ES2954514T3 - Compuestos terapéuticos útiles para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por el virus del VIH - Google Patents

Compuestos terapéuticos útiles para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por el virus del VIH Download PDF

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Abstract

La presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (la), (lb), (IIa) y (IIb): que son útiles en el tratamiento de una infección retroviridaviral que incluye una infección causada por el virus VIH. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos terapéuticos útiles para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por el virus del VIH
CAMPO
La presente divulgación se relaciona con compuestos novedosos en combinación con un inhibidor de integrasa del VIH para uso en el tratamiento de una infección causada por el virus del VIH. La presente divulgación también se relaciona con las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos novedosos y un inhibidor de integrasa del VIH.
ANTECEDENTES
Los virus de ARN de cadena sencilla positiva que comprenden la familia Retroviridae incluyen los de la subfamilia Orthoretrovirinae y los géneros Alpharetrovirus, Betaretrovirus, Gammaretrovirus, Deltaretrovirus, Epsilonretrovirus, Lentivirus y Spumavirus que causan muchas enfermedades humanas y animales. Entre los Lentivirus, la infección por VIH-1 en humanos conduce al agotamiento de las células T auxiliares y a la disfunción inmunitaria, lo que produce inmunodeficiencia y vulnerabilidad a las infecciones oportunistas. El tratamiento de infecciones por VIH-1 con terapias antirretrovirales altamente activas (HAART) ha demostrado ser efectivo para reducir la carga viral y retrasar significativamente la progresión de la enfermedad (Hammer, S.M., et al; JAMA 2008, 300: 555-570). Sin embargo, estos tratamientos podrían dar lugar a la aparición de cepas de VIH resistentes a las terapias actuales (Taiwo, B., International Journal of Infectious Diseases 2009, 13:552-559; Smith, R.J., et al., Science 2010, 327: 697-701). Por lo tanto, existe una necesidad apremiante de descubrir nuevos agentes antirretrovirales que sean activos contra las variantes emergentes del VIH resistentes a los medicamentos.
La publicación de patente de EE. UU. N.° 2014/0296266A1, publicada el 2 de octubre de 2014, describe compuestos útiles para tratar una infección viral por Retroviridae, incluida una infección causada por el virus del VIH. La publicación de patente de EE. UU. 2014/0296266A1 se refiere, entre otras cosas, a compuestos de fórmula I:
Figure imgf000002_0001
en la que:
A es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros con uno o dos átomos de nitrógeno, en el que el heteroarilo monocíclico de 6 miembros está sustituido con un grupo Z1 en el extremo posición mostrada, un grupo Z2, y opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1 o 2) grupos Z3;
R1 es arilo de 6 a 12 miembros, heteroarilo de 5 a 12 miembros o heterociclo de 3 a 12 miembros, en el que cualquier arilo de 6 a 12 miembros, heteroarilo de 5 a 12 miembros o heterociclo de 3 a 12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo,, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z4;
R2 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5 miembros, heteroarilo monocíclico de 6 miembros o carbociclo (C3-C7), en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5 miembros, heteroarilo monocíclico de 6 miembros o carbociclo (C3-C7) de R2 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z5; cada R3a y R3b se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo (C1-C3) y haloalquilo (C1-C3), o R3a se selecciona de H, alquilo (C1-C3) y haloalquilo (C1-C3) y R3b se selecciona de -OH y -CN;
Z1 se selecciona de arilo de 6 a 12 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros y heterociclo de 3 a 14 miembros, en el que cualquier arilo de 6 a 12 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros y heterociclo de 3 a 14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej. 1,2, 3, 4 o 5) Z1a o Z1b;
cada Z1a se selecciona independientemente de carbociclo (C3-C7), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halógeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, -S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2ORp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, NO2 , -C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1Rr1 y -S(O)2NRn1CORp1, en los que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej. 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1c o Z1d; cada Z1b se selecciona independientemente de alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8), en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z1b está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1c;
cada Z1c se selecciona independientemente de carbociclo (C3-C7), fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heterociclo de 3-7 miembros, halógeno, -CN, -ORn2, -OC(O)Rp2, -OC(O)NRq2Rr2, -SRn2, -S(O)Rp2, -S(O)2OH, -S(O)2Rp2, -S(O)2NRq2Rr2, -NRq2Rr2, -NRn2CORp2, -NRn2CO2Rp2, -NRn2CONRq2Rr2, -NRn2S(O)2R p2, -NRn2S(O)2ORp2, -NRn2S(O2 NRq2Rr2, NO2 , -C(O)Rn2, -C(O)ORn2, -C(O)NRq2Rr2, halofenilo, haloheteroarilo de 5-6 miembros, haloheterociclo de 3-7 miembros y heteroalquilo (C1-C8);
cada Z1d se selecciona independientemente de alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) y haloalquilo (C1-C8);
cada Rn1 se selecciona independientemente de H, (alquilo C1-C8 , alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros y fenilo, en el que cualquier (C3-C7) carbociclo, heterociclo de 3-7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros y fenilo de Rn1 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1c o Z1d, y en el que cualquiera de los grupos (C1 -alquilo C8, alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn1 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1c;
cada Rp1 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros y fenilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros y fenilo de Rp1 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej. 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1c o Z1d, y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rp1 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1c;
Rq1 y Rr1 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, monocíclico de 5-6 miembros. heteroarilo y fenilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros y fenilo de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej. 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1c o Z1d, y en los que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej. 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1c, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en el que el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1c o Z1d;
cada Rn2 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, fenilo, halofenilo, haloheteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, haloheterociclo de 3-7 miembros, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rp2 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, fenilo, halofenilo, haloheteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, haloheterociclo de 3-7 miembros, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); Rq2 y Rr2 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo, fenilo, halofenilo, haloheteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, haloheterociclo de 3-7 miembros, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8), o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un 5, heterociclo de 6 o 7 miembros;
Z2 se selecciona de alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo unido a C de 5-12 miembros, heterociclo unido a C de 3-12 miembros, -C(O)Rn3 y -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo unido a C de 5-12 miembros y heterociclo unido a C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z2b o Z2c, y donde cualquier alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z2c; cada Z2a se selecciona independientemente de carbociclo (C3-C7), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4RR4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, NO2 , -C(O)Rn4, -C(O)ORn4 y -C(O)NRq4Rr4, donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z2a está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z2b o Z2c;
cada Z2b se selecciona independientemente de alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4) y haloalquilo (C1-C4); cada Z2c se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2 Rp4, -NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2 NRq4Rr4, NO2 , -C(O)Rn4, -C(O)ORn4 y -C(O)NRq4Rr4;
cada Rn3 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y arilo de 6-12 miembros, en el que cualquier (C3-C7) carbociclo, heterociclo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y arilo de 6-12 miembros de Rn3 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej. 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z2b o Z2c, y en los que cualquier alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4) de Rn3 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z2a;
Rq3 y Rr3 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y arilo de 6-12 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y arilo de 6-12 miembros de Rq3 o Rr3 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1,2, 3, 4 o 5) Z2b o grupos Z2c, y donde cualquier alquilo (C1-C4) y alquenilo (C2-C4) de Rq3 o Rr3 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej. 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z2a, o Rq3 y Rr3 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo o heteroarilo, en el que el heterociclo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z2b o Z2c; cada Rn4 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquilo (C1-C4) y heteroalquilo (C1-C4);
cada Rp4 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), haloalquilo (C1-C4) y heteroalquilo (C1-C4) ;
cada uno de Rq4 y Rr4 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), haloalquilo (C1-C4) y heteroalquilo (C1-C4);
cada Z3 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo (C1-C4), -OH, -CN, heteroalquilo (C1-C4) y haloalquilo (C1-C4);
cada Z4 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -OC(O)Rp5 , -OC(O)NRq5Rr5, -SRn5, -S(O)Rp5 , -S(O)2OH, -S(O)2Rp5 , -S(O)2NRq5Rr5, -NRqSRrs, -NRn5CORp5, -NRn5CO2 Rp5, -NRn5CONRq5Rr5, - NRn5S(O)2 Rp5, -NRn5S(O)2ORp5, -NRn5S(O)2NRq5Rr5, NO2 , -C(O)Rn5, -C(O)ORn5 y -C(O)NRq5Rr5, donde cualquier (C3-C7) carbociclo, de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4a o Z4b, y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y (C2-C8))alquinilo de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z4a; cada Z4a se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -ORn6, -OC(o )Rp6, -OC(O)NRq6Rr6, -SRn6, -S(O)Rp6 , -S(O)2OH, -S(O)2Rp6 , -S(O)2NRq6Rr6, -NRq6Rr6, -NRn6CORp6, -NRn6CO2 Rp6, -NRn6CONRq6Rr6, -NRn6S(O)2 Rp6, -NRn6S(O)2ORp6, -NRn6S(O)2 NRq6Rr6, NO2 , -C(O)Rn6, -C(O)ORn6 y -C(O)NRq6Rr6;
cada Z4b se selecciona independientemente de alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) y haloalquilo (C1-C4);
cada Rn5 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4);
cada Rp5 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4);
cada uno de Rq5 y Rr5 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4);
cada Rn6 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4);
cada Rp6 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4);
cada uno de Rq6 y Rr6 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4);
cada Z5 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), halógeno, -CN y -ORn7, en el que cualquier alquilo (C1-C6) de Z5 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1,2, 3, 4 o 5) halógeno;
y cada Rn7 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3) y carbociclo (C3-C7); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La publicación de patente de EE. UU. N.° 2014/0303164A1, publicada el 9 de octubre de 2014, describe compuestos útiles para tratar una infección viral por Retroviridae, incluida una infección causada por el virus del VIH. La
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donde
A1 es CH, C-Z3 o nitrógeno;
A2 es CH o nitrógeno;
R1 es arilo de 6 a 12 miembros, heteroarilo de 5 a 12 miembros o heterociclo de 3 a 12 miembros, en el que cualquier arilo de 6 a 12 miembros, heteroarilo de 5 a 12 miembros o heterociclo de 3 a 12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4, donde los grupos Z4 son iguales o diferentes;
cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo (C1-C3);
Z1 es arilo de 6 a 12 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros o heterociclo de 3 a 14 miembros, en el que cualquier arilo de 6 a 12 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros o heterociclo de 3 a 14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b, donde los grupos Z1a y Z1b son iguales o diferentes; cada Z1a es independientemente carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halógeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1,-S(O)2OH, -S(O)2 Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1cORp1, -NRn1cO2 Rp\ -NRn1cONRq1Rr1, -NRn1S(O)2 Rp\ -NRn1S(O)2ORp\ -NRn1S(O)2NRq1Rr1, C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1Rr1 y -S(O)2NRn1cORp1, donde cualquier carbociclo (C3-C7), 5-12 miembros el heteroarilo y el heterociclo de 3-12 miembros de Z1a está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en los que los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Z1c es independientemente halógeno, -CN, -OH, -NH2 , -C(O)NRq2Rr2 o heteroalquilo (C1-C8);
cada Z1d es independientemente alquilo (C1-C8) o haloalquilo (C1-C8);
cada Rn1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en el que los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en el que cualquier alquilo (C1-C8) de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros o 5 El heteroarilo monocíclico de 6 miembros de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en el que los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en el que cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 es opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, donde los grupos Z1c son iguales o diferentes; cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), 3-7 miembros heterociclo, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y donde cualquiera (C1-C8) el alquilo de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, donde los grupos Z1c son iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un 5, 6 o heterociclo de 7 miembros, en el que el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en el que los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Rq2 y Rr2 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
Z2 es alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo unido a C de 5-12 miembros, heterociclo unido de 3-12 miembros, -C(O)Rn3, o -C (O)NRq3RR3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo unido a C de 5-12 miembros o heterociclo unido a C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Z2b o Grupos Z2c, en los que los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes, y en los que cualquier alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, donde los grupos Z2c son iguales o diferentes;
cada Rn3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Rq3 y Rr3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z2b es independientemente oxo, alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4);
cada Z2c es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, -NO2 , -C(O) Rn4, -C(O)ORn4 o -C(O)NRq4Rr4;
cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Z3 es independientemente un heteroalquilo (C1-C4);
cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO 2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O) ORn5, o -C(O)NRq5Rr5, donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, donde los grupos Z4a son los mismos o diferente;
cada Z4a es independientemente halógeno, -CN o -ORn6;
cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5 y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z5 es independientemente halógeno, que puede ser igual o diferente;
y n es 0, 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
A pesar de las descripciones anteriores, existe la necesidad de compuestos que sean potentes y estables y muestren perfiles farmacocinéticos y/o farmacodinámicos mejorados para el tratamiento de una infección viral por Retroviridae, incluida una infección causada por el virus VIH.
También es de interés en el área de las terapias y tratamientos del VIH extender la propiedad farmacocinética de los regímenes proporcionados a los pacientes. Si bien los regímenes actuales para tratar el VIH han progresado lo suficiente como para que los pacientes ya no tengan que tomar varias píldoras varias veces al día, todavía se requiere que los pacientes tomen una píldora todos los días durante el período previsible de su vida. Por lo tanto, sería beneficioso tener terapias contra el VIH que requieran que los pacientes tomen medicamentos menos de una vez al día (p. ej. una vez cada dos días, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes, etc.).
En el presente documento se proporcionan compuestos novedosos que presentan una potencia mejorada, una estabilidad metabólica mejorada y perfiles farmacocinéticos y/o farmacodinámicos mejorados.
RESUMEN
Cualquier referencia abajo a la “presente divulgación” debería entenderse para propósitos de referencia únicamente. Similarmente, cualquier referencia en la presente descripción a métodos para el tratamiento de un cuerpo humano o animal debería entenderse como una referencia a los compuestos para uso como se define en la reivindicación 1.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa), y/ o (IIb), o, en cada caso, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con un inhibidor de integrasa de VIH:
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En determinadas formas de realización, el sujeto corre el riesgo de contraer el virus del VIH, tal como un sujeto que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe que están asociados con la contracción del virus del VIH.
En determinadas formas de realización, la divulgación actual se refiere a un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) en combinación con un inhibidor de integrsa de VIH para uso en un método para tratar o prevenir una infección de VIH en un sujeto que lo requiera, comprendiendo la administración al sujeto de un compuesto de la fórmula (Ia), (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de integrasa de VIH.
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), en combinación con un inhibidor de integrsa de VIH para uso en un método para tratar o prevenir una infección de VIH en un sujeto que lo requiera, comprendiendo la administración al sujeto de un compuesto de la fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de integrasa de VIH.
En el presente documento se describen formas de realización adicionales de la descripción actual.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS FIG. 1 muestra 1H RMN de (400 MHz, metanol-aO) de N-((Sj-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1 H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilo)-2-((3bS,4aRj-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c/pirazol-1-il)acetamida.
FIG. 2 muestra 1H RMN de (400 MHz, metanol-aO) N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1 H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
FIG. 3 muestra la concentración en plasma (nM) del Compuesto 38 después de una única dosis subcutánea (SC) en ratas.
FIG. 4 muestra un gráfico de la concentración en plasma a lo largo del tiempo de 200 mg/mL de Fórmula Ib en poloxámero 188 al 2% en solución salina cuando se administra por vía subcutánea en perros a 6 mg/kg.
FIG. 5 muestra un gráfico de la concentración en plasma a lo largo del tiempo de 100 mg/mL de Fórmula Ib en poloxámero 188 al 2% en solución salina cuando se administra por vía subcutánea en perros a 6 mg/kg.
FIG. 6 muestra un gráfico de la concentración plasmática a lo largo del tiempo de 200 mg/mL de fórmula Ib, sal sódica en poloxámero 188 al 2% en solución salina cuando se administra por vía subcutánea en perros a 6 mg/kg.
FIG. 7 muestra un gráfico de la concentración en plasma a lo largo del tiempo de 100 mg/mL de fórmula Ib, forma de ácido libre en NMP cuando se dosifica por vía subcutánea en perros a 6 mg/kg.
FIG. 8 muestra un gráfico de la concentración en plasma a lo largo del tiempo de 200 mg/mL de fórmula Ib, forma de ácido libre en NMP cuando se dosifica por vía subcutánea en perros a 6 mg/kg.
FIG. 9 muestra un gráfico de la concentración en plasma a lo largo del tiempo de 200 mg/mL de fórmula Ib, sal sódica en NMP cuando se dosifica por vía subcutánea en sujetos a 6 mg/kg.
FIG. 10 muestra un gráfico de la concentración plasmática a lo largo del tiempo de 200 mg/mL de fórmula Ib en etanol al 10 %, agua al 12 % y PEG 200 al 78 % cuando se dosifica por vía subcutánea en sujetos a 6 mg/kg.
FIG. 11 muestra un gráfico de la concentración plasmática a lo largo del tiempo de 200 mg/mL de fórmula Ib, sal in situ, en etanol al 10 %, agua al 12 % y PEG 200 al 77 % cuando se dosifica por vía subcutánea en sujetos a 6 mg/kg.
FIG. 12 muestra un gráfico de la concentración en plasma a lo largo del tiempo de 200 mg/mL de fórmula Ib en etanol al 10 %, agua al 13 % y glucofurol al 77 %, con 1,2 mol-eq. NaOH para formar sal de sodio in situ cuando se dosifica en sujetos a 6 mg/kg.
FIG. 13 muestra un gráfico de la concentración en plasma a lo largo del tiempo de una dosis oral fija de 7,5 mg de Fórmula Ib en etanol al 10 %, TPGS con vitamina E al 20 %, MIGLYOL 812 al 70 % en perros.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La siguiente descripción se realiza con el entendimiento de que la presente descripción debe considerarse como un ejemplo del objeto reivindicado, y no pretende limitar las reivindicaciones adjuntas a las formas de realización específicas ilustradas. Los encabezados utilizados a lo largo de esta divulgación se proporcionan por conveniencia y no deben interpretarse como una limitación de las reivindicaciones de ninguna manera. Las formas de realización ilustradas bajo cualquier encabezamiento pueden combinarse con formas de realización ilustradas bajo cualquier otro encabezamiento.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la materia.
Cuando se utilizan nombres comerciales en el presente documento, se pretende que incluyan de forma independiente el producto de nombre comercial y los ingredientes farmacéuticos activos del producto de nombre comercial.
Tal como se usa en este documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y “ella” incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia al "compuesto" incluye una pluralidad de tales compuestos y la referencia al "ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos, y así sucesivamente.
Como se usa en el presente documento, el término "Cmax" se refiere a la concentración máxima observada de fármaco en plasma/suero.
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles en la preparación de una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico veterinario o humano.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, entre otros, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, solvente o emulsionante que haya sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos como aceptable para su uso en humanos o animales domésticos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que es farmacéuticamente aceptable y que posee (o puede convertirse en una forma que posee) la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formada con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético y sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino (p. ej. sodio o potasio), un ion alcalinotérreo (p. ej. calcio o magnesio), o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como dietanolamina, trietanolamina, W-metilglucamina y similares. También se incluyen en esta definición el amonio y las sales de amonio cuaternizadas o sustituidas. Se pueden encontrar listas no limitativas representativas de sales farmacéuticamente aceptables en S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977) y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson., ed., 21.a edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, PA, (2005), en la pág.
732, Tabla 38-5.
"Sujeto" y "sujetos" se refieren a seres humanos, animales domésticos (p. ej., perros y gatos), animales de granja (p. ej., vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos), animales de laboratorio (p. ej., ratones, ratas, hámsters, cobayos, cerdos, conejos, perros y monos), y similares.
Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados. Para los fines de la presente descripción, los resultados beneficiosos o deseados incluyen, entre otros, el alivio de un síntoma y/o la disminución de la extensión de un síntoma y/o la prevención del empeoramiento de un síntoma asociado con una enfermedad o afección. En una forma de realización, "tratamiento" o "tratar" incluye uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o condición (p. ej., disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o condición, y/o disminuir la extensión de la enfermedad o condición); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o afección (p. ej., estabilizar la enfermedad o afección, retrasar el empeoramiento o la progresión de la enfermedad o afección); y/oc) aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo, provocando la regresión de los síntomas clínicos, mejorando el estado de la enfermedad, retrasando la progresión de la enfermedad, aumentando la calidad de vida y/o prolongando la supervivencia.
Como se usa en el presente documento, "retrasar" el desarrollo de una enfermedad o afección significa aplazar, dificultar, ralentizar, retrasar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de la enfermedad o afección. Este retraso puede ser de duración variable, dependiendo de la historia de la enfermedad y/o del sujeto a tratar. Como es evidente para un experto en la materia, un retraso suficiente o significativo puede, en efecto, abarcar la prevención, en el sentido de que el sujeto no desarrolla la enfermedad o afección. Por ejemplo, un método que "retrasa" el desarrollo del SIDA es un método que reduce la probabilidad de desarrollo de la enfermedad en un período de tiempo determinado y/o reduce la extensión de la enfermedad en un período de tiempo determinado, en comparación con no usar el método. Tales comparaciones pueden basarse en estudios clínicos, utilizando un número estadísticamente significativo de sujetos. Por ejemplo, el desarrollo del SIDA se puede detectar usando métodos conocidos, como confirmar el estado VIH+ de un sujeto y evaluar el recuento de células T del sujeto u otra indicación del desarrollo del SIDA, como fatiga extrema, pérdida de peso, diarrea persistente, fiebre alta, ganglios linfáticos inflamados en el cuello, las axilas o la ingle, o la presencia de una afección oportunista que se sabe que está asociada con el SIDA (p. ej., una afección que generalmente no está presente en sujetos con sistemas inmunitarios funcionales pero sí ocurre en pacientes con SIDA). El desarrollo también puede referirse a la progresión de la enfermedad que puede ser inicialmente indetectable e incluye ocurrencia, recurrencia e inicio.
Como se usa en el presente documento, "prevenir" o "prevención" se refiere a un régimen que protege contra la aparición de la enfermedad o trastorno de manera que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad. Por lo tanto, "prevención" se refiere a la administración de una terapia (p. ej., administración de una sustancia terapéutica) a un sujeto antes de que los signos de la enfermedad sean detectables en el sujeto (p. ej., administración de una sustancia terapéutica a un sujeto en ausencia de un agente infeccioso detectable (p. ej. virus) en el sujeto). El sujeto puede ser un individuo en riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno, tal como un individuo que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe que están asociados con el desarrollo o la aparición de la enfermedad o el trastorno. Por lo tanto, el término "prevenir la infección por VIH" se refiere a administrar a un sujeto que no tiene una infección por VIH detectable una sustancia terapéutica anti-VIH. Se entiende que el sujeto de la terapia preventiva anti-VIH puede ser un individuo en riesgo de contraer el virus del VIH. Además, se entiende que la prevención puede no dar como resultado una protección completa contra la aparición de la enfermedad o trastorno. En algunos casos, la prevención incluye reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno. La reducción del riesgo puede no resultar en la eliminación completa del riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno.
Como se usa en el presente documento, un individuo "en riesgo" es un individuo que está en riesgo de desarrollar una afección a tratar. Un individuo "en riesgo" puede o no tener una enfermedad o condición detectable, y puede o no haber mostrado una enfermedad detectable antes del tratamiento de los métodos descritos en el presente documento. En riesgo indica que un individuo tiene uno o más de los denominados factores de riesgo, que son parámetros medibles que se correlacionan con el desarrollo de una enfermedad o afección y que son conocidos en la técnica. Un individuo que tiene uno o más de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad o condición que un individuo sin estos factores de riesgo. Por ejemplo, los individuos en riesgo de SIDA son aquellos que tienen VIH.
Como se usa en el presente documento, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz para provocar la respuesta biológica o médica deseada, incluida la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad o en una cantidad que es efectiva para proteger contra la contracción o aparición de una enfermedad. La cantidad eficaz variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del sujeto a tratar. La cantidad efectiva puede incluir un rango de cantidades. Como se entiende en la técnica, una cantidad eficaz puede estar en una o más dosis, es decir, puede ser necesaria una dosis única o dosis múltiples para lograr el resultado del tratamiento deseado. Se puede considerar una cantidad efectiva en el contexto de la administración de uno o más agentes terapéuticos, y se puede considerar que un solo agente se administra en una cantidad efectiva si, junto con uno o más agentes, se puede lograr un resultado deseable o beneficioso o se consigue. Las dosis adecuadas de cualquier compuesto coadministrado pueden reducirse opcionalmente debido a la acción combinada (p. ej., efectos aditivos o sinérgicos) de los compuestos.
Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". Una mezcla de enantiómeros en una proporción distinta de 1:1 es una mezcla "escalémica".
Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí.
La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema Cahn-Ingold-Prelog RS. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral se puede especificar mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o levorrotatoria) que hacen girar la luz polarizada plana a la longitud de onda de la línea D del sodio. Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y/o rotación impedida alrededor de un eje de enlace y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisómeras que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S). La presente descripción pretende incluir todos los posibles isómeros, incluidas mezclas racémicas, mezclas escalemáticas, mezclas diastereoisómeras, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales.
Salvo que se defina expresamente lo contrario, la presente descripción incluye todos los tautómeros de los compuestos detallados en el presente documento, incluso si solo se representa expresamente un tautómero (p. pueden existir tautómeros). Por ejemplo, si se hace referencia a un compuesto que contiene una amida (p. ej., por estructura o nombre químico), se entiende que el tautómero del ácido imídico correspondiente está incluido en esta divulgación y se describe de la misma manera que si la amida se mencionara expresamente ya sea sola o junto con el ácido imídico. Cuando puedan existir más de dos tautómeros, la presente descripción incluye todos esos tautómeros incluso si solo se representa una sola forma tautomérica por nombre químico y/o estructura.
Un experto en la técnica entiende que esta descripción también incluye cualquier compuesto descrito en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)) que puede enriquecerse en cualquiera o todos los átomos por encima de las proporciones isotópicas naturales con uno o más isótopos tales como, entre otros, deuterio (2H o D).
También se describen compuestos en los que de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono pueden reemplazarse por un átomo de deuterio o D, en los que n es el número de átomos de hidrógeno en la molécula. Como se sabe en la técnica, el átomo de deuterio es un isótopo no radiactivo del átomo de hidrógeno. Dichos compuestos pueden aumentar la resistencia al metabolismo y, por lo tanto, pueden ser útiles para aumentar la vida media de los compuestos cuando se administran a un mamífero. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por deuterio.
Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos descritos también incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I, respectivamente. La sustitución con isótopos emisores de positrones, como 11c, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en los estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos marcados con isótopos de Fórmula (Ia) o (Ib), generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos que se establecen a continuación usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Además, en algunas formas de realización, los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (Ilb), generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en los Ejemplos que se exponen a continuación utilizando un reactivo marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E y Z), y debe entenderse que todos estos isómeros ópticos, enantioméricos, diastereoisómeros y geométricos están incluidos. Cuando los compuestos se representan en su forma quiral, se entiende que la forma de realización abarca, pero no se limita a, la forma diastereoisómera o enantioméricamente enriquecida específica. Cuando la quiralidad no se especifica, pero está presente, se entiende que la forma de realización está dirigida a la diastereoisómera o enantioméricamente enriquecida. formulario; o una mezcla racémica o escalemica de dicho(s) compuesto(s). Como se usa en el presente documento, "mezcla escalémica" es una mezcla de estereoisómeros en una proporción distinta de 1:1.
También se proporcionan hidratos, solvatos, formas tautoméricas, polimorfos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento.
La presente invención se relaciona con el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en combinación con un inhibidor de integrasa de VIH para uso en el tratamiento de una infección causada por el virus VIH que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva a un sujeto en necesidad de ello.
La presente invención se relaciona con el compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb) en combinación con el inhibidor de integrasa de VIH para uso en el tratamiento de una infección causada por el virus VIH que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto que lo necesite.
Un objetivo deseable consiste en descubrir un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que tenga una CE50 baja. El valor CE50 se refiere a la concentración de un compuesto en un ensayo que alcanza el 50 % de la eficacia máxima. Un compuesto con un CE50 más bajo logra una eficacia similar con una concentración de compuesto más baja en relación con un compuesto con un CE50 más alto. Por lo tanto, generalmente se prefiere una CE50 más baja para el desarrollo de fármacos.
Un objetivo deseable consiste en descubrir un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tenga buena estabilidad física y/o química. Un aumento en la estabilidad general de un compuesto puede proporcionar un aumento en el tiempo de circulación en el cuerpo. Con menos degradación, se puede administrar un compuesto estable en dosis más bajas y aun así mantener la eficacia. Además, con menos degradación, hay menos preocupación por los subproductos de la degradación de un compuesto.
Un objetivo deseable consiste en descubrir un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tenga perfiles farmacocinéticos y/o farmacodinámicos mejorados y una vida media prolongada. Es ventajoso que un fármaco tenga un aclaramiento moderado o bajo y una vida media prolongada, ya que esto puede conducir a una buena biodisponibilidad y una exposición alta en la exposición sistémica. Reducir el aclaramiento y aumentar el tiempo de vida media de un compuesto podría reducir la dosis diaria requerida para la eficacia y, por lo tanto, brindar un mejor perfil de eficacia y seguridad. Por lo tanto, los perfiles farmacocinéticos y/o farmacodinámicos mejorados y la vida media prolongada pueden proporcionar un mejor cumplimiento por parte del paciente.
Un objetivo deseable descubrir un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que tenga un buen perfil farmacocinético a partir de una formulación inyectable de liberación lenta. Es ventajoso que un fármaco tenga una CE50 baja y una farmacocinética de acción prolongada, ya que esto puede conducir a una baja frecuencia de administración. La reducción de la frecuencia de administración puede proporcionar un mejor cumplimiento por parte del paciente. Reducir la frecuencia de administración puede ser deseable para pacientes con acceso difícil o limitado a la atención médica.
Ventajosamente, se descubre aquí un compuesto de fórmula (Ia) y (Ib) que proporciona ventajas en comparación con los compuestos estructuralmente cercanos (designados aquí como compuestos A y B) descritos en las publicaciones de patentes de EE. UU. Nos 2014/0296266A1 y 2014/0303164A1:
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Por lo tanto, la presente divulgación incluye, pero no se limita a la provisión de un compuesto de fórmula (la)
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o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de integrasa de VIH para uso en el tratamiento de una infección causada por el virus VlH.
Por lo tanto, la presente descripción incluye, pero no se limita a, la provisión de un compuesto de fórmula (Ib)
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de integrasa VIH para uso en el tratamiento de una infección causada por el virus del VIH.
También se describe aquí un compuesto de fórmula (IIa) y (IIb), que proporciona ventajas en comparación con los Compuestos A y B (mostrado anteriormente).
Por lo tanto, la presente descripción incluye, pero no se limita a, la provisión de un compuesto de fórmula (IIa)
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de integrasa VIH para uso en el tratamiento de una infección causada por el virus del VIH.
Por lo tanto, la presente descripción incluye, pero no se limita a, la provisión de un compuesto de fórmula (IIb)
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de integrasa VIH para uso en el tratamiento de una infección causada por el virus del VIH.
En algunas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se usan para prevenir una infección por VIH en un sujeto. En algunas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento se usan para prevenir una infección por VIH en un sujeto con riesgo de infección. En algunas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento se usan para la profilaxis previa a la exposición (PrEP) para reducir el riesgo de VIH-1 adquirido sexualmente.
Se cree que los compuestos descritos en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) son activos frente a los principales 1 mutantes seleccionados por inhibidores clínicos de la proteasa (PI), inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (NRTI), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) e inhibidores de la integrasa (INSTI).
Terapia combinada
Un compuesto divulgado en este documento se proporciona en combinación con un inhibidor de integrasa de VIH para uso en un método para tratar o prevenir una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento (p. ej. un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro; o uno o dos; o uno a tres; o de uno a cuatro) inhibidores de integrasa de VIH. En una forma de realización, se proporciona un compuesto descrito en este documento en combinación con un inhibidor de integrasa de VIH para uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib)), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro; o uno o dos; o uno a tres; o uno a cuatro) adicionales agentes terapéuticos.
En algunas formas de realización, se proporciona un compuesto descrito en este documento en combinación con un inhibidor de integrasa de VIH para uso en un método para para tratar o prevenir una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro; o uno o dos; o uno a tres; o uno a cuatro) inhibidores de integrasa de VIH. En una forma de realización, se proporciona un compuesto descrito en este documento en combinación con un inhibidor de integrasa de VIH para uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro; o uno o dos; o de uno a tres; o de uno a cuatro) inhibidores de integrasa de VIH.
En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más inhibidores de integrasa de VIH. En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de integrasa de VIH. En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos inhibidores de integrasa de VIH. En otras formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres inhibidores de integrasa de VIH. En formas de realización adicionales, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro inhibidores de integrasa de VIH.
En algunas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más inhibidores de integrasa de VIH. En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de integrasa de VIH. En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con dos inhibidores de integrasa de VIH. En otras formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres inhibidores de integrasa de VIH. En formas de realización adicionales, un compuesto descrito en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro inhibidores de integrasa de VIH.
Administración de terapia combinada de VIH
Un compuesto descrito en este documento (p. ej., un compuesto de fórmula (la) o (Ib)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra con uno o más inhibidores de integrasa de VIH. La coadministración de un compuesto descrito en este documento (p. ej., un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib)), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con uno o más inhibidores de integrasa de VIH generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto descrito en este documento (p. ej. un compuesto de Fórmula (la) o (Ib)) y uno o más inhibidores de integrasa de VIH, de tal manera que cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto descrito en el presente documento (p. ej. un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más inhibidores de integrasa de VIH están ambos presentes en el cuerpo del sujeto. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.
Un compuesto descrito en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administra con uno o más inhibidores de integrasa de VIH. La coadministración de un compuesto descrito en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más inhibidores de integrasa de VIH generalmente se refiere a la administración simultánea o administración secuencial de un compuesto descrito en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)) y uno o más inhibidores de integrasa de VIH, de modo que cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto descrito presente (p. ej. un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más inhibidores de integrasa de VIH están presentes en el cuerpo del sujeto. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.
La coadministración incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos descritos en el presente documento (p. ej., un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib)), o sus sales farmacéuticamente aceptables, antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más inhibidores de integrasa de VIH. Por ejemplo, el compuesto descrito en el presente documento (p. ej., un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib)), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede administrarse en segundos, minutos u horas después de la administración de uno o más inhibidores de integrasa de VIH. En algunas formas de realización, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seguida en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más inhibidores de integrasa de VIH.
Alternativamente, se administra primero una dosis unitaria de uno o más inhibidores de integrasa de VIH, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en este documento (p. ej. un compuesto de Fórmula (Ia) o (lb) ) en segundos o minutos. En otras formas de realización, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib)), seguido, después de un período de horas (p. ej., 1 -12 horas), por la administración de un dosis unitaria de uno o más inhibidores de integrasa de VIH. En aún otras formas de realización, primero se administra una dosis unitaria de uno o más inhibidores de integrasa de VIH, seguido, después de un período de horas (p. ej., 1 -12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib)).
En algunas formas de realización, la coadministración incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos descritos en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más inhibidores de integrasa de VIH. Por ejemplo, el compuesto descrito en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede administrarse en segundos, minutos u horas de la administración de uno o más inhibidores de integrasa de VIH. En algunas formas de realización, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seguido en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más inhibidores de integrasa de VIH. Alternativamente, se administra primero una dosis unitaria de uno o más inhibidores de integrasa de VIH, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)) en segundos o minutos. En otras formas de realización, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), seguida después de un período de horas (p. ej., 1-12 horas), mediante la administración de una dosis unitaria de uno o más inhibidores de integrasa de VIH. En aún otras formas de realización, primero se administra una dosis unitaria de uno o más inhibidores de integrasa de VIH, seguido, después de un período de horas (p. ej., 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)).
Para evitar dudas, la coadministración de un compuesto descrito en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más inhibidores de integrasa de VIH, puede referirse a la coadministración con uno o más de los agentes terapéuticos descritos en el presente documento, por ejemplo, los agentes enumerados abajo.
En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib)), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con uno o más inhibidores de integrasa de VIH en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un sujeto. En determinadas formas de realización, dicha forma de dosificación unitaria puede administrarse por cualquier ruta apropiada para la afección a tratar. Las rutas adecuadas incluyen la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) y similares. En determinadas formas de realización, los compuestos divulgados se pueden dosificar por vía parenteral. En determinadas formas de realización, la forma de dosificación unitaria puede dosificarse por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular. En determinadas formas de realización, la forma de dosificación unitaria está biodisponible por vía oral y se puede dosificar por vía oral. En determinadas formas de realización, la forma de dosificación unitaria puede ser una forma de dosificación sólida para administración oral.
En algunas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno o más inhibidores de integrasa de VIH en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un sujeto. En determinadas formas de realización, dicha forma de dosificación unitaria puede administrarse por cualquier ruta apropiada para la afección a tratar. Las rutas adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) y similares. En determinadas formas de realización, los compuestos divulgados se pueden dosificar por vía parenteral. En determinadas formas de realización, la forma de dosificación unitaria se puede dosificar por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular. En determinadas formas de realización, la forma de dosificación unitaria está biodisponible por vía oral y se puede dosificar por vía oral. En determinadas formas de realización, la forma de dosificación unitaria puede ser una forma de dosificación sólida para administración oral.
El compuesto descrito en el presente documento (p. ej., un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables), en combinación con uno o más inhibidores de integrasa de VIH, puede administrarse por cualquier vía apropiada para la afección a tratar. Las rutas adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) y similares. En determinadas formas de realización, los compuestos divulgados se pueden dosificar por vía parenteral. En determinadas formas de realización, los compuestos descritos se pueden dosificar por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular. En determinadas formas de realización, los compuestos descritos están biodisponibles por vía oral y se pueden dosificar por vía oral.
El compuesto descrito en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), en combinación con uno o más inhibidores de integrasa de VIH puede administrarse por cualquier vía adecuada a la afección a tratar. Las rutas adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) y similares. En determinadas formas de realización, los compuestos divulgados se pueden dosificar por vía parenteral. En determinadas formas de realización, los compuestos descritos se pueden dosificar por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular. En determinadas formas de realización, los compuestos descritos están biodisponibles por vía oral y se pueden dosificar por vía oral.
En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se formula como un comprimido, que contiene uno o más inhibidores de integrasa de VIH.
En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula como un comprimido, que contiene uno o más inhibidores de integrasa de VIH.
En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula como una formulación en solución, que contiene uno o más inhibidores de integrasa de VIH.
En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula como una suspensión, que contiene uno o más inhibidores de integrasa de VIH.
En determinadas formas de realización, dichos comprimidos son adecuados para una dosificación una vez al día.
Terapia combinada de VIH
La presente invenció proporciona un compuesto de Fórmula (Ia), (IIa), (Ib) o (IIb) en combinación con un inhibidor de integrasa del VIH para uso en un método para tratar o prevenir una infección del VIH.
Inhibidores de la integrasa del VIH
Los ejemplos de inhibidores de la integrasa del VIH incluyen elvitegravir, curcumina, derivados de la curcumina, ácido achicórico, derivados del ácido achicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico. ácido, éster fenetílico del ácido cafeico, derivados del éster fenetílico del ácido cafeico, tirfostina, derivados de la tirfostina, quercetina, derivados de la quercetina, raltegravir, dolutegravir, JTK-351, bictegravir, AVX-15567, derivados de dicetoquinolina-4-1, inhibidor de integrasa-LEDGF, ledgins, M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, ácido estilbenodisulfónico, T-169 y cabotegravir.
Los ejemplos de inhibidores de la integrasa (NCINI) del sitio no catalítico o alostéricos del VIH incluyen CX-05045, CX-05168 y CX-14442.
En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib)), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con al menos un inhibidor de nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la integrasa y un potenciador farmacocinético.
En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) (IIa) y/o (IIb), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con al menos un inhibidor de nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la integrasa y un potenciador farmacocinético.
Un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib) (IIa) y/o (IIb)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de integrasa del VIH.
En algunas formas de realización, un compuesto divulgado en este documento (p. ej., un compuesto de la Fórmula (Ia), (Ib), (IIa), y/o (IIb)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con bictegravir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto como se describe en el presente documento (p. ej., cualquier compuesto de Fórmula (Ia), (Ib)) se puede combinar con uno o más inhibidores de integrasa del VIH en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de la fórmula Ia), (Ib) (p. ej., de 1 mg a 1000 mg del compuesto).
En algunas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej. cualquier compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede combinarse con uno o más inhibidores de integrasa del VIH en una cantidad de dosificación del compuesto de la fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb) (p. ej. de 1 mg a 1000 mg de compuesto).
Un compuesto como se describe en el presente documento (p. ej., cualquier compuesto de Fórmula (Ia), (Ib)) se puede combinar con los agentes proporcionados en este documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (p. ej., de 1 mg a 1000 mg del compuesto) de igual manera que si cada combinación de dosificaciones fuera enumerada de manera específica e individual.
En algunas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento (p.ej. un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 20-80 mg de bictegravir o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Un compuesto como se describe en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable) puede combinarse con los agentes proporcionados en el presente documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (p. ej., de 1 mg a 1000 mg de compuesto) lo mismo que si cada combinación de dosis se enumerara específica e individualmente.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas descritas en este documento comprenden un compuesto descrito en este documento (p. ej., un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido.
En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento comprenden un compuesto descrito en este documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y un inhibidor de integrasa de VIH. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto descrito en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar con vehículos convencionales (p. ej., ingrediente inactivo o material excipiente) que puede seleccionarse de acuerdo con la práctica habitual. Las tabletas pueden contener excipientes que incluyen deslizantes, rellenos, aglutinantes y similares. Las composiciones acuosas se pueden preparar en forma estéril y, cuando se pretende que se administren mediante una administración diferente a la oral, generalmente pueden ser isotónicas. Todas las composiciones pueden contener opcionalmente excipientes como los establecidos en Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, American Pharmacists Association, 1986. Los excipientes pueden incluir ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes como EDTA, carbohidratos como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares.
En algunas formas de realización, se pueden preparar composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto descrito en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. con vehículos convencionales (p. ej., ingrediente inactivo o material excipiente) que pueden seleccionarse de acuerdo con la práctica habitual. Las tabletas pueden contener excipientes que incluyen deslizantes, rellenos, aglutinantes y similares. Las composiciones acuosas se pueden preparar en forma estéril y, cuando se pretende que se administren mediante una administración diferente a la oral, generalmente pueden ser isotónicas. Todas las composiciones pueden contener opcionalmente excipientes como los establecidos en Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, American Pharmacists Association, 1986. Por ejemplo, los excipientes pueden incluir ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes como EDTA, carbohidratos tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares.
Aunque es posible que el ingrediente activo se administre solo, puede ser preferible presentar el ingrediente activo como composiciones farmacéuticas. Las composiciones, tanto para uso veterinario como humano, comprenden al menos el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), junto con uno o más vehículos aceptables y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. En una forma de realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro, o uno o dos, o uno a tres, o uno a cuatro) inhibidores de integrasa de VIH como se define anteriormente en este documento. En una forma de realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un excipiente farmacéuticamente aceptable y otro ingrediente terapéutico. El o los vehículos son "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la composición y fisiológicamente inocuos para el receptor de la misma.
En algunas formas de realización, aunque es posible que el ingrediente activo se administre solo, puede ser preferible presentar el ingrediente activo como composiciones farmacéuticas. Las composiciones, tanto para uso veterinario como humano, comprenden al menos el compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), junto con uno o más vehículos aceptables y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro; o uno o dos; o uno a tres; o uno a cuatro) inhibidores de integrasa de VIH como se define aquí anteriormente. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable y otro ingrediente terapéutico. El o los vehículos son "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la composición y fisiológicamente inocuos para el receptor de la misma.
Las composiciones incluyen aquellas adecuadas para diversas vías de administración. Las composiciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Dichos métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo (p. ej., un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o una de sus sales farmacéuticas) con uno o más ingredientes inactivos (p. ej., un vehículo, un excipiente farmacéutico, etc.). Las composiciones se pueden preparar asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto. Las técnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, Lippincott Wiliams and Wilkins, Filadelfia, Pa., 2006.
En algunas formas de realización, las composiciones incluyen las adecuadas para diversas vías de administración. Las composiciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Dichos métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una sal farmacéutica del mismo) con uno o más compuestos inactivos ingredientes (p. ej. un portador, excipiente farmacéutico, etc.). Las composiciones se pueden preparar asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto. Las técnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006.
Las composiciones descritas en este documento que son adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas (una forma de dosificación unitaria) que incluye, entre otros, cápsulas, sellos o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo.
Cuando se usa para uso oral, por ejemplo, se pueden preparar tabletas, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes que incluyen agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar una preparación apetecible. Son aceptables los comprimidos que contienen el ingrediente activo mezclado con un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable que es adecuado para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico o sódico, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, fosfato cálcico o sódico; agentes de granulación y disgregación, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas que incluyen la microencapsulación para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material retardador de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
En algunas formas de realización, aquí se describen formas de dosificación oral (p. ej., comprimidos), que pueden prepararse a partir de tecnologías de extrusión por fusión en caliente o dispersión por secado por pulverización (SDD).
En algunas formas de realización, en este documento se describen cápsulas duras llenas de polvo, perlas o gránulos que contienen el ingrediente activo mezclado con un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable que son adecuadas para la fabricación de cápsulas duras o blandas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico o sódico, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, fosfato cálcico o sódico; agentes de granulación y disgregación, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco.
En algunas formas de realización, en este documento se describen cápsulas duras o blandas llenas de mezclas líquidas o semisólidas que contienen el ingrediente activo mezclado con un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable que son adecuadas para la fabricación de cápsulas duras o blandas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, aceites solubilizantes tales como aceite de maíz, aceite de sésamo o aceite de maíz; triglicéridos de cadena media y ésteres relacionados, tales como aceite de nuez de palma derivado o aceite de coco; sistemas de lípidos autoemulsionantes (SEDDS o SMEDDS), tales como triglicérido caprílico o monocaprilato de propilenglicol; modificadores de la viscosidad, tales como alcohol cetílico, alcohol esterílico, estearato de glicerol; y agentes solubilizantes y tensioactivos, tales como polietilenglicol, propilenglicol, glicerina, etanol, aceite de ricino polietoxilado, poloxámeros o polisorbatos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados que se han mencionado en este documento. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, tal como una solución en 1,3-butanodiol o preparado como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se pueden emplear convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico también pueden usarse en la preparación de inyectables.
En algunas formas de realización, la preparación inyectable estéril descrita en el presente documento también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril preparada a partir de un polvo liofilizado reconstituido en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, como una solución en 1,3-butano- diol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se pueden emplear convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico también pueden usarse en la preparación de inyectables.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. En determinadas formas de realización, la suspensión es una microsuspensión. En determinadas formas de realización, la suspensión es una nanosuspensión.
En algunas formas de realización, las formulaciones adecuadas para administración parenteral (p. ej., administración intramuscular (IM) y subcutánea (SC)) incluirán uno o más excipientes. Los excipientes deben ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos para el receptor de la misma. Los expertos en la técnica de la formulación parenteral conocen bien los ejemplos de excipientes adecuados y se pueden encontrar, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Excipients (eds. Rowe, Sheskey & Quinn), 6a edición 2009.
Ejemplos de solubilizar excipientes en una formulación parenteral (p. ej., una formulación SC o IM) incluyen, entre otros, polisorbatos (como polisorbato 20 u 80) y poloxámeros (como poloxámero 338, 188 o 207). En algunas formas de realización, en el presente documento se describe una administración parenteral (p. ej., una formulación SC o IM) que comprende un compuesto de Fórmula (la), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una de sus sales farmacéuticas. y un poloxámero, en particular poloxámero 338. En algunas formas de realización, la cantidad de poloxámero (p. ej., poloxámero 388) en una administración parenteral descrita en el presente documento es inferior al 5 %, tal como inferior al 3 %, aproximadamente el 2 %, aproximadamente el 1 %, o aproximadamente el 0,5%.
Los ejemplos de excipientes solubilizantes en una formulación parenteral (p. ej., una formulación SC o IM) incluyen, entre otros, polisorbatos (como polisorbato 20 u 80), poloxámeros (como poloxámero 338, 188 o 207). En algunos En las formas de realización, en este documento se describe una administración parenteral (p. ej., una formulación SC o IM) que comprende un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa), y/o (IIb), o una de sus sales farmacéuticas, y un poloxámero.
En determinadas formas de realización, los excipientes incluyen N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetilsulfóxido, polietilenglicol y/o tetraglicol/glicofurol.
En general, los poloxámeros son tribloques sintéticos no iónicos de copolímeros lineales que tienen una cadena hidrofóbica central de polioxipropileno adyacente a dos óxidos de polipropileno hidrofílicos, en ciertos casos en una proporción de peso de 4:2:4. Por consiguiente, en determinadas formas de realización, las composiciones descritas en este documento incluyen un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una de sus sales farmacéuticas, y un copolímero de bloques compuesto por un segmento de polioxipropileno y dos segmentos de óxido de polipropileno hidrofílico. En determinadas formas de realización, la proporción del segmento de polioxipropileno a los dos segmentos de óxido de polipropileno hidrofílico es 4:2:4 (óxido de polipropileno hidrofílico: polioxipropileno: óxido de polipropileno hidrofílico). Generalmente se entiende que los poloxámeros tienen la siguiente estructura:
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donde a y b son números enteros (p. ej. a es 2-130 y b es 15-67). Se entiende que el poloxámero 188, por ejemplo, varía en peso molecular de aproximadamente 7680 a aproximadamente 9510 Daltons (donde a es aproximadamente 80 y b es aproximadamente 27). International Journal of PharmTech Research, Vol.1, No.2, pp 299-303, abril-junio de 2009. En algunos casos, el poloxámero 188 tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 8400 Dalton. De manera similar, el poloxámero 338 tiene un peso molecular en el rango de aproximadamente 12700 a aproximadamente 17400 Da (donde a es aproximadamente 141 y b es aproximadamente 44).
Los ejemplos de excipientes en una formulación parenteral (p. ej. una formulación SC o IM) también pueden incluir polietilenglicol. En general, el polietilenglicol (PEG) es un poliéter que tiene la fórmula general H-(O-CH2-CH2)n-OH. En determinadas formas de realización, el PEG puede estar "rematado" por un grupo alquilo. En esas formas de realización, el PEG rematado tiene la fórmula alquil-(O-CH2-CH2)n-O-alquilo (p. ej. CH3-(O-CH2-CH2)n-OCH3. Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden incluir PEG que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000. En algunas formas de realización, el peso molecular promedio de PEG dentro de la composición farmacéutica es de aproximadamente 100 a aproximadamente 800. En algunas formas de realización, el peso molecular promedio de PEG dentro de la composición farmacéutica es de aproximadamente 200 a aproximadamente 600. En algunas formas de realización, el peso molecular promedio de PEG dentro de la composición farmacéutica es de aproximadamente 400. En algunas formas de realización, el peso molecular promedio de PEG dentro de la composición farmacéutica es de aproximadamente 300. En algunas formas de realización, el peso molecular promedio de PEG dentro de la la composición farmacéutica es de aproximadamente 200. En algunas formas de realización de la composición farmacéutica, se pueden combinar PEG de diferentes pesos moleculares para obtener una propiedad o propiedades deseadas (p. ej., viscosidad). Los ejemplos específicos de PEG incluyen, entre otros, PEG 100, PEG 200, p Eg 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, etc. PEG 100, por ejemplo, se refiere a un polietilenglicol con un peso molecular medio de aproximadamente 100.
En algunas formas de realización, la formulación parenteral (p. ej., una formulación SC o IM) descrita en el presente documento es una suspensión acuosa. En algunas formas de realización, la formulación parenteral (p. ej., una formulación SC o IM) descrita en el presente documento es una suspensión acuosa que comprende un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o un compuesto farmacéutico. sal de la misma, y solución salina. En algunas formas de realización, la formulación parenteral (p. ej., una formulación SC o IM) descrita en el presente documento es una suspensión acuosa que comprende un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o un compuesto farmacéuticamente sal aceptable del mismo, solución salina y un poloxámero (tal como poloxámero 338, 188 o 207).
En algunas formas de realización, la formulación parenteral (p. ej., una formulación SC o IM) descrita en el presente documento es una suspensión acuosa. En algunas formas de realización, la formulación parenteral (p. ej., una formulación SC o IM) descrita en el presente documento es una suspensión acuosa que comprende un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o un compuesto farmacéutico. sal de la misma, y solución salina. En algunas formas de realización, la formulación parenteral (p. ej., una formulación SC o IM) descrita en el presente documento es una suspensión acuosa que comprende un compuesto de Fórmula (la), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o un compuesto farmacéuticamente sal aceptable del mismo, solución salina y un agente de suspensión. En algunas formas de realización, la formulación parenteral (p. ej., una formulación SC o IM) descrita en el presente documento es una suspensión acuosa que comprende un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o un compuesto farmacéuticamente sal aceptable del mismo, solución salina y poloxámero (tal como poloxámero 338, 188 o 207).
En algunas formas de realización, se proporciona una suspensión que comprende un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una sal farmacéutica del mismo, en un poloxámero y solución salina. En algunas formas de realización, la concentración de poloxámero en solución salina es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20%. En algunas formas de realización, la concentración de poloxámero en solución salina es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 %. En algunas formas de realización, la concentración de poloxámero en solución salina es de aproximadamente 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, 1 %, 2 %, 3 %, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% o alrededor del 10%. En determinadas formas de realización, la concentración de poloxámero en solución salina es de aproximadamente el 2 %. En determinadas formas de realización, el poloxámero es poloxámero 188. En determinadas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ib) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. En determinadas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ib). En determinadas formas de realización, el compuesto es una sal de sodio del compuesto de fórmula (Ib).
En algunas formas de realización, se proporciona una suspensión que comprende un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una sal farmacéutica del mismo, en un poloxámero y manitol. En algunas formas de realización, la concentración de poloxámero en manitol es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20%. En algunas formas de realización, la concentración de poloxámero en manitol es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10%. En algunas formas de realización, la concentración de poloxámero en manitol es de aproximadamente 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, 1 %, 2 %, 3 %, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% o alrededor del 10%. En determinadas formas de realización, la concentración de poloxámero en manitol es de aproximadamente el 2 %. En determinadas formas de realización, el poloxámero es poloxámero 188. En determinadas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ib) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. En determinadas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ib). En determinadas formas de realización, el compuesto es una sal de sodio del compuesto de fórmula (Ib).
En determinadas formas de realización, la composición se describe como una forma de dosificación sólida, que incluye una forma de dosificación inyectable sólida, como una forma de depósito sólida.
En determinadas formas de realización, el ingrediente activo (p. ej., un compuesto de Fórmula Ib) está presente como un ácido libre. En determinadas formas de realización, el ingrediente activo (p. ej., un compuesto de Fórmula Ib) está presente como una sal de sodio.
En determinadas formas de realización, la composición farmacéutica descrita en el presente documento es una formulación parenteral. En determinadas formas de realización, la formulación se administra por vía subcutánea a un sujeto que lo necesite. En determinadas formas de realización, la formulación se administra por vía intramuscular a un sujeto que lo necesite.
En determinadas formas de realización, la formulación parenteral comprende N-metil-2-pirrolidona. En determinadas formas de realización, la formulación parenteral consiste esencialmente en N-metil-2-pirrolidona. En determinadas formas de realización, la formulación parenteral comprende sulfóxido de dimetilo.
En determinadas formas de realización, la formulación parenteral comprende un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una sal farmacéutica del mismo y agua. En determinadas formas de realización, la formulación parenteral comprende un compuesto de Fórmula (Ib) o una de sus sales farmacéuticas y agua. En determinadas formas de realización, la formulación parenteral comprende además un alcohol. En determinadas formas de realización, el alcohol es etanol. En determinadas formas de realización, la formulación parenteral comprende además polietilenglicol. En determinadas formas de realización, el polietilenglicol tiene un peso molecular medio de aproximadamente 200 g/mol. (polietilenglicol 200). En determinadas formas de realización, la formulación parenteral comprende además una base inorgánica. En determinadas formas de realización, la base inorgánica es hidróxido de sodio. En determinadas formas de realización, la base inorgánica es etóxido de sodio. En determinadas formas de realización, la formulación comprende desde aproximadamente 0,1 equivalentes molares hasta aproximadamente 1,5 equivalentes molares de la base inorgánica (p. ej., NaOH o NaOEt). En determinadas formas de realización, la formulación comprende desde aproximadamente 0,5 equivalentes molares hasta aproximadamente 1,5 equivalentes molares de la base inorgánica (p. ej., NaOH o NaOEt). En determinadas formas de realización, la formulación comprende desde aproximadamente 1,0 equivalentes molares hasta aproximadamente 1,2 equivalentes molares de la base inorgánica (p. ej., NaOH o NaOEt). En determinadas formas de realización, la formulación comprende aproximadamente 1,2 equivalentes molares de base inorgánica (p. ej., NaOH o NaOEt).
En determinadas formas de realización, la formulación parenteral consiste esencialmente en un compuesto de Fórmula (Ib) o una de sus sales farmacéuticas, agua, etanol y polietilenglicol 200.
En determinadas formas de realización, la formulación parenteral consiste esencialmente en un compuesto de fórmula (Ib) o una de sus sales farmacéuticas, agua, etanol, polietilenglicol 200 (polietilenglicol con un peso molecular medio de 200 g/mol.) y NaOH. En determinadas formas de realización, la formulación parenteral consiste esencialmente en un compuesto de fórmula (Ib) o una de sus sales farmacéuticas, agua, etanol, polietilenglicol 200 y NaOEt. En determinadas formas de realización, la formulación comprende desde aproximadamente 0,1 equivalentes molares hasta aproximadamente 1,5 equivalentes molares de NaOH o NaOEt. En determinadas formas de realización, la formulación comprende desde alrededor de 0,5 equivalentes molares hasta alrededor de 1,5 equivalentes molares de NaOH o NaOEt. En determinadas formas de realización, la formulación comprende desde aproximadamente 1,0 equivalentes molares hasta aproximadamente 1,2 equivalentes molares de NaOH o NaOEt. En determinadas formas de realización, la formulación comprende aproximadamente 1,2 equivalentes molares de NaOH o NaOEt.
En determinadas formas de realización, la formulación parenteral es una formulación en solución que comprende una mezcla de etanol, agua y polietilenglicol. En determinadas formas de realización, la formulación parenteral es una formulación en solución que comprende una mezcla de etanol, agua y PEG 200. En determinadas formas de realización, la formulación en solución comprende alrededor del 5 % al 20 % de etanol, alrededor del 5 % al 20 % de agua y alrededor del 60 % % a 90 % de PEG 200. En determinadas formas de realización, la formulación de la solución comprende alrededor del 10 % al 15 % de etanol, alrededor del 10 % al 15 % de agua y alrededor del 70 % al 80 % de PEG 200. En determinadas formas de realización, la formulación de la solución comprende alrededor de 10 % de etanol, aproximadamente 12 % de agua y aproximadamente 78 % de PEG 200. En determinadas formas de realización, la formulación de la solución comprende además una base inorgánica. En determinadas formas de realización, la formulación de la solución comprende además hidróxido de sodio o etóxido de sodio. En determinadas formas de realización, la formulación en solución comprende además hidróxido de sodio. En determinadas formas de realización, la formulación comprende desde aproximadamente 0,1 equivalentes molares hasta aproximadamente 1,5 equivalentes molares de la base inorgánica (p. ej., NaOH o NaOEt). En determinadas formas de realización, la formulación comprende desde aproximadamente 0,5 equivalentes molares hasta aproximadamente 1,5 equivalentes molares de la base inorgánica (p. ej., NaOH o NaOEt). En determinadas formas de realización, la formulación comprende desde aproximadamente 1,0 equivalentes molares hasta aproximadamente 1,2 equivalentes molares de la base inorgánica (p. ej., NaOH o NaOEt). En determinadas formas de realización, la formulación comprende una base inorgánica de alrededor de 1,2 equivalentes molares (p. ej. NaOH o NaOEt).
En algunas formas de realización, se proporcionan formulaciones de solución que contienen 200 mg/mL de fórmula Ib con aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,5 equivalentes de NaOH en aproximadamente 10 % de etanol, aproximadamente 12 % de agua y aproximadamente 77 % de PEG.
En determinadas formas de realización, se proporciona una formulación oral de un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), que comprende al menos un excipiente. Los excipientes pueden incluir etanol, triglicéridos de cadena media (p. ej., MIGLYOL 810, MIGLYOL 821, MIGLYOL 840, etc.), vitamina E TPGS, glicerina y/o aceites farmacéuticamente aceptables (p. ej., aceite de sésamo, aceite de ricino, aceite de cártamo, aceite vegetal, aceite de soja, etc.). Las formulaciones orales descritas en este documento pueden incluir cualquier combinación de uno o más excipientes adecuados. Los excipientes en conjunto pueden estar presentes en >65 % en peso de la formulación oral total, >70 % en peso de la formulación oral total, >80 % en peso de la formulación oral total, >90 % en peso de la formulación oral total, o >95% en peso de la formulación oral total.
En algunas formas de realización, se proporciona una formulación oral de un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb). En determinadas formas de realización, la formulación oral comprende un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 20 % de etanol, de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 30 % de vitamina E TPGS, y aproximadamente del 50 % al aproximadamente 85 % de MIGLYOL 812. En algunas formas de realización, la formulación oral comprende un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), aproximadamente del 8 % al aproximadamente 15 % de etanol, aproximadamente del 15 % al aproximadamente 25 % de vitamina E TPGS y aproximadamente del 60 % al aproximadamente 77 % de MIGLYOL 812. En determinadas formas de realización, la formulación oral comprende un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), en aproximadamente 10% de etanol, aproximadamente 20% de vitamina E TPGS y aproximadamente 70% de MIGLYOL 812. En determinadas formas de realización, la formulación oral se prepara en cápsulas de gelatina dura.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los ingredientes inactivos para producir una forma de dosificación puede variar según el sujeto de tratamiento previsto y el modo particular de administración. Por ejemplo, en algunas formas de realización, una forma de dosificación para administración oral a seres humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo formulado con una cantidad apropiada y conveniente de material portador (p. ej., ingrediente inactivo o material excipiente). En determinadas formas de realización, el material de soporte varía desde alrededor del 5 hasta alrededor del 95% de las composiciones totales (peso: peso).
Debe entenderse que, además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las composiciones de estas formas de realización pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de composición en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
En determinadas formas de realización, una composición que comprende un ingrediente activo descrito en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en una variación no contiene un agente que afecte la tasa en que se metaboliza el principio activo. Por lo tanto, se entiende que las composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en determinadas formas de realización no comprenden un agente que afectaría (p. ej., ralentizaría, dificultaría o retardaría) el metabolismo de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier otro ingrediente activo administrado por separado, secuencial o simultáneamente con un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib). También se entiende que cualquiera de los métodos, kits, artículos de fabricación y similares detallados en el presente documento en determinadas formas de realización no comprenden un agente que afectaría (p. ej., ralentizaría, dificultaría o retardaría) el metabolismo de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier otro ingrediente activo administrado por separado, secuencial o simultáneamente con un compuesto de cualquiera de las fórmulas (Ia) o (Ib).
En algunas formas de realización, una composición que comprende un ingrediente activo descrito en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en una variación no contiene un agente que afecte la velocidad a la que se metaboliza el ingrediente activo. Por lo tanto, se entiende que las composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb) en determinadas formas de realización no comprenden un agente que afectaría (p. ej., retardaría, obstaculizaría o retardaría) el metabolismo de un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb) o cualquier otro ingrediente activo administrado por separado, secuencial o simultáneamente con un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa), y/o (IIb). También se entiende que cualquiera de los métodos, kits, artículos de fabricación y similares detallados en el presente documento en determinadas formas de realización no comprenden un agente que afectaría (p. ej., ralentizaría, dificultaría o retardaría) el metabolismo de un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb) o cualquier otro ingrediente activo administrado por separado, secuencial o simultáneamente con un compuesto de cualquiera de las fórmulas (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb).
Métodos de uso
En determinadas formas de realización, se proporciona un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en combinación con un inhibidor de integrasa de VIH para uso en un método para tratar o prevenir una infección por VIH en un sujeto (p. ej., un ser humano), que comprende administrar un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de integrasa del VIH a un sujeto.
Se proporciona un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa), y/o (IIb) en combinación con un inhibidor de integrasa de VIH para uso en un método para tratar o prevenir una infección por VIH en un sujeto (p. ej., un ser humano), que comprende administrar un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa), y/o (IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de integrasa del VIH al sujeto.
En determinadas formas de realización, se divulga un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en combinación con un inhibidor de integrasa de VIH para uso en un método para inhibir la replicación del virus del VIH, tratar el SIDA o retrasar la aparición del SIDA en un sujeto (p. ej., un ser humano), que comprende administrar un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de integrasa del VIH al sujeto.
En algunas formas de realización, un compuesto de fórmula (la), (Ib), (IIa) y/o (Ilb) en combinación con un inhibidor de la integrasa del VIH para usar en un método para inhibir la replicación del virus del VIH, se describe el tratamiento del SIDA o el retraso de la aparición del SIDA en un sujeto (p. ej., un ser humano), que comprende la administración de un compuesto de Fórmula (la), (Ib), (IIa) y/o (Ilb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la integrasa del VIH al sujeto. En determinadas formas de realización, se divulga un compuesto de fórmula (la) o (Ib) en combinación con un inhibidor de la integrasa del VIH para usar en un método para prevenir una infección por VIH en un sujeto (p. ej., un ser humano), que comprende administrar un compuesto de fórmula (la) o (Ib), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de la integrasa del VIH para el sujeto. En determinadas formas de realización, el sujeto corre el riesgo de contraer el virus del VIH, tal como un sujeto que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe que están asociados con contraer el virus del VIH.
En algunas formas de realización, un compuesto de fórmula (la), (Ib), (IIa) y/o (Ilb) en combinación con un inhibidor de la integrasa del VIH para usar en un método para prevenir una infección por VIH en un sujeto (p. ej., un ser humano), que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (la), (Ib), (IIa) y/o (Ilb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la integrasa del VIH al sujeto. En determinadas formas de realización, el sujeto corre el riesgo de contraer el virus del VIH, tal como un sujeto que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe que están asociados con contraer el virus del VIH.
En determinadas formas de realización, se divulga un compuesto de fórmula (la) o (Ib) en combinación con un inhibidor de la integrasa del VIH para usar en un método para tratar una infección por VIH en un sujeto (p. ej., un ser humano), que comprende administrar un compuesto de fórmula (la) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la integrasa del VIH para el sujeto. En algunas formas de realización, un compuesto de fórmula (la) , (Ib), (IIa) y/o (Ilb) en combinación con un inhibidor de la integrasa del VIH para usar en un método para tratar una infección por el VIH en un sujeto (por ejemplo, un humana), que comprende administrar un compuesto de Fórmula (la), (lb) , (IIa) y/o (Ilb), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de la integrasa del VIH para el sujeto.
En determinadas formas de realización, se divulga un compuesto de fórmula (la) o (Ib) en combinación con un inhibidor de la integrasa del VIH para usar en un método para tratar una infección por VIH en un sujeto (p. ej., un ser humano), que comprende administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (la) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro, o uno o dos, o uno a tres, o uno a cuatro) inhibidores de la integrasa del VIH.
En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula (la), (Ib), (IIa) y/o (Ilb) en combinación con un inhibidor de la integrasa del VIH para usar en un método para tratar una infección por VIH en un sujeto (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (la), (Ib), (IIa) y/o (Ilb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo , en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro; o uno o dos; o uno a tres; o uno a cuatro) inhibidores de la integrasa del VIH.
En determinadas formas de realización, en los métodos de uso, la administración es a un sujeto (p. ej., un ser humano) que necesita el tratamiento. En determinadas formas de realización, en los métodos de uso, la administración es a un sujeto (p. ej., un ser humano) que está en riesgo de desarrollar SIDA.
En el presente documento se describe un compuesto de fórmula (la) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia. En una forma de realización, el compuesto de fórmula (la) o (Ib), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se usa en un método para tratar una infección por VIH o la replicación del virus VIH o el SIDA o para retrasar la aparición del SIDA en un sujeto (por ejemplo, un ser humano).
En algunas formas de realización, el compuesto de Fórmula (la), (Ib), (IIa) y/o (Ilb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de la integrasa del VIH es para usar en un método de tratar una infección por VIH o la replicación del virus VIH o SIDA o retrasar la aparición de SIDA en un sujeto (por ejemplo, un ser humano).
También se describe aquí un compuesto de fórmula (la) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de la integrasa del VIH para usar en un método para tratar o prevenir la infección por VIH en un sujeto que lo necesite. En determinadas formas de realización, se proporciona un compuesto de fórmula (la) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método para tratar la infección por VIH en un sujeto que lo necesite. En determinadas formas de realización, el sujeto que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH. En determinadas formas de realización, el sujeto que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH pero que no ha desarrollado SIDA. En determinadas formas de realización, el sujeto que lo necesita es un sujeto en riesgo de desarrollar SIDA. En determinadas formas de realización, el sujeto que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH y que ha desarrollado SIDA.
En algunas formas de realización, en este documento se describe un compuesto de Fórmula (la), (Ib), (IIa) y/o (Ilb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de la integrasa del VIH para usar en un método para tratar o prevenir la infección por VIH en un sujeto que lo necesite. En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (la), (Ib), (IIa) y/o (Ilb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de la integrasa del VIH para usar en un método para tratar la infección por VIH en un sujeto que lo necesite. En determinadas formas de realización, el sujeto que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH. En determinadas formas de realización, el sujeto que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH pero que no ha desarrollado SIDA. En determinadas formas de realización, el sujeto que lo necesita es un sujeto en riesgo de desarrollar SIDA. En determinadas formas de realización, el sujeto que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH y que ha desarrollado SIDA.
En una forma de realización, un compuesto de fórmula (la) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro; o uno o dos; o uno a tres, o de uno a cuatro) inhibidores de la integrasa del VIH como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la infección por el VIH en un sujeto que lo necesite.
En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula (la), (Ib), (IIa) y/o (Ilb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres , o cuatro, o uno o dos, o uno a tres, o uno a cuatro) inhibidores de la integrasa del VIH como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la infección por VIH en un sujeto que lo necesite.
En una forma de realización particular, se proporciona un compuesto de fórmula (la) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de la integrasa del VIH para evitar que la infección por el VIH se arraigue si el individuo está expuesto al virus y/o para evitar que el virus establezca una infección permanente y/o para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad y/o para evitar que el virus alcance niveles detectables en la sangre, por ejemplo, para la profilaxis previa a la exposición (PrEP) o profilaxis posterior a la exposición (PEP). Por consiguiente, en determinadas formas de realización, se proporciona el compuesto en combinación con un inhibidor de la integrasa del VIH para usar en métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2). Por ejemplo, el compuesto en combinación con un inhibidor de la integrasa del VIH para uso en métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2) comprende la administración de un compuesto de fórmula (la) o (Ib) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En determinadas formas de realización, el compuesto en combinación con un inhibidor de la integrasa del VIH para usar en métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2) comprende la administración de un compuesto de fórmula (la) o (Ib), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más inhibidores de la integrasa del VIH. En determinadas formas de realización, el compuesto en combinación con un inhibidor de la integrasa del VIH para usar en métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2) comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (la) o (Ib), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas formas de realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (la), (Ib), (IIa) y/o (Ilb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de la integrasa del VIH para prevenir la infección por VIH se arraigue si la persona está expuesta al virus y/o para evitar que el virus establezca una infección permanente y/o para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad y/o para evitar que el virus alcance niveles detectables en la sangre, por ejemplo para la profilaxis previa a la exposición (PrEP) o la profilaxis posterior a la exposición (PEP). Por consiguiente, en determinadas formas de realización, se proporciona un compuesto de fórmula (la), (Ib), (IIa) y/o (Ilb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de la integrasa del VIH para uso en en métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2). Por ejemplo, los métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2) comprenden la administración de un compuesto de Fórmula (la), (Ib), (IIa) y/o (Ilb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas formas de realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (la), (Ib), (IIa) y/o (Ilb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de la integrasa del VIH para su uso en métodos para reducir el riesgo de adquirir el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2) que comprende la administración de un compuesto de Fórmula (la), (Ib), (IIa) y/o (Ilb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más inhibidores de la integrasa del VIH. En determinadas formas de realización, los métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2) comprenden la administración de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (la), (Ib), (IIa) y/o (Ilb), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En determinadas formas de realización, el compuesto en combinación con un inhibidor de la integrasa del VIH se proporciona para su uso en métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2) que comprenden la administración de un compuesto de fórmula (la) o (Ib), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con prácticas sexuales más seguras. En determinadas formas de realización, los métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2) comprenden la administración a un individuo con riesgo de contraer el VIH. Los ejemplos de individuos con alto riesgo de adquirir el VIH incluyen, sin limitación, un individuo que está en riesgo de transmisión sexual del VIH.
En algunas formas de realización, el compuesto en combinación con un inhibidor de la integrasa del VIH se proporciona para su uso en métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2) que comprenden la administración de un compuesto de fórmula (la), (Ib), (IIa) y/o (Ilb), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en combinación con prácticas sexuales más seguras. En determinadas formas de realización, los métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2) comprenden la administración a un individuo con riesgo de contraer el VIH. Los ejemplos de individuos con alto riesgo de adquirir el VIH incluyen, sin limitación, un individuo que está en riesgo de transmisión sexual del VIH.
En determinadas formas de realización, la reducción del riesgo de contraer el VIH es de al menos aproximadamente un 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 95 %. En determinadas formas de realización, la reducción del riesgo de contraer el VIH es de al menos un 75 %. En determinadas formas de realización, la reducción del riesgo de contraer el VIH es de aproximadamente el 80 %, el 85 % o el 90 %.
También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de integrasa de VIH para usar en el tratamiento terapéutico o para retrasar la aparición del SIDA.
En algunas formas de realización, en este documento se describe un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento terapeutico o retrasar la aparicion del SIDA.
También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de integrasa de VIH para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.
En algunas formas de realización, en este documento se describe un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de integrasa de VIH para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.
Vías de administración
El compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (también denominado en este documento ingrediente activo) puede administrarse por cualquier vía apropiada para la afección a tratar. Las rutas adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) y similares. Se apreciará que la ruta preferida puede variar con, por ejemplo, la condición del destinatario. En determinadas formas de realización, los compuestos divulgados se pueden dosificar por vía parenteral. En determinadas formas de realización, los compuestos descritos se pueden dosificar por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular. En determinadas formas de realización, los compuestos descritos están biodisponibles por vía oral y se pueden dosificar por vía oral.
En algunas formas de realización, el compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (también denominado en el presente documento como el ingrediente activo) puede ser administrado por cualquier vía apropiada a la condición a tratar. Las rutas adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) y similares. Se apreciará que la ruta preferida puede variar con, por ejemplo, la condición del destinatario. En determinadas formas de realización, los compuestos divulgados se pueden dosificar por vía parenteral. En determinadas formas de realización, los compuestos descritos se pueden dosificar por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular. En determinadas formas de realización, los compuestos descritos están biodisponibles por vía oral y se pueden dosificar por vía oral.
En algunas formas de realización, el compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede administrarse con una jeringa adecuada para la administración del compuesto. En algunas formas de realización, la jeringa es desechable. En algunas formas de realización, la jeringa es reutilizable. En algunas formas de realización, la jeringa está precargada con el compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas formas de realización, el compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse con un autoinyector que comprende una jeringa. En algunas formas de realización, la jeringa es desechable. En algunas formas de realización, la jeringa es reutilizable. En algunas formas de realización, la jeringa está precargada con el compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Régimen de dosificación
El compuesto, tal como un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede administrarse a un sujeto de acuerdo con un régimen de dosificación eficaz durante un período de tiempo o duración deseado., como al menos alrededor de un día, al menos alrededor de una semana, al menos alrededor de un mes, al menos alrededor de 2 meses, al menos alrededor de 3 meses, al menos alrededor de 4 meses, al menos alrededor de 6 meses, o al menos alrededor de 12 meses o más. En una variación, el compuesto se administra en un horario diario o intermitente. En una variación, el compuesto se administra en un programa mensual. En una variación, el compuesto se administra cada dos meses. En una variación, el compuesto se administra cada tres meses. En una variación, el compuesto se administra cada cuatro meses. En una variación, el compuesto se administra cada cinco meses. En una variación, el compuesto se administra cada 6 meses.
En algunas formas de realización, el compuesto, tal como un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede administrarse a un sujeto de acuerdo con con un régimen de dosificación eficaz durante un período de tiempo o duración deseado, como al menos un día, al menos una semana, al menos un mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos alrededor de 6 meses, o al menos alrededor de 12 meses o más. En algunas formas de realización, el compuesto se administra en un horario diario o intermitente. En algunas formas de realización, el compuesto se administra en un horario mensual. En algunas formas de realización, el compuesto se administra cada dos meses. En algunas formas de realización, el compuesto se administra cada tres meses. En algunas formas de realización, el compuesto se administra cada cuatro meses. En algunas formas de realización, el compuesto se administra cada cinco meses. En algunas formas de realización, el compuesto se administra cada 6 meses.
En algunas formas de realización, el compuesto, tal como un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede administrar a un sujeto al menos alrededor de un mes, al menos alrededor de 4 meses, o al menos aproximadamente 6 meses. En algunas formas de realización, el compuesto (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) se puede administrar por vía subcutánea a un sujeto al menos aproximadamente un mes. En algunas formas de realización, el compuesto (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) puede administrarse por vía subcutánea o intramuscular a un sujeto en por lo menos unos 4 meses, o por lo menos unos 6 meses. En algunas formas de realización, el compuesto (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) se puede administrar por vía subcutánea a un sujeto al menos aproximadamente un mes. En algunas formas de realización, el compuesto (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) puede administrarse por vía subcutánea o intramuscular a un sujeto en menos cada 3 meses.
La dosificación o frecuencia de dosificación de un compuesto de fórmula (la) o (Ib), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede ajustarse durante el curso del tratamiento, según el criterio del médico que lo administra.
En algunas formas de realización, la dosificación o frecuencia de dosificación de un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede ajustarse en el transcurso de el tratamiento, a juicio del médico que lo administra.
El compuesto se puede administrar a un sujeto (p. ej., un ser humano) en una cantidad eficaz. En determinadas formas de realización, el compuesto se administra una vez al día. En algunas formas de realización, el compuesto se puede administrar a un sujeto (p. ej., un ser humano) en una cantidad terapéuticamente eficaz. En algunas formas de realización, el compuesto se administra una vez al día. En algunas formas de realización, el compuesto se administra mensualmente. En algunas formas de realización, el compuesto se administra cada tres meses. En algunas formas de realización, el compuesto se administra cada cuatro meses. En algunas formas de realización, el compuesto se administra cada seis meses.
Un compuesto como se describe en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en una cantidad de dosificación que sea eficaz. Por ejemplo, la cantidad de dosificación puede ser de 1 mg a 1000 mg de compuesto. En determinadas formas de realización, la cantidad de dosificación es de aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 100, 105, 110, 120, 130, 140 o 150 mg de compuesto. En determinadas formas de realización, la cantidad de dosificación es de aproximadamente 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 o 1000 mg.
En algunas formas de realización, un compuesto como se describe en el presente documento (un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede administrarse en una cantidad de dosificación que es eficaz. Por ejemplo, la cantidad de dosificación puede ser de 1 mg a 1000 mg de compuesto. En determinadas formas de realización, la cantidad de dosificación es de aproximadamente 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 100, 105, 110, 120, 130, 140 o 150 mg de compuesto. En determinadas formas de realización, la cantidad de dosificación es de aproximadamente 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 o 1000 mg.
En algunas formas de realización, un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una dosis diaria. En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una dosis una vez al día de aproximadamente 1 mg.
En algunas formas de realización, se administra mensualmente un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra mensualmente a una dosis de aproximadamente 100 mg.
En algunas formas de realización, se administra cada 6 meses un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas formas de realización, un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y/o (IIb)), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administra cada 6 meses a una dosis de aproximadamente 600 mg.
Nomenclatura
El nombre del compuesto de fórmula (Ia) y (Ib) de la descripción actual generado utilizando ChemBioDraw Ultra 11.
Figure imgf000028_0001
es N-(1 -(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1 -il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida.
Figure imgf000028_0002
es N-((S)-1 -(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1 -il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida.
El nombre del compuesto de fórmula (IIa) y (IIb) de la divulgación actual generado usando ChemBioDraw Ultra 14.
Figure imgf000028_0003
es N-(1 -(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1 -(2,2-d ifluoroetil)-1 H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1 -il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 Hciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida.
Figure imgf000029_0001
es N-((S)-1 -(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida.
Síntesis del compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y (IIb)
La presente divulgación también está dirigida a procesos e intermedios útiles para preparar el compuesto en cuestión o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Salvo que se indique lo contrario, los métodos y técnicas de la presente descripción se realizan generalmente de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describe en varias referencias generales y más específicas que se citan y analizan a lo largo de la presente memoria descriptiva. Véase, por ejemplo, Loudon, Organic Chemistry, 5a edición, Nueva York: Oxford University Press, 2009; Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7a edición, Wiley-Interscience, 2013.
En ciertos casos, los procesos descritos aquí implican un paso de formación de una sal de un compuesto de la presente descripción.
En ciertos casos, se proporcionan los intermedios útiles para preparar un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) de la presente divulgación. Por ejemplo, esos intermedios incluyen uno cualquiera o una combinación de los Compuestos 1 a 23 o una de sus sales. En determinadas formas de realización, los intermedios se seleccionan del Compuesto 8a, 12, 14, 19, 20, 21, 22, 23 y/o 23b, combinaciones de los mismos o sales de los mismos.
En algunas formas de realización, se proporcionan los intermedios útiles en la preparación de un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) de la presente divulgación. Por ejemplo, esos intermedios incluyen uno cualquiera o una combinación de los Compuestos 1, 10, 20 y 25-37 o una de sus sales. En algunas formas de realización, los intermedios se seleccionan del Compuesto 20, 32, 34, 35, 36 y/o 37, combinaciones de los mismos o sales de los mismos.
Los compuestos que se describen en el presente documento se pueden purificar por cualquiera de los medios conocidos en la técnica, incluidos los medios cromatográficos, como la cromatografía líquida de alta resolución (CLAR), la cromatografía en capa fina preparativa, la cromatografía en columna ultrarrápida, la cromatografía de fluidos supercríticos (CFS), y cromatografía de intercambio iónico. Puede utilizarse cualquier fase estacionaria adecuada, incluidas las fases normal e inversa, así como las resinas iónicas. Lo más típico es que los compuestos descritos se purifiquen mediante cromatografía en gel de sílice y/o alúmina. Véase, por ejemplo, Introducción a la cromatografía líquida moderna, 2a ed., ed. L.R. Snyder y J.J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; y Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, Nueva York, 1969.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos en cuestión, puede ser necesario y/o deseable proteger los compuestos sensibles o reactivos. grupos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales como se describe en trabajos estándar, como T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 4a ed., Wiley, New York 2006. Los grupos protectores se pueden eliminar en un Paso posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Las entidades químicas ejemplares útiles en los métodos de las formas de realización se describirán ahora con referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general en este documento y los ejemplos específicos que siguen. Un experto en la técnica reconocerá que las transformaciones que se muestran en los siguientes esquemas se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos colgantes particulares. Cada una de las reacciones representadas en los esquemas generales se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0 °C a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico utilizado.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden mostrar atropisomerismo resultante del impedimento estérico que afecta la velocidad de rotación axial alrededor de un enlace sencillo. Cada uno de los isómeros conformacionales resultantes puede observarse como entidades distintas mediante técnicas de caracterización tales como RMN y CLAR. Los compuestos descritos en este documento pueden existir como una mezcla de atropisómeros. Sin embargo, la detección de atropisómeros depende de factores como la temperatura, el solvente, las condiciones de purificación y la escala de tiempo de la técnica espectroscópica. La tasa de interconversión a temperatura ambiente tiene una vida media de minutos a horas, horas a días o días a años. La proporción de atropisómeros en equilibrio puede no ser la unidad. Los datos de caracterización presentados en este documento pueden no representar el estado de equilibrio dependiendo de las condiciones de aislamiento y caracterización que pueden incluir, entre otros, el manejo, los solventes utilizados y la temperatura.
Las síntesis representativas de los compuestos de la presente divulgación se describen en los siguientes esquemas y los ejemplos particulares que siguen. Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos y no pretenden limitar esta descripción de ninguna manera.
Preparación________ de________ácido________ 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(tr¡fluorometil)-3b.4.4a.5-tetrah¡dro-1H-c¡cloprop
Figure imgf000030_0003
p¡razol-1-il)acét¡co (8a) y ácido 2-((3bR.4aS)-5.5-difluoro-3-(trifluoromet¡l)-3b.4.4a.5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropar3.41c¡clopentaM.2-clp¡razol-1-¡l)acético (8b):
Ejemplo 1
Preparación de los compuestos 8a y 8b
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
Síntesis de 2.2.2-trifluoro-1-(3-oxobiciclo[3.1.01hexan-2-ilideno)etano-1-olato de litio (2):
Se cargó un reactor con biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (95.6 g. 0.99 mol) y 2,2,2-trifluoroacetato de etilo (113.2 ml. 0.95 mol) y THF (50 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de litio) (1 L de solución 1.0 M en THF. 1 mol) mediante un embudo de adición a una velocidad para mantener la temperatura interna a < 1 °C. Una vez completada la adición. se añadieron hexanos (235 mL) en un flujo constante a través de un embudo de adición y se agitó durante 15 min. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración. se lavaron con hexanos (3 x 400 mL) y se secaron para proporcionar el compuesto del título.
Síntesis de 2-(3-(trifluorometil)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-il)acetato de etilo (3):
Se cargó un reactor con 2.2.2-trifluoro-1-(3-oxobiciclo[3.1.0]hexan-2-iliden)etano-1-olato de litio (177.2 g. 0.89 mol) y EtOH (etanol) (779 mL). La temperatura se llevó y mantuvo a 0°C. Se añadió HCl en dioxano (4.0 N. 443 mL) a través de un embudo de adición seguido de la adición de sal HCl de hidrazinoacetato de etilo sólido (138.4 g. 0.90 mol). La temperatura de reacción se ajustó a 35 °C. Después de 1 h. el volumen de reacción se redujo en aproximadamente un 40 % mediante destilación a presión reducida. Se añadió agua (1.3 L) con agitación vigorosa y la temperatura se ajustó a 15 °C. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración. se lavaron con agua (3 x 500 mL). hexanos (3 x 400 mL) y se secaron para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 275.1 [M+H]+.
Síntesis de 2-(5-oxo-3-(trifluorometil)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-il)acetato de etilo (4):
Se cargó un reactor con 2-(3-(trifluorometil)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-etilo ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-il)acetato (291.2 g. 1.06 mol). acetonitrilo (1.65 L) y agua (825 mL) a la que se le añade N-hidroxiftalimida (17.4 g. 0.103 mol) y NaClO2 (41.0 g. 0.45 mol. ~ 20 % de la cantidad total a añadir). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y el NaClO2 restante (163.0 g. 1.80 mol) se añadió en cinco porciones durante 2 h. Después del consumo del material de partida. la temperatura se ajustó a 20 °C y se añadió bisulfito de sodio acuoso (40 % p/p. 350 mL) a través de un embudo de adición. Se añadió acetato de etilo (1.75 L) y las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (acetato de etilo) (500 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (500 mL) y agua/salmuera 1:1 (500 mL). La capa orgánica se concentró a presión reducida y se coevaporó con IPAc (acetato de isopropilo) (300 mL). El sólido bruto se cristalizó en una mezcla de IPAc/heptano. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración. se lavaron con heptano y se secaron para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 289.0 [M+H1+.
Síntesis de ácido 2-(5-oxo-3-(trifluorometil)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1 -il)acético (5):
A una solución de 2-(5-oxo-3-(trifluorometil)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1 -il)acetato de etilo (80.40 g. 278.95 mmol) en 2-MeTHF (2-metiltetrahidrofurano) (167 mL) se añadió hidróxido de sodio acuoso 2 M (167 mL). Después de 25 minutos de agitación a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se diluyó con 2-MeTHF y se acidificó lentamente mediante la adición gota a gota de HCl concentrado. La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo con una parte adicional de 2-MeTHF. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado. luego se secaron sobre sulfato de sodio. se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se recogió en acetato de etilo. Se añadieron hexanos con agitación vigorosa hasta que se observó la formación de sólidos. El sólido se aisló por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 259.00 [M-H1-.
Síntesis de ácido 2-(3-(trifluorometil)-4.4a-dihidroespiro[ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-5.2'-[1.31ditiolano1-1 (3bH)-il)acético (6):
A una solución de ácido 2-(5-oxo-3-(trifluorometil)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-il)acético (3.0 g. 11.5 mmol) en DCM (diclorometano) (25 mL) se añadió 1.2-etanoditiol (1.07 ml. 12.68 mmol) seguido de trifluoruro de boro-ácido acético complejo (4.0 ml. 28.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua (60 mL) y 2-MeTHF (60 mL). La capa orgánica se aisló. se secó sobre sulfato de sodio. se filtró y se concentró. El crudo se disolvió en acetato de etilo (2 mL) y la solución se diluyó con hexanos (12 mL) con agitación vigorosa para proporcionar un sólido. El sólido se aisló por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 337.12 [M+H1+.
Síntesis de ácido 2-(5.5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1 -il)acético (7):
A una suspensión de 1.3-dibromo-5.5-dimetilhidantoína (12.75 g. 44.6 mmol) en DCM (35 mL) se le añadió hidrofluoruro de piridina (5.0 mL) a 0 °C. La suspensión se agitó a 0 °C durante 10 minutos. A la suspensión se añadió una solución de 2-(3-(trifluorometil)-4.4a-dihidroespiro[ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-5.2'-[1.31ditiolano1-ácido 1 (3bH)-il)acético (5.00 g. 14.9 mmol) gota a gota. Una vez completada la adición. la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos adicionales. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (300 mL) con agitación vigorosa. La capa orgánica se eliminó y la capa acuosa se acidificó a pH ~ 1 con HCl concentrado. La fase acuosa se extrajo con tres porciones de MTBE (metil de ferc-butilo éter). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. se filtraron y se concentraron. El sólido resultante se recogió en MTBE (16 mL) y se filtró para eliminar cualquier sólido resultante. A continuación. la solución se extrajo con 2N NaOH (16 mL). La capa acuosa se diluyó con agua (16 mL) con agitación vigorosa y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El sólido resultante se eliminó por filtración. La capa acuosa se acidificó mediante la adición gota a gota lenta de HCl concentrado a pH ~ 1 con agitación vigorosa para proporcionar un precipitado sólido. El sólido se aisló por filtración para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 281,12 [M+H]+.
Síntesis de ácido 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,41ciclopenta[1,2-c1pirazol-1-il)acético_____(8a)_____y_____ácido_____2-((3bR.4aS)-5.5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1 -il)acético (8b):
2-(5.5-Difluoro-3-(trifluorometil)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 -il)acético se separó en sus enantiómeros constituyentes. los compuestos del título. por CFS quiral bajo las siguientes condiciones: Instrumento: Thar 350 CFS preparativo; Columna: ChiralPak IC-10 u. 300 x 50 mm I.D; Fase móvil: 35% Isopropanol (0.1% NH3 H2O) y CO2 ; Caudal: 200 mL/min; Temperatura de la columna: 38 °C; Detección UV: 220 nm; Preparación de la muestra: el compuesto se disolvió en isopropanol hasta ~ 45 mg/ml; Inyección: 6.5 mL por inyección. CFS Analítica [fase móvil: A para CO2 y B para Isopropanol (0.05% DEA); Gradiente: B 20%; A; Caudal: 2.35 mL/min; Columna: Chiralpak IC-3. 150 x 4.6 mm. 3um; Longitud de onda: 254 nm] 8a : t= 3.39 min. 8b: t= 2.17 min.
Compuesto 8a - 1H RMN (400 MHz. cloroformo-a) 54.93 (s. 2H). 2.52 - 2.43 (m. 2H). 1.44 - 1.38 (m. 1H). 1.15 (m. 1H).
Ejemplo 2
Preparación del Compuesto 12
Figure imgf000032_0001
Síntesis de 7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3-amina (10):
A 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzonitrilo (13.9 g. 59.3 mmol) en EtOH (etanol) (60 mL) se añadió monohidrato de hidrazina (5.77 mL). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente. se añadió EtOH (20 mL) para permitir la agitación. Los sólidos se aislaron por filtración. se lavaron con EtOH frío y se secaron para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 247.9 [M+H]+.
Síntesis de 7-bromo-4-cloro-1-(2.2.2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-amina (11):
Se cargó un reactor con 7-bromo-4-cloro-1 H-indazol-3-amina (397.2 g. 1.6 mol) y Cs2CO3 (1052 g. 3.2 mol) y. a continuación. se diluyeron con DMF (dimetilformamida) (4000 mL). A esto se añadió lentamente trifluorometanosulfonato de 2.2.2-trifluoroetilo (463.2 g. 1.9 mol) a través de un embudo de adición. Una vez completada la adición. la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 hora. momento en el que se añadió lentamente H2O (16 L). Una vez completada la adición. la mezcla se dejó en agitación durante 12 horas a 15 °C. La suspensión se filtró y los sólidos recogidos se suspendieron en DMF (800 mL). A esto se añadió H2O (4800 mL) y los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se secaron para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 330.1 [M+H]+.
Síntesis de 4-cloro-7-(4.4.5.5-tetrametil-1.32-dioxaborolan-2-il)-1-(2.2.2-trifluoroetil)-1 H-indazol-3-amina (12):
Se cargó un recipiente de reacción con 7-bromo-4-cloro-1-(2.2.2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-amina (15.00 g. 45.66 mmol). bis(pinacolato)diboro (17.39 g. 68.49 mmol). propionato de potasio (15.36 g. 136.98 mmol). dioxano (90 mL) y DMF (dimetilformamida) (30 mL). Se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0.64 g. 0.91 mmol) y la solución de reacción se desgasificó burbujeando argón durante 2 min. La mezcla de reacción se calentó a 105 °C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y se lavó con gel de sílice con EtOAc. El filtrado se lavó con solución de LiCl al 5 % y salmuera. Las capas orgánicas se separaron. secaron y concentraron a presión reducida. El residuo se trató con IpAc/heptano (1/10) a 60 °C. luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 15 h. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron para dar el compuesto del título. EM (m/z) 376,7 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,69 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,45 (q, 2H), 1,32 (s, 12H).
Ejemplo 3
Preparación del Compuesto 14
Figure imgf000033_0001
13 14
Síntesis de 3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-ino (14):
A una suspensión agitada de metanosulfinato de sodio (18,47 g, 175,5 mmol) y cobre (I) (1,45 g, 14,6 mmol) en DMF (dimetilformamida) (50 mL) se añadió gota a gota 3-cloro-3-metilbut-1-ino (15,00 g, 146,3 mmol, 16,4 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La solución se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se recogió y se secó sobre sulfato de sodio y, a continuación, se filtró. La solución se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. Pf: 114,8-115,5 °C. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-a) 5 3,04 (s, 3H), 2,58 (s, 1H), 1,67 (s, 6H).
Ejemplo 4
Preparación del Compuesto 19
Figure imgf000033_0002
Síntesis de (S)-N-((3.6-dibromopiridin-2-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (16):
Se combinaron 3,6-dibromopicolinaldehído (76,0 g, 0,287 mol) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (36,51 g, 0,301 mol) en NMP (W-metil-2-pirrolidona) (200 mL). A la mezcla de reacción se añadió Cs2CO3 (41,94 g, 0,316 mol) como un sólido en una parte. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y, a continuación, se enfrió a 5 °C. Se añadió agua (1,3 L) a la mezcla de reacción. La suspensión resultante se agitó durante 1 h, los sólidos se aislaron por filtración, se lavaron con agua (5 x 100 mL) y se secaron para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 368,9 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-((S)-1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (17):
Se cargó un recipiente de reacción con (S)-N-((3,6-dibromopiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (65,5 g, 177,95 mmol) seguido de DMF (dimetilformamida) (260 mL). La mezcla se agitó durante 5 min hasta homogeneidad y la solución se enfrió a 8 °C. A la mezcla de reacción se añadió bromuro de (3,5-difluorobencil)cinc (0,5 M en THF (tetrahidrofurano), 516,04 mL) gota a gota durante 90 min. La mezcla se agitó durante 2,5 h más. A la mezcla de reacción, se añadió AcOH al 5 % (ácido acético) en agua (640 mL) durante 10 min seguido de CPME (ciclopentil metil éter) (320 mL) en una parte. La mezcla se agitó durante 5 minutos, se calentó a temperatura ambiente y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con AcOH al 5 % (320 mL), luego se trató con NaOH 0,5 M (330 mL) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se recogió, se secó con Na2SO4 y se filtró. A la mezcla bruta se le añadió MeOH (metanol) (33 mL). A la mezcla en agitación se añadió gota a gota 3M HCl en CPME (128 mL) durante 15 min. Después de agitar durante 1 h, el precipitado se eliminó por filtración. El filtrado se diluyó con hexano (300 mL) y el producto se extrajo con agua (450 mL). La capa acuosa se alcalinizó con NaOH 8 M y se extrajo con CPME (375 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró para proporcionar el compuesto del título en solución que se usó directamente en la siguiente reacción. EM (m/z) 497,0 [M+H]+.
Síntesis de (S)-1-(3.6-dibromopiridin-2-il)-2-(3.5-difluorofepil)etan-1-amina (18):
La solución resultante de (S)-N-((S)-1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida se diluyó con CPME hasta un volumen de 700 mL al cual se añadió acetonitrilo (350 mL). A la mezcla en agitación, se añadió gota a gota HCl concentrado (37 %, 16,4 mL) durante 10 min a temperatura ambiente. La suspensión espesa se agitó vigorosamente durante 4 horas. Los sólidos se filtraron y lavaron con CPME (ciclopropil metil éter):ACN 2:1 para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 393,3 [M+H]+.
Síntesis de (S)-(1-(3.6-dibromopiridin-2-il)-2-(3.5-difluorofepil)etil)carbamato de terc-butilo (19):
Se cargó un recipiente de reacción con 2-MeTHF (190 mL), agua (190 mL) y (S)-1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1 -amina (46,9 g, 0,11 mol) seguido de la adición en porciones de NaHCO3 (30,34 g, 0,36 mol). La mezcla de reacción se enfrió a 5 °C y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (27,47 g, 0,13 mol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con MTBE (metil tere -butil éter). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 492,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-^) 57,85 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,90 - 6,72 (m, 3H), 5,33 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 1,36 (s, 9H).
Ejemplo 5
Figure imgf000035_0001
Síntesis de (S)-(1-(3-bromo-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1 -il)piridin-2-il)-2-(3.5-difluorofenil)etil)carbamato de tercbutilo (20)
Se cargó un reactor con (S)-(1-(3.6-dibromopiridin-2-il)-2-(3.5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (50.00 g. 101.8 mmol). 3-metil-3-metilsulfonil-but-1 -ino (17.86 g. 122.2 mmol). DMF (dimetilformamida) (90 mL) y Et3N (trimetilamina) (42.5 ml. 305.4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C. Se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (2.14 g. 3.1 mmol) y yoduro de cobre(I) (0.58 g. 3.1 mmol). Después de 30 min. la mezcla de reacción se diluyó con MeCN (acetonitrilo) (200 mL) y. a continuación. con 7% ac. Se añadió gota a gota NhUCl (200 mL). Se formó una suspensión y se ajustó a temperatura ambiente. Después de 3 h. los sólidos se recogieron por filtración. La torta se lavó dos veces con MeCN/agua (1:1. 75 mL) y MTBE (metil ferc-butil éter) (75 mL). El sólido se secó para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 556 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. cloroformo-d) 57.84 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 7.29 - 7.15 (m. 1H). 6.70 - 6.55 (m. 2H). 5.79 (d. J = 9.0 Hz, 1H). 5.57 - 5.45 (m. 1H). 3.21 - 3.05 (m. 4H). 2.99 - 2.88 (m. 1H). 1.80 (s. 6H). 1.40* (s. 7H).
1.30* (s. 2H). *indica la presencia de atropisómeros en una proporción de 4.6:1.
Síntesis de (S)-(1-(3-(3-amino-4-cloro-1 -(2.2.2-trifluoroetil)-1 H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1 -il)piridin-2-il)-2-(3.5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (21):
(S)-(1 -(3-bromo-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1 -il)piridin-2-il)-2-(3.5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (1000.0 mg. 1.79 mmol). 4-cloro-7-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1-(2.2.2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-amina (808.5 mg.
2.15 mmol). [1.1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (65.6 mg. 0.09 mmol) y carbonato de cesio (876.7 mg. 2.69 mmol) se cargaron en un matraz de fondo redondo y se colocaron bajo argón. Se añadieron dioxano (10 mL) y agua (2 mL). y la suspensión se desgasificó burbujeando argón durante 60 segundos. Después de la desgasificación. el matraz de reacción se equipó con un condensador de reflujo y se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la capa acuosa se eliminó. La capa orgánica se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 726,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,69 - 7,55 (m), 7,55 - 7,42 (m), 7,16 - 7,06 (m), 7,07 - 6,96 (m), 6,89 (d), 6,60 (tt), 6,44 (dd), 6,20 (d), 6,16 (d), 6,08 (s), 5,69 - 5,53 (m), 5,29 (s), 5,26 (d), 4,95 - 4,85 (m), 4,64 (q), 4,59 - 4,46 (m), 4,36 - 4,19 (m), 3,94 - 3,76 (m), 3,64 - 3,54 (m), 3,18 (s), 3,17 (s), 3,01 - 2,84 (m), 2,78 - 2,68 (m), 1,86 - 1,82 (m), 1,38 (s), 1,34 (s), 1,26 (s), 1,23 (s), 1,15 (s).
Síntesis de terc-butilo (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(metilsulfopil)metilsulfonamido)-1 -(2.2.2-trifluoroetil)-1 H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3.5-difluorofenil)etil)carbamato (22):
Se disolvió (S)-(1 -(3-(3-amino-4-cloro-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1 -il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (37,89 g, 52,18 mmol) en cloruro de metileno (380 mL) con agitación a temperatura ambiente. Se le añadió trietilamina (21,82 ml, 156,54 mmol) seguido de la adición lenta de cloruro de metanosulfonilo (8,08 mL, 104,36 mmol). Cuando se completó la reacción, se añadió agua (200 mL) y se agitó durante 0,5 horas. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo una vez con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSCU, se filtraron y se concentraron hasta un pequeño volumen. Se añadieron hexanos. La suspensión líquida se decantó. El sólido restante se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z): 882,69 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-do) 57,87 (d), 7,83 (d), 7,76 (s) , 7,74 (s), 7,69 (s), 7,67 (s), 7,65 (s), 7,52 - 7,47 (m), 7,46 (s), 7,37 (d), 7,33 (d), 7,11 - 7,03 (m), 4,79 - 4,55 (m), 4,51 (t) , 4,36 (dt), 4,20 - 4,05 (m), 3,64 (s), 3,62 (s), 3,60 (s), 3,59 (s), 3,23 (s), 3,04 (d), 3,01 (d), 2,95 - 2,83 (m), 1,81 (s), 1,34 (s), 1,29 (s), 0,98 (s).
Síntesis de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1 -il)piridin-3-il)-4-cloro-1 -(2.2.2-trifluoroetil)-1 H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida (23):
A (S)-(1 -(3-(4-cloro-3-(N-(metilsulfonil)metilsulfonamido)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1 -il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (39 g, 44 mmol) disuelto en metileno cloruro (120 mL) se añadió ácido trifluoroacético (80 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se vertió lentamente en NaHCO3 acuoso saturado enfriado con hielo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró a sequedad para producir el compuesto del título. EM (m/z): 782,84 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,61 (d), 7 . 5 4 - 7 , 4 4 (m), 7,40 (d), 7,33 (d), 7,20 (d), 6 , 66 - 6,57 (m), 6,44 (d), 6,33 (d), 6,17 (d), 4,64 (s), 3,68 (s), 3,64 (s), 3,61 (s), 3.55 (s), 3,19 (s), 3,05 (dd), 2,85 - 2,72 (m), 1,86 (s), 1,62 (s).
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1 -(222-trifluoroetil)-1 H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3)-(metilsulfonil)but-1 -in-1-il)piridin-2-il)-2-(3.5-difluorofenil)etil)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[12-c]pirazol-1 -il)acetamida (24):
(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-ilo)-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida (1757 mg, 2,25 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acético ( 66 6 mg, 2,36 mmol) y HATU (1 -[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato) (854 mg, 2,25 mmol) se cargaron en un matraz de fondo redondo y disuelto en DMF (dimetilformamida) (10,0 mL). A la solución se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,80 ml, 4,49 mmol) a una velocidad rápida gota a gota. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos para proporcionar el intermedio 23b que no se aisló (EM (m/z) 1046,65 [M+H]+). A la solución se añadió solución de hidróxido de sodio 2N ac. (5,0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se recogió y se lavó con dos porciones de solución de cloruro de litio al 5% seguido de salmuera. La capa orgánica se aisló, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para producir el compuesto del título como un sólido amorfo. EM (m/z) 968,24 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-do) 57,87 - 7,57 (m), 7,33 - 7,09 (m), 6,80 - 6,70 (m), 6,54 (d), 6,47 (d), 6,37 - 6,19 (m), 5,02-4,94 (m), 4,90 - 4,70 (m), 4,70 - 4,51 (m), 3,94 (dq), 3,32-3,28 (m), 3,23 (d), 3,07 (dd, J = 13,1, 7,6 Hz), 2,93 (dd), 2,68 - 2,35 (m), 1,81 (s), 1,41 (q), 1,12 - 1,00 (m). 19F RMN (377 MHz, Metanol-do) 5 -63,65, -71,78 (t), -72,35 (t), -82,75 (dd), -105,70 (ddd), -111,73 - -113,10 (m).
Para caracterizar más completamente 23b, se aisló ese compuesto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,20 (d), 8,99 (d), 7,96 (d), 7,83 (d), 7,80 (d), 7,76 (d), 7,45 (d), 7,41 (d), 7,31 (d), 7,02 (tt), 6,92 (m), 6,91 (d), 6,48 (m), 4,92 (m) 4,88 (d), 4,79 (d), 4,73 (d), 4,71 (m), 4,69 (m), 4,62 (m), 4,60 (m), 4,38 (dq), 4,12 (dq), 3,68 (s), 3,66 (s), 3,63 (s), 3,58 (s), 3,26 (s), 3,12 (dd), 3,05 (dd), 2,97 (dd), 2,78 (dd), 2,59 (m), 2,53 (m), 1,75 (s), 1,39 (m), 0,98 (m).
Preparación________ de________ ácido________ 2-((3bS.4aR)-3-(d¡fluorometil)-5.5-d¡fluoro-3b.4.4a.5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropaf3.41c¡clopentaf1.2-clp¡razol-1-¡l)acét¡co (32)
Ejemplo 6
Preparac¡ón Compuesto 32
Figure imgf000037_0001
Síntesis de 2.2-difluoro-1-(3-oxobiciclo[3.1.01hexan-2-iliden)etano-1-olato de litio (25):
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 2 utilizando 2,2-difluoroacetato de etilo. 1H RMN (400 MHz. CDCla) 56.17 (t. J = 53.6 Hz. 1H). 2.78-2.73 (m. 1H). 2.44-2.39 (m. 1H). 2,25­ 2.24 (m. 1H). 1.70- 1.69 (m. 1H). 1.22-1.14 (m. 1H). 0.31-0.27 (m. 1H).
Síntesis de sodio 2-(3-(difluorometil)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-il)acetato (26):
Se añadió Me-THF (1.32 L) al reactor de 4 l seguido de 2.2-difluoro-1-(3-oxobiciclo[3.1. 0]hexan-2-ilideno)etano-1-olato (247 g. 1.32 mol). Se añadió lentamente HCl (4 N en dioxano) (0.685 L. 2.74 mol) a la mezcla manteniendo una temperatura interna de alrededor de 20 °C. Después de la adición de clorhidrato de hidrazinoacetato de etilo (212.05 g.
1.372 mol). la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante la noche. Se añadió lentamente a la mezcla de reacción NaOH acuoso 10 N (0.548 l. 5.48 mol) y la temperatura interna se mantuvo a 20 °C. Después de la adición. se añadieron 300 ml de MeTHF y la suspensión resultante se agitó a 20°C durante 3 horas. La suspensión se escurrió y filtró. La torta del filtro se lavó con hexano (1 L) y se secó en un horno de vacío a 56°C para obtener el compuesto del título que se usó directamente en el siguiente paso. EM (m/z) 229.1 [M-Na+H]+.
Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-il)acetato de etilo (27):
2-(3-(difluorometil)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo del paso anterior cargado en un reactor de 4 L y seguido de la adición de EtOH (3.5 L) y H2SO4 concentrado (152 ml. 2.74 mol). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2 horas. EtOH se redujo al vacío a 150 ml. Se añadió lentamente H2O (500 mL). Los sólidos se recogieron y se lavaron con H2O y NaHCO3. seguido de hexano (500 mL). El sólido se secó en un horno a 45 °C para obtener el compuesto del título. EM (m/z) 257.1 [M+H]+.
Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-5-oxo-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-il)acetato de etilo (28):
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4 utilizando etilo 2-(3-(difluorometil)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-il)acetato. EM (m/z) 271.1 [M+H]+.
Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-4.4a-dihidroespiro[ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-5.2'-[1.31ditiolano1-1 (3bH)-il)acetato de etilo (29):
A 2-(3-(difluorometil)-5-oxo-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo (148.5 g.
0.55 mol) en DCM (2.0 L) se añadió etano-1.2-ditiol (88.0 g. 0.94 mol) en una parte seguido de BF3-2AcOH (175.8 g. 0.94 moles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El sistema se enfrió a 0 °C y se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado (1000 mL). La capa orgánica se separó. se lavó con salmuera (500 mL) y se secó sobre Na2SO4. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z): 347.1 [M+H]+.
Síntesis de 2-(3-(difluorometi0-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropaf3.41ciclopentaf1.2-c1pirazol-1 -il)acetato de etilo (30):
Una solución de DBDMH (99 g. 0.35 mol) en DCM (120 mL) se enfrió a - 8 °C en una botella de teflón. Se añadió gota a gota HHPy (120 mL) durante un período de 30 min. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. Una solución de 2-(3-(difluorometil)-4.4a-dihidroespiro[ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-5.2'-[1.3]dit¡olano]-1 (3bH)-il)acetato (40 g. 0.12 mol) en DCM (80 mL) se añadió gota a gota durante un período de 15 min a -78 °C. La mezcla resultante se agitó durante 30 min. luego se calentó lentamente a -30 °C y se agitó durante 1.5 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente en solución ac. NaHCÜ3 (500 mL) y se extrajo con EA (500 mLx3). La capa orgánica combinada se lavó con 10 % ac. Na2S2Ü3 (500 mL). salmuera (500 mL) y se secó sobre Na2SÜ4. Los disolventes se eliminaron al vacío para proporcionar el producto bruto. que se purificó más mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z): 293.2 [M+H]+.
Separación de 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometil)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1- il)acetato____ de_____ etilo____ (31a)_____ y_____ 2-((3bR.4aS)-3-(difluorometil)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-il)acetato de etilo (31b):
2- (3-(difluorometil)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1 -il)acetato de etilo se separó en sus enantiómeros constituyentes. los compuestos del título. mediante CLAR quiral en las siguientes condiciones: Columna ChiralPak AD; Fase móvil: Hex/3C EtOH = 95/5; Temperatura ambiente; Detección UV: 250 nm. CLAR analítica [fase móvil: Hex/3C EtOH = 95/5; Caudal: 0.75 mL/min; Columna: Chiralpak AD-H. 150 x 4.6 mm. 5um; Longitud de onda: 220 nm131a: t= 5.30 min. 31b: t= 7.00 min.
Compuesto 31a - 1H RMN (400 MHz. cloroformo-a) 56.63 (t. J = 54.8 Hz. 1H). 4.83 (s. 2H). 4.24 (q. J = 7.2 Hz. 2H). 2.48­ 2.45 (m. 2H). 1.38-1.36 (m. 1H). 1.28 (t. J = 7.2 Hz. 3H). 1.13-1.12 (m. 1H).
Síntesis de ácido 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometil)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-il)acético (32):
A una solución de 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometil)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-il)acetato de etilo (26 g. 89.0 mmol) en Th F (180 mL). MeOH (90 mL) y agua (90 mL) se añadió LiOH (5.13 g.
213.5 milimoles). La mezcla se agitó durante 4 h. La mezcla se concentró para eliminar la mayor parte de THF y MeOH. la fase acuosa se acidificó con 1N HCl para ajustar el pH a 2-3 y. a continuación. se extrajo con EA (600 mLx2). La fase orgánica se separó y combinó. se secó sobre Na2SO4. se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 265.0 [M+Hj+.
Ejemplo 7
Preparación del Compuesto 34
Figure imgf000038_0001
Síntesis de 7-bromo-4-cloro-1-(2.2-difluoroetil)-1H-indazol-3-amina (33):
En un matraz de fondo redondo con 4 cuellos de 2000 mL se colocó 7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3-amina (130 g. 527.40 mmol. 1.00 equiv). N.N-dimetilformamida (1300 mL). CS2CO3 (260 g. 797.99 mmol. 1.50 equiv) con agitación durante 20 min. seguido de la adición de 1.1 -difluoro-2 -yodoetano ( 12 2 g. 635.59 mmol. 1 . 2 0 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 65°C. a continuación. se enfrió a temperatura ambiente. se inactivó mediante la adición de 3 L de agua/hielo. se extrajo con 3x1.5 L de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con 1x1.5 L de H2O. 1x1.5 L de salmuera. se secó sobre sulfato de sodio anhidro. se concentró al vacío y se recristalizó en etanol para producir el compuesto del título. EM (m/z) 312.1 [M+H1+.
Síntesis de 4-cloro-1 -(22-difluoroetil)-7-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol-3-amina (34):
A un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 3000 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó 7-bromo-4-cloro-1-(2.2-difluoroetil)-1H-indazol-3 -amina (80 g. 257.63 mmol. 1.00 equiv). 1.4-dioxano (800 mL). N.N-dimetilformamida (800 mL). KOAc ( 76 g.774.40 mmol. 3.00 equiv).4.4.5.5-tetrametil-2-(tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1.3.2-dioxaborolano (197 g. 775.78 mmol. 3.00 equiv) y Pd(PPh3)2Cl2 ( 8 g. 11.40 mmol. 0.04 equiv.). La mezcla se agitó durante 4 h a 110 °C. luego se enfrió a temperatura ambiente. se inactivó mediante la adición de 5 L de agua/hielo.
se extrajo con 2x2 L de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con 1x1 L de H2O, 1x1 L de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) para producir el compuesto del título. EM (m/z): 358 [M+H]+. 1H-RMN: (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 57,63-7,66 (1H, d), 7,00-7,03 (1H, d), 6,06-6,43 (1H, t), 5,46 (2H, s), 4,90 -5,01 (2H, t), 1,34 (12H, s).
Ejemplo 8
Preparación de fórmula (Ilb) (Compuesto 38)
Figure imgf000039_0001
Síntesis de (S)-(1-(3-(3-amino-4-cloro-1 -(22-difluoroetil)-1 H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1 -il)piridin-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (35):
(S)-(1 -(3-bromo-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1 -il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (300 mg, 0,53 mmol), 4-cloro-1 -(2,2-difluoroetilo)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol-3-amina (250 mg, 0,7 mmol), [1,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio (II) (14 mg, 0,016 mmol) y carbonato de potasio (186 mg, 1,35 mmol) se cargaron en un tubo de microondas y se colocaron bajo argón. Se añadieron dimetoxietano (2,5 mL) y agua (0,3 mL), y la mezcla de reacción se calentó a 130 °C en un reactor de microondas (Biotage® Initiator+) durante 7 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc y HCl 0,1 N. La capa acuosa se eliminó y la capa orgánica se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 708,20 [M+H]+). 1H RMN (400 MHz, metanol-c/4) 5 7,91 - 7,50 (m), 7.28 - 6,89 (m), 6,88 - 6,65 (m), 6,56 (dd), 6,46 - 6,17 (m), 6,08 - 5,60 (m), 4,76 - 4,47 (m), 4,04 - 3,73 (m), 3,73 - 3,41 (m), 3,22 (s), 3,17 - 2,69 (m), 1,80 (s), 1,29 (d), 0,98 (d).
Síntesis_______ de_______ (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(22-difluoroetil)-1 H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1 -il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (36):
Se disolvieron (S)-(1 -(3-(3-amino-4-cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1 -il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (700 mg, 0,99 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (24 mg, 0,2 mmol) en piridina (2 mL) con agitación a temperatura ambiente. Se le añadió cloruro de ciclopropano-1 -sulfonilo (222 μL, 2,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C hasta que se completó la reacción. Se añadió agua y se agitó durante 1 hora y el precipitado resultante se recogió mediante filtración al vacío, a continuación, se disolvió en cloruro de metileno, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice para producir el compuesto del título. EM (m/z): 812,44 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-cfc) 57,93 - 7,58 (m), 7,50 - 7,15 (m), 7,00 (dd), 6,82 - 6,51 (m), 6,47 - 6,29 (m), 6,18 - 5,65 (m), 4,77 - 4,43 (m), 4,31 - 4,08 (m), 3,99 - 3,63 (m), 3,22 (s), 3,18 - 2,71 (m), 1,80 (s), 1.28 (s), 1,20 - 0,76 (m).
Síntesis de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1 -il)piridin-3-il)-4-cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-indazol-3-il)ciclopronanosulfonamida (37):
A una solución de (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)pero-1 -in-1 -il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (705 mg, 0,87 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se añadió ácido trifluoroacético (3 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y, a continuación, se vertió lentamente en una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título. EM (m/z): 712,34 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 57,93 - 7,58 (m), 7,50 - 7,15 (m), 7,00 (dd), 6,82 - 6,51 (m), 6,47 - 6,29 (m), 6,18 - 5,65 (m), 4,77 - 4,43 (m), 4,31 - 4,08 (m), 3,99 - 3,63 (m), 3,22 (d), 3,18 - 2,71 (m), 1,80 (d), 1,28 (s), 1,20 0,76 (m).
Síntesis_____de_____ N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2.2-difluoroetil)-1 H-indazol-7-il)-6-(3-metilo)-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3.5-difluorofenil)etil)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-il)acetamida (38):
(S)-N-(7-(2-(1 -amino-2-(3.5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1-il)piridin-3-il)-4-cloro-1 -(2.2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (514 mg. 0.72 mmol). ácido 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometil)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-il)acético (191 mg. 0.72 mmol). 1-hidroxibenzotriazol (49 mg. 0.36 mmol) y clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (180 mg. 0.94 mmol) se cargaron en un matraz de fondo redondo y se disolvieron en DMF (10 mL). Se añadió n-metilmorfolina (0.20 ml. 1.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua y se agitó durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió mediante filtración al vacío. luego se disolvió en cloruro de metileno. se secó sobre MgSÜ4. se filtró y se concentró. El residuo se purificó por FI-CLAR para producir el compuesto del título como una sal de TFA. EM (m/z) 958.88 [M+H]+.1H RMN (400 MHz. metanol-A) 57.90 - 7.56 (m). 7.30 - 7.07 (m). 6.91 - 6.54 (m). 6.54 - 6.39 (m). 6.37 - 6.21 (m). 6.16 - 5.70 (m). 4.85 - 4.57 (m). 4.34 - 4.12 (m). 3.87 - 3.41 (m). 3.23 (s). 3.17 - 3.02 (m). 3.00 - 2.77 (m). 2.57 - 2.37 (m). 1.81 (s).
1.50 - 0.84 (m).
Ejemplos biológicos
Ejemplo A
Prueba A: Ensayo antiviral en células MT4
Para el ensayo antiviral. se añadieron 0.4 gL de una concentración de prueba 189X del compuesto diluido en serie tres veces en DMSO a 40 gL de medio de crecimiento celular (RPMI 1640. FBS al 10 %. penicilina-estreptomicina al 1 %. L-glutamina al 1 %. HEPES al 1 %) en cada pocillo de una placa de 384 pocillos (10 concentraciones) por cuadruplicado. Se preinfectaron alícuotas de 1 mL de células MT4 durante 3 horas a 37 °C con 25 gL de medio de crecimiento celular (simulado infectado) o una dilución nueva de 1:250 de un stock ABI concentrado de VIH-IIIb (0.004 m.o.i.). Las células infectadas y no infectadas se diluyeron en medio de cultivo celular y se añadieron 35 gL (2000 células) a cada pocillo de las placas de ensayo.
A continuación. las placas de ensayo se mantuvieron en un incubador humidificado con CO2 al 5% a 37°C. Después de 5 días de incubación. se añadieron 25 gl de reactivo CellTiter-Glo™ concentrado 2X (n.° de catálogo G7573. Promega Biosciences. Inc.. Madison. WI) a cada pocillo de la placa de ensayo. La lisis celular se llevó a cabo incubando a temperatura ambiente durante 10 minutos y. a continuación. se leyó la quimioluminiscencia utilizando un lector de placas Envision (PerkinElmer). Los valores de CE50 se calcularon como la concentración del compuesto que causó una disminución del 50 % en la señal de luminiscencia. una medida de la replicación del VIH-1.
Ejemplo B
Prueba B: Ensayo de citotoxicidad
La citotoxicidad del compuesto y los valores de CC50 correspondientes se determinaron usando el mismo protocolo que se describe en el ensayo antiviral (Prueba A) excepto que se usaron células no infectadas. El compuesto de la presente descripción demuestra actividad antiviral (Prueba A) como se muestra en la siguiente tabla en comparación con el Compuesto A y el Compuesto B.
Figure imgf000040_0001
Ejemplo C
Prueba C. Análisis farmacocinético después de la administración intravenosa a ratas Sprague-Dawley y perros Beagle y monos Cynomolgus
Artículo de prueba y formulación
La administración IV de los compuestos 24 y 38 se formuló en etanol al 5 %. PG al 20 %. PEG 300 al 45 %. PEG 300 al 30 % pH 2 (HCl 0.01 N) agua a 0.5 mg/mL. Las dosis de infusión intravenosa del Compuesto A y el Compuesto B se formularon en una solución estéril de etanol al 5 %. PEG 400 al 45 % y agua al 50 % (pH 2.0) a 0.5 mg/ml. Todas las formulaciones IV estaban en solución.
Animales usados
Cada grupo de dosificación IV de rata constaba de 3 ratas macho SD. En el momento de la dosificación, los animales generalmente pesaban entre 0,317 y 0,355 kg. Los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de la administración de la dosis y hasta 4 h después de la administración. Cada grupo de dosificación intravenosa de perros constaba de 3 perros beagle machos sin tratamiento previo. En el momento de la dosificación, los animales pesaban ~ 10-12 kg. Los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de la administración de la dosis y hasta 2 h después de la administración. Cada grupo de dosificación IV de monos cynomolgus (cyno) consistía en 3 monos cyno machos sin tratar. En la dosificación, los animales pesaban ~ 3,2-4 kg. Los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de la administración de la dosis y hasta 2 h después de la administración.
Dosificación
Para el grupo de infusión IV, el compuesto de prueba se administró mediante infusión intravenosa durante 30 minutos. La velocidad de infusión se ajustó de acuerdo con el peso corporal de cada animal para administrar una dosis de 1 mg/kg a 2 mL/kg.
Recogida de muestras
Se tomaron muestras de sangre venosa en serie (aproximadamente 0,4 ml cada una para rata y 1,0 ml para perro) en puntos de tiempo especificados después de la dosificación de cada animal. Las muestras de sangre se recogieron en tubos Vacutainer™ (Becton-Disckinson Corp, Nueva Jersey, EE. UU.) que contenían EDTA como anticoagulante y se colocaron inmediatamente en hielo húmedo en espera de la centrifugación del plasma. La centrifugación comenzó dentro de 1 hora de la recogida. Todas las muestras se colocaron en tubos de 96 pocillos y se mantuvieron en hielo seco antes del almacenamiento a aproximadamente -70 °C.
Determinación de las concentraciones del Compuesto de Fórmula (I) en plasma
Se usó un método CL/EM/EM para medir la concentración de compuestos de prueba en plasma.
Cálculos
Se realizó un análisis farmacocinético no compartimental sobre los datos de concentración en plasma-tiempo. En las tablas siguientes se muestra un resumen de los parámetros farmacocinéticos.
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Ejemplo D
Prueba D. Estabilidad metabólica en hepatocitos de hígado humano cultivados
Compuestos de ensayo radiomarcados, en los que se introdujo tritio en la estructura en lugar de uno o más hidrógenos, se prepararon de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Los compuestos radiomarcados se incubaron en hepatocitos crioconservados agrupados a una concentración de sustrato de 0,25 μM y una concentración de radiactividad de 10 uCi/ml. La concentración final de hepatocitos fue de 1 millón de células/mL. La mezcla de reacción de hepatocito/compuesto se disolvió en tampón InVitroGRO™ KHB (n.° de catálogo Z99074, BioreclamationIVT, Inc., Baltimore, MD) a pH 7,4. Las incubaciones se realizaron por duplicado. En las incubaciones se incluyeron un control libre de células y un control positivo. Las incubaciones se llevaron a cabo con agitación suave en una incubadora a 37°C bajo una atmósfera húmeda de 95% aire/5% CO2 (v/v). Se extrajeron alícuotas (100 mL) después de 0, 1, 3 y 6 horas y se añadieron a 200 mL de solución de extinción que comprendía TFA al 0,1 % (v/v) en agua al 5 %/acetonitrilo al 95 % (v/v). Las muestras se colocaron en un agitador durante 10 min, seguido de centrifugación a 3000 g durante 30 min. Las muestras del sobrenadante se analizaron en un analizador de centelleo de flujo Dionex CLAR/PerkinElmer como se describe a continuación.
Cromatografía líquida-Radiocromatografía
La cuantificación se realizó por comparación de metabolitos radiomarcados y picos originales medidos en un analizador de centelleo de flujo Radiomatic 625TR acoplado a un sistema de cromatografía Dionex/Chromeleon. La columna era una Phenomenex Synergi fusion FI (150 x 4,6 mm, 4 mm) mantenida a 32 grados Celsius. La fase móvil A constaba de TFA al 0,1 % (v/v) en agua al 99 %/acetonitrilo al 1 % (v/v). La fase móvil B constaba de TFA al 0,1 % (v/v) en agua al 5 %/acetonitrilo al 95 % (v/v). El caudal fue de 1 mL/min utilizando un volumen de inyección de muestra de 100 mL. El gradiente fue el siguiente: la fase móvil B se incrementó linealmente del 75 % durante 47 min, se mantuvo al 75 % durante 3 min, se volvió a cambiar al 2 %, se mantuvo al 2 % durante 10 min.
La estabilidad metabólica se determinó midiendo el cambio en la abundancia relativa de los metabolitos y el progenitor a lo largo del tiempo y calculando a partir de ello la tasa de desaparición del compuesto original. Los datos de estabilidad se utilizaron para calcular los valores previstos de aclaramiento hepático humano de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Los valores previstos de aclaramiento hepático humano se muestran en la siguiente tabla.
Figure imgf000042_0001
Se puede deducir lo siguiente de los datos comparativos anteriores:
El compuesto 24 es más potente en un ensayo antiviral de VIH en relación con los compuestos A y B (aproximadamente 9 y aproximadamente 16 veces más potente, respectivamente). El compuesto 24 tiene una semivida terminal in vivo más prolongada en ratas en relación con los compuestos A y B (aproximadamente 14 y aproximadamente 9 veces más, respectivamente). El compuesto 24 tiene un aclaramiento in vivo más bajo en ratas en relación con los compuestos A y B (aproximadamente 10 y aproximadamente 8,6 veces menor, respectivamente). El compuesto 24 tiene una semivida terminal in vivo más prolongada en perros en relación con los compuestos A y B (aproximadamente 5 y aproximadamente 4 veces más, respectivamente). El compuesto 24 tiene un aclaramiento in vivo más bajo en perros en relación con los compuestos A y B (alrededor de 3 y alrededor de 4 veces menor, respectivamente). El compuesto 24 es más estable en hepatocitos humanos con un aclaramiento hepático previsto más bajo en relación con los compuestos A y B (aproximadamente 9 y aproximadamente 4 veces más estable, respectivamente).
Los datos anteriores demuestran que el compuesto 24 tiene una potencia antiviral mejorada y un perfil farmacocinético mejorado (que se demuestra por una vida media más larga en ratas y perros y una eliminación humana más baja prevista) en comparación con los compuestos A y B.
Además, el compuesto 38 es más potente en un ensayo antiviral de VIH en relación con los compuestos A y B (aproximadamente 4 y aproximadamente 8 veces más potente, respectivamente). El compuesto 38 tiene una semivida terminal in vivo más prolongada en ratas en relación con los compuestos A y B (aproximadamente 9,5 y aproximadamente 6,3 veces más, respectivamente). El compuesto 38 tiene un aclaramiento in vivo más bajo en ratas en relación con los compuestos A y B (aproximadamente 6,3 y aproximadamente 5,4 veces menor, respectivamente). El compuesto 38 tiene un aclaramiento in vivo y una semivida terminal similares en perros en comparación con los compuestos A y B. El compuesto 38 es más estable en los hepatocitos humanos con un aclaramiento hepático previsto más bajo en relación con los compuestos A y B (aproximadamente 4,5 y aproximadamente 2 veces más estable, respectivamente).
Los datos anteriores demuestran que el compuesto 38 tiene una potencia antiviral mejorada y un perfil farmacocinético mejorado (que se demuestra por una vida media más larga en ratas y perros y una eliminación humana más baja prevista) en comparación con los compuestos A y B.
Las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar según y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado o si hay vehículos farmacéuticos presentes, así como el tipo de formulación y el modo de administración empleado, y tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan en de acuerdo con la práctica de la presente divulgación.
Los ejemplos descritos en el presente documento describen la síntesis de los compuestos descritos en el presente documento, así como los intermedios utilizados para preparar los compuestos. Debe entenderse que los pasos individuales descritos en este documento pueden combinarse. También debe entenderse que pueden combinarse lotes separados de un compuesto y, a continuación, llevarse a cabo en el siguiente paso de síntesis.
Ejemplo de formulación
Se formuló el compuesto 38 (alrededor de 30 mg/kg) como una suspensión acuosa en poloxámero 338 al 2 % en solución salina (alrededor de 150 mg/mL). A continuación, esta formulación se administró como una única inyección subcutánea (SC) a ratas y se determinó el perfil farmacocinético (PK). Como puede verse en la FIG. 3, el Compuesto 38 mantiene concentraciones plasmáticas muy por encima de paEC95 durante > 10 semanas a partir de una sola inyección SC. Estos datos demuestran que el Compuesto 38 muestra una farmacocinética de liberación prolongada.
Se preparó una suspensión de un compuesto de fórmula Ib en poloxámero 188 al 2 % en solución salina (200 mg/mL). La suspensión se administró a perros por vía subcutánea a una dosis de 6 mg/kg y se determinó el perfil farmacocinético (PK). FIG. 4 muestra un gráfico de la concentración en plasma del compuesto de fórmula Ib en función del tiempo. Como muestran los datos en la FIG. 4, el compuesto de fórmula Ib tiene concentraciones plasmáticas medibles en el día 70 que demuestran una farmacocinética de liberación prolongada. Se preparó una suspensión de un compuesto de fórmula Ib en poloxámero 188 al 2 % en solución salina (100 mg/mL). La suspensión se administró a perros por vía subcutánea a una dosis de 6 mg/kg y se determinó el perfil farmacocinético (PK). FIG. 5 muestra un gráfico de la concentración en plasma del compuesto de fórmula Ib en función del tiempo. Como muestran los datos en la FIG. 5, el compuesto de fórmula Ib tiene concentraciones plasmáticas medibles en el día 70, lo que demuestra una farmacocinética de liberación prolongada. Se preparó una suspensión de la sal de sodio de un compuesto de fórmula Ib en poloxámero 188 al 2 % en solución salina (200 mg/mL). La suspensión se administró a perros por vía subcutánea a una dosis de 6 mg/kg y se determinó el perfil farmacocinético (PK). FIG. 6 muestra un gráfico de la concentración en plasma del compuesto de fórmula Ib en función del tiempo. Como la FIG. 6 muestra que el compuesto de fórmula Ib tiene concentraciones plasmáticas medibles en el día 70, lo que demuestra una farmacocinética de liberación prolongada.
Se preparó una solución de un compuesto de fórmula Ib en NMP (100 mg/ml). La solución se administró a perros por vía subcutánea a una dosis de 6 mg/kg y se determinó el perfil farmacocinético (PK). FIG. 7 muestra un gráfico de la concentración en plasma del compuesto de fórmula Ib en función del tiempo. Como muestran los datos en la FIG. 7, el compuesto de fórmula Ib tiene concentraciones plasmáticas medibles en el día 70, lo que demuestra una farmacocinética de liberación prolongada.
Se preparó una solución de un compuesto de fórmula Ib en NMP (200 mg/ml). La solución se administró a perros por vía subcutánea a una dosis de 6 mg/kg y se determinó el perfil farmacocinético (PK). FIG. 8 muestra un gráfico de la concentración en plasma del compuesto de fórmula Ib en función del tiempo. Como muestran los datos en la FIG. 8, el compuesto de fórmula Ib tiene concentraciones plasmáticas medibles en el día 70 que demuestran una farmacocinética de liberación prolongada.
Se preparó una solución de la sal de sodio de un compuesto de fórmula Ib en NMP (200 mg/ml). La solución se administró a perros por vía subcutánea a una dosis de 6 mg/kg y se determinó el perfil farmacocinético (PK). FIG. 9 muestra un gráfico de la concentración en plasma del compuesto de fórmula Ib en función del tiempo. Como muestran los datos en la FIG. 9, el compuesto de fórmula Ib tiene concentraciones plasmáticas medibles en el día 70, lo que demuestra una farmacocinética de liberación prolongada.
Se preparó una formulación en solución de un compuesto de fórmula Ib en etanol al 10 %, agua al 12 % y PEG 200 al 78 % (200 mg/mL). La solución se administró a perros por vía subcutánea a una dosis de 6 mg/kg y se determinó el perfil farmacocinético (PK). FIG. 10 muestra un gráfico de la concentración en plasma del compuesto de fórmula Ib en función del tiempo. Como muestran los datos en la FIG. 10, el compuesto de fórmula Ib tiene concentraciones plasmáticas medibles en el día 28, lo que demuestra una farmacocinética de liberación prolongada.
Se proporciona una formulación de solución que contiene 200 mg/mL de fórmula Ib con 1,2 equivalentes molares de NaOH para formar sal de sodio in situ en etanol al 10 %, agua al 12 % y PEG al 77 %. Los sujetos recibieron dosis orales de esta formulación a 6 mg/kg. Se preparó una solución del compuesto de fórmula Ib en etanol al 10 %, agua al 12 % y PEG 200 al 7 % (200 mg/ml) con 1,2 equivalentes molares de NaOH para formar sal de sodio in situ. La solución se administró a perros por vía subcutánea a una dosis de 6 mg/kg y se determinó el perfil farmacocinético (PK). FIG. 11 muestra un gráfico de la concentración en plasma del compuesto de fórmula Ib en función del tiempo. Como muestran los datos en la FIG. 11, el compuesto de fórmula Ib tiene concentraciones plasmáticas medibles en el día 28, lo que demuestra una farmacocinética de liberación prolongada.
Se preparó una formulación en solución del compuesto de fórmula Ib en etanol al 10 %, agua al 13 % y glicofurol al 77 % (200 mg/ml) con 1,2 equivalentes molares de NaOH para formar sal de sodio in situ. La solución se administró a perros por vía subcutánea a una dosis de 6 mg/kg y se determinó el perfil farmacocinético (PK). FIG. 12 muestra un gráfico de la concentración en plasma del compuesto de fórmula Ib en función del tiempo. Como muestran los datos en la FIG. 12, el compuesto de fórmula Ib tiene concentraciones plasmáticas medibles en el día 28, lo que demuestra una farmacocinética de liberación prolongada.
Ejemplo de formulación oral
Se preparó una formulación oral que contenía un compuesto de Fórmula Ib en etanol al 10 %, TPGS de vitamina E al 20 % y MIGLYOL 812 al 70 % en cápsulas de gelatina dura. A los perros se les administró por vía oral una dosis fija de 7,5 mg del compuesto de fórmula Ib y se determinó el perfil farmacocinético (PK). FIG. 13 muestra el cambio en la concentración plasmática a lo largo del tiempo para el compuesto de fórmula Ib.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (la):
Figure imgf000044_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de la Fórmula (IIa):
Figure imgf000044_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de la Fórmula (Ib):
Figure imgf000044_0003
Figure imgf000045_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en combinación con un inhibidor de integrasa de VIH, para uso en un método de tratar o prevenir una infección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
2. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto es un compuesto de la Fórmula (la):
Figure imgf000045_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto es un compuesto de la Fórmula (Ib):
Figure imgf000046_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto es un compuesto de la Fórmula (IIb):
Figure imgf000046_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. La combinación para uso de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el inhibidor de integrasa de VIH es bictegravir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. La combinación para uso de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el compuesto de la fórmula (la) , (Ib), (IIa) o (IIb), o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está combinado con dicho inhibidor de integrasa de VIH en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un sujeto.
7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula (Ia), (lb) , (IIa) o (IIb), o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que la composición comprende, además, un inhibidor de integrasa de VIH.
8. La composición farmacéutica de la forma de realización 7, en la que el compuesto es un compuesto de la fórmula (Ia) o (Ib), o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. La composición farmacéutica de la forma de realización 7, en la que el compuesto es un compuesto de la fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. La composición farmacéutica de la forma de realización 7, en la que el compuesto es un compuesto de la fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. La composición farmacéutica de cualesquiera de las formas de realización 7-10, en la que el inhibidor de integrasa de VIH es bictegravir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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