestoTDI01923-4(55 mg, 0,14 mmol) yReg-1-16(58 mg, 0,16 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano:agua (5:0,5 ml), se añadieron carbonato de potasio (58 mg, 0,42 mmol) y Pd(dppf)Cl2(20 mg, 0,028 mmol), el matraz se purgó con nitrógeno tres veces y la solución de reacción se agitó a 110 °C durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción se completó, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para eliminar los insolubles, y el filtrado se evaporó giratoriamente al vacío para eliminar los solventes. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta presión para proporcionar el compuestoTDI01923(5,7 mg, sólido amarillo, 8 % de rendimiento).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,45 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,40 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,86(d, J=8,4 Hz, 1H), 7,78(d, J=7,8 Hz, 2H), 7,68(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,56 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,84 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 5,60 (d,J= 16,0 Hz, 2H), 5,41 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,55 (s, 2H). MSm/z(ESI): 498,0 [M+H].
Ejemplo 57: preparación de (6-(4-((4-(1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirimidin-2-il)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-2-il)(3,3-difluoroazetidin-1-il)metanona (TDI01678)
El compuestoTDI01678-1en elEjemplo 57se sintetizó de acuerdo con la etapa 3 a la etapa 4 delEjemplo 2.
Etapa 1:
El compuestoTDI01678-1(200 mg, 0,55 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml), se añadió hidruro de sodio (33 mg, 0,83 mmol) a 0 °C, después de agitarse durante 30 min, se añadió 1,1-difluoro-2-yodoetano (159 mg, 0,83 mmol), y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. LC-MS indicó que había formación de productos. La solución de reacción se evaporó de manera giratoria al vacío para eliminar el solvente de reacción, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 4:1) para proporcionar el compuestoTDI01678-2(105 mg, 44,8 % de rendimiento).
MSm/z(ESI): 426,9 [M+H].
Etapa 2:
El compuestoTDI01678-2(105 mg, 0,246 mmol) yReg-1-16(92 mg, 0,246 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano:agua (10:1 ml), se añadió carbonato de potasio (102 mg, 0,738 mmol), y el matraz se purgó con nitrógeno tres veces. Se añadió Pd(dppf)Cl2(54 mg, 0,074 mmol), el matraz se purgó con nitrógeno tres veces y la solución de reacción se agitó a 110 °C durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente de reacción se eliminó a través de la evaporación giratoria al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa para proporcionar el compuestoTDI01678(7 mg).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,41 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 8,13 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,89 - 7,79 (m, 3H), 7,68 (d,J =8,1 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,83 (d,J =5,9 Hz, 1H), 6.66-6.38 (m, 1H), 5,01 (dd,J= 36,5, 21,2 Hz, 4H), 4,57 (s, 2H). MSm/z(ESI): 535,5 [M+H].
Ejemplo 58: preparación de 5-(4-((4-(1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-5-fluoropirimidin-2-il)-2-((3,3-difluorociclobutil)metil)isoindolin-1-ona (TDI01593)
Etapa 1:
El compuestoTDI01593-1(5 g, 40,95 mmol) y cloruro de 4-tolueno sulfinilo (9,37 g, 49,14 mmol) se disolvieron en diclorometano (150 ml), se añadió 4-dimetilaminopiridina (500 mg, 4,095 mmol) y trietilamina (12,4 g, 123,0 mmol), y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa, la solución de reacción se evaporó de manera giratoria al vacío para eliminar el solvente de reacción, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 4:1) para proporcionar el compuestoTDI01593-2(11,2 g, 99 % de rendimiento).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 7,50 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 4,10 (d,J= 6,6 Hz, 2H), 2,67 - 2,56 (m, 2H), 2,43 (s, 4H), 2,30 (dd,J= 14,0, 6,3 Hz, 2H). MSm/z(ESI): 299,0 [M+Na].
Etapa 2:
El compuestoTDI01593-2(6,5 g, 23,6 mmol) y 5-bromoisoindolina-1-ona (2,0 g, 9,43 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (100 ml), se añadió carbonato de cesio (7,7 mg, 23,6 mmol) y yoduro de sodio (3,54 g, 23,6 mmol), y la solución de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas. El ensayo de LC-MS indicó que había formación de productos. La solución de reacción se sometió a filtración al vacío, el filtrado se evaporó de manera giratoria al vacío para eliminar solventes, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 4:1 a 1:1) para proporcionar el compuestoTDI01593-3(800 mg, 26,8 % de rendimiento).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (s, 1H), 7,69 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,65 (d,J= 7,3 Hz, 2H), 2,74 - 2,64 (m, 2H), 2,48 - 2,30 (m, 3H). MSm/z(ESI): 315,7 [M+H].
Etapa 3:
El compuestoTDI01593-3(600 mg, 1,9 mmol) y bis(pinacolato)diboro (579 mg, 2,28 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (20 ml), se añadió acetato de potasio (559 mg, 5,7 mmol), y el matraz se purgó con nitrógeno tres veces. Se añadió Pd(dppf)Cl2(278 mg, 0,38 mmol), el matraz se purgó con nitrógeno tres veces y la solución de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente de reacción se eliminó a través de la evaporación giratoria al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 4:1) para proporcionar el compuestoTDI01593-4(620 mg, 89,8 % de rendimiento).
MSm/z(ESI): 364,1 [M+H].
Etapa 4:
El compuestoTDI01593-4(200 mg, 0,55 mmol) yReg-1-40(215 mg, 0,55 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano:agua (10:1 ml), se añadió carbonato de potasio (228 mg, 1,65 mmol) y el matraz se purgó con nitrógeno tres veces. Se añadió Pd(dppf)Cl2(121 mg, 0,165 mmol), el matraz se purgó con nitrógeno tres veces y la solución de reacción se agitó a 110 °C durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente de reacción se eliminó a través de la evaporación giratoria al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna y cromatografía líquida preparativa, para proporcionar el compuestoTDI01593(52 mg).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (s, 1H), 8,53 (d,J= 3,1 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,40 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,07 (s, 2H), 7,87 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,79 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,69 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 2,68 (s, 4H). MSm/z(ESI): 491,1 [M+H].
Los compuestos en la siguiente Tabla 21 se prepararon de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 58.
Tabla 21:
Ensayobiológico
La cinasa IC50se determinó mediante un kit de detección de CISBIO cinasa comercializado, kit HTRF KinEASE - STK S2 (62ST2PEC). ROCK2 (01-119) empleado en la reacción se compró a Carna Biosciences.
Antes del ensayo, las siguientes soluciones de trabajo según fuera necesario se formularon con los reactivos correspondientes de acuerdo con las instrucciones del kit de detección de cinasas: amortiguador de 1×cinasa, solución de trabajo del sustrato 5×STK-S2 (1,5 μM) y solución de trabajo de ATP 5× (1,5 μM), solución de trabajo de cinasa 5×ROCK2, solución de trabajo de 4×Streptavidina-XL665 y solución de detección de 4×STK-Ab-Criptato 2. Luego el ensayo se realizó de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Se preparó una solución de un compuesto a una concentración de 10000 nM con el amortiguador de 1×cinasa que contenía DMSO al 2,5 %. La dilución de gradiente de la solución del compuesto se realizó con el amortiguador de cinasa que contiene DMSO, para obtener soluciones de un compuesto de prueba a 9 concentraciones diferentes. Además de los pocillos de los compuestos de prueba, se establecieron un pocillo positivo (que contenía todos los reactivos excepto el compuesto) y un pocillo negativo (que contenía todos los reactivos excepto el compuesto de prueba y la cinasa). Excepto para los pocillos de control (pocillos positivos y negativos), se añadió una solución de un compuesto de prueba (4 μl) a cada uno de los pocillos de reacción, y se añadió una solución de DMSO al 2,5 % a los pocillos de control. Luego el sustrato (2 μM, es decir, 2 μl de solución de trabajo de sustrato 5×STK-S2) se añadió a cada uno de los pocillos de reacción. La solución de trabajo de la cinasa 5×ROCK2 (2 μl, que contiene 1,4 ng de cinasa ROCK2) se añadió a cada uno de los pocillos de reacción excepto al pocillo negativo, cuyo volumen se componía con el amortiguador de 1×cinasa (2 μl). La solución de trabajo de ATP 5× (2 μl) se añadió a cada uno de los pocillos de reacción, y las mezclas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completó la reacción de cinasa, se añadió la solución de trabajo 4×Streptavidina-XL665 a cada uno de los pocillos de reacción, las soluciones se mezclaron, seguido de la adición inmediata de la solución de detección de 4×STK-Ab-Criptato 2 (5 μl), y las mezclas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. La señal de fluorescencia se leyó en ENVISION (Perkinelmer) (longitud de onda de excitación: 320 nm y longitud de onda de emisión: 665 nm y 615 nm). La tasa de inhibición en cada pocillo se calculó en base al valor de intensidad de fluorescencia: ER (Relación de Emisión) = (intensidad de fluorescencia a 665 nm / intensidad de fluorescencia a 615 nm); tasa de inhibición = (ERpositivo- ERcompuesto de prueba) / (ERpositivo-ERnegativo)<�>100 %. Las curvas se representaron gráficamente y se ajustaron para obtener la concentración inhibidora mediana (IC50) de cada compuesto de prueba con el software PRISM 5.0. El valor de IC50de cada compuesto es como se muestra en la siguiente tabla.
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
De acuerdo con un método de prueba biológico similar al anterior, se probaron los valores de IC50de los compuestos en ROCK1. Los resultados se muestran en la siguiente tabla.
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
De acuerdo con los datos anteriores, los valores de IC50de los compuestos probados en ROCK2 son significativamente más bajos que los de ROCK1, lo que indica que el compuesto de la presente invención tiene buena selectividad hacia ROCK2.
Varias modificaciones de la invención además de las descritas en la presente descripción serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido, o compuesto marcado isotópicamente de este, en donde el compuesto tiene la estructura de Fórmula (I):
    Fórmula (I) en donde: X es un enlace directo; Y es NR; R se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-10saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros y aralquilo C6-12, y como máximo 2 miembros de anillo en el hidrocarbilo cíclico y heterociclilo son C(=O);
    es
    en donde el anillo A’ se selecciona del grupo que consiste en un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros y un anillo heteroaromático de 5 a 14 miembros, y como máximo 2 miembros de anillo en el heterociclado son C(=O);
    es
    o el anillo D está ausente, o se selecciona del grupo que consiste en anillo de hidrocarburo C3-10saturado o parcialmente insaturado, heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros, anillo aromático C6-10y anillo heteroaromático de 5 a 14 miembros, y como máximo 2 miembros de anillo en el anillo de hidrocarburo y heterociclo son C(=O); el anillo E se selecciona del grupo que consiste en
    el anillo F se selecciona del grupo que consiste en anillo de hidrocarburo C3-10saturado o parcialmente insaturado, heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros, anillo aromático C6-10y anillo heteroaromático de 5 a 14 miembros, y como máximo 2 miembros de anillo en el anillo de hidrocarburo y heterociclo son C(=O); R<1>se selecciona del grupo que consiste en H, -NH2, alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, N-metilpirrolidinilo, N-metilpiperidinilo,
    acetilo,
    -C(=O)-(alquileno C1-6)n-CF3, -C(=O)-(alquileno C1-6)n-CN, -C=(O)-(hidrocarbilo cíclico C3-10saturado o parcialmente insaturado), -NHC(=O)-(hidrocarbilo cíclico C3-10saturado o parcialmente insaturado), -C(=O)-(heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros), -C(=O)-alquileno-C1-6(heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros), -C(=O)-(heteroarilo de 5- a 14 miembros), -C(=O)-alquileno C1-C6-NH(alquilo C1-6), -C(=O)-alquileno C1-6-N(alquilo C1-6)2, acetil sustituido con N-metilpiperazina, -S(=O)2R<1a>, -P(=O)R<1a>R<1b>,
    y siempre que cuando uno de R<1>y R<10>es alquilo C1-6, y el otro es H o hidrocarbilo cíclico o C3-10, al menos uno de X e Y es un enlace directo, y el anillo C no es un anillo heteroaromático de 5 miembros; cuando uno de R<1>y R<10>es H, y el otro es
    el anillo C no es un anillo heteroaromático de 5 miembros; cuando tanto R<1>como R<10>son H, el anillo A contiene al menos un átomo de nitrógeno, y no es un anillo de 5 o 6 miembros; cuando uno de R<1>y R<10>es H, y el otro es
    el anillo C no es un anillo heteroaromático de 5 miembros; y cuando uno de R<1>y R<10>es H, y el otro es H o acetilo, el anillo D está ausente; R<1a>y R<1b>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12, C(=O)R<5>, -OC(=O)R<5>, -C(=O)OR<5>, -OR<5>, -SR<5>, -S(=O)R<5>, -S(=O)2R<5>, -S(=O)2NR<5>R<6>, -NR<5>R<6>, -C(=O)NR<5>R<6>, -NR<5>-C(=O)R<6>, -NR<5>-C(=O)OR<6>, -NR<5>-S(=O)2-R<6>, -NR<5>-C(=O)-NR<5>R<6>, -alquileno C1-6-NR<5>R<6>, -alquileno C1-6-OR<5>y -alquileno O-C1-6-NR<5>R<6>,siempre que uno de R<1a>y R<1b>es n-propilo, el otro no es H; o R<1a>y R<1b>junto con el átomo al que se unen forman un anillo heteroaromático o heterociclo de 3 a 12 miembros; R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, R<8>, R<9>y R<10>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12, -C(=O)R<5>, - OC(=O)R<5>, -C(=O)OR<5>, -OR<5>, -SR<5>, -S(=O)R<5>, -S(=O)2R<5>, -S(=O)2NR<5>R<6>, -NR<5>R<6>, -C(=O)NR<5>R<6>, -NR<5>-C(=O)R<6>, -NR<5>-C(=O)OR<6>, -NR<5>-S(=O)2-R<6>, -NR<5>-C(=O)-NR<5>R<6>, -alquileno C1-6-NR<5>R<6>, -alquileno C1-6-O(P=O)(OH)2y -O-alquileno C1-6-NR<5>R<6>; el alquilo anterior, alquileno, alquenilo, alquinilo, hidrocarbilo cíclico, anillo de hidrocarburo, heterociclilo, heterociclo, arilo, anillo aromático, heteroarilo, anillo heteroaromático y aralquilo, en cada casp, se sustituyen cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-16, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-6, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12, =N-OR<5>, - C(=NH)NH2, -C(=O)R<5>, -OC(=O)R<5>, -C(=O)OR<5>, -OR<5>, - SR<5>, -S(=O)R<5>, -S(=O)2R<5>, -S(=O)2NR<5>R<6>, - NR<5>R<6>, -C(=O)NR<5>R<6>, -NR<5>-C(=O)R<6>, -NR<5>-C(=O)OR<6>, -NR<5>-S(=O)2-R<6>, -NR<5>-C(=O)-NR<5>R<6>, -alquileno C1-6-NR<5>R<6>y -O-alquileno C1-6-NR<5>R<6>, y el alquilo, hidrocarbilo cíclico, heterociclilo, arilo, heteroarilo y aralquilo se sustituyen opcionalmente además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, hidrocarbilo cíclico C3-6, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros y aralquilo C6-12; R<5>y R<6>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros y aralquilo C6-12; m, en cada caso, es cada uno independientemente un número entero de 0, 1, 2 o 3; n es un número entero de 0, 1 o 2; y n es un número entero de 0, 1, 2, 3 o 4.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente de este, en donde Y es NH.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente de este, en donde
    es
    R<9>y R<10>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, metilo, etilo, propilo, vinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -CH2CHF2, acetilo, -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2-O(P=O)(OH)2,
    y -CH2CH2-N(CH3)2; con la máxima preferencia,
    se selecciona del grupo que consiste en
    el grupo anterior está unido a X en la posición marcada como #, y está unido a R<1>en la posición marcada como ##.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente de este, en donde R<7>y R<8>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, ciano, -N(CH3)2, metilo, etilo, propilo, metoxi, trifluorometilo, fenilo,-CH2-Ph, -NH-Ph, -O-Ph, -CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2-NHCH3, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)NH2, -O-CH2CH2-N(CH3)2y -CH2CH2-N(CH3)2; con la máxima preferencia,
    el grupo anterior está unido a Y en cualquiera de las dos posiciones marcadas<�>o<��>, y está unido a X en la otra posición.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente de este, en donde el anillo E es
    o preferentemente
    R<3>y R<4>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, -OH, metilo, etilo, propilo, metoxi, -NH2, -N(CH3)2, -O-etileno-N(CH3)2; con mayor preferencia, el anillo E es
  6. 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente de este, en donde R<1>es metilo, CH2OH,
    -C(=O)CF3, -C(=O)CH2CF3, -C(=O)CH2CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)OC(CH3)3,
    -S(=O)2CH2CH3,
    -C(=O)CH2N(CH3)2,
    (p. ej.,
    o
    ), con mayor preferencia
    o en donde R<11>es H, halógeno, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12, C(=O)R<5>, -OC(=O)R<5>, -C(=O)OR<5>, -OR<5>, -SR<5>, -S(=O)R<5>, -S(=O)2R<5>, -S(=O)2NR<5>R<6>, -NR<5>R<6>, -C(=O)NR<5>R<6>, -NR<5>-C(=O)R<6>, -NR<5>-C(=O)OR<6>, -NR<5>-S(=O)2-R<6>, -NR<5>-C(=O)-NR<5>R<6>, -alquileno C1-6-NR<5>R<6>o -O-alquilenoC1-6-NR<5>R<6>.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido, o compuesto marcado isotópicamente de este, en donde R<1a>y R<1b>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, metilo, -CF3, etilo, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CHCH3CF3n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -etileno-O-metilo, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2OH,
    unen forman el siguiente grupo:
    (p. ej.,
  8. 8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente de este, en donde el compuesto tiene la estructura de una cualquiera de las Fórmulas:
    en donde:
    son respectivamente y
    Z se selecciona del grupo que consiste en O, S(=O)i y NR; i es un número entero de 0, 1 o 2; el anillo A’ se selecciona del grupo que consiste en un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros y un anillo heteroaromático de 5 a 14 miembros, y como máximo 2 miembros de anillo en el heterociclado son C(=O); R<7>se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, -NH2, -OH, alquilo C1-6y -OR<5>; R<11>es H, halógeno, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12, C(=O)R<5>, -OC(=O)R<5>, -C(=O)OR<5>, -OR<5>, -SR<5>, -S(=O)R<5>, -S(=O)2R<5>, -S(=O)2NR<5>R<6>, -NR<5>R<6>, -C(=O)NR<5>R<6>, -NR<5>-C(=O)R<6>, -NR<5>-C(=O)OR<6>, -NR<5>-S(=O)2-R<6>, -NR<5>-C(=O)-NR<5>R<6>, -alquileno C1-6-NR<5>R<6>o -O-alquilenoC1-6-NR<5>R<6>; cada uno de los grupos restantes es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente de este, en donde el compuesto tiene la estructura de la Fórmula (XVII) o fórmula (XVII’):
    en donde: R se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; el anillo D es heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros, arilo C6-10o anillo heteroaromático de 5 a 10 miembros, preferentemente
    anillo fenilo, anillo N-metilpirrol, anillo furano o anillo tiofeno; R<2>se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; R<3>, R<4>, R<7>, R<7>y R<8>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -NH2, -OH, alquilo C1-6y -OR<5>; R<9>y R<10>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12, -C(=O)R<5>y -alquilenoC1-6-O(P=O)(OH)2; el alquilo, alquenilo, hidrocarbilo cíclico, heterociclilo, arilo, heteroarilo, anillo heteroaromático y aralquilo, en cada caso, se sustituyen cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6y -OR<5>; R<5>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros y aralquilo C6-12; m, en cada caso, es cada uno independientemente un número entero de 0, 1, 2 o 3; y n es un número entero de 0, 1 o 2.
  10. 10. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido, o compuesto marcado isotópicamente de este, en donde el compuesto tiene la siguiente estructura:
    (continuación)
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  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente de este, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y la composición farmacéutica tiene preferentemente la forma de una preparación sólida, semisólida, líquida o gaseosa.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido, o compuesto marcado isotópicamente de este, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, para su uso como un inhibidor de la proteína cinasa asociada a Rho (ROCK), preferentemente un inhibidor selectivo de ROCK2.
  13. 13. El compuesto o composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 12 para la prevención o tratamiento de una enfermedad mediada por la proteína cinasa asociada a Rho (ROCK) incluye un trastorno autoinmunitario (que comprende artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (LES; lupus), psoriasis, enfermedad de Crohn, dermatitis atópica, eccema, o enfermedad de injerto contra huésped (EICH)); un trastorno cardiovascular (que comprende hipertensión, ateroesclerosis, restenosis, hipertrofia cardiaca, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, o disfunción eréctil); inflamación (que comprende asma, inflamación cardiovascular, colitis ulcerosa, o inflamación renal); un trastorno del sistema nervioso central (que comprende degeneración neuronal o lesión de la médula espinal; y el trastorno del sistema nervioso central es preferentemente la enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), o esclerosis múltiple); un trastorno trombótico arterial (que comprende agregación plaquetaria, o agregación de leucocitos); un trastorno fibroso (que comprende fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, o fibrosis renal); una enfermedad neoplásica (que comprende un linfoma, carcinoma (p. ej., cáncer de células escamosas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pituitaria, cáncer de esófago, cáncer de pulmón de células no pequeñas, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma escamoso de pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gastrointestinal, cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, carcinoma de endometrio o útero, carcinoma de las glándulas salivales, cáncer de riñón, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, cáncer de cerebro, cáncer de endometrio, cáncer de testículos, colangiocarcinoma, carcinoma de vesícula biliar, cáncer gástrico, melanoma, o cáncer de cabeza y cuello), leucemia, astrocitoma, sarcoma de tejidos blandos, sarcoma, o blastoma); un síndrome metabólico; resistencia a la insulina; hiperinsulinemia; diabetes tipo 2; intolerancia a la glucosa; osteoporosis; un trastorno ocular (que comprende hipertensión ocular, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), neovascularización coroidea (CNV), edema macular diabético (DME), neovascularización del iris, uveítis, glaucoma (que comprende glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma agudo de ángulo cerrado, glaucoma pigmentario, glaucoma congénito, glaucoma de tensión normal, glaucoma secundario o glaucoma neovascular), o retinitis del prematuro (ROP)).
  14. 14. El compuesto o composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 12 para la prevención y el tratamiento de una enfermedad mediada por la proteína cinasa asociada a Rho (ROCK) incluye nefritis lúpica, ateroesclerosis, artritis reumatoide (AR), hemangioma, angiofibroma, fibrosis pulmonar, psoriasis, rechazo del injerto corneal, diabetes mellitus dependiente de la insulina, esclerosis múltiple, miastenia grave, enfermedad de Chron, nefritis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, pancreatitis aguda, rechazo de alografía, inflamación alérgica, dermatitis de contacto, hipersensibilidad retardada, enfermedad inflamatoria intestinal, choque séptico, osteoporosis, artrosis, inflamación neuronal, síndrome de Osier-Weber, restenosis, infección fúngica, infección parásita, e infección viral.
  15. 15. Un método para la preparación de un compuesto, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (II), y el método comprende las siguientes etapas:
    en donde: R<2>es H; Hal<1>y Hal<2>son halógenos iguales o diferentes, p. ej., F, Cl, Br o I; PG<1>es un grupo protector carboxi, preferentemente alquilo C1-6; PG<2>es H o un grupo protector amino, preferentemente terc-butiloxicarbonilo (Boc); R<a>y R<a’>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; o R<a>y R<a’>junto con el grupo al que se unen forman un sistema de anillo de 5 a 10 miembros;
    es
    los grupos restantes son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10; las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes: etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato bajo la catálisis de un catalizador de paladio, para obtener el compuesto b-1; etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-1 con el compuesto REG-1 bajo la catálisis de un catalizador de paladio, para obtener el compuesto c-1; y etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-1 con el compuesto REG-2 para obtener el compuesto de Fórmula (II); alternativamente, el método comprende las siguientes etapas:
    en donde cada uno de los grupos es como se definió anteriormente; las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes: etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-2 con el compuesto REG-2, para obtener el compuesto b-2; etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-2 con un ácido bórico o borato bajo la catálisis de un catalizador de paladio, para obtener el compuesto c-2; y etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-2 con el compuesto REG-1 bajo la catálisis de un catalizador de paladio, para obtener el compuesto de Fórmula (II); alternativamente, el método comprende las siguientes etapas:
    en donde cada uno de los grupos es como se definió anteriormente; las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes: etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato bajo la catálisis de un catalizador de paladio, para obtener el compuesto b-1; etapa 2: compuesto de desprotección b-1 en una condición correspondiente a PG’, para obtener el compuesto c-3; etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-3 con el compuesto REG-2, para obtener el compuesto d-3; y etapa 4: hacer reaccionar el compuesto d-3 con el compuesto REG-1 bajo la catálisis de un catalizador de paladio, para obtener el compuesto de Fórmula (II); o, el compuesto es un compuesto de Fórmula (XII), y el método comprende las siguientes etapas:
    en donde: R<2>es H; Hal<1>y Hal<2>son halógenos iguales o diferentes, p. ej., F, Cl, Br o I; PG<1>es un grupo protector carboxi, preferentemente alquilo C1-6; PG<2>es H o un grupo protector amino, preferentementeterc-butiloxicarbonilo (Boc); R<a>y R<a’>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; o R<a>y R<a’>junto con el grupo al que se unen forman un sistema de anillo de 5 a 10 miembros;
    es
    los grupos restantes son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10; las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes: etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato bajo la catálisis de un catalizador de paladio, para obtener el compuesto b-1; etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-1 con el compuesto REG-1’ bajo la catálisis de un catalizador de paladio, para obtener el compuesto c-1’; y etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-1’ con el compuesto REG-2’, para obtener el compuesto de Fórmula (XII); o el compuesto es un compuesto de Fórmula (XIII), y el método comprende las siguientes etapas:
    en donde: R<2>es H; Hal<1>y Hal<2>son halógenos iguales o diferentes, p. ej., F, Cl, Br o I; PG<1>es un grupo protector carboxi, preferentemente alquilo C1-6; PG<2>es H o un grupo protector amino, preferentementeterc-butiloxicarbonilo (Boc); R<a>y R<a’>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; o R<a>y R<a’>junto con el grupo al que se unen forman un sistema de anillo de 5 a 10 miembros;
    es
    los grupos restantes son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10; las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes: etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato bajo la catálisis de un catalizador de paladio, para obtener el compuesto b-1; etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-1 con el compuesto REG-1 bajo la catálisis de un catalizador de paladio, para obtener el compuesto c-1; y etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-1 con el compuesto REG-2’, para obtener el compuesto de Fórmula (XIII); o el compuesto es un compuesto de Fórmula (XIV), y el método comprende las siguientes etapas:
    en donde: R<2>es H; Hal<1>y Hal<2>son halógenos iguales o diferentes, p. ej., F, Cl, Br o I; PG<1>es un grupo protector carboxi, preferentemente alquilo C1-6; PG<2>es H o un grupo protector amino, preferentementeterc-butiloxicarbonilo (Boc); R<a>y R<a’>, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; o R<a>y R<a’>junto con el grupo al que se unen forman un sistema de anillo de 5 a 10 miembros;
    los grupos restantes son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10; las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes: etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato bajo la catálisis de un catalizador de paladio, para obtener el compuesto b-1; etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-1 con el compuesto REG-1’ bajo la catálisis de un catalizador de paladio, para obtener el compuesto c-1’; y etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-1’ con el compuesto REG-2, para obtener el compuesto de Fórmula (XIV); alternativamente, el método comprende las siguientes etapas:
    en donde cada uno de los grupos es como se definió anteriormente; las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes: etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-2 con el compuesto REG-2, para obtener el compuesto b-2; etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-2 con un ácido bórico o borato bajo la catálisis de un catalizador de paladio, para obtener el compuesto c-2; y etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-2 con el compuesto REG-1’ bajo la catálisis de un catalizador de paladio, para obtener el compuesto de Fórmula (XIV); alternativamente, el método comprende las siguientes etapas:
    en donde cada uno de los grupos es como se definió anteriormente; las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes: etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato bajo la catálisis de un catalizador de paladio, para obtener el compuesto b-1; etapa 2: compuesto de desprotección b-1 en una condición correspondiente a PG<1>, para obtener el compuesto c-3; etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-3 con el compuesto REG-2, para obtener el compuesto d-3; y etapa 4: hacer reaccionar el compuesto d-3 con el compuesto REG-1’ bajo la catálisis de un catalizador de paladio, para obtener el compuesto de Fórmula (XIV).
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