ES2956244T3 - Poli(lactida/glicolida) de descarga lenta - Google Patents
Poli(lactida/glicolida) de descarga lenta Download PDFInfo
- Publication number
- ES2956244T3 ES2956244T3 ES19203071T ES19203071T ES2956244T3 ES 2956244 T3 ES2956244 T3 ES 2956244T3 ES 19203071 T ES19203071 T ES 19203071T ES 19203071 T ES19203071 T ES 19203071T ES 2956244 T3 ES2956244 T3 ES 2956244T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- copolymer
- controlled release
- polymer
- glycolide
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 55
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 54
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 247
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 116
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 57
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 41
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 47
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 42
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 claims description 31
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 22
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 5
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 claims description 3
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 17
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 117
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 26
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 15
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 15
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 14
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 13
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 13
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 13
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 241000490229 Eucephalus Species 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 5
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 5
- -1 cyclic lactone Chemical class 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L di(octanoyloxy)tin Chemical compound [Sn+2].CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 2
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 2
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 2
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 2
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 2
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 2
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 2
- KVZLHPXEUGJPAH-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylpropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.CC(O)C(O)=O KVZLHPXEUGJPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229920006125 amorphous polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000004905 finger nail Anatomy 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229940065514 poly(lactide) Drugs 0.000 description 1
- 238000012643 polycondensation polymerization Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 description 1
- 210000004906 toe nail Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical group O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
- C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
- C08G63/08—Lactones or lactides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/88—Post-polymerisation treatment
- C08G63/90—Purification; Drying
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Virology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
Abstract
Se proporciona un material de copolímero de PLG, denominado material de copolímero de PLG(p), adaptado para su uso en una formulación de liberación controlada para un material bioactivo, en el que la formulación exhibe un efecto de "explosión inicial" reducido cuando se introduce en el tejido de un paciente que lo necesita. del mismo. También se proporciona un método de preparación del material de copolímero PLG, así como métodos de uso. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Poli(lactida/glicolida) de descarga lenta
Campo de la invención
El campo de la invención es copolímeros de lactida/glicolida mejorados para la liberación controlada in vivo de sustancias bioactivas, en donde se reduce la descarga rápida inicial.
Fundamento
Se conocen composiciones adaptadas para el uso en sistemas de reparto de liberación controlada, tal como implantes biodegradables y bioerosionables. Véase, por ejemplo, las patentes de EE. UU. n.os 7.019.106; 6.565.874; 6.528.080; RE37.950; 6.461.631; 6.395.293; 6.355.657; 6.261.583; 6.143.314; 5.990.194; 5.945.115; 5.792.469; 5.780.044; 5.759.563; 5.744.153; 5.739.176; 5.736.152; 5.733.950; 5.702.716; 5.681.873; 5.599.552; 5.487.897; 5.340.849; 5.324.519; 5.278.202 y 5.278.201. Dichos sistemas de liberación controlada son en general ventajosos cuando se proporcionan para la liberación controlada y sostenida de medicamentos, a menudo directamente en o cerca del sitio deseado de acción, durante el periodo de días, semanas o incluso meses. Los sistemas de liberación controlada incluyen matrices poliméricas que se conocen por romperse en el cuerpo mediante sustancias endógenas diversas tales como enzimas y agua, tales como poliésteres que incluyen poli-lactida, poli-glicolida y copolímeros de los mismos (“copolímeros PLG”) preparados a partir de glicolida (1,4-dioxan-2,5-diona, lactona dimérica cíclica de ácido glicólico) y lactida (3,6-dimetil-1,4-dioxan-2,5-diona, lactona dimérica cíclica de ácido láctico). Estos materiales copoliméricos están favorecidas particularmente para esta solicitud debido a su fácil ruptura in vivo por medio de agua o enzimas en el cuerpo a materiales no tóxicos, y sus propiedades favorables en el control temporal de la liberación de agentes biológicamente activos (“agentes bioactivos”) que pueden estar contenidos en una masa del polímero. El documento US 2006/210604 A1 se refiere a una composición fluida adecuada para su uso como implante de liberación controlada y que es adecuada para administración ocular, en la que la composición incluye un polímero termoplástico biodegradable y biocompatible, que puede ser, entre otros, un polímero o copolímero de unidades monoméricas de lactida, caprolactona o glicolida, o cualquier combinación de las mismos. WO 99/18142 A1 describe un polímero tribloque de tipo ABA o BAB biodegradable soluble en agua que está compuesto por un copolímero de poli(lactida-coglicolida) o polímero de poli(lactida) como bloque A hidrófobo y por un polímero de polietilenglicol como bloque B hidrófilo, que tiene un peso molecular promedio en peso total de entre aproximadamente 2000 y 4990.
La liberación de muchos agentes bioactivos tales como péptidos, proteínas y fármacos de molécula pequeña desde sistemas de liberación controlada puede darse a una velocidad mayor que la óptima durante las primeras 24 horas después de la implantación bajo ciertas condiciones. Esto se conoce en la técnica como la “descarga rápida” o la “descarga rápida inicial”, y es potencialmente indeseable, ya que puede darse sobredosis.
La solicitud de patente de EE. UU. n.° 4.728.721 trata la presencia de monómeros no reaccionados solubles en agua y oligómeros de bajo peso molecular solubles en agua en los copolímeros que se usan para formar microcápsulas en las que se incorporan los agentes bioactivos. Según los inventores de esta memoria, la presencia de estas impurezas tiende a aumentar la descarga rápida inicial, aunque el mecanismo por el que se da esta descarga está inexplicado. La patente proporciona métodos para la eliminación de algunas de estas impurezas mediante el lavado de la forma sólida del polímero con agua, o disolviendo el polímero en un disolvente orgánico soluble en agua y añadiendo la disolución a agua. La patente afirma que la relación entre el agua y el polímero a purificar no es crítica, pero que el agua debería usarse en mucho exceso. La eliminación se efectúa exclusivamente de materiales solubles en agua tales como ácido láctico, ácido glicólico y oligómeros de muy bajo peso molecular por este método.
La patente de EE. UU. n.° 5.585.460 trata el procesado de polímeros usados para la preparación de microcápsulas, en donde los polímeros producidos sin el uso de un catalizador se disuelven en un disolvente orgánico soluble en agua y se precipitan en agua, para proporcionar polímeros que se afirma que tienen componentes con pesos moleculares por debajo de 1.000 (1 kD) de menos de aproximadamente 3%. En la patente ‘460, los inventores de esta memoria afirman que el procedimiento reivindicado en la patente 4.728.721, tratada anteriormente, produce un polímero que, mientras reduce la cantidad de liberación inicial, también reduce la velocidad de liberación en etapas posteriores, mientras que el método de la patente ‘460 permite la supresión de la descarga inicial mientras proporciona una velocidad aumentada de liberación en un punto posterior en el tiempo.
La Patente de EE. UU. n.° 4.810.775 describe un procedimiento para purificar polímeros parcialmente cristalinos o amorfos en donde se aplican fuerzas de alta cizalla en el momento del contacto del polímero con un agente de precipitación tal como agua de manera que se obtienen partículas insignificantes del polímero. Esta patente describe que dicho tratamiento da por resultado la eliminación de monómeros residuales y catalizadores a partir del polímero.
La patente de EE. UU. n.° 7.019.106 trata un procedimiento para producir un polímero de ácido láctico de 15.000 a 50.000 en peso molecular promedio en peso, teniendo el contenido de materiales poliméricos no más de aproximadamente 5.000 en peso molecular promedio en peso, siendo no más de aproximadamente el 5% en peso. El procedimiento se caracteriza por hidrólisis de un polímero de ácido láctico de alto peso molecular y la precipitación del producto hidrolizado, que se afirma que proporciona una descarga rápida reducida. Las propiedades de liberación sostenida deseables se atribuyen en parte a un contenido ácido relativamente alto por gramo de copolímero.
Sin embargo, a pesar de estos intentos de reducir la descarga rápida en composiciones de liberación controlada, permanece una necesidad de composiciones en donde la descarga rápida inicial se reduzca o minimice. Esta necesidad es especialmente fuerte en el campo de composiciones fluidas y masas inyectables de composiciones de liberación controlada, en oposición a las microcápsulas, en donde masas físicamente mayores del polímero que se encuentran en microcápsulas se implantan en tejido corporal para proporcionar liberación controlada sostenible durante periodos más largos de tiempo.
Compendio de la invención
Los copolímeros usados inventivamente, cuando se usan en, por ejemplo, los sistemas de liberación controlada conocidos como sistemas de liberación líquida, conocidos de otra manera como sistemas de liberación fluida, como los sistemas Atrigel® que se describen en las Patentes de EE. UU. n.os 6.565.874, 6.528.080, 6.461.631, 6.395.293, y referencias encontradas en estas memorias, proporcionan esencialmente velocidades de liberación mejoradas para un agente bioactivo, tanto una descarga inicial reducida como una velocidad de liberación sostenida a largo plazo deseable.
Inesperadamente, se ha descubierto que el uso de estos materiales copoliméricos en el sistema de reparto fluido reduce de forma efectiva la descarga rápida inicial en la liberación de agentes bioactivos a partir de la formulación de liberación controlada después de su implantación en tejido vivo, sin pérdida de velocidades de liberación sostenidas a largo plazo deseables de agentes bioactivos, particularmente para aquellos sistemas adaptados para liberar un agente bioactivo durante un periodo relativamente prolongado, tal como 30 días a 6 meses.
La presente invención se refiere a una formulación de liberación controlada como se define en la reivindicación 1, que hace uso de un material copolimérico PLGH con terminación en ácido como material copolimérico de descarga lenta PLG biocompatible, biodegradable, denominado un copolímero PLGp o PLG(p), el material copolimérico de descarga lenta se caracteriza por un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 10 kilodaltons a aproximadamente 50 kilodaltons y un índice de polidispersión de aproximadamente 1,4-2,0 y caracterizándose además por tener separada del mismo una fracción de copolímero caracterizada por un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 4 kDa a aproximadamente 10 kDa y un índice de polidispersión de aproximadamente 1,4 a 2,5 (en adelante la “fracción de copolímero eliminada”), donde el contenido de lactida y glicólido sin reaccionar en el material copolimérico de descarga lenta PLGH con terminación en ácido, es menor que aproximadamente 1.0 % en peso y 0.1 % en peso respectivamente. El material copolimérico de descarga lenta PLG usado inventivamente se prepara a partir de un material copolimérico PLG de partida sin una etapa de hidrólisis de un material copolimérico PLG de mayor peso molecular, disolviendo el material copolimérico de partida, que no es un producto de hidrólisis de un material copolimérico PLG de mayor peso molecular, en un disolvente, precipitando después el material copolimérico de descarga lenta con un no disolvente. Este procedimiento, como se aplica a un material de partida que nunca se ha sometido a hidrólisis, separa una cantidad de la fracción de copolímero eliminada efectiva para conferir propiedades de liberación controlada deseables que incluyen descarga lenta inicial sobre el copolímero.
El material copolimérico PLG de partida puede prepararse mediante cualquier medio adecuado, que incluye polimerización con apertura de anillo de ésteres diméricos cíclicos lactida y glicolida y condensación de ácidos láctico y glicólico. Preferiblemente, la polimerización con apertura de anillo de lactida y glicolida se usa para preparar el copolímero de partida a partir del que se prepara el copolímero PLG de descarga lenta. La reacción de polimerización con apertura de anillo, que puede ser una reacción catalizada, por ejemplo usando una sal de estaño tal como octanoato estannoso como un catalizador, incorpora dos unidades de lactato o dos unidades de glicolato al mismo tiempo mientras la polimerización progresa.
Se sabe bien que un peso molecular promedio en peso de un material polimérico o fracción de un material polimérico describe una propiedad promedio derivada de los pesos moleculares individuales de todas las moléculas poliméricas individuales que constituyen el material o fracción. Para cualquier peso molecular promedio en peso dado que un material polimérico o fracción pueda tener hay muchas distribuciones posibles de pesos moleculares individuales de las moléculas que constituyen el material o fracción. Así, en la presente invención, la fracción de copolímero eliminada que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 4 kDa a 10 kDa puede incluir moléculas de copolímero con pesos moleculares individuales que oscilan de unos pocos cientos (oligómeros) hasta bien en exceso de 10 kDa. Hay muchas combinaciones diferentes de pesos moleculares individuales que pueden proporcionar cualquier valor dado del peso molecular promedio en peso de una muestra de polímero. La amplitud de la distribución de los pesos moleculares individuales de las moléculas de copolímero que constituyen la fracción de copolímero eliminada de la invención se expresa al menos parcialmente por el índice de polidispersión, que puede oscilar de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 2,5. Cualquiera que sea la distribución de pesos moleculares individuales en la fracción de copolímero eliminada, la masa de la fracción de copolímero eliminada asciende a aproximadamente 2-20% de la suma de las masas de la fracción de copolímero eliminada y el material copolimérico de descarga lenta PLG obtenido así, más preferiblemente aproximadamente 3-15% de la suma de las masas, y aún más preferiblemente aproximadamente 5-10% de la suma de las masas. Típicamente, cuanto mayor sea el peso molecular promedio en peso de la fracción de copolímero eliminada en el intervalo definido de aproximadamente 4 kDa a 10 kDa, mayor será el peso molecular promedio en peso del material copolimérico de descarga lenta PLG usado inventivamente en el intervalo de aproximadamente 10 kDa a aproximadamente 50 kDa.
La presente invención hace uso de un material copolimérico de descarga lenta PLG compuesto de un conjunto de
cadenas moleculares copoliméricas PLG individuales. Una proporción predominante de estas cadenas moleculares incluyen predominantemente residuos de lactida/lactato adyacentes a al menos un extremo de cada cadena molecular copolimérica e incluyen predominantemente residuos glicolida/glicolato en dominios internos de cada cadena molecular copolimérica. Se cree que esta distribución de unidades lactida/lactato frente a unidades glicolida/glicolato en los copolímeros usados inventivamente puede ser responsable de sus propiedades de descarga lenta inesperada y liberación sostenida deseable.
La presente descripción incluye además un método de preparación de un material copolimérico de descarga lenta PLG, en donde un material copolimérico eliminado se separa de un material copolimérico PLG de partida mediante una etapa de disolución del material copolimérico de partida en un disolvente y precipitación del material copolimérico de descarga lenta mediante mezcla de un no disolvente, sin ninguna etapa de hidrólisis de un copolímero PLG de mayor peso molecular que se usa en el procedimiento. El método requiere evitar una etapa de hidrólisis de un material copolimérico de mayor peso molecular para proporcionar un material copolimérico de descarga lenta usado inventivamente. El material copolimérico de descarga lenta usado inventivamente muestra sorprendentemente propiedades de descarga lenta inicial además de un efecto de liberación sostenida sorprendentemente alto. Se cree que esta propiedad de descarga lenta inesperadamente favorable surge de las diferentes distribuciones de las unidades de lactato/lactida más lipófilas adyacentes a al menos un extremo de las cadenas poliméricas en el actual polímero inventivo frente a un polímero preparado con una etapa de hidrólisis. Los copolímeros preparados mediante un método que incluye una etapa de hidrólisis pueden tener una mayor predominancia de cadenas poliméricas que tienen las unidades de glicolato o glicolida menos lipófilas adyacentes a ambos extremos de la cadena molecular debido a la hidrólisis de enlaces éster en dominios internos ricos en glicolato/glicolida.
En un material copolimérico PLG de descarga lenta preparado a partir de un copolímero PLG de partida que se hizo sin usar un iniciador central, es decir, un copolímero PLG que tiene un grupo carboxilo en un extremo de cada cadena y un grupo hidroxilo en el otro extremo, el contenido de ácido por gramo es menor en un polímero usado inventivamente que en un copolímero PLG preparado mediante un método que incluye una etapa de hidrólisis de un polímero de mayor peso molecular, aunque la propiedad de descarga lenta del polímero usado inventivamente es sorprendentemente al menos tan buena como o mejor que la del polímero preparado con una etapa de hidrólisis.
El contenido de ácido relativamente bajo de los copolímeros de descarga lenta usados inventivamente puede ser ventajoso porque el material copolimérico usado inventivamente experimenta menos auto-hidrólisis catalizada por ácido a lo largo del tiempo. Si el material copolimérico PLG de partida comprende un PLGH, o copolímero con terminación en ácido, el procedimiento disminuye el contenido de ácido por unidad de masa mediante la eliminación de oligómeros. La implicación de una menor velocidad de auto-hidrólisis del polímero es que, por ejemplo, cuando se implanta en el tejido de un paciente, esta disminución de la auto-hidrólisis del copolímero usado inventivamente permite un perfil de liberación monotónico suave, de larga duración, del agente bioactivo contenido en una formulación de liberación controlada, poseyendo el copolímero también una descarga lenta inicial.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra los resultados de un estudio del porcentaje de liberación de octreotida a partir de copolímeros usados inventivamente frente a copolímeros de control como una función del tiempo.
La Figura 2 muestra el grado de liberación de octreotida a partir de una formulación de liberación controlada como una función del tipo de polímero.
Descripción detallada de la invención
Definiciones de la invención
En la presente solicitud, los términos “descarga rápida” o “descarga rápida inicial” se usan para referirse a las descargas rápidas en que una velocidad de difusión mayor que la óptima de un agente bioactivo fuera de una formulación de liberación controlada se da durante la solidificación de un sistema de reparto líquido y/o durante el periodo inicial después de la implantación de un implante sólido preformado tal como un implante monolítico o microparticulado. Se cree que los copolímeros usados inventivamente son particularmente adecuados para controlar esta descarga rápida inicial.
Un “sistema de reparto líquido” o un “sistema de reparto fluido” es una combinación de polímero, agente bioactivo y disolvente orgánico, tal como en el sistema Atrigel®. Con la inyección del material fluido en el tejido, el disolvente se dispersa en el tejido y el fluido corporal difunde en el bolo inyectado, provocando así la coagulación del polímero en una masa sólida o semi-sólida. A menudo, la dispersión del disolvente fuera de la masa llevará al agente bioactivo con él en los tejidos circundantes, produciendo así una descarga rápida. Los disolventes que pueden usarse con los polímeros usados inventivamente para un sistema de reparto líquido o fluido incluyen N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, polietilenglicol 200, polietilenglicol 300 o metoxipolietilenglicol 350.
Un implante sólido, del tipo monolítico o del tipo microparticulado, también presenta una descarga rápida debido a la presencia de agente bioactivo en y cerca de la superficie del implante, y debido a la presencia de agente bioactivo
fácilmente filtrado en los micro-canales y mesoporos que se forman en el implante como resultado de su interacción inicial con el fluido corporal.
El término “descarga lenta” como se usa en esta memoria, tal como un “material copolimérico de descarga lenta”, se refiere a un fenómeno en donde esta descarga rápida se minimiza o se reduce respecto a la observada a partir de una composición copolimérica de técnica comparable, mientras se mantiene un perfil deseable de liberación a largo plazo.
Los términos “polímero” o “copolímero” como se usan en esta memoria se refieren a poliésteres esencialmente lineales, también denominados en esta memoria como “copolímeros PLG”, formados predominantemente de hidroxiácidos monoméricos de lactato y glicolato, o hidroxiácidos diméricos de lactida y glicolida, e incluyen composiciones denominadas en la técnica como poli(lactato-glicolato), poli(lactato(co)glicolato), poli(lactida-glicolida), poli(lactida(co)glicolida), PLG, PLGH y similares, con el conocimiento de que pueden incluirse restos adicionales, tal como grupos centrales/iniciadores (por ejemplo dioles, hidroxiácidos y similares), grupos de protección (por ejemplo, ésteres de grupos carboxilo terminales y similares), y otros grupos colgantes o grupos de extensión de cadena unidos de forma covalente a o en un esqueleto de poliéster, que incluyen grupos que reticulan las cadenas moleculares de poliéster esencialmente lineales, sin apartarse del significado asignado en esta memoria. Los copolímeros PLG, como se usa el término en esta memoria, incluyen cadenas moleculares con grupos hidroxilo terminales, grupos carboxilo terminales (es decir, con terminación en ácido, a veces denominadas PLGH) y grupos éster terminales (es decir, protegidas). Sin embargo, el copolímero usado inventivamente es un copolímero PLGH.
Como se usa en esta memoria, el término “material polimérico” o “material copolimérico” se refiere a la configuración física o la masa combinada de una pluralidad de moléculas de polímero o copolímero individuales (cadenas moleculares) en una muestra dada, respectivamente, cada una de cuyas moléculas (cadenas moleculares) tiene su propio peso molecular definido en el sentido químico normal de la palabra. Un “material polimérico” o “material copolimérico” como se usa en esta memoria normalmente está compuesto de un conjunto de moléculas de polímero o copolímero individuales que tiene diversos pesos moleculares individuales diferentes. Así, cuando se hace referencia al peso molecular de dicho material polimérico o un material copolimérico, es un peso molecular promedio. Sin caracterización adicional, dicho peso molecular promedio es un peso molecular promedio en peso como se usa en esta memoria. La descripción total, peso molecular promedio en peso, puede usarse de forma sinónima. Si el peso molecular promedio al que se hace referencia es el peso molecular promedio en número, se afirmará de forma explícita en esta memoria. Cuando se hace referencia a los pesos moleculares individuales de las moléculas individuales componentes (cadenas moleculares), el término “peso molecular individual” se usa en esta memoria. Los pesos moleculares promedio en peso se determinan mediante el uso de cromatografía de permeación en gel (GPC) con referencia a estándares de poliestireno, como se sabe bien en la técnica.
El término “índice de polidispersión” como se usa en esta memoria se define como el peso molecular promedio en peso de una muestra de un material polimérico dividido por el peso molecular promedio en número de la muestra del material polimérico. Las definiciones de los términos “peso molecular promedio en peso” y “peso molecular promedio en número” se conocen bien por los expertos en la técnica. El índice de polidispersión es bien conocido para caracterizar la distribución de pesos moleculares en un polímero. Cuanto mayor sea el valor del índice de polidispersión, más ancha será la amplitud de pesos moleculares individuales de las cadenas moleculares poliméricas que constituyen el material polimérico. Cuanto menor sea el valor del índice de polidispersión, más agrupados uniforme y ajustadamente estarán los pesos moleculares individuales de las moléculas poliméricas individuales que constituyen el material polimérico en cuestión. En el improbable caso de que todas las moléculas poliméricas en el material polimérico fueran idénticas, el peso molecular promedio en peso y el peso molecular promedio en número serían idénticos, y así el índice de polidispersión (“PDI”) sería la unidad.
Los términos “lactato” y “glicolato” como se usan en esta memoria, dependiendo del contexto, se refieren tanto a los hidroxiácidos, ácido láctico como ácido glicólico respectivamente, como a sus sales (lactatos y glicolatos) que se usan como reactivos en la preparación de copolímeros usados inventivamente, o se refieren a los restos como residuos incorporados por medio de enlaces éster en las cadenas moleculares de poliéster usadas inventivamente. Cuando se forma un copolímero por polimerización de ácido láctico (lactato) y ácido glicólico (glicolato), cada cadena molecular consiste en unidades monoméricas de lactato y glicolato individuales incorporadas en la cadena molecular copolimérica. Los términos “lactida” y “glicolida” como se usan en esta memoria, dependiendo del contexto, se refieren a cualquiera de los ésteres diméricos cíclicos de lactato y glicolato respectivamente cuando se refieren a los reactivos usados en la preparación de copolímeros usados inventivamente, o se refieren a los segmentos como dímeros de anillos abiertos incorporados en las cadenas moleculares poliméricas formadas. Así, una declaración sobre la polimerización de lactida y glicolida se refiere a una reacción de polimerización de los ésteres diméricos cíclicos, mientras que una declaración sobre un residuo lactida o glicolida en una cadena molecular copolimérica se refiere a esa agrupación de átomos, de anillo abierto, e incorporada en la cadena copolimérica. Cuando se forma un copolímero por polimerización de lactida y glicolida, cada residuo de lactida o glicolida incorporado se cree que consiste en un par de unidades monoméricas de lactato o glicolato, respectivamente. Se entiende que cuando se hace referencia a un residuo lactida y glicolida en una cadena molecular copolimérica, los términos significan unidades dobles (diméricas) de dos residuos lactato (L-L) o dos residuos glicolato (G-G), en la cadena molecular, respectivamente, tal como se cree que resulta de la polimerización de lactida y glicolida. Cuando se hace referencia a un residuo lactato (L) o un residuo glicolato (G) en una cadena molecular copolimérica, los términos significan residuos lactato (L) o glicolato (G) individuales en la cadena molecular, respectivamente, que pueden estar en un residuo lactida (L-L) o un residuo
glicolida (G-G) si el lactato o glicolato dado es adyacente a otro residuo de lactato o glicolato, respectivamente, a pesar del método usado para preparar la cadena molecular copolimérica. Como en la mayoría de sistemas poliméricos, esta disposición de residuos no es todo o nada. En vez de esto, la disposición es una predominancia. Así, para los copolímeros lactida y glicolida, una predominancia de residuos L-L y G-G estará presente con algunos residuos L y G (individuales) también presentes. La razón química que subyace en esta caracterización es el procedimiento de polimerización. Durante la polimerización, las cadenas poliméricas en crecimiento se rompen y se forman de nuevo. Esta escisión puede romper los residuos del dímero y recombinar residuos individuales. Para los copolímeros de lactato y glicolato, estará presente una predominancia de residuos L y G (individuales). Esta clase de polímero tendrá unas relativamente pocas secuencias que incluyan repeticiones de residuos diméricos por los factores de entropía.
Se entiende que cuando los términos “ácido láctico”, “lactato” o “lactida” se usan en esta memoria, cualquiera y todas las formas quirales de los compuestos se incluyen en los términos. Así, “ácido láctico” incluye ácido D-láctico, ácido L-láctico, ácido DL-láctico, o cualquier combinación de los mismos; “lactida” incluye DD-lactida, DL-lactida, LD-lactida, LL-lactida o cualquier combinación de los mismos.
Una cadena molecular esencialmente lineal como se forma mediante un procedimiento de polimerización, tal como una molécula copolimérica que está en un material copolimérico usado inventivamente, tiene dos extremos, cada extremo con un “dominio terminal” cercano, y un “dominio interno” entre los dominios terminales. Los términos no son exactos, aunque describen preferentemente regiones generales de una cadena molecular copolimérica, siendo cada dominio terminal aproximadamente el 10-20% de la longitud total de la cadena que termina en cada uno de los dos extremos de cadena, y siendo el dominio interno aproximadamente el 60-80% restante de la cadena al está entre los dominios terminales.
Un “disolvente” es un líquido, normalmente orgánico, que sirve para disolver un material copolimérico para proporcionar una disolución homogénea del material copolimérico. El término “no disolvente” se refiere a un disolvente de precipitación, que es normalmente un líquido orgánico, que no es un disolvente para el copolímero. Es en este contexto que el término “no disolvente” se usa en esta memoria. Dos líquidos, tales como un disolvente y un no disolvente, son “miscibles” cuando se combinan entre ellos en todas las proporciones sin separación de fase. Los disolventes pueden ser “solubles” en cada uno de los demás aunque no “miscibles” cuando pueden combinarse sin separación de fase en algunas, aunque no en todas, las proporciones relativas.
La preparación de un material copolimérico de descarga lenta usado inventivamente se lleva a cabo “sin una etapa de hidrólisis de un material copolimérico PLG de mayor peso molecular”. Mediante esto se entiende que, después de la copolimerización inicial de los monómeros de lactato y glicolato, o lactida y glicolida, para preparar un material de partida para la preparación del material copolimérico de descarga lenta inventivo, no se aplican condiciones, tal como tratamiento con ácido o álcali, que podría hidrolizar enlaces éster entre las unidades monoméricas adyacentes en el polímero. Por lo tanto, un “material copolimérico PLG de mayor peso molecular” como se usa el término en esta memoria se refiere a un material copolimérico PLG de un peso molecular promedio en peso que es mayor que el peso molecular promedio en peso poseído por una combinación del material copolimérico de descarga lenta PLG usado inventivamente más la fracción de copolímero eliminada, tal como existe en el material copolimérico PLG de partida antes de la etapa de separación de la fracción de copolímero eliminada del material copolimérico de descarga lenta PLG. Esta clase de hidrólisis no se refiere a hidrólisis completa de un copolímero PLG de vuelta a sus monómeros constitutivos (lactato y glicolato), sino más bien a una etapa de hidrólisis parcial por la que se escinden cadenas moleculares más largas para proporcionar cadenas moleculares más cortas, como es el caso con ciertos polímeros de la técnica adaptados para el uso en formulaciones de liberación controlada. Por lo tanto, después de la reacción de polimerización, del tipo que sea, que proporciona el material copolimérico PLG de partida, no se interpone ninguna etapa de hidrólisis antes de la separación de la fracción de copolímero eliminada del material copolimérico de descarga lenta PLG en el método descrito en esta memoria, y el producto usado inventivamente no se ha sometido por lo tanto a una etapa de hidrólisis. Como se trata a continuación, esta ausencia de hidrólisis tiene implicaciones para las distribuciones de unidades de lactida/lactato frente a unidades de glicolida/glicolato en los dominios terminales de y en los dominios internos de las cadenas moleculares que constituyen el material copolimérico de descarga lenta PLG usado inventivamente. Como se trata anteriormente, las cadenas copoliméricas PLG están enriquecidas en residuos G cerca del sitio de iniciación de la reacción de polimerización, y enriquecidas en residuos L en las regiones incorporadas más tarde en la reacción de polimerización. Esto implica que en los materiales copoliméricos PLG sintetizados usando, por ejemplo, un centro diol a partir del que se da la polimerización en ambas direcciones, los dominios internos de la molécula polimérica cerca del centro serán ricos en G y ambos extremos serán ricos en L. En contraste, un material copolimérico PLG del tipo PLGH, que se polimeriza a partir de iniciador de ácido láctico, en donde la polimerización tiene lugar solo en el extremo hidroxilo del ácido láctico, será rico en G al final de la cadena molecular adyacente al ácido láctico de iniciación y rico en L en el extremo distal de la cadena que se forma más tarde en la reacción de polimerización.
El término “contenido de ácido por unidad de masa” cuando se usa en esta memoria se refiere al contenido de ácidos carboxílicos, que son valorables usando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, dividido por una masa unitaria tal como 1 gramo. Los copolímeros PLG, que son cadenas de hidroxiácidos unidos por enlaces éster, tienen típicamente un único grupo ácido carboxílico valorable en un extremo de la cadena molecular. Así, una muestra de un copolímero constituido por cadenas moleculares cortas tiene un mayor contenido en ácido por masa unitaria respecto a una muestra de un copolímero constituido, en promedio, de cadenas moleculares más largas (mayor peso
molecular). La muestra constituida por cadenas de menor peso molecular, más cortas, tiene relativamente más cadenas poliméricas individuales y así relativamente más grupos de ácido carboxílico por gramo.
El material copolimérico usado inventivamente se conoce también como un copolímero “PLGp” o un copolímero “PLG(p)”, refiriéndose el subíndice “p” a “purificado”.
Descripción detallada de la invención
Los materiales copoliméricos de descarga lenta usados inventivamente son particularmente útiles en la reducción de la descarga rápida inicial en formulaciones de liberación controlada tales como las del tipo Atrigel®. El material copolimérico usado inventivamente (“material copolimérico de descarga lenta”) se caracteriza por ser un derivado de una muestra de un copolímero de partida PLG (“material copolimérico de partida”). El material copolimérico de descarga lenta se prepara sin el uso de una etapa de hidrólisis de un copolímero PLG de alto peso molecular. El material copolimérico de descarga lenta usado inventivamente se caracteriza por un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 10 kilodaltons (kDa) a aproximadamente 50 kDa y un índice de polidispersión de aproximadamente 1,4-2,0. El material copolimérico de descarga lenta se obtiene a partir de un material copolimérico PLG de partida que se prepara mediante cualquier método de polimerización adecuado aunque sin incluir una etapa de hidrólisis en su preparación, del que se ha eliminado una fracción de copolímero (“fracción de copolímero eliminada”) que se caracteriza por un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 4 kDa a aproximadamente 10 kDa y un índice de polidispersión de aproximadamente 1,4 a 2,5.
El material copolimérico usado inventivamente a partir del que se ha separado la fracción de copolímero eliminada se prepara mediante purificación de un material copolimérico de partida PLG. El material copolimérico de partida PLG no es un producto de reacción resultante de la hidrólisis de un polímero de alto peso molecular, sino que por otro lado puede hacerse según cualquiera de los métodos estándar bien conocidos en la técnica, tal como polimerización por condensación de una mezcla de lactato y glicolato, o polimerización por apertura de anillos de una mezcla de lactida y glicolida. Preferiblemente, la polimerización con apertura de anillos de lactida y glicolida se usa para preparar el copolímero de partida a partir del que se prepara el copolímero PLG de descarga lenta usado inventivamente. La reacción de polimerización con apertura de anillos, que puede ser una reacción catalizada, por ejemplo usando una sal de estaño tal como octanoato estannoso como un catalizador, incorpora dos unidades lactato o dos unidades glicolato a la vez mientras la polimerización progresa.
En el procedimiento descrito en esta memoria, la fracción de copolímero eliminada se separa del material copolimérico de partida disolviendo el material copolimérico de partida en un disolvente, añadiendo después un no disolvente para precipitar el polímero de descarga lenta, y después recogiendo el material copolimérico de descarga lenta usado inventivamente, dejando la fracción de copolímero eliminada en el sobrenadante.
La separación de la fracción de copolímero eliminada que se caracteriza por un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 4 kD a aproximadamente 10 kD y un índice de polidispersión de aproximadamente 1,4 a 2,5, para proporcionar el material copolimérico de descarga lenta puede conseguirse mediante métodos descritos en esta memoria. La separación se lleva a cabo mediante disolución del material copolimérico de partida en un disolvente y la precipitación del material copolimérico de descarga lenta mediante la mezcla de esta disolución con un no disolvente. El disolvente y el no disolvente pueden ser miscibles. Específicamente, el polímero puede disolverse en diclorometano y precipitarse con metanol.
En una realización según la presente invención, el material copolimérico de descarga lenta puede tener un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 15 kDa a aproximadamente 50 kDa, y un índice de polidispersión de aproximadamente 1,4-1,8. En comparación con el material copolimérico de partida del que se ha separado el material copolimérico eliminado, no solo son los pesos moleculares promedio en peso y promedio en número del material copolimérico de descarga lenta de alguna forma mayores, sino incluso más significativamente, la anchura de la amplitud de los pesos moleculares individuales de las moléculas copoliméricas es menor, es decir, la distribución de peso molecular es más estrecha. Esta estrechez se refleja en el índice de polidispersión relativamente bajo del copolímero de descarga lenta usado inventivamente.
Cuando un material copolimérico de descarga lenta usado inventivamente se formuló como parte de un sistema de liberación controlada, tal como el sistema Atrigel®, se encontró sorprendentemente que se observó una reducción de la descarga rápida inicial en la liberación de una variedad de agentes bioactivos peptídicos o protéicos. Esta reducción se demostró mediante la medida de una cantidad de agente bioactivo liberado a partir del sistema de liberación controlada como una función del tiempo. El material copolimérico de descarga lenta usado inventivamente, que se adapta a usarse en el sistema Atrigel®, entre otros, se comparó con la misma formulación que contenía un polímero que no se purificó por el método descrito en esta memoria. La formulación que contenía el material copolimérico de descarga lenta presentó una menor liberación de fármaco en las primeras 24 horas y puntos temporales posteriores. Así, el uso del copolímero de descarga lenta en el sistema Atrigel® demuestra un procedimiento sencillo, efectivo, para mejorar las cinéticas de liberación de fármaco in vivo, especialmente con respecto a la liberación de fármaco durante las primeras 24 horas después de la administración.
El material copolimérico de partida puede prepararse mediante cualquier medio conocido en la técnica, tal como:
polimerización de una mezcla de los ásteres de dímero cíclico, lactida y glicolida, por ejemplo con un catalizador tal como octanoato estannoso, con o sin un centro/iniciador tal como ácido láctico o un diol; polimerización de una mezcla de ácido láctico y ácido glicólico, por ejemplo con un catalizador ácido, bajo condiciones deshidratantes; o cualquier otro método adecuado. El material copolimárico de partida no se somete a una etapa de hidrólisis antes de las etapas de separación. Este factor de no hidrólisis se cree que es significativo para proporcionar las inesperadas propiedades de descarga lenta de los materiales copolimáricos usados inventivamente.
Es bien conocido en la tácnica que en la polimerización de lactida y glicolida en presencia de un catalizador, un medio adecuado para preparar el material copolimárico de partida, las moláculas de glicolida reaccionan en la reacción de polimerización con apertura de anillos a una mayor velocidad que lo hacen las moláculas de lactida, debido al menor impedimento estárico de la glicolida respecto a la lactida (ál ácido láctico que porta un grupo metilo en lugar de un átomo de hidrógeno del ácido glicólico). Esto da por resultado las regiones de polimerización temprana de la cadena copolimárica en crecimiento que derivan predominantemente de la incorporación de glicolida. Como la concentración de glicolida en la mezcla de reacción cae durante el curso del procedimiento de polimerización debido a esta reducción selectiva de monómero, las regiones de polimerización tardía de la cadena copolimárica se derivan predominantemente de la incorporación de lactida. Así, como se da la polimerización en ambas direcciones, las regiones internas o dominios internos de las cadenas moleculares están compuestos predominantemente de residuos de glicolida, y los extremos de las cadenas están compuestos predominantemente de residuos de lactida. Por “predominantemente” se entiende en esta memoria que el componente, lactida o glicolida, se encuentra más frecuentemente que el otro componente; es decir, un dominio o región que incorpora glicolida o que contiene glicolida predominantemente de una cadena copolimárica tiene más residuos glicolida que residuos lactida en el dominio en una base molar como se define respecto a las concentraciones molares de los monómeros en la mezcla de reacción de partida; o, en otras palabras, la glicolida está sobre-representada en esa región o dominio del polímero respecto a su proporción inicial en la mezcla de reacción de polimerización. En un dominio que contiene glicolida o glicolato predominantemente, los residuos glicolida/glicolato se encuentran en un porcentaje molar mayor en ese dominio que lo que representan en la mezcla de reacción de partida, y los residuos lactida/lactato se encuentran en un porcentaje molar menor en el dominio que lo que representan en la mezcla de reacción de partida.
La diferencia en la distribución de restos lactida/lactato frente a restos glicolida/glicolato a lo largo de la cadena polimárica variará de ligera a significativa dependiendo del tiempo de reacción permitido para la redistribución posterior a la polimerización. Este periodo posterior a la polimerización está equilibrado frente al aumento de peso molecular promedio en peso del material copolimárico. Por consiguiente, en los parámetros de peso molecular promedio en peso de esta invención, la diferencia en la distribución será de moderada a significativa, preferiblemente en el intervalo de 5 a 35%, más preferiblemente 10-25%, en una base molar.
Así, las cadenas moleculares que constituyen un material copolimárico de descarga lenta usado inventivamente, como resultado del mátodo de preparación tanto a partir de lactato/glicolato como de lactida/glicolida sin una etapa de hidrólisis despuás de la polimerización, se cree que tienen predominantemente residuos de lactida/lactato en los dominios terminales de las cadenas moleculares y residuos de glicolida/glicolato en los dominios internos de las cadenas moleculares. Se sabe bien en la tácnica que los residuos lactida/lactato tienen un mayor grado de hidrofobicidad que la que tienen los residuos glicolida/glicolato, como resultado de la presencia en los residuos de lactida/lactato de un grupo metilo hidrófobo. En base a este hecho, se cree que un material copolimárico de descarga lenta usado inventivamente puede presentar un dominio más hidrófobo con sus alrededores, ya que los extremos de las cadenas son probablemente más accesibles a otras moláculas en el medio circundante. Esta hidrofobicidad mejorada de los dominios terminales de la cadena puede ser una causa de las propiedades de descarga lenta inesperadas de los copolímeros usados inventivamente. Sin desear limitarse por la teoría, se cree que este grado de hidrofobicidad puede provocar, al menos en parte, las inesperadas aunque deseables propiedades de descarga lenta de un polímero usado inventivamente respecto a los polímeros de la tácnica debido a sus interacciones hidrófobas con el agente bioactivo contenido y que resulta en cambios en los coeficientes de reparto del agente bioactivo entre la matriz copolimárica y las disoluciones circundantes de fluidos corporales cuando se implanta en un paciente.
Un copolímero de la tácnica, tal como puede prepararse por hidrólisis de un copolímero precursor de alto peso molecular, se cree que difiere de un polímero usado inventivamente en que las cadenas moleculares que constituyen el material copolimárico de la tácnica no tienen dominios que contienen predominantemente lactida/lactato en ambos extremos de las cadenas moleculares. Esta diferencia es el resultado de hidrólisis de un precursor de alto peso molecular. En la hidrólisis de un polímero precursor de alto peso molecular, la escisión resultante provoca que un extremo (el extremo formado nuevamente) contenga predominantemente residuos de glicolida/glicolato más que residuos de lactida/lactato. Este efecto se da en gran medida en el dominio interior en una base puramente estadística, y se mejora adicionalmente por el hecho bien conocido de la reducción de la velocidad de las reacciones de hidrólisis de áster debido al impedimento estárico. Así, se espera que los enlaces áster menos impedidos (tal como enlaces glicolato en oposición a enlaces lactato) hidrolicen a una mayor velocidad bajo condiciones dadas que los que son enlaces áster más impedidos. Como resultado, la hidrólisis del enlace áster entre residuos glicolato adyacentes (G-G) se cree que tiene lugar más fácilmente, a una mayor velocidad, que la hidrólisis del enlace áster entre un residuo lactato y un residuo glicolato (L-G o G-L) que se cree asimismo que tiene lugar más fácilmente, a una mayor velocidad, que la hidrólisis del enlace áster entre residuos lactato (L-L). Como consecuencia, en una cadena copolimárica que consiste en los tres tipos (G-G, G-L/L-G y L-L) de enlaces áster, un enlace áster se escindiría más frecuentemente en las uniones áster G-G que en cualquiera de los demás tipos de uniones áster, dándose las uniones áster L-L menos
a menudo a la velocidad relativa más lenta. Así, un dominio rico en G-G tal como el dominio interno del copolímero será más frecuentemente el sitio de hidrólisis que cualquier otro dominio. Por lo tanto, una cadena molecular copolimérica que ha experimentado hidrólisis proporcionará, como un copolímero producto de reacción, cadenas moleculares que tenderán a tener al menos un extremo de la cadena producto o posiblemente ambos extremos de una cadena producto formada predominantemente de residuos glicolida/glicolato, más que estar formada predominantemente de residuos lactida/lactato como en los copolímeros usados inventivamente.
Como resultado, los materiales copoliméricos que se han preparado mediante un método que incluye una etapa de hidrólisis de una cadena copolimérica de alto peso molecular estarán constituidos por cadenas moleculares copoliméricas que tienen más extremos formados predominantemente de residuos glicolida/glicolato que de residuos lactida/lactato. Se esperaría que esto diera por resultado un medio menos hidrófobo que las regiones terminales de estas cadenas moleculares copoliméricas presentes en el medio circundante, y representaría las propiedades de descarga rápida inicial menos deseables de los copolímeros de la técnica preparados mediante el método de hidrólisis en comparación con las propiedades de descarga lenta inicial más deseables de los copolímeros usados inventivamente según se describe en esta memoria.
Como consecuencia de los factores de velocidad de incorporación y velocidad de hidrólisis tratados anteriormente, el material copolimérico eliminado es también diferente de las fracciones de copolímero que pueden eliminarse en los procedimientos de la técnica usando técnicas de precipitación disolvente/no disolvente. El copolímero de la técnica para el uso en formulaciones de liberación controlada que se ha preparado mediante un método que incluye hidrólisis de un copolímero de alto peso molecular, seguido por disolución en un disolvente y precipitación de una fracción del copolímero hidrolizado con un no disolvente, no solo tendrá diferentes distribuciones de lactida/lactato (L) y glicolida/glicolato (G) en la fracción precipitada, sino que el material no precipitado de la técnica tendrá además diferentes distribuciones de L y G a lo largo de las cadenas moleculares en comparación con la fracción no precipitada de la presente invención. Los copolímeros no precipitados, típicamente de menor peso molecular, que resultan de un procedimiento que implica hidrólisis se esperaría asimismo que tuvieran una mayor proporción de residuos G en o cerca de los extremos de la cadena que los copolímeros que no habían experimentado una etapa de hidrólisis. Además, debido a las propiedades de descarga lenta inesperadamente buenas de los polímeros usados inventivamente, el contenido en ácido de un copolímero usado en una formulación de liberación controlada tal como un sistema Atrigel® puede reducirse aún alcanzando todavía una disminución comparable en la descarga rápida indeseada. Se sabe bien en la técnica que un mayor contenido en ácido por masa unitaria puede disminuir la descarga rápida indeseada, y los copolímeros de la técnica usados en esta solicitud se han ajustado para alcanzar este resultado. Sin embargo, desde otra perspectiva un contenido en ácido relativamente mayor por masa unitaria es indeseable, ya que la velocidad de hidrólisis auto-catalizada de los enlaces éster de copolímero PLG serían mayores debido a la mayor concentración de catalizador ácido in situ. La auto-hidrólisis de enlaces éster copoliméricos se conoce por dar por resultado la descomposición más rápida del polímero, que tendería a obstaculizar el alcance de una liberación monotónica, suave, deseable del ingrediente bioactivo formulado con el copolímero en una preparación de liberación controlada tal como Atrigel®.
Por lo tanto, los productos usados inventivamente mediante el procedimiento pueden distinguirse claramente de forma estructural sobre los productos producidos mediante una etapa de hidrólisis de copolímeros de alto peso molecular.
El copolímero de partida puede prepararse mediante cualquier método disponible, sin incluir una etapa de hidrólisis de un copolímero de alto peso molecular, pero incluyendo polimerización con apertura de anillos de mezclas de precursores de lactida y glicolida, polimerización deshidratante de ácido láctico y ácido glicólico, y similares. La purificación del copolímero de partida mediante un método descrito en esta memoria se lleva a cabo disolviendo el material copolimérico de partida en un disolvente, por ejemplo, diclorometano o cualquier otro líquido orgánico adecuado. La precipitación se lleva a cabo poniendo en contacto esa disolución con un no disolvente, por ejemplo añadiendo o bien la disolución de copolímero a un volumen de un no disolvente, o añadiendo un volumen de un no disolvente a la disolución de copolímero. Un ejemplo de un no disolvente típico es metanol. Preferiblemente, los líquidos disolvente y no disolvente son miscibles, o al menos esencialmente solubles, el uno en el otro. La mezcla de la disolución de copolímero y el no disolvente puede tener lugar bajo una amplia variedad de temperaturas, concentraciones y modos de mezcla.
Un copolímero usado inventivamente puede usarse para sacar ventaja en un número de diferentes tipos de formulaciones de liberación controlada, cada una de las cuales puede incorporar una variedad de diferentes agentes bioactivos y usarse para el tratamiento de diferentes patologías. La propiedad de descarga lenta de los polímeros usados inventivamente hace que sean particularmente muy adecuados para el uso con agentes bioactivos en donde la sobredosis y la potencial toxicidad del agente son de interés médico, además de con agentes bioactivos con los que está médicamente indicado mantener una dosificación relativamente constante durante un prolongado periodo de tiempo.
Ejemplos de agentes bioactivos que pueden usarse de forma ventajosa con formulaciones de liberación controlada que incorporan un copolímero usado inventivamente incluyen leuprolida y análogos peptídicos relacionados útiles para modular los niveles de LHRH; esteroides que pueden usarse para el control de natalidad, tratamiento de cánceres tales como cáncer de mama, y similares; prostaglandinas, tales como latanoprost y travoprost que pueden usarse para el tratamiento de glaucoma; analgésicos, tales como oxicodona, para el tratamiento del dolor crónico; inhibidores de anhidrasa carbónica tales como brinzolamida y dorzolamida, útiles para el tratamiento de glaucoma e hipertensión;
antagonistas adrenérgicos tales como brimonidina o betaxolol, útiles como unos anti-hipertensores; o cualquier otro agente bioactivo para el que la liberación sostenida o controlada está indicada médicamente. Los copolímeros usados inventivamente pueden usarse en diferentes tipos de formulaciones de liberación controlada. Un sistema de reparto fluido tal como en un sistema Atrigel®, que comprende un copolímero usado inventivamente, un disolvente orgánico soluble en agua tal como N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, polietilenglicol 200, polietilenglicol 300 o metoxipolietilenglicol 350, y un agente bioactivo tal como leuprolida, puede usarse de forma ventajosa en un paciente para evitar o minimizar la descarga rápida inicial mientras proporciona un periodo prolongado de liberación sostenida del agente bioactivo. Asimismo, los implantes sólidos tanto monolíticos como microparticulados que incorporan un agente bioactivo que están preformados a partir de un copolímero usado inventivamente ofrecen beneficios similares de descarga lenta inicial y liberación sostenida prolongada del agente bioactivo. Otras realizaciones de sistemas y composiciones de liberación sostenida serán evidentes para los expertos en la técnica.
Un sistema de reparto fluido tal como el sistema Atrigel® que comprende un material copolimérico de descarga lenta PLG usado inventivamente puede usarse en el tratamiento de una variedad de patologías. La descripción incluye un método para el tratamiento de una patología que usa dicho sistema de reparto fluido. Por ejemplo, un sistema de reparto fluido usado inventivamente puede usarse en el tratamiento de cáncer de próstata con leuprolida, un fármaco peptídico usado en la supresión de la biosíntesis de testosterona en hombres, un tratamiento que se indica a menudo de forma médica para pacientes aquejados de cáncer de próstata. La implantación de una composición fluida de forma subcutánea da por resultado la formación de un depósito semi-sólido ya que el disolvente orgánico difundió en los tejidos circundantes y el fluido corporal, mientras el fluido corporal difunde en el bolo. Este depósito semi-sólido o sólido sirve entonces para liberar la leuprolida de una manera controlada o sostenida durante un prolongado periodo de tiempo, que puede ser del orden de meses. El uso de los materiales copoliméricos usados inventivamente es efectivo en la reducción de descarga rápida inicial indeseable que puede resultar del uso de copolímero de la técnica en un sistema similar.
De manera similar, otros agentes bioactivos pueden usarse en el tratamiento de otros tipos de patologías cuando se indica médicamente para proporcionar el agente bioactivo al paciente en el curso de semanas o meses. Por ejemplo, un sistema de reparto fluido que incorpora octreotida puede usarse para formar un depósito para el tratamiento de acromegalia, el tratamiento de diarrea y episodios de sofoco asociados con síndrome carcinoide, y el tratamiento de diarrea en pacientes con tumores que secretan péptido intestinales vasoactivos.
En el tratamiento de la patología de glaucoma, un sistema de reparto fluido del tipo Atrigel® que incorpora un copolímero PLG usado inventivamente y que comprende un agente bioactivo adecuado para el tratamiento de glaucoma, por ejemplo un análogo de prostaglandina tal como latanoprost o travoprost o sus formas ácidas libres, un inhibidor anhidrasa carbónica tal como dorzolamida o brinzolamida, un antagonista a-adrenérgico tal como brimonidina, o un antagonista p-adrenérgico tal como betaxolol, puede usarse ventajosamente para repartir el agente bioactivo durante un periodo prolongado mientras evita la descarga rápida inicial. El sistema de reparto fluido a usar para formar un depósito o bien intraocular, a través de inyección directa en el globo ocular, o en proximidad al ojo a través de la implantación en un tejido cercano.
Un sistema de reparto fluido que incorpora un copolímero de descarga lenta PLG usado inventivamente y que incluye terbinafina como un agente bioactivo puede usarse para el tratamiento de onicomicosis de la uña del pie o la uña de la mano mediante la formación de un depósito debajo de la uña.
Un sistema de reparto fluido que incorpora un copolímero de descarga lenta PLG usado inventivamente y que incluye un esteroide puede usarse para proporcionar un tratamiento del control de natalidad, en donde se desea una liberación controlada prolongada para controlar la fertilidad indeseada y para suprimir la ovulación mientras que evita los efectos secundarios potenciales de la sobredosis de esteroides que podría darse debido a la descarga rápida inicial cuando se usa un copolímero de la técnica para esta aplicación.
Un sistema de reparto fluido que incorpora un copolímero de descarga lenta PLG usado inventivamente y que incluye un antibiótico, por ejemplo, dapsona, puede usarse en el tratamiento de infección crónica.
Un sistema de reparto fluido que incorpora un copolímero de descarga lenta PLG usado inventivamente y que incluye un anti-psicótico, por ejemplo, risperidona, puede usarse en el tratamiento de psicosis.
Un sistema de reparto fluido que incorpora un copolímero de descarga lenta PLG usado inventivamente y que incluye rapamicina, un inmunosupresor, puede usarse en el tratamiento de cáncer o en el control de rechazo de tejido como en trasplante de tejido u órgano.
Un sistema de reparto fluido que incorpora un copolímero de descarga lenta PLG usado inventivamente y que incluye un agente antiviral, por ejemplo, AZT, puede usarse en el tratamiento de una infección viral.
Otros procesos y medicamentos apropiados para su tratamiento serán evidentes para los expertos en la técnica.
Ejemplos
Se proporcionan ciertos ejemplos a continuación para ayudar en la compresión de las realizaciones de la presente
invención; no deberían considerarse, sin embargo, como limitantes de la presente invención, lo que se describe en las reivindicaciones.
Introducción a la purificación de polímeros biodegradables para mejorar las cinéticas de liberación in vivo.
La liberación de muchos agentes activos tales como péptidos y proteínas del sistema Atrigel® pueden darse a una velocidad mayor que la óptima durante las primeras 24 horas después del implante bajo ciertas condiciones. Los polímeros usados inventivamente en combinación con los sistemas Atrigel® dan por resultado una única combinación que proporciona velocidades de liberación de descarga lenta esencialmente mejoradas.
El polímero usado en el sistema Atrigel® se purifica por disolución en un disolvente y precipitación en un no disolvente, después se seca. El disolvente y el no disolvente pueden ser miscibles. Específicamente, el polímero puede disolverse en diclorometano y precipitarse en metanol. Como se describe a continuación, la formulación que contenía material purificado se comparó con la misma formulación que contenía un polímero que no se purificó por este método. La formulación que contenía material purificado presentó una liberación de fármaco inferior en las primeras 24 horas y puntos temporales posteriores. El uso de un copolímero usado inventivamente en el sistema Atrigel® se muestra así que mejora las cinéticas de liberación de fármaco in vivo, especialmente con respecto a la liberación de fármaco durante las primeras 24 horas después de la administración.
Ejemplo 1
Purificación de 85/15 poli(DL-lactida-co-glicolida) con terminación en ácido (85/15 PLGH)
Se prepararon artículos de ensayo con y sin el copolímero purificado y se compararon con el copolímero de partida (el copolímero antes de llevar a cabo las etapas de disolución y precipitación) en un estudio de liberación de 24 horas. El copolímero de partida en este Ejemplo fue una forma con terminación en ácido de poli(DL-lactida-co-glicolida), que significa que un extremo de las cadenas moleculares que constituyen el material copolimérico porta un grupo ácido carboxílico. Cuarenta y ocho gramos de 85/15 PLGH con una viscosidad inherente de 0,25 dL/g se disolvieron en 100 mL de diclorometano. La disolución polimérica se vertió en un matraz de 2L que contenía 500 mL de metanol con agitación vigorosa. El polímero precipitado formó una masa blanda. La disolución de diclorometano-metanol se decantó y se añadieron 200 mL de metanol durante 5-15 minutos para extraer adicionalmente el diclorometano. El metanol se decantó desde el recipiente y se sustituyó con 100 mL de metanol durante 5-15 minutos adicionales para extraer adicionalmente el diclorometano.
La masa polimérica se eliminó del recipiente y se colocó en una cubeta de cristal forrada de teflón y se secó al vacío a 40°C durante 48 horas. El polímero seco se quitó del horno de vacío, se molió en un polvo y se secó otras 24 horas a 40°C.
Preparación de formulaciones Atrigel®
Se prepararon disoluciones (45% en p/p) de los copolímeros tanto purificados como no purificados en N-metilpirrolidona (NMP). Las disoluciones madre se prepararon pesando una cantidad conocida de cada copolímero en viales de centello de 20 mL individuales. La cantidad apropiada de NMP se añadió a cada polímero y la mezcla se colocó en un molino de jarro. Los viales se mezclaron al menos toda la noche, produciendo una disolución polimérica visualmente clara. Las disoluciones poliméricas se gamma-irradiaron. Los datos de caracterización para el polímero purificado y no purificado en disolución se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Datos de caracterización para el polímero purificado y no purificado; los datos de peso molecular y polidispersión son para el polímero gamma-irradiado posteriormente.
1 ] Indice de polidispersión = peso molecular promedio en peso/peso molecular promedio en número
Una mezcla de acetato de octreotida-ácido cítrico se preparó disolviendo 4 g de acetato de octreotida, y 0,7550 g de ácido cítrico (1:1 mol:mol) en 30 mL de agua grado HPLC. La disolución se agitó hasta que todos los sólidos estuvieron en disolución. La disolución se dividió en 5 viales separados, y se congeló a -86°C durante 1 hora. Los viales se liofilizaron después durante 2 días.
Una disolución madre del fármaco se preparó disolviendo 1,35 g de fármaco en 4,65 g de agua grado HPLC, proporcionando una disolución madre al 22,5% (p/p). Las jeringas que contenían fármaco (jeringas “B” o macho) se prepararon pipeteando 500 mg de disolución madre de octreotida en jeringas BD de 1,25 mL, seguido por liofilización
durante 24 horas. Las jeringas que contenían disolución polimérica (jeringas “A” o hembra) se prepararon pesando 637,5 mg de disolución polimérica en jeringas hembra de 1 mL.
Antes de la administración en ratas, las dos jeringas se emparejaron y los contenidos se mezclaron forzando a los contenidos de las jeringas entre cámaras un número predeterminado de veces. Una vez que los contenidos de las dos jeringas estuvieron mezclados, se unió una aguja de pared fina de calibre 19 a la jeringa hembra y aproximadamente 100 mg de formulación Atrigel® se inyectó de forma subcutánea en una rata.
En momentos predeterminados, se hizo la eutanasia a cinco ratas por grupo con dióxido de carbono y se recuperaron los implantes de Atrigel®. Los implantes se analizaron por la cantidad de fármaco restante en el implante mediante HPLC y se calculó el % de liberación de fármaco.
La liberación de fármaco a partir del artículo de ensayo de polímero purificado se comparó con el artículo de ensayo con el mismo polímero sin purificación. Los datos, medias y desviaciones estándar se presentan en la Tabla 2 y en la Figura 1.
Tabla 2. % medio de fármaco liberado después de 24 horas
Ejemplo 2
En el Ejemplo 2, se prepararon depósitos de ensayo que comprendían octreotida como un agente bioactivo a partir de polímeros purificados mediante dos métodos diferentes y se compararon con un artículo de ensayo preparado a partir del mismo polímero en forma no purificada, en un estudio de liberación controlada de 28 días en ratas.
Ejemplo 2a
Purificación de polímero en NMP/agua/etanol (método de control)
Se desarrolló una técnica de purificación que implicaba disolver el polímero en N-metilpirrolidona (NMP) y precipitar la disolución polimérica en una disolución de agua/etanol. NMP, agua y etanol pueden tener propiedades ventajosas cuando se usan en preparados farmacéuticos en comparación con diclorometano (cloruro de metileno) y metanol.
El polímero se disolvió en NMP para el uso en el sistema de reparto. Cien gramos (100 g) de 85/15 PLGH se añadieron a 400 g de NMP en una botella Nalgene de 2 L. La botella se agitó para dispersar el polímero y se colocó en un laminador toda la noche para disolver el polímero.
Un recipiente de 9,5 L se equipó con un equipo agitador elevado descentrado y se rellenó con 4 L de agua. Con el agitador elevado a aproximadamente 1250 rpm (Configuración 3), la disolución polimérica se añadió lentamente al recipiente a través de un embudo durante un periodo de tiempo de 5 minutos. La suspensión polimérica resultante se agitó durante 30 minutos a 1250 rpm. La agitación se ralentizó entonces a aproximadamente 500 rpm mientras 3 L de agua y 1 L de etanol se añadieron al recipiente. La suspensión polimérica se agregó y se volvió a dispersar aumentando la velocidad de agitación a aproximadamente 800 rpm (configuración 2.5) y rompiendo manualmente el agregado. Después de 30 minutos la agitación se paró y la suspensión se dejó depositarse y separarse durante 20 minutos. Una pequeña cantidad de sólidos se elevaron a la superficie, pero la mayoría del material se depositó al fondo del recipiente. Cuatro litros (4 L) de disolvente se decantaron del recipiente y la agitación se reanudó aproximadamente a 800 rpm mientras se añadían 3 L de agua y 1 L de etanol. La agitación se continuó durante 30 minutos y después la suspensión se dejó depositarse y separarse durante 30 minutos. Cuatro litros (4 L) de disolvente se decantaron entonces del recipiente.
La agitación se reanudó a la configuración de 800 rpm y se añadieron de nuevo 3 L de agua y 1 L de etanol y la agitación continuó durante 2 horas. La mezcla se dejó depositarse durante 15 minutos. Se añadieron cuatro litros (4 L) de agua al recipiente y se agitaron durante 1-2 horas adicionales. La suspensión se filtró y la torta de filtración se extendió en una cubeta Pyrex forrada de teflón y se secó en un horno de vacío a temperatura ambiente durante
aproximadamente 70 horas. El peso se grabó y se colocó de nuevo en el horno de vacío y se secó al vacío a 30-40°C durante unas 19 horas adicionales. El polvo seco se transfirió a un recipiente de cristal.
Ejemplo 2b
Purificación de polímero en diclorometano/metanol (método de ensayo)
Cien gramos (100 g) de 85/15 PLGH se añadieron a 393 g de diclorometano (DCM) en una botella Nalgene de 1 L. La botella se agitó para dispersar el polímero y se colocó en un laminador toda la noche para disolver el polímero. Un recipiente de 9,5 L se llenó con 4 L de metanol. La disolución polimérica se añadió lentamente al metanol a través de un embudo en una corriente delgada sin agitación. El polímero formó una masa blanda en el fondo del recipiente. El material se manipuló con una barra de agitación para exponer el área superficial fresca para ayudar en la difusión de DCM en el metanol.
Después de 15 minutos, la disolución se decantó y se añadieron 2 L de metanol fresco. El material se manipuló de nuevo para generar nueva área superficial para permitir al DCM difundir fuera del polímero y en el metanol. La masa blanda se amasó periódicamente para extraer el disolvente y forzar al DCM en el metanol.
Después de aproximadamente 5 horas el disolvente en exceso se extrajo de la masa polimérica blanda y se colocó en una cubeta Pyrex forrada de teflón, se colocó en un horno de vacío y se eliminó el disolvente mediante vacío a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 24 horas, el material quebradizo se molió a un polvo y se volvió a colocar en el horno de vacío para secarlo más. Después de 48 horas, el polímero se pesó y se colocó en el horno de vacío a 30-40°C. El polímero se pesó de nuevo después de 19 horas y el peso no había cambiado de forma significativa. El polímero se colocó en una botella Nalgene. El rendimiento final fue 61 g.
Ejemplo 2c
Preparación de formulaciones Atrigel® a granel
Se prepararon disoluciones poliméricas al cincuenta por ciento (50%) en NMP pesando ambos componentes en un vial de cristal de 20 mL. El vial se colocó en un laminador para disolver el polímero en el NMP. Se prepararon las siguientes muestras de copolímero:
Polímero 2A: 5 g de (85/15 PLGH purificado en NMP/agua/etanol) se disolvieron en 5 g de NMP.
Polímero 2B: 5 g de (85/15 PLGH purificado en DCM/metanol) se disolvieron en 5 g de NMP.
Polímero 2C: 5 g de (85/15 PLGH no purificado) se disolvieron en 5 g de NMP.
Las disoluciones a granel se irradiaron y se llenaron en jeringas. Las formulaciones a granel se caracterizaron por cromatografía de permeación en gel para medir el peso molecular del polímero en la disolución después de la irradiación. Los datos de peso molecular se dan en la Tabla 3.
Tabla 3. Datos de caracterización para polímeros purificados y polímero de control después de irradiación gamma.
Ejemplo 2d
Preparación de jeringas cargadas con fármaco
Se disolvieron OTCA (acetato de octreotida (2,33 g) y ácido cítrico (0,43 g)) en 21,24 g de agua. La cantidad apropiada de disolución se pesó en jeringas de 5 CC y se congeló a -80°C y se liofilizó.
Ejemplo 2e
Preparación de depósitos de ensayo
Antes de la administración en ratas, la jeringa que contenía la formulación Atrigel® se emparejó con la jeringa que contenía el fármaco liofilizado y los contenidos se mezclaron forzando a los contenidos de las jeringas entre cámaras un número predeterminado de veces. Una vez que los contenidos de las dos jeringas estuvieron mezclados, se unió una aguja de pared fina de calibre 19 a la jeringa hembra y aproximadamente 100 mg de artículo de ensayo se inyectaron de forma subcutánea en una rata. Se prepararon 750 mg de producto constituido mezclando 112,5 mg de
fármaco en 637,5 mg de vehículo ATRIGEL®. La mezcla homogénea se pesó entonces en una jeringa de 1,5 ml y se unió una aguja de pared fina de calibre 19. Cada rata recibe aproximadamente 100 mg del producto constituido por medio de inyección subcutánea.
En momentos predeterminados se hizo la eutanasia a cinco ratas por grupo con dióxido de carbono y se recuperaron los implantes de Atrigel®. Los implantes se analizaron por la cantidad de fármaco restante en el implante mediante HPLC y se calculó el porcentaje acumulado de fármaco liberado. Los datos para los puntos temporales del día 1, 14 y 28 se muestran en la Tabla 4 y la Figura 2.
Tabla 4. Datos de liberación
Los artículos de ensayo preparados con ambas formas de polímeros purificados tenían descarga inicial más lenta que el artículo de ensayo usando el polímero no purificado, siendo el porcentaje de liberación de octreotida a partir de preparados copoliméricos de NMP y DCM en el Día 1 igual en el error experimental aunque significativamente menor que el del polímero no purificado. Sin embargo, en los Días 14 y 28, el depósito de ensayo que contenía un polímero purificado mediante el método DMC indicó una liberación significativamente más lenta de octreotida que lo que lo hacían los depósitos formados a partir del polímero purificado por NMP o a partir del polímero no purificado.
Los datos de peso molecular en las Tablas 1 y 3 ilustran que la purificación no alteró significativamente los pesos moleculares promedio en peso de los polímeros en las formulaciones gamma irradiadas. La purificación, sin embargo, estrechó la distribución de peso molecular o el índice de polidispersión cuando se compara con el control.
Para entender más este fenómeno, se purificó un polímero 85/15 PLGH comprado a un vendedor externo (denominado como polímero 2D no purificado) en DCM y metanol usando un método similar al descrito anteriormente. Este lote de polímero purificado se etiquetó como polímero 2E. Los polímeros se caracterizaron por GPC y RMN. Además, las impurezas que permanecieron en el disolvente DCM/metanol se recogieron y caracterizaron por GPC y RMN. Los datos aparecen en la Tabla 5.
Tabla 5. Datos de caracterización para 85/15 PLGH en bruto y purificado y residuo de purificación
1 ] ndice de dispersión polidispersión = peso molecular promedio en peso/peso molecular promedio en número
Los datos de RMN indicaron que la purificación eliminó el monómero residual. El porcentaje en peso de lactida se redujo de 1,7% en peso a 0,5% en peso y el monómero glicolida residual se redujo de 0,1% en peso a 0% en peso. Los datos de GPC de nuevo muestran que mientras el peso molecular promedio en peso no cambió significativamente, el índice de dispersión polimérica (PDI) disminuyó de 1,73 a 1,66, indicando la eliminación de una fracción molecular baja del polímero. Esta fracción de bajo peso molecular que quedó en la mezcla de disolventes tenía un peso molecular promedio de solo 4 kDa.
Ejemplo 2f
Método de análisis de octreotida residual en implantes recuperados
I. Preparación del implante
A. Los implantes se reciben del departamento pre-clínico en viales de centelleo de 20 ml marcados.
B. Los implantes se congelan a -862C durante al menos 1 hora.
C. Los implantes se liofilizan entonces durante 4 o más horas o hasta que se secan.
D. Los implantes secos se trocean entonces con tijeras.
II. Extracción del implante
A. Una disolución de disolvente de extracción que consiste en 70:30 DMSO:MeOH 1% de PEI se prepara midiendo 700 ml de DMSO y 300 ml de MeOH en un cilindro graduado. Los disolventes se añaden a una botella de 100 ml. La botella se agita para mezclar los disolventes. Se pesan 10 g de PEI en un matraz de 250 ml. La PEI se transfiere a la disolución añadiendo pequeñas cantidades de la disolución mezclada al matraz de PEI y girando rápidamente, añadiendo después la disolución de nuevo a la botella de disolvente. El procedimiento se continúa hasta que no queda PEI en el matraz.
B. 5,0 ml de disolvente de extracción se añaden a los implantes troceados usando una micro-pipeta.
C. La disolución de implante se coloca en un equipo agitador horizontal de 37°C, 200 RPM. Las muestras se agitan toda la noche.
III. Filtración y dilución de la disolución de extracción
A. Se filtran 2 ml de extracto de implante usando una jeringa de 3 ml y filtro de jeringa de nailon de 0,2 um en un tubo de ensayo de 10 ml. Se hace una alícuota de 1 ml del filtrado en un segundo tubo usando una micropipeta de 1 ml. B. Un disolvente de dilución que consiste en 50:50 de acetonitrilo:agua se prepara midiendo 500 ml de acetonitrilo (ACN) en un cilindro graduado y añadiendo el disolvente a una botella de 1000 ml. Se añaden 500 ml de agua a la botella y la botella se agita para mezclar los disolventes.
C. Se añaden 4,0 ml de disolvente de dilución a la alícuota hecha de extracto de implante. La disolución se mezcla en vórtice hasta que no se observa separación de fases.
D. El extracto diluido se filtra usando una segunda jeringa de 3 ml y filtro de jeringa de nailon. El extracto se filtra en un vial de HPLC de 2 ml y se tapa para el análisis de HPLC.
IV. Análisis de HPLC
A. Preparación de la curva estándar
Una curva estándar se prepara usando el polvo de fármaco de octreotida (OTCA u ODP) usado en los artículos de ensayo para el estudio del que se recogen los implantes. Se pesan 10,00 mg de polvo de fármaco de octreotida en un matraz volumétrico de 10 ml. El matraz se lleva al volumen usando fase móvil de octreotida (véase la sección IV B, preparación de la fase móvil). El matraz se mezcla en vórtice hasta que todo el polvo está en disolución. La disolución madre preparada se diluye adicionalmente con fase móvil para preparar una curva estándar usando micropipetas de 1000 ml y 100 ml. Las disoluciones se hacen en viales de HPLC de 2 ml. Los volúmenes de dilución se delinean a continuación.
B. Preparación de fase móvil
Se preparan 2 L de tampón 65:35 PO4:ACN (fase móvil de octreotida) pesando 14,047 g de Na2HPO4*7H2O en una cestilla de pesada. El polvo se añade a un cilindro volumétrico de 2 L. Se pesan 0,7839 g de NaH2PO4 en una cestilla de pesada y se añaden al cilindro. Se añade H2O grado HPLC al cilindro hasta la marca de 1300 ml. Una barra agitadora se añade y la disolución se agita hasta que todos los sólidos se disuelven. El pH del tampón se ajusta a pH 7,4 usando ácido ortofosfórico. Se añade acetonitrilo al matraz hasta la marca de 2000 ml. La fase móvil se agita bien hasta desgasificado durante 10 min usando un baño sonicador.
C. Parámetros de HPLC:
La columna analítica usada es una Merck LiChroSphere 125 x 4 mm RP select B 5 um. Después de cada marcha, se hacen marchar dos etapas de limpieza. La primera es una marcha de 30 min con 70:30 H2O:ACN, la segunda es una marcha de 30 min con 30:70 H2O:ACN.
Tabla 6. Liberación de un péptido a partir de un sistema de reparto ATRIGEL®*.
*la purificación del copolímero fue con diclorometano/metanol.
Claims (13)
1. Una formulación de liberación controlada que comprende un sistema de administración fluido que comprende un disolvente orgánico, leuprolida como agente bioactivo y un material copolimérico de descarga lenta de poli(DL-lactidaco-glicolida) (PLGH) con terminación en ácido, no hidrolizado, biodegradable, biocompatible,
el material copolimérico de descarga lenta de PLGH con terminación en ácido tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 10 kilodaltons a aproximadamente 50 kilodaltons y un índice de polidispersión de aproximadamente 1,4-2,0 y del que se ha separado una fracción de copolímero eliminada que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 4 kDa a aproximadamente 10 kDa y un índice de polidispersión de aproximadamente 1,4 a 2,5, el peso molecular promedio en peso se determina mediante cromatografía de permeación en gel con referencia a patrones de poliestireno,
en el que el contenido de lactida y glicolida sin reaccionar en el material copolimérico de descarga lenta de PLGH con terminación en ácido es inferior a aproximadamente 1,0 % en peso y 0,1 % en peso respectivamente.
2. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que el material copolimérico de descarga lenta PLGH con terminación en ácido se prepara sin una etapa de hidrólisis de un material copolimérico PLG de mayor peso molecular a partir de un material copolimérico PLGH con terminación en ácido de partida disolviendo el copolímero PLGH con terminación en ácido de partida en un disolvente, precipitando el material copolimérico de descarga lenta con un no disolvente y recogiendo el material copolimérico de descarga lenta PLGH con terminación en ácido.
3. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 1 o 2, en la que el material copolimérico de descarga lenta PLGH con terminación en ácido tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 15 kDa a aproximadamente 50 kDa, y un índice de polidispersión de aproximadamente 1,4-1,8.
4. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que el copolímero PLGH comprende cadenas moleculares copoliméricas, en las que una proporción predominante de las cadenas moleculares comprende predominantemente residuos glicolida en un extremo de la cadena molecular cercano al sitio de iniciación de la polimerización, y predominantemente residuos de lactida en el extremo distal de la cadena formado más tarde en la polimerización.
5. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que material copolimérico PLGH con terminación en ácido de partida se prepara mediante una reacción de polimerización con apertura de anillo de lactida y glicolida.
6. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 5, en la que la reacción de polimerización con apertura de anillo de lactida y glicolida está catalizada por una sal de estaño.
7. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 2, en la que el disolvente y el no disolvente son miscibles.
8. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 7, en la que el disolvente es diclorometano o cloroformo y el no disolvente es metanol o etanol.
9. La formulación de liberación controlada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el disolvente orgánico es N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, polietilenglicol 200, polietilenglicol 300 o metoxipolietilenglicol 350.
10. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 9, en la que el disolvente orgánico es N-metilpirrolidona.
11. La formulación de liberación controlada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usar en la modulación de los niveles de LHRH de un sujeto.
12. La formulación de liberación controlada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usar en la supresión de la biosíntesis de testosterona en hombres.
13. La formulación de liberación controlada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usar en el tratamiento del cáncer de próstata.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US90143507P | 2007-02-15 | 2007-02-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2956244T3 true ES2956244T3 (es) | 2023-12-15 |
Family
ID=39504385
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES08725511.3T Active ES2550014T3 (es) | 2007-02-15 | 2008-02-13 | Poli-(lactida/glicolida) de descarga lenta y métodos para producir polímeros |
ES19203071T Active ES2956244T3 (es) | 2007-02-15 | 2008-02-13 | Poli(lactida/glicolida) de descarga lenta |
ES15185218T Active ES2755374T3 (es) | 2007-02-15 | 2008-02-13 | Poli(lactida/glicolida) de descarga lenta y métodos para producir polímeros |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES08725511.3T Active ES2550014T3 (es) | 2007-02-15 | 2008-02-13 | Poli-(lactida/glicolida) de descarga lenta y métodos para producir polímeros |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES15185218T Active ES2755374T3 (es) | 2007-02-15 | 2008-02-13 | Poli(lactida/glicolida) de descarga lenta y métodos para producir polímeros |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US9187593B2 (es) |
EP (3) | EP3202814B1 (es) |
JP (3) | JP5342459B2 (es) |
CA (1) | CA2678350C (es) |
CY (2) | CY1116785T1 (es) |
DK (3) | DK3202814T3 (es) |
ES (3) | ES2550014T3 (es) |
FI (1) | FI3660073T3 (es) |
HK (1) | HK1138303A1 (es) |
HR (3) | HRP20231117T3 (es) |
HU (3) | HUE047775T2 (es) |
LT (2) | LT3660073T (es) |
PL (3) | PL3660073T3 (es) |
PT (3) | PT3660073T (es) |
SI (3) | SI3660073T1 (es) |
WO (1) | WO2008100532A1 (es) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8313763B2 (en) * | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
US20070196416A1 (en) | 2006-01-18 | 2007-08-23 | Quest Pharmaceutical Services | Pharmaceutical compositions with enhanced stability |
PL3660073T3 (pl) | 2007-02-15 | 2023-12-27 | Tolmar International Limited | Poli(laktyd-ko-glikolid) o niskim nagłym uwalnianiu |
MX354603B (es) | 2007-05-25 | 2018-03-13 | Indivior Uk Ltd | Formulaciones de transferencia sostenida de compuestos de risperidona. |
AU2009255675B2 (en) * | 2008-06-03 | 2014-10-09 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Controlled release copolymer formulation with improved release kinetics |
US10285936B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-05-14 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Injectable composition with aromatase inhibitor |
US10335366B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-07-02 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Risperidone or paliperidone implant formulation |
US10350159B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-07-16 | Laboratories Farmacéuticos Rovi, S.A. | Paliperidone implant formulation |
US10881605B2 (en) | 2010-05-31 | 2021-01-05 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Methods for the preparation of injectable depot compositions |
LT2394664T (lt) | 2010-05-31 | 2016-09-26 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Antipsichozinė injekcinė depozitinė kompozicija |
HRP20211853T1 (hr) | 2010-05-31 | 2022-03-04 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Sastavi in situ injekcijskih biorazgradivih implantata |
US10463607B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-11-05 | Laboratorios Farmaceutics Rofi S.A. | Antipsychotic Injectable Depot Composition |
GB2513267B (en) | 2010-06-08 | 2015-03-18 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Injectable flowable composition comprising buprenorphine |
GB2481017B (en) | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
CN103421172B (zh) * | 2012-05-23 | 2016-01-20 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 一种生物可降解聚酯的纯化工艺 |
US20140308352A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-16 | Zogenix Inc. | Compositions and methods involving polymer, solvent, and high viscosity liquid carrier material |
BR112015022023B1 (pt) | 2013-03-11 | 2022-12-06 | Durect Corporation | Composição de liberação controlada injetável compreendendo transportador líquido de alta viscosidade |
WO2014168134A1 (ja) | 2013-04-11 | 2014-10-16 | 三井化学株式会社 | 乳酸―グリコール酸共重合体の製造法またはその塩の製造法 |
EP3861982A3 (en) * | 2013-12-06 | 2021-09-01 | Allergan, Inc. | Intracameral implant for treatment of an ocular condition |
GB201404139D0 (en) | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
US20160106804A1 (en) * | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Yuhua Li | Pharmaceutical composition with improved stability |
US20160128997A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Indivior Uk Limited | Sustained-release buprenorphine formulations |
WO2017062770A1 (en) | 2015-10-08 | 2017-04-13 | Silverberg Noah | Punctal plug and bioadhesives |
US10646484B2 (en) | 2017-06-16 | 2020-05-12 | Indivior Uk Limited | Methods to treat opioid use disorder |
CN112545995B (zh) * | 2018-05-16 | 2024-02-23 | 珠海市丽珠微球科技有限公司 | 一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法 |
DK3861985T3 (da) | 2020-02-06 | 2023-07-24 | Ocular Therapeutix Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af øjensygdomme |
CA3197318A1 (en) | 2020-09-30 | 2022-04-07 | Tolmar International Limited | Biodegradable polymer delivery system for extended delivery of testosterone |
WO2024168022A2 (en) | 2023-02-10 | 2024-08-15 | Tolmar, Inc. | Degarelix polymeric formulations |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2551756B2 (ja) | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
DE3641692A1 (de) | 1986-12-06 | 1988-06-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Katalysatorfreie resorbierbare homopolymere und copolymere |
DE3708916A1 (de) | 1987-03-19 | 1988-09-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur reinigung resorbierbarer polyester |
US5702716A (en) | 1988-10-03 | 1997-12-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
US4938763B1 (en) | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
US5487897A (en) | 1989-07-24 | 1996-01-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable implant precursor |
US5324519A (en) | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
DE69129770T2 (de) | 1990-04-13 | 1998-11-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Biologisch abbaubare hochmolekulare Polymere, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
USRE37950E1 (en) | 1990-04-24 | 2002-12-31 | Atrix Laboratories | Biogradable in-situ forming implants and methods of producing the same |
US6353030B1 (en) * | 1990-08-01 | 2002-03-05 | Novartis Ag | Relating to organic compounds |
AU2605592A (en) | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
EP0560014A1 (en) | 1992-03-12 | 1993-09-15 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable film dressing and method for its formation |
US5681873A (en) | 1993-10-14 | 1997-10-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymeric composition |
ES2171186T3 (es) | 1994-04-08 | 2002-09-01 | Atrix Lab Inc | Composiciones liquidas de difusion. |
CA2214889C (en) | 1995-03-10 | 2005-05-24 | Hans Koll | Polypeptide-containing pharmaceutical forms of administration in the form of microparticles and a process for the production thereof |
US5736152A (en) | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
JP4317599B2 (ja) * | 1996-06-26 | 2009-08-19 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性製剤 |
US6264970B1 (en) | 1996-06-26 | 2001-07-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
KR20010030891A (ko) | 1997-10-03 | 2001-04-16 | 마크로메드 인코퍼레이션 | 가역적 열 겔화 성질을 갖는 생분해성 저분자량 트리블럭폴리(락티드-코-글리콜리드) 폴리에틸렌 글리콜 공중합체 |
US6261583B1 (en) | 1998-07-28 | 2001-07-17 | Atrix Laboratories, Inc. | Moldable solid delivery system |
US6565874B1 (en) | 1998-10-28 | 2003-05-20 | Atrix Laboratories | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
US6143314A (en) | 1998-10-28 | 2000-11-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst |
US6355657B1 (en) | 1998-12-30 | 2002-03-12 | Atrix Laboratories, Inc. | System for percutaneous delivery of opioid analgesics |
US6461631B1 (en) | 1999-11-16 | 2002-10-08 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
AU2001276733A1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-02-18 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Lactic acid polymer and process for producing the same |
TWI225416B (en) | 2001-06-29 | 2004-12-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Sustained-release composition and process for producing the same |
JP5188670B2 (ja) * | 2001-06-29 | 2013-04-24 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性組成物およびその製造法 |
US20060034889A1 (en) * | 2004-08-16 | 2006-02-16 | Macromed, Inc. | Biodegradable diblock copolymers having reverse thermal gelation properties and methods of use thereof |
JP2008520547A (ja) * | 2004-10-04 | 2008-06-19 | キューエルティー ユーエスエー,インコーポレイテッド. | 眼部送達のためのポリマー送達処方 |
PL1824460T3 (pl) * | 2004-11-10 | 2015-09-30 | Tolmar Therapeutics Inc | Stabilizowany polimerowy układ dostarczania |
JP5647788B2 (ja) * | 2006-10-11 | 2015-01-07 | トルマー セラピューティクス, インコーポレイテッド. | 超臨界流体抽出による低バースト特性の生分解性ポリエステルの調製 |
PL3660073T3 (pl) | 2007-02-15 | 2023-12-27 | Tolmar International Limited | Poli(laktyd-ko-glikolid) o niskim nagłym uwalnianiu |
-
2008
- 2008-02-13 PL PL19203071.6T patent/PL3660073T3/pl unknown
- 2008-02-13 EP EP15185218.3A patent/EP3202814B1/en active Active
- 2008-02-13 FI FIEP19203071.6T patent/FI3660073T3/fi active
- 2008-02-13 SI SI200832213T patent/SI3660073T1/sl unknown
- 2008-02-13 HU HUE15185218A patent/HUE047775T2/hu unknown
- 2008-02-13 ES ES08725511.3T patent/ES2550014T3/es active Active
- 2008-02-13 DK DK15185218T patent/DK3202814T3/da active
- 2008-02-13 JP JP2009550095A patent/JP5342459B2/ja active Active
- 2008-02-13 HU HUE08725511A patent/HUE025842T2/en unknown
- 2008-02-13 LT LTEP19203071.6T patent/LT3660073T/lt unknown
- 2008-02-13 EP EP08725511.3A patent/EP2115029B1/en active Active
- 2008-02-13 SI SI200832098T patent/SI3202814T1/sl unknown
- 2008-02-13 PT PT192030716T patent/PT3660073T/pt unknown
- 2008-02-13 PT PT151852183T patent/PT3202814T/pt unknown
- 2008-02-13 DK DK08725511.3T patent/DK2115029T3/en active
- 2008-02-13 SI SI200831512T patent/SI2115029T1/sl unknown
- 2008-02-13 CA CA2678350A patent/CA2678350C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-13 ES ES19203071T patent/ES2956244T3/es active Active
- 2008-02-13 PL PL08725511T patent/PL2115029T3/pl unknown
- 2008-02-13 HU HUE19203071A patent/HUE063170T2/hu unknown
- 2008-02-13 PT PT87255113T patent/PT2115029E/pt unknown
- 2008-02-13 PL PL15185218T patent/PL3202814T3/pl unknown
- 2008-02-13 US US12/527,377 patent/US9187593B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-13 LT LT15185218T patent/LT3202814T/lt unknown
- 2008-02-13 HR HRP20231117TT patent/HRP20231117T3/hr unknown
- 2008-02-13 WO PCT/US2008/001887 patent/WO2008100532A1/en active Application Filing
- 2008-02-13 EP EP19203071.6A patent/EP3660073B1/en active Active
- 2008-02-13 DK DK19203071.6T patent/DK3660073T3/da active
- 2008-02-13 ES ES15185218T patent/ES2755374T3/es active Active
-
2010
- 2010-05-10 HK HK10104526.3A patent/HK1138303A1/xx unknown
-
2013
- 2013-08-09 JP JP2013166807A patent/JP5848290B2/ja active Active
-
2015
- 2015-04-10 JP JP2015080726A patent/JP6195587B2/ja active Active
- 2015-09-21 HR HRP20150997TT patent/HRP20150997T1/hr unknown
- 2015-10-08 CY CY20151100906T patent/CY1116785T1/el unknown
- 2015-10-27 US US14/924,243 patent/US9561282B2/en active Active
-
2016
- 2016-12-19 US US15/384,117 patent/US9655970B2/en active Active
-
2017
- 2017-04-18 US US15/490,615 patent/US9974824B2/en active Active
-
2018
- 2018-04-10 US US15/950,024 patent/US10206970B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-08 US US16/242,316 patent/US11147880B2/en active Active
- 2019-11-14 HR HRP20192055TT patent/HRP20192055T1/hr unknown
- 2019-11-18 CY CY20191101209T patent/CY1122304T1/el unknown
-
2021
- 2021-09-16 US US17/477,361 patent/US11717572B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2956244T3 (es) | Poli(lactida/glicolida) de descarga lenta | |
CA2672551C (en) | Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery | |
US8877225B2 (en) | Controlled release copolymer formulation with improved release kinetics | |
ES2949827T3 (es) | Composición farmacéutica con estabilidad mejorada | |
WO2014165923A1 (en) | Composition for controlled delivery of bioactive agents | |
ES2968432T3 (es) | Composición farmacéutica |