CN102464654B - 抗病毒化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如通式I所示结构的化合物，

Description

抗病毒化合物
技术领域
本发明涉及能应用于治疗如HIV、HBV和HCV病毒的新型抗病毒化合物及其制备方法；还包括含这些化合物的药物组合以及应用这些化合物的方法。技术背景
尽管以膜蛋白、逆转录酶(RT)、整合酶(IN)和蛋白酶(PR)为靶标的各种多种抗逆转录病毒药物的开发对阻止艾滋病在HIV感染者中的蔓延取得了重大成就，然而随之出现的耐药性、副作用以及与现有治疗方法之间不相容等问题限制了其广泛使用，针对艾滋病全新的、安全的治疗方案仍然是当前急需解决的课题。目前市场上20多个在治疗的HIV-1感染的药物中，19个是以两个病毒酶中的一个为靶标，即逆转录酶(RT)或蛋白酶(PR)，已获批准的药物耐药病毒株的最终出现降低了治疗方案的选择性和有效性。因此，艾滋病治疗领域对开发具有独特作用机制和高效抗病毒活性的新型药物仍然有着急迫的需求。
以全新作用机制抑制艾滋病毒复制周期的新型药物不会与现有的药物产生交叉耐药性，这类药物的研发给携带抗HIV病毒变异体的病人带来了很大的希望，对新型的组合疗法也很有帮助。此外，由于艾滋病目前的治疗标准要求为病毒感染者提终生治疗，开发高效、低毒且具有良好安全性(改善安全治疗窗)的新型药物，将会为艾滋病患者携带者都提供更多的帮助，不管其携带野生型还是突变体/耐药病毒株。
病毒分子的结构是单个病毒通过多个相对较弱的非共价键相互作用形成的，从抗病毒介入这一治疗思路来看，阻止病毒分子的组装是一个非常具有吸引力的方法。然而，由于缺乏对病毒结构及各亚单元结合方式等方面的了解，加上没有合适筛选方法，迄今为止仅有极少数的病毒组装抑制剂被发现。
艾滋病毒从感染的细胞中以非成熟的、非传染性的病毒颗粒被释放出来，这些颗粒含有在病毒膜下面带大约5000个Gag分子的球形蛋白外壳。与病毒释放伴随而来的是由病毒水解酶产生的Gag多聚蛋白分步水解过程，导致了单个成熟的、具有感染性的病毒的形成。该病毒内包含一个圆锥体外壳结构，并带有基质蛋白(MA)、外壳(CA)、核外壳(NC)和p6等结构蛋白，外加SP1和SP2二个间隔多肽。尤为重要的是，CA-SP1蛋白多肽的最后关键的水解裂分步骤可产成一个成熟的p24CA蛋白，后者可以形成含有成熟病毒核的高度有序复合物。缺少这一成熟机制，病毒颗粒将保持其非传染性。
以病毒的成熟作为靶标的若干新机制的抗病毒药物目前已进入临床试验阶段1-6。以HIV-1外壳蛋白为靶标的抑制剂也有报道，包括：螺旋肽酶抑制剂(CAI)7-9，两个小分子抑制剂CAP-1和CAP-210和几个硫脲为基础的抑制剂11。此外，也有作用于HIV外壳蛋白的化合物专利的申请见报12-16。发明概要
一方面，本发明提供的化合物结构如通式I所示，或其对映体、非对映体、互变异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：W可以任选地是带有取代基的8-10元双环化合物，包含碳环或杂环；R1和R2的任一个可以独立表示氢、或(C1-C4)烷基、羟基、氟、或NRbRc，或者R1和R2可以一起形成(C3-C5)环烷基、或取代的(C3-C5)环烷基；R3是苯基、取代的苯基、杂环芳基或取代的杂环芳基；R4是氢、(C1-C4)烷基、或取代的(C1-C4)烷基、(C3-C7)的环烷基、或取代的(C3-C7)的环烷基；R5是(CR8R9)q-环烷基、(CR8R9)q-取代的环烷基、(CR8R9)q-芳基、(CR8R9)q-取代的芳基、(CR8R9)q-杂环、或(CR8R9)q-取代的杂环；R8和R9的任一个可以独立表示氢、或(C1-C4)烷基、羟基、氟、或NRbRc，Rb和Rc的任一个可以独立表示氢、烷基、或取代的烷基，或者所述Rb和Rc与它们所结合的N原子一起可以任选地形成杂环或取代的杂环；每一个q独立表示0、1、2、3或4；以及n是1或2。
另一方面，本发明提供了药物组物包含至少一种本申请中描述的化合物，和药学上可接受的载体。
再一方面，本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防某种病毒感染的方法，其方法包括对该哺乳动物物种给予治疗有效剂量的本申请中描述的至少一种化合物。
再一方面，本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防治疗HIV感染的方法，其方法包括对该哺乳动物物种给予治疗有效剂量的本申请中描述的至少一种化合物。发明的进一步说明定义
下列是本说明书中所使用术语的定义。除非另外指出，本文提供的基团或术语的最初定义适用于本说明书通篇中的单独出现或作为其它基团的一部分出现的该基团或术语。
术语“烷基”是指直链或支链烷烃基(烃基)，其包含1-12个碳原子，优选地1-6个碳原子。“烷基”的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基、十一烷基，十二烷基等等。术语“(C1-C4)烷基”指的是直链或支链烷基(烃基)，其包含1-4个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、和异丁基。“取代烷基”是指烷基中的一个或多个位置被取代，优选地1-4个取代基，可在任何可以结合的位置上取代。取代基的例子包括但不限于一个或多个以下基团：氢，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者形成如三氟甲基或包含Cl3的烷基)、腈基、硝基、氧(即＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中在此出现的每一个Ra可以独立表示氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基，在此出现的每一个Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、烷基、环烷基、杂环或芳基，或者所述Rb和Rc与它们所结合的N原子一起任选地形成杂环；在此出现的每一个Re可以独立表示烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。上述取代基的例子，如烷基、环烷基、烯基、炔基、环烯基、杂环和芳基其本身也可以任选地被取代。
术语“烯基”是指直链或支链碳氢基含有2-12个碳原子和至少一个碳碳双键。这样的基团的例子包括乙烯基或烯丙基。术语“C2-C6烯基”是指直链或支链的含有2-6个碳原子和至少有一个碳碳双键的烃基，如乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、(E)-2-丁烯基、(Z)-2-丁烯基、(E)-2-甲基-2-丁烯基、(Z)-2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-1-戊烯基、(Z)-1-己烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-2-己烯基、(E)-2-己烯基、(Z)-1-己烯基、(E)-1-己烯基、(Z)-3-己烯基、(E)-3-己烯基和(E)-1，3-己二烯基。“取代烯基”是指被一个或多个取代基取代的烯基，优选地1-4个取代基，可在任何可以结合的位置上取代。取代基的例子包括但不限于一个或多个以下基团：氢，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者形成如三氟甲基或包含Cl3的烷基)、腈基、硝基、氧(即，＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中在此出现的每一个Ra可以独立表示氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基，在此出现的每一个Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、烷基、环烷基、杂环或芳基，或者所述Rb和Rc与它们所结合的N原子一起任选地形成杂环；在此出现的每一个Re可以独立表示烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。上述例举的取代基其自身可以任选地被取代。
术语“炔基”是指直链或支链烃基，其含有2-12个碳原子和至少一个碳碳三键。这样的基团的例子包括乙炔基。术语“C2-C6炔基”是指直链或支链的含有2-6个碳原子和至少有一个碳碳三键的烃基团，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基。“取代炔基”是指被一个或多个取代基取代的炔基，优选地1-4个取代基，可在任何可以结合的位置上取代。取代基的例子包括但不限于一个或多个以下基团：氢，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者形成如三氟甲基或包含Cl3的烷基)、腈基、硝基、氧(即，＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中在此出现的每一个Ra可以独立表示氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基，在此出现的每一个Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、烷基、环烷基、杂环或芳基，或者所述Rb和Rc与它们所结合的N原子一起任选地形成杂环；在此出现的每一个Re可以独立表示烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。所述取代基的例子其自身可以任选地被取代。
术语“环烷基”是指完全饱和的环状烃类化合物基团，包括1-4个环，每个环中含有3-8个碳原子。“(C3-C7)环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。“取代环烷基”是指环烷基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。取代基的例子包括但不限于一个或多个以下基团：如氢，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl3的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中在此出现的每一个Ra可以独立表示氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基，在此出现的每一个Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、烷基、环烷基、杂环或芳基，或者所述Rb和Rc与它们所结合的N原子一起可以形成杂环；在此出现的每一个Re可以独立表示烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。上述取代基的例子其自身可以任选地被取代。取代基的例子还包括螺环连接的或稠合的环取代基，尤其是螺环连接的环烷基、螺环连接的环烯基、螺环连接的杂环(不包括杂芳基)、稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环基或稠合的芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环基和芳基取代基其自身可以任选地被取代。
术语“环烯基”是指部分不饱和的环状烃基团，其包括1-4个环，每个环中含有3-8个碳原子。这样的基团的例子包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等等。“取代环烯基”是指被一个或多个取代基取代的环烯基，优选地1-4个取代基，可在任何可以结合的位置上取代。取代基的例子包括但不限于一个或多个以下基团：氢，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者形成如三氟甲基或包含Cl3的烷基)、腈基、硝基、氧(即，＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中在此出现的每一个Ra可以独立表示氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基，在此出现的每一个Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、烷基、环烷基、杂环或芳基，或者所述Rb和Rc与它们所结合的N原子一起任选地形成杂环；在此出现的每一个Re可以独立表示烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。上述取代基的例子其自身可以任选地被取代。取代基的例子还包括螺环连接的或稠合的环取代基，尤其是螺环连接的环烷基、螺环连接的环烯基、螺环连接的杂环(不包括杂芳基)、稠合的环烷基、稠和的环烯基、稠合的杂环基或稠合的芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环基和芳基取代基其自身可以任选地被取代。
术语“芳基”是指芳香环状烃基，具有1-5个芳香环，尤其指单环和双环基团，如苯基、联苯基或萘基。在含有两个或多个芳香环(双环等)时，芳基基团的芳香环可由单键连接(如联苯)，或稠合(如萘、蒽等等)。“取代芳基”是指被一个或多个取代基取代的芳基，优选地1-3个取代基，可在任何可以结合的位置上取代。取代基的例子包括但不限于一个或多个以下基团：氢，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者形成如三氟甲基或包含Cl3的烷基)、腈基、硝基、氧(即，＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中在此出现的每一个Ra可以独立表示氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基，在此出现的每一个Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、烷基、环烷基、杂环或芳基，或者所述Rb和Rc与它们所结合的N原子一起任选地形成杂环；在此出现的每一个Re可以独立表示烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。上述取代基的例子可以任选地被取代。取代基的例子还包括稠合的环取代基，尤其是稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的环杂环基或稠合的芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环基和芳基取代基其自身可以任选地被取代。
术语“碳环”是指完全饱和或部分饱和的环状烃基，包括1-4个环，每个环中含有3-8个碳原子，或者芳香环状烃基，具有1-5个芳香环，尤其指单环或双环基团，如苯基、联苯基或萘基。术语“碳环”包括环烷基、环烯基、环炔基和上文定义的芳基。术语“取代碳环”是指碳环或者被一个或多个取代基取代的碳环基团，优选地1-4个取代基，可在任何可以结合的位置上取代。取代基的例子包括但不限于上文描述的基团：取代环烷基、取代环烯基、取代环炔基和取代芳基。取代基的例子还包括在任意可以结合的位置上的螺环连接的或稠合的环取代基，尤其是螺环连接的环烷基、螺环连接的环烯基、螺环连接的杂环(不包括杂芳基)、稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环基或稠合的芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环基和芳基取代基其自身可以任选地被取代。
术语“杂环”或“杂环的”是指完全饱和的、或部分不饱和的、或完全不饱和的包括芳香(即，“杂芳基”)的环状基团(如4-7元单环，7-11元双环，或8-16元三环***)，其中至少有一个杂原子存在于至少有一个含有碳原子的环中。含有杂原子的杂环基团的每个环可以带有1，2，3或4个杂原子，这些杂原子选自氮原子、氧原子/或硫原子，其中氮原子和硫原子可以任选地被氧化，氮原子也可以任选地被季铵化。(术语“杂芳基离子”是指含有季氮原子的并因此带正电荷的杂芳基基团。)杂环基团可以与该分子的其它部分在环或环***的任何杂原子或碳原子处连接。单环杂环的例子包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻嗯基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、六氢吖庚因基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三氮嗪基、三氮唑基、四氮唑基、四氢吡喃基、***啉基、硫代***啉基、硫代***啉亚砜基、硫代***啉砜基、1，3-二噁烷基和四氢-1，1-二氧噻吩等等。双环杂环的例子包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并氧二唑基、苯并噻吩基、苯并[d][1，3]二氧烷基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧烷基、奎宁基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并二氢呋喃基、色满基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基，呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代喹唑啉基)、三氮杂吖庚因基、四氢喹啉基等等。三环杂环的例子包括咔唑基、苯并吲哚、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、占吨基等等。
“取代杂环”和“取代杂环的”(如“取代杂芳基”)是指被一个或多个取代基取代的杂环或杂环基团，优选地1-4个取代基，可在任何可以结合的位置上取代。取代基的例子包括但不限于一个或多个以下基团：氢，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者形成如三氟甲基或包含Cl3的烷基)、腈基、硝基、氧(即，＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中在此出现的每一个Ra可以独立表示氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基，在此出现的每一个Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、烷基、环烷基、杂环或芳基，或者所述Rb和Rc与它们所结合的N原子一起可以形成杂环；在此出现的每一个Re可以独立表示烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。上述取代基的例子其自身可以任选地被取代。取代基的例子还包括在任意可以结合的位置上的螺环连接的或稠合的环取代基，尤其是螺环连接的环烷基、螺环连接的环烯基、螺环连接的环杂环基或稠合的环烷基，稠合的环烯基，稠合的杂环基，稠合的芳基，上述环烷基、环烯基、杂环基和芳基取代基其自身可以任选地被取代。
术语“烷基胺基”是指带有结构的-NHR’的基团，其中R’是指卤素、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基，如本申请中所定义。烷基胺基团的例子包括但不限于甲胺基、乙胺基、正丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、叔丁胺基、新戊胺基、正戊胺基、己胺基、环己胺基等等。
术语“二烷基胺基”是指带有结构的-NRR’的基团，其中R和R’每一个都可以独立的代表烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如本申请中所定义。R和R′在二烷基胺片段中可以相同或不同。二烷基胺基的例子包括但不限于，二甲胺基、甲基乙基胺基、二乙胺基、甲基丙基胺基、二(正丙基)胺基、二(异丙基)胺基、二(环丙基)胺基、二(正丁基)胺基、二(叔丁基)胺基、二(新戊基)胺基、二(正戊基)胺基、二(己基)胺基，二(环己基)胺基等等。在某些实例中，R和R′连在一起形成一个环状结构。由此产生的环状结构可以是芳香环或非芳香环。环状二烷基胺基的例子包括但不限于，氮杂环丙基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、吡咯基、咪唑基、1，3，4-三氮唑基和四氮唑基。
术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟、或碘。
除非另外说明，假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。
本发明中的化合物可以形成的盐也是在本发明的范围中。除非另有说明，本发明中的化合物被理解为包括其盐类。在此使用的术语“盐(类)”，指与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式的盐。此外，当本发明中的化合物含一个碱性片段时，例如但不限于吡啶或咪唑，以及含一个酸性片段时，例如但不限于羧酸，其可能形成的两性离子(“内盐”)也包含在术语“盐(类)”的范围内。优选药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中可能采用的分离或纯化步骤。本发明的化合物可以形成盐，例如，化合物I与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中成盐，例如在一种可以盐析得介质中，或在水性介质中再经冷冻干燥成盐。
本发明中含有的碱性片段的化合物，包括但不限于胺或吡啶或咪唑环，可以与多种有机和无机酸形成盐。酸加成盐的例子包括醋酸盐(如用醋酸或三卤代醋酸，如三氟乙酸形成的盐)、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐(如3-苯丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲磺酸盐如对甲苯磺酸盐、十二烷酸盐等等。
本发明的化合物含有的酸性片段，包括但不限于羧酸，可以与多种有机和无机碱形成盐。碱加成盐的例子包括铵盐、碱金属盐如钠、锂、钾盐，碱土金属盐如钙、镁盐，和有机碱形成的盐(如有机胺)，如苄星、二环己基胺、海巴胺(与N，N-二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。碱性含氮基团可以与某些物质形成季铵盐，如小分子烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸盐(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基溴化物)等等。
本发明中化合物的前药及溶剂化物也在涵盖的范围之内。此处术语“前药”是指一种化合物，在给药于一对象后，经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化合物、或盐、和/或溶剂化物。本发明的化合物的溶剂化物包括，如水合物。
本发明中的化合物、和盐或溶剂化物，可以以互变异构的形式存在(例如酰胺或亚胺醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。
本申请中的化合物的所有立体异构体(例如，那些由于在多个取代基上的不对称碳原子而可能存在的立体异构体)，包括其对映体形式和非对映形式，都属于本发明的范围。本发明中的化合物独立的立体异构体可以，例如，实质上不带有其他异构体(例如，作为一个纯的或者实质上是纯的光学异构体，其具有特定的活性)，或者也可以是混合物，如消旋体，或与所有其他或其他选择的立体异构体形成的混合物。本发明的手性中心可以有S或R两种构型，如理论与应用化学国际联合会(IUPAC)1974年建议中所定义。外消旋形式可通过物理方法拆分，例如分步结晶，分离或对非对映异构体衍生物进行结晶，或通过手性柱色谱法分离。单个的光学异构体可通过任何合适的方法由外消旋体得到，包括但不限于传统的方法，例如与光学活性酸成盐后再结晶。
本发明中的化合物在制备后，优选地通过分离和纯化获得一组合物，其含有重量含量等于或大于90％的所述化合物，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“实质上纯”的化合物)，其然后如本申请所述的那样被使用或制剂。这样的“实质上纯”的本发明的化合物也作为本发明的一部分。
本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的或实质上纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式(Z)和反式(E)两种烯烃异构体，以及环烃或杂环的顺式和反式异构体。
在整个说明书中，可以选择基团和取代基来提供稳定的片段和化合物。
特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。本发明的目中，化学元素与PeriodicTableoftheElements，CASversion，HandbookofChemistryandPhysics，75thEd.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则以及特定官能团和反应性在“OrganicChemistry”，ThomasSorrell，UniversityScienceBooks，Sausalito：1999，也有说明，其全部内容纳入参考文献之列。
本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有这些化合物，包括其顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映体、(D)型异构体、(L)型异构体、外消旋混合物和其它混合物，都在本发明的范围内。另外的不对称碳原子可存在于某取代基中，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。
可以按照本发明使用含有任意异构体比例的异构体混合物。例如，在只有两个异构体混合时，含有50∶50，60∶40，70∶30，80∶20，90∶10，95∶5，96∶4，97∶3，98∶2，99∶1，或100∶0的异构体比例的所有混合物都在本发明范围之内。本专业内一般技术人员容易理解，在更复杂的异构体混合物中的类似的比例也在本发明范围之内。
本发明还包括同位素标记的化合物，其等同于在此公开的化合物，除了其一个或多个原子被一原子取代，该原子的原子量或质量数不同于自然界中通常发现的原子量或质量数。可以加入本发明的化合物中的同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其它同位素的本发明中的化合物，或对映体，非对映体，互变异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如那些加入了放射性同位素如3H和14C的化合物，可用于药物和/或底物的组织分布实验中。优选的同位素有氚，即3H和碳-14，即14C，因为它们的制备和检测比较容易。此外，在某些情况下可以优选用较重的同位素如氘，即2H进行取代，因为其很好的代谢稳定性因而可提供某些治疗优势，例如在体内增加半衰期或减少所需的用量。同位素标记的化合物通常可以通过下文批露的方案和/或例子中的步骤进行制备，用易得的同位素标记试剂替换非同位素的试剂。
如果，例如，需要一个本发明的化合物的特定的对映体，它可以通过不对称合成来制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再切断手性辅剂而得到纯的所需的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱与之形成非对映异构体盐，再通过分步结晶或色谱等本领域公知的手段进行拆分，然后得到纯的对映异构体。
如本文所述，本发明中的化合物可被任何数量的取代基或官能团取代。通常，术语“取代”不论其前面是否有术语“任选”，以及在本发明的化学式中含有的取代基，是指在指定结构中用一特定的取代基代替氢自由基。当在任何指定结构中的多于一个的位置可以被多于一个的特定取代基取代时，在每一个位置的所述取代基可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括有机化合物所有允许的取代基。从广义上讲，允许的取代基包括有机化合物的非环状的和环状的、支链的和非支链的、碳环的和杂环的，芳香的和非芳香的取代基。在本发明中，杂原子如氮可以有氢取代基和/或本申请所述的任何允许的有机化合物的取代基来补充其价态。此外，所述允许的有机化合物的取代基不会以任何方式限制本发明。本发明设想到的取代基和可变基团的组合优选那些导致形成稳定化合物的组合，这些稳定化合物可用于治疗疾病，例如传染病或增生性疾病。本申请中术语“稳定”优选是指化合物具有足够的稳定性足以允许其生产，以及在足以检测的时间里，优选在足以用于本申请详述的用途的时间里，维持化合物结构的完整性。化合物
一方面，本发明提供的化合物结构如通式I所示，或其对映体、非对映体、互变异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：W可以任选地是带有取代基的8-10元双环化合物，包含碳环或杂环；R1和R2的任一个可以独立表示氢、(C1-C4)烷基、羟基、氟、或NRbRc，或者R1和R2可以一起形成(C3-C5)环烷基、或取代的(C3-C5)环烷基；R3是苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基；R4是氢、(C1-C4)烷基、或取代的(C1-C4)烷基、(C3-C7)的环烷基、或取代的(C3-C7)的环烷基；R5是(CR8R9)q-环烷基、(CR8R9)q-取代的环烷基、(CR8R9)q-芳基、(CR8R9)q-取代的芳基、(CR8R9)q-杂环、或(CR8R9)q-取代的杂环R8和R9的任一个可以独立表示氢、或(C1-C4)烷基、羟基、氟、或NRbRc；Rb和Rc的任一个可以独立表示氢、烷基、或取代的烷基，或者所述Rb和Rc与它们所结合的N原子一起可以形成杂环或取代的杂环；每一个q独立表示0、1、2、3或4；以及n是1或2。
在某些例子中，W可从以下结构中选取： 其中：通式(Ia)和(Ib)中的是指或者通式(Id)是指双键或单键；Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7，Z8，和Z9的任一个都可以独立代表碳或氮，而Z5，Z6，Z7，和Z8中至少一个是碳；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8的任一个都可以独立代表碳或氮，而X1、X2、X3和X4中至少一个是碳，X5、X6、X7和X8中至少一个是碳；J是氮或碳；L是氮或氧；Q是氮，氧或硫；R1和R2的任一个可以独立表示氢或(C1-C4)烷基；R3是苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基；R4是氢、(C1-C4)烷基、或取代的(C1-C4)烷基、(C3-C7)的环烷基、或取代的(C3-C7)的环烷基；R5是(CR8R9)q-环烷基、(CR8R9)q-取代的环烷基、(CR8R9)q-芳基、(CR8R9)q-取代的芳基、(CR8R9)q-杂芳基、或(CR8R9)q-取代的杂芳基；每一个R6可以独立表示氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、S(＝O)2ORa、NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRaC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)Ra、(CR8R9)q-OH、(CR8R9)q-O-(C1-C4)烷基、(CR8R9)q-NRbRc、(CR8R9)q-环烷基、(CR8R9)q-取代的环烷基、(CR8R9)q-苯基或(CR8R9)q-取代的苯基、(CR8R9)q-杂芳基或(CR8R9)q-取代的杂芳基；每一个R7可以独立表示氢、卤素、腈基、硝基、叠氮基、三氟甲基、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、(CR8R9)q-OH、(CR8R9)q-O-(C1-C4)烷基、(CR8R9)q-NRbRc、(CR8R9)q-NRbC(＝O)Ra、(CH2)q-环烷基、(CR8R9)q-取代的环烷基、(CR8R9)q-苯基或(CR8R9)q-取代的苯基、(CR8R9)q-杂芳基或(CR8R9)q-取代的杂芳基；每一个R8和R9可以独立表示氢或(C1-C4)烷基；在此出现的每一个Ra、Rb和Rc可以独立表示氢、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基，或者所述Rb和Rc与它们所结合的N原子一起任选地形成杂环或取代的杂环；m和q的任一个可以独立表示0、1、2、3或4；n是1或2；以及p是0、1或2。
在某些其它特定的例子中，具有通式(I)的化合物可表示为通式(II)的结构：其中W、R1、R2、R3、R4和R5在本申请的上文中已经定义。
在其它特定的例子中，具有通式(I)的化合物可表示为通式(III)的结构：其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m和p在本申请的上文中已经定义。
在其它特定的例子中，具有通式(I)的化合物可表示为通式(IV)的结构：其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和p在本申请的上文中已经定义，m是0、1、2或3。
在其它特定的例子中，具有通式(I)的化合物可表示为通式(V)的结构：其中Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和p在本申请的上文中已经定义，m是0、1、2或3。
在其它特定的例子中，具有通式(I)的化合物可表示为通式(VI)的结构：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和p在本申请的上文中已经定义，m是1、2或3。
在其它特定的例子中，具有通式(I)的化合物可表示为通式(VIa)的结构：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7在本申请的上文中已经定义，m是1、2或3。
在其它特定的例子中，具有通式(I)的化合物可表示为通式(VII)的结构：其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m和p在本申请的上文中已经定义。
在其它特定的例子中，具有通式(I)的化合物可表示为通式(VIII)的结构：其中Z2、Z3、Z5、Z6、Z7、Z8、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和m在本申请的上文中已经定义，p是1或2。
在其它特定的例子中，具有通式(I)的化合物可表示为通式(IX)的结构：其中Z5、Z6、Z7、Z8、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和m在本申请的上文中已经定义，p是1或2。
在其它特定的例子中，具有通式(I)的化合物可表示为通式(XI)的结构：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和m在本申请的上文中已经定义，p是1或2。
在其它特定的例子中，具有通式(I)的化合物可表示为通式(Xa)的结构：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和m在本申请的上文中已经定义。
在其它特定的例子中，具有通式(I)的化合物可表示为通式(XI)的结构：其中Z5、Z6、Z7、Z8、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和m在本申请的上文中已经定义，p是1或2。
在其它特定的例子中，具有通式(I)的化合物可表示为通式(XII)的结构：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和m在本申请的上文中已经定义，p是1或2。
在其它特定的例子中，具有通式(I)的化合物可表示为通式(XIII)的结构：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和m在上文中已经定义。
在其它特定的例子中，具有通式(I)的化合物可表示为通式(XIV)的结构：其中Z5、Z6、Z7、Z8、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和m在上文中已经定义。
在其它特定的例子中，具有通式(I)的化合物可表示为通式(XV)的结构：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和m上文中已经定义。
在其它特定的例子中，具有通式(I)的化合物可表示为通式(XVI)的结构：其中Z5、Z6、Z7、Z8、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和m在上文中已经定义。
在其它特定的例子中，具有通式(I)的化合物可表示为通式(XVII)的结构：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和m在上文中已经定义。
在其它特定的例子中，具有通式(I)的化合物可表示为通式(XVIII)的结构：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和m在上文中已经定义。
在某些例子中，W是指8-10元的双环的碳环或杂环，其中带有1到6个取代基，这些取代基选自氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、3-10元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、硫和氧之中的杂原子，苯基、萘基、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、S(＝O)2ORa、NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRaC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)Ra、(CR8R9)q-OH、(CR8R9)q-O-(C1-C4)烷基、(CR8R9)q-NRbRc、(CR8R9)q-环烷基、(CR8R9)q-苯基和(CR8R9)q-杂芳基；其中R8和R9的任一个可以独立表示氢或(C1-C4)烷基；在此出现的每一个Ra、Rb和Rc可以独立表示氢、(C1-C4)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、杂环或芳基，或者所述Rb和Rc与它们所结合的N原子一起可以任选地形成杂环，所述杂环是指3-10元的单环或双环的杂环，其中至少含有一个选自氮、硫和氧之中的杂原子，每一个q可以独立表示0、1、2、3或4。
在某些例子中，R1和R2的任一个可独立的代表氢，在其它一些例子中，R1和R2的任一个可独立的代表(C1-C4)烷基，还有一些例子中，R1和R2的任一个可独立的代表羟基或氟，还有一些例子中，R1和R2的任一个可独立的代表NRbRc，其中Rb和Rc的任一个可以独立表示氢、烷基、或取代的烷基，或者所述Rb和Rc与它们所结合的N原子一起可以任选地形成杂环或取代的杂环。还有一些例子中，R1和R2可以一起形成(C3-C5)环烷基、或取代的(C3-C5)环烷基。还有一些例子中，R1和R2可以一起形成环丙基。
在某些例子中，R3代表苯基。在其它一些例子中，R3代表取代的苯基。还有一些例子中，R3代表杂芳基。还有一些例子中，R3代表取代的杂芳基。还有一些例子中，R3代表吡啶基。还有一些例子中，R3代表取代的吡啶基。在某些例子中，R3代表芳基(如苯基)或杂芳基(如吡啶基)，带有1-4个取代基，这些取代基选自氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、3-10元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、硫和氧之中的杂原子，苯基、萘基、(CH2)q-OH、(CH2)q-O-(C1-C4)烷基、(CH2)q-NRbRc、(CH2)q-(C3-C7)环烷基、(CH2)q-取代的(C3-C7)环烷基、(CH2)q-苯基或(CH2)q-取代的苯基、(CH2)q-杂芳基和(CH2)q-取代的杂芳基，其中q可表示0、1、2、3或4，此处出现的每一个Rb和Rc可以独立表示氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、3-10元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、硫和氧之中的杂原子，或芳基，或者所述Rb和Rc与它们所结合的N原子一起可以任选地形成杂环或取代的杂环。
在某些例子中，R4代表氢。在其它一些例子中，R4代表(C1-C4)烷基。还有一些例子中，R4代表甲基。还有一些例子中，R4代表乙基。
在某些例子中，R5代表(CH2)q-环烷基、(CH2)q-取代的环烷基、(CH2)q-芳基、(CH2)q-取代的芳基、(CH2)q-杂芳基、(CH2)q-取代的杂芳基，其中q是0或1。在其它一些例子中，R5代表芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基。还有一些例子中，R5代表苯基或取代的苯基。还有一些例子中，R5代表吡啶基或取代的吡啶基。
还有一些例子中，R5代表芳基(如苯基)或杂芳基(如吡啶基)，其中带有1到4个取代基，这些取代基选自氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、3-10元的单环或双环的杂环，其含有至少一个选自氮、硫和氧之中的杂原子，苯基、萘基、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、S(＝O)2ORa、NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRaC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)Ra、(CR8R9)q-OH、(CR8R9)q-O-(C1-C4)烷基、(CR8R9)q-NRbRc、(CR8R9)q-环烷基、(CR8R9)q-苯基和(CR8R9)q-杂芳基；其中R8和R9的任一个可以独立表示氢或(C1-C4)烷基；在此出现的每一个Ra、Rb和Rc可以独立表示氢、(C1-C4)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、杂环或芳基，或者所述Rb和Rc与它们所结合的N原子一起可以任选地形成杂环；其中所述杂环是3-10元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、硫和氧之中的杂原子，每一个q可以独立表示0、1、2、3或4。
还有一些例子中，R5代表苯基或吡啶基，其中带有1到4个取代基，这些取代基选自氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、3-10元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、硫和氧之中的杂原子，苯基、萘基、(CH2)q-OH、(CH2)q-O-(C1-C4)烷基、(CH2)q-NRbRc、(CH2)q-(C3-C7)环烷基、(CH2)q-苯基和(CH2)q-杂芳基；在此出现的每一个Rb和Rc可以独立表示氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、3-10元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、硫和氧之中的杂原子，或芳基，或者所述Rb和Rc与它们所结合的N原子一起可以任选地形成杂环；其中所述杂环是3-10元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、硫和氧之中的杂原子，q可以独立表示0、1、2、3或4。
在某些例子中，每一个R6可以独立的代表氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、3-10元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、硫和氧之中的杂原子，苯基、萘基、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、S(＝O)2ORa、NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRaC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)Ra、(CR8R9)q-OH、(CR8R9)q-O-(C1-C4)烷基、(CR8R9)q-NRbRc、(CR8R9)q-环烷基、(CR8R9)q-苯基或(CR8R9)q-杂芳基；R8和R9的任一个可以独立表示氢或(C1-C4)烷基；在此出现的每一个Ra、Rb和Rc可以独立表示氢、(C1-C4)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、杂环或芳基，或者所述Rb和Rc与它们所结合的N原子一起可以任选地形成杂环，其中所述杂环是3-10元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、硫和氧之中的杂原子；每一个q可以独立表示0、1、2、3或4。
在其它一些例子中，每一个R6可以独立的代表氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、3-10元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、硫和氧之中的杂原子，苯基、萘基、(CH2)q-OH、(CH2)q-O-(C1-C4)烷基、(CH2)q-NRbRc、(CH2)q-(C3-C7)环烷基、(CH2)q-苯基或(CH2)q-杂芳基；在此出现的每一个Rb和Rc可以独立表示氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、3-10元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、硫和氧之中的杂原子、或芳基，或者所述Rb和Rc与它们所结合的N原子一起可以任选地形成杂环，其中所述杂环是3-10元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、硫和氧之中的杂原子；每一个q可以独立表示0、1、2、3或4。
在某些例子中，每一个R7可以独立的代表卤素、腈基、硝基、叠氮基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、(CR8R9)q-OH、(CR8R9)q-O-(C1-C4)烷基、(CR8R9)q-NRbRc、(CR8R9)q-NRbC(＝O)Ra、(CH2)q-环烷基、(CR8R9)q-苯基、或(CR8R9)q-杂芳基；R8和R9的任一个可以独立表示氢、或(C1-C4)烷基；在此出现的每一个Ra、Rb和Rc可以独立表示氢、(C1-C4)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、杂环，或芳基，或者所述Rb和Rc与它们所结合的N原子一起可以任选地形成杂环，其中所述杂环是3-10元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、硫和氧之中的杂原子；每一个q可以独立表示0、1、2、3或4。
在其它一些例子中，每一个R7可以独立的代表氢、卤素、腈基、硝基、叠氮基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、3-10元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、硫和氧之中的杂原子，或芳基、(CH2)q-OH、(CH2)q-O-(C1-C4)烷基、(CH2)q-NRbRc、(CH2)q-NRbC(＝O)Ra、(CH2)q-(C3-C7)环烷基、(CH2)q-苯基或(CH2)q-杂芳基；在此出现的每一个Ra、Rb和Rc可以独立表示氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、3-10元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、硫和氧之中的杂原子、或芳基，或者所述Rb和Rc与它们所结合的N原子一起可以任选地形成杂环，其中所述杂环是3-10元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、硫和氧之中的杂原子；每一个q可以独立表示0、1、2、3或4。
在其它一些例子中，每一个R7可以独立的代表卤素、腈基、硝基、叠氮基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、3-10元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、硫和氧之中的杂原子，或芳基、(CH2)q-OH、(CH2)q-O-(C1-C4)烷基、(CH2)q-NRbRc、(CH2)q-NRbC(＝O)Ra、(CH2)q-(C3-C7)环烷基、(CH2)q-苯基或(CH2)q-杂芳基；在此出现的每一个Ra、Rb和Rc可以独立表示氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、3-10元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、硫和氧之中的杂原子、或芳基，或者所述Rb和Rc与它们所结合的N原子一起可以任选地形成杂环，其中所述杂环是3-10元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、硫和氧之中的杂原子；每一个q可以独立表示0、1、2、3或4。
还有一些例子中，每一个R7可以独立的代表(C1-C4)烷基。还有一些例子中，R7可以独立的代表(CR8R9)2-NRbC(＝O)Ra；在此出现的每一个在此出现的每一个Ra和Rb可以独立表示氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、或3-10元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、硫和氧之中的杂原子。在某些例子中，R8和R9的任一个可以独立表示氢。
在某些例子中，在此出现的每一个Rb和Rc可以独立表示氢、或(C1-C4)烷基，或者所述Rb和Rc与它们所结合的N原子一起可以任选地形成3-8元杂环其含有至少一个选自氮、硫和氧之中的杂原子。
在其它一些例子中，-NRbRc是指 这些可以任选地带有1到3个取代基，选自(C1-C4)烷基、OH、(C1-C4烷基)-OH和-O-(C1-C4)烷基。
一方面，本发明提供一化合物，其选自实例1至218，如本文所述。
另一方面，本发明提供一药学组分，其包含本文描述的至少一个化合物和在药学上可接受的载体或稀释剂。
再一方面，本发明提供了一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，该方法包括将本文描述的至少一个化合物以治疗有效剂量给药于哺乳动物。在某些例子中，所述病毒感染HIV病毒的感染。在其它一些例子中，所述病毒感染是HBV病毒感染。还有一些例子中，所述病毒感染是HCV病毒感染。还有一些例子中，所述病毒感染是A型流感病毒感染，严重急性呼吸道综合征冠状病毒感染或牛痘病毒感染。
再一方面，本发明提供了一种在哺乳动物中治疗或预防的HIV病毒感染方法，该方法包括将本文描述的至少一个化合物以治疗有效剂量给药于哺乳动物。缩略语ACN乙腈EA乙酸乙酯DMFN，N-二甲基甲酰胺PE石油醚DCM二氯甲烷THF四氢呋喃HOBt1-羟基苯并三氮唑EDCI1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳酰亚胺HBTU2-(1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐HATU2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐PyBOP1H-苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐BOPCl双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯BOP苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐TEA三乙胺DIPEA二异丙基乙基胺DMAPN，N-二甲基-4-胺基吡啶PCC吡啶氯铬酸盐PDC吡啶重铬酸盐NBSN-溴代丁二酰亚胺NCSN-氯代丁二酰亚胺NISN-碘代丁二酰亚胺9-BBN9-硼双环(3，3，1)-壬烷TsOH对甲苯磺酸TFA三乙胺CDIN，N′-羰基二咪唑TLC薄层板色谱法TsOH对甲基苯磺酸NMPN-甲基吡咯烷酮Boc叔丁氧羰基DME乙二醇二甲醚制备方法
以下是制备本发明化合物的一般合成方案。这些方案是描述性的，并不表示限制本领域的技术人员使用其它可能的方法合成此处公开的化合物。各种方法对本领域技术人员来说都是明显的。另外，合成中的多个步骤可以按照其他的顺序或者次序进行从而得到所需的化合物。在此引用的所有文献都以参考文献的方式并入本文之中。例如，下面的反应式是描述性的，并不限制这里使用的某些原料和实例。
方案1-10描述了合成这些中间体的不同方法，这些方法可以在本发明的化合物的制备上。本领域的技术人员可以通过这些方法的各种修饰来实现与发明人下面所描述的相似的结果。
中间体吲哚酸V’可以按照方案1所示进行制备。方案1步骤1
取代的硝基化合物I’在醇溶剂如甲醇、乙醇中，用Ranney镍和水合肼反应，得到取代的苯胺化合物II’。步骤2
取代的苯胺化合物II’在酸如盐酸等的存在下，与亚硝酸钠反应，然后在酸如盐酸等的存在下，与氯化亚锡反应，得到取代的苯肼化合物III’。步骤3
苯肼化合物III’与4-氧代戊酸酯在碱，如碳酸氢钠等的存在下反应，然后再在Lewis酸如氯化锌、醋酸等存在下反应，得到取代的吲哚化合物IV’。步骤4
在碱如氢化钠、碳酸钾等的作用下，中间体IV’先与卤化物，如碘甲烷、溴乙烷等反应，然后加入另一种碱，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钾等，得到吲哚酸V’。
中间体吲哚酸化合物VIII’可以通过如方案2所示进行制备。方案2步骤1
II’与酮酯化合物，如乙基4-氧代戊酸甲酯，在碱，如碳酸氢钠等的存在下反应，然后再在Lewis酸如氯化锌、醋酸等反应，得到吲哚化合物VI’。步骤2
在碱如氢化钠、氢氧化钠等的存在下，吲哚化合物VI’与卤乙酰酯，如溴乙酸乙酯等反应，然后用碱，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等反应，得到中间体VII’。步骤3
如果VI’中R2基团是卤原子，如Cl或Br等，化合物VI’与还原剂反应，如四氢铝锂，用钯碳催化氢化，就能将卤原子还原为氢原子；R4例如酯也能被还原成R4’例如醇，最终得到单取代的吲哚VIII’.
中间体吲哚酸化合物XIV’的制备如方案3所示：方案3步骤1
在非质子溶剂如四氢呋喃、***或二氧六环中，醛X’与格氏试剂如甲基溴化镁、乙基溴化镁反应，得到醇XI’。步骤2
醇XI’在丙酮、DCM或DMF中，与氧化剂，如PCC，PDC，Jones试剂反应，得到酮中间体XII’。步骤3
酮中间体XII’在诸如DME、THF或二氯乙烷的溶剂中与水合肼反应，得到吲唑中间体XIII’。步骤4
在碱如氢化钠、氢氧化钠等的存在下，吲唑化合物XIII’与卤乙酰酯，如溴乙酸乙酯等反应，然后用碱，如氢氧化锂、氢氧化钠、或氢氧化钾等反应，得到中间体XIV’。
中间体吲唑酸化合物XIV’的制备如方案4所示：方案4步骤1
醛X’在诸如DME、THF或二氯乙烷等溶剂中与水合肼反应，得到吲唑中间体XV’。步骤2
在DMF或THF中，吲唑中间体XV’与卤化试剂如NBS、NCS、单质碘或液溴等反应，得到卤化物XVI’。步骤3
在碱如DIPEA、TEA等的存在下，卤化物XVI’与乙酰氯或乙酸酐反应，得到中间体XVII’。步骤4
在如THF、DMF、或DME等溶剂中，中间体XVII’与乙烯基偶联试剂，如硼酸、有机锡试剂、格氏试剂或有机锌试剂等反应，在如钯试剂等催化剂的存在下，得到偶联产物XVIII’。步骤5
在如THF、DME等溶剂中，中间体XVIII’与硼试剂如硼烷或9-BBN反应，然后在碱如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，与双氧水反应，得到产物XIX’。步骤6
在碱如氢化钠、氢氧化钠等的作用下，吲唑化合物XIX’与卤乙酰酯，如溴乙酸乙酯等反应，然后用碱，如氢氧化锂、氢氧化钠、或氢氧化钾等反应，得到中间体XX’。
中间体氮杂吲哚酸XXV’的制备如方案5所示：方案5步骤1
在非质子溶剂如THF、***或二氧六环中，起始原料XXI’与强碱，如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂反应，然后加入另一反应物，如DMF、DMA、或乙酸乙酯反应，得到氮杂吲哚中间体XXII’。步骤2
在DMF或THF等溶剂中，氮杂吲哚中间体XXII’与卤化试剂如NBS、NCS、NIS、单质碘或液溴等反应，得到中间体XXIII’。步骤3
在THF、DMF或DME等溶剂中，中间体XXIII’与偶联试剂，如硼酸、有机锡试剂、格氏试剂或有机锌试剂等反应，在催化剂如钯反应剂的存在下，得到偶联产物XXIV’。步骤4
在氢化钠、氢氧化钠等碱的存在下，吲唑化合物XXIV’与卤乙酰酯，如溴乙酸乙酯等反应，然后用碱，如氢氧化锂、氢氧化钠、或氢氧化钾等反应，得到中间体XXV’。
中间体氮杂吲哚酸XXIX’的制备如方案6所示：方案6步骤1
在碱如氢化钠、氢氧化钠等的存在下，氮杂吲哚XXII’与卤化物，如溴甲烷、碘甲烷、或溴异丙烷等反应，得到中间体XXVI’。步骤2
在碱如TEA、DIPEA等的存在下，中间体XXII’与草酰氯反应，然后再用醇，如甲醇、或乙醇等猝灭，得到中间体XXVII’。步骤3
中间体XXII’在催化剂如钯碳的存在下与氢反应，得到中间体XXVIII’。步骤4
中间体XXVIII’用碱水解，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等，得到氮杂吲哚酸XXIX’。
中间体苯并咪唑酸XXV’的制备如方案7所示：方案7步骤1
硝基苯或苯胺类化合物XXX’用混酸如浓硫酸和浓硝酸处理，得到双硝基中间体XXXI’。步骤2
取代的二硝基化合物XXXI’在醇溶剂如甲醇、乙醇中，用Ranney镍和肼或者氢和钯碳反应，得到取代的苯胺化合物XXXII’。步骤3
苯胺化合物XXXII’与羧酸，如甲酸、乙酸、或三氟乙酸等反应，得到苯并咪唑中间体XXXIII’。步骤4
在碱如氢化钠、氢氧化钠等碱的存在下，苯并咪唑化合物XXXIII’与卤乙酰酯，如溴乙酸乙酯等反应，然后用碱，如氢氧化锂、氢氧化钠、或氢氧化钾等处理，得到苯并咪唑酸XXXIV’。
中间体苯并咪唑酸化合物XXXVIII’的制备如方案8所示：方案8步骤1
在THF、DME、或DMF等溶剂中，苯胺化合物XXXII’与CDI、或三光气等反应，得到苯并咪唑中间体XXXV’。步骤2
将苯并咪唑中间体XXXV’与氯化试剂，如三氯氧磷、五氯化磷、或二氯亚砜等反应，得到中间体XXXVI’。步骤3
在碱如氢化钠、氢氧化钠的存在下，苯并咪唑化合物XXXVI’与卤乙酰酯，如溴乙酸乙酯等反应，然后再用稀酸，如稀盐酸、稀硫酸等处理，得到苯并咪唑酸XXXVII’。步骤4
在碱如氢化钠、氢氧化钠等碱的存在下，苯并咪唑酸XXXVII’与卤化物，如溴甲烷、碘甲烷、或溴异丙烷等反应，得到中间体XXXVIII’。
中间体胺XLII’的制备如方案9所示：方案9步骤1
以醇为溶剂，伯胺XXXIX’与醛如多聚甲醛、乙醛等反应，然后再用还原剂如NaBH4，NaBH3CNorNaBH3OAc处理，得到仲胺XL’。步骤2
以DCM、DMF、THF等为溶剂，胺XL’在缩合剂如HOBt/EDCI、HATU、HBTU、PyBOP、BOPCl或BOP试剂和碱如TEA、DIPEA、或DMAP等的存在下，与N-Boc-***酸类似物反应，得到胺类化合物XLI’。步骤3
将中间体XLI‘加入到盐酸溶液中，如盐酸的甲醇溶液、盐酸的四氢呋喃溶液等，得到胺类中间体化合物XLII’。
化合物XLIV’的制备如方案10所示：方案10步骤1
以DCM、DMF、或THF等为溶剂，酸XLIII’在偶联剂如HOBT/EDCI、HATU、HBTU、PyBOP、BOPCl或BOP试剂和碱如TEA、DIPEA、或DMAP等的存在下，与胺XLII’反应，得到酰胺化合物XLIV’。
此外，其他如通式I的化合物可由本领域一般技术人员的知识制备得到。另外下面的例子提供本发明中化合物的其它制备方法。
现在本发明将进一步描述实施范例，这是本发明的优选实例。这些实例只是描述而不是将方法限制在此之内。可以理解还有其他的实施例也落在如后附权利要求所定义的本发明的精神和范围中。药物组合物
本发明还提供一种药物组合物，包含本文描述的至少一个化合物或在药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
这里所用的短语“药学上可接受的载体”是指药学接受的材料、成份或介质，如液体或固体填料、稀释剂、辅料、溶剂或封装材料，包括从一个器官或身体的某部分携带或运输主体药学试剂到另一个器官或身体的某部分。每个载体必须是“可以接受”，能兼容制剂中的其他成分而对病人不造成伤害。一些可作为药学上可以接受的载体的例子包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖糖；淀粉，如小麦淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸纤维素，粉状两黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石粉；辅料，如可可黄油和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；甘醇，如丁二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；生理盐水；林格氏液；乙醇；磷酸盐缓冲液，以及其他无毒的应用在药物制剂的可兼容物质。
如上文所述，本药物物质的某些实例可以体现为在药学上可接受的盐的形式。在这方面，本发明中的术语“药学接受的盐”，指的是本发明化合物的相对无毒的、化合物的有机酸和无机酸加成盐。本发明中的这些盐类可以是在最后分离与纯化化合物时现场产生的，或本发明中在单个的反应中将纯化的化合物的游离碱形式用合适的有机或无机酸反应，从而分离而形成盐。盐的例子包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酚盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、和十二烷基磺酸盐等等。(例子参见Bergeetal.，(1977)“PharmaceuticalSalts”，J.Pharm.Sci.66：1-19.)
主体化合物的药学上可接受的盐包括所述化合物的传统的无毒盐或季铵盐，如来自无毒的有机或无机酸。例如，这种传统无毒的盐类包括衍生自无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐等等；以及从有机酸制备的盐，如醋酸盐、丁酸盐、琥珀酸盐、甘醇酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯乙酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、对氨基苯磺酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷二磺酸氢盐、草酸盐、羟乙基磺酸盐等等。
在其他情况下，本发明的化合物可能包含一个或更多的酸性官能团，因此能与药学上可接受的碱形成与药学上可接受的盐。在这种情况下术语“药学上可接受的盐”指的是本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。本发明中的这些盐同样可以是在最后分离与纯化化合物时现场产生的，或本发明中在单个的反应中用纯化的化合物的游离酸形式与合适的有机或无机碱形成的，如药学接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或氨水、药学接受的有机伯胺、仲胺或叔胺。碱金属盐或碱土盐类的例子包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等等。用于形成碱加成盐的有机胺的例子包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等等。((例子参见Bergeetal.，supra.)
润湿剂，乳化剂和润滑剂，如十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、聚乙烯氧化物与聚丁烯氧化物的共聚物，以及着色剂、脱模剂、涂层剂、甜味剂、搅味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于所述组合物之中。
本发明的制剂包括那些适用于口腔、鼻腔、外用(包括口腔和舌下)、直肠、***和/或静脉给药的制剂。该配方可以方便地以单元剂型提供，并可由药学上任何已知的方法制备。可以与一个载体材料相结合产生单一剂量的活性成份的量，会因进行治疗的宿主、特定给药模式的不同而不同。可与载体材料相结合产生单一剂量的有效成份的量，一般是该化合物产生治疗效果的剂量。一般来说，在100％的范围内，这一剂量的活性成份介于约1％-约99％之间，优选是从约5％-约70％，最优是约10％-约30％。
本发明中制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明的化合物与载体以及任选地，一个或多个辅剂成份相关联的步骤。在一般情况下，通过将本发明的化合物与液体载体或固体细末载体、或两者兼而有之进行均匀的和紧密的关联，然后，如有必要再将产品成形。
本发明的适合口服的制剂可以有以下的形式，如胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、含片(通常是蔗糖和金合欢或西黄蓍胶，有一定的味道)、粉剂、颗粒剂，或作为一个溶液或在悬浮在水中或非水性液体，或作为油包水或水包油的乳状液体，或作为酏剂或糖浆，或粒状(使用诸如明胶和甘油，蔗糖和金合欢的惰性基质)和/或漱口水之类，每个都包含本发明化合物作为活性成份的一个预定剂量。本发明化合物也可作为大药丸，膏剂或粘贴膏药。
在发明的口服固体制剂(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)，其有效成份与一个或多个药学上可接受的载体混合，如柠檬酸钠或磷酸氢钙，和/或任何以下内容：填料或填充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇；和/或硅酸，粘合剂例如，羧甲基纤维素钠、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或***树胶，保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐、碳酸钠、乙醇酸淀粉钠；解缓凝剂，如石蜡，吸收促进剂，如季铵盐化合物；润湿剂，如十六醇，甘油单硬脂酸酯和聚乙烯氧化物-聚丁烯氧化物共聚物；吸收剂，如高岭土粘土，膨润土，润滑剂，如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠及其混合物；和着色剂。在胶囊、片剂、丸剂的情况下，药物组合物可能还包括缓冲剂。相似的固体类型组合物可以在软填充和硬填充胶囊中作为填充剂，使用如乳糖或乳汁糖类，以及高分子量聚乙烯乙二醇之类的填充物。
片剂可以通过压片或压模来制备，任选地带有一个或多个辅助成份。压片的片剂可用粘结剂制备(如明胶或羟基丁基甲基纤维素)，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(如乙醇酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)，表面活性或分散剂。压模的片剂可以通过用惰性液体稀释液增湿的粉末状化合物的混合物，在一个合适的机器上的压模而成。
片剂以及本发明药物组合物的其他固体制剂，如糖衣丸，胶囊剂，丸剂，颗粒剂，可以任选地用包衣和外壳制备或塑形，如肠溶包衣，以及药物制剂领域中已知的其他包衣。也可能提供缓慢或控制释放的活性成份的制剂，例如，使用羟基丁基甲基纤维素在不同的情况下提供所需的释放曲线，其他聚合物基质，脂质体和/或微球。他们可以被消毒，例如，通过一个过滤细菌挡过滤器，或杀菌试剂加入到无菌固体组合物中，其可以在使用前溶于无菌水中，或其他无菌可注射介质中。这些组合物也可以任选地含有乳浊剂，可以是只在或者优先在胃肠道的某些部分以延迟的方式释放活性物质。嵌入组合物可以使用的物质包括聚合物和蜡。活性物质还可以是带有一种或多种上述辅料的微包封的形式。
对本发明的化合物口服液体剂型包括药学上可接受的乳液，微乳液，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除了活性成分，液体剂型可以含有药学上常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，溶解剂和乳化剂，如乙醇，异丁醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丁烯乙二醇，1，3-丁二醇，油(特别是棉籽油，花生油，玉米胚芽油，橄榄油，蓖麻油，芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和脂肪酸酯类山梨醇及其混合物。此外，环糊精，如羟丁基-beta-环糊精，也可用于溶解化合物。
除了惰性稀释剂，口服成份还可以包括如润湿剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，搅味剂，色素，香味剂和防腐剂等辅料。
除了活性化合物，悬浮液可以含有悬浮剂，例如异硬脂酸乙酯，聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酯，微晶纤维素，铝金属氢氧化物，膨润土，琼脂和西黄蓍胶及其混合物。
本发明治疗直肠或***药物组合物制剂可以是栓剂，它可以由一个或多个本发明的化合物与一个或多个合适的无刺激性赋形剂或载体混合，包括，例如，可可脂，聚乙二醇，一栓剂蜡或水杨酸，其在室温下是固体，但在体温下是液体，因此，将融化在直肠或***腔和释放本发明的活性药物成分。
适于治疗***类疾病的本发明的制剂，还包括子宫套，棉球，膏剂，凝胶，膏状，泡沫或喷雾制剂。
对于本发明化合物的局部或透皮给药的剂型包括粉剂，喷雾剂，软膏，油膏，面霜，乳液，凝胶，溶液，膏药和吸入剂。在活性化合物可以在无菌条件下与药学接受的载体，及可能需要的任何防腐剂或缓冲剂混合。
除了本发明中的活性化合物外，药膏，油膏，软膏和凝胶中可以包含辅料如动物和植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，西黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，有机硅，有机膨润土活性化合物，硅酸，滑石粉，氧化锌，或它们的混合物。
除了本发明中的化合物外，粉末和喷剂可以包含的辅料如乳糖，滑石粉，硅酸，氢氧化铝，钙硅酸盐和聚酰胺粉，或这些物质的混合物。喷剂可以额外含有常用的推进剂，如氟氯烃和挥发性无取代的碳氢化合物，如丁烷和丁烯。
透皮贴剂对本发明中化合物的向体内的可控传递有额外的好处。这种剂型可通过将药物物质溶解或分散在缓冲介质中而形成。吸收促进剂也可用于增加本发明中的药物物质对皮肤的穿透量。这种穿透量的速度可以被控制，通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中。
眼科制剂，眼药膏，粉末，溶液等等，也属于本发明的范围之内。
适用于非肠道给药的本发明的药物组合物包括本发明的一个或多个化合物与一个或多个药学上可接受的无菌生理水溶液或非水溶液，分散剂，悬浮剂或乳液，或无菌粉末，它们可以在使用前用无菌可注射溶液或分散剂进行重组，其可以含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，能使制剂与目标接受人的血液等渗的溶质，或悬浮剂或增稠剂。
在某些情况下，为了延长药效，优选延缓药物从皮下或肌肉注射的吸收。这可以通过使用水溶解度低的晶体或无定形物质的悬浊液来完成。对药物的吸收速度则取决于其溶解速率，同时反过来可能要取决于晶粒尺寸和晶型。另外，非肠道给药的药物剂型的延迟吸收是通过将药物溶解或悬浮在油介质中来实现的。其中储藏式注射策略之一包括使用聚乙烯氧化物-聚丁烯氧化物共聚物，其中使用的介质在室温是流体，在体温时凝固。
通过将主体化合物在生物可降解的聚合物，如聚胶酯-聚乙醇酸胶酯中形成微胶囊而制成储藏式注射剂型。根据药物与聚合物的比例，和使用的聚合物的特殊性质，可以控制药物释放速度。其他生物降解聚合物的例子包括多聚原酸酯和多聚酸酐。储藏式注射剂型还可以通过将药物包埋在脂质体或微乳液而制备，这与人体组织是相容的。
当本发明的化合物作为药剂给人类和动物进行给药时，它们可以直接给药或以药物组合物给药，药物组合物含有，例如，0.1％-99.5％(更优选地0.5％-90％)的活性成分和药学上可接受的载体。
本发明中的化合物和药物组合物可以应用于组合疗法，即化合物和药物组合物可与一个或多个其他所需的药物或医疗程序同时给药，或者在其之前或之后。在治疗方案中使用的疗法(治疗或程序)的特定组合将考虑到所需的疗法和/或程序的兼容性和需要达到的治疗效果。优选使用的疗法可以同等程度地实现所需要的效果(例如，本发明的化合物可以与另一个抗HCV物质同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(如控制任何不良反应)。
本发明的化合物可通过静脉注射，肌肉注射，腹腔注射，皮下注射，外用，口服，或其他可接受的办法来治疗疾病。这些化合物可在哺乳动物(例如，人类，家畜和家养动物)，鸟类，蜥蜴，和任何可以兼容这些化合物的其他生物中，用于治疗关节炎状态。
本发明还提供了药品包装或套件，包括一个或多个的容器，装有本发明中的药物组合物的一个或多个成分。与这类容器任选的关联物可以有说明书，符合监管药物或生物制品的生产、使用或销售的政府机构所规定的形式，所述说明书反应了所述机构对用于人类给药的生产、使用或销售的批准。类似的描述
下面有代表性的例子旨在帮助阐述本发明，而不是有意或者解释为限制本发明的范围。事实上，根据本文件的全部内容，包括下列例子，以及本文中引用的科学文献和专利，除了那些在本文中出现和描述的以外，对本发明中多种修改以及许多进一步的实例对本领域技术人员都会是明显的。还应当理解，本文中引用的这些参考文献都以参考的方式并入，有助于说明本领域的水平。下面的例子包含了重要的补充信息，范例和指导，可根据本发明中各种实施例及类似情况适应修改。实例实例1
(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(1-乙基-2，4，7-三甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺实例1A.2，5-二甲基苯胺的制备
在0℃下，Ranney镍(1.0mL，悬浊液)加到2，5-二甲基硝基苯(5.0g，33.1mmol，1.0eq)甲醇(50mL)溶液中，然后水合肼(2.0mL，53.1mmol，1.8eq，85％水溶液)逐滴加入，反应液0℃下搅拌两个小时至TLC检测显示原料消耗完。过滤除去固体，滤液浓缩后溶解到乙酸乙酯中并用水和盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，即得产品2，5-二甲基苯胺(3.81g，31.5mmol，产率：95％)，LC/MS：m/zM++1＝122。实例1B.1-(2，5-二甲基苯基)肼的制备
2，5-二甲基苯胺(20.0g，165mmol，1.0eq)溶解于50％HCl(180mL)溶液，冰水浴冷至0℃。在温度保持5℃以下的情况下，NaNO2(11.4g，165mmol，1.0eq，88mL)水溶液逐滴加入，加完后溶液为亮黄色透明液体，在同样温度中继续搅拌一小时后于0℃在40分钟的时间里加入SnCl2(46.8g，248mmol，1.5eq)浓盐酸溶液(120mL)。反应液升温至室温搅拌过夜至固体析出，过滤，滤渣水洗(150mL)，滤液在0℃加入NaOH调节PH至碱性，乙酸乙酯(200mL)萃取，合并有机层，浓缩，即得粗品(14g，纯度：90％，产率：64％)，LC/MS：m/zM++1＝137。实例1C.2-(2，4，7-三甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备
饱和NaHCO3(11mL)溶液在剧烈搅拌下加入1-(2，5-二甲基苯基)肼(2.0g，11.6mmol，1.0eq)的二氯甲烷溶液中(11mL)，然后乙酰丙酸乙酯(1.68g，11.6mmol，1.0eq)加入至上述溶液并室温搅拌3小时，TLC(PE∶EA＝5∶1)显示反应结束。然后加入水，并用DCM(10mL)萃取，用水洗多次，有机提取物用无水MgSO4干燥，浓缩得浅黄色油状物。此中间体与新鲜干燥的ZnCl2混合在140℃干烧过夜，水和甲醇加入淬灭反应，混合物经二氯甲烷萃取，常规工序后，硅胶柱层析(PE∶EA＝15∶1)纯化粗品，即可得产品(560mg，产率：21.5％)，LC/MS：m/zM++1＝246。实例1D.2-(1-乙基2，4，7-三甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸的制备
在室温下将NaH(122mg，3.05mmol，2.5eq)加入至2-(2，4，7-三甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(300mg，1.22mmol，1.0eq)的DMF(3mL)溶液中，10分钟后溴乙烷(0.18mL，2.44mmol，2.0eq)加入该反应液中，室温下搅拌30分钟直到原料反应完全。随后在0℃下加入水和NaOH(2M，3mL)水溶液，并于50℃下搅拌4小时，然后HCl加入调节PH＝5。有固体析出，过滤收集固体即得产品(210mg，产率：70％).LC/MS：m/zM++1＝246。实例1E.N-甲基苯并[d][1，3]二氧杂环-5-胺的制备
在0℃及N2保护下在20分钟的时间里将正丁基锂(7.65mL，15.3mmol)慢慢加入苯并[d][1，3]二氧杂环-5-胺(2.1g，15.3mmol，1.0eq)的四氢呋喃溶液(17mL)中，10分钟后MeI(0.95mL，15.3mmol，1.0eq)慢慢于0℃下在20分钟的时间里加入，TLC(PE∶EA＝6∶1)检测至反应结束，加水淬灭反应，真空除去有机溶剂。乙酸乙酯(2x30mL)萃取，盐水洗(3x40mL)，硅胶柱层析纯化，即得产品(950mg，产率：41.3％)，LC/MS：m/zM++1＝152。实例1F.(S)-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基(甲胺基)-1-氧代-3-苯丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯的制备
向溶解于DMF(20mL)中的(S)-2-(叔丁基甲酸酯)-3-苯丙氨酸(2.17g，8.18mmol，1.3eq)，N-甲基苯并[d][1，3]二氧杂环-5-胺基(950mg，6.29mmol，1.0eq)中加入EDCI(1.8g，9.43mmol，1.5eq)，HOBt(1.7g，12.6mmol，2.0eq)和DIPEA(1.62g，12.6mmol，2.0eq)，得到的混合物室温下搅拌过夜，水洗后EA萃取，氯化锂水溶液洗涤(3x40mL)，有机层浓缩、浓缩，用PE和EA进行硅胶柱纯化，即得产品(2.2g，产率：88％)，LC/MS：m/zM++1＝399。实例1G.(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-甲基-3-苯丙酰胺-2-胺基盐酸盐的制备
(S)-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基(甲胺基)-1-氧代-3-苯丙-2-基甲酸叔丁酯(2.2g，5.52mmol，1.0eq)溶解于MeOH/HCl(1M，6mL)溶液中，室温下搅拌一小时直到TLC指示原料反应完全，减压除去溶剂得粗品(2.2g，产率：98％)，LC/MS：m/zM++1＝299。实例1H.(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(1-乙基-2，4，7-三甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-苯丙酰胺的制备
向(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-甲基-3-苯丙酰2-胺基盐酸盐(73mg，0.245mmol，1.2eq)的DCM(1.5mL)溶液中加入2-(1-乙基-2，4，7-三甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(50mg，0.2mmol，1.0eq)，EDCI(97mg，0.5mmol，2.5eq)，HOBt(55mg，0.41mg，2.0eq)和DMAP(5mg)，室温下搅拌过夜。反应液用水、NaHCO3和HCl水溶液分别洗，有机层真空浓缩、混合物用甲醇和水进行制备HPLC纯化，即得产品(40mg，产率：50％)，LC/MS：m/zM++1＝526，HPLC保留时间＝3.43min(10-90％乙腈和水溶液，含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21-7.12(m，3H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86-6.81(m，2H)，6.79(s，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.62(d，J＝7.3Hz，1H)，6.51(d，J＝7.3Hz，1H)，6.06(d，J＝4.5Hz，2H)，4.46(s，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，3.59(s，2H)，3.08(s，3H)，2.84(dd，J＝13.4，4.5Hz，1H)，2.70-2.57(m，4H)，2.38(s，3H)，2.17(s，3H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H).
化合物2-70是使用与实例1相似的制备方法，以相应的酸和胺为原料制得。实例2至70
(实例2)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.46(d，J＝7.9Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.48(d，J＝8.9Hz，1H)，7.26(ddd，J＝18.0，14.8，7.1Hz，7H)，7.18-7.08(m，3H)，6.99(t，J＝7.7Hz，1H)，6.88(t，J＝7.5Hz，3H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，4.26(s，1H)，4.07(t，J＝7.4Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.44(d，J＝20.4Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.94-2.83(m，1H)，2.75-2.60(m，3H)，2.23(s，3H)，1.98-1.85(m，2H).
(实例3)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.49(d，J＝7.7Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝10.6，8.1Hz，2H)，7.24-7.06(m，3H)，7.01(t，J＝7.3Hz，1H)，6.96-6.55(m，4H)，4.25(dd，J＝13.0，9.0Hz，1H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.62-3.39(m，2H)，3.11(s，3H)，2.88(dd，J＝13.4，4.7Hz，1H)，2.72(dd，J＝13.5，9.5Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H).
(实例4)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.50(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(d，J＝7.7Hz，1H)，7.34-7.22(m，4H)，7.21-7.08(m，3H)，6.94(dt，J＝13.6，8.8Hz，6H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，5.35(s，2H)，4.29(s，1H)，3.84(s，3H)，3.58-3.43(m，2H)，3.11(s，3H)，2.95-2.85(m，1H)，2.71(dd，J＝13.5，9.7Hz，1H)，2.23(s，3H).
(实例5)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.51(dd，J＝12.0，6.3Hz，2H)，8.04(s，1H)，7.67(dd，J＝9.4，7.7Hz，1H)，7.49(d，J＝7.0Hz，1H)，7.38-7.23(m，3H)，7.23-7.03(m，3H)，6.94(dt，J＝29.9，6.1Hz，4H)，6.79(dd，J＝21.5，8.4Hz，2H)，5.41(s，2H)，4.28(d，J＝4.3Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.49(d，J＝20.7Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.88(dd，J＝13.4，4.7Hz，1H)，2.75-2.66(m，1H)，2.27(s，3H).
(实例6)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝5.6Hz，2H)，8.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46-7.33(m，4H)，7.27(t，J＝8.0Hz，3H)，7.08(d，J＝6.6Hz，3H)，6.99(t，J＝7.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝17.2，6.6Hz，3H)，6.78(d，J＝5.6Hz，2H)，5.41(s，2H)，4.41(s，1H)，3.52(s，2H)，3.16(s，3H)，2.83(d，J＝9.8Hz，1H)，2.73-2.62(m，1H)，2.19(s，3H).
(实例7)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝10.7Hz，2H)，8.31(s，1H)，7.40(t，J＝8.9Hz，3H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(s，4H)，7.09(d，J＝6.9Hz，3H)，7.00(t，J＝7.6Hz，1H)，6.90(t，J＝7.4Hz，1H)，6.77(d，J＝6.1Hz，2H)，5.41(s，2H)，4.40(s，1H)，3.54(s，2H)，3.16(s，3H)，2.82(d，J＝9.1Hz，1H)，2.72-2.61(m，1H)，2.24(s，3H).
(实例8)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝4.7Hz，1H)，8.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，3H)，7.29(dt，J＝28.2，9.8Hz，5H)，7.09(d，J＝6.6Hz，3H)，6.98(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89(t，J＝7.3Hz，1H)，6.77(t，J＝7.0Hz，3H)，5.40(s，2H)，4.40(s，1H)，3.54(s，2H)，3.15(s，3H)，2.83(d，J＝13.3Hz，1H)，2.67(s，1H)，2.25(s，3H).
(实例9)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.94(d，J＝7.4Hz，1H)，7.43(d，J＝7.3Hz，3H)，7.29(d，J＝7.0Hz，2H)，7.13(s，3H)，6.72(s，2H)，6.62(d，J＝7.0Hz，1H)，6.50(d，J＝6.9Hz，1H)，4.44(s，1H)，4.25(d，J＝7.0Hz，2H)，3.58(s，2H)，3.15(s，3H)，2.77(s，1H)，2.61(s，4H)，2.37(s，3H)，2.17(s，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H).
(实例10)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.40(s，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，3H)，7.28(s，4H)，7.13(s，3H)，6.99(s，1H)，6.87(s，1H)，6.79(s，2H)，4.38(s，1H)，4.22(s，2H)，3.53(s，2H)，3.46(s，2H)，3.17(d，J＝11.5Hz，6H)，2.81(s，1H)，2.68(s，1H)，2.26(s，3H).
(实例11)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.35(d，J＝7.7Hz，1H)，7.41(d，J＝7.4Hz，3H)，7.34-7.25(m，5H)，7.22(s，4H)，7.09(s，3H)，6.98(d，J＝7.9Hz，1H)，6.87(d，J＝7.3Hz，1H)，6.76(s，2H)，4.37(s，1H)，4.06(s，2H)，3.50(s，2H)，3.15(s，3H)，2.80(s，1H)，2.64(d，J＝7.9Hz，3H)，2.21(s，3H)，1.89(s，2H).
(实例12)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.39(d，J＝7.4Hz，1H)，7.40(t，J＝9.1Hz，3H)，7.37-7.24(m，6H)，7.22(d，J＝7.1Hz，1H)，7.09(d，J＝6.5Hz，3H)，6.98(t，J＝8.6Hz，3H)，6.90(d，J＝7.7Hz，1H)，6.77(d，J＝6.6Hz，2H)，5.35(s，2H)，4.40(s，1H)，3.51(s，2H)，3.15(s，3H)，2.83(d，J＝13.6Hz，1H)，2.73-2.61(m，1H)，2.22(s，3H).
(实例13)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.39(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.41(d，J＝7.5Hz，3H)，7.29(t，J＝8.0Hz，3H)，7.12(s，3H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.79(s，2H)，4.38(s，1H)，4.09(d，J＝7.8Hz，2H)，3.50(s，2H)，3.15(s，3H)，2.81(s，1H)，2.67(s，1H)，2.26(s，3H)，1.04(d，J＝6.5Hz，3H).
(实例14)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.38(s，1H)，7.41(d，J＝7.7Hz，3H)，7.29(d，J＝7.9Hz，3H)，7.12(s，3H)，7.01(s，1H)，6.87(s，1H)，6.79(s，2H)，4.37(s，1H)，3.60(s，3H)，3.45(d，J＝16.8Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.80(s，1H)，2.67(s，1H)，2.25(s，3H).
(实例15)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(dd，J＝59.7，7.6Hz，5H)，7.14(s，3H)，6.73(s，2H)，6.59(d，J＝6.9Hz，1H)，6.47(d，J＝7.2Hz，1H)，4.47-4.37(m，1H)，3.84(s，3H)，3.57(s，2H)，3.15(s，3H)，2.85-2.75(m，1H)，2.66(s，4H)，2.35(s，3H)，2.15(s，3H).
(实例16)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.47(d，J＝7.5Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.45(s，1H)，7.31(dd，J＝14.6，8.1Hz，2H)，7.16(d，J＝3.5Hz，2H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝21.6，13.6Hz，4H)，4.25(s，1H)，3.84(s，3H)，3.60(s，3H)，3.49(d，J＝15.0Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.90(s，1H)，2.73(d，J＝7.7Hz，1H)，2.26(s，3H).
(实例17)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.10-7.95(m，2H)，7.46(s，1H)，7.25-7.11(m，3H)，6.84(d，J＝8.8Hz，3H)，6.59(d，J＝7.3Hz，1H)，6.48(d，J＝7.1Hz，1H)，4.30(s，1H)，3.85(d，J＝2.6Hz，6H)，3.58(s，2H)，3.10(s，3H)，2.91-2.79(m，1H)，2.68(d，J＝20.4Hz，4H)，2.38(s，3H)，2.16(s，3H).
(实例18)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.49(d，J＝7.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.31(t，J＝7.4Hz，2H)，7.26-7.09(m，3H)，7.00(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝14.3，6.5Hz，3H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，4.23(t，J＝5.5Hz，3H)，3.84(s，3H)，3.52(dd，J＝19.8，14.3Hz，4H)，3.19(s，3H)，3.11(s，3H)，2.88(dd，J＝13.4，5.0Hz，1H)，2.71(dd，J＝13.8，9.4Hz，1H)，2.27(s，3H).
(实例19)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.16-7.87(m，2H)，7.48(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24-7.09(m，3H)，6.85(t，J＝6.3Hz，3H)，6.62(d，J＝7.3Hz，1H)，6.51(d，J＝7.2Hz，1H)，4.43-4.19(m，3H)，3.85(s，3H)，3.59(s，2H)，3.10(s，3H)，2.85(dd，J＝13.6，4.9Hz，1H)，2.77-2.56(m，4H)，2.42(d，J＝23.9Hz，3H)，2.18(s，3H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H).
(实例20)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.51(d，J＝7.8Hz，1H)，8.48-8.39(m，1H)，8.31(s，1H)，8.04(s，1H)，7.49(d，J＝8.9Hz，1H)，7.42-7.31(m，2H)，7.28(s，2H)，7.14(dd，J＝5.0，1.9Hz，3H)，7.01(t，J＝7.5Hz，1H)，6.91(dd，J＝12.9，7.6Hz，3H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.41-4.21(m，1H)，3.84(s，3H)，3.49(d，J＝21.1Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.88(dd，J＝13.4，4.9Hz，1H)，2.71(dd，J＝13.7，9.7Hz，1H)，2.25(s，3H).
(实例21)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.50(d，J＝7.8Hz，1H)，8.45(d，J＝5.9Hz，2H)，8.05(s，1H)，7.50(d，J＝7.0Hz，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21-7.07(m，3H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，6.96-6.77(m，6H)，5.42(s，2H)，4.39-4.20(m，1H)，3.85(s，3H)，3.53(s，2H)，3.11(s，3H)，2.88(dd，J＝13.5，4.6Hz，1H)，2.72(dd，J＝13.3，9.5Hz，1H)，2.20(s，3H).
(实例22)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.05(s，2H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(ddd，J＝22.9，15.4，7.3Hz，5H)，7.16(dd，J＝11.5，8.2Hz，3H)，7.01-6.67(m，3H)，6.59(d，J＝7.3Hz，1H)，6.49(d，J＝7.3Hz，1H)，4.31(dd，J＝13.4，8.9Hz，1H)，4.26-4.12(m，2H)，3.84(s，3H)，3.58(s，2H)，3.09(s，3H)，2.84(dd，J＝13.8，4.9Hz，1H)，2.73-2.61(m，3H)，2.46(s，3H)，2.39(s，3H)，2.12(s，3H)，1.80(s，2H).
(实例23)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.06(d，J＝10.1Hz，2H)，7.48(d，J＝7.3Hz，1H)，7.19(t，J＝10.8Hz，3H)，6.84(d，J＝8.7Hz，3H)，6.62(d，J＝7.1Hz，1H)，6.51(d，J＝7.2Hz，1H)，4.48-4.10(m，3H)，3.85(s，3H)，3.59(s，2H)，3.33-3.30(m，2H)，3.26(s，3H)，3.10(s，3H)，2.85(dd，J＝13.5，5.0Hz，1H)，2.74-2.64(m，1H)，2.60(s，3H)，2.39(s，3H)，2.18(s，3H)，1.75(s，2H).
(实例24)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.05(d，J＝7.9Hz，2H)，7.48(d，J＝7.4Hz，1H)，7.25-7.07(m，3H)，6.84(dd，J＝9.1，3.1Hz，3H)，6.62(d，J＝7.3Hz，1H)，6.51(d，J＝7.4Hz，1H)，4.41(t，J＝6.0Hz，2H)，4.32(dd，J＝12.9，9.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.59(s，2H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.10(s，3H)，2.85(dd，J＝13.7，4.9Hz，1H)，2.67(dd，J＝13.4，9.2Hz，1H)，2.59(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20(s，3H).
(实例25)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.46(d，J＝5.6Hz，2H)，8.07(d，J＝7.7Hz，2H)，7.49(d，1H)，7.14(s，3H)，6.82(dd，J＝33.1，7.1Hz，5H)，6.58(dd，J＝15.0，7.2Hz，2H)，5.58(s，2H)，4.45-4.29(m，1H)，3.86(s，3H)，3.67(s，2H)，3.11(s，3H)，2.93-2.79(m，J＝9.0Hz，1H)，2.72-2.63(m，1H)，2.44(s，3H)，2.35(s，3H)，2.10(s，3H).
(实例26)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.44(d，J＝4.5Hz，1H)，8.09(t，J＝13.6Hz，3H)，7.48(s，1H)，7.30(dd，J＝7.9，4.6Hz，1H)，7.26-7.11(m，3H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，3H)，6.58(dd，J＝17.3，7.3Hz，2H)，5.60(s，2H)，4.36(d，J＝4.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.66(s，2H)，3.11(s，3H)，2.86(dd，J＝13.2，5.2Hz，1H)，2.69(dd，J＝13.7，9.1Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，2.12(s，3H).
(实例27)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.92(d，J＝7.7Hz，1H)，7.53-7.34(m，3H)，7.28(d，J＝7.1Hz，2H)，7.13(d，J＝6.2Hz，3H)，6.71(d，J＝5.1Hz，2H)，6.62(d，J＝7.3Hz，1H)，6.51(d，J＝7.2Hz，1H)，4.41(t，J＝6.0Hz，3H)，3.58(s，2H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，3.23-3.10(m，6H)，2.79(d，J＝9.4Hz，1H)，2.59(s，3H)，2.37(s，3H)，2.19(s，3H).
(实例28)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.41(dd，J＝13.3，7.1Hz，3H)，7.35-7.15(m，7H)，7.10(s，3H)，6.69(s，2H)，6.59(d，J＝7.3Hz，1H)，6.49(d，J＝7.1Hz，1H)，4.44(s，1H)，4.26-4.08(m，2H)，3.57(s，2H)，3.14(s，3H)，2.77(d，J＝9.4Hz，1H)，2.64(dt，J＝22.6，10.4Hz，3H)，2.46(s，3H)，2.37(s，3H)，2.10(s，3H)，1.80(s，2H).
(实例29)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.92(s，1H)，7.43(d，J＝6.6Hz，2H)，7.29(s，2H)，7.13(s，3H)，6.72(s，2H)，6.60(s，1H)，6.51(s，1H)，4.43(s，1H)，4.26(s，2H)，3.58(s，2H)，3.32-3.30(m，2H)，3.25(s，3H)，3.14(s，3H)，2.76(s，1H)，2.60(s，4H)，2.36(s，3H)，2.16(s，3H)，1.73(s，2H).
(实例30)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.45(d，J＝4.5Hz，2H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(dd，J＝14.5，7.2Hz，3H)，7.29(d，J＝7.5Hz，2H)，7.09(s，3H)，6.90-6.66(m，4H)，6.58(dd，J＝16.5，7.4Hz，2H)，5.58(s，2H)，4.50(s，1H)，3.66(s，2H)，3.15(s，3H)，2.79(d，J＝8.8Hz，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.39(d，J＝27.3Hz，6H)，2.09(s，3H).
(实例31)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.44(s，1H)，8.10(s，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49-7.35(m，3H)，7.28(d，J＝7.6Hz，3H)，7.08(d，J＝14.6Hz，4H)，6.72(s，2H)，6.57(dd，J＝18.6，7.3Hz，2H)，5.59(s，2H)，4.47(s，1H)，3.64(s，2H)，3.15(s，3H)，2.78(s，1H)，2.64(d，J＝9.9Hz，1H)，2.39(d，J＝7.4Hz，6H)，2.11(s，3H).
(实例32)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.55(d，J＝4.8Hz，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.43(dd，J＝14.5，7.4Hz，3H)，7.29(d，J＝7.2Hz，3H)，7.10(s，3H)，6.72(s，2H)，6.56(dd，J＝16.7，7.4Hz，2H)，6.41(d，J＝7.8Hz，1H)，5.60(s，2H)，4.49(s，1H)，3.65(s，2H)，3.15(s，3H)，2.78(s，1H)，2.64(d，J＝8.9Hz，1H)，2.39(d，J＝16.0Hz，6H)，2.12(s，3H).
(实例33)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.55(d，J＝4.4Hz，1H)，8.05(d，J＝7.5Hz，2H)，7.66(t，J＝6.8Hz，1H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28-7.13(m，4H)，6.86(d，J＝8.7Hz，3H)，6.56(dd，J＝15.2，7.2Hz，2H)，6.41(d，J＝7.8Hz，1H)，5.60(s，2H)，4.36(d，J＝5.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.66(s，2H)，3.10(s，3H)，2.85(dd，J＝13.4，4.7Hz，1H)，2.68(dd，J＝13.2，9.4Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.37(s，3H)，2.13(s，3H).
(实例34)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.52(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21-7.12(m，3H)，7.00(t，J＝7.7Hz，1H)，6.88(dd，J＝14.4，6.7Hz，3H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，4.30-4.20(m，1H)，3.98(d，J＝6.7Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.53-3.41(m，2H)，3.11(s，3H)，2.88(dd，J＝13.2，4.8Hz，1H)，2.77-2.66(m，1H)，2.29(s，3H)，1.10(dt，J＝12.2，6.2Hz，1H)，0.47-0.39(m，2H)，0.37-0.30(m，2H).
(实例35)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.49(d，J＝7.7Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝14.5，8.0Hz，2H)，7.20-7.13(m，3H)，7.02(t，J＝7.7Hz，1H)，6.89(t，J＝7.3Hz，3H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，4.28-4.23(m，1H)，4.18-4.12(m，2H)，3.84(s，3H)，3.58(s，3H)，3.45(dd，J＝34.7，14.8Hz，5H)，3.11(s，3H)，2.88(dd，J＝13.8，5.0Hz，1H)，2.71(dd，J＝13.6，9.5Hz，1H)，2.47(d，J＝7.1Hz，2H)，2.28(s，3H)，2.26(s，6H).
(实例36)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.47(d，J＝7.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.47(d，J＝6.2Hz，1H)，7.32(t，J＝8.4Hz，2H)，7.16(s，3H)，7.01(t，J＝7.4Hz，1H)，6.88(dd，J＝13.0，5.3Hz，3H)，6.81(d，J＝8.6Hz，1H)，4.26(dd，J＝13.8，7.3Hz，1H)，4.07(t，J＝7.0Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.52-3.42(m，3H)，3.10(s，3H)，2.88(dd，J＝13.5，4.9Hz，1H)，2.71(dd，J＝13.5，10.3Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.20(t，J＝6.4Hz，2H)，2.14(s，6H)，1.77-1.68(m，2H).
(实例37)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.47(d，J＝7.9Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.48(d，J＝6.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝10.7，8.2Hz，2H)，7.19-7.12(m，3H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，6.89(t，J＝6.3Hz，3H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，4.26(td，J＝9.2，6.0Hz，1H)，4.06(t，J＝7.1Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.53-3.42(m，2H)，3.31(t，J＝6.2Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.11(s，3H)，2.88(dd，J＝13.5，4.9Hz，1H)，2.71(dd，J＝13.3，9.8Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.66-1.58(m，2H)，1.50(dt，J＝14.3，7.0Hz，2H).
(实例38)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.46(d，J＝5.7Hz，2H)，8.41(d，J＝4.7Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.2，1.9Hz，1H)，7.34-7.26(m，3H)，7.15-7.10(m，3H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，6.89(t，J＝6.5Hz，3H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，4.29-4.21(m，1H)，4.11-4.06(m，2H)，3.83(s，3H)，3.52-3.41(m，9H)，3.10(s，3H)，2.87(dd，J＝13.4，4.7Hz，1H)，2.74-2.64(m，3H)，2.24(s，3H)，1.95-1.87(m，2H).
(实例39)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.16(s，1H)，8.11-8.04(m，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21-7.14(m，3H)，6.84(d，J＝8.8Hz，3H)，6.63(d，J＝7.3Hz，1H)，6.52(d，J＝7.1Hz，1H)，4.39-4.29(m，3H)，3.85(s，3H)，3.59(s，4H)，3.10(s，3H)，2.85(dd，J＝13.7，5.1Hz，1H)，2.72-2.66(m，1H)，2.63(s，3H)，2.39(s，3H)，2.33(s，6H)，2.21(s，3H).
(实例40)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.46(d，J＝7.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝11.8，7.9Hz，2H)，7.19-7.13(m，3H)，7.00(t，J＝7.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝14.0，6.8Hz，3H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.29-4.22(m，1H)，4.11(t，J＝5.9Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.60(s，2H)，3.51-3.42(m，2H)，3.10(s，3H)，2.88(dd，J＝13.5，4.8Hz，1H)，2.72(dd，J＝13.6，9.5Hz，1H)，2.28(s，3H).
(实例41)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.16(s，1H)，8.10(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，1H)，7.19-7.17(m，3H)，6.85(dd，J＝11.4，7.6Hz，4H)，6.63(d，J＝7.1Hz，1H)，6.52(d，J＝7.1Hz，1H)，4.35-4.30(m，1H)，4.25-4.20(m，2H)，3.85(s，3H)，3.60(s，2H)，3.10(s，3H)，2.88-2.83(m，1H)，2.71-2.60(m，6H)，2.40(d，J＝13.2Hz，9H)，2.20(s，3H)，1.79-1.73(m，2H).
(实例42)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.11-7.96(m，2H)，7.48(s，1H)，7.18(s，3H)，6.84(d，J＝8.4Hz，3H)，6.61(d，J＝7.1Hz，1H)，6.51(d，J＝6.9Hz，1H)，4.97(s，1H)，4.30(s，3H)，3.85(s，3H)，3.63-3.50(m，4H)，3.10(s，3H)，2.84(d，J＝9.1Hz，1H)，2.73-2.63(m，1H)，2.61(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20(s，3H).
(实例43)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.43(d，J＝4.9Hz，1H)，8.08-8.00(m，2H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(d，J＝5.2Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.20-7.11(m，3H)，6.84(d，J＝8.8Hz，3H)，6.60(d，J＝7.4Hz，1H)，6.50(d，J＝7.2Hz，1H)，4.31(dt，J＝12.5，6.8Hz，1H)，4.20(dd，J＝9.2，7.1Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.58(s，2H)，3.09(s，3H)，2.83(dd，J＝12.8，4.1Hz，1H)，2.68(dd，J＝19.3，12.4Hz，3H)，2.47(s，3H)，2.38(s，3H)，2.13(s，3H)，1.87-1.77(m，2H).
(实例44)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.35(m，3H)，7.30(dd，J＝16.6，8.0Hz，4H)，7.12(d，J＝3.5Hz，3H)，6.99(t，J＝7.3Hz，1H)，6.86(t，J＝7.2Hz，1H)，6.81-6.74(m，2H)，4.40-4.34(m，1H)，3.97(d，J＝6.9Hz，2H)，3.55-3.47(m，4H)，3.15(s，3H)，2.82(dd，J＝14.8，3.9Hz，1H)，2.68(dd，J＝7.0，5.0Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.13-1.05(m，1H)，0.47-0.40(m，2H)，0.36-0.31(m，2H).
(实例45)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.37(m，3H)，7.29(d，J＝7.5Hz，2H)，7.12(d，J＝5.2Hz，3H)，6.71(d，J＝7.2Hz，2H)，6.63(d，J＝7.0Hz，1H)，6.51(d，J＝7.1Hz，1H)，4.48-4.40(m，1H)，4.22(dd，J＝10.1，4.2Hz，2H)，3.59(s，2H)，3.15(s，3H)，2.79(dd，J＝8.6，7.7Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.59(dd，J＝9.4，2.0Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.17(s，3H)，1.05-0.95(m，1H)，0.41(d，J＝8.3Hz，2H)，0.20(d，J＝3.9Hz，2H).
(实例46)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.45(s，1H)，8.41(d，J＝4.1Hz，1H)，8.34(d，J＝7.7Hz，1H)，7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.45-7.34(m，3H)，7.29(dt，J＝13.4，6.1Hz，5H)，7.12-7.04(m，3H)，7.00(t，J＝7.9Hz，1H)，6.87(t，J＝7.5Hz，1H)，6.79-6.73(m，2H)，4.41-4.33(m，1H)，4.08(t，J＝7.1Hz，2H)，3.60(s，2H)，3.15(s，3H)，2.81(dd，J＝13.6，4.6Hz，1H)，2.66(dd，J＝14.7，7.1Hz，3H)，2.23(s，3H)，1.95-1.85(m，2H).
(实例47)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45-7.34(m，3H)，7.29(t，J＝8.3Hz，4H)，7.12(dd，J＝4.9，1.5Hz，3H)，7.01(t，J＝7.5Hz，1H)，6.87(t，J＝7.4Hz，1H)，6.80-6.73(m，2H)，4.41-4.33(m，1H)，4.13(t，J＝7.2Hz，2H)，3.56(s，2H)，3.15(s，3H)，2.82(dd，J＝13.5，3.8Hz，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.44(t，J＝7.1Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.22(s，6H).
(实例48)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48-7.37(m，3H)，7.29(d，J＝7.5Hz，2H)，7.13(d，J＝4.8Hz，3H)，6.75-6.68(m，2H)，6.62(d，J＝7.3Hz，1H)，6.51(d，J＝7.6Hz，1H)，4.48-4.40(m，1H)，4.31(dd，J＝9.4，6.5Hz，2H)，3.58(s，2H)，3.15(s，3H)，2.79(dd，J＝13.8，4.6Hz，1H)，2.62(s，4H)，2.37(s，5H)，2.24(s，6H)，2.18(s，3H).
(实例49)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.37(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44-7.35(m，3H)，7.29(t，J＝8.1Hz，4H)，7.11(d，J＝3.5Hz，3H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，6.86(t，J＝7.6Hz，1H)，6.80-6.75(m，2H)，4.41-4.34(m，1H)，4.06(t，J＝7.1Hz，2H)，3.50-3.42(m，2H)，3.30(t，J＝6.3Hz，3H)，3.20(s，3H)，3.15(s，3H)，2.82(dd，J＝15.3，6.0Hz，1H)，2.71-2.62(m，1H)，2.25(s，3H)，1.66-1.56(m，2H)，1.54-1.45(m，2H).
(实例50)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，7.48-7.37(m，3H)，7.30(d，J＝7.0Hz，2H)，7.12(d，J＝5.5Hz，3H)，6.74-6.66(m，2H)，6.61(d，J＝7.4Hz，1H)，6.50(d，J＝7.1Hz，1H)，4.96(t，J＝5.4Hz，1H)，4.49-4.38(m，1H)，4.29(dd，J＝7.4，5.2Hz，2H)，3.63-3.47(m，4H)，3.15(s，3H)，2.78(dd，J＝12.8，4.4Hz，1H)，2.60(s，4H)，2.37(s，3H)，2.18(s，3H).
(实例51)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.49(s，1H)，8.43(d，J＝3.7Hz，1H)，7.92(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.36(m，3H)，7.36-7.24(m，3H)，7.13-7.03(m，3H)，6.70(dd，J＝6.8，3.4Hz，2H)，6.60(d，J＝7.4Hz，1H)，6.49(d，J＝7.4Hz，1H)，4.43(ddd，J＝11.6，7.4，3.9Hz，1H)，4.24-4.16(m，2H)，3.57(s，2H)，3.14(s，3H)，2.81-2.73(m，1H)，2.69(t，J＝7.4Hz，2H)，2.65-2.56(m，1H)，2.47(s，3H)，2.37(s，3H)，2.12(s，3H)，1.87-1.77(m，2H).
(实例52)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.28(s，1H)，8.06(d，J＝7.7Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(s，3H)，6.83(s，2H)，6.63(d，J＝7.2Hz，1H)，6.52(d，J＝7.2Hz，1H)，4.35-4.19(m，3H)，3.60(s，2H)，3.12(s，3H)，2.84(d，J＝8.5Hz，1H)，2.68(s，1H)，2.62(s，3H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.19(s，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H).
(实例53)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.06(d，J＝7.4Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.22-7.15(m，3H)，6.85(d，J＝8.5Hz，3H)，6.62(d，J＝7.5Hz，1H)，6.51(d，J＝7.0Hz，1H)，4.32(s，1H)，4.26-4.12(m，2H)，3.86(s，3H)，3.60(s，2H)，3.11(s，3H)，2.85(d，J＝8.3Hz，1H)，2.68(t，J＝11.4Hz，1H)，2.60(s，3H)，2.40(s，3H)，2.19(s，3H)，1.51(s，2H)，1.35(dd，J＝14.8，7.3Hz，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H).
(实例54)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.06(d，J＝7.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.14(m，3H)，6.85(d，J＝8.5Hz，3H)，6.62(d，J＝7.4Hz，1H)，6.51(d，J＝7.3Hz，1H)，4.33(dd，J＝13.7，8.7Hz，1H)，4.19-4.07(m，2H)，3.86(s，3H)，3.60(s，2H)，3.11(s，3H)，2.85(dd，J＝13.5，5.0Hz，1H)，2.68(dd，J＝13.6，9.2Hz，1H)，2.60(s，3H)，2.39(s，3H)，2.19(s，3H)，1.55(dd，J＝15.6，7.8Hz，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H).
(实例55)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝7.6Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.50(d，J＝7.2Hz，1H)，7.23-7.14(m，3H)，6.95-6.81(m，4H)，6.63(d，J＝7.9Hz，1H)，4.45(q，J＝7.3Hz，2H)，4.33(dd，J＝13.0，9.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.69-3.55(m，2H)，3.12(s，3H)，2.88(dd，J＝13.6，4.9Hz，1H)，2.71(dd，J＝13.4，9.3Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.22(s，3H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H).
(实例56)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.55(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.12(m，3H)，7.02(d，J＝7.4Hz，1H)，6.87(ddd，J＝20.7，9.9，6.2Hz，4H)，4.42(q，J＝6.9Hz，2H)，4.26(td，J＝9.3，4.7Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.46(dd，J＝31.1，15.1Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.96-2.83(m，1H)，2.71(dd，J＝13.5，9.6Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H).
(实例57)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.25-7.16(m，3H)，7.06(d，J＝6.9Hz，1H)，6.92(ddd，J＝17.4，13.6，7.9Hz，4H)，6.84(s，1H)，6.81-6.73(m，1H)，6.09(d，J＝7.2Hz，2H)，4.55-4.34(m，3H)，3.53(t，J＝10.3Hz，1H)，3.13(s，3H)，2.92(dd，J＝13.5，4.2Hz，1H)，2.73(dd，J＝13.4，10.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H).
(实例58)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.03(s，1H)，7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.22-7.14(m，3H)，6.85(d，J＝8.8Hz，3H)，6.63(d，J＝7.6Hz，1H)，6.53(d，J＝7.2Hz，1H)，4.34(s，1H)，4.05(s，2H)，3.86(s，3H)，3.61(s，2H)，3.10(s，3H)，2.90-2.79(m，1H)，2.70-2.61(m，2H)，2.57(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20(s，3H)，1.85(s，1H)，0.78(t，J＝6.3Hz，6H).
(实例59)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.27(d，J＝7.1Hz，1H)，7.23-7.07(m，6H)，6.97(t，J＝7.7Hz，1H)，6.73(d，J＝7.1Hz，2H)，6.07(d，J＝8.2Hz，1H)，4.66-4.44(m，3H)，3.65-3.50(m，2H)，3.13(s，3H)，2.72(dd，J＝13.2，7.9Hz，1H)，2.63-2.48(m，4H)，2.30(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H).
(实例60)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(q，J＝6.1Hz，3H)，7.24(s，1H)，7.13(d，J＝7.7Hz，2H)，7.05(t，J＝7.4Hz，2H)，6.96(t，J＝7.7Hz，3H)，6.62(d，J＝7.3Hz，2H)，6.07(d，J＝8.5Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.1，7.2Hz，1H)，4.60-4.45(m，2H)，3.57(q，J＝17.3Hz，2H)，3.18(s，3H)，2.71(dd，J＝13.4，6.7Hz，1H)，2.50(dd，J＝13.3，7.3Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H).
(实例61)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝7.3Hz，1H)，7.17(s，3H)，6.96-6.88(m，2H)，6.85(d，J＝7.3Hz，2H)，6.80(s，1H)，6.73(d，J＝7.5Hz，1H)，6.62(d，J＝7.8Hz，1H)，6.06(d，J＝4.6Hz，2H)，4.44(d，J＝7.1Hz，3H)，3.61(s，2H)，3.09(s，3H)，2.86(d，J＝13.6Hz，1H)，2.67(t，J＝11.7Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.20(s，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H).
(实例62)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝13.4，7.5Hz，3H)，7.29(d，J＝7.1Hz，2H)，7.13(s，3H)，6.90(d，J＝7.7Hz，1H)，6.73(d，J＝3.6Hz，2H)，6.62(d，J＝7.6Hz，1H)，4.44(d，J＝7.0Hz，3H)，3.61(s，2H)，3.15(s，3H)，2.81(d，J＝13.7Hz，1H)，2.71-2.57(m，1H)，2.39(s，3H)，2.20(s，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H).
(实例63)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.39(d，J＝7.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29-7.12(m，5H)，6.87(d，J＝3.2Hz，2H)，6.80-6.72(m，2H)，4.24(t，J＝6.5Hz，3H)，3.52-3.39(m，2H)，3.12(s，3H)，2.87(dd，J＝13.5，4.8Hz，1H)，2.75-2.66(m，1H)，2.64(s，3H)，2.46(s，3H)，2.25(s，3H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H).
(实例64)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.41(d，J＝7.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.47(d，J＝7.4Hz，1H)，7.17(s，4H)，6.91(s，2H)，6.85-6.69(m，3H)，4.25(d，J＝7.0Hz，3H)，3.84(s，3H)，3.51-3.39(m，2H)，3.10(s，3H)，2.93-2.82(m，1H)，2.72(d，J＝9.5Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.25(s，3H)，1.19(t，J＝6.9Hz，3H).
(实例65)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(d，J＝4.7Hz，4H)，6.90(d，J＝7.1Hz，3H)，6.84-6.67(m，4H)，6.05(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，1H)，4.25(d，J＝7.2Hz，2H)，3.52-3.39(m，2H)，3.09(s，3H)，2.87(d，J＝9.0Hz，1H)，2.70(d，J＝10.1Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.24(s，3H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H).
(实例66)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.7，4.6Hz，1H)，7.21(dd，J＝10.2，2.3Hz，1H)，7.13(d，J＝3.5Hz，3H)，6.94-6.86(m，3H)，6.83(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.05(d，J＝7.9Hz，2H)，4.37(s，1H)，4.10(d，J＝7.0Hz，2H)，3.47(d，J＝14.8Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.87(dd，J＝14.5，5.5Hz，1H)，2.69(dd，J＝13.2，9.6Hz，1H)，2.27(s，J＝67.4Hz，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H).
(实例67)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.7，4.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝10.2，2.6Hz，1H)，7.17-7.10(m，3H)，6.90(dd，J＝7.7，3.4Hz，3H)，6.86-6.80(m，1H)，6.77(s，1H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，6.05(d，J＝7.4Hz，2H)，4.87(t，J＝5.4Hz，1H)，4.37(s，1H)，4.11(t，J＝5.7Hz，2H)，3.63-3.56(m，2H)，3.46(d，J＝14.7Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.87(dd，J＝13.3，4.4Hz，1H)，2.68(dd，J＝13.5，12.1Hz，1H)，2.27(s，3H).
(实例68)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.27(dd，J＝13.7，7.4Hz，1H)，7.16(d，J＝3.8Hz，4H)，6.93-6.86(m，3H)，6.80-6.65(m，4H)，6.05(d，J＝8.2Hz，2H)，4.38(dd，J＝10.4，4.3Hz，2H)，4.29(t，J＝5.1Hz，1H)，3.63-3.54(m，2H)，3.45(d，J＝1.7Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.87(dd，J＝14.9，6.6Hz，1H)，2.69(dd，J＝8.2，6.4Hz，1H)，2.63(d，J＝1.7Hz，3H)，2.26(d，J＝4.2Hz，3H).
(实例69)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.21-7.13(m，2H)，7.10(t，J＝7.2Hz，3H)，6.74(dd，J＝14.9，7.6Hz，3H)，6.16(d，J＝8.2Hz，1H)，6.01(s，2H)，5.94(tdd，J＝14.9，10.2，4.6Hz，1H)，5.12(dd，J＝10.3，1.1Hz，1H)，4.83-4.67(m，4H)，3.71-3.56(m，2H)，3.09(s，3H)，2.74(dd，J＝13.2，7.5Hz，1H)，2.58(dd，J＝13.2，6.7Hz，1H)，2.28(s，3H).
(实例70)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝7.1Hz，1H)，7.25-7.16(m，3H)，7.17-7.12(m，2H)，7.10(d，J＝3.6Hz，1H)，7.07(d，J＝7.7Hz，1H)，6.81-6.74(m，3H)，6.23(d，J＝8.6Hz，1H)，6.04(s，2H)，5.60(d，J＝26.2Hz，2H)，5.19(s，2H)，4.82(dd，J＝14.7，6.9Hz，1H)，3.61(d，J＝9.9Hz，2H)，3.10(s，J＝6.1Hz，3H)，2.78(dd，J＝13.5，7.0Hz，1H)，2.63(dd，J＝13.4，6.6Hz，1H)，2.28(s，3H).
(实例71)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.47-7.39(m，1H)，7.37-7.30(m，1H)，7.24-7.07(m，5H)，6.87-6.77(m，2H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.51-6.29(m，2H)，6.02(t，J＝4.2Hz，2H)，4.81(dt，J＝13.9，7.0Hz，1H)，4.24-4.11(m，2H)，4.07-3.89(m，1H)，3.67-3.60(m，2H)，3.60-3.28(m，2H)，3.07(d，J＝3.8Hz，3H)，2.83-2.57(m，2H)，2.32(d，J＝3.3Hz，3H).
(实例72)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.23-7.10(m，4H)，7.04(t，J＝7.7Hz，1H)，6.84-6.78(m，2H)，6.73(d，J＝8.2Hz，1H)，6.22(d，J＝8.5Hz，1H)，6.03(s，2H)，4.86-4.56(m，3H)，3.97(t，J＝5.0Hz，2H)，3.59(d，J＝17.6Hz，2H)，3.06(s，3H)，2.73(dd，J＝13.3，7.7Hz，1H)，2.62(dd，J＝13.2，6.2Hz，1H)，2.40(s，3H).
(实例73)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝7.7Hz，1H)，7.10(ddd，J＝21.4，20.1，7.6Hz，5H)，6.76(d，J＝6.8Hz，3H)，6.16(d，J＝8.2Hz，1H)，6.04(s，2H)，4.89(d，J＝14.6Hz，1H)，4.79(d，J＝7.7Hz，1H)，4.21(s，1H)，4.06(d，J＝14.6Hz，1H)，3.62(dd，J＝35.0，17.5Hz，2H)，3.10(d，J＝11.9Hz，3H)，2.62(ddd，J＝19.6，13.3，7.0Hz，2H)，2.46-2.34(m，3H)，1.33(d，J＝6.2Hz，3H).实例74
(S)-2-(2-(4-氯-2，7-二甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺基)-N-甲基-N，3-二苯基丙酰胺实例74A.2-(4-氯-2，7-二甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸的制备
2-(4-氯-2，7-二甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(327mg，1.26mmol，1.0eq)的合成与1A、1B和1C的合成过程一样，将其溶解在10mL甲醇中，然后加入NaOH水溶液(2N，3mL)在50℃下搅拌4h，反应结束后加入HCl溶液调节PH＝5，过滤得沉淀，收集固体即得产品(210mg，产率：70％)，LC/MS：m/zM++1＝238。实例74B.(S)-2-(2-(4-氯-2，7-二甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺基)-N-甲基-N，3-二苯基丙酰胺的制备
该化合物的合成过程和1H一样，用相应的酸和胺缩合所得，LC/MS：m/zM++1＝474，HPLC保留时间＝3.10min(10-90％乙腈和水溶液，含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.00(s，1H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，3H)，7.21(d，J＝7.0Hz，2H)，7.12(d，J＝6.3Hz，3H)，6.76(q，J＝7.7Hz，4H)，4.48(d，J＝4.7Hz，1H)，3.67(s，2H)，3.13(s，3H)，2.78(dd，J＝13.1，4.4Hz，1H)，2.70-2.57(m，1H)，2.39(s，3H)，2.20(s，3H).
化合物75-93是使用与实例74相似的制备方法，以相应的酸和胺为原料制得。实例75至93
(实例75)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.99(s，1H)，8.04-7.91(m，2H)，7.42(s，1H)，7.22-7.14(m，3H)，6.89(d，J＝3.5Hz，2H)，6.85-6.69(m，3H)，4.36(d，J＝5.7Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.66(s，2H)，3.09(s，3H)，2.84(dd，J＝13.1，5.5Hz，1H)，2.69(dd，J＝13.7，8.2Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.21(s，3H).
(实例76)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.57(s，1H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.41(dd，J＝12.3，7.2Hz，3H)，7.26(d，J＝7.0Hz，2H)，7.12(d，J＝6.3Hz，3H)，6.71(d，J＝5.7Hz，2H)，6.62(d，J＝7.2Hz，1H)，6.50(d，J＝7.2Hz，1H)，4.46(s，1H)，3.54(s，2H)，3.14(s，3H)，2.77(d，J＝9.3Hz，1H)，2.64-2.56(m，1H)，2.35(s，6H)，2.20(s，3H).
(实例77)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.58(s，1H)，8.07-7.96(m，2H)，7.48(d，J＝10.5Hz，1H)，7.18(s，3H)，6.84(d，J＝8.5Hz，3H)，6.61(d，J＝7.3Hz，1H)，6.50(d，J＝7.0Hz，1H)，4.32(dd，J＝13.4，8.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.54(s，2H)，3.10(s，3H)，2.84(d，J＝9.0Hz，1H)，2.73-2.61(m，1H)，2.36(d，J＝10.6Hz，6H)，2.21(s，3H).
(实例78)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.58(s，1H)，7.94(d，J＝7.7Hz，2H)，7.41-7.28(m，1H)，7.19(d，J＝2.5Hz，3H)，6.94-6.77(m，3H)，6.62(d，J＝7.0Hz，1H)，6.50(d，J＝6.9Hz，1H)，4.25(d，1H)，3.85(s，3H)，3.55(s，4H)，2.89-2.83(m，1H)，2.70-2.66(m，1H)，2.36(d，J＝10.7Hz，6H)，2.21(s，3H)，0.95(t，J＝7.1Hz，3H).
(实例79)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.57(s，1H)，8.26(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(d，J＝9.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17(s，3H)，6.82(s，2H)，6.62(d，J＝7.3Hz，1H)，6.50(d，J＝7.1Hz，1H)，4.31(s，1H)，3.54(s，2H)，3.11(s，3H)，2.85-2.83(m，1H)，2.68(s，1H)，2.48(s，3H)，2.35(t，J＝6.8Hz，6H)，2.21(s，3H).
(实例80)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.57(s，1H)，7.84(d，J＝7.7Hz，1H)，7.22-7.13(m，3H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82(dd，J＝12.4，9.1Hz，3H)，6.55(dd，J＝49.2，7.2Hz，2H)，6.07(d，J＝4.7Hz，2H)，4.45(s，1H)，3.54(s，2H)，3.08(s，3H)，2.83(dd，J＝13.6，4.6Hz，1H)，2.64(dd，J＝13.5，9.4Hz，1H)，2.36(d，J＝6.5Hz，6H)，2.20(s，3H).
(实例81)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.65(s，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36(t，J＝8.5Hz，3H)，7.23(t，J＝8.0Hz，3H)，7.18-7.01(m，4H)，6.90(t，J＝7.4Hz，1H)，6.79(dd，J＝17.1，9.7Hz，3H)，4.54-4.15(m，1H)，3.11(s，3H)，2.78(d，J＝9.8Hz，1H)，2.73-2.57(m，1H)，2.20(s，3H).
(实例82)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.58(s，1H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.15(d，J＝2.6Hz，3H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.79(s，3H)，6.62(d，J＝7.1Hz，1H)，6.50(d，J＝7.5Hz，1H)，4.52(s，1H)，3.76(s，3H)，3.66(s，3H)，3.54(s，2H)，3.11(s，3H)，2.83(d，J＝13.1Hz，1H)，2.64(d，J＝9.8Hz，1H)，2.36(d，J＝9.0Hz，6H)，2.21(s，3H).
(实例83)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.00(s，1H)，8.27(s，1H)，8.16(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(s，3H)，6.89(d，J＝7.7Hz，1H)，6.83(s，2H)，6.61(d，J＝7.7Hz，1H)，4.30(s，1H)，3.55(s，2H)，3.11(s，3H)，2.84(dd，J＝15.7，5.4Hz，1H)，2.69(dd，J＝13.3，8.3Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.39(s，3H)，2.23(s，3H).
(实例84)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.99(s，1H)，8.20(s，1H)，7.98(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39(d，J＝6.7Hz，1H)，7.26(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(s，3H)，6.86(d，J＝3.7Hz，2H)，6.78-6.71(m，2H)，4.34(d，J＝6.0Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.10(s，3H)，2.83(dd，J＝13.5，5.4Hz，1H)，2.68(d，J＝1.8Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.39(s，3H)，2.21(s，3H).
(实例85)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.49-11.43(m，1H)，8.22-7.38(m，7H)，7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22-7.12(m，3H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.94-6.80(m，3H)，4.32(s，J＝12.5Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.11(s，3H)，2.85(dd，J＝13.2，5.9Hz，1H)，2.70(dd，J＝10.4，3.6Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.23(s，3H).
(实例86)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.44(s，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26-7.15(m，3H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，3H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，4.41-4.32(m，1H)，3.85(s，3H)，3.67(s，2H)，3.09(s，3H)，2.92-2.80(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)，2.23(s，3H).
(实例87)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.44(s，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(t，J＝8.7Hz，3H)，7.23(d，J＝7.3Hz，2H)，7.13(s，3H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.47(s，1H)，3.66(s，2H)，3.14(s，3H)，2.80(d，J＝8.6Hz，1H)，2.71-2.60(m，1H)，2.22(s，3H).
(实例88)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.00(s，1H)，8.07(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50-7.35(m，3H)，7.29(d，J＝6.7Hz，2H)，7.13(s，3H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.73(s，2H)，6.60(d，J＝7.9Hz，1H)，4.44(s，1H)，3.55(s，2H)，3.15(s，3H)，2.80(d，J＝9.8Hz，1H)，2.66(d，J＝10.2Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.21(s，3H).
(实例89)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.00(s，1H)，8.19(d，J＝7.7Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.47(s，1H)，7.22-7.14(m，3H)，6.86(dd，J＝17.8，8.2Hz，4H)，6.60(d，J＝7.9Hz，1H)，4.32(d，J＝4.3Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.55(s，2H)，3.10(s，3H)，2.86(dd，J＝13.3，4.7Hz，1H)，2.69(dd，J＝13.6，9.1Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.23(s，3H).
(实例90)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.61(s，1H)，10.02(s，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.27-7.07(m，6H)，6.89(dt，J＝23.3，5.2Hz，2H)，6.63(d，J＝7.3Hz，1H)，6.51(d，J＝7.4Hz，1H)，5.98(d，J＝1.4Hz，2H)，4.65(td，J＝8.5，5.2Hz，1H)，3.60(s，2H)，2.98(dd，J＝13.6，5.0Hz，1H)，2.86(dd，J＝13.6，9.1Hz，1H)，2.37(d，J＝5.1Hz，6H)，2.22(s，3H).
(实例91)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.40-7.12(m，4H)，7.04(dd，J＝21.6，7.4Hz，2H)，6.82(d，J＝7.1Hz，2H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，6.31(d，J＝8.3Hz，1H)，5.98(t，J＝15.0Hz，2H)，4.83(dd，J＝14.7，7.2Hz，1H)，3.62(s，2H)，3.12(s，3H)，2.82(dt，J＝14.2，7.6Hz，3H)，2.65(dd，J＝13.2，6.5Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.38(t，J＝7.6Hz，3H).
(实例92)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.56(s，1H)，8.25(d，J＝7.7Hz，1H)，7.22-7.06(m，4H)，6.89(dd，J＝7.5，3.4Hz，3H)，6.81-6.59(m，4H)，6.05(d，J＝7.5Hz，2H)，4.38(td，J＝8.9，4.6Hz，1H)，3.52-3.37(m，2H)，3.08(s，3H)，2.86(dd，J＝13.5，4.5Hz，1H)，2.78-2.59(m，3H)，2.25(s，3H)，1.72-1.55(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H).
(实例93)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.81(s，1H)，8.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22-7.08(m，5H)，6.95-6.84(m，3H)，6.77(td，J＝9.4，2.6Hz，2H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，6.11-5.98(m，2H)，4.38(s，1H)，3.43(d，J＝14.8Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.87(dd，J＝13.5，4.5Hz，1H)，2.68(dd，J＝13.4，9.6Hz，1H)，2.24(s，3H).实例94
(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-甲基-2-(2-(2-甲基-7-乙烯基-1H-吲哚-3-基)乙酰氨基)-3-苯丙酰胺实例94A.2-(7-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯
以2-溴苯肼做原料，94A合成过程和1C类似，LC/MS：m/zM++1＝296。实例94B.2-(1-乙酰基-7-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备
三乙胺(4.2mL，17.2mmol，3.0eq)加入到2-(7-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(3.0g，10.1mmol，1.0eq)的二氯甲烷溶液中，然后滴入乙酰氯(1.57g，11.6mmol，2.0eq)，反应在室温下搅拌过夜。加水淬灭反应，二氯甲烷萃取(2x15mL)，蒸干有机提取物，用硅胶色谱纯化(PE∶EA＝10∶1)即得2-(1-乙酰基-7-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(2.89g，8.6mmol，产率：85％)，LC/MS：m/zM++1＝338。实例94C.2-(2-甲基-7-乙烯基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯
三丁基乙烯基锡(1.9g，6.4mmol，4.0eq)和Pd(PPh3)4(0.05g，10％)加入2-(1-乙酰基-7-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(540mg，1.6mmol，1.0eq)的DMF(10mL)溶液中，在N2保护下回流过夜，直到TLC(PE∶EA＝3∶1)指示反应结束，加水淬灭(10mL)，冷却至室温后反应液用EA萃取(2x20mL)，有机提取物蒸干用硅胶色谱纯化(PE∶EA＝5∶1)即得2-(2-甲基-7-乙烯基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(291mg，1.2mmol，产率：75％)，LC/MS：m/zM++1＝244。实例94D.2-(2-甲基-7-乙烯基-1H-吲哚-3-基)乙酸
以2-(2-甲基-7-乙烯基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯作原料，合成过程和71A类似，LC/MS：m/zM++1＝216。实例94E.(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(7-(2-羟乙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰氨基)-N-甲基-3-苯丙酰胺
以相应的酸和胺为原料，合成方法和1H类似，LC/MS：m/zM++1＝496，HPLC保留时间＝3.07min(10-90％乙腈和水溶液，包含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.77(s，1H)，8.27(d，J＝7.7Hz，1H)，7.25-7.12(m，6H)，6.91-6.83(m，4H)，6.77(s，1H)，6.70(d，J＝7.7Hz，1H)，6.05(d，J＝7.5Hz，2H)，5.86(d，J＝17.6Hz，1H)，5.32(d，J＝11.3Hz，1H)，4.39(td，J＝8.1，4.3Hz，1H)，3.46(d，J＝15.1Hz，2H)，3.08(s，3H)，2.86(dd，J＝13.5，4.6Hz，1H)，2.68(dd，J＝13.3，9.8Hz，1H)，2.27(s，3H).实例95
(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(7-(2-羟乙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰氨基)-N-甲基-3-苯丙酰胺实例95A.2-(7-(2-羟乙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸
(2-(2-甲基-7-乙烯基-1H-吲哚-3-基)乙酸(200mg，0.93mmol，1.0eq)加入至9-BBN(0.5M，5mL)的四氢呋喃溶液中，室温下搅拌两小时至TLC(PE∶EA＝2∶1)检测显示反应已结束。甲醇(5mL)加入淬灭该反应，蒸干溶剂后，剩余物中加入H2O2(3mL，30％)和NaOH(2mL，50％)水溶液，该反应液室温下搅拌五小时，EA萃取。有机提取物蒸干得剩余物，用制备HPLC纯化即得产物2-(7-(2-羟乙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(91mg，0.39mmol，分离产率：42％)，LC/MS：m/zM++1＝234。实例95B.(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(7-(2-羟乙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰氨基)-N-甲基-3-苯丙酰胺
以相应的酸和胺为原料，反应过程与1H类似，得到该产物，LC/MS：m/zM++1＝514，HPLC保留时间＝3.23min(10-90％乙腈和水溶液，包含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，7.30(s，1H)，7.17(dt，J＝14.1，6.8Hz，3H)，7.06(t，J＝7.5Hz，1H)，6.97(d，J＝7.1Hz，1H)，6.83(d，J＝6.9Hz，2H)，6.73(d，J＝8.2Hz，1H)，6.27(d，J＝8.2Hz，1H)，6.02(s，2H)，4.82(dd，J＝15.0，7.4Hz，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，1H)，4.02(t，J＝5.7Hz，2H)，3.60(d，J＝1.5Hz，2H)，3.09(d，J＝8.3Hz，5H)，2.79(dd，J＝13.1，7.6Hz，1H)，2.64(dd，J＝13.2，6.5Hz，1H)，2.34(s，3H).实例96
(S)-2-(2-(7-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰氨基)-N，3-二苯基丙酰胺
以相应的酸和胺为原料，合成过程和实例1类似，LC/MS：m/zM++1＝474，HPLC保留时间＝3.50min(10-90％乙腈和水溶液，包含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.11(s，1H)，8.33(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，2H)，7.26(tdd，J＝11.1，8.0，5.8Hz，8H)，7.05(dd，J＝12.3，7.4Hz，2H)，6.87(t，J＝7.7Hz，1H)，4.64(td，J＝9.3，4.6Hz，1H)，4.43(dd，J＝8.2，6.4Hz，2H)，3.52(d，J＝5.1Hz，2H)，3.02(d，J＝4.7Hz，1H)，2.89(dd，J＝13.4，9.8Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H).
以相应的酸和胺作原料，化合物97-103合成过程和实例96相似。实例97至103
(实例97)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.15(s，1H)，8.29(d，J＝2.6Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29-7.13(m，5H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.63(d，J＝7.3Hz，1H)，6.52(d，J＝7.4Hz，1H)，4.72-4.60(m，1H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.65(s，2H)，3.02(dd，J＝13.6，5.0Hz，1H)，2.88(dd，J＝13.7，9.2Hz，1H)，2.62(s，3H)，2.40(s，3H)，2.19(s，3H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H).
(实例98)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.01(s，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30-7.08(m，6H)，6.92(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝7.2Hz，1H)，6.52(d，J＝7.2Hz，1H)，6.03-5.92(m，2H)，4.69-4.56(m，1H)，4.27(q，J＝7.0Hz，2H)，3.65(s，2H)，2.99(dd，J＝13.6，5.0Hz，1H)，2.86(dd，J＝13.6，9.1Hz，1H)，2.62(s，3H)，2.39(s，3H)，2.18(d，J＝10.0Hz，3H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H).
(实例99)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.03(s，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.14(m，6H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，6.91-6.81(m，2H)，6.04-5.92(m，2H)，4.59(dd，J＝13.3，8.8Hz，1H)，4.44(d，J＝7.1Hz，2H)，3.52(d，J＝4.3Hz，2H)，3.02(dd，J＝13.6，4.8Hz，1H)，2.87(dd，J＝13.7，9.8Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.25-1.19(m，3H).
(实例100)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26-7.19(m，5H)，6.98-6.88(m，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝8.3Hz，1H)，5.98(d，J＝1.2Hz，2H)，4.69-4.59(m，1H)，4.46(q，J＝7.1Hz，2H)，3.67(s，2H)，3.01(dd，J＝13.5，4.9Hz，1H)，2.87(dd，J＝13.5，9.6Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.22(s，3H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H).
(实例101)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.11(s，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，2H)，7.31(t，J＝7.9Hz，2H)，7.26-7.15(m，5H)，7.06(t，J＝7.4Hz，1H)，6.91(d，J＝7.7Hz，1H)，6.63(d，J＝7.7Hz，1H)，4.73-4.64(m，1H)，4.46(q，J＝7.1Hz，2H)，3.67(s，2H)，3.04(dd，J＝13.7，4.9Hz，1H)，2.88(dd，J＝13.8，9.4Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.21(s，3H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H).
(实例102)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.16(s，1H)，8.31(s，1H)，8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.22(s，5H)，6.92(d，J＝7.7Hz，1H)，6.81(d，J＝8.6Hz，1H)，6.63(d，J＝7.6Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.46(d，J＝6.7Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.68(s，2H)，3.05(d，J＝9.5Hz，1H)，2.96-2.85(m，1H)，2.42(s，3H)，2.22(s，3H)，1.24(s，3H).
(实例103)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.14(s，1H)，8.36(d，J＝8.2Hz，1H)，8.31(d，J＝2.6Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.14(m，5H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87(t，J＝7.7Hz，1H)，6.80(d，J＝8.9Hz，1H)，4.62(dd，J＝13.6，9.1Hz，1H)，4.44(d，J＝7.0Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.52(d，J＝4.4Hz，2H)，3.04(dd，J＝13.5，4.9Hz，1H)，2.89(dd，J＝13.4，9.7Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.25(t，J＝6.9Hz，3H).实例104
(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(1-乙基-2，4，7-三甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-(吡啶-4-基)丙酰胺实例104A.(S)-2-胺基-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-甲基-3-(吡啶-4-基)丙酰胺
向(S)-2-(叔丁基甲酸酯)胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸(500mg，3.0mmol，1.0eq)，和N-甲基苯并[d][1，3]二氧杂环-5-胺(549mg，3.6mmol，1.2eq)的DCM(10mL)混合液中，加入EDCI(864mg，4.5mmol，1.5eq)，HOBt(810mg，6.0mmol，2.0eq)和DIPEA(1mL，6.0mmol，2.0eq)，在N2保护的条件下室温搅拌过夜。反应液用水洗三次，干燥、浓缩、柱层析纯化即得(S)-(1-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-甲胺基)-1-氧代-3-(吡啶-4-基)丙基-2-基)胺基甲酸叔丁酯(450mg，1.13mmol，产率：37.7％)，LC/MS：m/zM++1＝400。实例104B.(S)-2-胺基-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-甲基-3-(吡啶-4-基)丙酰胺的制备
向(S)-(1-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-甲胺基)-1-氧代-3-(吡啶-4-基)丙基-2-基)胺基甲酸叔丁酯(450mg，1.13mmol，1.0eq)的MeOH溶液中，在0℃下加入乙酰氯(3mL)的MeOH溶液。反应液室温搅拌两小时，真空除去溶剂，得到粗品(330mg，1.10mmol，97.3％)，LC/MS：m/zM++1＝300。实例104C.(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(1-乙基-2，4，7-三甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-(吡啶-4-基)苯丙酰胺的制备
用相应的酸和胺作原料，合成过程和1H类似，LC/MS：m/zM++1＝527，HPLC保留时间＝3.60min(10-90％乙腈和水溶液，包含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.34(d，J＝5.7Hz，2H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(dd，J＝17.4，5.0Hz，2H)，6.87-6.76(m，3H)，6.62(d，J＝7.3Hz，1H)，6.50(d，J＝7.2Hz，1H)，6.07(d，J＝2.5Hz，2H)，4.52(s，1H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，3.58(s，2H)，3.10(s，3H)，2.86(dd，J＝13.6，3.9Hz，1H)，2.75-2.64(m，1H)，2.61(s，3H)，2.34(s，3H)，2.17(s，3H)，1.16(t，J＝6.9Hz，3H).
化合物105-107用相应的酸和胺为原料制备，过程和实例104相似。实例105至107
(实例105)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ6.81(dd，J＝7.6，4.7Hz，2H)，6.73(dd，J＝10.0，7.5Hz，3H)，6.61(dd，J＝8.6，5.4Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.09(d，J＝8.5Hz，1H)，6.05(dd，J＝2.9，1.3Hz，2H)，4.81(dd，J＝15.1，7.1Hz，1H)，4.46-4.28(m，2H)，3.77(q，J＝18.1Hz，2H)，3.14(s，3H)，2.75(s，3H)，2.70(dd，J＝13.5，6.8Hz，1H)，2.53(dd，J＝13.6，7.1Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.30(s，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H).
(实例106)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝4.1Hz，1H)，7.30(s，2H)，7.03-6.96(m，1H)，6.81(dd，J＝13.4，7.7Hz，2H)，6.67(d，J＝7.2Hz，1H)，6.61(t，J＝7.8Hz，2H)，6.05(d，J＝1.7Hz，2H)，4.89(dd，J＝13.8，7.6Hz，1H)，4.42-4.34(m，2H)，3.78(q，J＝18.0Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.89(dd，J＝13.2，5.5Hz，1H)，2.81-2.68(m，4H)，2.45(s，3H)，2.33(s，4H)，1.31(t，J＝7.2Hz，10H).
(实例107)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.42(s，1H)，8.05(d，J＝10.3Hz，1H)，6.95(t，J＝3.2Hz，2H)，6.81(dd，J＝7.7，5.1Hz，2H)，6.72(d，J＝7.4Hz，1H)，6.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.06(s，2H)，4.87(dd，J＝15.2，7.2Hz，1H)，4.43-4.32(m，2H)，3.84-3.72(m，2H)，3.14(s，3H)，2.78(d，J＝6.6Hz，1H)，2.74(d，J＝4.8Hz，3H)，2.57(dd，J＝13.7，7.2Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.30(s，3H)，1.32(t，J＝7.1Hz，4H).实例108
(S)-2-(2-(3-乙基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酰胺基)-N-甲基-N，3-二苯基丙酰胺的制备实例108A.苯肼的制备
在-5℃时，NaNO2(4.5g，64.5mmol，1.2eq)水溶液加入至搅拌的苯胺(10.0g，53.8mmol，1.0eq)的HCl(180mL，6M)溶液中，直至溶液变澄清，然后保持温度在-5℃到5℃之间，加入SnCl2(16.9g，75.3mmol，1.4eq)的HCl(90mL，6M)溶液，搅拌10min后过滤，滤液用饱和的NaOH水溶液调节至pH＞11，EA萃取、用水洗，硫酸钠干燥，在低压下浓缩即得粗品苯肼(2.0g，18.5mmol，产率：34.5％)，LC/MS：m/zM++1＝109。实例108B.3-乙基-2-甲基-1H-吲哚
向苯肼(2.0g，18.5mmol，1.0eq)和戊-2-酮(2.4g，27.3mmol，1.5eq)的溶于DCM的混合液中加入饱和NaHCO3水溶液(1∶1)，室温下搅拌3h。反应液用DCM萃取、有机提取物用水洗，无水Na2SO4干燥、低压浓缩至干燥得中间体。该中间体和无水ZnCl2(3.0g，22.2mmol)混合加热至140℃过夜。MeOH溶解的粗品溶液过滤，低压浓缩至干燥得粗品，硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝5∶1)即得3-乙基-2-甲基-1H吲哚(500mg，3.1mmol，产率：17.0％)，LC/MS：m/zM++1＝160。实例108C.2-(3-乙基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸
将NaH(310mg，7.8mmol，2.5eq)缓慢加入3-乙基-2-甲基-1H-吲哚(500mg，3.1mmol，1.0eq)的四氢呋喃溶液中，20min后，在30分钟的时间里滴加入2-溴乙酸乙酯(617.9mg，3.7mmol，1.2eq)，反应液0℃搅拌30min，至TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)检测显示反应结束。水(15mL)加入淬灭反应，再加入NaOH(1.2g，31mmol，10eq)，在室温下继续搅拌30min，然后加入HCl(2M)调节PH＝4，过滤收集所得沉淀，洗涤，在50℃干燥，即得2-(3-乙基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(400mg，1.8mmol，产率：58.7％)，LC/MS：m/zM++1＝218。实例108D.(S)-2-(2-(3-乙基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酰胺基)-N-甲基-N，3-二苯基丙酰胺
向2-(3-乙基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(50mg，0.2mmol，1.0eq)，(S)-2-胺基-N-甲基-N，3-二苯基丙酰胺(76.2mg，0.3mmol，1.5eq)的溶于DCM的混合液(2.0mL)中，加入EDCI(57.3mg，0.3mmol，1.5eq)，HOBt(54mg，0.4mmol，2.0eq)和DIPEA(51.6mg，0.4mmol，2.0eq)，在N2保护的条件下室温搅拌过夜。反应液用水洗3次，干燥和浓缩，剩余物用制备HPLC纯化即得(S)-2-(2-(3-乙基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酰胺基)-N-甲基-N，3-二苯基丙酰胺(25mg，0.06mmol，产率：24％)，LC/MS：m/zM++1＝454，HPLC保留时间＝3.48min(10-90％乙腈和水溶液，含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48-7.33(m，4H)，7.26(d，J＝7.4Hz，2H)，7.15(d，J＝2.4Hz，3H)，7.10(d，J＝7.0Hz，1H)，7.00-6.87(m，2H)，6.79(s，2H)，4.68(q，J＝16.6Hz，2H)，4.45(s，1H)，3.16(s，3H)，2.93-2.79(m，1H)，2.69(d，J＝10.4Hz，1H)，2.62(dd，J＝14.8，7.3Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H).
以相应的酸和胺为原料，化合物109-119合成过程和实例108相似。实例109至119
(实例109)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)，8.63(d，J＝8.4Hz，1H)，8.31(d，J＝2.5Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.40(d，J＝7.1Hz，1H)，7.28(d，J＝4.3Hz，4H)，7.22(dd，J＝8.9，4.3Hz，1H)，7.15(d，J＝7.3Hz，1H)，7.03-6.90(m，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，4.84-4.62(m，3H)，3.82(s，3H)，3.09(dd，J＝13.8，5.0Hz，1H)，2.90(dd，J＝13.6，9.5Hz，1H)，2.63(q，J＝7.4Hz，2H)，2.13(d，J＝12.6Hz，3H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H).
(实例110)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.78(d，J＝7.9Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝7.2Hz，1H)，7.21(s，3H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02-6.89(m，4H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，4.69(q，J＝16.8Hz，2H)，4.42-4.24(m，1H)，3.84(s，3H)，3.12(s，3H)，2.93(dd，J＝13.3，4.6Hz，1H)，2.82-2.69(m，1H)，2.63(q，J＝7.5Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H).
(实例111)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39(d，J＝7.0Hz，1H)，7.19(t，J＝6.6Hz，3H)，7.11(d，J＝7.0Hz，1H)，6.93(dt，J＝17.1，4.9Hz，5H)，6.77(s，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.05(d，J＝5.3Hz，2H)，4.76-4.59(m，2H)，4.46(s，1H)，3.09(s，3H)，2.92(dd，J＝13.5，4.4Hz，1H)，2.70(dd，J＝13.5，9.8Hz，1H)，2.62(q，J＝7.6Hz，2H)，2.14(s，3H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H).
(实例112)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(d，J＝7.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.48-7.35(m，2H)，7.26(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝3.6Hz，3H)，7.12(d，J＝7.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝14.0，7.1Hz，2H)，6.92-6.82(m，2H)，4.68(q，J＝16.8Hz，2H)，4.32(dd，J＝13.4，8.2Hz，1H)，3.12(s，3H)，2.92(dd，J＝13.4，5.0Hz，1H)，2.72(dd，J＝13.3，9.3Hz，1H)，2.62(q，J＝7.4Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.14(s，3H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H).
(实例113)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.56(dd，J＝17.5，13.6Hz，2H)，7.35(dd，J＝17.1，7.8Hz，2H)，7.14(dd，J＝18.6，7.6Hz，4H)，6.96(dt，J＝14.8，7.3Hz，2H)，6.80(d，J＝7.1Hz，2H)，6.14(s，1H)，4.73(q，J＝16.9Hz，2H)，4.49(dd，J＝13.1，8.5Hz，1H)，3.24(s，3H)，2.99(dd，J＝12.9，5.3Hz，1H)，2.85-2.66(m，1H)，2.22(s，3H).
(实例114)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.60-7.56(m，2H)，7.48-7.41(m，2H)，7.39-7.31(m，1H)，7.21-6.97(m，15H)，6.86(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.69(d，J＝6.9Hz，2H)，6.53(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，6.38(dd，J＝15.1，10.5Hz，4H)，5.94(dd，J＝125.8，8.7Hz，2H)，4.79-4.55(m，6H)，3.82(d，J＝37.6Hz，6H)，3.15(d，J＝37.6Hz，6H)，2.79-2.49(m，3H)，2.32(dd，J＝30.7，0.7Hz，6H).
(实例115)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(dd，J＝5.2，2.5Hz，4H)，7.38-7.33(m，8H)，7.20-7.01(m，26H)，6.66(d，J＝7.7Hz，3H)，6.55(d，J＝7.2Hz，5H)，6.39(dd，J＝16.0，6.3Hz，6H)，5.78(dd，J＝62.4，8.3Hz，4H)，4.68-4.53(m，8H)，4.47(td，J＝8.5，5.7Hz，3H)，3.17(d，J＝7.8Hz，11H)，2.84-2.60(m，4H)，2.52-2.34(m，4H)，2.30(d，J＝5.0Hz，12H)，2.28(d，J＝9.8Hz，11H).
(实例116)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(d，J＝2.8Hz，1H)，8.12(t，J＝8.3Hz，2H)，7.58(dt，J＝16.0，8.1Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.3，4.3Hz，1H)，7.42-7.29(m，2H)，7.23-7.11(m，4H)，7.07(t，J＝7.6Hz，2H)，6.57(d，J＝7.3Hz，2H)，6.37(d，J＝9.9Hz，1H)，5.87(d，J＝7.8Hz，1H)，4.83-4.58(m，3H)，3.28(s，3H)，2.74(dd，J＝13.2，7.3Hz，1H)，2.49(dd，J＝13.3，7.5Hz，1H)，2.36(s，3H).
(实例117)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(dd，J＝72.8，2.7Hz，1H)，8.23(dd，J＝38.5，7.6Hz，1H)，7.92(dd，J＝22.0，7.8Hz，1H)，7.83-7.63(m，9H)，7.56(d，J＝5.8Hz，1H)，7.51-7.39(m，2H)，7.34(dd，J＝14.9，7.4Hz，1H)，7.23-7.08(m，3H)，7.06-6.94(m，1H)，6.84(dd，J＝19.6，7.4Hz，2H)，6.34(d，J＝15.7Hz，1H)，6.25(d，J＝6.4Hz，0.5H)，6.10(d，J＝6.9Hz，1H)，5.79(d，J＝7.8Hz，0.5H)，4.76-4.44(m，3H)，3.53-3.18(m，3H)，2.83-2.52(m，2H)，2.32(d，J＝52.6Hz，3H).
(实例118)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.49-6.86(m，9H)，6.18(s，1H)，5.05-4.86(m，1H)，4.75(s，2H)，3.52(s，1H)，3.05-2.80(m，2H)，2.67(s，3H)，2.27(s，3H)，1.40(ddd，J＝101.4，87.8，50.7Hz，10H).
(实例119)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝7.3Hz，1H)，7.24-7.11(m，5H)，7.00-6.94(m，1H)，6.93-6.86(m，1H)，6.37(d，J＝4.9Hz，1H)，6.27(s，1H)，5.16(ddd，J＝68.6，15.1，7.2Hz，1H)，4.68(t，J＝9.0Hz，2H)，4.89-4.05(m，1H)，2.83(dtd，J＝34.8，13.6，6.9Hz，2H)，2.65(d，J＝55.1Hz，3H)，2.36(d，J＝6.1Hz，3H)，1.74-1.50(m，8H).实例120
(S)-2-(2-(3-乙基-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-基)乙酰胺基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-3-苯丙酰胺实例120A.2-溴-5-甲基苯胺
将Ranney镍(2mL)加入到溴-4-甲基-2-硝基苯(5g，23.3mmol，1.0eq)的MeOH溶液中，搅拌15min后滴入水合肼(2.33g，46.6mmol，2eq)，反应液室温下搅拌2h后过滤，滤液真空浓缩后水洗(2x30mL)，EA萃取(2x20mL)，合并有机萃取物，蒸干即得2-溴-5-甲基苯胺(4.2g，22.7mmol，产率：97.4％)，LC/MS：m/zM++1＝186。实例120B.1-(2-溴-5-甲基苯基)肼
在-5℃下，将NaNO2(1.9g，27.2mmol，1.2eq)水溶液加入至2-溴-5-甲基苯胺(4.2g，22.7mmol，1.0eq)的HCl(80mL，6M)搅拌液中，至反应液澄清。然后保持反应温度在-5℃到5℃，加入SnCl2(7.2g，31.8mmol，1.4eq)的HCl(50mL，6M)溶液，反应液搅拌10min后过滤，滤液用NaOH水溶液调节pH＞11，EA萃取后水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩即得2-溴-5-甲基-苯肼(3.0g，15.0mmol，产率：66.1％)，LC/MS：m/zM++1＝201。实例120C.7-溴-3-乙基-2，4-二甲基-1H-吲哚
向1-(2-溴-5-甲基苯基)肼(3.0g，15.0mmol，1.0eq)和戊二酮(1.94g，22.5mmol，1.5eq)的溶于DCM的混合溶液中加入饱和NaHCO3溶液(1∶1)，室温下搅拌3h。反应液用DCM萃取，合并后的有机层用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干燥即得中间体，然后中间体和无水ZnCl2(2.4g，18.0mmol，1.2eq)混合加热至140℃过夜。MeOH溶解的粗品过滤，减压浓缩至干燥得粗品，硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝5∶1)即得7-溴-3-乙基-2，4-二甲基-1H-吲哚(800mg，3.2mmol.产率：21.3％)，LC/MS：m/zM++1＝252。实例120D.3-乙基-2，4-二甲基-1H-吲哚
四氢铝锂(384.0mg，9.6mmol，3.0eq)的无水四氢呋喃(8mL)液室温搅拌20分钟，然后滴加入7-溴-3-乙基-2，4-二甲基-1H-吲哚(800mg，3.2mmol，1.0eq)溶液，反应液室温下搅拌过夜。冰水淬灭反应后过滤，滤液真空干燥，EA萃取(2x50mL)，有机萃取物蒸干即得3-乙基-2，4-二甲基-1H-吲哚(300mg，1.73mmol，产率：54.1％)。实例120E.2-(3-乙基-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸
将NaH(124.6mg，5.2mmol，3eq)缓慢加入3-乙基-2，4-二甲基-1H-吲哚(300mg，1.73mmol，1.0eq)的DMF溶液中，20min后，在30分钟的时间里滴加入2-溴乙酸乙酯(346.5mg，2.1mmol，1.2eq)，反应液在0℃搅拌1h，直到TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)检测显示反应结束。加入15mL水淬灭反应，再加入NaOH(700mg，17.3mmol，10eq)，室温下搅拌30min，然后加入HCl(2M)调节PH至4，形成沉淀，过滤收集沉淀，洗涤，在50℃干燥即得2-(3-乙基-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(250mg，1.1mmol，产率：63.6％)，LC/MS：m/zM++1＝232。实例120F.(S)-2-(2-(3-乙基-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-基)乙酰胺基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-3-苯丙酰胺
向2-(3-乙基-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(80mg，0.35mmol，1.0eq)，(S)-2-胺基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-3-苯丙酰胺(125.2mg，0.42mmol，1.2eq)的溶于DCM的混合液(3.0mL)中，加入EDCI(101.2mg，0.53mmol，1.5eq)，HOBt(94.5mg，0.7mmol，2.0eq)和DIPEA(90.3mg，0.7mmol，2.0eq)，反应液在N2保护下室温搅拌过夜。反应液水洗三次，干燥浓缩，用制备HPLC纯化即得(S)-2-(2-(3-乙基-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-基)乙酰胺基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-3-苯丙酰胺(23.6mg，0.05mmol，isolated产率：14.3％)，LC/MS：m/zM++1＝499，HPLC保留时间＝3.48min(10-90％乙腈和水溶液，包含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.73(d，J＝7.6Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.46(d，J＝9.6Hz，1H)，7.21(d，J＝5.9Hz，3H)，6.93(t，J＝7.5Hz，3H)，6.88-6.78(m，2H)，6.67(d，J＝6.9Hz，1H)，4.67(q，J＝16.9Hz，2H)，4.35(dd，J＝13.5，8.3Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.11(s，3H)，2.92(dd，J＝13.7，4.8Hz，1H)，2.73(t，J＝10.3Hz，3H)，2.58(s，3H)，2.14(s，3H)，1.10(t，J＝7.4Hz，3H).
以相应的酸和胺作原料，化合物121-126的合成过程和实例120相似。实例121至126
(实例121)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.10(ddd，J＝30.0，16.8，7.6Hz，5H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(d，J＝7.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.5Hz，1H)，6.66(d，J＝7.2Hz，2H)，6.05(s，2H)，5.80(d，J＝8.0Hz，1H)，4.74(d，J＝6.4Hz，1H)，4.61(q，J＝18.0Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.89(q，J＝7.6Hz，2H)，2.80-2.69(m，4H)，2.49(dd，J＝13.5，7.7Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H).
(实例122)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.27-7.10(m，5H)，7.08-7.01(m，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝7.0Hz，1H)，6.66(d，J＝7.5Hz，2H)，5.79(d，J＝7.8Hz，1H)，4.72-4.53(m，3H)，3.17(d，J＝7.0Hz，3H)，2.89(q，J＝7.5Hz，2H)，2.75(s，3H)，2.73-2.66(m，1H)，2.61(s，3H)，2.51(dd，J＝13.4，7.6Hz，1H)，2.25(s，3H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H).
(实例123)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(q，J＝6.3Hz，3H)，7.10(dd，J＝6.8，2.2Hz，1H)，6.98-6.87(m，5H)，6.77(s，1H)，6.71(d，J＝8.1Hz，1H)，6.06(d，J＝4.3Hz，2H)，4.72(q，J＝16.8Hz，2H)，4.48(s，1H)，3.10(s，3H)，2.93(dd，J＝13.4，4.3Hz，1H)，2.82(q，J＝7.4Hz，2H)，2.70(dd，J＝13.3，9.7Hz，1H)，2.15(s，3H)，1.12(t，J＝7.4Hz，3H).
(实例124)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.72(d，J＝7.5Hz，2H)，8.24(s，2H)，7.43(d，J＝7.8Hz，2H)，7.30-7.16(m，9H)，6.98-6.79(m，8H)，6.67(d，J＝6.5Hz，2H)，4.67(d，J＝7.9Hz，6H)，4.33(s，2H)，3.45(s，4H)，3.13(s，6H)，2.91(s，6H)，2.71(d，J＝13.2Hz，3H)，2.59(s，6H)，2.47(s，6H)，2.14(s，6H).
(实例125)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(q，J＝5.7Hz，3H)，6.92(t，J＝10.0Hz，4H)，6.82(t，J＝7.6Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.68(dd，J＝13.8，7.6Hz，2H)，6.06(d，J＝4.7Hz，2H)，4.66(d，J＝6.4Hz，3H)，4.47(s，1H)，3.46(d，J＝7.5Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.91(dd，J＝14.9，7.7Hz，3H)，2.73(s，1H)，2.58(s，3H)，2.14(s，3H).
(实例126)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.20(t，J＝6.6Hz，3H)，7.11(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，6.93(dd，J＝13.1，7.0Hz，5H)，6.77(s，1H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，6.06(d，J＝4.1Hz，2H)，4.72(q，J＝16.8Hz，2H)，4.59(s，1H)，4.48(s，1H)，3.51(s，2H)，3.10(s，3H)，3.04-2.87(m，3H)，2.70(dd，J＝13.4，9.5Hz，1H)，2.15(s，3H).实例127
(S)-N-([1，3]二氧杂环[4，5-b]吡啶-5-基)-2-(2-(4-氯-3-(2-羟乙基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺的制备(PR-001243)实例127A.[1，3]二氧杂环[4，5-b]吡啶的制备
将CH2Br2(7.83g，45.0mmol，1.0eq)加入至2，3-二羟基吡啶(5.0g，45.0mmol，1.0eq)的50mLNMP溶液中，然后加热至120℃反应48h。减压除去多余的NMP，将残余物溶解到EA中，用水和盐水洗，干燥，浓缩即得[1，3]二氧杂环[4，5-b]吡啶(1.0g，8.1mmol，产率：18.0％)，LC/MS：m/zM++1＝124。实例127B.5-硝基-[1，3]二氧杂环[4，5-b]吡啶的制备
将浓硫酸(5mL)和浓硝酸(4mL)配成混酸，然后滴入[1，3]二氧杂环[4，5-b]吡啶(200mg，1.62mmol，1.0eq)的浓H2SO4溶液(1mL)，反应温度保持在35℃-40℃之间，在这个温度下搅拌2h，至TLC检测显示反应结束。反应液倒入冰中淬灭并碱化至PH＝10，EA萃取(3x10mL)、合并的有机萃取物用水和盐水洗，干燥、并浓缩得产品5-硝基-[1，3]二氧杂环[4，5-b]吡啶(120mg，0.71mmol，产率：44.1％)，LC/MS：m/zM++1＝169。实例127C.[1，3]二氧杂环[4，5-b]吡啶-5-胺的制备
在0℃下将Ranney镍(0.5mL，悬浮在水中)加入至5-硝基-[1，3]二氧杂环[4，5-b]吡啶(1.0g，5.95mmol，1.0eq)的20mL甲醇溶液中，然后冷却到0℃，然后将水合肼(0.5mL，26.6mmol，4.5eq，85％水溶液)慢慢滴加入反应体系，反应液在0℃下搅拌2h，至TLC检测显示原料已反应完全。过滤除去固体，滤液浓缩并溶于EA中，用水和盐水洗，有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩后即得产品[1，3]二氧杂环[4，5-b]吡啶-5-胺(756mg，5.48mmol，产率：92％)，LC/MS：m/zM++1＝139。实例127D.N-甲基-[1，3]二氧杂环[4，5-b]吡啶-5-胺的制备
向甲醇钠(1.48g，27.4mmol，5.0eq)的20mL甲醇溶液中加入多聚甲醛(1.64g，54.8mmol，10.0eq)和[1，3]二氧杂环[4，5-b]吡啶-5-胺(756mg，5.48mmol，1.0eq)。在室温下搅拌24h，至TLC检测原料反应结束。然后NaBH4(625mg，16.5mmol，3.0eq)慢慢加入体系，反应液在40℃下继续搅拌3h，反应液浓缩后溶于EA，用水和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩后，剩余物用硅胶色谱柱纯化即得产品N-甲基-[1，3]二氧杂环[4，5-b]吡啶-5-胺(816mg，5.37mmol，产率：98％)，LC/MS：m/zM++1＝153。实例127E.(S)-N-([1，3]二氧杂环[4，5-b]吡啶-5-基)-2-胺基-N-甲基-3-苯丙酰胺
以N-甲基-[1，3]二氧杂环[4，5-b]吡啶-5-胺作原料，127E的合成过程与102A和102B相似，LC/MS：m/zM++1＝300。实例127F.(S)-N-([1，3]二氧杂环[4，5-b]吡啶-5-基)-2-(2-(4-氯-3-(2-羟乙基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-苯丙酰胺
向2-(4-氯-3-乙基-2-二甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(80mg，0.35mmol，1.0eq)，(S)-2-胺基-N-甲基-N，3-二苯基丙酰胺(125.2mg，0.42mmol，1.2eq)的混合液中，加入EDCI(101.2mg，0.53mmol，1.5eq)，HOBt(94.5mg，0.7mmol，2.0eq)和DIPEA(90.3mg，0.7mmol，2.0eq)，反应液在N2保护下室温搅拌过夜。反应液水洗三次，有机提取物进行干燥和浓缩，剩余物用制备HPLC纯化，即得产品(S)-N-([1，3]二氧杂环[4，5-b]吡啶-5-基)-2-(2-(3-乙基-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-苯丙酰胺(23.6mg，0.05mmol，产率：14.3％)，LC/MS：m/zM++1＝549，HPLC保留时间＝2.79min(10-90％乙腈和水溶液，包含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，DMSO)(400MHz，CDCl3)δ7.22-6.99(m，6H)，6.66(d，J＝6.7Hz，2H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，6.17(s，2H)，5.79(s，1H)，4.94(s，1H)，4.75-4.57(m，2H)，3.90(t，J＝10.6Hz，2H)，3.43-3.28(m，1H)，3.18(d，J＝15.2Hz，3H)，3.17-3.05(m，1H)，2.82(d，J＝8.9Hz，1H)，2.55(s，1H)，2.29(s，3H).实例128
(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(3-(2-羟乙基)-2，4，7-三甲基-1H-吲哚-1-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-(吡啶-4-基)丙酰胺实例128A.(S)-2-胺基-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-甲基-3-(吡啶-4-基)丙酰胺
向(S)-2-(胺甲酸叔丁酯)-3-(吡啶-4-基)丙酸(500mg，3.0mmol，1.0eq)，N-甲基苯并[d][1，3]二氧杂环-5-胺(549mg，3.6mmol，1.2eq)的溶于DCM的混合液中，加入EDCI(864mg，4.5mmol，1.5eq)，HOBt(810mg，6.0mmol，2.0eq)和DIPEA(1mL，6.0mmol，2.0eq)，反应液在N2保护下室温搅拌过夜。反应液水洗三次、干燥和浓缩，剩余物用柱层析纯化即得产品(S)-(1-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-甲胺基)-1-氧代-3-(吡啶-4-基)丙基-2-基)胺甲酸叔丁酯(450mg，1.13mmol，产率：37.7％)，LC/MS：m/zM++1＝400。实例128B.(S)-2-胺基-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-甲基-3-(吡啶-4-基)丙酰胺
在0℃下，向(S)-(1-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-甲胺基)-1-氧代-3-(吡啶-4-基)丙基-2-基)胺甲酸叔丁酯(450mg，1.13mmol，1.0eq)的MeOH溶液中加入乙酰氯(3mL)的MeOH溶液，反应液室温搅拌2h。混和物浓缩即得粗品(330mg，1.10mmol，产率：97.3％)，LC/MS：m/zM++1＝300。实例128C.(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(3-(2-羟乙基)-2，4，7-三甲基-1H-吲哚-1-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-(吡啶-4-基)丙酰胺
以相应的酸和胺作原料，128C的合成过程和1H类似，LC/MS：m/zM++1＝543，HPLC保留时间＝2.47min(10-90％乙腈和水溶液，包含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ8.49(t，J＝3.2Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.19-7.09(m，2H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(dt，J＝16.2，8.0Hz，3H)，6.02(s，2H)，4.81(dd，J＝15.7，7.4Hz，1H)，3.88(dd，J＝44.5，15.4Hz，2H)，3.78-3.69(m，1H)，3.62(dd，J＝15.9，7.0Hz，1H)，3.27-3.07(m，5H)，2.74(dd，J＝13.5，7.7Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.48(s，3H)，2.45(dd，J＝13.5，7.7Hz，1H)，2.43(s，1H).
以相应的酸和胺作原料，化合物129-130合成过程与实例128相似。实例129至130
(实例129)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.01(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50-7.09(m，4H)，6.89(d，J＝7.2Hz，1H)，6.77(d，J＝11.7Hz，3H)，6.02(s，2H)，4.96(d，J＝6.7Hz，1H)，3.89(dd，J＝34.3，15.3Hz，2H)，3.77-3.57(m，2H)，3.19(s，3H)，3.00(s，1H)，2.80(s，1H)，2.66(s，3H)，2.47(s，3H)，2.42(s，3H).
(实例130)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝5.1Hz，2H)，8.21(d，J＝9.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.9Hz，1H)，6.77(dt，J＝11.8，6.0Hz，5H)，6.35(s，1H)，6.03(s，2H)，4.86(dd，J＝15.8，7.5Hz，1H)，3.93(d，J＝15.6Hz，1H)，3.76(dd，J＝15.1，7.5Hz，2H)，3.63-3.53(m，1H)，3.51(s，2H)，3.18(s，3H)，3.27-3.07(m，2H)，2.73(dd，J＝13.3，7.0Hz，1H)，2.66(s，3H)，2.45(s，3H)，2.41-2.36(m，1H).实例131
(S)-2-(2-(4-氯-3-乙基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-3-苯丙酰胺实例131A.1-(2-氯-6-氟苯基)丙基-1-醇
在0℃及N2保护的条件下，将乙基溴化镁的THF(63mL，63.0mmol，2.0eq，1M)溶液逐滴加入至2-氯-6-氟苯甲醛(5.0g，31.6mmol，1.0eq)的THF溶液中，反应液室温下搅拌2h。加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，反应液用EA萃取，蒸干有机相，剩余物用硅胶柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化得1-(2-氯-6-氟苯基)丙基-1-醇(2.5g，13.3mmol，产率：43％)，LC/MS：m/zM++1＝189。实例131B.1-(2-氯-6-氟苯基)丙基-1-酮
将Jones试剂滴加入1-(2-氯-6-氟苯基)丙基-1-醇(2.5g，13.3mmol，1.0eq)的丙酮溶液中，至TLC(PE∶EA＝5∶1)检测显示反应结束。异丙醇加入淬灭反应，然后加入水，混和物用EA提取，蒸干有机相得到剩余物，用硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝10∶1)，得1-(2-氯-6-氟苯基)丙基-1-酮(2.2g，11.8mmol，产率：89％)，LC/MS：m/zM++1＝187。实例131C.4-氯-3-乙基-1H-吲唑
将水合肼(85％，20mL)在10分钟的时间里加到1-(2-氯-6-氟苯基)丙基-1-酮(2.2g，11.8mmol，1.0eq)的DME(20mL)溶液中。反应回流过夜，真空浓缩至大约20mL，加入水(20mL)，过滤收集得到的沉淀，干燥即得4-氯-3-乙基-1H-吲唑(1.8g，10mmol，产率：85％)，LC/MS：m/zM++1＝181。实例131D.2-(4-氯-3-乙基-1H-吲唑-1-基)乙酸
将NaH(264mg，6.6mmol，1.5eq)缓慢加入4-氯-3-乙基-1H-吲唑(800mg，4.4mmol，1.0eq)的DMF溶液中，30min后再将2-溴乙酸乙酯(0.76mL，6.6mmol，1.5eq)滴入，反应液在0℃下继续搅拌30min至TLC(PE∶EA＝10∶1)检测显示反应结束。10mL水加入淬灭反应，再加入NaOH(176mg，4.4mmol，1.0eq)，室温下搅拌30min，然后用EA萃取(2x30mL)，合并的有机层用盐水洗涤(2x10mL)，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩即得2-(4-氯-3-乙基-1H-吲唑-1-基)乙酸(380mg，1.3mmol，产率：36％)，LC/MS：m/zM++1＝239。实例131E.(S)-N-([1，3]二氧杂环[4，5-b]吡啶-5-基)-2-(2-(4-氯-3-(2-羟乙基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-苯丙酰胺
以相应的酸和胺作原料，131E合成过程和1H类似。LC/MS：m/zM++1＝506，HPLC保留时间＝3.28min(10-90％乙腈和水溶液，包含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.67(s，1H)，7.27(s，1H)，7.23-7.11(m，5H)，6.82(d，J＝7.0Hz，2H)，6.66(t，J＝8.2Hz，2H)，4.92(q，J＝17.1Hz，2H)，4.69(dd，J＝14.7，7.9Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.27(d，J＝7.5Hz，2H)，3.14(s，3H)，2.83(dd，J＝13.2，8.0Hz，1H)，2.67(dd，J＝13.2，6.6Hz，1H)，1.45(t，J＝7.5Hz，3H).
化合物132-133用相应的酸和胺作原料，合成过程和实例131相似。实例129至130
(实例132)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.86(s，1H)，7.27-7.09(m，7H)，6.81(d，J＝7.0Hz，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，4.92(q，J＝17.1Hz，2H)，4.65(dd，J＝14.7，8.0Hz，1H)，3.25(q，J＝7.5Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.83(dd，J＝13.1，8.1Hz，1H)，2.68(dd，J＝13.1，6.5Hz，1H)，2.59(s，3H)，1.45(t，J＝7.5Hz，3H).
(实例133)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.32-7.24(m，2H)，7.23-7.07(m，5H)，6.82(d，J＝7.0Hz，2H)，6.73(d，J＝8.2Hz，1H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，6.03(s，2H)，4.91(q，J＝17.1Hz，2H)，4.80(dd，J＝14.9，7.5Hz，1H)，3.24(q，J＝7.5Hz，2H)，3.14(s，3H)，2.84(dd，J＝13.2，7.5Hz，1H)，2.67(dd，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H).实例134
(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(4-氯-3-(2-羟乙基)-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-苯丙酰胺实例134A.4-氯-1H-吲唑
将水合肼(85％，50mL)在10分钟的时间里加入至2-氯-6-氟苯甲醛(5.0g，31.6mmol，1.0eq)的DME(50mL)溶液中，反应液回流过夜。真空浓缩至约50mL，加入水(50mL)，过滤收集得到的固体，干燥即得产品4-氯-1H-吲唑(2.5g，16.4mmol，产率：52％)，LC/MS：m/zM++1＝153。实例134B.4-氯-3-碘-1H-吲唑
将KOH(1.25g，22.4mmol，2.0eq)加入至4-氯-1H-吲唑(1.7g，11.2mmol，1.0eq)的DMF(20mL)溶液中，反应液室温搅拌30min后于0℃加入碘(5.64g，22.4mmol，2.0eq)，反应室温下搅拌过夜。LC-MS显示原料反应完全。将反应液倒入冰水淬灭并用EA萃取(50mLx2)，合并的有机提取物用饱和Na2SO3(2x20mL)洗涤，盐水(2x20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩即得4-氯-3-碘-1H-吲唑(2.7g，9.7mmol，产率：87％)，LC/MS：m/zM++1＝279。实例134C.1-(4-氯-3-碘-1H-吲唑-1-基)乙酮
将三乙胺(2.4mL，17.2mmol，3eq)加入4-氯-3-碘-1H-吲唑(1.6g，5.8mmol，1.0eq)的DCM(15mL)溶液中，然后加入乙酰氯(0.9g，11.6mmol，2.0eq)，反应液室温下搅拌过夜。加入水(10mL)淬灭反应，DCM(15mLx2)萃取，蒸干有机相得剩余物，用硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝10∶1)即得产品1-(4-氯-3-碘-1H-吲唑-1-基)乙酮(1.4g，4.3mmol，产率：76％)，LC/MS：m/zM++1＝321。实例134D.4-氯-3-乙烯基-1H-吲唑
将三丁基乙烯基锡(1.9g，6.4mmol，4.0eq)和Pd(PPh3)4(0.05g，10％)加入至1-(4-氯-3-碘-1H-吲唑-1-基)乙酮(500mg，1.6mmol，1.0eq)的DMF(10mL)溶液中，反应液在N2保护下过夜回流，TLC(PE/EA3∶1)检测显示原料反应完全。加入水(10mL)淬灭反应后冷却到室温，EA萃取(2x20mL)、蒸干有机相得到剩余物、用硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝5∶1)即得4-氯-3-乙烯基-1H-吲唑(210mg，1.2mmol，产率：75％)，LC/MS：m/zM++1＝179。实例134E.2-(4-氯-3-乙烯基-1H-吲唑-1-基)乙酸
向碳酸钾(662mg，4.8，4.0eq)和4-氯-3-乙烯基-1H-吲唑(210mg，1.2mmol，1.0eq)的DMF(5mL)溶液中，滴入2-溴乙酸乙酯(0.26mL，2.4mmol，2.0eq)，反应液室温下搅拌50min，至TLC(PE∶EA＝1∶1)检测显示原料反应完全。加入水(10mL)淬灭反应后再加入NaOH(48mg，1.2mmol，1.0eq)。并在室温下继续搅拌30min，然后EA萃取(2x10mL)、合并的有机层用盐水洗(2x10mL)，无水硫酸钠干燥、浓缩即得产品2-(4-氯-3-乙烯基-1H-吲唑-1-基)乙酸(200mg，0.85mmol，产率：72％)，LC/MS：m/zM++1＝237。实例134F.(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(4-氯-3-乙烯基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-苯丙酰胺
向2-(4-氯-3-乙烯基-1H-吲唑-1-基)乙酸(80mg，0.34mmol，1.0eq)、(S)-2-胺基-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-甲基-3-苯丙酰胺(101mg，0.34mmol，1.0eq)的DCM(3mL)溶液中、加入EDCI(129mg，0.68mmol，2.0eq)、HOBt(91mg，0.68mmol，2.0eq)和DIPEA(0.45mL，1.3mmol，4.0eq)，反应液在N2保护下室温搅拌过夜。反应液水洗(3mLx2)、干燥浓缩、剩余物用制备HPLC纯化即得产品(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(4-氯-3-乙烯基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-苯丙酰胺(130mg，0.25mmol，产率：28％)，LC/MS：m/zM++1＝517。实例134G.(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(4-氯-3-乙烯基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-苯丙酰胺
将(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧1-5-基)-2-(2-(4-氯-3-乙烯基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-苯丙酰胺(130mg，0.25mmol，1.0eq)加入9-BBN的THF(0.5M，5mL)溶液中，反应液室温下搅拌2h至TLC(PE∶EA＝2∶1)检测显示原料反应完全。用甲醇(5mL)淬灭反应，蒸干后加入H2O2(3mL，30％)和NaOH(2mL，50％)水溶液。反应液继续室温下搅拌5h，然后EA萃取、蒸干有机提取物得到剩余物，用制备HPLC纯化即得产品(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(4-氯-3-(2-羟乙基)-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-苯丙酰胺(50mg，0.09mmol，isolated产率：37％)，LC/MS：m/zM++1＝535，HPLC保留时间＝2.82min(10-90％乙腈和水溶液，包含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30-7.19(m，5H)，7.13(dd，J＝5.1，3.0Hz，1H)，7.00-6.80(m，3H)，6.66(d，J＝19.5Hz，2H)，6.05(d，J＝3.3Hz，2H)，5.00(q，J＝16.6Hz，2H)，4.74(t，J＝5.5Hz，1H)，4.47(dd，J＝13.5，8.4Hz，1H)，3.75(dd，J＝12.8，7.4Hz，2H)，3.21(t，J＝7.5Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.93(dd，J＝13.4，5.0Hz，1H)，2.71(dd，J＝13.4，9.1Hz，1H).实例135
(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(3-乙基-2-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-1-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-苯丙酰胺实例135A.(3-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸叔丁酯
在3-甲基吡啶-2-胺(15g，0.14mol，1.0eq)的EA(30mL)与PE(120mL)混合溶液中，加入Boc2O(48.5g，0.55mol，1.6eq)，反应液室温下搅拌4h，TLC(PE/EA3∶1)检测显示原料反应完全。反应液真空浓缩得到粗品，用硅胶柱层析纯化即得产品(3-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸叔丁酯(20g，0.096mmol，产率：68.6％)，LC/MS：m/zM++1＝209。实例135B.2-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶
在-78℃下将正丁基锂(2.5M，19.4mL，50.4mmol，7eq)滴加到(3-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸叔丁酯(1.5g，7.2mmol，1eq)的无水THF(50mL)溶液中，反应液在该温度下反应2h，然后滴入DMA(3g，36mmol，5eq)并保持该温度继续反应2h。TLC(PE/EA＝10∶1)检测显示原料反应完全.水(10mL)加入淬灭反应，分离有机层。水层用EA萃取(2x30mL)、合并的有机提取物用盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、真空浓缩，将剩余物溶解在浓HCl(15mL)中，并回流12h。反应液冷却到室温后EA萃取，水层真空浓缩即得产品2-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(0.3g，2.27mmol，产率：31.5％)，LC/MS：m/zM++1＝133。实例135C.3-碘-2-甲基-1H-氮杂吲哚
在0℃下将KOH(0.42g，7.58mmol，1eq)加入到2-甲基-1H-氮杂吲哚(1g，7.58mmol，1eq)的DMF(20mL)溶液中，反应在室温下搅拌30min后，在0℃加入I2(3.85g，15.16mmol，2eq)，反应室温下搅拌过夜，TLC(PE/EA1∶1)检测显示原料反应完全。反应液倒入冰水中淬灭并用EA萃取(2x80mL)、合并的有机提取物用饱和Na2SO3(2x10mL)水溶液洗涤、盐水洗涤(2x10mL)，无水硫酸钠干燥、浓缩即得产品3-碘-2-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(1.0g，3.86mmol，产率：51.5％)，LC/MS：m/zM++1＝259。实例135D.2-(3-碘-2-甲基-1H-氮杂吲哚-1-基)乙酸叔丁酯
将NaH(70mg，1.74mmol，1.5eq)缓慢加入到3-碘-2-甲基-1H-氮杂吲哚(0.3g，1.16mmol，1eq)的DMF溶液中，20min后滴加入2-溴乙酸叔丁酯(0.23g，1.16mmol，1eq)，混和物在0℃搅拌30min至TLC(PE/EA1∶1)检测显示原料反应完全。加入水(15mL)淬灭反应后用EA萃取(30mLx2)，合并的有机提取物用盐水洗(10mLx2)，硫酸钠干燥、浓缩即得产品2-(3-碘-2-甲基-1H-氮杂吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(0.20g，0.53mmol，产率：46％)，LC/MS：m/zM++1＝373。实例135E.2-(2-甲基-3-乙烯基-1H-氮杂吲哚-1-基)乙酸叔丁酯
在N2保护的条件下将Pd(PPh3)4(0.03g)加入到2-(3-碘-2-甲基-1H-氮杂吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(0.3g，0.8mmol，1eq)和三丁基乙烯基锡(1g，3.2mmol，4eq)的DMF(10mL)溶液中，反应回流过夜，TLC(PE/EA1∶1)检测显示原料反应完全。反应冷却到室温过滤，湿得滤饼用EA(20mL)洗涤，滤液真空浓缩得剩余物，硅胶柱层析纯化即得产品2-(2-甲基-3-乙烯基-1H-氮杂吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(0.15g，0.55mmol，产率：69％)，LC/MS：m/zM++1＝273。实例135F.2-(2-甲基-3-乙烯基-1H-氮杂吲哚-1-基)乙酸
将NaOH(88mg，2.2mmol，2eq)的H2O(15mL)溶液和2-(2-甲基-3-乙烯基-1H-氮杂吲哚-1-基)乙酸乙酯(0.3g，1.1mmol，1eq)的MeOH(10mL)溶液的混合溶液室温下搅拌3h，TLC(PE/EA1∶1)检测显示反应结束。浓缩除去MeOH，剩余物酸化至PH至6-7，EA(20mLx2)萃取、THF(10mLx2)萃取，合并的有机提取物用盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥、浓缩即得产品2-(2-甲基-3-乙烯基-1H-氮杂吲哚-1-基)乙酸(0.2g，3.86mmol，产率：84％)，LC/MS：m/zM++1＝217。实例135G.(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-甲基-2-(2-(2-甲基-3-乙烯基-1H-氮杂吲哚-1-基)乙酰胺基)-3-苯丙酰胺
在2-(2-甲基-3-乙烯基-1H-氮杂吲哚-1-基)乙酸(100mg，0.46mmol，1eq)、(S)-2-胺基-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-甲基-3-苯丙酰胺(137mg，0.46mmol，1.0eq)的5.0mLDCM混合溶液中、加入EDCI(132mg，0.69mmol，1.5eq)、HOBt(124mg，0.92mmol，2.0eq)和DIPEA(118mg，0.92mmol，2.0eq)，反应液在N2保护下室温搅拌过夜。反应液水洗三次、干燥和浓缩，剩余物用制备HPLC纯化，即得产品((S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-甲基-2-(2-(2-甲基-3-乙烯基-1H-氮杂吲哚-1-基)乙酰胺基)-3-苯丙酰胺(40mg，80mmol，产率：17％)，LC/MS：m/zM++1＝497。实例135H.(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(3-乙基-2-甲基-1H-氮杂吲哚-1-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-苯丙酰胺
将Pd/C(10mg，25％)加入到((S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-甲基-2-(2-(2-甲基-3-乙烯基-1H-氮杂吲哚-1-基)乙酰胺基)-3-苯丙酰胺(40mg，0.08mmol，1eq)的MeOH(20mL)溶液中，并在真空下除去气体，用H2置换三次，反应液在室温及H2(55psi)的压力下搅拌12h，TLC(PE/EA＝1∶1)检测显示原料反应完全。反应液过滤，滤液真空浓缩，得到剩余物，用制备HPLC纯化即得产品(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(3-乙基-2-甲基-1H-吡唑[2，3-b]吡啶-1-基)乙酰氨基)-N-甲基-3-苯丙酰胺(16mg，0.026mmol，产率：33.4％)，LC/MS：m/zM++1＝499，HPLC保留时间＝3.13min(10-90％乙腈和水溶液，包含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，7.87(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.12(ddd，J＝12.6，10.9，6.0Hz，4H)，6.75(dd，J＝16.5，7.5Hz，3H)，6.66(d，J＝7.3Hz，1H)，6.02(s，2H)，5.32(s，1H)，4.97-4.80(m，2H)，4.76(q，J＝7.4Hz，1H)，3.17-3.10(m，3H)，2.83(dd，J＝13.2，7.3Hz，1H)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H)，2.63(dd，J＝13.3，7.2Hz，1H)，2.29(d，J＝4.6Hz，3H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H).实例136
(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(3-(2-羟乙基)-2-甲基-1H-氮杂吲哚-1-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-苯丙酰胺在((S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-甲基-2-(2-(2-甲基-3-乙烯基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-1-基)乙酰胺基)-3-苯丙酰胺(130mg，0.25mmol，1.0eq)的溶液中加入9-BBN的THF溶液(5mL，0.5M)，反应在室温下搅拌2h，至TLC(PE∶EA＝2∶1)检测显示原料反应完全。加入甲醇(5mL)淬灭反应，蒸干后得到剩余物，加入H2O2(3mL，30％)和NaOH(2mL，50％)水溶液，继续在室温下搅拌5h，然后EA萃取(10mL)、有机提取物蒸干得到剩余物、用制备HPLC纯化即得产品(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(3-(2-羟乙基)-2-甲基-1H-氮杂吲哚-1-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-苯丙酰胺(50mg，0.09mmol，分离产率：37％)，LC/MS：m/zM++1＝515，HPLC保留时间＝2.52min(10-90％乙腈和水溶液，包含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d，J＝4.8Hz，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝7.4Hz，1H)，7.34(d，J＝7.2Hz，2H)，7.22-7.04(m，4H)，6.75(dd，J＝14.0，7.6Hz，3H)，6.29(d，J＝8.0Hz，1H)，6.02(s，2H)，5.01(d，J＝16.9Hz，1H)，4.92-4.75(m，2H)，3.93-3.80(m，2H)，3.10(s，3H)，2.98(t，J＝5.9Hz，2H)，2.77-2.71(m，1H)，2.61(dd，J＝13.3，6.6Hz，1H)，2.33(s，3H).实例137
(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(1-乙基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺实例137A.2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶的制备
在-78℃下，将仲丁基锂(1.3M，50mL，65mmol，2.4eq)慢慢滴入4-甲基吡啶-3-胺(3.0g，27mmol，1.0eq)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中，在-78℃下搅拌2h后在同样的温度下滴加乙酸乙酯(9.75g，108mmol，4eq)，反应液继续搅拌3h，TLC检测显示原料反应完全。加入水(15mL)淬灭反应，分离有机层，用乙酸乙酯(30mLx2)萃取水层，合并的有机相经盐水(500mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、真空浓缩，剩余物溶于浓盐酸(15mL)中，回流12h。反应液冷却到室温后用乙酸乙酯洗涤，将水相真空浓缩，剩余物pH中和至7，用硅胶柱层析分离纯化得到2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(1.2g，10mmol，产率：33.6％)，LC/MS：m/zM++1＝133。实例137B.1-乙基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶的制备
在2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(0.2g，1.51mmol，1eq)的DMF溶液中，慢慢加入氢化钠(90mg，2.26mmol，1.5eq)，20分钟后逐滴加入溴乙烷(0.16g，1.51mmol，1eq)，反应液继续室温搅拌30min，至TLC检测显示原料反应完全。加入15mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2x30mL)，合并的有机相经盐水(2x10mL)洗涤、无水硫酸钠干燥后真空浓缩得剩余物，硅胶柱层析纯化得到1-乙基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(0.15g，0.9mmol，产率：62.5％)，LC/MS：m/zM++1＝161。实例137C.2-(1-乙基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸甲酯的制备
向1-乙基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(0.1g，0.625mmol，1eq)的四氢呋喃溶液中逐滴加入草酰氯(0.078g，0.625mmol，1eq)，在0℃条件下搅拌30min，直到TLC(PE/EA1∶1)检测显示原料反应完全在反应体系中加入15mL甲醇，反应液继续搅拌30min后浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化得到2-(1-乙基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸甲酯(0.1g，0.4mmol，产率：65％)，LC/MS：m/zM++1＝247。实例137D.2-(1-乙基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙酸甲酯的制备
在2-(1-乙基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸甲酯(0.1g，0.4mmol，1eq)和三氟乙酸(0.5mL)的四氢呋喃(10mL)溶液中逐滴加入三乙基硅烷(0.09g，0.8mmol，2eq)，反应液在55℃条件下搅拌3小时，TLC(PE/EA3∶1)检测显示原料反应完全。将反应液浓缩，残留物经柱层析纯化得到2-(1-乙基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙酸甲酯(0.08g，0.34mmol，产率：86％)，LC/MS：m/zM++1＝233。实例137E.2-(1-乙基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙酸的制备
将2-(1-乙基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙酸甲酯(0.08g，0.34mmol，1eq)和氢氧化钠(27mg，0.68mmol，2eq)溶于甲醇(10mL)和水(15mL)的混合溶剂中，室温搅拌3h，TLC(PE/EA1∶1)显示原料反应完全，浓缩混和物以除去甲醇，剩余物酸化至pH6-7，分别用乙酸乙酯(20mLx2)和四氢呋喃(10mLx2)萃取，合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩后得到2-(1-乙基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙酸(0.01g，0.045mmol，产率：13.5％)，LC/MS：m/zM++1＝219。实例137F.2(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(1-乙基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺的制备
在2-(1-乙基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙酸(10mg，0.045mmol，1eq)、(S)-2-氨基-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺(13.4mg，0.045mmol，1.0eq)的DMF(5mL)混合液中、加入EDCI(66.24mg，0.35mmol，1.5eq)、HOBt(62mg，0.46mmol，2.0eq)和DIPEA(59mg，0.46mmol，2.0eq)，反应液在氮气保护下室温搅拌过夜。反应液用水洗三次，干燥和浓缩，剩余物用制备HPLC纯化得到(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(1-乙基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙酰胺基)-N-甲基-3-苯基(2mg，0.004mmol，产率：8.9％)，LC/MS：m/zM++1＝499，HPLC保留时间＝3.32min(10-90％乙腈和水溶液，包含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.23(d，J＝5.7Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.15(dt，J＝14.6，7.2Hz，3H)，6.76(dd，J＝12.6，7.7Hz，3H)，6.11(d，J＝7.7Hz，1H)，6.03(s，2H)，4.81(d，J＝7.9Hz，1H)，4.24(q，J＝7.0Hz，2H)，3.58(s，2H)，3.15(s，3H)，2.81(dd，J＝13.4，7.1Hz，1H)，2.64(d，J＝7.0Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.41(d，J＝7.2Hz，3H).实例138
(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(1-乙基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酰氨基)-N-甲基-3-苯丙酰胺此化合物的制备类似于实例137，原料由实例135B的方法制备而来。LC/MS：m/zM++1＝506，HPLC保留时间＝3.28min(10-90％乙腈和水，含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.67(s，1H)，7.27(s，1H)，7.23-7.11(m，5H)，6.82(d，J＝7.0Hz，2H)，6.66(t，J＝8.2Hz，2H)，4.92(q，J＝17.1Hz，2H)，4.69(dd，J＝14.7，7.9Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.27(d，J＝7.5Hz，2H)，3.14(s，3H)，2.83(dd，J＝13.2，8.0Hz，1H)，2.67(dd，J＝13.2，6.6Hz，1H)，1.45(t，J＝7.5Hz，3H).实例139
(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-N-甲基-3-苯丙酰胺实例139A.2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基1)-2-氧代乙酸甲酯的制备
将草酰氯(1.94g，15.2mmol，1.0eq)逐滴加到2-甲基吲哚(2.0g，15.2mmol，1.0eq)的四氢呋喃溶液中，反应液在0℃条件下搅拌30min，直到TLC(PE/EA1∶1)检测显示原料反应完全后，向反应液中加入15mL甲醇，继续搅拌30min后将反应液浓缩得到剩余物，硅胶柱层析纯化得到2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基1)-2-氧代乙酸甲酯(2.42g，11.1mmol，产率：73％)，LC/MS：m/zM++1＝218。实例139B.2-(1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸
在0℃下，将氢化钠(110mg，2.76mmol，1.5eq)慢慢加入到2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基1)-2-氧代乙酸甲酯(400mg，1.84mmol，1.0eq)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，20分钟后，再逐滴加入溴乙烷(0.20mL，2.76mmol，1.5eq)。反应液在0℃下搅拌2小时，加入5mL冰水淬灭反应，用HCl调节pH至4，乙酸乙酯萃取然后用石油醚重结晶得到2-(1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸(245mg，1.13mmol，产率：61.4％)，LC/MS：m/zM++1＝232。实例139C.(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-N-甲基-3-苯丙酰胺
向2-(1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸(150mg，0.69mmol，1.0eq)、(S)-2-氨基-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺(247mg，0.83mmol，1.2eq)的DCM(5mL)混合液中，加入EDCI(198.7mg，1.04mmol，1.5eq)、HOBt(186.3mg，1.38mmol，2.0eq)和DIPEA(178mg，1.38mmol，2.0eq)，反应液在氮气保护下室温搅拌过夜。用水洗三次，干燥浓缩，剩余物用制备HPLC纯化得(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-N-甲基-3-苯并酰胺(110mg，0.22mmol，产率：32％)，LC/MS：m/zM++1＝512，保留时间＝3.10min(10-90％乙腈和水，含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝16.3，8.0Hz，1H)，7.29-7.15(m，4H)，7.10(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07-6.90(m，4H)，6.12(d，J＝5.6Hz，2H)，4.67(dd，J＝12.7，8.9Hz，1H)，4.23(q，J＝7.3Hz，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，1H)，3.16(d，J＝5.7Hz，3H)，3.00(dd，J＝13.6，4.9Hz，1H)，2.81(dd，J＝13.5，9.6Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.24(t，J＝7.1Hz，4H).
利用相应的酸和胺，通过类似实例139的反应步骤得到化合物140-141实例140至141
(实例140)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.06(s，1H)，9.23(d，J＝7.7Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，7.28-7.20(m，3H)，7.16(dd，J＝11.0，4.1Hz，1H)，7.10(t，J＝7.1Hz，1H)，6.95(dd，J＝12.0，6.3Hz，3H)，4.54(dd，J＝13.3，8.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.18(s，3H)，3.00(dd，J＝13.6，5.3Hz，1H)，2.83(dd，J＝13.5，9.3Hz，1H)，2.21(s，3H).
(实例141)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(dd，J＝6.1，2.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝4.0，2.4Hz，5H)，7.27-7.21(m，2H)，7.15-7.08(m，2H)，6.68(d，J＝8.6Hz，1H)，4.88(td，J＝8.5，6.5Hz，1H)，4.20(q，J＝7.3Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.20(s，3H)，3.10(dd，J＝17.5，8.9Hz，1H)，2.97(dd，J＝13.0，6.4Hz，1H)，2.65(s，3H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H).实例142
(2S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-羟基乙酰氨基)-N-甲基-3-苯丙酰胺向(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-2-(2-(1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氨基)-N-甲基-3-苯并酰胺(50mg，0.10mmol，1.0eq)的甲醇溶液中，在0℃条件下缓慢加入硼氢化钠(6mg，0.15mmol，1.5eq)，室温搅拌2小时后在真空中将甲醇除去，残留物用乙酸乙酯萃取，用制备HPLC纯化得到目标产物(38mg，0.08mmol，产率：80％)，LC/MS：m/zM++1＝514，HPLC保留时间＝3.00min(10-90％乙腈和水，含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26(dd，J＝5.1，1.8Hz，3H)，7.10(t，J＝7.1Hz，1H)，7.04-6.96(m，3H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.54(s，2H)，6.10(d，J＝1.2Hz，2H)，5.88(d，J＝3.9Hz，1H)，5.18(d，J＝3.9Hz，1H)，4.61(d，J＝6.8Hz，1H)，4.19(t，J＝6.2Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.97(dd，J＝13.4，6.2Hz，1H)，2.86(dd，J＝13.5，8.0Hz，1H)，2.41(s，3H)，1.30(t，J＝8.4Hz，3H).实例143
(S)-2-(2-(4，7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰氨基)-N-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基)-3-苯丙酰胺实例143A.1，4-甲基-2，3-二硝基苯的制备
将1，4-二甲基-2-硝基苯(9.0g，59.0mmol，1.0eq)在0℃下溶于浓硝酸中，在0℃下向其中滴加浓硫酸，反应液在0℃下搅拌2小时直至TLC显示原料反应完全。将反应液缓慢倒入冰水中，在0℃搅拌30分钟，过滤收集固体，用水洗涤后真空干燥得到1，4-甲基-2，3-二硝基苯(10.0g粗品，51.3mmol，产率：86.9％)，LC/MS：m/zM++1＝197。实例143B.3，6-二甲基苯-1，2-二胺的制备
向1，4-甲基-2，3-二硝基苯(10.0g粗品，51.3mmol，1.0eq)的30mL甲醇中，在氮气保护下缓慢加入Pd/C(1.5g，15％)，反应液在氢气的氛围下40℃搅拌过夜。反应完全后过滤除去Pd/C，滤液浓缩得3，6-二甲基苯-1，2-二胺(6.0g粗品，44.1mmol，产率86.5％)，LC/MS：m/zM++1＝137。实例143C.4，7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑的制备
将3，6-二甲基苯-1，2-二胺(3.0g，22.1mmol，1.0eq)溶于6mL乙酸中，加热回流过夜，反应完全后用3M的氢氧化钠溶液调节pH至8，过滤收集沉淀，滤饼干燥得到4，7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑(3.0g，20.7mmol，产率：94％)，LC/MS：m/zM++1＝147。实例143D.2-(4，7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸的制备
在0℃下，向4，7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑(1.0g，6.8mmol，1.0eq)的四氢呋喃中缓慢加入氢化钠(408mg，10.2mmol，1.5eq)。20分钟后，再在30分钟的时间里逐滴加入溴乙酸乙酯(0.9mL，8.2mmol，1.2eq)，混合液在0℃继续搅拌30分钟直到TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)显示原料反应完全后加入15mL水淬灭反应，然后加入氢氧化钠(100mg，2.5mmol，0.37eq)，反应液室温搅拌30分钟后加入盐酸(2N)调节pH至4，出现沉淀并过滤收集固体，洗涤并在75℃干燥，得到产物2-(4，7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸(600mg，3.1mmol，产率：46％)，LC/MS：m/zM++1＝205。实例143E.(S)-2-(2-(4，7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰氨基)-N-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基)-3-苯基丙酰胺的制备
向(R)-2-氨基-N-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基)-3-苯基丙酰胺盐酸盐(64.5mg，0.24mmol，1.2eq)、2-(4，7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸(40mg，0.2mmol，1.0eq)的DCM(1.5mL)混合液中，加入EDCI(57.3mg，0.3mmol，1.5eq)、HOBt(54mg，0.4mmol，2.0eq)和DIPEA(51.6mg，0.4mmol，2.0eq)，反应液在氮气保护下室温搅拌过夜，混合液用水洗3次，干燥浓缩，剩余物用制备HPLC纯化得(S)-2-(2-(4，7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰氨基)-N-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基)-3-苯基丙酰胺(30mg，0.07mmol，产率：33％)，LC/MS：m/zM++1＝456，HPLC保留时间＝2.15min(10-90％乙腈和水，含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.93(d，J＝7.6Hz，3H)，8.22(d，J＝14.7Hz，5H)，7.97(s，3H)，7.40(d，J＝7.4Hz，3H)，7.35-7.17(m，13H)，6.99-6.69(m，12H)，5.03(dd，J＝35.9，17.2Hz，7H)，4.34(dd，J＝13.7，8.8Hz，4H)，3.12(s，10H)，2.94(d，J＝8.1Hz，4H)，2.74(dd，J＝13.8，9.7Hz，3H)，2.46(s，20H)，2.24(s，9H).
以相应的酸和胺为原料，通过类似于143的制备方法可以制备得到144-171实例144到171
(实例144)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.93(s，1H)，7.60(s，1H)，7.41(d，J＝7.7Hz，3H)，7.27-7.04(m，5H)，6.81(s，2H)，4.93(q，J＝16.2Hz，2H)，4.48(s，1H)，3.17(s，3H)，2.90(d，J＝9.0Hz，1H)，2.73-2.61(m，1H).
(实例145)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.49-7.34(m，3H)，7.27-7.14(m，5H)，6.85-6.70(m，4H)，5.02(dd，J＝40.7，17.3Hz，2H)，4.46(s，1H)，3.15(s，3H)，2.90(d，J＝14.1Hz，1H)，2.68(d，J＝13.3Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.21(s，3H).
(实例146)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.94(s，1H)，7.97(s，2H)，7.42(s，1H)，7.22(s，3H)，6.99-6.69(m，5H)，5.13-4.90(m，2H)，4.37(s，1H)，3.84(s，3H)，3.11(s，3H)，2.95(d，J＝13.7Hz，1H)，2.74(t，J＝15.1Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.24(s，3H).
(实例147)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.82(d，J＝8.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.96(s，1H)，7.22(d，J＝6.4Hz，3H)，6.90(d，J＝7.9Hz，3H)，6.83(d，J＝7.3Hz，1H)，6.76-6.63(m，3H)，6.05(s，2H)，5.02(q，J＝17.4Hz，2H)，4.48(s，1H)，3.09(s，4H)，2.94(d，J＝9.4Hz，1H)，2.75-2.67(m，1H)，2.45(s，3H)，2.22(s，3H).
(实例148)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.98(d，J＝8.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.94(d，J＝7.3Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.41(s，1H)，7.20(d，J＝4.1Hz，3H)，6.92(d，J＝4.3Hz，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，4.93(q，J＝16.6Hz，2H)，4.38(d，J＝5.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.11(s，3H)，2.94(d，J＝8.4Hz，1H)，2.76-2.65(m，1H).
(实例149)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.82(d，J＝8.2Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.97(s，1H)，7.19(s，3H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84(dd，J＝13.2，7.8Hz，4H)，6.74(d，J＝7.3Hz，1H)，5.02(dd，J＝38.2，17.3Hz，2H)，4.55(s，1H)，3.75(s，6H)，3.13(s，3H)，2.95(d，J＝13.5Hz，1H)，2.76-2.65(m，1H)，2.45(s，3H)，2.24(s，3H).
(实例150)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(d，J＝15.2Hz，2H)，7.39(s，2H)，7.22(d，J＝5.7Hz，3H)，7.01-6.90(m，3H)，6.81(d，J＝8.6Hz，1H)，4.83(dd，J＝37.9，16.4Hz，2H)，4.37(dd，J＝13.8，8.3Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.11(s，3H)，2.95(dd，J＝13.5，5.4Hz，1H)，2.75(dd，J＝13.5，9.2Hz，1H)，2.28(s，6H).
(实例151)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.90(d，J＝7.9Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.49-7.31(m，4H)，7.19(dd，J＝13.2，5.2Hz，5H)，6.96(s，1H)，6.83(s，2H)，4.82(dd，J＝40.9，16.4Hz，2H)，4.47(s，1H)，3.16(s，3H)，2.96-2.85(m，1H)，2.76-2.63(m，1H)，2.28(d，J＝3.2Hz，6H).
(实例152)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.02(d，J＝7.7Hz，1H)，8.20(d，J＝12.9Hz，2H)，7.45-7.35(m，2H)，7.23(dd，J＝13.4，6.1Hz，4H)，7.04(s，1H)，6.91(d，J＝4.1Hz，2H)，4.89(dd，J＝35.9，16.4Hz，2H)，4.34(d，J＝5.3Hz，1H)，3.12(s，3H)，2.94(dd，J＝13.5，5.2Hz，1H)，2.79-2.70(m，1H)，2.45(s，3H)，2.30(d，J＝2.8Hz，6H).
(实例153)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.97(d，J＝8.4Hz，1H)，8.27-8.11(m，2H)，7.92(s，1H)，7.61(s，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(dd，J＝23.7，5.8Hz，4H)，6.89(d，J＝4.0Hz，2H)，4.93(q，J＝16.5Hz，2H)，4.36(d，J＝5.4Hz，1H)，3.13(s，3H)，2.93(dd，J＝13.5，5.6Hz，1H)，2.77-2.65(m，1H)，2.46(s，3H).
(实例154)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(d，J＝7.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.97(s，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝4.8，1.7Hz，3H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，6.93-6.86(m，3H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，5.07(dd，J＝36.1，17.5Hz，2H)，4.42-4.34(m，1H)，3.84(s，3H)，3.11(s，3H)，2.95(dd，J＝13.5，5.1Hz，1H)，2.74(dd，J＝13.5，9.3Hz，1H)，2.25(s，3H).
(实例155)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(d，J＝8.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.93(s，1H)，7.38(s，1H)，7.22(dd，J＝4.7，1.4Hz，3H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00-6.92(m，3H)，6.80(d，J＝9.0Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.38(dd，J＝14.4，9.2Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.11(s，3H)，2.94(dd，J＝8.0，7.1Hz，1H)，2.76-2.72(m，1H)，2.49(s，3H).
(实例156)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.39(d，J＝7.7Hz，3H)，7.30(s，1H)，7.17(dd，J＝9.8，5.1Hz，5H)，6.82(s，2H)，4.99(dd，J＝37.0，18.0Hz，2H)，4.47(s，1H)，3.16(s，3H)，2.90(dd，J＝14.2，5.2Hz，1H)，2.72-2.66(m，1H)，2.34(s，3H)，2.33(s，3H).
(实例157)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.56(s，1H)，7.34(s，1H)，7.31(s，1H)，7.26-7.19(m，3H)，6.97-6.89(m，2H)，6.79(d，J＝8.7Hz，1H)，4.99(q，J＝17.5Hz，2H)，4.45-4.31(m，1H)，3.82(s，3H)，3.11(s，3H)，2.95(dd，J＝13.3，5.5Hz，1H)，2.73(dd，J＝13.4，8.7Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H).
(实例158)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.46-7.34(m，3H)，7.24-7.12(m，5H)，7.01(q，J＝7.2Hz，2H)，6.78(dd，J＝6.5，2.2Hz，22H)，5.10(d，J＝42.7Hz，2H)，4.50(s，1H)，3.16(s，3H)，2.90(dd，J＝13.5，4.5Hz，1H)，2.70-2.66(m，1H)，2.33(d，J＝1.9Hz，6H).
(实例159)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(d，J＝7.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(dd，J＝5.0，1.7Hz，3H)，7.01(q，J＝7.3Hz，2H)，6.91(dd，J＝6.7，2.5Hz，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，5.10(dd，J＝42.6，9.2Hz，2H)，4.42(dd，J＝16.0，8.1Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.11(s，3H)，2.94(dd，J＝13.5，5.6Hz，1H)，2.72(dd，J＝15.8，6.7Hz，1H)，2.36(s，3H).
(实例160)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.91(d，J＝8.1Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.46-7.34(m，3H)，7.24(d，J＝6.9Hz，2H)，7.21-7.14(m，3H)，7.11(d，J＝7.8Hz，1H)，6.86(d，J＝7.6Hz，1H)，6.81-6.75(m，2H)，5.06(dd，J＝42.3，17.6Hz，2H)，4.47(s，1H)，3.16(s，3H)，2.90(dd，J＝13.9，4.3Hz，1H)，2.70(dd，J＝13.6，3.7Hz，1H)，2.22(s，3H).
(实例161)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.84(d，J＝7.9Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.43-7.36(m，3H)，7.22-7.14(m，5H)，7.02(d，J＝7.9Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86-6.78(m，2H)，5.16-5.05(m，2H)，4.47(s，1H)，3.15(s，3H)，2.89(dd，J＝13.7，4.1Hz，1H)，2.68(dd，J＝6.2，3.0Hz，1H)，2.48(s，3H).
(实例162)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.27(s，1H)，7.24-7.17(m，3H)，6.91(dd，J＝7.7，1.5Hz，2H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.61(d，J＝16.4Hz，2H)，6.02(d，J＝4.6Hz，2H)，4.96(q，J＝17.6Hz，2H)，4.51-4.43(m，1H)，3.07(s，3H)，2.92(dd，J＝13.6，5.0Hz，1H)，2.68(dd，J＝13.6，9.2Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H).
(实例163)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.00(d，J＝8.2Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.54(s，1H)，7.29(t，J＝5.2Hz，3H)，7.23-7.17(m，3H)，6.93-6.84(m，2H)，4.98(q，J＝18.0Hz，2H)，4.39-4.30(m，1H)，3.10(s，3H)，2.92(dd，J＝13.5，6.9Hz，1H)，2.71(dd，J＝14.2，9.2Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H).
(实例164)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.74(t，J＝12.2Hz，2H)，7.59-7.51(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)，7.27-7.08(m，5H)，6.67(d，J＝7.5Hz，38H)，4.88(q，J＝7.7Hz，1H)，4.68(d，J＝3.3Hz，2H)，3.32(s，3H)，2.90(dd，J＝13.6，6.7Hz，1H)，2.64(dd，J＝13.4，7.9Hz，1H)，3.52(s，3H).
(实例165)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，7.75(d，J＝7.3Hz，1H)，7.49-7.29(m，3H)，7.27-7.02(m，7H)，6.97-6.78(m，3H)，6.55(ddd，J＝16.2，15.0，7.6Hz，2H)，4.90-4.58(m，4H)，3.75(d，J＝106.0Hz，4H)，3.20(d，J＝28.6Hz，4H)，2.95-2.63(m，2H)，2.47(dd，J＝24.7，13.7Hz，4H).
(实例166)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(dd，J＝20.6，13.5Hz，2H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.29(m，3H)，7.27-7.02(m，5H)，6.98-6.79(m，2H)，6.55(dd，J＝43.5，7.6Hz，2H)，4.94-4.64(m，3H)，3.75(d，J＝102.4Hz，3H)，3.19(d，J＝32.7Hz，3H)，2.83(ddd，J＝18.1，13.5，5.5Hz，1H)，2.57(ddd，J＝22.9，13.6，7.7Hz，1H).
(实例167)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.77(s，1H)，7.43-7.30(m，4H)，7.27-7.03(m，6H)，6.69(dd，J＝19.6，7.4Hz，2H)，4.74-4.49(m，3H)，3.21(d，J＝3.6Hz，3H)，2.93(dd，J＝13.7，5.6Hz，1H)，2.65(ddd，J＝22.4，13.7，6.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.22(d，J＝13.4Hz，3H).
(实例168)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，3H)，7.74(d，J＝5.7Hz，1H)，7.59-7.50(m，2H)，7.34(dd，J＝13.2，6.4Hz，3H)，7.27-7.16(m，3H)，7.13(t，J＝7.4Hz，3H)，6.72(d，J＝7.5Hz，2H)，4.88(dt，J＝14.3，7.0Hz，1H)，4.79(d，J＝6.8Hz，2H)，3.30(s，3H)，2.90(dd，J＝13.2，7.3Hz，1H)，2.68(dd，J＝13.1，7.3Hz，1H).
(实例169)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(d，J＝40.9Hz，2H)，8.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85-7.73(m，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.30(m，5H)，7.20(t，J＝7.5Hz，2H)，6.82(d，J＝7.2Hz，2H)，4.94(s，2H)，4.71(dd，J＝14.6，7.9Hz，1H)，3.27(s，3H)，2.93(dd，J＝12.7，9.2Hz，1H)，2.78-2.74(m，1H).
(实例170)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.79-7.71(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.26-7.22(m，3H)，7.22-7.18(m，1H)，7.12-7.04(m，2H)，7.00-6.90(m，1H)，5.18(ddd，J＝34.4，14.6，7.4Hz，1H)，4.73(d，J＝3.0Hz，2H)，4.42-4.19(m，1H)，3.49-3.35(m，2H)，3.04-2.86(m，2H)，2.70(d，J＝64.0Hz，3H)，2.56(s，3H)，1.78-1.04(m，10H).
(实例171)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝40.9Hz，2H)，7.40-7.29(m，3H)，7.28-7.19(m，3H)，7.14-6.99(m，2H)，6.87(s，1H)，5.16(dt，J＝22.2，7.2Hz，1H)，4.82(t，J＝3.2Hz，2H)，3.74(q，J＝7.0Hz，1H)，3.04-2.85(m，2H)，2.67(d，J＝76.7Hz，3H)，1.47-0.95(m，10H).实例172
(S)-2-(2-(4，7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰氨基)-N-乙基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-苯基丙酰胺此化合物的制备方法类似于(S)-2-(2-(4，7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰氨基)-N-甲基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-苯基丙酰胺的制备，得到固体化合物(产率：30％)，LC/MS：m/zM++1＝468，HPLC保留时间＝2.54min(10-90％乙腈和水，含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.91-7.76(m，1H)，7.32-7.19(m，3H)，7.04-6.62(m，5H)，5.03(dd，J＝34.7，17.3Hz，2H)，4.27(dd，J＝12.2，7.3Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.95(dd，J＝13.7，5.9Hz，1H)，2.77-2.64(m，1H)，2.45(s，3H)，2.23(s，3H)，1.24(s，1H)，0.98(dd，J＝32.4，25.4Hz，3H).实例173
(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-2-(2-(3-乙基-4，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]咪唑-1-基)乙酰氨基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺(PR-001014)实例173A.4，7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的制备
向3，6-二甲基苯-1，2-二胺(1.0g，7.35mmol，1.0eq)和CDI(1.1eq)溶于10mL四氢呋喃中，反应液室温搅拌过夜。除去过量的溶剂，在剩余物中加水，用乙酸乙酯萃取，用石油醚重结晶得到4，7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(760mg，4.69mmol，产率：63.9％)，LC/MS：m/zM++1＝163。实例173B.2-氯-4，7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑的制备
将4，7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(400mg，2.47mmol，1.0eq)和三氯氧磷的混合溶液加热回流，将反应液小心的加入到冰水中，加入氢氧化钠溶液将调节pH到8，乙酸乙酯萃取，柱层析纯化得到2-氯-4，7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑(170mg，0.94mmol，产率：38.2％)，LC/MS：m/zM++1＝181。实例173C.2-(4，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氢1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸的制备
在2-氯-4，7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑(170g，0.94mmol，1.0eq)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，0℃下缓慢加入NaH(56.4mg，1.41mmol，1.5eq)，20分钟后逐滴加入溴乙酸乙酯(0.16mL，1.41mmol，1.5eq)，反应液在0℃下继续搅拌50分钟直至TLC(PE∶EA＝5∶1)显示原料反应完全。加入5mL冰水淬灭反应后用盐酸调节溶液的pH为2，正常工序后，得到粗品产物2-(4，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氢1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸(180mg，0.81mmol，产率：87.0％)，LC/MS：m/zM++1＝221。实例173D.2-(3-乙基-4，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸的制备
向2-(4，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸(100mg，0.45mmol，1.0eq)的DMF溶液中，在0℃下缓慢加入NaH(27.3mg，0.68mmol，1.5eq)，20分钟后逐滴加入溴乙烷(0.05mL，0.68mmol，1.5eq)，反应0℃搅拌2小时。加入5mL冰水淬灭反应，加入盐酸将溶液的pH调节到4，乙酸乙酯萃取、浓缩后得到粗品产物2-(3-乙基-4，7-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸(60mg，0.24mmol，产率：53.8％)，LC/MS：m/zM++1＝249。实例173E.(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-2-(2-(3-乙基-4，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]咪唑-1-基)乙酰氨基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺的制备
向2-(3-乙基-4，7-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸(60mg，0.24mmol，1.0eq)、(S)-2-氨基-N-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺(86mg，0.29mmol，1.2eq)的DCM(5mL)混合液中、加入EDCI(68.7mg，0.36mmol，1.5eq)、HOBt(65mg，0.48mmol，2.0eq)和DIPEA(62mg，0.48mmol，2.0eq)，在氮气保护下室温搅拌过夜，反应液用水洗三次，干燥浓缩，剩余物用制备HPLC纯化得到(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-2-(2-(3-乙基-4，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]咪唑-1-基)乙酰氨基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺(30mg，0.06mmol，收率：25％)，LC/MS：m/zM++1＝529，HPLC保留时间＝3.05min(10-90％乙腈和水，含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(t，J＝5.8Hz，3H)，6.91(t，J＝8.1Hz，3H)，6.73(s，1H)，6.68(d，J＝7.8Hz，2H)，6.58(d，J＝7.9Hz，1H)，6.06(d，J＝1.0Hz，2H)，4.58(dd，J＝51.6，17.6Hz，2H)，4.49(m，1H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.93(dd，J＝13.3，4.6Hz，1H)，2.69(dd，J＝13.7，9.6Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.05(s，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H).
化合物174-175可以通过类似与173的制备方法，以相应的酸和胺为原料制备而得。实例170到171
(实例174)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.95(s，1H)，8.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(d，J＝42.7Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.22(d，J＝3.8Hz，3H)，6.91(d，J＝3.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，1H)，6.65(d，J＝7.7Hz，1H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，4.53(dd，J＝47.7，17.6Hz，2H)，4.42-4.28(m，1H)，3.86(s，3H)，3.12(s，3H)，2.92(dd，J＝13.3，4.8Hz，1H)，2.81-2.67(m，1H)，2.22(s，3H)，2.05(s，3H).
(实例175)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.89(s，1H)，8.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21(d，J＝6.7Hz，3H)，6.91(t，J＝7.1Hz，3H)，6.76-6.61(m，3H)，6.54(d，J＝7.8Hz，1H)，6.07(s，2H)，4.57(d，J＝17.6Hz，1H)，4.45(d，J＝17.5Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.92(dd，J＝13.2，4.8Hz，1H)，2.75-2.63(m，1H)，2.21(s，3H)，2.03(s，3H).实例176
(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰胺实例176A.1-甲基-6，7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮的制备
在环己基-1，3-二酮(10g，89mmol，1eq)的甲苯(150mL)溶液中加入2，2-二甲氧基-N-甲基乙胺(16g，134mmol，1.5eq)和对甲苯磺酸(0.8g，4.65mmol，0.05eq)，反应液搅拌回流12小时，TLC(PE/EA0∶1)检测显示反应完全后，将反应混合液真空浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化得到1-甲基-6，7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮(3g，20.1mmol，产率：22.47％)，LC/MS：m/zM++1＝150。实例176B.(E)-2-(1-甲基-6，7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-亚基)乙腈的制备
向1-甲基-6，7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮(2.7g，18.1mmol，1eq)的四氢呋喃溶液中缓慢加入氢化钠(2.1g，54.3mmol，3eq)，搅拌40分钟后，再逐滴加入氰甲基磷酸二甲酯((2.1g，54.3mmol，3eq)。反应液回流过夜，TLC(PE/EA1∶1)检测显示原料反应完全后，加入30mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mLx2)，合并后的有机相经盐水(20mLx2)洗涤、无水硫酸钠干燥后浓缩得到(E)-2-(1-甲基-6，7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-亚基)乙腈(2g，11.6mmol，产率：64.2％)，LC/MS：m/zM++1＝173。实例176C.2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙腈的制备
将Pd/C(0.5g，50％)和(E)-2-(1-甲基-6，7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-亚基)乙腈(1.0g，5.81mmol，1eq)的1，2-二乙基乙烷溶液(3mL)，在200℃条件下搅拌3小时，TLC(PE/EA3∶1)检测显示反应完全后，反应液冷却至室温，过滤，湿滤饼用30mL二氯甲烷洗涤。将滤液真空浓缩后得到剩余物，硅胶柱层析纯化得到2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙腈(0.6g，3.53mmoL，产率：60％)，LC/MS：m/zM++1＝171。实例176D.2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙酸的制备
将2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙腈(0.3g，1.76mmol，1eq)溶于10mL浓盐酸中，加热回流12小时，TLC(PE/EA1∶1)检测显示原料反应完全。浓缩反应混合液除去盐酸，残留物用氢氧化钠溶液调节pH至10后用***洗涤(20mLx2)，再调整水相pH至4，乙酸乙酯萃取(30mLx2)，合并后的有机相经盐水(20mL)洗涤、无水硫酸钠干燥后浓缩得到2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙酸(0.2g，1mmoL，产率：60％)，LC/MS：m/zM++1＝190。实例176E.(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰胺的制备
向2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙酸(30mg，0.16mmol，1eq)、(S)-2-氨基-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-yl)-N-甲基-3-苯基丙酰胺(48mg，0.16mmol，1.0eq)的DMF(5mL)混合液中，加入EDCI(46mg，0.24mmol，1.5eq)、HOBt(43mg，0.32mmol，2.0eq)和DIPEA(41.3mg，0.32mmol，2.0eq)，反应液在氮气保护下室温搅拌过夜，用水洗涤三次、干燥、浓缩，剩余物用制备HPLC纯化得到(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰胺(33mg，0.07mmoL，产率：44％)，LC/MS：m/zM++1＝470，HPLC保留时间＝2.94min(10-90％乙腈和水，含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(s，2H)，7.26-7.11(m，4H)，7.08(d，J＝3.1Hz，1H)，6.96(d，J＝7.0Hz，1H)，6.80(d，J＝7.1Hz，2H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.46(d，J＝3.1Hz，1H)，6.12(d，J＝8.6Hz，1H)，6.02(s，2H)，4.79(dd，J＝14.7，7.8Hz，1H)，3.83(d，J＝8.5Hz，5H)，3.09(s，3H)，2.75(dd，J＝13.2，7.9Hz，1H)，2.62(dd，J＝13.1，6.3Hz，1H).
以相应的酸和胺为原料，用类似于176的制备方法可以得到化合物177-180实例177到180
(实例177)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.92-7.80(m，2H)，7.70(s，1H)，7.61-7.50(m，2H)，7.32-7.29(m，3H)，7.27-7.18(m，2H)，7.10(dd，J＝14.8，5.4Hz，3H)，6.98(d，J＝6.7Hz，1H)，6.73(d，J＝7.6Hz，2H)，6.47(d，J＝3.0Hz，1H)，6.12(d，J＝8.3Hz，1H)，4.83(dd，J＝14.5，8.1Hz，1H)，3.89-3.78(m，5H)，3.23(s，3H)，2.75(dd，J＝13.2，8.1Hz，1H)，2.59(dd，J＝13.0，6.1Hz，1H).
(实例178)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.30(m，2H)，7.25-6.96(m，6H)，6.94-6.71(m，3H)，6.57(d，J＝7.4Hz，1H)，6.45(dd，J＝31.6，3.0Hz，1H)，6.35-6.04(m，2H)，4.73(dd，J＝79.5，5.3Hz，1H)，3.81(dd，J＝20.9，6.0Hz，6H)，3.59(d，J＝63.8Hz，2H)，3.11(d，J＝45.4Hz，3H)，2.71-2.63(m，1H)，2.38(dd，J＝14.0，7.8Hz，1H).
(实例179)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.76(dd，J＝16.8，8.4Hz，2H)，7.60(t，J＝7.4Hz，1H)，7.34-7.28(m，4H)，7.21(dt，J＝19.2，7.3Hz，3H)，7.10(d，J＝3.2Hz，1H)，7.00(d，J＝7.0Hz，1H)，6.81(d，J＝7.7Hz，1H)，6.49(d，J＝3.2Hz，1H)，6.10(d，J＝8.6Hz，1H)，4.70(dd，J＝14.9，8.5Hz，1H)，3.85(d，J＝4.9Hz，5H)，3.22(s，3H)，2.83-2.69(m，1H)，2.62(dd，J＝12.9，5.8Hz，1H).
(实例180)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.11(m，5H)，7.07(d，J＝2.8Hz，1H)，7.03-6.79(m，3H)，6.55-6.46(m，1H)，6.42(d，J＝8.2Hz，1H)，5.12(ddd，J＝38.1，13.7，8.0Hz，1H)，3.83(s，1H)，3.81(s，3H)，3.50(d，J＝105.4Hz，1H)，2.94-2.76(m，2H)，2.58(d，J＝76.9Hz，3H)，1.81-1.64(m，2H)，1.62-0.76(m，10H).实例181
(S)-2-(2-(5，8-二甲基-1-羰基异喹啉-2(1H)-基)乙酰氨基)-N-甲基-N，3-二苯基丙酰胺此化合物通过类似于1H的制备方法，以相应的酸和胺为原料制备。LC/MS：m/zM++1＝468，HPLC保留时间＝3.71min(10-90％乙腈和水，含0.1％TFA)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.37(dd，J＝12.3，7.4Hz，4H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23-7.09(m，6H)，6.87(d，J＝3.8Hz，2H)，6.52(d，J＝7.5Hz，1H)，4.54(dd，J＝39.0，15.9Hz，2H)，4.44(d，J＝5.7Hz，1H)，3.14(s，3H)，2.88(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，2.74-2.64(m，4H)，2.42(s，3H).
化合物182-184可以通过类似于实例181的制备方法，以相应的酸和胺为原料制备而得。实例182到184
(实例182)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.38(dd，J＝15.4，8.0Hz，4H)，7.23-7.10(m，6H)，6.89-6.78(m，2H)，6.45(d，J＝7.3Hz，1H)，4.56(dd，J＝60.1，16.0Hz，2H)，4.46-4.38(m，1H)，3.14(s，3H)，2.87(dd，J＝13.5，5.4Hz，1H)，2.68(dd，J＝13.2，9.3Hz，1H)，2.35(d，J＝1.8Hz，6H).
(实例183)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.88(s，1H)，7.41(s，1H)，7.31-7.19(m，4H)，7.16(d，J＝7.3Hz，1H)，7.00-6.92(m，2H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，6.46(d，J＝7.3Hz，1H)，4.62(d，J＝16.0Hz，1H)，4.51(d，J＝16.0Hz，1H)，4.34(dd，J＝14.3，7.5Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.08(s，3H)，2.92(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，2.73(dd，J＝13.1，7.9Hz，1H)，2.36(s，6H).
(实例184)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.41(s，1H)，7.28-7.18(m，3H)，7.14(d，J＝7.3Hz，1H)，6.95(d，J＝7.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，6.60(s，2H)，6.45(d，J＝7.4Hz，1H)，6.04(d，J＝4.9Hz，2H)，4.62(d，J＝15.9Hz，1H)，4.48(dd，J＝17.5，10.9Hz，2H)，3.07(s，3H)，2.91(dd，J＝13.1，5.5Hz，1H)，2.71(dd，J＝13.3，8.7Hz，1H)，2.36(s，6H).
下面的实例185-218可由上文中实例中类似的方法制备。 生物实验
MT2复制实验：MT2细胞离心后将沉淀重悬于适量RPMI1640(10％FBS)中，使细胞密度约为1.34×105/ml。向上述MT2细胞中加入适量体积的HIV-1(NL4-3)病毒，使其MOI约为0.01TCID50/细胞。在已含有化合物的抗病毒实验384孔板中加入90ul/孔上述MT2细胞/HIV-1混合物，在已含有化合物的细胞毒性实验384孔板中加入45ul/孔MT2细胞(1.34×105/ml，不加病毒)。放置384细胞板于37℃，5％CO2孵箱中孵育3天。MT2细胞感染3天后，从抗病毒实验384板中转出10ul/孔上清至新的384板，在该板中加入40ul/孔JC53BL细胞(0.4×106/ml)。24小时后按以下方法检测β-Gal活性。向实验板中加入30ul/孔FluorAce溶液，于37℃，5％(v/v)CO2孵箱中培养2小时后，加入10ul/孔反应终止液，使用PEVictor3仪器在umbelliferone频段下读板。MT2细胞铺板3天后，使用CellTiter-Glo试剂盒在Promega推荐的条件下检测细胞毒性实验结果，CellTiter-Glo试剂的加入量改为10ul/孔。IC50和CC50的计算采用GraphPadPrism5.00(four-parameterlogisticequation)。
下面是实例1-218的生物测试数据，用上文描述的生物检测方法测得。
实例号 EC50(nM) CC50(nM)
1 9.8 ＞20,000
2 8,300 ＞20,000
3 170 ＞20,000
4 5,200 ＞20,000
5 6,200 ＞20,000
6 2,500 ＞20,000
7 5,500 ＞20,000
8 9,500 ＞20,000
9 39 ＞20,000
10 1,800 ＞20,000
11 20,000 ＞20,000
12 6,400 ＞20,000
13 210 ＞20,000
14 220 ＞20,000
15 70 ＞20,000
16 250 ＞20,000
17 28 ＞20,000
18 1,500 ＞20,000
19 8 ＞20,000
20 4,700 ＞20,000
21 3,200 ＞20,000
22 8,300 ＞20,000
23 2,700 ＞20,000
24 910 ＞20,000
25 2,800 ＞20,000
26 3,500 ＞20,000
27 1,700 ＞20,000
28 15,000 ＞20,000
29 17,000 ＞20,000
30 8,700 ＞20,000
31 4,800 ＞20,000
32 9,300 ＞20,000
33 6,000 ＞20,000
34 540 ＞20,000
35 8,700 ＞20,000
36 6,900 ＞20,000
37 3,300 ＞20,000
38 700 ＞20,000
39 2,800 ＞20,000
40 28 ＞20,000
41 2,800 ＞20,000
42 21 ＞20,000
43 950 ＞20,000
44 660 ＞20,000
45 510 ＞20,000
46 1,100 ＞20,000
47 7,800 ＞20,000
48 2,500 ＞20,000
49 4,000 ＞20,000
50 100 ＞20,000
51 7,000 ＞20,000
52 5 ＞20,000
53 2,400 ＞20,000
54 460 ＞20,000
55 38 ＞20,000
56 34 ＞20,000
57 44 7,300
58 2,900 ＞20,000
59 13 ＞20,000
60 160 ＞20,000
61 310 ＞20,000
62 460 ＞20,000
63 4.4 ＞20,000
64 6.3 ＞20,000
65 3.7 ＞20,000
66 450 ＞20,000
67 51 ＞20,000
68 10 ＞20,000
69 270 ＞20,000
70 330 ＞20,000
71 1,000 ＞20,000
72 12 ＞20,000
73 260 ＞20,000
74 620 ＞20,000
75 320 ＞20,000
76 240 ＞20,000
77 79 ＞20,000
78 150 ＞20,000
79 66 ＞20,000
80 130 ＞20,000
81 540 ＞20,000
82 190 ＞20,000
83 85 ＞20,000
84 480 ＞20,000
85 130 ＞20,000
86 250 ＞20,000
87 620 ＞20,000
88 190 ＞20,000
89 63 ＞20,000
90 20,000 ＞20,000
91 160 ＞20,000
92 630 ＞20,000
93 82 ＞20,000
94 240 ＞20,000
95 110 ＞20,000
96 20,000 ＞20,000
97 20,000 ＞20,000
98 20,000 ＞20,000
99 20,000 ＞20,000
100 20,000 ＞20,000
101 20,000 ＞20,000
102 20,000 ＞20,000
103 20,000 ＞20,000
104 950 ＞20,000
105 990 ＞20,000
106 2,800 ＞20,000
107 160 ＞20,000
108 310 ＞20,000
109 20,000 ＞20,000
110 170 ＞20,000
111 220 ＞20,000
112 130 ＞20,000
113 880 ＞20,000
114 2,000 ＞20,000
115 520 ＞20,000
116 230 ＞20,000
117 460 ＞20,000
118 7,000 ＞20,000
119 ＞20,000 ＞20,000
120 16 ＞20,000
121 24 ＞20,000
122 11 ＞20,000
123 120 ＞20,000
124 6.6 ＞20,000
125 2.2 ＞20,000
126 8.4 ＞20,000
127 44 ＞20,000
128 16,000 ＞20,000
129 16,000 ＞20,000
130 16,000 ＞20,000
131 410 ＞20,000
132 320 ＞20,000
133 620 ＞20,000
134 310 ＞20,000
135 470 ＞20,000
136 180 ＞20,000
137 920 ＞20,000
138 1,100 ＞20,000
139 7,100 ＞20,000
140 9,600 ＞20,000
141 4,300 ＞20,000
142 950 ＞20,000
143 80 ＞20,000
144 7,100 ＞20,000
145 440 ＞20,000
146 260 ＞20,000
147 180 ＞20,000
148 6,200 ＞20,000
149 480 ＞20,000
150 180 ＞20,000
151 140 ＞20,000
152 170 ＞20,000
153 5,700 ＞20,000
154 160 ＞20,000
155 240 ＞20,000
156 330 ＞20,000
157 620 ＞20,000
158 1,600 ＞20,000
159 820 ＞20,000
160 180 ＞20,000
161 510 ＞20,000
162 610 ＞20,000
163 330 ＞20,000
164 640 ＞20,000
165 1,400 ＞20,000
166 1,700 ＞20,000
167 880 ＞20,000
168 370 ＞20,000
169 1,700 ＞20,000
170 3,000 ＞20,000
171 20,000 ＞20,000
172 14,000 ＞20,000
173 880 ＞20,000
174 1,400 ＞20,000
175 600 ＞20,000
176 145 ＞20,000
177 290 ＞20,000
178 1,400 ＞20,000
179 300 ＞20,000
180 14,000 ＞20,000
181 3,500 ＞20,000
182 20,000 ＞20,000
183 10,000 ＞20,000
184 3,300 ＞20,000
185 850 100,000
186 1,020 100,000
187 737 20,000
188 847 20,000
189 3,710 20,000
190 6,040 20,000
191 6,350 20,000
192 4,300 100,000
193 4,840 20,000
194 490 35,000
195 4,500 61,000
196 387 20,000
197 497 20,000
198 650 32,000
199 333 20,000
200 7,060 14,200
201 1,130 20,000
202 4,000 4,000
203 5,550 20,000
204 3,450 20,000
205 6,330 20,000
206 8,820 20,000
207 1,930 20,000
208 4,220 20,000
209 6,270 8,540
210 8,130 20,000
211 8,300 20,000
212 4,090 20,000
213 4,200 100,000
214 3,220 20,000
215 1,810 20,000
216 2,490 20,000
217 3,210 20,000
218 4,430 20,000
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Claims (2)

1.一种化合物，该化合物选自以下结构式的化合物：
2.一种药物组合物，含有至少一个如权利要求1所述的化合物以及在药学上可接受的载体或稀释剂。
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