ES2951872T3 - Moduladores del receptor NMDA heteroaromáticos y usos de los mismos - Google Patents
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Abstract
Se proporciona 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-ciclopropil-3-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3,7-dihidro-4H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus usos en el tratamiento de trastornos psiquiátricos, neurológicos y del desarrollo neurológico, así como enfermedades del sistema nervioso. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Moduladores del receptor NMDA heteroaromáticos y usos de los mismos
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad respecto a la solicitud provisional estadounidense n.° 62/714.100 presentada el 3 de agosto de 2018.
Antecedentes
Las enfermedades del sistema nervioso son colectivamente la principal causa de discapacidad humana, medida por la carga global de la enfermedad. Incluso aquellas enfermedades importantes del sistema nervioso para las cuales las autoridades sanitarias han aprobado tratamientos, incluidas enfermedades psiquiátricas tales como esquizofrenia, enfermedades neurológicas tales como enfermedad de Alzheimer, y trastornos de neurodesarrollo, tales como trastorno por déficit de atención e hiperactividad, están mal gestionadas porque los tratamientos aprobados tienen una eficacia limitada y efectos secundarios graves, lo que deja una carga significativa de necesidades médicas no satisfechas. Además, existen muchos trastornos importantes y raros del sistema nervioso para los que no se han aprobado tratamientos, tales como los trastornos del neurodesarrollo del espectro autista, y muchos trastornos de discapacidad intelectual, y que, por lo tanto, están asociados con una profunda necesidad médica no satisfecha.
El subtipo de N-metil-D-aspartato-(NMDA) de receptores de canales iónicos regulados por ligando es una familia diversa de receptores de glutamato que se acepta ampliamente que median en la transmisión sináptica, mecanismos clave de plasticidad sináptica y conectividad de redes neuronales dinámicas requerida para el desarrollo y la función del sistema nervioso normal.
El receptor NMDA está compuesto por cuatro subunidades proteicas, dos subunidades GluN1 y dos subunidades GluN2. La subunidad GluN1 se deriva de un único gen (GRIN1), se expresa ubicuamente en todo el sistema nervioso y es común a todos los receptores NMDA. Cuatro subunidades GluN2 diferentes, GluN2A-D, se derivan de genes separados (GRIN2A-D) que se expresan diferencialmente en diferentes regiones del sistema nervioso y por distintas poblaciones de neuronas dentro de una región particular. También se ha identificado una subunidad GluN3, pero su función se comprende peor. Además, neuronas individuales pueden expresar más de una subunidad GluN2 y los receptores NMDA individuales expresados por tales neuronas pueden contener dos de las mismas subunidades GluN2 (por ejemplo, subunidades 2GluN2B) o dos subunidades diferentes (una subunidad GluN2A y una GluN2B). Además, todas las subunidades del receptor NMDA se expresan como variantes de corte y empalme de ARNm diversas. Por lo tanto, los receptores NMDA del sistema nervioso nativo son muy diversos en su composición.
El estudio de la base molecular de la función del receptor NMDA continúa siendo un área de importancia. Puesto que el glutamato es el principal neurotransmisor excitador, la disfunción de neurotransmisión del glutamato y los mecanismos de transmisión sináptica, plasticidad y conectividad de redes neuronales dependientes del receptor NMDA está ampliamente implicados en enfermedades del sistema nervioso. En consecuencia, compuestos que son capaces de modular los receptores NMDA pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos y enfermedades del sistema nervioso, por ejemplo, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, y autismo.
Sumario
En el presente documento se proporciona el compuesto 1, 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-ciclopropil-3-(2-(3-fluoro-3-metilacetidin-1-il)-2-oxoetil)-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona, que tiene la siguiente estructura:
El compuesto 1 es un análogo de pirrolopirimid e modula los receptores NMDA (por ejemplo, modulación alostérica positiva de los receptores N para el tratamiento de trastornos psiquiátricos, neurológicos y del neurodesarrollo, así como enf a nervioso.
Los moduladores del receptor NMDA heterocíclicos se han descrito previamente en, por ejemplo, el documento WO 2017/100591. En el documento WO 2017/100591, se divulgan una amplia gama de núcleos heterocíclicos incluidas pirrolopirazinonas, tienopiridinonas, imidazopirazinonas, pirrolopiridinonas y pirrolopirimidinonas. La potencia de los compuestos en el documento WO 2017/100591 se evaluó basándose en la capacidad de los compuestos para revertir la supresión de la respuesta de Ca2+ mediada por Ro 25-6981, un antagonista potente y selectivo de los receptores de glutamato NMDA que contienen la subunidad NR2B, y ácido 5,7-dicloroquinurénico (DCKA), un antagonista selectivo del receptor NMDA que actúa en el sitio de glicina del complejo de receptor NMDA. La potencia en el ensayo de Ro 25-6981/DCKA se cuantificó por el % de respuesta recuperada (como se muestra, por ejemplo, en la tabla 49 del documento WO 2017/100591) y/o por el % de potenciación máxima medida. De los veintiún análogos más potentes ejemplificados en el documento W o 2017/100591 en el ensayo de Ro 25-6981/DCKA y clasificados por el % de respuesta recuperada, ninguno demostró ser análogo de pirrolopirimidinona.
Hay cuarenta y ocho pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-onas ejemplificadas en el documento WO 2017/100591. Este núcleo de pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona es idéntico al núcleo heterocíclico del compuesto 1. La pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona ejemplificada más potente basándose en el % de respuesta recuperada en el ensayo de Ro 25-6981/DCKA ejemplificado en el documento WO 2017/100591 fue el ejemplo 174 (91 % de respuesta recuperada). Véase, por ejemplo, la tabla 49 del documento WO 2017/100591. Sin embargo, como se muestra en la tabla 1 a continuación, el compuesto 1 es aproximadamente tres veces más potente que el ejemplo 174 en el ensayo de potenciación de PAM de NR2B de ovocitos divulgado. Otra pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona ejemplificada en el documento WO 2017/100591 es el ejemplo 181. Se determinó que este compuesto era la pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona ejemplificada más potente basándose en la potenciación máxima medida (%) en el ensayo de Ro 25-6981/DCKA. Véase la tabla 1 a continuación para una comparación de los ejemplos 174 y 181 en estas dos lecturas de potencia de este ensayo de Ro 25-6981/DCKA. Similar a los resultados con el ejemplo 174, se encontró de nuevo que el compuesto 1 era más potente (aproximadamente 2,5 veces) en el ensayo de potenciación de PAM de NR2B de ovocitos divulgado. En conjunto, estos resultados evidencian la ventaja de potencia clínica del compuesto 1 sobre otros armazones basados en pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona.
En cuanto a análogos estructuralmente relacionados, el documento WO 2017/100591 divulga un isómero constitucional del compuesto 1 (es decir, ejemplo 436), así como una variante de nitrógeno (es decir, ejemplo 285). A pesar de estas similitudes estructurales, se encontró que el compuesto 1 poseía una solubilidad acuosa, estabilidad microsómica y/o propiedades farmacocinéticas superiores en comparación con estos dos compuestos. La tabla 2, por ejemplo, muestra que el compuesto 1 tiene un aumento de aproximadamente 10 veces en la solubilidad acuosa sobre el ejemplo 436, el isómero constitucional del compuesto 1. Se encontró que el compuesto 1 tenía una excelente permeabilidad celular (32 x 10'6 cm/s para A ^ B y B ^A ) y no era un sustrato para el flujo de salida en células MDCK transfectadas con MDR1 (razón de flujo de salida = 0,99). Véase la tabla 3. La tabla 4 muestra que el compuesto 1 demuestra una estabilidad microsómica en hígado de rata significativamente mejorada frente al ejemplo 285 (t-i/2 > 120 min frente a 37,8 min, respectivamente) y también demuestra un aclaramiento in vivo significativamente mejorado en rata frente al ejemplo 285 (aclaramiento IV = 7,4 ml/min/kg frente a 22,2 ml/min/kg) y varios otros análogos ejemplificados en el documento WO 2017/100591.
Los datos anteriores establecen numerosas ventajas clínicas del compuesto 1, proporcionando de ese modo una solución para encontrar moduladores de NMDA alternativos que tengan por ejemplo, potencia mejorada, solubilidad potenciada, estabilidad microsómica favorable y aclaramiento in vivo, y excelente permeabilidad celular.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 ilustra el efecto de potenciación cognitiva del compuesto 1 oral (0,3, 1,0 y 3,0 mg/kg) contra el deterioro cognitivo inducido por fenciclidina (PCP) en la prueba de reconocimiento de objetos nuevos (NOR) en ratas.
La figura 2 ilustra los resultados del compuesto 1 en un modelo de eficacia de negatividad de desajuste.
Descripción detallada
1. Compuestos
En el presente documento se proporciona un compuesto que tiene la siguiente estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Definiciones
Como se usan en el presente documento, los términos “sujeto” y “paciente” pueden usarse indistintamente, y significan un mamífero que necesita tratamiento, por ejemplo, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares). Normalmente, el sujeto es un ser humano que necesita tratamiento.
Se incluyen sales farmacéuticamente aceptables, así como las formas neutras de los compuestos descritos en el presente documento. Para su uso en medicamentos, las sales de los compuestos se refieren a “sales farmacéuticamente aceptables” no tóxicas. Las formas de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables. Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, dietanolamina, n-metil-D-glucamina, L-lisina, L-arginina, amonio, etanolamina, piperazina y trietanolamina. Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, el acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, carbonato, citrato, diclorhidrato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, bromhidrato, clorhidrato, malato, maleato, malonato, mesilato, nitrato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato y tosilato.
El término “portador farmacéuticamente aceptable” se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
“Farmacéuticamente aceptable” significa entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción no deseada cuando se administra a un animal, o un ser humano, según sea apropiado.
Los términos “tratamiento”, “tratar” y “que trata” se refieren a revertir, aliviar, reducir la probabilidad de desarrollar, o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas del mismo, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el tratamiento puede administrarse después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas, es decir, tratamiento terapéutico. En otras realizaciones, el tratamiento puede administrarse en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un individuo susceptible antes del inicio de los síntomas (por ejemplo, a la luz de los antecedentes de síntomas y/o a la luz de los factores genéticos u otros factores de susceptibilidad), es decir, tratamiento profiláctico. El tratamiento también puede continuar después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para prevenir o retrasar su reaparición.
El término “cantidad eficaz” o “cantidad terapéuticamente eficaz” incluye una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que provocará una respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, una dosificación de entre 0,01 -100 mg/kg de peso corporal/día.
“Compuesto 1” y “5-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-ciclopropil-3-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona” se usan indistintamente y cada uno se refiere al compuesto que tiene la siguiente fórmula:
“PAM” se refiere a “modulador alostérico positivo”.
3. Usos, formulación y administración
En un aspecto, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y las composiciones descritas en el presente documento son útiles en el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con la actividad de los receptores NMDA. Tales enfermedades y/o trastornos incluyen por ejemplo, trastornos psiquiátricos, neurológicos y del neurodesarrollo, así como enfermedades del sistema nervioso.
En otro aspecto, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y las composiciones descritas en el presente documento son útiles para modular la actividad del receptor NMDA.
En otro aspecto, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y las composiciones descritas en el presente documento son útiles para tratar la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, el déficit de atención e hiperactividad, el autismo y otras afecciones asociadas al sistema nervioso.
En otro aspecto, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y las composiciones descritas en el presente documento son útiles para tratar la esquizofrenia, incluidos síntomas positivos, negativos y cognitivos. La esquizofrenia es un trastorno mental debilitante que abarca tres dominios de síntomas: positivos (psicosis, alucinaciones, delirios), negativos (retraimiento) y cognitivos (reducción global de la capacidad cognitiva). Los síntomas positivos de la esquizofrenia normalmente surgen temprano en la edad adulta y se tratan con medicamentos antipsicóticos. Sin embargo, los déficits cognitivos son graves, surgen en la etapa prodrómica adolescente, son resistentes a la terapia antipsicótica y son la principal causa de discapacidad de por vida medida por el deterioro de la función global (incapacidad para vivir independientemente, etc.). La hipofunción del receptor NMDA es la principal hipótesis de la causa de la esquizofrenia. Esta hipótesis está respaldada por evidencia clínica sustancial que incluye farmacología clínica, electrofisiología, obtención de imágenes, cognición, neurociencia computacional, estudios neuroanatómicos y genética. En particular, varias líneas de evidencia implican la hipofunción de los receptores NMDA en la esquizofrenia. Véase Frank S. Menniti, Craig W. Lindsley, P. Jeffrey Conn, Jayvardhan Pandit, Panayotis Zagouras y Robert A. Volkmann, Allosteric Modulators for the Treatment of Schizophrenia: Targeting Glutamatergic Networks. Curr Top Med Chem. 2013; 13(1): 26-54.
En otro aspecto, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y las composiciones descritas en el presente documento son útiles para mejorar la función cognitiva y global, y/o prevenir la aparición de esquizofrenia, por ejemplo, en personas en riesgo de desarrollar esquizofrenia.
En otro aspecto, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y las composiciones descritas en el presente documento son útiles para tratar déficits cognitivos y emocionales y otros síntomas asociados con trastornos psiquiátricos a modo de ejemplo incluido trastorno depresivo mayor, y que incluyen, pero no se limitan a, aquellos que padecen un trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno disfóbico, trastorno distímico, depresión psicótica, trastorno de estrés postraumático y otros trastornos de ansiedad. Por ejemplo, en el presente documento se proporcionan métodos de tratamiento del trastorno por déficit de atención, TDAH (trastorno por déficit de atención e hiperactividad), esquizofrenia, ansiedad, mejora de la adición a opiáceos, nicotina y/o etanol (por ejemplo, método de tratamiento de tal adicción o de mejora de los efectos secundarios de la abstinencia de tal adicción), lesión de la médula espinal, retinopatía diabética, lesión cerebral traumática y/o síndrome de estrés postraumático en un paciente que lo necesita, que incluye administrar el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición del mismo.
En otro aspecto, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y las composiciones descritas en el presente documento son útiles para tratar déficits cognitivos y emocionales y otros síntomas resultantes de enfermedades neurológicas, incluido, pero sin limitarse a, un paciente que padece deterioro cognitivo leve o cualquier forma de demencia, enfermedad de Alzheimer, nson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple y trastorno
En otro aspecto, el compuesto 1 o una sal
el presente documento son útiles para tratar la disfunción provocada por trastornos del neurodesarrollo, por ejemplo, desarrollo cerebral anómalo, incluidos, pero sin limitarse a, síndrome de Rett, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, autismo y trastornos del espectro autista tales como el síndrome de Phelan-McDermid, y otras formas de discapacidad intelectual tales como el síndrome del cromosoma X frágil, esclerosis tuberosa, síndrome de Smith-Lemli-Opitz, síndrome de Down y epilepsias infantiles o epilepsia/trastornos del espectro de afasia tales como epilepsia parcial benigna de la infancia con puntas centrotemporales (BECTS) o síndrome de Landau-Kleffner (LKS). También se proporciona un método para tratar pacientes que padecen una función cerebral anómala resultante de infecciones del sistema nervioso central, exposición a agentes tóxicos u otros xenobióticos o toxinas naturales, y/o trastornos autoinmunitarios incluida, pero sin limitarse a, encefalitis anti-receptor NMDA.
En otro aspecto, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y las composiciones descritas en el presente documento son útiles para tratar sujetos que tienen hipofunción del receptor NMDA.
También se proporciona el uso del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o afección descrita en el presente documento.
También se proporciona el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección descrita en el presente documento.
En un aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden el compuesto 1; y un portador farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden usarse para tratar una o más de las enfermedades, trastornos y afecciones descritas anteriormente.
Las composiciones divulgadas pueden administrarse por vía oral, por vía parenteral, mediante pulverización por inhalación, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por vía bucal, por vía vaginal o por medio de un depósito implantado. El término “parenteral”, como se usa en el presente documento, incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. En el presente documento se incluyen formas de dosificación líquidas, preparaciones inyectables, formas de dispersión sólidas y formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto.
La cantidad del compuesto 1 que puede combinarse con materiales portadores para producir una composición en una sola forma de dosificación variará dependiendo del paciente que va a tratarse y el modo particular de administración. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas pueden formularse de modo que pueda administrarse una dosis de entre 0,01 -100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto proporcionado, tal como, por ejemplo, 0,1 -100 mg/kg de peso corporal/día, a un paciente que recibe estas composiciones.
También debe entenderse que una dosis específica y un régimen de tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluidos la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, el juicio del médico encargado y la gravedad de la enfermedad particular que está tratándose. La cantidad de un compuesto proporcionado en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición.
En el presente documento también se incluyen terapias de combinación que usan una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad eficaz de uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales. En un aspecto, por ejemplo, se proporciona el uso del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad eficaz de uno o más antipsicóticos atípicos para tratar un trastorno o enfermedad descrita en el presente documento. Los antipsicóticos atípicos incluyen, por ejemplo, lurasidona, quetiapina, olanzapina, asenapina, risperidona, ziprasidona, clozapina, melperona, cariprazina, aripiprazol, pimavanserina, ITI-007, RP506 y remoxiprida.
Ejemplos
Los ejemplos representativos que siguen pretenden ayudar a ilustrar la presente divulgación, y no pretenden, ni debe interpretarse, limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1 - Preparación de 5-(3-cloro-4-fluorofenM)-7-ciclopropN-3-(2-(3-fluoro-3-metilazetidm-1-il)-2-oxoetil)-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (compuesto 1)
Etapa 1: Preparación de 4,6-didoro-5-(2,2-dietoxietil)pirimidma (2):
A una disolución de 2-(4,6-didoropirimidin-5-il)acetaldehído (1, 5 g, 26,17 mmol) en etanol (250 ml), se le añadió cloruro de amonio (2,11 g, 39,52 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró; el residuo se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título 4,6-dicloro-5-(2,2-dietoxietil)pirimidina (2, 6,9 g, en bruto) como un aceite incoloro. Calculado (M+H): 265,04; hallado (M+H): 265.
Etapa 2: Preparación de 4-doro-7-ddopropN-7H-pirrolo[2,3-d]pirim idm a (3):
A una disolución de 4,6-dicloro-5-(2,2-dietoxietil)pirimidina (2 , 6,9 g, 26,02 mmol) y trietilamina (3,63 ml, 26,02 mmol) en etanol (150 ml), se le añadió ciclopropilamina (2 ml, 28,62 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío; el residuo se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (150 ml), se añadió ácido clorhídrico 2 M (75 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en agua (100 ml), se basificó hasta pH 10 con disolución de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título 4-cloro-7-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3, 5 g, en bruto) como un semisólido parduzco. Calculado (M+H): 194,04; hallado (M+H): 194.
Etapa 3: Preparación de 7-ciclopropil-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirim idin-4-ona (4):
Una disolución de 4-cloro-7-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3, 19 g, 98,44 mmol) en dioxano (400 ml) y una disolución de hidróxido de sodio 2 N (400 ml) se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el dioxano. El residuo acuoso se diluyó con agua (~200 ml) y se acidificó hasta pH ~4-6 usando disolución de ácido clorhídrico 1,5 N. El sólido precipitado s xano y se secó bajo succión para proporcionar el compuesto del título 7-ciclopropil-3,7-dihidro-4H -4-ona (4, 14,93 g, 87 % de rendimiento) como un sólido de color parduzco. Calculado (M+H): 17607; a ado ( ): 176
Etapa 4: Preparación de 2-(7-ciclopropN-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-3-N)acetato de etilo (5):
A una disolución de 7-cidopropil-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (4, 2,7 g, 15,41 mmol) en acetona (60 ml) se le añadieron 2-bromoacetato de etilo (5,1 g, 30,8 mmol) y carbonato de potasio (6,2 g, 46,2 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo (100 ml) y el filtrado combinado se evaporó para obtener el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 40 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 2-(7-ciclopropil-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)acetato de etilo (5, 3,5 g, 87 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 262,11; hallado (M+H): 262.
Etapa 5: Preparación de 2-(5-bromo-7-ciclopropN-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-3-N)acetato de etilo (6):
A una disolución agitada de 2-(7-ciclopropil-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)acetato de etilo (5, 3 g, 11.4 mmol) en N,N-dimetilformamida (200 ml), se le añadieron N,O-(bis-trimetilsilil)acetamida (5,1 g, 25 mmol) y N-bromosuccinimida (2,02 g, 11,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 35 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 2-(5-bromo-7-ciclopropil-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)acetato de etilo (6, 2,1 g, 54 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 340,02; hallado (M+H): 340.
Etapa 6: Preparación de ácido 2-(5-(3-cloro-4-fluorofenM)-7-ciclopropN-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirim idin-3-il)acético (7):
A una disolución de 2-(5-bromo-7-ciclopropil-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)acetato de etilo (6, 7,5 g, 22.04 mmol) y ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico (5,76 g, 33,07 mmol) en mezcla de 1,4-dioxano:agua (250 ml, 4:1), se le añadió carbonato de potasio (9,15 g, 66,14 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 20 min. A continuación, se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (0,9 g, 1,10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, el filtrado se diluyó con agua (100 ml) y se lavó con acetato de etilo (2 x 200 ml). La fase orgánica se descartó. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1,5 N, el sólido precipitado se filtró y se secó bajo succión para proporcionar el compuesto del título ácido 2-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-ciclopropil-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)acético (7, 6 g, en bruto) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 362,06; hallado (M+H): 362,1.
Etapa 7: Preparación de 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-ciclopropil-3-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirim idin-4-ona:
A una disolución agitada de ácido 2-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-ciclopropil-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)acético (7, 1,8 g, 4,9 mmol) en diclorometano (70 ml) se le añadieron trietilamina (1,36 ml, 9,9 mmol) y clorhidrato de 3-fluoro-3-metilazetidina (1,24 g, 9,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, luego se añadió disolución de anhídrido propilfosfónico (T3 P) (6,33 ml, 9,9 mmol, 50 % en acetato de etilo) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 70 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para obtener el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol al 4 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-ciclopropil-3-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (compuesto 1, 1,1 g, 51 % de rendimiento) como un sólido blanco. Calculado (M+H): 433,12; hallado (M+H): 433,1, 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,26 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,93-7,91 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,45-4,32 (m, 2H), 4,05-3,97 (m, 2H), 3,64-3,59 (m, 1H). 1,61 (d, J = 22 Hz, 3H), 1,10-1,00 (m, 4H). Pureza por HPLC: 99,28 %.
Ejemplo 2 - Preparación alternativa de 5-(3-cloro-4-fluorofenM)-7-ciclopropN-3-(2-(3-fluoro-3-metilazetidm-1-il)-2-oxoetil)-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (compuesto 1)
Etapa 1: Preparación de 5-bromo-4-doro-7-cidopropN-7H-pirrolo[2,3-d]pirim idma 10:
A una disolución de 5-bromo-4-doro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 9 (10,0 g, 43,10 mmol) en 1,2-dicloroetano (100,0 ml) se le añadieron ácido ciclopropilborónico (7,41 g, 86,20 mmol), carbonato de sodio (10,0 g, 86,20 mmol) y 2,2'-bipiridilo (6,70 g, 43,53 mmol). Después, se purgó el oxígeno en la mezcla de reacción durante 30 min y se añadió acetato de cobre (8,21 g, 45,25 mmol). La suspensión se agitó a 80 °C durante 18 h y después de la finalización, la mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 N a temperatura ambiente (hasta pH = 1,0). La disolución se extrajo con diclorometano (4 x 100 ml) y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La disolución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (usando acetato de etilo al 10 % en hexano) para proporcionar el compuesto del título 5-bromo-4-cloro-7-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 10 como un sólido blanquecino. Rendimiento: 8,00 g, 68,4 %. MS (ESI): m/z 271,94 [M+1]+.
Etapa 2: Síntesis de 5-bromo-7-ciclopropil-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirim idin-4-ona (11)
Una disolución de 5-bromo-4-cloro-7-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 10 (8,00 g, 29,52 mmol) en dioxano (40,00 ml) y disolución de hidróxido de sodio 2 N (40,00 ml) se calentó a 95 °C durante 18 horas. Después de la finalización, la mezcla de reacción se concentró para eliminar el dioxano. El residuo acuoso se diluyó con agua (aproximadamente 50 ml) y se acidificó a un pH de aproximadamente 3 usando una disolución de ácido clorhídrico 1 N. El sólido precipitado se filtró, se lavó con hexano y se secó bajo succión para proporcionar el compuesto del título 5-bromo-7-ciclopropil-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona 11 como un sólido blanquecino. Rendimiento: 5,80 g, 77,70 %. MS (ESI) m/z 254,05 [M+1]+.
Síntesis del producto intermedio 2-bromo-1-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)etan-1-ona (12)
A una disolución agitada del compuesto A (44,0 g, 352 mmol) en DCM (400 ml) se le añadió NaOH (disolución 1,0 M, 14,0 g, 352 mmol) y se agitó la disolución bifásica a temperatura ambiente durante 30 min. La disolución se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se recogió en un RBF. La disolución se enfrió hasta -10 °C y después se añadió lentamente bromuro de bromoacetilo B (106,5 ml, 528 mmol) (para mantener la temperatura interna a -5 °C) y se agitó a la misma temperatura durante 2 h. Después de la finalización, la mezcla de reacción se inactivó con disolución saturada fría de NaHCO3 y se separaron ambas fases. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo oleoso se vaporizó instantáneamente a través de una columna de gel de sílice (20-30 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar 2-bromo-1-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)etan-1-ona 12 como un aceite pardo claro. Rendimiento: 53,0 g (73 %). MS (ESI) m/z 209,98 [M+1]+.
Etapa 3: Síntesis de 5-bromo-7-ddopro etilazetidm-1-il)-2-oxoetil)-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirim idin-4-ona 13
A una disolución de 5-bromo-7-ciclopropil-3-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona 11 (11,0 g, 43 mmol) en acetona (110 ml) se le añadieron 2-bromo-1-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)etan-1-ona 12 (10,9 g, 52 mmol) y K2CO3 (11,8 g, 86 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h. Después de la finalización, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se lavó con acetona (500 ml). El filtrado combinado se evaporó para obtener el producto en bruto, que se purificó lavando a fondo con dietil éter para proporcionar el compuesto del título 5-bromo-7-ciclopropil-3-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona 13 como un sólido pardo claro. Rendimiento: 14,9 g (89,7 %). MS (ESI) m/z 294,23 [M+1]+ .
Etapa 4: Síntesis de 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-ciclopropil-3-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirim idin-4-ona (compuesto 1)
A una disolución de 5-bromo-7-ciclopropil-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona 13 (0,5 g, 1,3 mmol) en 1,4-dioxano (4,0 ml) se le añadieron ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico (0,22 g, 1,3 mmol) y K2CO3 (0,36 g, 2,6 mmol, disolución 2 M). La mezcla de reacción se desgasificó en primer lugar con argón durante 10 min y luego se añadió PdCl2(dppf)DCM (0,047 g, 0,065 mmol) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 6 h. Después de la finalización, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se lavó con DCM (30 ml). El filtrado combinado se evaporó para obtener el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol al 5-6% en DCM) y se lavó con THF para proporcionar el compuesto del título 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-ciclopropil-3-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (compuesto 1) como un sólido gris claro. Rendimiento: 0,170 g (30 %). MS (ESI) m/z 433,23 [M+1]+ .
Ensayos biológicos
Como se muestra por los datos presentados a continuación, el compuesto 1 es un potente modulador alostérico positivo en todos los subtipos de NMDA NR2A, NR2B, NR2C y NR2D.
Actividad de PAM de NR2A de 2EVC de ovocitos
En la prueba de pinzamiento de voltaje de 2 electrodos (2EVC) de ovocitos que expresan hNR2A y activados con glutamato 7 |iM y glicina 13 |iM, se midió la potenciación de la corriente (el 100 % de potenciación es equivalente a la duplicación de la corriente inducida por glutamato/glicina) y la potencia del compuesto 1. CE50 se refiere a la concentración de un compuesto que proporciona la mitad de la respuesta máxima.
Actividad de PAM de NR2C de 2ECV de ovocitos
Descripción: En la prueba de pinzamiento de voltaje de 2 electrodos (2EVC) de ovocitos que expresan hNR2C y activados con glutamato 10 |iM y glicina 10 |iM, se midió la potenciación de la corriente (el 100 % de potenciación es equivalente a la duplicación de la corriente inducida por glutamato/glicina) y la potencia del compuesto 1. CE50 se refiere a la concentración de un compuesto que proporciona la mitad de la respuesta máxima.
Actividad de PAM de NR2D de 2EVC de ovocitos
Descripción: En la prueba de pinzamiento de voltaje de 2 electrodos (2EVC) de ovocitos que expresan hNR2D y activados con glutamato 10 |iM y glicina 10 |iM, se midió la potenciación de la corriente (el 100 % de potenciación es equivalente a la duplicación de la corriente inducida por glutamato/glicina) y la potencia del compuesto 1. CE50 se refiere a la concentración de un compuesto que proporciona la mitad de la respuesta máxima.
Actividad de PAM de NR2B de 2EVC de ovocitos
En la prueba de pinzamiento de voltaje de 2 electrodos (2EVC) de ovocitos que expresan hNR2B y activados con glutamato 5 p,M y glicina 3 p,M, se midió la potenciación de la corriente (el 100 % de potenciación es equivalente a la duplicación de la corriente inducida por glutamato/glicina) y la potencia del compuesto 1. CE50 se refiere a la concentración de un compuesto que proporciona la mitad de la respuesta máxima.
Como se muestra en la tabla 1 a continuación, el compuesto 1 se comparó con el ejemplo 174 (el compuesto ejemplificado más potente sometido a prueba en el ensayo de Ro 25-6981/DCKA cuantificado por el % de respuesta recuperada) y el ejemplo 181 (el compuesto ejemplificado más potente sometido a prueba en el ensayo de Ro 25-6981/DCKA cuantificado por el % de potenciación medida máxima). Como se muestra en la tabla, el compuesto 1 es aproximadamente tres veces y 2,5 veces más potente en el ensayo de potenciación de PAM de NR2B de ovocitos que el ejemplo 174 y el ejemplo 181, respectivamente. Esta mejora es ventajosa porque la mayor potencia en el ensayo de potenciación de PAM de NR2B de ovocitos, en un aspecto, se anticipa que proporciona un beneficio terapéutico potenciado en seres humanos.
Tabla 1
Determinaciones de solubilidad
Se investigó la solubilidad del compuesto 1 y se comparó con el ejemplo 436 del documento WO 2017/100591, un isómero constitucional (núcleo de imidazopirazin que demostró potencia (100 % de respuesta recuperada) en el ensayo de Ro 25-6981/DCKA a del compuesto de prueba se determinó en solución salina tamponada con fosfato, pH 7,4, de matraz de agitación. En este ensayo, se añadió disolución madre en DMSO del com
determinación de la cantidad soluble por HPLC-UV. Como se muestra en la tabla, se encontró que el compuesto 1 tenía un aumento aproximado de 10 veces en la solubilidad acuosa (29 uM frente a 3 uM) sobre el isómero constitucional del ejemplo 436. Se proporcionan como referencia otros comparadores de imidazopirazinona del documento WO 2017/100591. Todos los análogos de comparación son activos y los datos de potencia están disponibles en el documento WO 2017/100591. Esta mejora es ventajosa porque una solubilidad acuosa mejorada, en un aspecto, se anticipa que proporciona un rendimiento in vivo potenciado en seres humanos.
Tabla 2
Determinaciones de permeabilidad y de flu jo de salida
Los sistemas monocapa consisten en una capa celular compacta que crece sobre un soporte poroso para separar dos compartimentos de fluido. Se consideran ampliamente como las herramientas in vitro más sofisticadas para el modelado de rendimiento medio a alto de barreras farmacocinéticas importantes, tales como epitelio intestinal, barrera hematoencefálica, etc. (J Pharm Sci. Abril de 2012; 101(4): 1337-1354). Dos sistemas que se aplican ampliamente en estudios de monocapa son la línea celular de carcinoma de colon humano Caco-2 y células MDCKII y LLC-PK1 transfectadas con MDR1. En ensayos de monocapa, se mide el flujo de un compuesto a través de la monocapa de células. El flujo unidireccional del compuesto de interés se determina aplicándolo al lado apical o basolateral de la capa celular y monitorizando la redistribución resuelta en el tiempo del mismo entre los dos compartimentos. La razón de transporte vectorial (a menudo denominada razón de flujo de salida) se determina aplicando mediciones bidireccionales [apical a basolateral (A-B) y basolateral a apical (B-A)]. En general, una razón superior a 2 o inferior a 0,5 indica la contribución de un proceso de transporte activo al flujo neto de un compuesto. En ausencia de tales procesos de transporte, esta razón es aproximadamente 1.
Tabla 3
Como se muestra en la tabla 3, el compuesto 1 penetra bien en las membranas y no está sujeto a flujo de salida en el ensayo de flujo de salida de MDCK.
Determinaciones de estabilidad en microsomas humanos y de rata
El hígado es el sitio más importante del metabolismo de fármacos en el cuerpo. Aproximadamente el 60 % de los compuestos comercializados se eliminan por metabolismo hepático mediado por CYP (McGinnity, D. F.; Soars, M. G. Urbanowicz, R. A. y Riley, R. J., Drug Metab. Disp. 32, 1247, (2004)). Los microsomas hepáticos son fracciones subcelulares que contienen enzimas metabolizadoras de fármacos unidas a membrana. Los microsomas pueden usarse para determinar el aclaramiento intrínseco in vitro de un compuesto. El uso de microsomas específicos de especie puede usarse para permitir una comprensión de las diferencias entre especies.
Como se muestra, el compuesto 1 demuestra buena estabilidad en microsomas hepáticos humanos (HLM) y excelente estabilidad en microsomas hepáticos de rata (RLM).
Aclaramiento in vivo
El compuesto 1 también presentó estabilidad mc osó ca vt o y aclaramiento in vivo mejorados en el estudio
farmacocinético IV en ratas. Como se muestra a continuación, el aclaramiento in vivo del compuesto 1 es significativamente menor que el de los PAM de NMDA estructuralmente relacionados ejemplificados en el documento WO 2017/100591 para los que están disponibles datos de aclaramiento IV en ratas. Es de particular interés el ejemplo 285, un análogo de pirrolopiridinona que demostró una potencia excelente en el ensayo de Ro 25-6981/DCKA y es excepcionalmente similar estructuralmente al compuesto 1. También se proporcionan datos de estabilidad microsómica en ratas. Estas mejoras en el aclaramiento in vitro e in vivo son ventajosas porque un aclaramiento reducido, en un aspecto, se anticipa que proporciona un rendimiento in vivo potenciado en seres humanos.
Tabla 4
Farmacología
A. Reconocimiento de objetos nuevos
Se sometió a prueba el efecto potenciador cognitivo del compuesto 1 oral (0,3, 1,0, y 3,0 mg/kg) contra el deterioro cognitivo inducido por fenciclidina (PCP) en la prueba de reconocimiento de objetos nuevos (NOR) de rata. Este protocolo experimental somete a prueba la reversión de los déficits de memoria de reconocimiento de objetos provocados por la administración crónica del antagonista del receptor NMDA, PCP.
Las ratas se trataron dos veces al día durante 7 días con o bien vehículo de solución salina (grupo de control) o bien PCP (5 mg/kg, intraperitoneal). Después de un período de lavado de 14 días sin tratamiento, las ratas se sometieron a prueba en el paradigma de NOR. Brevemente, la prueba implica dos sesiones (T1 y T2), durando cada una de 3 minutos, 1 hora de diferencia. Se administraron el vehículo o el compuesto 1 antes del ensayo T1. En T1, las ratas se colocan en un escenario de prueba con dos objetos idénticos y se les permite explorar libremente mientras se registra su tiempo dedicado a explorar cada objeto. En T2, las ratas se devuelven al escenario de prueba donde uno de los objetos permanece igual y el otro se ha reemplazado por un objeto nuevo. Se registra el tiempo dedicado a explorar el objeto nuevo frente al tiempo dedicado a explorar el objeto familiar y se compara con los tiempos de exploración de objetos en T1.
En comparación con el control de solución salina, con PCP mostraron una reducción significativa en el tiempo dedicado a explorar el objeto nuevo, inducido por PCP en NOR. Como se muestra por los datos en la figura 1, la administración de ,0 mg/kg, oral) revirtió significativamente este déficit, como se muestra por un tiempo de
tratadas con PCP. La dosis de 1 mg/kg del compuesto 1 revirtió completamente el déficit inducido por PCP, ya que el tiempo de exploración a estas dosis no fue significativamente diferente del de los animales de control con solución salina.
B. Modelo de eficacia de negatividad de desajuste
Los biomarcadores fisiopatológicos de la hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia incluyen mediciones de EEG de eventos de procesamiento auditivo tempranos, tales como “negatividad de desajuste”, un potencial relacionado con eventos (ERP) de EEG que mide la detección de novedad auditiva preatencional. La MMN es una medida traducible de detección de novedad auditiva en ratas y seres humanos, y se correlaciona con la función cognitiva y global en pacientes con esquizofrenia. Los antagonistas del receptor NMDA PCP, MK-801 y ketamina provocan déficits agudos en MMN en ratas (los tres antagonistas de NMDAr) y sujetos humanos (ketamina).
A ratas en las que se implantaron electrodos de EEG frontales se les presentaron diferentes estímulos de audio que comprendían un protocolo de “flip-flop” extravagante auditivo. Brevemente, se suministraron 1.000 tonos estándar de 6,0 kHz con una probabilidad del 90 %, y se suministraron 100 tonos desviados de 8,0 kHz con una probabilidad del 10 % en orden pseudoaleatorio (la secuencia de flip), y luego esta secuencia se repitió con el tono de 8 kHz como estándar, y el tono de 6 kHz como desviación (la secuencia de flop). Se calcula la MMN como una diferencia de potencial obtenida restando la respuesta de tono estándar promedio de 8 kHz (flop) de la respuesta de tono de desviación promedio de 8 kHz (flip) en cada punto de tiempo de 1 ms durante las épocas de registro de EEG de 50 ms previas a 150 ms después del inicio de estos tonos auditivos de 50 ms.
En un diseño cruzado de 4 vías, a las ratas se les dosificó vehículo o compuesto 1 (60 mg/kg) dos veces, 4 horas de diferencia. A continuación, a las ratas se les dosificó control de solución salina o MK-801 (0,2 mg/kg, IP) inmediatamente antes de las sesiones de prueba. Las sesiones de prueba estaban compuestas por tres bloques de flip-flop de 20 minutos. Como se muestra en la figura 2, la administración de vehículo más MK-801 alteró significativamente la MMN en comparación con la administración de vehículo más solución salina. Además, la administración del compuesto 1 (60 mg/kg BID) previno la alteración de MMN por MK-801, de modo que la MMN registrada después del compuesto 1 más MK-801 ya no era diferente de la MMN registrada después del vehículo y la solución salina, y fue significativamente mayor en comparación con la MMN registrada después de la administración de vehículo y m K-801.
Aunque se han descrito varias realizaciones de esta invención, es evidente que los ejemplos básicos pueden alterarse para proporcionar otras realizaciones que utilizan los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención debe definirse por las reivindicaciones adjuntas en lugar de por las realizaciones específicas que se han representado a modo de ejemplo.
A menos que se defina lo contrario, a todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento se les concede el significado comúnmente conocido por un experto en la técnica.
Claims (1)
- REIVINDICACIONESEl compuesto 5-(3-doro-4-fluorofenil)-7-cidopropil-3-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona de fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable.Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico, del neurodesarrollo o neurológico.Una composición farmacéutica según la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico, neurológico o del neurodesarrollo.Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia.Una composición farmacéutica según la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia. Una compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, el autismo o el trastorno por déficit de atención e hiperactividad. Una composición farmacéutica según la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, el autismo o el trastorno por déficit de atención e hiperactividad.Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 3, en el que el trastorno de neurodesarrollo es el síndrome de Phelan McDermid, síndrome de Smith-Lemli-Opitz, síndrome del cromosoma X frágil o síndrome de Rett.Una composición farmacéutica según la reivindicación 2 para su uso según la reivindicación 4 en la que el trastorno de neurodesarrollo es el síndrome de Phelan McDermid, síndrome de Smith-Lemli-Opitz, síndrome del cromosoma X frágil o síndrome de Rett.Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 3, en el que el trastorno neurológico es un trastorno convulsivo o epiléptico, un trastorno neurodegenerativo, una afasia o una encefalitis.Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 3, en el que el trastorno neurológico es encefalitis anti-receptor NMDA (ANRE). Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de síntomas positivos de la esquizofrenia.Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de síntomas negativos de la esquizofrenia.Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de síntomas cognitivos de la esquizofreniaUna composición farmacéutica según la u uso en el tratamiento de síntomas positivos, negativos o cognitivos de la esquiz f i
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