EA030029B1 - СТАБИЛЬНЫЙ ПОЛИМОРФ СОЛИ (2R)-4-ОКСО-4-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-5,6-ДИГИДРО[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-α]ПИРАЗИН-7(8H)-ИЛ]-1-(2,4,5-ТРИФТОРФЕНИЛ)БУТАН-2-АМИНА И L-ВИННОЙ КИСЛОТЫ - Google Patents
СТАБИЛЬНЫЙ ПОЛИМОРФ СОЛИ (2R)-4-ОКСО-4-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-5,6-ДИГИДРО[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-α]ПИРАЗИН-7(8H)-ИЛ]-1-(2,4,5-ТРИФТОРФЕНИЛ)БУТАН-2-АМИНА И L-ВИННОЙ КИСЛОТЫ Download PDFInfo
- Publication number
- EA030029B1 EA030029B1 EA201690869A EA201690869A EA030029B1 EA 030029 B1 EA030029 B1 EA 030029B1 EA 201690869 A EA201690869 A EA 201690869A EA 201690869 A EA201690869 A EA 201690869A EA 030029 B1 EA030029 B1 EA 030029B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- sitagliptin
- tartaric acid
- salt
- mixture
- crystalline form
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/255—Tartaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Стабильный полиморф (форма Z1) соли (2R)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-α]пиразин-7(8H)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амина (ситаглиптин) и L-винной кислоты формулы 1, который представляет собой очень подходящую форму активного фармацевтического ингредиента лекарственных средств, главным образом предназначенных для лечения диабета 2 типа. Способ получения стабильного полиморфа (форма Z1) соли ситаглиптина и L-винной кислоты, а также его применение для получения фармацевтической композиции.
Description
Область техники
(2К)-4-Оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]-1-(2,4,5трифторфенил)бутан-2-амин (ситаглиптин) используют для лечения и предупреждения заболеваний и состояний, на которые оказывают действие ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Типичным примером является сахарный диабет 2 типа, ожирение или высокое кровяное давление. В фармакологии ситаглиптин используют в форме соли фосфорной кислоты.
Предшествующий уровень техники
В патентных документах ϋδ 6699871 (опубликованных в 2004) и АО 2003/004498 описаны производные бета-аминотетрагидротриазоло[4,3-а]пиразина, которые представляют собой сильные ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). В данных двух упомянутых выше патентных документах также, в частности, упоминается (2К)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амин (ситаглиптин). В объем упомянутых выше патентных документов обычно также включены соли. Однако в упомянутых выше патентных документах не упоминаются какие-либо конкретные соли.
Некоторые фармацевтически приемлемые соли ситаглиптина и их получение описаны в патентных заявках ЕР 1654263 (2004), ЕР 1909776 (2006) и АО 2009/085990. Патентная заявка АО 2005/072530 относится к другим солям ситаглиптина, включая соль винной кислоты и ее кристаллическую форму.
Описание изобретения
Согласно изобретению предложен новый стабильный полиморф (форма Ζ1) соли (2К)-4-оксо-4-[3(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2амина (ситаглиптин) и Ь-винной кислоты формулы 1, который является очень подходящей формой активного фармацевтического ингредиента лекарственных средств, главным образом предназначенных для лечения диабета 2 типа
Согласно изобретению дополнительно предложен способ получения стабильного полиморфа (форма Ζ1) соли ситаглиптина и Ь-винной кислоты, а также его применение для получения фармацевтической композиции.
Подробное описание изобретения
Изобретение представляет новый стабильный полиморф (форма Ζ1) соли (2К)-4-оксо-4-[3(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2амина (ситаглиптин) и Ь-винной кислоты, характеризующийся следующими углами отражения на порошковой рентгенограмме: 5,9; 9,8; 14,2; 19,5; 23,8 и 26,2 ± 0,2° 2-θ, при следующих параметрах: используемое излучение СиКа (λ =1,542 А = 0,1542 нм, напряжение возбуждения: 45 кВ, ток анода: 40 мА, измеряемый диапазон: 2-40° 2θ, шаг: 0,01° 2θ. Упомянутая выше кристаллическая форма соли ситаглиптина и Ь-винной кислоты демонстрирует температуру плавления от 201 до 204°С.
Полиморфизм, существование разных кристаллических форм, является свойством некоторых молекул и молекулярных комплексов (сольваты, сокристаллы, координационные соединения). Соединения, такие как соли (2К)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]-1(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амина (ситаглиптин), могут образовывать больше кристаллических форм, обладающих разными физическими характеристиками, что проявляется, например, в различиях в температуре плавления, рентгеновской дифрактограмме, кривых термогравиметрического анализа ("ТГА") или дифференциальной сканирующей калориметрии ("ДСК"). Отдельные полиморфы также демонстрируют разную стабильность. Менее стабильные формы в подходящих условиях могут затем переходить в более стабильные кристаллические формы.
Одной из наиболее важных характеристик активных фармацевтических соединения является их растворимость в воде, которая в значительной степени влияет на их биологическую доступность. Разные кристаллические формы одного и того же фармацевтического соединения могут иметь и в большинстве случаев также имеют разную растворимость и, как следствие, также разную биологическую доступность. По данным причинам помимо химической стабильности фармацевтического соединения крайне необходимо также обеспечивать стабильность конкретной кристаллической формы.
При исследовании свойств солей (2К)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амина (ситаглиптин) был успешно получен совер- 1 030029
шенно новый полиморф (форма Ζ1) соли (2К)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазол[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амина (ситаглиптин) и Ь-винной кислоты, характеризующийся следующими углами отражения на порошковой рентгенограмме: 5,9; 9,8; 14,2; 19,5; 23,8 и 26,2 ± 0,2° 2-θ. В ходе дополнительных экспериментов неожиданно обнаружили, что ранее описанная кристаллическая форма данной соли (опубликовано в \УО 2005/072530), характеризующаяся следующими углами отражения на порошковой рентгенограмме: 5,8; 12,9; 16,1; 18,0; 21,3; 23,4 и 26,2 ± 0,2° 2-θ, была значительно менее стабильна, чем новая кристаллическая форма (форма Ζ1) соли (2К)-4-оксо-4-[3(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2амина (ситаглиптин) и Ь-винной кислоты, открытая авторами изобретения, характеризующаяся следующими углами отражения на порошковой рентгенограмме: 5,9; 9,8; 14,2; 19,5; 23,8 и 26,2 ± 0,2° 2-θ. Было совершенно неожиданно обнаружено, что уже в случае незначительного загрязнения исходного полиморфа новой более стабильной кристаллической формой (форма Ζ1) по изобретению происходит очень быстрая трансформация исходного полиморфа в новый более стабильный полиморф (форма Ζ1) по изобретению, характеризующийся следующими углами отражения на порошковой рентгенограмме: 5,9; 9,8; 14,2; 19,5; 23,8 и 26,2 ± 0,2° 2-θ, даже в условиях, в которых получают исходную кристаллическую форму, характеризующуюся следующими углами отражения на порошковой рентгенограмме: 5,8; 12,9; 16,1; 18,0; 21,3; 23,4 и 26,2 ± 0,2° 2-θ.
Новый стабильный полиморф Ь-тартрата ситаглиптина (форма Ζ1) может быть удобным образом получен посредством растворения свободного основания ситаглиптина в подходящем органическом растворителе или смеси двух или более чем двух органических растворителей и добавления раствора Ьвинной кислоты, растворенной в подходящем органическом растворителе или воде. Особенно предпочтительным является растворение свободного основания ситаглиптина в полярном растворителе, особенно в растворителе из группы С1-С5 алкилспиртов или их смеси или их смеси с водой, и растворение Ьвинной кислоты в полярном растворителе, особенно в растворителе из группы С1-С5 алкилспиртов, или в воде, или в смеси С1-С5 алкилспиртов, или в смеси одного из С1-С5 алкилспиртов с водой. Особенно предпочтительный вариант воплощения включает добавление небольшого количества предварительно полученного полиморфа Ζ1 в раствор свободного основания ситаглиптина или к раствору Ь-винной кислоты прямо перед смешиванием раствора ситаглиптина с раствором Ь-винной кислоты. Благоприятной стадией получения стабильного полиморфа Ь-тартрата ситаглиптина (форма Ζ1) является нагревание данной смеси до повышенной температуры, особенно до температуры в интервале от 25°С до температуры кипения используемого растворителя или смеси растворителей при данном давлении, в частности, до температуры от 50 до 82°С, или повторное нагревание до данной температуры. Новый стабильный полиморф Ь-тартрата ситаглиптина (форма Ζ1) может быть также удобным образом получен путем суспендирования Ь-тартрата ситаглиптина, полученного в соответствии с патентным документом \УО 2005/072530, в подходящем органическом растворителе, или смеси 2 или более чем двух органических растворителей, или смеси органического растворителя с водой и смешивания данной суспензии в течение необходимого периода времени. Особенно предпочтительный вариант воплощения заключается в суспендировании Ь-тартрата ситаглиптина, полученного в соответствии с \УО 2005/072530, в полярном растворителе, особенно в растворителе из группы С1-С5 алкилспиртов или их смеси или их смеси с водой, с добавлением небольшого количества предварительно полученного полиморфа Ζ1. Благоприятным для получения стабильного полиморфа Ь-тартрата ситаглиптина (форма Ζ1) является нагревание суспензии Ь-тартрата, полученной в соответствии с \УО 2005/072530, с добавлением небольшого количества Ьтартрата ситаглиптина (форма Ζ1) до повышенной температуры, особенно до температуры в интервале от 25°С до температуры кипения используемого растворителя или смеси растворителей при данном давлении, особенно до температуры от 50 до 82°С, или повторное нагревание до данной температуры.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 - кривая ДСК формы Ζ1 Ь-тартрата ситаглиптина; фиг. 2 - кривая ТГА формы Ζ1 Ь-тартрата ситаглиптина;
фиг. 3 - рентгеновская дифрактограмма полиморфа Ζ1 Ь-тартрата ситаглиптина;
фиг. 4 - рентгеновская дифрактограмма Ь-тартрата ситаглиптина, описанного в \УО 2005/072530.
Список аналитических методов
Рентгеноструктурный анализ.
Параметры измерения ΧΡΡΌ (порошковая рентгеновская дифракция): дифрактограмму получали, используя дифрактометр Χ'ΡΕΚΤ РКО ΜΡΌ РАЫа1уйса1, используемое излучение СиКа (λ =1,542 А = 0,1542 нм), напряжение возбуждения: 45 кВ, ток анода: 40 мА, измеряемый диапазон: 2-40° 2θ, шаг: 0,01° 2θ. Для данного измерения использовали плоский образец порошка, который помещали на δί пластину. Для настраивания основного оптического оборудования использовали программируемые щели расходимости с облучаемой областью образца 10 мм, щели Соллера 0,02 рад и 1 /4° антидиффузионную щель. Для настраивания вспомогательного оптического оборудования использовали детектор Х'Сс1сга1ог с максимальным открытием щели для детекции, щели Соллера 0,02 рад и 5,0 мм антидиффузионную щель.
ДСК.
- 2 030029
Кривые дифференциальной сканирующей калориметрии получали, используя прибор ИЗС Руп§ 1 от Регкшд Е1тег. Загрузка образца в стандартном ΑΙ тигле (20 мкл) составляла от 3 до 4 мг, и скорость нагревания составляла 10°С/мин. Используемая программа температур включала 1 мин стабилизации при температуре 50°С и затем нагревание до 250°С при скорости нагревания 10°С/мин. 4,0 Ν2 использовали в качестве газа носителя при скорости потока 20 мл/мин.
ТГА.
Термогравиметрическую (ТГА) кривую получали, используя прибор Регкт Е1тег ТОЛ 6. Образцы взвешивали в керамические тигли и проводили измерения в потоке азота (4Ν2 20 мл/мин). Измерения ТГА осуществляли в интервале температур от 20 до 250°С при скорости нагревания 10°С/мин. Масса образцов колебалась около 20,9 мг.
Примеры
Пример 1 - эталонный пример. Получение соли (2К)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амина и Ь-винной кислоты согласно АО 2005/072530 (стр. 15, пример 2).
Свободное основание ситаглиптина (9 г) растворяли в 450 мл пропан-2-ола посредством нагревания до 50°С. Ь-винную кислоту, растворенную в деминерализованной воде (3,37 г в 45 мл), добавляли к прозрачному раствору. Густую белую суспензию, которую отделяли через несколько минут, перемешивали при 60°С в течение 18 ч. После охлаждения и фильтрации полученную соль ситаглиптина и винной кислоты промывали пропан-2-олом и сушили в вакуумной сушилке при 40°С. Получали 12 г бесцветного продукта с содержанием влаги 1,6%. Полученный полиморф характеризовали посредством ΧΚΡΌ.
Т аблица дифракционных пиков___
Положен. [°2θ] | ό-расстояние [нм] | Относит. ИНТ. [%] |
5,82 | 1,5166 | 100,0 |
8,01 | 1,1036 | 18,1 |
8,96 | 0,9866 | 20,6 |
11,66 | 0,7585 | 32,4 |
12,93 | 0,6840 | 40,2 |
13,99 | 0,6324 | 36,6 |
15,26 | 0,5801 | 33,8 |
16,05 | 0,5519 | 78,9 |
17,17 | 0,5161 | 87,2 |
17,99 | 0,4926 | 92,0 |
18,62 | 0,4761 | 42,8 |
20,45 | 0,4340 | 34,4 |
21,35 | 0,4159 | 68,5 |
21,74 | 0,4085 | 23,6 |
23,43 | 0,3794 | 59,0 |
25,80 | 0,3451 | 92,4 |
26,17 | 0,3402 | 94,5 |
28,26 | 0,3156 | 21,9 |
31,81 | 0,2811 | 14,4 |
32,33 | 0,2767 | 13,9 |
37,75 | 0,2381 | 15,3 |
Пример 2. Получение нового полиморфа (форма Ζ1) соли (2К)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амина и Ь-винной кислоты.
Свободное основание ситаглиптина (9 г) растворяли в смеси 400 мл пропан-2-ола и 50 мл метанола посредством нагревания до 50°С. К прозрачному раствору добавляли Ь-винную кислоту, растворенную в деминерализованной воде (3,37 г в 45 мл). Густую белую суспензию, которую отделяли через несколько минут, перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали со скоростью 5°С/ч до комнатной температуры (20°С). После охлаждения и фильтрации полученную соль ситаглиптина и винной кислоты промывали небольшим количеством пропан-2-ола и сушили в вакуумной сушилке при 40°С. Получали 11,8 г бесцветного продукта с содержанием влаги 1,7%. Полученный полиморф Ζ1 характеризовали посредством ΧΚΡΌ, ДСК и ТГА.
- 3 030029
Таблица дифракционных пиков
Положен. [°2θ] | ό-расстояние [нм] | Относит. ИНТ. [%] |
5,93 | 1,4880 | 63,5 |
8,37 | 1,0557 | 5,1 |
9,82 | 0,8999 | 30,9 |
11,88 | 0,7443 | 15,6 |
13,08 | 0,6766 | 6,0 |
14,23 15,61 15,97 16,79 17.51 17,86 18,22 19,00 19.52 20,93 21,65 23,82 25.16 26.17 27,29 | 0,6219 0,5673 0,5545 0,5277 0,5060 0,4963 0,4865 0,4667 0,4545 0,4241 0,4102 0,3733 0,3537 0,3403 0,3265 | 100,0 37,9 24,6 17.5 21,0 17.2 15.4 15.6 73.6 11.2 17,2 57.7 20.8 94.5 9,7 |
27,93 | 0,3192 | 19,4 |
31,85 | 0,2808 | 7,0 |
Пример 3. Получение соли (2К)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амина и Ь-винной кислоты (форма Ζ1).
Свободное основание ситаглиптина (9 г) растворяли в 450 мл пропан-2-ола посредством нагревания до 50°С. 50 мг полиморфа Ζ1, полученного согласно примеру 2, добавляли к прозрачному раствору и затем добавляли Ь-винную кислоту, растворенную в деминерализованной воде (3,37 г в 45 мл). Густую белую суспензию, которую очень быстро отделяли, перемешивали при 60°С в течение 1 ч и затем охлаждали со скоростью 5°С/мин до комнатной температуры (20°С). После охлаждения и фильтрации полученную соль ситаглиптина и Ь-винной кислоты промывали небольшим количеством пропан-2-ола и сушили в вакуумной сушилке при 40°С. Получали 12 г бесцветного продукта с содержанием влаги 1,7%. Полученный полиморф характеризовали посредством ΧΚΡΌ, ДСК и ТГА.
Пример 4. Получение соли (2К)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амина и Ь-винной кислоты (смесь форм).
Соль (2К)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]-1-(2,4,5трифторфенил)бутан-2-амина и Ь-винной кислоты, полученную согласно примеру 1 (в соответствии с ШО 2005/072530) (2 г), суспендировали в пропан-2-оле (50 мл) и суспензию нагревали до 50°С при постоянном перемешивании. К белой суспензии добавляли полиморф Ζ1 (0,1 г), полученный согласно примеру 2. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 20 мин и после охлаждения до 20°С продукт отфильтровывали и промывали небольшим количеством пропан-2-ола.
Полученный продукт сушили в вакуумной сушилке при 40°С. Получали 1,9 г смеси форм, причем наблюдалось значительное обогащение формой Ζ1.
Пример 5. Получение соли (2К)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амина и Ь-винной кислоты (форма Ζ1).
Смесь полиморфных форм Ь-тартрата ситаглиптина, полученную согласно примеру 4 (1,1 г), суспендировали в 2 мл деминерализованной воды. Суспензию перемешивали при комнатной температуре (20°С) в течение 5 мин и затем разбавляли 20 мл пропан-2-ола. Густую суспензию нагревали до 60°С. При данной температуре ее перемешивали в течение 10 мин и затем охлаждали со скоростью 20°С/ч до комнатной температуры (20°С). Продукт отфильтровывали и промывали небольшим количеством пропан-2-ола. Полученный продукт сушили в вакуумной сушилке при 40°С. Получали 1,0 чистой формы Ζ1 с содержанием влаги 1,6%. Полученный полиморф характеризовали посредством ΧΚΡΌ, ДСК и ТГА.
- 4 030029
Claims (5)
1. Кристаллическая форма соли ситаглиптина и Б-винной кислоты, характеризующаяся следующими углами отражения на порошковой рентгенограмме: 5,9; 9,8; 14,2; 19,5; 23,8 и 26,2 ± 0,2° 2-θ с использованием излучения СиКа λ = 1,542 А = 0,1542 нм.
2. Кристаллическая форма соли ситаглиптина и Б-винной кислоты по п.1, отличающаяся тем, что ее температура плавления составляет от 201 до 204°С.
3. Соль ситаглиптина и Б-винной кислоты, отличающаяся тем, что она включает кристаллическую форму по п. 1 или 2.
4. Способ получения кристаллической формы Б-тартрата ситаглиптина, как определено в п.1 или 2, отличающийся тем, что он включает растворение свободного основания ситаглиптина в смеси пропан-2ола и метанола, смешивание с раствором Б-винной кислоты в воде, выдерживание полученной смеси при температуре от 40 до 60°С и затем охлаждение со скоростью 5°С/ч до комнатной температуры.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что полученную смесь выдерживают при температуре 50°С.
6. Способ получения кристаллической формы Б-тартрата ситаглиптина, как определено в п.1 или 2,
отличающийся тем, что суспензию Б-тартрата ситаглиптина, характеризующегося следующими углами отражения на порошковой рентгенограмме:__
нагревают с добавлением Б-тартрата ситаглиптина, как определено в п.1 или 2, до температуры в интервале от 25°С до температуры кипения используемого растворителя, выбранного из С1-С5 алкилспирта или его смеси с водой.
7. Способ по п.6, где нагревание осуществляют до температуры от 50 до 82°С.
8. Применение кристаллической формы Б-тартрата ситаглиптина, как определено в любом из пп.13, для получения фармацевтической композиции для лечения диабета 2 типа.
- 5 030029
Тепловой поток Εηόο 11р (мВт)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2013-842A CZ2013842A3 (cs) | 2013-11-01 | 2013-11-01 | Stabilní polymorf soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou |
PCT/CZ2014/000125 WO2015062562A1 (en) | 2013-11-01 | 2014-10-30 | A stable polymorph of the salt of (2r)-4-oxo-4-[3-(trifiuoromethyl)-5,6- dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8h)-yl]-l-(2,4,54rifluorophenyl)butan-2-amine with l-tartaric acid |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201690869A1 EA201690869A1 (ru) | 2016-08-31 |
EA030029B1 true EA030029B1 (ru) | 2018-06-29 |
Family
ID=52130030
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201690869A EA030029B1 (ru) | 2013-11-01 | 2014-10-30 | СТАБИЛЬНЫЙ ПОЛИМОРФ СОЛИ (2R)-4-ОКСО-4-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-5,6-ДИГИДРО[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-α]ПИРАЗИН-7(8H)-ИЛ]-1-(2,4,5-ТРИФТОРФЕНИЛ)БУТАН-2-АМИНА И L-ВИННОЙ КИСЛОТЫ |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9862723B2 (ru) |
EP (1) | EP3063151B1 (ru) |
JP (1) | JP2016535045A (ru) |
KR (1) | KR20160078359A (ru) |
CN (1) | CN105705505A (ru) |
CZ (1) | CZ2013842A3 (ru) |
EA (1) | EA030029B1 (ru) |
ES (1) | ES2694350T3 (ru) |
IL (1) | IL245263A0 (ru) |
LT (1) | LT3063151T (ru) |
MX (1) | MX2016005173A (ru) |
PL (1) | PL3063151T3 (ru) |
PT (1) | PT3063151T (ru) |
TR (1) | TR201815737T4 (ru) |
UA (1) | UA119655C2 (ru) |
WO (1) | WO2015062562A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201602731B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ27898U1 (cs) * | 2015-01-13 | 2015-03-02 | Zentiva, K.S. | Krystalická modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4,]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu |
CZ27930U1 (cs) * | 2015-01-13 | 2015-03-10 | Zentiva, K.S. | Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005072530A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-11 | Merck & Co., Inc. | Novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
JO2625B1 (en) * | 2003-06-24 | 2011-11-01 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4 |
WO2007035198A2 (en) * | 2005-07-25 | 2007-03-29 | Merck & Co., Inc. | Dodecylsulfate salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
WO2009085990A2 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Processes for the preparation of sitagliptin and pharmaceutically acceptable salts thereof |
-
2013
- 2013-11-01 CZ CZ2013-842A patent/CZ2013842A3/cs unknown
-
2014
- 2014-10-30 US US15/030,879 patent/US9862723B2/en active Active
- 2014-10-30 KR KR1020167011175A patent/KR20160078359A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-10-30 EP EP14815215.0A patent/EP3063151B1/en active Active
- 2014-10-30 WO PCT/CZ2014/000125 patent/WO2015062562A1/en active Application Filing
- 2014-10-30 TR TR2018/15737T patent/TR201815737T4/tr unknown
- 2014-10-30 MX MX2016005173A patent/MX2016005173A/es unknown
- 2014-10-30 CN CN201480059174.3A patent/CN105705505A/zh active Pending
- 2014-10-30 EA EA201690869A patent/EA030029B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-10-30 ES ES14815215.0T patent/ES2694350T3/es active Active
- 2014-10-30 LT LTEP14815215.0T patent/LT3063151T/lt unknown
- 2014-10-30 PL PL14815215T patent/PL3063151T3/pl unknown
- 2014-10-30 JP JP2016527233A patent/JP2016535045A/ja active Pending
- 2014-10-30 UA UAA201605947A patent/UA119655C2/uk unknown
- 2014-10-30 PT PT14815215T patent/PT3063151T/pt unknown
-
2016
- 2016-04-20 ZA ZA2016/02731A patent/ZA201602731B/en unknown
- 2016-04-21 IL IL245263A patent/IL245263A0/en unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005072530A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-11 | Merck & Co., Inc. | Novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2015062562A1 (en) | 2015-05-07 |
PL3063151T3 (pl) | 2019-05-31 |
MX2016005173A (es) | 2016-07-08 |
US9862723B2 (en) | 2018-01-09 |
IL245263A0 (en) | 2016-06-30 |
PT3063151T (pt) | 2018-11-19 |
CZ2013842A3 (cs) | 2015-05-13 |
ES2694350T3 (es) | 2018-12-20 |
EA201690869A1 (ru) | 2016-08-31 |
TR201815737T4 (tr) | 2018-11-21 |
ZA201602731B (en) | 2017-07-26 |
EP3063151B1 (en) | 2018-08-29 |
KR20160078359A (ko) | 2016-07-04 |
LT3063151T (lt) | 2018-12-10 |
UA119655C2 (uk) | 2019-07-25 |
EP3063151A1 (en) | 2016-09-07 |
US20160251360A1 (en) | 2016-09-01 |
CN105705505A (zh) | 2016-06-22 |
JP2016535045A (ja) | 2016-11-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20140323491A1 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines solid | |
CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
EP3710465A1 (en) | Salts and crystal forms of gabaa positive allosteric modulator | |
KR20190093651A (ko) | ((5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐)아미노)아세트산의 신규한 결정질 형태 및 이의 제조 방법 | |
WO2017174044A1 (en) | Solid forms of ibrutinib | |
EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
CA3023188A1 (en) | Crystalline form e of tafamidis meglumine, process for preparation and use thereof | |
KR20230038229A (ko) | 우파다시티닙의 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 용도 | |
KR20170032330A (ko) | C-Met 억제제의 결정질 유리 염기 또는 이의 결정질 산 염, 및 이들의 제조방법 및 용도 | |
WO2016127963A1 (en) | Solid forms of palbociclib salts | |
EA030029B1 (ru) | СТАБИЛЬНЫЙ ПОЛИМОРФ СОЛИ (2R)-4-ОКСО-4-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-5,6-ДИГИДРО[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-α]ПИРАЗИН-7(8H)-ИЛ]-1-(2,4,5-ТРИФТОРФЕНИЛ)БУТАН-2-АМИНА И L-ВИННОЙ КИСЛОТЫ | |
EP2752414A1 (en) | Crystalline form of apixaban | |
WO2011100282A2 (en) | Imatinib mesylate polymorphs | |
EP4352051A1 (en) | New solid forms of (3r)-n-[2-cyano-4-fluoro-3-(3-methyl-4-oxo-quinazolin-6-yl)oxy-phenyl]-3-fluoro-pyrrolidine-1-sulfonamide | |
WO2017186197A1 (en) | Salts of lenvatinib | |
KR20220035169A (ko) | 비정질 움브랄리십 모노토실레이트 | |
CZ2015442A3 (cs) | Ibrutinib hemisulfát | |
IL184781A (en) | CRYSTALLINE 1H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-5-AMINE, 7-[5-[(CYCLOHEXYLMETHYLAMINO)-METHYL]-1H-INDOL-2-YL]-2-METHYL, SULFATE (1:1), TRIHYDRATE AND ITS PHARMACEUTICAL USES | |
JP2015534989A (ja) | {s−3−(4−アミノ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)(ピペリジン−3,4,4,5,5−d5)−2,6−ジオン}の固体形態 | |
RU2577518C2 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ БЕЗВОДНАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ 4-(3'-ХЛОР-4'-ФТОРАНИЛИНО)-7-МЕТОКСИ-6-(3-МОРФОЛИНОПРОПОКСИ)ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ | |
CZ2015834A3 (cs) | Pevná forma dapagliflozinu | |
CZ2016275A3 (cs) | Krystalická forma Enzalutamidu | |
CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
TW202216726A (zh) | 八氫噻吩并喹啉化合物之琥珀酸鹽及其結晶 | |
EP3075724B1 (en) | Solid form of agomelatine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KZ RU |