WO2011147999A1 - Compuesto inhibidor de la activación de la enzima erk1/2 para su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas - Google Patents

Compuesto inhibidor de la activación de la enzima erk1/2 para su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas Download PDF

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WO2011147999A1
WO2011147999A1 PCT/ES2010/000228 ES2010000228W WO2011147999A1 WO 2011147999 A1 WO2011147999 A1 WO 2011147999A1 ES 2010000228 W ES2010000228 W ES 2010000228W WO 2011147999 A1 WO2011147999 A1 WO 2011147999A1
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disease
compound
treatment
erk1
formula
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PCT/ES2010/000228
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Pilar Navarro Medrano
Elisabet Gregori Puigjane
Marisol Montolio Del Olmo
Ana JIMÉNEZ REDONDO
Jordi MESTRES LÓPEZ
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Farmalider, S.A.
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    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone

Definitions

  • the present invention is in the field of medical chemistry and refers to the compound of formula (I), a tricyclic primary amine, which is an inhibitor of the activation of the Erk1 / 2 enzyme induced by tPA and which is promising for treatment.
  • of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (EdA) or epilepsy, and also refers to pharmaceutical compositions that contain it.
  • the mitogen-activated protein kinases (MAPK) in mammals are serine / threonine kinases that mediate intracellular signal transduction pathways.
  • MAP kinases kinases regulated by an extracellular signal (Erk), Jun N-terminal kinases (JNK), and p38 kinases.
  • Erks are a widely expressed type of protein kinase that is involved in various functions that include the regulation of meiosis, mitosis, and post-mitotic functions in differentiated cells.
  • Erks metabolism is activated by many different stimuli, including growth factors, mitogens, cytokines, viral infections, and carcinogens.
  • Neurodegenerative diseases constitute a broad chapter in neurological pathology. This group includes a group of diseases of unknown cause and whose common attribute is the progressive course of symptoms, reflecting the gradual disintegration of a part or parts of the nervous system. All of them present some common clinical characteristics, in that their onset is insidious, and their progressive course, without remissions. Between diseases
  • REPLACEMENT SHEET (Rule 26) Neurodegeneratives that affect people include Alzheimer's disease, epilepsy, Parkinson's disease, Huntington's disease, or stroke.
  • Neurodegenerative diseases do not have an etiological treatment and therapeutic actions are symptomatic in some cases and palliative in all of them. They generate disability and a serious physical and psychological condition among those who suffer from them and among their families.
  • PCT patent application WO-A-2007/01751 1 new derivatives of substituted 1,2-ethylenediamines for the treatment of Alzheimer's disease are described. Said compounds act as breakage inhibitors by means of the ⁇ -secretase of the ⁇ -amyloid peptide precursor.
  • PCT patent applications WO-A-2007/0175 0, WO-A- 2007/017509, and WO-A-2007/017507 also describe 1, 2-substituted ethylenediamines.
  • EP-A-1305306 describes 2-adamantylethylamine derivatives for the treatment of Alzheimer's disease, and which act as NMDA receptor antagonists.
  • EP-A-1 143964 describes derivatives of 2-adamantanomethanolamine, which have an antagonistic activity of the NMDA receptor, and which are used for the treatment of glutamatergic transmission abnormalities, including the disease of Alzheimer's
  • EP-A-0392059 describes the use of aminoadamantanes, which act as antagonists of the receptor of 8
  • N DA and have an anti-convulsive effect, so that they are appropriate for the prevention and treatment of cerebral ischemia.
  • new compounds derived from substituted quinolines for the treatment of disorders caused by the ⁇ -amyloid peptide are described.
  • epilepsy includes a diverse collection of disorders that can affect millions of people around the world. Current therapy is symptomatic and many people suffer attacks that cannot be controlled by current antiepileptic medications.
  • Prophylactic treatment of epilepsy is not available, nor is the cure for such disorders, with the exception of neurosurgical resection of epileptic tissue in selected cases.
  • the object of the invention is the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a medicament.
  • the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is also part of the object of the invention for use in the treatment of a disease mediated by Erk1 / 2 protein kinase in a patient.
  • Also part of the object of the invention is the use of a therapeutically effective amount of the compound (I) or of a salt pharmaceutically acceptable thereof for the preparation of a medicament for the treatment of a disease mediated by the activation of Erk1 / 2 protein kinase in a patient.
  • Also part of the object of the invention is a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the compound of formula (I) is a product commercially available through the company Chemdiv (www.chemdiv.com), under the designation 0417-1806.
  • the compound of formula (I) includes its pharmaceutically acceptable salts, its solvates, and any stereoisomer or mixture of stereoisomers.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound of the invention include those from pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids.
  • appropriate acid salts include acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, citrate, camphorsulfonate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulphonate, 3-phenylpropionate, format, phosphate, fumarate, g.
  • glycerophosphate glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, b rom hydrate, iodhydrate, 2-hydroxyethanesuifonate, iactate, manate, manate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, pectinate, persulfate, picrate, pivalate, propionate, salicylate, succinate, sulfate, tartrate, sulfate, tartrate, sulfate, tartrate Tosylate and undecanoate.
  • the object of the invention includes use of the compound of formula (I) as a medicament.
  • the object of the invention also includes the compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of a disease mediated by the activation of the Erk1 / 2 protein kinase in a patient.
  • the term "patient” means an animal, preferably a mammal, and more preferably a human, and the term “treatment” means a prophylactic and / or therapeutic treatment.
  • the disease mediated by the activation of the protein kinase Erk1 / 2 is a neurodegenerative disease, more preferably it is a disease selected from the group consisting of Alzheimer's disease and related dementias, epilepsy, Parkinson's disease, Huntington, or stroke; even more preferably it is selected between Alzheimer's disease and related dementias, and epilepsy; and even more preferably it is Alzheimer's disease and related dementias, or epilepsy.
  • related dementias are understood to be those dementias that are characterized by a loss of memory and reasoning ability, and whose neuropathology is associated with the formation of ⁇ -amiioid peptide plaques and fibrillar tangles in the brain, and with the concomitant reduction of cholinergic markers in the brain.
  • the person skilled in the art is aware of the existence of laboratory tests to determine the content of certain indicators in body fluids and thus facilitate the diagnosis of said dementias, as described in R. Guevara et al., Gac. Méd. Mex , 2000, 136 (6), 573-584.
  • the invention also refers to the use of a therapeutically effective amount of the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of a disease mediated by the activation of Erk1 protein kinase. / 2 in a patient.
  • the disease mediated by the activation of the protein kinase Erk1 / 2 is a neurodegenerative disease, more preferably it is a disease selected from the group consisting of Alzheimer's disease and related dementias, epilepsy, Parkinson's disease, untington, or stroke; even more preferably it is selected between Alzheimer's disease and related dementias, and epilepsy; and even more preferably it is Alzheimer's disease and related dementias, or epilepsy.
  • the medicament comprises an additional therapeutic agent, which is normally administered to treat or prevent said disease, together with the compound of formula (I) of the invention.
  • therapeutic agents with which the inhibitor of this invention may also be combined include, without limitation, anti-inflammatory agents such as corticosteroids, TNF blockers, IL-1 RA, azathioprine, cyclophosphamide, and sulfasalacin; immunomodulatory and immunosuppressive agents such as cyclosporine, tacrolimus, rapamycin, mycophenolate mofetil, interferons, corticosteroids, cyclophosphamide, azathioprine, and sulfasalacin; neurotrophic factors such as acetylcholinesterase inhibitors, MAO inhibitors, interferons, anti-convulsants, ionic channel blockers, riluzole, and anti-parkinsonian agents; agents for the treatment of a tai cardiovascular disease such as beta- blockers, ACE inhibitors, diuretics, nitrates, calcium channel blockers, and statins; agents for the treatment of liver diseases such
  • additional therapeutic agents can be administered separately from the composition containing the Erk1 / 2 protein kinase activation inhibitor, forming part of a multiple dosage regimen.
  • these agents may be part of a single dosage form, mixed together with the inhibitor in a single composition.
  • the invention is also related to a method for the treatment of a disease mediated by the activation of Erk1 / 2 protein kinase in a patient.
  • the disease mediated by the activation of the protein kinase Erk1 / 2 is a neurodegenerative disease, more preferably it is a disease selected from the group consisting of Alzheimer's disease and related dementias, epilepsy, Parkinson's disease, Huntington, or stroke; even more preferably it is selected between Alzheimer's disease and related dementias, and epilepsy; and even more preferably it is Alzheimer's disease and related dementias, or epilepsy.
  • Said method comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, including any stereoisomer or mixture of stereoisomers, together with excipients or pharmaceutical vehicles
  • compositions and dosage Also part of the object of the invention is a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one pharmaceutical excipient.
  • the therapeutically effective amount may be between 0.1 mg and 1 g, preferably between 0 mg and 500 mg, more preferably between 20 mg and 200 mg, and even more preferably between 50 mg and 100 mg.
  • a specific dosage and treatment regimen for any particular patient will depend on a wide variety of factors such as, for example, age, body weight, general health, sex, diet, the period of administration, the rate of excretion, the possible combination of drugs, and the criteria of the physician in charge and the severity of the particular disease treated.
  • the daily dose can usually be achieved through an upward progression in the amount of drug administered.
  • the daily dose of the compound of formula (I) is estimated at 20 mg per day
  • treatment can be started with 5 mg per day, which is half of a tablet containing 10 mg, during the first week.
  • 5 mg per day is half of a tablet containing 10 mg
  • you can give 10 mg a day in two doses and in the third week you can take 15 mg a day, a 10 mg tablet in the morning and half a 10 mg tablet in the afternoon.
  • the treatment can be continued with the maintenance dose of 20 mg a day, a 10 mg tablet twice a day.
  • composition of the invention may further comprise an additional therapeutic agent together with the compound of formula (I).
  • composition of the invention can be administered orally, parenterally, by inhalation, rectal, nasal spray, or by an implanted reservoir.
  • parenteral includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraarticular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intrahepatic, intralesional and intravenous infusion or infusion techniques.
  • intracranial Preferably, the composition of the invention is administered orally, intraperitoneally or intravenously.
  • composition of the invention can be administered orally in any orally acceptable dosage form such as, for example, in the form of granules, matrix pellets, pellets with inert core, compressed, pill, hard capsule, soft capsule, chewable capsule, system of Osmotic release, vector system, syrup, or solution.
  • any orally acceptable dosage form such as, for example, in the form of granules, matrix pellets, pellets with inert core, compressed, pill, hard capsule, soft capsule, chewable capsule, system of Osmotic release, vector system, syrup, or solution.
  • the pharmaceutical composition can release the active ingredient immediately, delayed, prolonged, or in the form of pulses.
  • the dissolution of the active ingredient may be enhanced by e” using excipients enabling the preparation of effervescent compositions.
  • excipients used in the composition of the invention are selected according to the form of administration to be prepared.
  • composition of the invention may contain diluting agents such as, for example, lactose, corn starch, microcrystalline cellulose, methylcellulose, mannitol, sorbitol, calcium phosphate, inositol, urea, isomalt, kaolin , levulose, magnesium carbonate, sodium alginate, sodium chloride, xylitol, or mixtures thereof; disintegrating agents, for example, corn starch, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, sodium alginate, or mixtures thereof; binding agents, for example, hydroxypropyl cellulose; lubricating and anti-caking agents, for example, talc, magnesium stearate, stearate, calcium, aluminum stearate, polyoxyethylene glycol, anhydrous colloidal silica, silica gel, stearic acid, Precirol ® , sodium benzoate, sodium lauryl sulfate, or mixture
  • diluting agents such as, for example, lactose
  • the granulate obtained can be incorporated into hard gelatin capsules.
  • the composition of the invention may be in the form of controlled-release pellets, for example, sugar spheres, sucrose esters, starch and / or cellulose as the core of the pellets, ethyl cellulose as the agent for controlling release.
  • the active substance a plasticizer such as stearic acid, and lubricants and antiblocking agents , as for example, talc, magnesium stearate, stearate, calcium stearate , stearic acid, Precirol ®, sodium benzoate, sodium lauryl sulfate, or mixtures thereof.
  • the peilets can be incorporated into hard gelatin capsules.
  • the pharmaceutical composition of the invention may also be in the form of a chewable capsule.
  • the contents of the capsule may include a vehicle, for example, solid semi-synthetic glycerides, refined soybean oil, corn oil, sesame oil, or mixtures thereof; stabilizing agents such as, for example, soy lecithin; sweetening agents such as mannitol, aspartame (E-95), acesulfame potassium, potassium cyclamate, sodium saccharin, or mixtures thereof; aromas and flavoring agents such as vanilla, peppermint oil, menthol, or mixtures thereof.
  • a vehicle for example, solid semi-synthetic glycerides, refined soybean oil, corn oil, sesame oil, or mixtures thereof
  • stabilizing agents such as, for example, soy lecithin
  • sweetening agents such as mannitol, aspartame (E-95), acesulfame potassium, potassium cyclamate, sodium saccharin, or mixtures thereof
  • the capsule shell may include gelatin and glycerin as the capsule structuring agent; thickening agents such as, for example, acetylated potato starch (E-420), oxidized acetylated potato starch (E-1451), or mixtures thereof; plasticizing agents such as glycerin, sorbitol, propylene glycol, polyethylene glycol, or mixtures thereof; and dyes.
  • thickening agents such as, for example, acetylated potato starch (E-420), oxidized acetylated potato starch (E-1451), or mixtures thereof
  • plasticizing agents such as glycerin, sorbitol, propylene glycol, polyethylene glycol, or mixtures thereof
  • dyes such as glycerin, sorbitol, propylene glycol, polyethylene glycol, or mixtures thereof.
  • the pharmaceutical composition of the invention can also be a soft gelatin capsule.
  • the capsule may contain a vehicle, for example, selected from propylene glycol, polyethylene glycol, purified water, corn oil, sesame oil, or mixtures thereof; a stabilizer such as glycerin; an agent for conferring viscosity, such as copovidone or crospovidone or mixtures thereof; and a pH regulating agent such as, for example, citric acid, tartaric acid, phosphoric acid, sodium acetate, sodium citrate, sodium hydroxide, disodium hydrogen phosphate, or mixtures thereof.
  • a vehicle for example, selected from propylene glycol, polyethylene glycol, purified water, corn oil, sesame oil, or mixtures thereof; a stabilizer such as glycerin; an agent for conferring viscosity, such as copovidone or crospovidone or mixtures thereof; and a pH regulating agent such as, for example, citric acid, tartaric acid, phosphoric
  • the structure of the capsule can be formed by gelatin and a plasticizing agent, such as, for example, glycerin, sorbitol, propylene glycol, polyethylene glycol, or mixtures thereof; and may contain dyes.
  • a plasticizing agent such as, for example, glycerin, sorbitol, propylene glycol, polyethylene glycol, or mixtures thereof; and may contain dyes.
  • the pharmaceutical composition of the invention may be in the form of tablets, deletable tablets and / or dispersibles.
  • diluting agents such as, for example, corn starch, microcrystalline cellulose, mannitol, somaltosa, lactose, magnesium carbonate, dicalcium phosphate, dextrose, sucrose, or mixtures thereof
  • disintegrating agents such as, for example, corn and potato starch, sodium carboxymethylaminopectin, alginic acid and their salts and derivatives, formaldehyde-gelatin, formaldehyde-casein, gelatin, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose, and mixtures of the same
  • lubricating and anti-caking agents such as, for example, anhydrous colloidal silica, talcum, magnesium stearate, stearate, calcium, stearic acid, Precirol®, sodium benzoate, sodium lauryl sulfate, or mixtures thereof
  • flavoring and coloring agents such as, for example, corn starch, microcrystalline cellulose, mannitol, somaltosa
  • binding agents such as, for example, cornstarch, gelatin, hydrolyzed gelatin, alginic acid derivatives and cellulose derivatives may be included.
  • the process can be carried out by grajeado or by the incorporation of film covers.
  • sugar can be used as the coating agent; insulating and waterproofing agents such as, for example, cellulose acetophthalate, polyvinyl phthalate, acrylic resins; plasticizing agents such as, for example, alkyl esters of italic acid, esters of citric acid, or castor oil; and coloring agents.
  • insulating and waterproofing agents such as, for example, cellulose acetophthalate, polyvinyl phthalate, acrylic resins
  • plasticizing agents such as, for example, alkyl esters of italic acid, esters of citric acid, or castor oil
  • coloring agents such as, for example, cellulose acetophthalate, polyvinyl phthalate, acrylic resins.
  • a coating can be employed as film - forming polymers, for example, hydroxypropylmethylcellulose, Eudragit ® polymers, cellulose acetate phthalate, phthalates hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl aceyphthalate, aiginic acid and its derivatives, cellulose hydrogen phosphate, ethyl cellulose; plasticizing agents such as, for example, propylene glycol, glycerin, triacetin, polyethylene glycol, acetylated monoglycerides, phthalate esters, castor oil, sebacic acid esters, silicones, or mixtures thereof; and dyes.
  • plasticizing agents such as, for example, propylene glycol, glycerin, triacetin, polyethylene glycol, acetylated monoglycerides, phthalate esters, castor oil, sebacic acid esters, silicones, or mixtures thereof; and dyes.
  • composition of the invention may also be in the form of granules and / or effervescent or orodispersible tablet.
  • it contains acidic substances such as, for example, citric, tartaric, malic, fumaric, adipic, succinic acids, acidic anhydrides, hydrogenated salts such as sodium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen carbonate, or mixtures thereof; and carbonated compounds such as, for example, sodium or potassium bicarbonate, sodium or potassium carbonate, or mixtures thereof.
  • binding agents such as polyvinylpyrrolidone
  • lubricating agents such as, for example, polyethylene glycol, sodium benzoate, adipic, succinic, fumaric acids, amino acids, or mixtures thereof
  • flavoring agents such as, for example
  • composition of the invention may also consist of an osmotic release system.
  • These systems consist of tablets constituted by an osmotic nucleus, which contains as an active principle the compound of, formula (I) already mentioned, and are covered by a semipermeable water membrane that has a small hole. Said membrane allows only the free diffusion of water into the core. Water dissolves the active substance and creates an osmotic pressure that expels the saturated medicated solution outwards through the membrane hole, using zero order kinetics.
  • composition of the invention may also consist of a vector system.
  • vector system consist of attaching the drug to a vector which will be responsible for transporting the active ingredient to the target organ or cell.
  • fragment C of the tetanus toxin (TTC) without pathogenic power, has great specificity for the nervous system, because of the motor neurons, and thus is able to perform intraneural and trans-synaptic retrograde transport along the central nervous system.
  • the sterile injectable forms of the composition of the invention may be an aqueous or oleaginous suspension, which can be formulated according to techniques well known to those skilled in the art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent.
  • acceptable vehicles and solvents that can be used are water, Rihger serum solution and an isotonic sodium chloride solution.
  • sterile nonvolatile oils can conventionally be used as solvent or suspending medium. For this purpose, any mild nonvolatile oil including synthetic mono- or diglycerides can be used.
  • Fatty acids such as oleic acid and its glyceride derivatives are useful in the preparation of injectables, such as pharmaceutically acceptable natural oils, such as olive oil or castor oil, especially in its polyoxyethylated versions.
  • injectables such as pharmaceutically acceptable natural oils, such as olive oil or castor oil, especially in its polyoxyethylated versions.
  • These oily solutions or suspensions may also contain a long-chain alcohol diluent or dispersant, such as carboxymethylcellulose or similar dispersing agents that are commonly used in the formulation of pharmaceutically acceptable dosage forms including emulsions and suspensions.
  • Other commonly used surfactants such as those marketed under the names Tween ® and Span ® , and other emulsifying or bioavailability enhancing agents, which are commonly used in the manufacture of solids, liquids or other, may also be used for formulation purposes.
  • Pharmaceutically acceptable dosage forms such as those marketed under the names Tween ® and Span ® , and other e
  • dizocilpine also known as MK-801
  • the memantine is marketed under the name Axura® by the company Merz , and has been approved in Europe and the US for the treatment of Alzheimer's disease.
  • the compound 'MK-801 was also proposed for the treatment of Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, and stroke.
  • the compound of formula (I) of the invention efficiently inhibits the activation of the Erk1 / 2 protein kinase induced by the tissue plasminogen activator (tPA), and exhibits inhibition values comparable to the two drugs tested. .
  • Apoptosis is the function that controls the death of a biological unit on a scheduled basis.
  • Example 1 ELISA test for the detection of Erk1 / 2 activation
  • mice embryos For ELISA tests, neurons from primary hippocampal cultures isolated from mouse embryos (day 16.5 of gestation) were used following the protocol described by Goslin and Banker (Goslin K and Banker G (1991) Culturing Nerve Ceils. MIT Press, Cambridge , MA). This culture has been used because the hippocampus is the main affected region in Alzheimer's and they are non-transformed cells.
  • the tPA treatment was performed by adding it at 20 ⁇ ig / ml (without changing the medium), for 1 hour. Treatment with the inhibitor, compound of formula (1), it was performed by a 15-minute preincubation prior to the addition of tPA as described above.
  • the cells were fixed with methanol at a temperature of -20 ° C, for 5 min, and an ELISA test was performed to detect the activation of Erk1 / 2.
  • TBST Tris saline buffer, 0.1% Triton ® X- 00
  • horse serum 5% horse serum in TBST for 1 h at 37 ° C. They were washed again with TBST, 0.35 ⁇ 9 was added.
  • ⁇ of the corresponding primary antibody anti phospho-Erk1 / 2 Cell Sygnalling, catalog number 9101, 1/500 or total Erk1 / 2, Upstate catalog number 06- 82 1/1000 in TBST 3% bovine serum albumin
  • the results were quantified by fluorescence reading using the Cytofluor 235 fluorimeter with a 360/40 excitation filter and a 460/40 emission filter.
  • Table I includes the standardized values obtained from Erk1 / 2.
  • the compound of formula (I) of the invention has an inhibitory effect on the activation of Erk1 / 2 protein kinase comparable to that obtained with the drugs memantine and MK-801, the first of which is already being used in the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease.
  • the compound of formula (I) of the invention has appropriate characteristics to be considered as a good candidate to be used as an active ingredient in the treatment of neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease.
  • Example 2 TUNEL assay for detection of cell apoptosis Hippocampal neurons (obtained as described in Example 1) were cultured in 24-well plates (Nunc) at a density of 100,000 cells / well.
  • ⁇ -amyloid peptide 1-40 ( ⁇ 1-40) (Amyioid pProtein (1-40) trifluoroacetate salt, Bachem) (20 ⁇ ) was added and the cells were incubated for 72 h.
  • the cells were pre-incubated for 15 minutes with said compound at a concentration of 30 ⁇ before the addition of the ⁇ -amyloid peptide, ⁇ 1-40. After 72 h, the cells were fixed and apoptotic neurons were detected by the TUNEL technique (Sgonc, R. ef al. (1994) Trends Genetics 10, 41-42) with the cell death detection in situ kit kit, POD (Roche).
  • TUNEL technique Sgonc, R. ef al. (1994) Trends Genetics 10, 41-42
  • POD cell death detection in situ kit kit
  • fluorescein-dUTP was used to mark the breakage of the DNA chain, which allows to visualize directly in the fluorescence microscope the staining of nuclei in apoptosis.
  • neuronal nuclei In parallel, staining of the neuronal nuclei was performed with a specific monoclonal antibody (mouse anti-neuronal nuclei (NeuN) monoclonal antibody, 0.5 pg / ml, Chemicon) and a secondary antibody Cy3 anti-mouse (3.75 g ml, dackson immunoresearch laboratories).
  • a specific monoclonal antibody mouse anti-neuronal nuclei (NeuN) monoclonal antibody, 0.5 pg / ml, Chemicon
  • Cy3 anti-mouse 3.75 g ml, dackson immunoresearch laboratories.
  • Quantification was performed by counting the positive nuclei after TUNEL staining in 3 random fields and was expressed as% of dead neurons with respect to the total number of neurons in each field. Each inhibitor was tested in triplicate in 4 independent experiments.
  • DNAse treatment (20 U / ml) was used following the procedure indicated in the commercial kit.
  • Table II shows the results of the apoptosis of the nerve cells.
  • the value of the positive control (DNAse treatment) was considered 100 and the rest of the measures were adjusted in relation to this value:
  • the compound of formula (I) of the invention turns out to be a good candidate as an active principle for the treatment of neurodegenerative diseases such as, for example, Alzheimer's disease.

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Abstract

La presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I) para su uso como medicamento, en particular para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la activación de Ia proteína-quinasa Erk1/2, como por ejemplo enfermedades neurodegenerativas como Ia enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas, la epilepsia, Ia enfermedad de Parkinson, Ia enfermedad de Huntington, o el ictus, y también a composiciones farmacéuticas que lo contienen. El compuesto de fórmula (I) inhibe eficientemente Ia activación de Ia enzima Erk1/2 " inducida por el activador de plasminógeno tisular (tPA) y también inhibe de forma eficaz Ia apoptosis generada por el péptido β-amiloide.

Description

COMPUESTO INHIBIDOR DE LA ACTIVACIÓN DE LA ENZIMA ERK1/2 PARA SU USO EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Campo de la técnica
La presente invención está en el campo de la química médica y se refiere al compuesto de fórmula (I), una amina primaria tricíclica, que es un inhibidor de la activación de la enzima Erk1/2 inducida por tPA y que resulta prometedor para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer (EdA) o la epilepsia, y también se refiere a composiciones farmacéuticas que lo contienen.
Estado de la técnica anterior
Las proteína-quinasas activadas por mitógeno (MAPK) en mamíferos son serina/treonina quinasas que median las vías de transducción de señales intracelulares. Los miembros de la familia de las MAP quinasas comparten secuencias similares y dominios estructurales conservados, e incluyen a las quinasas reguladas por una señal extracelular (Erk), las quinasas Jun N-terminales (JNK), y las quinasas p38.
Las Erks son un tipo de proteína-quinasas ampliamente expresado que está involucrado en diversas funciones que incluyen la regulación de la meiosis, mitosis, y funciones post-mitóticas en células diferenciadas.
El metabolismo de las Erks es activado por muchos estímulos distintos, que incluyen factores de crecimiento, mitógenos, citoquinas, infecciones virales, y agentes carcinogénicos.
Las enfermedades neurodegenerativas constituyen un amplio capítulo dentro de la patología neurológica. Bajo este epígrafe se incluyen un grupo de enfermedades de causa desconocida y que tienen como atributo común el curso progresivo de los síntomas, reflejo de la desintegración paulatina de una parte o partes del sistema nervioso. Todas ellas presentan algunas características clínicas comunes, en cuanto que su inicio es insidioso, y su curso progresivo, sin remisiones. Entre las enfermedades
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) neurodegenerativas que afectan a ías personas, se encuentran la enfermedad de A!zheimer, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, o el ictus.
Las enfermedades neurodegenerativas no tienen un tratamiento etiológico y las actuaciones terapéuticas son sintomáticas en algunos casos y paliativas en todos ellos. Generan discapacidad y un terrible padecimiento físico y psíquico entre quienes las padecen y entre sus familiares.
Las repercusiones socioeconómicas son muy importantes, pues al propio proceso de la enfermedad hay que sumar el impacto psíquico, la merma en la calidad de vida, la incapacidad laboral, la pérdida de habilidades sociales, la carga física y psíquica de los cuidadores de estos pacientes y el enorme gasto económico que conlleva la atención social y sanitaria de todas estas personas.
En el artículo de M. G. Medina et al., EMBO J., 2005, 24, 1706- 1716, se demuestra que la toxicidad del péptido β-amiloide esta mediada por el activador de plasminógeno tisular (tPA), a través de la activación de la enzima quinasa regulada mediante señal extraceluiar (Erk 1/2), por lo que un bloqueo de la toxicidad de tPA estaría ligado a un bloqueo de la toxicidad del péptido β- amiloide.
En el artículo de revisión de S.O. Bachurin, Medicinal Chemistry
Approaches for the Treatment and Preventíon of Alzheimer's Disease, Med. Res. Reviews, 2003, 23 (1), 48-88, se describe que las nuevas estrategias en la búsqueda de nuevas aproximaciones terapéuticas se basan en las características morfológicas y bioquímicas de la EdA, y entre ellas se encuentra la identificación de compuestos que interfieren el metabolismo del péptido β- amiloide, ya que se considera que dicho péptido juega un papel clave en el desarrollo de los procesos neurodegenerativos en dicha enfermedad.
En los artículos de J.A. Hardy et al., Science, 2002, 297: 353-356 y de D.J. Selkoe, J. Clin. Invest, 2002, 110: 1375-1381 se describe que los depósitos de péptido β-amiloide son una de las principales causas de la muerte neuronal en la EdA. Ei desarroiio de fármacos para el tratamiento de la EdA basado en la hipótesis del péptido β-amiloide ha sido objeto de numerosas solicitudes de patente, entre ellas:
En la solicitud de patente PCT WO-A-2007/01751 1 se describen nuevos derivados de 1 ,2-etilendiaminas substituidas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Dichos compuestos actúan como inhibidores de la ruptura mediante la β-secretasa del precursor del péptido β- amiloide. Las solicitudes de patente PCT WO-A-2007/0175 0, WO-A- 2007/017509, y WO-A-2007/017507 también describen 1 ,2- etilendiaminas substituidas.
- En la solicitud de patente PCT WO-A-2007/034329-A2 se describen nuevos derivados de piperazina para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, . que también presentan una actividad inhibidora de la β- secretasa.
- En la solicitud de patente PCT WO-A-2006/085149 se describen derivados del adamantano con un grupo amina, y piperazinas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el péptido β-amiloide, como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer.
- En la solicitud de patente PCT WO-A-2005/079779 se describen derivados de 1-aminociciohexano para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Dichos compuestos son antagonistas del receptor de NMDA, y que actúan como inhibidores de la formación del péptido β- amiloide y también modifican la deposición fibrilogénica del mismo.
- En la solicitud de patente europea EP-A-1305306 se describen derivados de 2-adamantiletilaminas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y que actúan como antagonistas del receptor de NMDA.
- En la solicitud de patente europea EP-A-1 143964 se describen derivados de 2-adamantanometanoamina, que presentan una actividad antagonista del receptor de NMDA, y que se emplean para el tratamiento de anomalías de la transmisión glutamatérgica, entre ellas la enfermedad de Alzheimer.
- En la solicitud de patente europea EP-A-0392059 se describe el uso de aminoadamantanos, que actúan como antagonistas del receptor de 8
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N DA y tienen un efecto anti-convulsivo, de modo que resultan apropiados para la prevención y el tratamiento de isquemia cerebral. - En la solicitud de patente WO-A-2007/034329 se describen nuevos compuestos derivados de quinolinas sustituidas para el tratamiento de trastornos causados por el péptido β-amiloide.
En la actualidad no existen tratamientos efectivos para detener, prevenir o revertir e! progreso de la EdA.
Por su parte, la epilepsia comprende una diversa colección de trastornos que pueden llegar a afectar millones de personas en todo el mundo. La terapia actual es sintomática y muchas personas sufren ataques que no pueden ser controlados mediante los medicamentos antiepilépticos actuales.
No está disponible un tratamiento profiláctico de la epilepsia, ni tampoco la curación de dichos trastornos, con la excepción de la resección neuroquirúrgica del tejido epiléptico en casos seleccionados.
En el artículo de A. Behrens et a/., EMBO Journal, 2007, 26, 4891-
4901 , se describe que la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 parece ser suficiente para desencadenar la epilepsia en ratones y, por tanto, es concebible que este mecanismo pueda jugar un papel importante en la etiología de algunas formas de la epilepsia en humanos.
Subsiste pues la necesidad de disponer de desarrollar potentes inhibidores de la activación de la ruta de señalización Erk1/2, que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a la activación de la proteína- quinasa Erk1/2 inducida por tPA. Objeto de la invención
El objeto de la invención es el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como medicamento.
En otro aspecto, forma parte también del objeto de la invención el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la proteína-quinasa Erk1/2 en un paciente.
También forma parte del objeto de la invención el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 en un paciente.
Forma parte también del objeto de la invención una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
Los autores de esta invención han identificado que el compuesto de fórmula (I) inhibe eficientemente la activación de la proteína-quinasa Erk 1/2.
Así, el objeto de la invención es el compuesto de fórmula (I)
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como medicamento.
Compuesto de fórmula (I)
El compuesto de fórmula (I) es un producto disponible comercialmente a través de la compañía Chemdiv (www.chemdiv.com), bajo la denominación 0417-1806.
En el contexto de la invención el compuesto de fórmula (I) incluye a sus sales farmacéuticamente aceptables, a sus solvatos, y a cualquier estereoisómero o mezcla de estereoisómeros.
Sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la invención incluyen aquellas procedentes de ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales de ácido apropiadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosülfonato, 3-fenilpropionato, formato, fosfato, fumarato, g.'ucohepfanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, b rom hidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosuifonato, iactato, maieato, ma!onato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, pectinato, persulfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
Uso del compuesto de fórmula (1)
Como ya se ha mencionado, el objeto de la invención incluye uso del compuesto de fórmula (I) como medicamento.
En otro aspecto, el objeto de la invención incluye también el compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 en un paciente.
En el contexto de la invención, el término "paciente" significa un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un humano, y el término "tratamiento" significa un tratamiento profiláctico y/o terapéutico.
Preferiblemente la enfermedad mediada por la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 es una enfermedad neurodegenerativa, más preferiblemente es una enfermedad seleccionada entre el grupo formado por la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, o el ictus; aún más preferiblemente se selecciona entre la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas, y la epilepsia; y aún más prefenblemente es la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas, o la epilepsia.
En el contexto de la invención se entiende por demencias relacionadas aquellas demencias que se caracterizan por una pérdida de memoria y capacidad de razonamiento, y cuya neuropatología se encuentra asociada con la formación de placas de péptido β-amiioide y marañas fibrilares en el cerebro, y con la reducción concomitante de los marcadores colinérgicos en el cerebro. El experto en la materia conoce la existencia de pruebas de laboratorio para determinar el contenido de determinados indicadores en fluidos corporales y así facilitar el diagnóstico de dichas demencias, tal como se describe en R. Guevara et al., Gac. Méd. Méx. , 2000, 136 (6), 573-584. En otro aspecto ia invención se refiere también eí uso de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 en un paciente.
Preferiblemente la enfermedad mediada por la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 es una enfermedad neurodegenerativa, más preferiblemente es una enfermedad seleccionada entre el grupo formada por la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de untington, o el ictus; aún más preferiblemente se selecciona entre la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas, y la epilepsia; y aún más preferiblemente es la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas, o la epilepsia.
Dependiendo de la enfermedad particular mediada por la activación de la proteína-quinasa Erk1/2, el medicamento comprende un agente terapéutico adicional, que se administra normalmente para tratar o prevenir dicha enfermedad, junto al compuesto de fórmula (I) de la invención.
En este sentido, por ejemplo, en el artículo de I. Churcher, Curr. Top. Med. Chem., 2006, 6, 579-595, concluye diciendo que es improbable que el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer sea con base en una monoterapia, por lo que el tratamiento con los inhibidores de acetilcolinaesterasa será combinado con otros agentes que incluyen terapias anti-amiloides y quizás terapias anti-tau.
Otros ejemplos de agentes terapéuticos con los que el inhibidor de esta invención también se pueden combinar incluyen, sin limitación, agentes antiinflamatorios tales como corticoesteroides, bloqueantes del TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, y sulfasalacina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato de mofetilo, interferones, corticoesteroides, ciclofosfamida, azatioprina, y sulfasalacina; factores neurotróficos tales como inhibidores de la acetilcolinesterasa, inhibidores de la MAO, interferones, anti-convulsivos, bloqueantes de los canales iónicos, riluzol, y agentes anti-parkinsonianos; agentes para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular tai como beta- bloqueantes, inhibidores de la ACE, diuréticos, nitratos, bloqueantes de ¡os canales de calcio, y estatinas; agentes para el tratamiento de enfermedades hepáticas tales como corticoesteroides, colestiramina, interferones, y agentes antivirales; agentes para el tratamiento de trastornos sanguíneos tales como corticoesteroides, agentes anti-leucémícos, y factores de crecimiento; agentes para el tratamiento de la diabetes tales como insulina, análogos de la insulina, inhibidores de la alfa-glucosidasa, biguanidas, y sensibilizadores a la insulina; y agentes para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia tales como gammaglobulina.
Estos agentes terapéuticos adicionales se pueden administrar separadamente de la composición que contiene el inhibidor de la activación de la proteína-quinasa Erk1/2, formando parte de un régimen de dosificación múltiple. Alternativamente, estos, agentes pueden ser parte de una forma de dosificación única, mezclados junto con el inhibidor en una composición única.
La invención también está relacionada con un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por la activación de la proteína- quinasa Erk1/2 en un paciente.
Preferiblemente la enfermedad mediada por la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 es una enfermedad neurodegenerativa, más preferiblemente es una enfermedad seleccionada entre el grupo formada por la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, o el ictus; aún más preferiblemente se selecciona entre la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas, y la epilepsia; y aún más preferiblemente es la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas, o la epilepsia.
Dicho método comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) de la invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, incluyendo cualquier estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, junto con excipientes o vehículos farmacéuticos.
Composiciones farmacéuticas v dosificación También forma parte del objeto de la invención una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéutico.
La cantidad terapéuticamente efectiva puede estar comprendida entre 0, 1 mg y 1 g, preferiblemente entre 0 mg y 500 mg, más preferiblemente entre 20 mg y 200 mg, y aún más preferiblemente entre 50 mg y 100 mg.
Se debe entender que una dosificación y un régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerá de una gran variedad de factores como, por ejemplo, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el período de administración, la velocidad de excreción, la eventual combinación de fármacos, y el criterio del facultativo encargado y la gravedad de la enfermedad particular tratada.
En este tipo de medicamentos, habitualmente la dosis diaria se puede alcanzar a través de una progresión ascendente en la cantidad administrada de fármaco.
Por ejemplo, si la dosis diaria del compuesto de fórmula (I) se estima en 20 mg al día, el tratamiento se puede iniciar con 5 mg al día, que es la mitad de un comprimido que contiene 10 mg, durante la primera semana. En la segunda semana se pueden dar 10 mg al día en dos tomas, y en la tercera semana se pueden tomar 15 mg al día, un comprimido de 10 mg por la mañana y la mitad de un comprimido de 10 mg por la tarde. A partir de la cuarta semana el tratamiento puede continuarse con la dosis de mantenimiento de 20 mg al día, un comprimido de 10 mg dos veces al día.
La composición farmacéutica de la invención puede comprender además un agente terapéutico adicional junto al compuesto de fórmula (I).
La composición farmacéutica de la invención se puede administrar por vía oral, parenteral, mediante pulverizador para inhalación, rectal, nasal, o mediante un depósito implantado.
En el contexto de la invención, el término parenteral incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferibiemente, ia composición cié ia invención se administra por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.
La composición de la invención puede administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable como, por ejemplo, en forma de granulado, pellets matriciales, pellets con núcleo inerte, comprimido, pildora, cápsula dura, cápsula blanda, cápsula masticabíe, sistema de liberación osmótica, sistema vectorial, jarabe, o solución.
La composición farmacéutica puede liberar el principio activo de forma inmediata, retardada, prolongada, o en forma de pulsos.
" La disolución del principio activo se puede favorecer mediante e! " empleo de excipientes que permitan la preparación de composiciones efervescentes.
Dichas formas farmacéuticas, así como los procedimientos para su preparación son bien conocidos por el experto en la materia, y se puede encontrar información en el manual Remington The Science and Practice of Pharmacy, 2.0a edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, 2000 [ISBN: 0- . 683-306472]
Los excipientes empleados en la composición de la invención son seleccionados de acuerdo con la forma de administración que se pretende preparar.
En el caso de que la composición de la invención sea en forma de gránulo puede contener agentes diluyentes como, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, celulosa microcristalina, metilcelulosa, manitol, sorbitol, fosfato de calcio, inositol, urea, isomaltosa, caolín, levulosa, carbonato de magnésico, algínato sódico, cloruro de sodio, xilitol, o mezclas de los mismos; agentes disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, alginato de sodio, o sus mezclas; agentes aglutinantes, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa; agentes lubrificantes y antiapelmazantes, por ejemplo, talco, estearato magnésico, estearato, calcio, estearato de aluminio, polioxietilenglicol, sílice coloidal anhidra, gel de sílice, ácido esteárico, Precirol®, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, o sus mezclas; y colorantes. El granulado obtenido se puede incorporar en cápsulas de gelatina dura. En ei caso cíe que ¡a composición cíe ia invención sea en forma de peilets de liberación controlada se pueden emplear, por ejemplo, esferas de azúcar, sucroésteres, almidón y/o celulosa como núcleo de los peilets, etilcelulosa como agente para controlar la liberación del principio activo, un agente plastificante como el ácido esteárico, y agentes lubrificantes y antiapelmazantes como, por ejemplo, talco, estearato magnésico, estearato, calcio, ácido esteárico, Precirol®, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, o sus mezclas. Los peilets se pueden incorporar a cápsulas de gelatina dura.
La composición farmacéutica de la invención también puede estar en forma de cápsula' masticable. En este caso el contenido de la cápsula puede incluir un vehículo, por ejemplo, glicéridos semisintéticos sólidos, aceite de soja refinado, aceite de maíz, aceite de sésamo, o sus mezclas; agentes estabilizantes como , por ejemplo, la lecitina de soja; agentes edulcorantes como , por ejemplo, manitol, aspartamo (E-95 ), acesulfamo de potasio, ciclamato potásico, sacarina de sodio, o sus mezclas; aromas y agentes saborizantes como , por ejemplo, vainilla, aceite de menta, mentol, o sus mezclas. El envolvente de la cápsula puede incluir gelatina y glicerina como agente estructurante de la cápsula; agentes espesantes como , por ejemplo, almidón acetilado de patata (E- 420), almidón acetilado oxidado de patata (E- 1451), o sus mezclas; agentes plastificantes como , por ejemplo, glicerina, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol, o sus mezclas; y colorantes.
La composición farmacéutica de la invención también puede ser una cápsula blanda de gelatina. En este caso la cápsula puede contener un vehículo , por ejemplo, seleccionado entre propilenglicol, polietilenglicol, agua purificada, aceite de maíz, aceite de sésamo, o mezclas de los mismos; un estabilizante como , por ejemplo, la glicerina; un agente para conferir viscosidad, como , por ejemplo, la copovidona o la crospovidona o mezclas de ellas; y un agente regulador del pH como , por ejemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, acetato sódico, citrato de sodio, hidróxido de sodio, hidrogeno fosfato de disodio, o mezclas de los mismos. Por su parte la estructura de la cápsula pude estar formada por gelatina y un agente plastificante, como, por ejemplo, la glicerina, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol, o mezclas de los mismos; y puede contener colorantes. La composición farmacéutica de ia invención puede estar en forma de comprimidos, comprimidos desleibles y/o dispersabies. En este caso puede contener agentes diluyentes como , por ejemplo, almidón de maíz, celulosa microcristalina, manitol, ¡somaltosa, lactosa, carbonato de magnesio, fosfato dicálcico, dextrosa, sacarosa, o mezclas de los mismos; agentes disgregantes como , por ejemplo, almidón de maíz y patata, carboximetilaminopectina de sodio, ácido algínico y sus sales y derivados, formaldehido-gelatina, formaldehido-caseína, gelatina, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos; agentes lubrificantes y antiapelmazantes como , por ejemplo, la sílice coloidal anhidra, talco, estearato magnésico, estearato, calcio, ácido esteárico, Precirol®, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, o mezclas de los mismos; y agentes aromatizantes y colorantes.
En el caso de que los comprimidos se obtengan mediante granulación por vía húmeda, además de los excipientes anteriormente referenciados, se pueden incluir agentes aglutinantes como , por ejemplo, almidón de maíz, gelatina, gelatina hidrolizada, derivados de ácido algínico y derivados de celulosa-polivinilpirrolidona; y agentes diluyentes o agentes dispersantes de los mismos como , por ejemplo, agua purificada, etanol, isopropanol, metanol, acetona. Independientemente de si la formación de los comprimidos es por compresión directa, granulación vía seca o granulación vía húmeda, los comprimidos se pueden recubrir o no.
En el caso de que los comprimidos incluyan un recubrimiento, el proceso se puede llevar a cabo por grajeado o por la incorporación de cubiertas peliculares.
En el procedimiento de grageado se puede emplear azúcar como agente de recubrimiento; agentes aislantes e impermeabilizantes como , por ejemplo, acetoftalato de celulosa, ftalato de polivinilo, resinas acrílicas; agentes plastificantes como , por ejemplo, los ésteres alquílicos del ácido itálico, ésteres del ácido cítrico, o aceite de ricino; y agentes colorantes.
Para incorporar un recubrimiento, se pueden emplear polímeros formadores de película como , por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros Eudragit®, acetoftalato de celulosa, ftalatos de hidroxipropilmetilceíulosa, aceíoftalato de polivinilo, ácido aigínico y sus derivados, hidrogenoftlato de celulosa, etilcelulosa; agentes plastif i cantes como , por ejemplo, propilenglicol, glicerina, triacetina, polietilenglicol, monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de ricino, ésteres de ácido sebácico, siliconas, o mezclas de los mismos; y colorantes.
La composición de la invención puede estar también en forma de granulado y/o comprimido efervescente o bucodispersable. En este caso contiene sustancias ácidas como , por ejemplo, ácidos cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico, anhídridos ácidos, sales hidrogenadas como el dihidrogenofosfato de sodio, hidrogenocitrato de sodio, o mezclas de los mismos; y compuestos carbonatados como , por ejemplo, bicarbonato de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, o mezclas de los mismos. Además puede contener agentes aglutinantes como, por ejemplo, la polivinilpirrolidona; agentes lubrificantes como, por ejemplo, polietilenglicol, benzoato de sodio, ácidos adípico, succínico, fumárico, aminoácidos, o mezclas de los mismos; y agentes aromatizantes.
La composición de la invención también puede consistir en un sistema de liberación osmótica. Estos sistemas consisten en comprimidos constituidos por un núcleo osmótico, que contiene como principio activo el compuesto de, fórmula (I) ya mencionado, y se encuentran recubiertos por una membrana semipermeable al agua que presenta un pequeño orificio. Dicha membrana permite sólo la libre difusión del agua al interior del núcleo. El agua disuelve al principio activo y crea una presión osmótica que expulsa la solución medicamentosa saturada hacia el exterior a través del orificio de la membrana, mediante una cinética de orden cero. Los puede haber de dos tipos, con un solo compartimento (OROS y GITS) yo con dos compartimentos separados por una pared flexible, donde en uno de ellos se encuentra el ingrediente activo y en el segundo el agente osmótico.
La composición de la invención también puede consistir en un sistema vectorial. Estos sistemas consisten en adjuntar el fármaco a un vector el cual se encargará del transporte del ingrediente activo al órgano o célula diana. Por ejemplo, el fragmento C de la toxina tetánica (TTC), sin poder patógeno, tiene una gran especificidad para eí sistema nervioso, por las motoneuronas, y de este modo es capaz de realizar un transporte retrógrado intraneural y transináptico a lo largo del sistema nervioso central.
Las formas inyectables estériles de la composición de la invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa, que se pueden formular según técnicas bien conocidas por el experto en la materia usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de suero Rihger y una disolución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se pueden emplear como disolvente o medio de suspensión aceites no volátiles estériles. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite no volátil suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboximetilceluiosa o agentes dispersantes similares que se usan habitualmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. También se pueden usar para los propósitos de formulación otros tensioactivos usados habitualmente, tales como los comercializados bajo los nombres Tween® y Span®, y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad, que se usan habitualmente en la fabricación de sólidos, líquidos u otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptables.
En el libro de R.C. Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a edición, Pharmaceutical Press, Londres, 2003 [ISBN: 0-85369- 472-9] se puede encontrar información relativa a los excipientes más habituales empleados en composiciones farmacéuticas, incluyendo nombres comerciales y proveedores de los mismos.
Ensayos in vítro La capacidad inhibidora de ¡a activación de la proteína-quinasa Erk1/2 que presenta ei compuesto de fórmula (I) se ha determinado mediante la técnica ELISA (Enzyme-Linked Inmunoadsorbent Assay), tal como se describe en el apartado de Ejemplos.
En las mismas condiciones del ensayo se determinó la eficacia inhibidora del principio activo memantina, y el fármaco denominado dizocilpina, también conocido como MK-801 , desarrollado por la compañía Merck & Co. La memantina se comercializa con el nombre Axura® por la compañía Merz, y ha sido aprobado en Europa y en los EE.UU. para el tratamiento de ia enfermedad de Alzheimer. El compuesto' MK-801 también fue propuesto para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington, y el ictus.
Se ha observado sorprendentemente que el compuesto de fórmula (I) de la invención inhibe eficientemente la activación de la proteína- quinasa Erk1/2 inducida por el activador de plasminógeno tisular (tPA), y presenta unos valores de inhibición comparables a los dos fármacos ensayados.
En un segundo ensayo in vitro se realizó la determinación de una medida de la apoptosis en células nerviosas mediante la técnica de TUNEL descrita en R. Sgonc eí al., Trends Genetics, 1994, 10, 41 -42. La apoptosis es la función que controla la muerte de una unidad biológica de forma programada.
En este ensayo se analizó la apoptosis de neuronas cultivadas in vitro tras el tratamiento con el péptido β-amiloide sólo o en presencia del inhibidor, y se observó sorprendentemente que el compuesto de fórmula (I) de la invención también inhibió de forma eficiente la apoptosis inducida por el péptido β-amiloide.
La inhibición obtenida con el compuesto de fórmula (I) era comparable a la obtenida con el fármaco memantina.
La utilización de estos dos ensayos como modelo para evaluar el uso del compuesto de fórmula (I) en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, en particular de la enfermedad de Alzheimer, está justificada porque los depósitos de péptido β-amiioide han sido descritos como una de las principales causas de ía muerte neuronal en ia enfermedad de Alzheimer (revisado en J.A. Hardy ef al., Science, 2002; 297:353-6; D.J. Selkoe, J. Clin. Invest, 2002, 0:1375-81 ).
Por otro lado, los datos publicados por Medina et al., en el artículo ya mencionado, demuestran que la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 mediada por tPA, conduce a la apoptosis de las neuronas a través del péptido β-amiloide. Por ello, la inhibición de la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 se traduce en un bloqueo de la toxicidad del péptido β-amiloide, y consecuentemente en una reducción de la apoptosis de las células nerviosas.
Dado que el compuesto de fórmula (I) bloquea la activación de
Erk1/2 inducida por tPA y la toxicidad del péptido β-amiloide, está razonablemente fundamentado que dicho compuesto tenga utilización terapéutica en el. tratamiento enfermedades neurodegenerativas, como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer.
Los ejemplos que siguen a continuación sirven para ilustrar la invención, pero no para limitarla.
Ejemplos
Ejemplo 1.- Ensayo ELISA para la detección de la activación de Erk1/2
Para los ensayos de ELISA se utilizaron neuronas procedentes de cultivos primarios de hipocampos aislados de embriones de ratón (día 16.5 de gestación) siguiendo el protocolo descrito por Goslin and Banker (Goslin K and Banker G (1991 ) Culturing Nerve Ceils. MIT Press, Cambridge, MA). Se ha usado este cultivo porque el hipocampo es la principal región afectada en Alzheimer y son células no transformadas.
Se sembraron 10.000 células/pocilio en placas de 96 pocilios (Nunc) pretratadas con poly-L-Lys (SIGMA) y se dejaron 7 días en cultivo.
El tratamiento con tPA se realizó añadiéndolo a 20 ^ig/ml (sin cambiar el medio), durante 1 hora. El tratamiento con el inhibidor, compuesto de fórmula (l), se realizó mediante una preincubación de 15 minutos previa a la adición de tPA como se ha descrito anteriormente.
Después de los tratamientos se fijaron las células con metanol a una temperatura de-20° C, durante 5 min, y se realizó un ensayo de ELISA para detectar la activación de Erk1/2.
Se lavaron los pocilios tres veces con TBST (tampón salino Tris, 0.1 % Tritón® X- 00) y se bloquearon con 5% suero de caballo en TBST durante 1 h a 37° C. Se lavaron de nuevo con TBST, se añadieron 0.35 μ9 ηιΙ del anticuerpo primario correspondiente (anti phospho-Erk1/2 Cell Sígnalling, número' de catálogo 9101 , 1/500 o Erk1/2 total, Upstate número de catálogo 06- 82 1/1000 en TBST 3% albúmina de suero bovino) y se incubó toda la noche a 4o C.
Después de 4 lavados con TBST, se añadieron 0.45 μ9/ιηΙ del anticuerpo secundario anti-rabbit acoplado a fosfatasa alcalina (DAKO, 1/800 en TBST 3% albúmina de suero bovino) y se mantuvo durante 1 h a 37° C.
Se hicieron 4 lavados con TBST y se reveló utilizando como substrato fosfato de 4-metilumbeliferilo (1mg/ml en 0,2 M trietanolamina a pH 8,5) durante 30min a temperatura ambiente y en oscuridad.
Los resultados se cuantifícaron mediante lectura de fluorescencia utilizando el fluorímetro Cytofluor 235 con un filtro de excitación de 360/40 y un filtro de emisión de 460/40.
Todos los tratamientos se realizaron por sixtuplicado en cada experimento: 3 puntos para Erk1/2 fosforilada y 3 puntos para Erk1/2 total. Se probaron al menos 4 experimentos independientes.
Como controles se utilizaron:
1 ) células sin tratamiento (control negativo),
2) células tratadas con tPA sin inhibidor (control positivo), y
3) células incubadas sólo con el anticuerpo secundario y el substrato (control negativo de la técnica de ELISA).
La Tabla I incluye los valores obtenidos normalizados de Erk1/2.
Se ha tomado como referencia el valor del control positivo, células tratadas con tPA sólo, al que se le ha dado un valor relativo de 1 (unidad arbitraria). El resto de los valores se ajustan con relación a este valor 1 de tPA: TABLA í
Figure imgf000019_0001
Se puede observar que el compuesto de fórmula (I) de la invención presenta un efecto inhibidor de la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 comparable al obtenido con los fármacos memantina y MK-801 , el primero de los cuales ya se está empleando en ef tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como es Ja enfermedad de Alzheimer.
Por tanto, el compuesto de fórmula (I) de la invención presenta unas características apropiadas para ser considerado como un buen candidato para ser empleado como principio activo en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer.
Ejempio 2 - Ensayo TUNEL para detección de apoptosis celular Se cultivaron neuronas de hipocampo (obtenidas como se ha descrito en el Ejemplo 1) en placas de 24 pocilios (Nunc) a una densidad de 100.000 células/pocilio.
Después de 7 días de cultivo, se añadió péptido β-amiloide 1-40 (Αβ1-40) (Amyioid pProtein (1 -40) trifluoroacetate salt, Bachem) (20 μ ) y se incubaron las células durante 72 h.
Para estudiar el efecto inhibidor del compuesto de fórmula (I), las células se preincubaron durante 15 minutos con dicho compuesto a una concentración de 30 μίνί antes de la adición del péptido β-amiloide, Αβ1-40. Tras 72 h, se fijaron ias células y se procedió a ¡a detección de neuronas apoptóticas mediante la técnica de TUNEL (Sgonc, R. ef al. (1994) Trends Genetics 10, 41 -42) con el kit in situ cell death detection kit, POD (Roche). En dicho kit se utilizó fluorescein-dUTP para marcar la rotura de la cadena de ADN lo que permite visualizar directamente en el microscopio de fluorescencia la tinción de los núcleos de las neuronas en apoptosis.
En paralelo se realizó la tinción de los núcleos neuronales con un anticuerpo monoclonal específico (mouse anti-neuronal nuclei (NeuN) monoclonal antibody, 0.5 pg/ml, Chemicon) y un anticuerpo secundario Cy3 anti-mouse (3,75 g ml, dackson immunoresearch laboratories).
La cuantificación se realizó contando los núcleos positivos tras la tinción de TUNEL en 3 campos al azar y se expresó como % de neuronas muertas respecto del número total de neuronas en cada campo. Cada inhibidor se ensayó por triplicado en 4 experimentos independientes.
Como control negativo se usaron células cultivadas durante el mismo tiempo sin tratamiento con péptido β-amiloide (medida de apoptosis espontánea basal).
Como control positivo de 100% de apoptosis se utilizó el tratamiento con DNAse (20 U/ml) siguiendo el procedimiento indicado en el kit comercial.
En la Tabla II se presentan los resultados de la apoptosis de las células nerviosas. El valor del control positivo (tratamiento con DNAse) se consideró 100 y el resto de medidas se ajustaron en relación a este valor:
TABLA II
Compuesto Valor medio (%) Desviación estándar
Control negativo 0,4 0,2
Control positivo 100 0,0
Péptido β-amiloide (Αβ1-40) 83,8 1 ,6
Memantina 4 0,4
Compuesto de fórmula (I) 2,8 0,3 Se puede observar que el porcentaje de células muertas por efecto del péptido β-amiloide se reduce considerablemente en el caso de emplear el compuesto de fórmula (I) como inhibidor.
Por tanto, el compuesto de fórmula (I) de la invención resulta ser un buen candidato como principio activo para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer.

Claims

REIVINDICACIONES . - El compuesto de fórmula (l)
Figure imgf000022_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como medicamento.
2. - El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 en un paciente.
3. - El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (l) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 en un paciente.
4. - El uso según la reivindicación 3, caracterizado porque la enfermedad mediada por la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 es una enfermedad neurodegenerativa.
5. - El uso según la reivindicación 4, caracterizado porque la enfermedad se selecciona entre el grupo formado por la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, o el ictus.
6.- El uso según ía reivindicación 5, caracterizado porque la enfermedad selecciona entre el grupo formado por la enfermedad de Alzheimer demencias relacionadas, y la epilepsia.
7 - El uso según ¡a reivindicación 6, caracterizado porque la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas.
8. - El uso según la reivindicación 6, caracterizada porque la enfermedad es la epilepsia.
9. - El uso según la reivindicación 3, caracterizado porque dicho medicamento comprende un agente terapéutico adicional.
10.- Una composición' farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéutico.
1 1.- La composición según la reivindicación 10, caracterizada porque comprende además un agente terapéutico adicional.
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