KR20200071090A - 에다라본 염 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온(에다라본)의 염에 관한 것으로, 상기 염은 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 나파디실레이트(napadisylate) 또는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 헤미-나파디실레이트(hemi-napadisylate)이다. 이러한 에다라본의 나파디실레이트 염은 제조가 용이하고, 비-에다라본계(free edaravone base)보다 물에 더 빠르게 용해된다. 또한 본 발명의 에다라본 염은 매우 안정적이고 취급하기 용이하다.
본 발명은 또한 상기 언급된 에다라본 염을 포함하는 약학 조성물 및 이러한 에다라본 염의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급된 에다라본 염을 포함하는 약학 조성물 및 이러한 에다라본 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온(에다라본(edaravone))의 염에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 나파디실레이트(napadisylate) 및 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 헤미-나파디실레이트(hemi-napadisylate)로부터 선택된 에다라본 염에 관한 것이다.
상표 명칭 Radicava ® 및 Radicut ®으로 판매되는, 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온(에다라본)은 뇌졸중 후 회복을 돕고 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)을 치료하는데 사용되는 정맥 주사 약물(intravenous medication)이다. Radicut ®는 30 mg 에다라본의 수용액을 함유한 20 mL의 앰플로 판매된다.
에다라본은 물에 조금씩 용해된다(25℃의 탈염수에서 1.85 mg/L). 또한, 에다라본은 물에 매우 느리게 용해된다.
의약 요법에 사용되는 모든 약물 분자의 약 50%는 염으로 투여된다. 약물 물질은 종종 염기성 또는 산성 약물 분자를 반대 이온과 쌍을 이루어 약물의 염 버전을 생성함으로써 극복될 수 있는 특정한 차선의(suboptimal) 물리화학적 또는 생약학적 특성을 갖는다.
약학 과학자들은 수많은 염 형태를 이용할 수 있다. 다음 4가지 파라미터는 종종 특정 형태의 선택을 위한 중요한 기준으로 간주된다:
ㆍ 의도된 약학적 프로파일(profile)에 따라, 다양한 pH 값에서 측정된 수용해성;
ㆍ 높은 결정도;
ㆍ 일관된 성능(예를 들어, 투여량 균일성)을 제공하는 낮은 흡습성(즉, 수분 흡수 대(versus) 상대 습도);
ㆍ 가속 조건 하에서 최적의 화학적 및 고상 안정성 (즉, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 보관될 때 최소의 화학적 분해 또는 고상 변화);
ㆍ 제한된 수의 다형체(polymorphs) 또는 다형성(polymorphism)으로 인한 가변성의 부재;
ㆍ 합성, 취급, 및 제제 개발의 용이함.
Veverka 외 (에다라본 공결정: 합성, 검사 및 예비적 특성화, Monatshefte fur Chemie-Chemical Monthly, 2013년 9월, Volume 144, Issue 9, pp 1335-1349)는 에다라본 및 페놀산의 공결정(cocrystals)을 생성하였다. 에다라본 공결정은 다양한 몰비로 제조되었다. 공결정의 대표적인 샘플은 이들의 안정성을 조사하기 위해 가속 산화 및 열 스트레스에 노출되었다. 안정성 검사로부터, 프로토카테츄산(protocatechuic acid) 및 갈산 공결정이 안정한 공결정 형태를 제공하기 때문에, 이들이 개발 후보로 확인되었다.
약물의 나피디실레이트 염은 당업계에 공지되어 있다. 멥히드롤린(mebhydrolin) 나파디실레이트는 다수의 국가에서 상표 명칭 Bexidal 및 Diazolin으로 판매되는 항히스타민제이다.
US 2008/0070973은 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 이의 용매화물을 기술한다.
US 2010/0093816은 염이 [2-(4-클로로-벤질옥시)-에틸]-[2-((R)-사이클로헥실-하이드록시-페닐-메틸)-옥사졸-5-일메틸]-디메틸-암모늄 나파디실레이트인 것을 기술한다.
US 2011/0195943은 5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-8-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온의 염; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물;을 기술하고, 여기서 염은 결정질 모노아파디실레이트 염 및 헤미나파디실레이트 염으로부터 선택된다.
WO 2013/139712는 5-(2-{[6-(2.2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1(R)-하이드록시에틸)-8-하이드록시퀴놀린-2(17/)-온 헤미나파디실레이트의 다형체를 기술하고, 이는 (i) 수화물 다형체, 또는 (ii) 상기 수화물 다형체의 건조에 의해 수득 가능한 β형 다형체이다.
본 발명자들은 에다라본의 나파디실레이트 염이 비-정맥주사의 경로를 통해 이들 에다라본 염을 투여할 수 있도록 하는 유리한 특성의 놀라운 조합을 제공한다는 것을 발견하였다. 본 발명은 구체적으로 에다라본 염 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 나파디실레이트 및 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 헤미-나파디실레이트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 에다라본 염의 (수화물을 포함한) 용매화물로 확장된다.
에다라본의 나파디실레이트 염(이하, '에다라본 염' 또는 간단히 '염'으로 지칭됨)은 제조가 용이하고 비-에다라본계(free edaravone base)보다 물에 더 빠르게 용해된다. 또한, 본 발명의 에다라본 염은 매우 안정적이고 취급하기 용이하다.
따라서, 본 발명의 제 1 측면은 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온(에다라본)의 염에 관한 것으로, 상기 염은 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 나파디실레이트 또는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 헤미-나파디실레이트이다.
본원에서 사용된 용어 "염"은 또한 수화물과 같은 염의 용매화물을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 에다라본 염에 의해 형성된 가변적인 화학량론 및 약학적으로 허용되는 용매의 복합체를 지칭한다. 적합한 용매의 예는 물, 이소프로판올, 아세토니트릴 및 이들의 조합을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "나파디실레이트"는 달리 지시되지 않는 한, 1,5-나프탈렌디술폰산의 음이온성 잔기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "치료(treatment)"는 달리 지시되지 않는 한, 치료(therapeutic), 일시적 처방(palliative) 및 예방 치료(prophylactic treatment)를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "에다라본 당량"은 주어진 양의 에다라본 염에 함유된 에다라본(3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온)의 양을 지칭한다. 에다라본의 몰 질량은 대략 174 g/몰이다. 에다라본 염 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 헤미-나파디실레이트 일수화물은 대략 673 g의 몰 질량을 가지고, 이 염의 한 분자는 두 개의 에다라본계를 함유하는 점을 고려하면, 후자의 염 1000 mg은 1000 x 2 x 174 / 673 = 517 mg 에다라본 당량과 동일하다. 하기 표에는, 다수의 에다라본 염에 대한 에다라본 당량으로의 전환이 도시되어 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에 따르면, 에다라본 염은 하기 식:
으로 표시되고, 상기 n1은 1 또는 2이고, 상기 n2는 0, ½, 1, 2 또는 4이다.
본 발명은 에다라본 염의 나파디실레이트-형태(n1 = 1) 및 헤미-나파디실레이트-형태(n1 = 2)를 모두 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 에다라본 염은 헤미-나파디실레이트이다.
본 발명은 에다라본 염의 무수물 및 수화된 형태를 모두 포함한다. 본 발명의 바람직한 일 구현예에 따르면, 에다라본 염은 무수물(n2 = 0)이다. 다른 바람직한 구현예에 따르면, 에다라본 염은 일수화물 염(n1 = 1 및 n2 = 1; 또는 n1 = 2 및 n2 = 2)이다.
바람직하게는, 에다라본 염은 헤미-나파디실레이트(n1 = 2)이다. 에다라본 염이 헤미-나파디실레이트인 경우, n2는 바람직하게는 0, 1 또는 2이다.
특히 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 에다라본 염은 에다라본 헤미-나파디실레이트 일수화물(n1 = 2; n2 = 2)이다.
에다라본 헤미-나파디실레이트로부터의 무수물은, 예를 들어 무수물 염을 습한 조건에 노출시킴으로써 일수화물 형태로 쉽게 전환될 수 있다. 따라서, 무수 헤미-나파디실레이트 염은 일수화물의 제조에서 중간체로서 적합하게 사용될 수 있다.
또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 에다라본 염은 결정질이다.
에다라본 염의 결정 구조는 X-선 분말 회절(XRPD)을 이용하여 적합하게 결정될 수 있다. 또한, 융점 및 결정수(crystal water)의 양은 시차 주사 열량계(DSC) 및 열 중량 분석(TGA)의 도움으로 결정될 수 있다.
본 발명은 구체적으로 본 발명의 에다라본 염의 상이한 결정질 형태(다형체)에 관한 것이다. 이러한 다형체는 이하에서 보다 상세하게 기술된다.
에다라본 헤미-나파디실레이트 일수화물 염 - 다형체 A
본 발명의 다형체 A 에다라본 염은 10.1, 11.3, 11.6, 17.3, 19.6, 20.4, 20.9, 21.1, 21.9, 22.7, 24.2, 24.6, 26.5 및 27.0도의 0.1도 이내인 회절각 2-세타(theta) 각도에서 적어도 8개의 피크, 보다 바람직하게는 적어도 9개의 피크, 가장 바람직하게는 적어도 10개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.
다른 바람직한 구현예에 따르면, 다형체 A의 XRPD 패턴은 8.74, 7.81, 7.62, 5.14, 4.53, 4.35, 4.26, 4.21, 4.06, 3.91, 3.68, 3.62, 3.37 및 3.30 옹스트롬(Angstroms)의 0.05 옹스트롬 이내인 d-간격에서 적어도 8개의 피크, 보다 바람직하게는 적어도 9개의 피크, 가장 바람직하게는 적어도 10개의 피크를 포함한다.
다음 표는 본 발명의 다형체 A에 대한 일반적인 XRPD 피크 목록을 나타낸다.
다형체 A는 바람직하게는 도 1a에 도시된 X-선 분말 회절 패턴에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 다형체 A는 바람직하게는 249.5 내지 252.8℃의 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램(thermogram)을 특징으로 한다. 이러한 피크는 무수 에다라본 염의 용융에 기인한다. 더욱 바람직하게는, 에다라본 염의 DSC 서모그램은 105 내지 130℃의 추가 흡열 피크를 나타낸다. 후자의 흡열 피크는 결정수의 방출에 상응하는 것으로 간주된다.
DSC는 시료의 온도를 높이기 위해 필요한 열량과 기준(reference)의 차이가 온도의 함수로 측정되는 열 분석 기법이다. DSC는 결정화 이벤트(events)를 관찰할 수 있도록, 샘플의 여러 가지 특징적인 특성을 측정하는데 사용될 수 있다. 구체적으로, DSC를 사용하면, 물질이 고체에서 액정으로, 그리고 액정에서 등방성 액체로 변화할 때 발생하는 작은 에너지 변화를 관찰할 수 있다. DSC 곡선에서 이벤트의 존재는 용매화물의 존재뿐만 아니라 화합물의 안정성을 평가하는데 사용될 수 있다.
본원에 기술된 DSC 분석은 다음과 같이 수행되었다: 대략 1.5 mg의 고체 샘플이 표준 40 μL 알루미늄 팬으로 밀봉되고, 핀-홀되며(pin-holed), DSC에서 10 ℃/min의 가열 속도로 25℃에서 300℃로 가열되었다. 측정 동안 DSC 장비를 퍼지(purge)하기 위해 50 mL/분의 유속에서 건조 N2 가스가 사용되었다. 용융 특성은 열 유속 DSC822e 기기(Mettler-Toledo GmbH, 스위스)로 기록된 DSC 서모그램으로부터 얻었다. DSC822e는 작은 조각의 인듐(156.6℃에서의 융점; ΔHf = 28.45 J/g)으로 온도 및 엔탈피에 대해 보정되었다.
바람직하게는, 다형체 A의 DSC 곡선은 도 1b에 도시된 바와 같은 DSC 곡선에 상응한다.
본 발명의 다형체 A는 바람직하게는 240 내지 250℃, 보다 바람직하게는 242 내지 248℃, 가장 바람직하게는 244 내지 246℃의 흡열 이벤트를 나타내는 열 중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다. 이러한 흡열 이벤트는 무수 에다라본 염의 용융에 기인한다. 더욱 바람직하게는, 에다라본 염의 TGA 서모그램은 120 내지 150℃의 추가 흡열 이벤트를 나타낸다. 후자의 흡열 이벤트는 수화물의 손실에 기인한다.
TGA는 온도 변화와 관련한 중량 변화를 결정하는데 사용되며, 이는 화합물의 분해 및 용매화물의 존재를 나타낼 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은 TGA 분석은 다음과 같이 수행되었다: 대략 1.5 mg의 고체 샘플이 100 μL의 알루미늄 도가니로 칭량되고 밀봉되었다. 밀봉은 핀-홀되고 도가니는 TGA에서 10℃/분의 가열 속도로 25에서 300℃로 가열되었다. 건조 N2 가스가 퍼지에 사용되었다. 용매로 인한 질량 손실 또는 결정으로부터의 물 손실은 TGA/SDTA에 의해 결정되었다. TGA/SDTA851e 기기(Mettler-Toledo GmbH, 스위스)에서 가열하는 동안, 샘플 중량을 모니터링하여, 중량 대 온도 곡선을 도출하였다. TGA/SDTA851e는 인듐 및 알루미늄 샘플로 보정되었다.
바람직하게는, 다형체 A는 도 1c에 도시된 바와 같은 TGA 곡선에 상응하는 TGA 곡선을 갖는다.
특히 바람직한 구현예에 따르면, 다형체 A의 단결정 구조는 실시예의 표 1 및 2에 나타낸 단결정 구조에 상응한다.
에다라본 헤미-나파디실레이트 일수화물 염의 다형체 A는 흡습성이 없고 매우 안정한 이점을 제공한다.
에다라본 헤미-나파디실레이트 일수화물 염 - 다형체 B
본 발명의 다형체 B 에다라본 염은 13.1, 14.5, 16.7, 19.5, 21.1, 21.8, 23.3, 23.6, 24.0, 25.6, 26.3 및 30.1도의 0.1도 이내인 회절각 2-세타 각도에서 적어도 8개의 피크, 보다 바람직하게는 적어도 9개의 피크, 가장 바람직하게는 적어도 10개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.
다른 바람직한 구현예에 따르면, 다형체 B의 XRPD 패턴은 6.76, 6.12, 5.31, 4.56, 4.22, 4.07, 3.82, 3.76, 3.70, 3.48, 3.39 및 2.97 옹스트롬의 0.05 옹스트롬 이내인 d-간격에서 적어도 8개의 피크, 보다 바람직하게는 적어도 9개의 피크, 가장 바람직하게는 적어도 10개의 피크를 포함한다.
다음 표는 다형체 B에 대한 일반적인 XRPD 피크 목록을 나타낸다.
다형체 B는 바람직하게는 도 2a에 도시된 X-선 분말 회절 패턴에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 다형체 B는 바람직하게는 240 내지 246℃ 및/또는 250 내지 255℃의 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램을 특징으로 한다. 이러한 피크는 무수 에다라본 염의 용융에 기인한다. 더욱 바람직하게는, 염의 DSC 서모그램은 125 내지 132℃의 추가 흡열 피크를 나타낸다. 후자의 흡열 피크는 결정수의 방출에 상응하는 것으로 간주된다.
바람직하게는, 다형체 B의 DSC 곡선은 도 2b에 도시된 바와 같은 DSC 곡선에 상응한다.
본 발명의 다형체 B는 바람직하게는 240 내지 250℃, 보다 바람직하게는 242 내지 248℃, 가장 바람직하게는 244 내지 246℃의 흡열 이벤트를 나타내는 열 중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다. 이러한 흡열 이벤트는 무수 에다라본 염의 용융에 기인한다. 더욱 바람직하게는, 에다라본 염의 TGA 서모그램은 100 내지 140℃의 추가 흡열 이벤트를 나타낸다. 후자의 흡열 이벤트는 수화물의 손실에 기인한다.
바람직하게는, 본 발명의 다형체 B 에다라본 염은 도 2c에 도시된 바와 같은 TGA 곡선에 상응하는 TGA 곡선을 갖는다.
에다라본 헤미-나파디실레이트 일수화물 염의 다형체 B는 흡습성이 없고 매우 안정한 이점을 제공한다.
에다라본 헤미-나파디실레이트 일수화물 염 - 다형체 C
특히 바람직한 구현예에 따르면, 다형체 C의 단결정 구조는 실시예의 표 1 및 2에 나타낸 단결정 구조에 상응한다.
에다라본 헤미-나파디실레이트 헤미수화물 염 - 다형체 D
본 발명의 다형체 D 에다라본 염은 8.4, 11.6, 13.0, 13.6, 13.8, 17.1, 18.8, 19.1, 20.8, 22.6, 24.0, 24.4 및 26.1도의 0.1도 이내인 회절각 2-세타 각도에서 적어도 8개의 피크, 보다 바람직하게는 적어도 9개의 피크, 가장 바람직하게는 적어도 10개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.
다른 바람직한 구현예에 따르면, 다형체 D의 XRPD 패턴은 10.54, 7.61, 6.82, 6.52, 6.43, 5.18, 4.71, 4.65, 4.27, 3.93, 3.71, 3.64 및 3.41 옹스트롬의 0.05 옹스트롬 이내인 d-간격에서 적어도 8개의 피크, 보다 바람직하게는 적어도 9개의 피크, 가장 바람직하게는 적어도 10개의 피크를 포함한다.
다음 표는 본 발명의 다형체 D에 대한 일반적인 XRPD 피크 목록을 나타낸다.
다형체 D는 바람직하게는 도 3a에 도시된 X-선 분말 회절 패턴에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 다형체 D는 바람직하게는 242 내지 252℃의 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램을 특징으로 한다. 이러한 피크는 무수 에다라본 염의 용융에 기인한다.
더욱 바람직하게는, 염의 DSC 서모그램은 40 내지 95℃의 추가 흡열 피크를 나타낸다. 후자의 흡열 피크는 결정수의 방출에 상응하는 것으로 간주된다.
바람직하게는, 다형체 D의 DSC 곡선은 도 3b에 도시된 바와 같은 DSC 곡선에 상응한다.
본 발명의 다형체 D는 바람직하게는 240 내지 260℃, 보다 바람직하게는 242 내지 255℃, 가장 바람직하게는 244 내지 250℃의 흡열 이벤트를 나타내는 열 중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다. 이러한 흡열 이벤트는 무수 에다라본 염의 용융에 기인한다. 더욱 바람직하게는, 에다라본 염의 TGA 서모그램은 60 내지 100℃의 추가 흡열 이벤트를 나타낸다. 후자의 흡열 이벤트는 수화물의 손실에 기인한다.
바람직하게는, 다형체 D는 도 3c에 도시된 바와 같은 TGA 곡선에 상응하는 TGA 곡선을 갖는다.
에다라본 헤미-나파디실레이트 일수화물 염의 다형체 D는 (>50% RH에서) 물의 흡수를 통해 다형체 B로 쉽게 전환될 수 있다는 이점을 제공한다.
에다라본 헤미-나파디실레이트 염(무수물) - 다형체 E
본 발명의 다형체 E 에다라본 염은 10.2, 10.7, 11.1, 12.6, 16.2, 19.1, 19.4, 20.2, 21.7, 22.3 및 26.5도의 0.1도 이내인 회절각 2-세타 각도에서 적어도 8개의 피크, 보다 바람직하게는 적어도 9개의 피크, 가장 바람직하게는 적어도 10개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.
다른 바람직한 구현예에 따르면, 다형체 E의 XRPD 패턴은 8.70, 8.25, 7.94, 7.02, 5.49, 4.66, 4.57, 4.39, 4.09, 3.98 및 3.36 옹스트롬의 0.05 옹스트롬 이내인 d-간격에서 적어도 8개의 피크, 보다 바람직하게는 적어도 9개의 피크, 가장 바람직하게는 적어도 9개의 피크를 포함한다.
다음 표는 다형체 E에 대한 일반적인 XRPD 피크 목록을 나타낸다.
다형체 E는 바람직하게는 도 4a에 도시된 X-선 분말 회절 패턴에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 다형체 E는 바람직하게는 249 내지 252℃의 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램을 특징으로 한다. 이러한 피크는 무수 에다라본 염의 용융에 기인한다.
바람직하게는, 다형체 E의 DSC 곡선은 도 4b에 도시된 바와 같은 DSC 곡선에 상응한다.
본 발명의 다형체 E는 바람직하게는 240 내지 252℃, 보다 바람직하게는 242 내지 250℃, 가장 바람직하게는 244 내지 248℃의 흡열 이벤트를 나타내는 열 중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다. 이러한 흡열 이벤트는 에다라본 염의 용융에 기인한다.
바람직하게는, 본 발명의 다형체 E 에다라본 염은 도 4c에 도시된 바와 같은 TGA 곡선에 상응하는 TGA 곡선을 갖는다.
에다라본 헤미-나파디실레이트 염(무수물) - 다형체 F
본 발명의 다형체 F 에다라본 염은 11.54, 13.91, 14.09, 16.84, 18.25, 18.55, 19.11, 22.39, 22.76, 24.63 및 25.58 도의 0.1도 이내인 회절각 2-세타 각도에서 적어도 8개의 피크, 보다 바람직하게는 적어도 9개의 피크, 가장 바람직하게는 적어도 10개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.
다른 바람직한 구현예에 따르면, 다형체 F의 XRPD 패턴은 7.66, 6.36, 6.28, 5.26, 4.86, 4.78, 4.64, 3.97, 3.90, 3.61 및 3.48 옹스트롬의 0.05 옹스트롬 이내인 d-간격에서 적어도 8개의 피크, 보다 바람직하게는 적어도 9개의 피크, 가장 바람직하게는 적어도 9개의 피크를 포함한다.
다음 표는 다형체 F에 대한 일반적인 XRPD 피크 목록을 나타낸다.
다형체 F는 바람직하게는 도 5a에 도시된 X-선 분말 회절 패턴에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 다형체 F는 바람직하게는 242 내지 246℃의 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램을 특징으로 한다. 이러한 피크는 무수 에다라본 염의 용융에 기인한다. 더욱 바람직하게는, 염의 DSC 서모그램은 250 내지 252℃의 추가 흡열 피크를 나타낸다. 후자의 흡열 피크는 다형체 E의 용융에 상응하는 것으로 간주된다.
바람직하게는, 다형체 F의 DSC 곡선은 도 5b에 도시된 바와 같은 DSC 곡선에 상응한다.
본 발명의 다형체 F는 바람직하게는 235 내지 258℃, 보다 바람직하게는 237 내지 256℃, 가장 바람직하게는 239 내지 254℃의 흡열 이벤트를 나타내는 열 중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다. 이러한 흡열 이벤트는 에다라본 염의 용융에 기인한다.
바람직하게는, 본 발명의 다형체 F 에다라본 염은 도 5c에 도시된 바와 같은 TGA 곡선에 상응하는 TGA 곡선을 갖는다.
에다라본 나파디실레이트 일수화물 염의 다형체 F는 (>75% RH에서) 물의 흡수를 통해 다형체 D로 쉽게 전환될 수 있음을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명에 따른 에다라본 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 포함되는 약학 조성물의 예는 고체 조성물(예를 들어, 정제 또는 분말), 액체 조성물(예를 들어, 용액 또는 현탁액) 및 반고체 조성물(예를 들어, 크림 또는 겔)을 포함한다.
바람직한 구현예에 따르면, 약학 조성물은 경구 투여 단위이다. 본 발명에 포함되는 경구 투여 단위의 예는 정제, 캡슐 및 로젠지(lozenges)를 포함한다. 일반적으로, 경구 투여 단위는 에다라본 염을 50-1,000 mg/g 에다라본 염, 보다 바람직하게는 75-800 mg/g 에다라본 염, 가장 바람직하게는 100-600 mg/g 에다라본 염의 농도로 함유한다.
본 발명에 따른 경구 투여 단위는 바람직하게는 50-5,000 mg, 보다 바람직하게는 100-2,500 mg, 가장 바람직하게는 200-1,500 mg의 중량을 갖는다.
경구 투여 단위에서 에다라본 염의 총량은 바람직하게는 15-450 mg 범위의 에다라본 당량, 더욱 바람직하게는 30-300 mg 범위의 에다라본 당량, 가장 바람직하게는 60-210 mg 범위의 에다라본 당량이다.
다른 바람직한 구현예에 따르면, 약학 조성물은 분말(예를 들어, 과립)이다. 이러한 분말은 수성 액체에 용해되어, 섭취될 수 있거나 위로(gastrically) 투여 될 수 있는 액체 제제를 제조할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 분말은 에다라본 염을 40-1,000 mg/g 에다라본 염, 보다 바람직하게는 75-800 mg/g 에다라본 염, 가장 바람직하게는 100-600 mg/g 에다라본 염의 농도로 함유한다.
또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 약학 조성물은 수성 액체, 보다 바람직하게는 멸균 수성 액체이다. 이러한 수성 액체는 에다라본 염을 경구로, 위로 또는 비경구적으로 투여하는데 적합하게 사용될 수 있다. 바람직하게는, 수성 액체는 에다라본 염을 0.15-6 mg/g 에다라본 당량, 보다 바람직하게는 0.25-5 mg/g 에다라본 당량, 가장 바람직하게는 0.4-4 mg/g 에다라본 당량의 농도로 함유한다.
더욱 바람직한 구현예에 따르면, 약학 조성물은 필름 또는 패치와 같은 경피 전달 시스템이다. 경피 전달 시스템은 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 매트릭스에서 에다라본의 분산액을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 포유 동물의 치료, 특히 인간의 치료에 있어서 본원에서 전술한 바와 같은 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 치료는 바람직하게는 치료 또는 일시적 처방 치료를 포함한다.
치료에서 약학 조성물의 용도는 바람직하게는 조성물의 장내 또는 비경구적 투여를 포함한다. 장내 투여의 예는 경구 투여, 위 투여 및 직장 투여를 포함한다.
특히 바람직한 구현예에서, 용도는 15-450 mg 에다라본 당량, 보다 바람직하게는 30-300 mg 에다라본 당량, 가장 바람직하게는 60-210 mg 에다라본 당량의 용량을 전달하기 위한 약학 조성물의 경구 또는 위 투여를 포함한다.
다른 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 치료는 15-450 mg/일의 에다라본 당량, 보다 바람직하게는 30-300 mg/일의 에다라본 당량, 가장 바람직하게는 60-210 mg/일의 에다라본 당량을 전달하기 위한 약학 조성물의 경구 또는 위 투여를 포함한다.
본 발명에 따른 치료의 택일적인 구현예는 7-450 mg 에다라본 당량, 바람직하게는 15-250 mg 에다라본 당량, 가장 바람직하게는 30-180 mg 에다라본 당량의 용량을 전달하기 위한 약학 조성물의 정맥 내 투여를 포함한다.
정맥 내 투여를 이용한 치료는 바람직하게는 7-450 mg/일의 에다라본 당량, 보다 바람직하게는 15-250 mg/일의 에다라본 당량, 가장 바람직하게는 30-180 mg/일의 에다라본 당량을 전달한다.
본 발명의 약학 조성물은 신경 퇴행성 질환; 뇌 아밀로이드 혈관 병증(cerebral amyloid angiopathy, CAA); 자가 면역 질환; 심근 경색증; 및 뇌 혈관 질환의 치료에 적합하게 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 나파디실레이트 또는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 헤미-나파디실레이트를 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은:
ㆍ 양이온성 형태의 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온을 함유하는 에다라본 용액을 제공하는 단계;
ㆍ 에다라본 용액을 나파디실레이트 또는 나파디실레이트 용질과 배합하는 단계; 및
ㆍ 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 나파디실레이트 및/또는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 헤미-나파디실레이트를 침전시키는 단계
를 포함한다.
양이온성 형태의 에다라본을 함유하는 에다라본 용액은 바람직하게는 아세토니트릴, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 및 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 용매를 함유한다.
바람직한 구현예에서, 침전된 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 나파디실레이트 및/또는 침전된 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 헤미-나파디실레이트는 진공 하에서 건조된다.
본 발명은 다음의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예
실시예 1
결정질 에다라본 헤미-나파디실레이트 일수화물 염(다형체 A)은 다음과 같이 제조되었다.
3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온(508 mg)이 주위(ambient) 조건에서 10.8 mL의 아세토니트릴에 용해되었다. 생성된 맑은 용액에, 1.5mL의 물에 용해된 547.2mg의 1,5-나프탈렌디설폰산이 첨가되었다. 연속 교반 하에서, 용액은 실온 내지 50℃에서 열 순환되었다. 온도 사이클 동안 염은 결정화되었다. 고체 분획이 여과되고 진공(주위 조건, 5 mbar) 하에서 건조되었다. 백색 결정질 물질이 수득되었다.
1H-NMR 분석은 결정질 에다라본 염이 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 헤미-나파디실레이트 일수화물인 것을 나타냈다.
결정질 물질은 XRPD, DSC 및 TGA의 방법에 의해 분석되었다. 이러한 분석의 결과는 도 1a (XRPD), 1b (DSC) 및 1c (TGA)에 도시되어 있다.
결정 구조 및 셀(cell) 파라미터를 결정하기 위해 에다라본 염의 단결정이 사용되었다. 결과를 표 1 및 2에 나타낸다. 표 2는 원자 좌표 및 등가 등방성 변위 파라미터를 나타낸다. Ueq는 미량의 직교화된 Uij 텐서(tensor)의 1/3로 정의된다.
단결정 구조는 결정질 에다라본 염이 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 헤미-나파디실레이트 일수화물임을 나타냈다.
표 1
표 2
에다라본 염은 현저한 분해를 나타내지 않으면서 40℃ 및 75% RH에서 28일 동안 유지되었다.
에다라본 염의 물에서의 용해도는 7시간 평형(equilibration) 후 2.8 및 3.2 mg/mL인 반면, 비-에다라본계(freebase of edaravone)는 7시간 평형 후 2.0 내지 3.0 mg/mL의 용해도를 가졌다. 에다라본 염의 물에서의 고유 용해 속도는 0.37 mg/min/cm2인 반면, 비-에다라본계의 용해 속도는 0.22 mg/min/cm2였다.
실시예 2
결정질 에다라본 헤미-나파디실레이트 일수화물 염(다형체 C)은 다음과 같이 제조되었다.
3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온(40 mg)이 주위(ambient) 조건에서 850 μL의 아세토니트릴에 용해되었다. 생성된 맑은 용액에, 250 μL의 물에 용해된 93.2 mg의 1,5-나프탈렌디설폰산이 첨가되었다. 용액은 60℃로 가열된 후 교반하지 않고 5℃로 냉각시켰다. 5℃에서 숙성하는 동안 단결정이 결정화되었다. 결정은 여과에 의해 수집되었다.
결정 구조 및 셀 파라미터를 결정하기 위해 에다라본 염의 단결정이 사용되었다. 결과를 표 3 및 4에 나타낸다. 표 4는 원자 좌표 및 등가 등방성 변위 파라미터를 나타낸다. Ueq는 미량의 직교화된 Uij 텐서(tensor)의 1/3로 정의된다.
단결정 구조는 결정질 에다라본 염이 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 헤미-나파디실레이트 일수화물임을 나타냈다.
표 3
표 4
실시예 3
결정질 에다라본 헤미-나파디실레이트 헤미수화물(hemihydrate)염(다형체 D)은 다음과 같이 제조되었다.
3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온(381 mg)이 주위(ambient) 조건에서 3.5 mL의 아세토니트릴에 용해되었다. 생성된 맑은 용액에, 1 mL의 물에 용해된 404 mg의 1,5-나프탈렌디설폰산이 첨가되었다. 용액은 동결 건조되고, 연속 교반 하에서, 생성된 고체는 실온 내지 50℃의 메탄올/물 (97/3, v/v)에서 열 순환되었다. 온도 사이클 동안 염은 결정화되었다. 고체 분획이 여과되고 진공(60℃, 5 mbar) 하에서 건조되었다. 백색 결정질 물질이 수득되었다.
1H-NMR 분석은 결정질 에다라본 염이 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 헤미-나파디실레이트 헤미수화물인 것을 나타냈다.
결정질 물질은 XRPD, DSC 및 TGA의 방법에 의해 분석되었다. 이러한 분석의 결과는 도 4a (XRPD), 4b (DSC) 및 4c (TGA)에 도시되어 있다.
에다라본 염은 어떠한 분해의 징후를 나타내지 않으면서 25℃ 및 0% RH에서 28일 동안 유지되었다.
실시예 4
실시예 3의 에다라본 헤미-나파디실레이트 헤미수화물 염(다형체 D)을 3일 동안 75%의 상대 습도에 노출시켜 결정질 에다라본 헤미-나파디실레이트 일수화물 염(다형체 B)이 제조되었다.
1H-NMR 분석은 결정질 에다라본 염이 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 헤미-나파디실레이트 일수화물이 형성되었음을 나타냈다.
결정질 물질은 XRPD, DSC 및 TGA의 방법에 의해 분석되었다. 이러한 분석의 결과는 도 2a (XRPD), 2b (DSC) 및 2c (TGA)에 도시되어 있다.
에다라본 염은 현저한 분해를 나타내지 않으면서 40℃ 및 75% RH에서 28일 동안 유지되었다.
실시예 5
실시예 1의 에다라본 헤미-나파디실레이트 일수화물 염을 160℃의 온도에서 15분 동안 건조시켜 결정질 무수 에다라본 헤미-나파디실레이트 염(다형체 E)이 제조되었다.
1H-NMR 분석은 결정질 에다라본 염이 무수 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 헤미-나파디실레이트임을 나타냈다.
결정질 물질은 XRPD, DSC 및 TGA의 방법에 의해 분석되었다. 이러한 분석의 결과는 도 5a (XRPD), 5b (DSC) 및 5c (TGA)에 도시되어 있다.
실시예 6
메탄올/물 (97/3)에서 실시예 1의 에다라본 헤미-나파디실레이트 일수화물 염의 용매 평형에 의해 결정질 무수 에다라본 헤미나파디실레이트 염(다형체 F)이 제조되었다. 연속 교반 하에서, 현탁액은 실온 내지 50℃에서 열 순환되었다. 온도 사이클 동안 염은 결정화되었다. 고체 분획이 여과되고 진공(주위 조건, 5 mbar) 하에서 건조되었다. 백색 결정질 물질이 수득되었다.
1H-NMR 분석은 결정질 에다라본 염이 무수 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 나파디실레이트임을 나타냈다.
결정질 물질은 XRPD, DSC 및 TGA의 방법에 의해 분석되었다. 이러한 분석의 결과는 도 5a (XRPD), 5b (DSC) 및 5c (TGA)에 도시되어 있다.
에다라본 염은 현저한 분해를 나타내지 않으면서 40℃ 및 75% RH에서 2일 동안 유지되었다.
Claims (15)
- 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온(에다라본)의 염으로서, 상기 염은 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 헤미-나파디실레이트(hemi-napadisylate) 또는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 나파디실레이트(napadisylate)인, 염.
- 제1항에 있어서,
염은 하기 식:
으로 표시되고, 상기 n1은 1 또는 2이고, 상기 n2는 0, ½, 1, 2 또는 4인, 염.
- 제2항에 있어서,
n1은 2인, 염.
- 제3항에 있어서,
n2는 0, 1 또는 2인, 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
염은 결정질인, 염.
- 제5항에 있어서,
결정질 염은 10.1, 11.3, 11.6, 17.3, 19.6, 20.4, 20.9, 21.1, 21.8, 22.7, 24.6, 26.5 및 27.0도의 0.1도 이내인 회절각 2-세타(theta) 각도에서 적어도 8개의 피크(peaks)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴인 것을 특징으로 하는 에다라본 헤미-나파디실레이트 일수화물 염의 다형체(polymorph)인, 염.
- 제5항에 있어서,
결정질 염은 13.1, 14.5, 16.7, 19.5, 21.1, 21.8, 23.3, 23.6, 24.0, 25.6, 26.3 및 30.1도의 0.1도 이내인 회절각 2-세타 각도에서 적어도 8개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴인 것을 특징으로 하는 에다라본 헤미-나파디실레이트 일수화물 염의 다형체인, 염.
- 제5항에 있어서,
결정질 염은 하기 표에 나타낸 단결정 구조인 것을 특징으로 하는 에다라본 헤미-나파디실레이트 일수화물 염의 다형체인, 염
- 제5항에 있어서,
결정질 염은 8.4, 11.6, 13.0, 13.6, 13.8, 17.1, 18.8, 19.1, 20.8, 22.6, 24.0, 24.4 및 26.1도의 0.1도 이내인 회절각 2-세타 각도에서 적어도 8개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴인 것을 특징으로 하는 에다라본 헤미-나파디실레이트 헤미수화물 염의 다형체인, 염.
- 제5항에 있어서,
결정질 염은 10.2, 10.7, 11.1, 12.6, 16.2, 19.1, 19.4, 20.2, 21.7, 22.3 및 26.5의 0.1도 이내인 회절각 2-세타 각도에서 적어도 7개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴인 것을 특징으로 하는 무수 에다라본 헤미-나파디실레이트 염의 다형체인, 염.
- 제5항에 있어서,
결정질 염은 11.54, 13.91, 14.09, 16.84, 18.25, 18.55, 19.11, 22.39, 22.76, 24.63 및 25.58도의 0.1도 이내인 회절각 2-세타 각도에서 적어도 7개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴인 것을 특징으로 하는 무수 에다라본 헤미-나파디실레이트 염의 다형체인, 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 염을 포함하는 약학 조성물.
- 제12항에 있어서,
조성물은 경구 투여 단위, 분말, 수성 액체 또는 경피 전달 시스템인, 약학 조성물.
- 포유 동물의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물로서, 상기 약학 조성물은 제12항 또는 제13항에 따른 약학 조성물인, 조성물.
- 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 나파디실레이트 또는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 헤미-나파디실레이트의 제조 방법으로서, 상기 방법은,
ㆍ 양이온성 형태의 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온을 함유하는 에다라본 용액을 제공하는 단계;
ㆍ 에다라본 용액을 나파디실레이트 또는 나파디실레이트 용질과 배합하는 단계; 및
ㆍ 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 나파디실레이트 및/또는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 헤미-나파디실레이트를 침전시키는 단계
를 포함하는, 방법.
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