ES2926499T3 - Dispositivos, aparato, kit y método para tratar una muestra biológica - Google Patents

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Alex Calanca
Gianni Medoro
Nicolò Manaresi
Giuseppe Giorgini
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Abstract

Método para el tratamiento de una muestra biológica (B) que comprende al menos una celda (C) y un componente líquido (D); de acuerdo con el método, se aplica una fuerza a la muestra (B) insertada en una cámara interior (3) de un dispositivo hueco (2) hacia un filtro (9) que tiene poros con diámetros de 2 nm a lum, de modo que al menos parte del componente líquido (D) pasa por el filtro (9) y la celda (C) queda en la cámara interior (3), obteniendo así una muestra concentrada (A); el filtro tiene una superficie orientada hacia la cámara interior (3) inferior a 12,6 mm2. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Dispositivos, aparato, kit y método para tratar una muestra biológica
Sector técnico
La presente invención se refiere a un dispositivo hueco, un aparato, un kit y un método para tratar una muestra.
Antecedentes de la invención
Se conoce que las muestras biológicas se tratan de diferentes maneras a fin de obtener el aislamiento de tipos particulares de partículas (normalmente, células).
Ejemplos en este sentido son los dispositivos y métodos descritos en las solicitudes de patente PCT/IB2010/000615 PCT/IB2010/000580 (con respecto al sistema DEPArrayMR).
Usualmente, al final de los tratamientos mencionados anteriormente, se obtienen muestras en las cuales las partículas se insertan a bajas concentraciones en un componente líquido. En este sentido, se debe señalar que el componente líquido es normalmente un amortiguador, que no se puede usar en pasos de análisis posteriores, y el volumen de las muestras usualmente es demasiado alto. Por ejemplo, las muestras obtenidas después del uso del sistema DEPArrayMR tienen volúmenes de aproximadamente 38 pL, en tanto que los pasos posteriores (como WGA - amplificación de genoma completo) requieren volúmenes menores de 1 |jL.
Por lo tanto, las muestras se tienen que tratar por centrifugación a alta velocidad y un operador tiene que remover el exceso de líquido manualmente con mucho cuidado usando una pipeta (e inclinando el tubo de ensayo que contiene la muestra). Hay muchos problemas relacionados con este procedimiento, incluido:
■ el éxito de las operaciones depende en gran medida de la capacidad del operador; existe un riesgo, que puede ser alto si el operador no opera correctamente, de remover la partícula junto con el exceso de líquido. La tasa de éxito del procedimiento no es confiable y no siempre se puede reproducir, y depende del tipo de amortiguador usado;
■ las operaciones son relativamente lentas;
■ el procedimiento requiere cuidado particular, tal como el uso de pipetas dedicadas y puntas libres de contaminación con doble filtro para reducir el riesgo de que la muestra se llegue a contaminar durante la manipulación por el operador; ■ existe un riesgo relativamente alto de que la o las partículas se dañen debido a la centrifugación que, como se mencionó, se realiza a velocidades relativamente altas (por lo tanto, imparte una tensión relativamente alta a la o las partículas).
US2011/0183433 divulga puntas de pipeta útiles para adquirir o esparcir líquidos, e incluyen uno o más diseños que pueden incrementar la precisión y/o exactitud de administración de fluido, y pueden reducir ciertos movimientos repetitivos. EP2260943 divulga un tubo de microcentrífuga, que comprende un soporte de filtro colocado dentro de un tubo de recolección, el filtro en la presente que es una membrana de microfiltración capaz de retener microorganismos no unidos como un producto retenido. US5833860 divulga un dispositivo de preparación de muestra adsorbente y un método efectivo para concentrar, desalar y/o purificar biomoléculas.
El objeto de la presente invención es proporcionar un dispositivo hueco, un dispositivo de cubierta, un aparato, un kit y un método que superan, al menos parcialmente, los inconvenientes de la técnica conocida y si es posible, al mismo tiempo, sean fáciles y baratos de producir.
Sumario
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un dispositivo hueco, un aparato, un kit y un método como se describe en las siguientes reivindicaciones independientes y preferentemente, en cualquiera de las reivindicaciones que dependen de manera directa o de manera indirecta de las reivindicaciones independientes.
Breve descripción de los dibujos
La invención se describe más adelante con referencia a los dibujos anexos, que ilustran algunos ejemplos de realizaciones no limitantes de los mismos, en los cuales:
- la figura 1 es una vista lateral de un aparato producido de acuerdo con la presente invención;
- la figura 2 es una sección lateral del aparato de la figura 1;
- la figura 3 es una vista del aparato de la figura 1 en una configuración de operación diferente;
- la figura 4 es una vista en perspectiva del aparato de la figura 1;
- la figura 5 es una sección lateral de la vista de la figura 3;
- la figura 6 es una vista lateral de una realización adicional de un aparato producido de acuerdo con la presente invención; - la figura 7 es una sección lateral del aparato de la figura 6;
- la figura 8 es una vista del aparato de la figura 6 en una configuración de operación diferente;
- la figura 9 es una vista en perspectiva del aparato de la figura 6;
- las figuras 10 a 14 muestran esquemáticamente diferentes pasos de uso de un dispositivo, parte del aparato de la figura 1, de acuerdo con la presente invención; y
- la figura 15 es una vista a escala agrandada de un detalle de la figura 14.
Realizaciones de la invención
En las figuras 1 a 5 y 10 a 14, el número 1 indica como una totalidad, un aparato para el tratamiento de una muestra A (biológica) (ver, en particular, las figuras 13 y 14).
El aparato 1 se usa para amplificar (por ejemplo, por medio de PCR/RT-PCR) el (parte del) ADN/ARN contenido en la muestra A, por ejemplo, por medio de una máquina de PCR (conocida per se y no ilustrada), dentro de la cual se inserta el aparato 1.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un dispositivo hueco 2. El dispositivo hueco 2 es adecuado para el tratamiento de una muestra B (biológica) y/o de la muestra A mencionada anteriormente.
En particular, la muestra B (figuras 10 y 11) comprende al menos una partícula (de manera ventajosa, al menos una célula) C y un componente líquido D (más precisamente, un amortiguador, en el cual se sumerge la célula). La muestra A (en particular, las figuras 13 y 14) se obtiene por concentración de la muestra B; por lo tanto, también la muestra A comprende al menos la partícula C.
En el presente texto, por partícula se quiere decir un corpúsculo que tiene la dimensión más grande de menos de 1000 |jm (de manera ventajosa menos de 100 |jm). Ejemplos no limitantes de partículas son: células, desechos de células (en particular, fragmentos de células), agregados de células (por ejemplo, pequeños agrupamientos de células que se derivan de células madre tal como neuroesferas o mamoesferas), bacterias, liposferas, microesferas (en poliestireno y/o magnéticas) y microesferas enlazadas a células. De manera ventajosa, las partículas son células.
De acuerdo con algunas realizaciones, las partículas tienen la dimensión más pequeña mayor de 1 jm .
En el presente texto, por dimensiones de una partícula se quiere decir la longitud, ancho y espesor de la partícula.
El aparato 1 comprende (ver, en particular, figuras 5 y 13-15) el dispositivo hueco 2. El dispositivo hueco 2 a su vez tiene una cámara interior 3; una pared 4, que delimita la cámara interior 3; y una abertura 5, que establece una comunicación entre la cámara interior 3 y el ambiente externo. La cámara interior 3 es adecuada para alojar la muestra A (y/o B) mencionada anteriormente.
Se debe señalar que el dispositivo hueco 2, además de que se usa como parte del aparato 1, también se usa para separar la partícula C y el componente líquido D entre sí (figuras 10-12). De esta manera, se obtiene la muestra A (concentrada con respecto a la muestra B - figura 12) que es la que se trata realmente por medio del aparato 1 (figuras 13 y 14).
El dispositivo hueco 2 tiene un extremo 6, en el área de la cual se dispone la abertura 5; y un extremo cerrado 7 (que es opuesto al extremo 6). En particular, el dispositivo hueco 2 tiene una forma alargada (cilíndrica), de manera más precisa, una forma sustancialmente tubular (con un extremo cerrado). La cámara interior 3 tiene secciones transversales sustancialmente circulares.
De manera ventajosa, el dispositivo hueco 2 comprende al menos una parte 8 (que también está hueca) ahusada (hacia el extremo 7). De manera más precisa, la parte 8 tiene sustancialmente la forma de un cono truncado. De manera análoga, la cámara interior 3 comprende al menos una parte ahusada (hacia el extremo 7). De manera más precisa, la cámara interior 3 tiene sustancialmente la forma de un cono truncado (en el área de la parte 8). El extremo 7 es también un extremo de la parte 8.
De acuerdo con algunas realizaciones, el dispositivo hueco 2 comprende una parte 8', que es integral con la (de manera más precisa está en una pieza con la) parte 8, es sustancialmente tubular (cilíndrica) y tiene una sección transversal sustancialmente constante (o con un grado menor de ahusamiento que el grado de ahusamiento de la parte 8). El extremo 6 es también un extremo de la parte 8'.
De acuerdo con realizaciones alternativas no ilustradas, el dispositivo hueco 2 no comprende la parte 8' (en otras palabras, el dispositivo hueco 2 consiste de la parte 8). En estos casos, la parte 8' es un dispositivo separado que se puede agregar al dispositivo hueco 2 para ciertos pasos del tratamiento de la muestra A (y/o B). Por ejemplo, la parte 8' se puede agregar durante un paso de amplificación genética (por ejemplo, por medio de PCR) cuando el dispositivo hueco 2 es parte del aparato 1 a fin de mantener el dispositivo hueco 2 en una posición sustancialmente fija (como se ilustra por ejemplo en la figura 14).
La cámara interior 3 tiene secciones transversales sustancialmente circulares.
La cámara interior 3 tiene secciones transversales con un área de 10 mm2 a 80 mm2 (en particular, de 20 mm2 a 35 mm2).
El dispositivo hueco 2 también comprende un filtro 9 que se dispone en el área del extremo 7 y separa la cámara interior 3 del ambiente externo. El filtro 9 tiene una porosidad mediante la cual, en uso, al menos parte del componente líquido D de la muestra B puede pasar a través del filtro 9 (que sale de la cámara interior 3), sin permitir que la partícula C pase a través del filtro 9. De manera ventajosa, el filtro 9 sustancialmente no permite el pasaje de fragmentos de ADN/ARN.
El filtro 9 tiene poros con diámetros de hasta 1 |jm; el filtro 9 no tiene poros con diámetros mayores de 1 |jm. De manera ventajosa, el filtro 9 tiene poros con diámetros de hasta 600 nm; específicamente, el filtro 9 no tiene poros con diámetros mayores de 600 nm. De manera ventajosa, el filtro 9 tiene poros con diámetros de hasta 500 nm; específicamente, el filtro 9 no tiene poros con diámetros mayores de 500 nm. De manera ventajosa, el filtro 9 tiene poros con diámetros de hasta 450 nm; específicamente, el filtro 9 no tiene poros con diámetros mayores de 450 nm.
El filtro 9 tiene poros con diámetros de al menos 2 nm (de manera más precisa, al menos 15 nm); el filtro 9 tiene la mayoría de los poros con diámetros de al menos 2 nm (de manera más precisa, al menos 15 nm). De manera ventajosa, el filtro 9 tiene poros con diámetros de al menos 100 nm (de manera más precisa, al menos 250 nm); específicamente, el filtro 9 tiene la mayoría de los poros con diámetros de al menos 100 nm (de manera más precisa, al menos 250 nm). De manera ventajosa, el filtro 9 tiene poros con diámetros de al menos 300 nm; específicamente, el filtro 9 tiene la mayoría de los poros con diámetros de al menos 300 mm. De manera más ventajosa, el filtro 9 tiene poros con diámetros de al menos 350 nm; específicamente, el filtro 9 tiene la mayoría de los poros con diámetros de al menos 350 mm.
De acuerdo con algunas realizaciones, el filtro 9 no tiene poros con diámetros menores de 2 nm (de manera más precisa, menores de 15 nm; de manera ventajosa, menores de 100 nm; en particular, menores de 250 nm; de manera más ventajosa, menores de 300 nm; en particular, menores de 350 nm).
Se ha observado experimentalmente que los poros con dimensiones más pequeñas que aquellas indicadas provocan una reducción excesiva en el pasaje de líquido. Para obtener el flujo de salida del líquido en un tiempo razonable, es necesario aplicar una presión que dañaría la o las partículas C.
También se ha observado que los poros con dimensiones mayores que aquellas indicadas implican el riesgo de que la o las partículas C pasen a través del filtro 9 y se dispersen. Por lo tanto, la dimensión de los poros debe ser preferentemente menor que la de las partículas que se van a retener en la cavidad. Además, los poros que son demasiado grandes pueden provocar, en pasos de análisis posteriores (por ejemplo, por PCR), la pérdida de material biológico de interés (por ejemplo, material genético).
A menos que se especifique lo contrario, en el presente texto, por diámetro de un poro se quiere decir el diámetro limitante, es decir, el diámetro de un círculo que tiene la misma área que la sección (transversal) más pequeña del poro.
El diámetro limitante se determina por medio del método descrito en ASTM F316 - 03(2011) (métodos de prueba estándar para características de tamaño de poro de los filtros de membrana por prueba de poro de flujo medio y punto de burbuja).
El filtro 9 tiene un espesor de hasta (menos de) 500 pm. De acuerdo con algunas realizaciones, el filtro 9 tiene un espesor de menos de 250 jm (de manera ventajosa, menos de 100 pm; en particular, menos de 50 pm; de manera más precisa, menos de 40 pm). De esta manera, entre otras cosas, el pasaje a través del filtro 9 es relativamente fácil y se puede acumular relativamente poco material dentro del filtro 9.
De manera ventajosa, el filtro 9 tiene un espesor mayor de 1 pm (en particular, mayor de 10 pm; de manera más precisa, mayor de 15 jm ). De esta manera, entre otras cosas, el filtro 9 tiene suficiente resistencia mecánica y es capaz de operar correctamente.
De manera ventajosa, el filtro 9 tiene un volumen de retención, es decir, el volumen de líquido que se puede contener dentro del filtro 9, de menos de 2 jL (de manera ventajosa, menos de 1 jL).
En este sentido, se debe señalar que para un alto volumen de retención, mayor que el volumen inicial especificado para el procedimiento de análisis de ácido nucleico deseado (por ejemplo, ADN o ARN), los volúmenes de reacción tendrían que reducirse para mantener, en la memoria descriptiva, la concentración de los reactivos activos, al menos en los primeros pasos del procedimiento. Esto puede hacer que la reacción sea ineficiente.
En particular, el volumen de retención se mide como sigue: se coloca un volumen inicial conocido de solución en el dispositivo hueco 2; el dispositivo hueco 2 se dispone en un elemento de descarga 22 (descrito e ilustrado más adelante en las figuras 10 a 12); se centrifuga (aproximadamente 2000 rpm durante dos minutos) de tal forma que no haya más solución en la cámara interior 3; se mide el volumen de líquido recolectado y se resta el volumen medido del volumen inicial.
El filtro 9 comprende (en particular, se compone de) un material elegido del grupo que consiste de: PC (policarbonato), PP (polipropileno), polietersulfonas (PES), polietileno (PE), PVDF (fluoruro de polivinilideno), nailon, silicio, SiO2 , nitruro de silicio, fibra de vidrio o una combinación de los mismos.
De acuerdo con algunas realizaciones, el filtro 9 comprende (en particular, se compone de) un material elegido del grupo que consiste de: PC (policarbonato), PP (polipropileno), polietersulfonas (PES), PVDF (fluoruro de polivinilideno), nailon, silicio, SiO2 , nitruro de silicio, fibra de vidrio o una combinación de los mismos.
De acuerdo con algunas realizaciones, el filtro 9 comprende (en particular, se compone de) un polímero orgánico.
De manera ventajosa, el filtro 9 se elabora de un material que no permite que el ADN (o ARN) se llegue a unir. En particular, el filtro 9 no contiene óxido de aluminio.
De manera ventajosa, el filtro 9 comprende (en particular, se compone de) un material elegido del grupo que consiste de: PC, (PES). En particular, el filtro 9 comprende (en particular, se compone de) PC.
De acuerdo con algunas realizaciones específicas, el filtro 9 comprende (en particular, se compone de) NucleporeMR (una membrana de policarbonato) y/o SuporMR (una membrana de PES).
La cámara interior 3 tiene un volumen de hasta 2 mL (de manera ventajosa hasta 1 mL; en particular, hasta 0,5 mL; de manera más precisa, hasta 0,2 mL). De manera ventajosa, la cámara interior 3 tiene un volumen de al menos 40 pL (en particular, al menos 50 pL; de manera más precisa, al menos 60 |j L).
La abertura 5 tiene un área de al menos 9 mm2 (de manera ventajosa, al menos 12 mm2; en particular, al menos 18 mm2). De acuerdo con algunas realizaciones, la abertura 5 tiene un área de hasta 80 mm2 (de manera ventajosa, hasta 70 mm2; en particular, hasta 18 mm2).
La pared 4 tiene una abertura adicional 10, que se dispone en el área del extremo 7. En particular, la abertura 10 es opuesta a la abertura 5. La abertura 10 tiene un área de al menos 0,2 mm2 (de manera ventajosa, al menos 0,7 mm2; en particular, al menos 2,5 mm2). La abertura 10 tiene un área de hasta 13 mm2 (en particular, hasta 7 mm2).
El filtro 9 se dispone a fin de cubrir sustancialmente por completo la abertura 10. El filtro 9 tiene un área S (figura 15) que da hacia la cámara interior 3 de hasta 12,6 mm2 (en particular, hasta 10 mm2). Esto es particularmente ventajoso cuando el dispositivo hueco 2 se usa para pasos de PCR. En estos casos, el volumen de solución es relativamente pequeño y por lo tanto, un área grande S del filtro 9 conduciría a una distribución excesiva de la solución en la superficie S. Esto reduciría la eficiencia de la PCR.
En algunos casos, el área S es de al menos 0,1 mm2 (de manera ventajosa, al menos 0,7 mm2; en particular, al menos 1,2 mm2).
Las dimensiones indicadas en este texto se pueden medir con perfilómetros.
De manera ventajosa, el filtro 9 se conecta de manera segura a la pared 4. En particular, la conexión entre el filtro 9 y la pared 4 se proporciona por una de las siguientes técnicas: unión térmica, unión por solvente, unión por ultrasonido), unión por láser, encolado, enclavamiento mecánico o una combinación de los mismos.
De manera ventajosa, la pared 4 tiene una conductividad térmica de al menos 0,08 W/mK (en particular, al menos 0,12 W/mK). Las conductividades por arriba de estos límites son útiles para permitir el correcto desempeño de los pasos de tratamiento de la muestra A que implican la producción de calor (por ejemplo, la PCR).
De acuerdo con algunas realizaciones, la pared 4 tiene una conductividad térmica de hasta 0,7 W/mK (en particular, hasta 0,2 W/mK).
La conductividad térmica se mide de acuerdo con las normas técnicas comunes. En particular, la conductividad térmica se mide de acuerdo con la metodología establecida por ISO 22007. Se debe señalar que las mediciones realizadas de acuerdo con esta norma son sustancialmente compatibles con aquellas realizadas de acuerdo con ASTM 1225-09. De manera ventajosa, la pared 4 tiene un espesor de hasta 700 pm (en particular, hasta 600 jm ). De manera más precisa, la pared 4 tiene un espesor de hasta 520 pm (en particular, hasta 450 pm). Los espesores por debajo de estos límites son útiles para permitir el correcto desempeño de los pasos de tratamiento de la muestra A que implican la producción de calor (por ejemplo, la PCR).
De acuerdo con algunas realizaciones, la pared 4 tiene un espesor de al menos 40 pm (en particular, al menos 170 pm). De manera más precisa, la pared 4 tiene un espesor de al menos 200 pm (en particular, al menos 250 pm).
Es importante destacar que, de manera ventajosa, el dispositivo hueco 2 es (de manera dimensional y estructuralmente) adecuado para que se use en máquinas de PCR estándar.
En este sentido, se destaca que, de manera ventajosa, los materiales y la rugosidad se eligen para evitar la absorción de fragmentos de ADN/ARN. Los materiales se eligen para no impedir los procesos de WGA. Los materiales se eligen para que resistan altas temperaturas (mayores de 100 °C), tal como aquellas alcanzadas durante los ciclos térmicos de PCR. En particular, se debe señalar que el dispositivo hueco 2 se puede obtener al cortar (y remover) la parte superior de un tubo de ensayo para PCR y la punta del tubo de ensayo. El orificio (abertura 4) obtenido en el área de la punta se cierra por una membrana (que por lo tanto actúa como un filtro 9) conectada al tubo de ensayo por medio de unión térmica. Las figuras 6 a 9 ilustran una realización alternativa del aparato 1 y el dispositivo hueco 2. De manera más precisa, el dispositivo hueco 2 (de las figuras 6-9) es sustancialmente idéntico al dispositivo hueco 2 descrito anteriormente con referencia a las figuras 1 a 4 y 10 a 14 y difiere de este solo en la forma de la parte 8. La parte 8 tiene una parte de extremo 8a (dispuesta en el área del extremo 7) con una sección reducida.
También se proporciona por la presente un dispositivo de cubierta 11.
Con referencia particular a las figuras 1 a 4, el aparato 1 comprende además el dispositivo de cubierta 11. El dispositivo de cubierta 11 es adecuado para evitar el flujo de salida de líquido del dispositivo hueco 2. En particular, el dispositivo de cubierta 11 es adecuado para evitar el pasaje de líquido a través de la abertura 10. De manera más precisa, el dispositivo de cubierta 11 es adecuado para el acoplamiento hermético con el extremo 7.
El dispositivo de cubierta 11 es (por lo tanto) adecuado para acoplarse con el dispositivo hueco 2 para obstruir sustancialmente el filtro 9. De esta manera, se impide sustancialmente el pasaje de material (en particular, material biológico tal como fragmentos de ADN/ARN) desde la cámara interior 3 hacia el exterior a través del filtro 9.
Como se puede señalar de las figuras, el dispositivo de cubierta 11 se puede combinar con el dispositivo hueco 2 para obtener el aparato 1 (figuras 1, 2 y 4) o separarse del dispositivo hueco 2 (figuras 3 y 5).
El dispositivo de cubierta 11 tiene una cavidad 12 proporcionada con una abertura 13 (en particular, un extremo abierto). La cavidad 12 tiene una forma de tal modo que es adecuada para alojar al menos parte (en algunos casos, todo) del dispositivo hueco 2. En particular, la cavidad 12 tiene una forma que es sustancialmente complementaria a la forma exterior del dispositivo hueco 2.
El dispositivo de cubierta 11 también comprende una pared exterior 14 que delimita la cavidad 12.
De manera más precisa, la cavidad 12 tiene una forma de tal modo que (cuando el dispositivo hueco 2 se aloja en la cavidad 12) la pared 14 está (de manera completamente sustancial) en contacto con el dispositivo hueco 2 (en particular, con las paredes 4 y 8).
De manera ventajosa, la pared 14 tiene una conductividad térmica de al menos 0,08 W/mK (en particular, al menos 0,12 W/mK). Las conductividades mayores que estos límites son útiles para permitir el correcto desempeño de los pasos de tratamiento de la muestra A que implican la producción de calor (por ejemplo, la PCR) .
De acuerdo con algunas realizaciones, la pared 14 tiene una conductividad térmica de hasta 0,7 W/mK (en particular, hasta 0,2 W/mK).
De manera ventajosa, la pared 14 tiene un espesor de hasta 700 pm (en particular, hasta 600 |jm). De manera más precisa, la pared 14 tiene un espesor de hasta 520 pm (en particular, hasta 450 pm). Los espesores por debajo de estos límites son útiles para permitir el correcto desempeño de los pasos de tratamiento de la muestra A que implican la producción de calor (por ejemplo, la PCR).
De acuerdo con algunas realizaciones, la pared 14 tiene un espesor de al menos 40 pm (en particular, al menos 170 pm). De manera más precisa, la pared 14 tiene un espesor de al menos 200 pm (en particular, al menos 250 pm).
Es importante destacar que, de manera ventajosa, el dispositivo de cubierta 11 es (de manera dimensional y estructuralmente) adecuado para usarse en máquinas de PCR estándar.
La cavidad 12 tiene un volumen de hasta 2 mL (de manera ventajosa hasta 1 mL; en particular, hasta 0,5 mL; de manera más precisa, hasta 0,2 mL). De manera ventajosa, la cavidad 12 tiene un volumen de al menos 40 jL (en particular, al menos 50 pL; de manera más precisa, al menos 60 pL).
En la realización de las figuras 1 a 6, la cavidad 12 es adecuada para alojamiento (figuras 3 y 5) y aloja (figuras 1, 2 y 4) todo el dispositivo hueco 2. En este caso, el dispositivo hueco 2 comprende un dispositivo de agarre 15 (en particular, una lengüeta, que es adecuada para facilitar la inserción y/o extracción de la cavidad 12).
De acuerdo con la realización ilustrada en las figuras 6 a 9, la cavidad 12 es adecuada para alojamiento (figura 8) y aloja (figuras 6, 7 y 9) solo una porción del dispositivo hueco 2 (en particular, la porción 8a).
A través de la abertura 13, en uso, el dispositivo hueco 2 (o una parte del mismo) se inserta en la cavidad 12. La abertura 13 se dispone en el área de un extremo 16 del dispositivo de cubierta 11.
El dispositivo de cubierta 11 tiene un extremo cerrado 17 (que es opuesto al extremo 16) y en particular, una forma alargada (cilíndrica). Cuando al menos parte del dispositivo hueco 2 se inserta en la cavidad 12, el extremo 7 se dispone en el área del extremo 17.
De manera más precisa, el dispositivo de cubierta 11 tiene una forma sustancialmente tubular (con un extremo cerrado). La cavidad 12 tiene secciones transversales sustancialmente circulares.
De manera ventajosa, el dispositivo de cubierta 11 comprende al menos una parte 18 (que también está hueca) ahusada (hacia el extremo 17). De manera más precisa, la parte 18 tiene sustancialmente la forma de un cono truncado. De manera análoga, la cavidad 12 comprende al menos una parte ahusada (hacia el extremo 17). De manera más precisa, la cavidad 12 tiene sustancialmente la forma de un cono truncado (en el área de la parte 18). El extremo 17 es también un extremo de la parte 18.
De manera ventajosa, el dispositivo de cubierta 11 también comprende al menos un elemento de ajuste 19.
El elemento de ajuste 19 se dispone en la cavidad 12. El elemento de ajuste 19 es (entre otras cosas) adecuado para cambiar su forma a fin de adaptar la forma de la cavidad 12 a la forma del dispositivo hueco 2 a fin de reducir la presencia de aire entre el dispositivo hueco y el dispositivo de acoplamiento. De esta manera, se mejora la transferencia de calor desde y hacia el exterior. Esto es particularmente útil cuando se realizan amplificaciones genéticas que implican ciclos que aumentan la temperatura.
En particular, el elemento de ajuste 19 se dispone en el área del extremo 17 (y por lo tanto, es adecuado para cambiar su forma para adaptarse a la forma del extremo 7).
El elemento de ajuste 19 es (también) adecuado para evitar el pasaje de líquido a través del filtro 9 (o la abertura 10). De manera más precisa, el elemento de ajuste 19 es adecuado para el acoplamiento hermético con el filtro 9 (o con la abertura 10).
De manera ventajosa, el elemento de ajuste 19 tiene una conductividad térmica de al menos 0,08 W/mK (en particular, al menos 0,12 W/mK). Las conductividades mayores que estos límites son útiles para permitir el correcto desempeño de los pasos de tratamiento de la muestra A que implican la producción de calor (por ejemplo, la PCR) .
De acuerdo con algunas realizaciones, el elemento de ajuste 19 tiene una conductividad térmica de hasta 0,7 W/mK (en particular, hasta 0,2 W/mK).
De manera ventajosa, el elemento de ajuste 19 comprende (en particular, se compone de) un material elegido del grupo que consiste de: materiales elásticos, elasto-plásticos y líquidos.
De acuerdo con algunas realizaciones, el elemento de ajuste 19 comprende (en particular, se compone de) un material elegido de los grupos que consisten de: siliconas, cauchos (naturales), polímeros (sintéticos), lubricantes, aceites o una combinación de los mismos. En algunos casos, el elemento de ajuste 19 comprende (en particular, se compone de) un material elegido del grupo que consiste de siliconas y aceites.
En particular, las siliconas (cauchos y polímeros) tienen una dureza de al menos 10 (de manera más precisa, al menos 15) Shore A. Las siliconas (cauchos y polímeros) tienen una dureza de hasta 80 (de manera más precisa, al menos 70). Los aceites (y lubricantes) tienen una viscosidad de 1 mPa s a 10000 Pas.
La dureza se mide de acuerdo con las técnicas estándar comunes. En particular, la dureza se mide de acuerdo con el método establecido por ISO 868.
La viscosidad se mide de acuerdo con las técnicas estándar comunes. En particular, la viscosidad se mide de acuerdo con el método establecido por ISO 3104. Se debe señalar que las mediciones realizadas de acuerdo con esta norma son sustancialmente compatibles con aquellas realizadas de acuerdo con ASTM D445.
En algunos casos, los aceites (y lubricantes) tienen una densidad de 0,05 g/ml a 10 g/ml. De manera más precisa, por aceite se quiere decir un aceite mineral (en particular, un aceite para PCR).
De acuerdo con la realización ilustrada en las figuras 6 a 9, la función del elemento de ajuste se realiza directamente por la pared 14 que tiene forma para adaptarse al dispositivo hueco 2 (de manera más precisa, a la parte 8 y a la porción relativa 8a).
Con referencia particular a las figuras 13 y 14, se debe señalar que el dispositivo de cubierta 11 comprende al menos un elemento de retención 20 para mantener el dispositivo hueco 2 en posición dentro de la cavidad 12.
El elemento de retención 20 comprende una o más salientes que sobresalen de la pared 14 (hacia el interior de la cavidad 12) y son adecuadas para entrar en contacto con la pared 4.
De acuerdo con algunas realizaciones, la pared 4 tiene uno o más rebajes, que son adecuados para que se acoplen por las salientes del elemento de retención 20. De manera alternativa o además, la pared 4 tiene protuberancias (no ilustradas) adecuadas para acoplarse con la pared 14 (en particular, con el elemento de retención 20). De esta manera, el dispositivo hueco 2 se bloquea de manera segura dentro de la cavidad 12.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende el dispositivo hueco 2 y el dispositivo de cubierta 11.
De manera ventajosa, el kit también comprende un adaptador 21 (figuras 10 a 12), que es adecuado para mantener en posición el dispositivo hueco 2 dentro de un elemento de descarga 22 (en particular, un tubo de ensayo relativamente grande). El adaptador 21 tiene una forma tubular (en particular, anular) y una abertura interior 23 adecuada para recibir parte del dispositivo hueco 2.
En particular, el adaptador 21 es adecuado para acoplarse y bloquearse por contacto con la pared 4. El adaptador también es adecuado para que se inserte en el elemento de descarga 22 y para bloquearse en contacto con una superficie interior de este elemento 22.
De manera ventajosa, el kit también comprende el elemento de descarga 22.
El elemento 22 tiene una forma sustancialmente tubular con un extremo abierto 24, un extremo cerrado 25 y un alojamiento 26 (para el dispositivo hueco 2 y el adaptador 21).
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para tratar la muestra (biológica) B, que comprende al menos una partícula C y un componente líquido D. La muestra B se define de acuerdo con la descripción anterior en relación con el aparato 1 y el dispositivo hueco 2.
El método comprende un paso de inserción, durante el cual la muestra B se inserta en el dispositivo hueco 2. De acuerdo con las ilustraciones en las figuras 10 y 11, durante el paso de inserción, el dispositivo hueco 2 se dispone dentro del elemento de descarga 22.
De acuerdo con realizaciones no ilustradas, el dispositivo hueco 2 se dispone externamente al elemento 22, durante el paso de inserción. En este caso, después del paso de inserción, el dispositivo hueco 2 se coloca dentro del elemento 22 (como se muestra en la figura 11).
El método también comprende un paso de concentración (figuras 11 y 12), durante el cual se aplica una fuerza (en la dirección de la flecha F) a la muestra B insertada en el dispositivo hueco 2 hacia el filtro 9 de tal forma que al menos parte del componente líquido D pase a través del filtro 9 y la partícula C permanezca en la cámara interior 3, obteniendo de este modo la muestra A (concentrada). La parte del componente líquido D que pasa a través del filtro 9 se deposita en el área que corresponde al extremo 25.
De acuerdo con algunas realizaciones, el paso de concentración se logra al aplicar una fuerza centrífuga a la muestra B. En este caso, el dispositivo hueco 2 (y el elemento 22) se hace girar alrededor de un eje (transversal al eje longitudinal del dispositivo hueco 2).
Se debe señalar que la fuerza aplicada es relativamente baja. De esta manera, los riesgos de dañar la partícula C son bajos. En particular, es suficiente girar el dispositivo hueco a aproximadamente 300 g (2000 rpm).
Después del paso de concentración, el dispositivo hueco 2 se remueve del elemento 22 y se acopla con (en particular, se inserta en) el dispositivo de cubierta 11 para obstruir sustancialmente este filtro 9 y evitar el pasaje de material (en particular, fragmentos de ADN/ARN) desde la cámara interior 3 hacia el exterior a través del filtro 9. De esta manera, se obtiene el aparato 1.
En este punto, se realizan pasos de tratamiento adicionales de la muestra A y de manera más precisa, la partícula C se somete a los tratamientos necesarios para obtener una amplificación genética (por ejemplo, por medio de PCR). En particular, como el primer paso adicional, se inserta un amortiguador T adecuado para el propósito en el dispositivo hueco (figura 14).
La información divulgada en el presente texto se puede usar aguas abajo de diferentes tipos de tratamiento de material biológico, por ejemplo:
• clasificación por DEPArrayMR;
• otros tipos de procesos de clasificación (micromanipulación, pinzas ópticas, microdisección láser, etc.);
• clasificación de células activadas por fluorescencia - FACS;
• dispensación con pipeta;
• dispensación con jeringa.
Además, la información divulgada en el presente texto se puede usar aguas arriba de diferentes tipos de tratamiento, por ejemplo:
• amplificación de genoma completo (WGA)
• amplificación de transcriptoma completo - WTA;
• reacción en cadena de la polimerasa - PCR;
• fijación, permeabilización y tinción o una combinación de las mismas.
Es importante destacar que el contenido del presente texto ofrece ventajas significativas con respecto al estado de la técnica. Las ventajas incluyen las siguientes:
• las operaciones son muy rápidas y simples (esto también reduce, entre otras cosas, el riesgo de contaminación); • el dispositivo hueco 2 se usa siempre; por lo tanto, no es necesario llevar a cabo transferencias arriesgadas de muestras (debido tanto al riesgo de dañar o perder la muestra como al riesgo de contaminación);
• los resultados son reproducibles (no dependen de la capacidad del operador);
• las operaciones son “amables”: la muestra (y en particular la célula) se manipula con delicadeza sin la necesidad de aplicar altas fuerzas.
A menos que se indique explícitamente de otro modo, se hace referencia aquí en su totalidad al contenido de las referencias (artículos, libros, solicitudes de patente, etc.) citadas en este texto. En particular, las referencias mencionadas anteriormente se incorporan aquí para referencia.
Las características adicionales de la presente invención se ilustrarán en la siguiente descripción de un ejemplo solamente ilustrativo.
Ejemplo 1
Se insertó un dispositivo hueco 2 de aproximadamente 150 |jL en un tubo de ensayo de 2 mL (Eppendorf) proporcionado con el adaptador 21 a fin de obtener una estructura análoga a la ilustrada en la figura 10. Se insertó una muestra de 38 j l que contiene un amortiguador y una célula en el dispositivo hueco 2. El tubo de ensayo se cerró y se sometió a centrifugación durante dos minutos a 2000 rpm (sustancialmente como se ilustra en las figuras 11 y 12).
El dispositivo hueco 2 se extrajo y se insertó en un dispositivo de cubierta 11 (de manera más precisa, un tubo de ensayo de 200 jL para PCR) que contiene algunos microlitros de aceite para PCR. Se descartó el tubo de ensayo de 2 mL (Eppendorf).
En este punto, el contenido del dispositivo se sometió a amplificación del genoma completo por medio del kit Ampli1MR WGA (Silicon Biosystems) y análisis STR (Short Tandem Repeat).
El procedimiento se repitió 10 veces y los resultados con Proporción de Alelos fueron superiores a 90% en todos los casos.
También se realizó el procedimiento conocido, bajo el cual se trataron 10 muestras como aquellas descritas anteriormente (muestras de 38 j l cada una que contiene un amortiguador y una célula) por centrifugación a alta velocidad y un operador experimentado removió manualmente, con gran cuidado y atención, el exceso de líquido usando una pipeta (e inclinando el tubo de ensayo que contiene la muestra). En este caso, solo 9 de las 10 pruebas realizadas produjeron resultados con una Proporción de Alelos superior a 90%. También el tiempo transcurrido en estos casos fue significativamente más extenso que el tiempo transcurrido usando el dispositivo hueco 2.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un dispositivo hueco para tratar una muestra biológica (A; B), para separar al menos una partícula (C) y al menos parte de un líquido (D) entre sí; el dispositivo hueco (2) comprende una cámara interior (3), que tiene un volumen de hasta 2 mL; un primer extremo (6); una pared (4), que delimita la cámara interior (3); una primera abertura (5), que se dispone en el área del primer extremo (6), establece una comunicación entre el exterior y la cámara interior (3) y tiene un área de al menos 9 mm2; y un segundo extremo (7);
el dispositivo hueco (3) se caracteriza porque comprende un filtro (9), que se dispone en el área del segundo extremo (7), separa la cámara interior (3) del exterior, tiene poros con diámetros que varían de 2 nm a 1 pm, un área (S) que da hacia a la cámara interior (3) hasta 12,6 mm2 y un espesor de hasta 500 pm; el filtro (9) no tiene poros con diámetros mayores de 1 pm y tiene la mayoría de los poros con diámetros de al menos 2 nm; el diámetro de los poros se determina por medio del método descrito en ASTM F316 - 03(2011);
la pared (4) tiene una abertura adicional (10), que se dispone en el área del segundo extremo (7); este filtro (9) se dispone a fin de cubrir sustancialmente por completo esta abertura adicional (10).
2. Un dispositivo hueco de acuerdo con la reivindicación 1, donde el filtro (9) tiene un volumen de retención menor de 2 |jL y un área (S) que da hacia la cámara interior (3) de al menos 0,1 mm2; el volumen de retención se mide como sigue: se coloca un volumen inicial conocido de solución en el dispositivo hueco (2); el dispositivo hueco (2) se dispone en un elemento de descarga (22); se centrifuga (aproximadamente 2000 rpm durante dos minutos) de tal forma que no haya más solución en la cámara interior (3); se mide el volumen del líquido recolectado y se resta el volumen medido del volumen inicial.
3. Un dispositivo hueco de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde la segunda abertura (10) tiene un área de 0,2 mm2 a 13 mm2; el filtro (9) tiene un espesor de 1 pm a 250 pm; la pared (4) tiene un espesor de hasta 700 pm; la cámara interior (3) tiene secciones transversales con áreas de 10 mm2 a 80 mm2; el filtro (9) que tiene poros con diámetros que varían de 250 nm a 600 nm.
4. Un dispositivo hueco de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores; el dispositivo hueco (2) tiene una forma sustancialmente tubular y al menos parcialmente, la forma de un cono truncado; en particular, la cámara interior (3) tiene secciones transversales que son sustancialmente circulares.
5. Un aparato para tratar una muestra (A), en particular para PCR, que comprende un dispositivo hueco (2) de acuerdo con una de las reivindicaciones de 1 a 4 y un dispositivo de cubierta (11) acoplado externamente al dispositivo hueco (2), para obstruir sustancialmente este filtro (9) y evitar que el material pase desde la cámara interior (3) hacia el exterior a través del filtro (9); el dispositivo de cubierta (11) tiene una cavidad (12), que se proporciona con un extremo abierto (16) y un extremo cerrado (17); el dispositivo hueco (2) se dispone al menos parcialmente dentro de la cavidad (12); el segundo extremo (7) que se dispone en el área del extremo cerrado (17).
6. Un aparato de acuerdo con la reivindicación 5, donde el dispositivo de cubierta (11) comprende un medio de ajuste (19), que es adecuado para cambiar su forma, ajustándose de este modo a la forma del dispositivo hueco (2), se dispone en el área del extremo cerrado (17) y es adecuado para cambiar su forma, a fin de reducir la presencia de aire entre el dispositivo hueco (2) y el dispositivo de cubierta (11);
el medio de ajuste (19) comprende un material seleccionado dentro del grupo que consiste de: materiales elásticos, materiales elasto-plásticos y materiales líquidos.
7. Un aparato de acuerdo con la reivindicación 6, donde el medio de ajuste (19) comprende un material seleccionado dentro del grupo que consiste de: silicona, cauchos naturales, polímeros sintéticos, lubricantes, aceite y combinaciones de los mismos.
8. Un aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, donde el dispositivo de cubierta (11) comprende una pared exterior (14); el dispositivo hueco (2) que se dispone en contacto con la pared exterior (14).
9. Un aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, donde el dispositivo de cubierta (11) comprende al menos una pared exterior (14), que delimita al menos parcialmente la cavidad (12) y tiene un espesor de 40 pm a 700 pm.
10. Un método para tratar una muestra (B) que comprende al menos una partícula (C) y un componente líquido (D); el método comprende:
un paso de inserción, durante el cual la muestra (B) se inserta dentro de un dispositivo hueco (2) de acuerdo con una de las reivindicaciones de 1 a 4;
un paso de concentración, durante el cual se aplica una fuerza a la muestra (B) insertada en el cuerpo hueco (2) hacia el filtro (9), de tal forma que al menos parte del componente líquido (D) pase a través del filtro (9) y la partícula (C) permanezca en la cámara interior (3).
11. Un método de acuerdo con la reivindicación 10 y que comprende un paso de acoplamiento, que tiene lugar después del paso de concentración y durante el cual un dispositivo de cubierta (11) se acopla al dispositivo hueco (2), para obstruir sustancialmente este filtro (9) y evitar que el material pase desde la cámara interior (3) hacia el exterior a través del filtro (9); el dispositivo de cubierta (11) tiene una cavidad (12), que se proporciona con un extremo abierto (16), a través del cual se inserta al menos parte del dispositivo hueco (2) en la cavidad (12), y con un extremo cerrado (17); el segundo extremo (6) que se dispone en el área del extremo cerrado (17) .
12. Un método de acuerdo con la reivindicación 11, donde el dispositivo de cubierta (11) comprende un medio de ajuste (19), que es adecuado para cambiar su forma, ajustándose de este modo a la forma del dispositivo hueco (2), se dispone en el área del extremo cerrado (17) y es adecuado para cambiar su forma, a fin de reducir la presencia de aire entre el dispositivo hueco (2) y el dispositivo de cubierta (11);
el medio de ajuste (19) comprende un material seleccionado dentro del grupo que consiste de: materiales elásticos, materiales elasto-plásticos y materiales líquidos.
13. Un método de acuerdo con la reivindicación 12, donde el medio de ajuste (19) comprende un material seleccionado dentro del grupo que consiste de: silicona, cauchos naturales, polímeros sintéticos, lubricantes, aceite y combinaciones de los mismos.
14. Un método de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, donde el dispositivo de cubierta (11) comprende al menos una pared exterior (14), que delimita al menos parcialmente la cavidad (12) y tiene un espesor de 40 pm a 700 pm.
15. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, y que comprende un paso de amplificación genética, que tiene lugar después del paso de acoplamiento y durante el cual se amplifica al menos parte de los ácidos nucleicos de la partícula (C).
16. Un kit que comprende un dispositivo hueco (2) de acuerdo con una de las reivindicaciones de 1 a 4, y un dispositivo de cubierta (11) adecuado para que se acople externamente al dispositivo hueco (2), para obstruir sustancialmente este filtro (9) y evitar que el material pase desde la cámara interior (3) hacia el exterior a través del filtro (9); el dispositivo de cubierta (11) tiene una cavidad (12), que se proporciona de un extremo abierto (16), a través del cual se inserta al menos parte del dispositivo hueco (2), en uso, en la cavidad (12), y con un extremo cerrado (17); la cavidad (12) tiene una forma para ser adecuada para alojar al menos parte del dispositivo hueco (2).
17. Un kit de acuerdo con la reivindicación 16, donde el dispositivo de cubierta (11) comprende un medio de ajuste (19), que es adecuado para cambiar su forma, ajustándose de este modo a la forma del dispositivo hueco (2), se dispone en el área del extremo cerrado (17) y es adecuado para cambiar su forma, a fin de reducir la presencia de aire entre el dispositivo hueco (2) y el dispositivo de cubierta (11);
el medio de ajuste (19) comprende un material seleccionado dentro del grupo que consiste de: materiales elásticos, materiales elasto-plásticos y materiales líquidos;
en particular, el medio de ajuste (19) comprende un material seleccionado dentro del grupo que consiste de: silicona, cauchos naturales, polímeros sintéticos, lubricantes, aceite y combinaciones de los mismos.
18. Un kit de acuerdo con la reivindicación 16 o 17, donde el dispositivo de cubierta (11) comprende al menos una pared exterior (14), que delimita al menos parcialmente la cavidad (12) y tiene un espesor de 40 pm a 700 pm.
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