ES2916223T3 - Nuevos antiestrógenos heterocíclicos - Google Patents

Nuevos antiestrógenos heterocíclicos Download PDF

Info

Publication number
ES2916223T3
ES2916223T3 ES16859220T ES16859220T ES2916223T3 ES 2916223 T3 ES2916223 T3 ES 2916223T3 ES 16859220 T ES16859220 T ES 16859220T ES 16859220 T ES16859220 T ES 16859220T ES 2916223 T3 ES2916223 T3 ES 2916223T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
feml
chromen
methyl
propeml
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16859220T
Other languages
English (en)
Inventor
Ranjan Kumar Pal
Amit Pravinbhai Sedani
Kaushikkumar Dhanjibhai Prajapati
Dijixa Pinakin Rana
Sandeep Pankajbhai Pathak
Japan Nitinkumar Desai
Jayraj Dilipbhai Aradhye
Bhavesh Mohanbhai Panchal
Indraneel Ghosh
Trinadha Rao Chitturi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sun Pharma Advanced Research Co Ltd
Original Assignee
Sun Pharma Advanced Research Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sun Pharma Advanced Research Co Ltd filed Critical Sun Pharma Advanced Research Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2916223T3 publication Critical patent/ES2916223T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** o las sales o estereoisómeros del mismo en la que, R1 es una mono o disustitución en el anillo A y se selecciona de un grupo que consiste en -OR3, halógeno, -haloalquilo C1-6, -O haloalquilo C1-6, -CN, -N(R3)2, -NR3SO2R3, -NR3CHO, -NR3COR3, -OC(O)R3, -OC(O)N(R3)2, -OP(O)(OH)2 y - OC(O)OR3 en los que R3 en cada aparición se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico y haloalquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico; R2 es una mono o disustitución y se selecciona de un grupo que consiste en -OR11, halógeno, -haloalquilo C1-6, -O haloalquilo C1-6, -CN, -N(R11)2, -NR11SO2R11, -NR11CHO, -NR11COR11, - OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -OP(O)(OH)2 y - OC(O)OR11 en los que R11 en cada aparición se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico y haloalquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico; R4 se selecciona de metilo; L se selecciona de alquilo C1-7 lineal o ramificado; R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-5; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-20 lineal, ramificado o cíclico o haloalquilo C1-20 opcionalmente interrumpido con uno o más radicales seleccionados independientemente entre -O-, -NR5-, -S-, -SO-,- S(O2)-, -CR5=CR5-, -C=C-, -NR5CO-, -NR5CO-, -NR5CONR5-, NR5C(O)O-, y -OC(O)O-; en los que R5 en cada aparición se selecciona de un grupo que consiste en hidrógeno o alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forma un anillo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; y el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -OR6, -N(R6)2 y R6 en los que R6, en cada aparición se selecciona de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-20 lineal, ramificado o cíclico opcionalmente interrumpido con uno o más radicales seleccionados independientemente entre -O-, -NR5-, -S-, -SO-,- S(O)2-, -CR5=CR5-, -C=C-, -NR5CO-, -CONR5-, -NR5CONR5-, NR5C(O)O- y -OC(O)O-; opcionalmente, R6 está además sustituido con uno o más grupos seleccionados de un grupo que consiste en halógeno, -OR12, -N(R12)2, y -COOR12, -CON(R12)2 o -CON(R12)OH; en los que R12 en cada aparición se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico; **(Ver fórmula)** es un enlace doble o triple; R13 se selecciona de un grupo que consiste en -R14, -OR14, halógeno, -haloalquilo C1-6, -O haloalquilo C1-6, -CN, - N(R14)2, -NR14SO2R14, -NR14CHO, -NR14COR14, -OC(O)R14, - OC(O)N(R14)2, -OP(O)(OH)2 y -OC(O)OR14 en los que R14 en cada aparición se selecciona de hidrógeno, y alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico; y X se selecciona de NH, azufre y oxígeno con la condición de que, cuando R13 es hidrógeno, R1 y R2 son una monosustitución y son grupo hidroxilo y R2 está presente en la posición 4 del anillo C, luego R1 no está en la posición 8 del anillo A.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos antiestrógenos heterocíclicos
Aplicaciones relacionadas
Esta aplicación reivindica el beneficio de Solicitud de la Patente India No. 4058/MUM/2015 presentada el 27 de octubre de 2015.
Campo de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos heterocíclicos como agentes anticancerígenos, especialmente como antagonistas/degradantes del receptor de estrógeno (ER) y el procedimiento para su preparación.
Antecedentes de la invención
El estrógeno endógeno, 17p-estradiol (E2) muestra una amplia variedad de actividades biológicas en los sistemas reproductivos, el metabolismo óseo y los sistemas cardiovasculares, así como en el sistema nervioso central. El vínculo entre el estrógeno y el crecimiento y desarrollo del cáncer de mama ha sido bien establecido.
Se encuentran en práctica un número de estrategias para inhibir la acción del estrógeno endógeno en el cáncer de mama con receptor de estrógeno (ER) positivo. Estas incluyen moduladores selectivos de ER (SERM) tales como el tamoxifeno, que actúa como antagonista selectivo de tejido específico de ER en la mama; degradantes selectivos de ER (SERD) tales como fulvestrant, que promueven la renovación de ER; e inhibidores de la aromatasa (IA) tales como exemestano (esteroide), anastrozol y letrozol (no esteroide) que inhiben la biosíntesis de estrógeno y se usan principalmente para mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama positivo para ER. Desafortunadamente, muchas mujeres con cáncer de mama inicialmente responden bien a la terapia con tamoxifeno o AI, pero desarrollan resistencia durante un período de tiempo durante el tratamiento. En la forma resistente de cáncer de mama, existe evidencia de que las vías de señalización a favor del crecimiento aguas abajo del receptor de estrógeno aún desempeñan un papel importante. Recientemente, ha habido una creciente evidencia clínica de que después del tratamiento con Al, se desarrolla resistencia debido a mutaciones en el dominio de unión al ligando de ER-a que lo vuelve constitutivamente activo incluso en ausencia de ligando, lo que lleva a la resistencia.
Actualmente, el fulvestrant se considera el primero en su clase en SERD. Desafortunadamente, las importantes desventajas farmacéuticas del fulvestrant (que requieren una inyección intramuscular de gran volumen) limitan su uso generalizado. Por lo tanto, el desarrollo de un antagonista de ER biodisponible por vía oral, especialmente con propiedades degradantes de ER, sería beneficioso para los pacientes que han desarrollado resistencia a las terapias actualmente disponibles dirigidas a la actividad de ER. Muchos antagonistas de ER no esteroideos se describen en la técnica anterior. Por ejemplo la Patente de los Estados Unidos 5395842 describe compuestos y composiciones antiestrogénicos. La Solicitud de WIPO WO 2014203132A1, WO2011156518A1, WO2013090829A1, las Patentes de los Estados Unidos US 5389646, US 5407947 y la Patente Europea EP 470310 describe compuestos de benzopirano útiles para el tratamiento o la prevención de afecciones moduladas a través del receptor de estrógeno.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I
Figure imgf000002_0001
o las sales o estereoisómeros del mismo en la que,
R1 es una mono o disustitución en el anillo A y se selecciona de un grupo que consiste en -OR3, halógeno, -haloalquilo C1.6, -O haloalquilo C1.6, -CN, -N(Ra)2, -NR3SO2R3, -NR3CHO, -NR3COR3, -OC(O)Ra, -OC(O)N(R3)2, -OP(O)(OH)2 y -OC(O)OR3 en la que R3 en cada aparición se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico y haloalquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico;
R2 es una mono o disustitución y se selecciona de un grupo que consiste en -OR11, halógeno, -haloalquilo C1-6, -O haloalquilo C1.6, -CN, -N(Rn )2, -NR11SO2R11, -NR11CHO, -NR11COR11, - OC(O)Rn , -OC(O)N(Rn )2, -OP(O)(OH)2 y -OC(O)ORn en los que R11 en cada aparición se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico y haloalquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico;
R4 es metilo;
L se selecciona de alquilo C1-7 lineal o ramificado;
R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-5;
R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-20 lineal, ramificado o cíclico o haloalquilo C1-20 opcionalmente interrumpido con uno o más radicales seleccionados independientemente de -O-, -NR5-, -S-, -SO-, -S(O2)-, -CR5= CR5-, -C=C-, -NR5CO-, -NR5CO-, -NR5CONR5-, NR5C(O)O-, y -OC(O)O-; en la que R5 en cada aparición se selecciona de un grupo que consiste en hidrógeno o alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico;
o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forma un anillo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; y el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OR6, -N(R6)2 y R6 en los que R6, en cada aparición se selecciona de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-20 lineal, ramificado o cíclico opcionalmente interrumpido con uno o más radicales seleccionados independientemente de -O-, -NR5-, -S-, -SO-,-S(O)2-, -CR5= CR5-, -C=C-, -NR5CO-, -CONR5-, -NR5CONR5-, NR5C(O)O- y -OC(O)O-;
opcionalmente, R6 está además sustituido con uno o más grupos seleccionados de un grupo que consiste en halógeno, -OR12, -N(R12)2, y -COOR12, -CON(R12)2 o -CON(R12)OH; en los que R12 en cada aparición se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico;
= es un enlace doble o triple;
R13 se selecciona de un grupo que consiste en -R14, -OR14, halógeno, -haloalquilo C1.6, -O haloalquilo C1-6, -CN, -N(R14)2, -NR14SO2R14, -NR14CHO, -NR14COR14, -OC(O)R14,-OC(O)N(R14)2, -OP(O)(OH)2 y -OC(O)OR14 en los que R14 en cada aparición se selecciona de hidrógeno, y alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico; y
X se selecciona de NH, azufre y oxígeno;
con la condición de que, cuando R13 es hidrógeno, R1 y R2 son una monosustitución y son grupo hidroxilo y R2 está presente en la posición 4 del anillo C, entonces R1 no está en la posición 8 del anillo A.
Los compuestos de la presente invención son antagonistas/degradantes de los receptores de estrógeno y pueden usarse para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con la modulación de ER.
Glosario
El término "halógeno", como se usa en este documento incluye cloro, flúor, bromo y yodo. El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más radicales halógenos.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado que incluye átomos de carbono e hidrógeno en el esqueleto, ya sea lineal o ramificado, que tiene desde 1 a 20 átomos de carbono, ambos inclusive a menos que se defina de otra manera. La longitud de la cadena puede variar y se define por la expresión, por ejemplo, C1-20 lo que significa una cadena de alquilo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. El término alquilo incluye tanto alquilo lineal como ramificado. Los ejemplos de cadena de alquilo son metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, npentilo y 1,1-dimetiletilo (t-butilo). A menos que se establezca o indique lo contrario, todos los grupos alquilo descritos o reivindicados en este documento pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los números o el intervalo escrito como subíndice en términos como "C1-6" se refiere al número de átomos de carbono en el grupo. De este modo, el grupo referido puede tener 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" o "alquilo cíclico" indica un anillo monocíclico no aromático. El tamaño del anillo se describe mediante la expresión, por ejemplo C3-4 lo que indica que el anillo puede tener 3 o 4 átomos de carbono. Siempre que no se defina el tamaño del anillo, el anillo cicloalquilo o alquilo cíclico puede contener de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de anillo de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. A menos que se establezca o indique lo contrario, todos los grupos cicloalquilo descritos o reivindicados en este documento pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Descripción de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I
Figure imgf000004_0001
o las sales o estereoisómeros del mismo en la que,
Ri es una mono o disustitución en el anillo A y se selecciona de un grupo que consiste en -OR3, halógeno, -haloalquilo Ci -6, -O haloalquilo C1.6, -CN, -N(R3)2, -NR3SO2R3, -NR3CHO, -NR3COR3, -OC(O)R3, -OC(O)N(R3)2, -OP(O)(OH)2 y -OC(O)OR3 en los que R3 en cada aparición se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico y haloalquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico;
R2 es una mono o disustitución y se selecciona de un grupo que consiste en -OR11, halógeno, -haloalquilo C1-6, -O haloalquilo C1.6, -CN, -N(Rn )2, -NR11SO2R11, -NR11CHO, -NR11COR11, - OC(O)Rn , -OC(O)N(Rn )2, -OP(O)(OH)2 y -OC(O)ORn en los que R11 en cada aparición se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico y haloalquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico;
R4 es metilo;
L se selecciona de alquilo C1-7 lineal o ramificado;
R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-5;
R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-20 lineal, ramificado o cíclico o haloalquilo C1-20 opcionalmente interrumpido con uno o más radicales seleccionados independientemente de -O-, -NR5-, -S-, -SO-,-S(O2)-, -CR5=CR5-, -C=C-, -NR5CO-, -NR5CO-, -NR5CONR5-, NR5C(O)O-, y -OC(O)O-; en los que R5 en cada aparición se selecciona de un grupo que consiste en hidrógeno o alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico;
o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forma un anillo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; y el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OR6, -N(R6)2 y R6 en los que R6, en cada aparición se selecciona de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-20 lineal, ramificado o cíclico opcionalmente interrumpido con uno o más radicales seleccionados independientemente de -O-, -NR5-, -S-, -SO-,-S(O)2-, -CR5= CR5-, -C=C-, -NR5CO-, -CONR5-, -NR5CONR5-, NR5C(O)O- y -OC(O)O-;
opcionalmente, R6 está además sustituido con uno o más grupos seleccionados de un grupo que consiste en halógeno, -OR12, -N(R12)2, y -COOR12, -CON(R12)2 o -CON(R12)OH; en los que R12 en cada aparición se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico;
es un enlace doble o triple;
R13 se selecciona de un grupo que consiste en -R14, -OR14, halógeno, -haloalquilo C1-6, -O haloalquilo C1.6, -CN, -N(R14)2, -NR14SO2R14, -NR14CHO, -NR14COR14, -OC(O)R14, - OC(O)N(R14)2, -OP(O)(OH)2 y -OC(O)OR14 en los que R14 en cada aparición se selecciona de hidrógeno, y alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico; y
X se selecciona de NH, azufre y oxígeno;
con la condición de que, cuando R13 es hidrógeno, R1 y R2 son una monosustitución y son grupo hidroxilo y R2 está presente en la posición 4 del anillo C, entonces R1 no está en la posición 8 del anillo A.
En una realización, la invención proporciona el compuesto de fórmula I, en la que,
R1 se selecciona de OH, OR3 y -OC(O)R3;
R2 se selecciona de halógeno, OR11 y -OC(O)R11;
R4 es metilo;
L es alquilo C1-4;
Rg y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-20 lineal y haloalquilo C1-20 opcionalmente interrumpido con uno o más radicales seleccionados de -O-, -NR5-, -S- y -CR5=CR5-, o
R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forma un anillo de 4-7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 átomos de nitrógeno adicionales y el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OR6, -N(R6)2 y R6; en los que R6, en cada aparición se selecciona de hidrógeno y C1-20 alquilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente interrumpido con uno o más radicales seleccionados de -O-, -NR5-, -S- y -CR5=CR5-;
opcionalmente, R6 está además sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OR12 y -N(R12)2;
es un enlace doble o triple; y
R7 y R8 son hidrógeno o están ausentes;
R13 es un grupo seleccionado de halógeno y - haloalquilo C1-6; y
X es oxígeno.
En una realización, la invención proporciona el compuesto de fórmula 1, en la que Rgy R10 juntos forman un anillo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; y el anillo se sustituye además con R6 en el que R6 es un alquilo c1-15 lineal o ramificado opcionalmente interrumpido con uno o más radicales seleccionados de -O-, -NR5-, -S- o -CR5= CR5-.
En una realización adicional, la invención proporciona el compuesto de fórmula 1, en la que Rg es hidrógeno o alquilo C1-3 y R10 se selecciona de alquilo C1-15 lineal o ramificado opcionalmente interrumpido con uno o más radicales seleccionados de -O-, -NR5-, -S- y -CR5=CR5-.
En una realización adicional, la invención proporciona el compuesto de fórmula 1, en la que X es O.
En una realización de la presente invención, se proporciona el compuesto de fórmula I, en la que R2 está sustituido en la posición 3 del anillo C y R1 se sustituye en la posición 7 del anillo A.
En una realización de la presente invención, se proporciona el compuesto de fórmula I, en la que R1 es una monosustitución en el anillo A.
En una realización de la presente invención, se proporciona el compuesto de fórmula I, en la que R1 es -OR3.
En una realización de la presente invención, se proporciona el compuesto de fórmula I,
Figure imgf000005_0001
OH.
En una realización de la presente invención, se proporciona el compuesto de fórmula I, en la que R2 es halógeno. En una realización de la presente invención, se proporciona el compuesto de fórmula I, en la que
es un doble enlace.
En una realización adicional de la presente invención, se proporciona el compuesto de fórmula I, en la que Rg y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 átomo de nitrógeno adicional.
En otra realización más de la presente invención, se proporciona el compuesto de fórmula I, en la que el Rg y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forma un anillo de 4 a 7 miembros y el anillo es
Figure imgf000005_0002
Ri puede ser mono o disustitución en el anillo A. Cuando Ri es disustitución, los dos grupos se seleccionan independientemente entre sí y pueden ser iguales o diferentes. R2 puede ser mono o disustitución en el anillo C. Cuando R2 es disustitución, los dos grupos se seleccionan independientemente entre sí y pueden ser iguales o diferentes.
La frase "alquilo C1-20 lineal, ramificado o cíclico" incluye grupos en los que un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada está sustituido con un anillo de cicloalquilo con un número total de átomos de carbono en la cadena de alquilo y el anillo de cicloalquilo igual o inferior a 20. Por ejemplo, se refiere a grupos como, pero no se limitan a, alquilo C1-10 - cicloalquilo C3-6. R9 y R10 se pueden interrumpir por una o más veces con el mismo grupo
La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula Ia
Figure imgf000006_0001
en la que R1, R2, R4, R9, R10, R13 y L son grupos como se define anteriormente.
La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula Ib
Figure imgf000006_0002
en la que R1, R2, R4, R9, R10, R13 y L son grupos como se define anteriormente.
La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula Ic
Figure imgf000007_0001
en la que Ri , R2, R4, R9, R10, R13 y L son grupos como se define anteriormente.
La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula Id
Figure imgf000007_0002
en la que R4, R7, R8, R9, R10, R13, X y L son grupos como se define anteriormente.
La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula Ie
Figure imgf000007_0003
en la que R4, R7, R8, R9, R10, R13, X y L son grupos como se define anteriormente.
La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id y Ie en las que la sustitución en el anillo D está en la posición 4.
El compuesto de fórmula Ia o Ib se puede preparar por la vía que se describe en el siguiente Esquema 1.
Figure imgf000008_0001
El compuesto (1) se puede preparar mediante los procedimientos informados en la técnica, por ejemplo la publicación de la Solicitud de la Patente de los Estados Unidos 20140107095A 1 y sus modificaciones obvias. Está bien bajo el alcance general de los expertos en la técnica que cuando los grupos sustituyentes R1 y R2 se seleccionan de uno que puede interferir con el curso general del esquema de reacción, los grupos se pueden proteger con un grupo protector apropiado tal como se proporciona en el libro de texto Greene's Protective Groups en Organic Chemistry de Peter G. M. Wuts and Theodora W Greene, 4a edición, publicado por Wiley Interscience.
El compuesto (3 ) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (1) (donde Y es haluro) con alcohol (2 ) mediante la reacción de Sonogashira en presencia de un catalizador apropiado, como Pd(PPhi3)2CÍ2 y Cul. El grupo alcohol del compuesto (3 ) se puede convertir en un grupo saliente apropiado (LG) tal como -OMs, -Cl, -Br, -I, -OTs, -OTf para producir el compuesto (4 ). En algunas realizaciones, donde LG - es -OM, el compuesto (4 ) puede convertirse en el compuesto de fórmula (5 ) al reaccionar con una amina apropiada. La desprotección del compuesto (5 ) daría el compuesto la. La reducción del compuesto de fórmula (5) usando un agente reductor tal como el catalizador de Lindlar seguido de la desprotección puede proporcionar el compuesto de fórmula (Ib).
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula Ic se pueden preparar como se describe en el siguiente esquema 2.
Figure imgf000009_0001
El compuesto (3) se puede reducir usando un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio (LAH) en un disolvente apropiado para el compuesto (6). El grupo alcohol del compuesto (6) se convierte además en un grupo saliente apropiado como -OM, -Cl, -Br, -I, -OTs, -OTf para producir el compuesto (7). En algunas realizaciones, donde LG- es -OM, el compuesto (7) se puede convertir en el compuesto de fórmula (Ic) al reaccionar con la amina apropiada seguida de desprotección.
Alternativamente, el compuesto de fórmula Ib también se puede preparar como se describe en el siguiente esquema 3.
Figure imgf000009_0002
El compuesto (1) (donde Y es haluro) se puede hacer reaccionar con alquino (8) en presencia de un catalizador apropiado, como Pd (PPhb^Ch y CuI (reacción de Sonogashira) para producir el compuesto (9). Luego se reduce al compuesto (10) usando un catalizador de Lindlar. El compuesto (10) se puede convertir en la amina (11) que luego se puede convertir en el compuesto de fórmula Ib en condiciones de reacción apropiadas que pueden incluir la etapa de desprotección.
Los sustituyentes R1 y R2 están convenientemente protegidos con grupos protectores apropiados antes de proceder a las transformaciones químicas cuando sea necesario.
Alternativamente, los compuestos descritos en este documento también se pueden preparar mediante la reacción de Heck, el acoplamiento de Stille o Suzuki como se muestra en el esquema 4 (donde M es hidrógeno, -Sn (alquilo)3, -Cl, -Br, -I u -OTf)
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001

Figure imgf000016_0001

Figure imgf000017_0001

Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
En una realización de la invención, se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((Z)-3-metilaminopropenil)fenil]-2H-cromen-6-ol; 2-[4-((Z)-3-Dimetilamino propenil)fenil]-3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
2-[4-((Z)-3-Dodecilaminopropenil)fenil]-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
2-[4-((£)-3-Dodecilaminopropenil)fenil]-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(Z)-3-((£)-2,7-Dimetilocta-2,6-dienilamino)propenil]fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
2- {4-[(Z)-3-(2-Dimetilaminoetilamino)propenil]fenil}-3-(3-hidroxi fenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
3- (3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-{(Z)-3-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfanil) nonilamino]propenil}fenil)-2H-cromen-6-ol; 3 -(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-{(E)-3-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfanil)nonilamino]propenil}fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[(Z)-3-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-propenil]fenil}-2H-cromen-6-ol;
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[(E)-3-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propenil]fenil}-2H-cromen-6-ol;
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((Z)-3-piperidin-1-ilpropenil) fenil]-2H-cromen-6-ol;
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((E)-3-pipendin-1-ilpropenil)fenil]-2H-cromen-6-ol;
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((Z)-3-morfolin-4-ilpropenil)fenil]-2H-cromen-6-ol;
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[(Z)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propenil]fenil}-2H-cromen-6-ol;
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[(E)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propenil]fenil}-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(Z)-3-((R)-3-Amino pipendin-1-il)propenil]fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
2- (4-{(Z)-3-[4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-il]-propenil}fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
3- (3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-{(Z)-3-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)piperazin-l-il]propenil}fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-[3-(2,2-dimetil propioniloxi)-fenil]-4-metil-2-{4-[(Z)-3-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propenil]-fenil}-2H-cromen-6-il éster del ácido 2,2-dimetilpropiónico;
Clorhidrato de (R)-1-((Z )-3-{4-[6-metoxi-3-(3-metoxifenil)-4-metil-2H-cromen-2-il]fenil}alil)-3-metil pirrolidina;
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-[4-(3-metilaminoprop-1-inil)fenil]-2H-cromen-6-ol;
2-[4-(3-Dodecilamino-prop-1-inil)-fenil]-3-(3-hidroxi-fenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
2- {4-[3-((£)-3,7-Dimetilocta-2,6-dienilamino)-prop-1-inil]-fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
3- (3-Hidroxifenil)-4-metil-2-{ 4-[3-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)prop-1-inil]fenil} - 2H-cromen-6-ol;
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)fenil]-2//-cromen-6-ol;
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-{ 4-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)prop-1 -inil]fenil}-2H-cromen-6-ol;
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-but-1-inil]fenil}-2H-cromen-6-ol;
3 -(3 -Metoxifenil)-4-metil-2-{4-[(Z)-3-((R)-3-metilpirrolidin-1 -il)propenil]fenil}- 2H-cromen-6-ol;
3-(4-Hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((Z)-3-pirrolidin-1-ilpropenil)fenil]-2H-cromen-6-ol;
3-(4-Hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((E)-3-pirrolidin-1-ilpropenil)fenil]-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(Z)-3-(3-Butilamino pirrolidin-1-il)propenil]fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
2- {4-[(E)-3-(3-Butilaminopirrolidin-1-il)-propenil]fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
3- (3-Hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((£)-3-tiomorfolin-4-il-propenil)fenil]-2H-cromen-6-ol;
3 -(3-Hidroxifenil)-4-metil -2-{4-[(Z)-3-(4-metilpiperidin-l-il)propenil]fenil}-2H-cromen-6-ol;
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((E)-3-nonilaminopropenil)fenil]-2H-cromen-6-ol;
3-(3-H¡drox¡feml)-4-met¡l-2-{4-[(E)-3-(4-met¡lp¡pend¡n-1-¡l)-propeml]feml}-2H-cromen-6-ol;
3-(3-H¡drox¡feml)-4-met¡l-2-[4-((Z)-3-nomlam¡nopropeml)feml]-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(Z)-3-(9-Fluoronomlam¡no)propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2- {4-[(E)-3-(9-Fluoronomlam¡no)propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
3- (3-H¡drox¡feml)-4-met¡l-2-[4-((Z)-3-p¡rrol¡d¡n-1-¡lbut-1-eml)feml]-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(E)-3-(10-Fluorodec¡lam¡no)propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[3-(9-Fluoronomlammo)prop-1-¡ml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(Z)-3-(10-Fluorodec¡lam¡no)propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(E)-3-(9,9-D¡fluoro non¡lam¡no)propen¡l]fen¡l-3-(3-h¡drox¡fen¡l)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-(4-{(E)-3-[(9-Fluoronoml)met¡lam¡no]-propeml}feml)-3-(3-h¡drox¡fen¡l)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(Z)-3-(9,9-D¡fluoronon¡lam¡no)propen¡l]fen¡l}-3-(3-h¡drox¡ feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(E)-3-(9-Fluoronomlam¡no)propeml]feml}-3-(3-metox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-(4-{(Z)-3-[(9-Fluoronoml)met¡lam¡no]propeml}feml)-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(E)-3-(8-Fluorooct¡lam¡no)-propen¡l]fen¡l}-3-(3-h¡drox¡fen¡l)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(Z)-3-(8-Fluorooct¡lam¡no)propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[3-(8-Fluorooct¡lam¡no)prop-1-¡ml]feml}-3-(3h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[3-(10-Fluorodec¡lam¡no)prop-1-¡ml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-(4-{3-[(9-Fluoronon¡l)met¡lam¡no]prop-1-¡n¡l}fen¡l)-3 -(3-h¡drox¡fen¡l)-4-met¡lo - 2H-cromen-6-ol;
2-{4-[3-(9,9-D¡fluoronomlam¡no)prop-1-¡ml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(Z)-3-((E)-3-Fluoromet¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)-propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[3-(3,3-D¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)prop-1-¡ml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(Z)-3-(3,3-D¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(E)-3-(3,3-D¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(E)-3-((E)-3-Fluoromet¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(E)-3-((E)-3-H¡drox¡met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-(4-{3-[4-(4-Fluorobutox¡)but¡lammo]prop-l-¡ml}feml)-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-{(Z)-3-[4-(4-Fluorobutox¡)but¡lam¡no]propeml}feml)-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2- {4- {(E)-3-[4-(4-Fluorobutox¡)but¡lam¡no]propen¡l}fen¡l)-3 -(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2- {4-[3-((E)-3-Fluoromet¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)-prop-1-¡ml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
3 -(3-H¡drox¡fen¡l)-4-met¡l-2- {4-[(E)-3-(3-tr¡fluoromet¡lp¡rrol¡d¡n-1 -¡l)propeml]feml}-2H-cromen-6-ol;
3- (3-H¡drox¡fen¡l)-4-met¡l-2-{4-[(Z)-3-(3-tr¡fluoromet¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)propen¡l]fen¡l}-2//-cromen-6-ol;
2- {4-[(Z)-3-(3,3-B¡s-fluoromet¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
3-(6-(2,2-D¡met¡lprop¡omlox¡)-2-{4-[(E)-3-(10-fluorodec¡lam¡no)propeml]feml}-4-met¡l-2H-cromen-3-¡l)feml éster del ác¡do 2,2-d¡met¡lprop¡ón¡co;
2-(4-{3-[(10,10-D¡fluorodec¡l)met¡lammo]prop-1-¡ml}feml)-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-(4-{(E)-3-[(9,9-D¡fluoronoml)met¡lam¡no]propeml}feml)-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-(4-{(Z)-3-[(9,9-D¡fluoronoml)met¡lam¡no]propeml}feml)-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2- {4-[(Z)-3-((R)-3-H¡drox¡met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)propen¡l]fen¡l}-3-(3-h¡drox¡fen¡l)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
3- (6-Acetoxi-4-metil-2-{4-[(Z)-3-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-propenil]fenil}-2H-cromen-3-il)fenil éster del ác¡do acét¡co; 3-(6-Acetox¡-2-{4-[(£)-3-(9-fluoronon¡l am¡no)propen¡l]fen¡l]-4-met¡l-2H-cromen-3-¡l)fen¡l éster del ác¡do acét¡co;
3 -(3-H¡drox¡fen¡l)-4-met¡l-2-{4-[(Z)-3-((R)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)propen¡l]fen¡l}-2H-cromen-6-ol;
3-(3-H¡drox¡fen¡l)-4-met¡l-2-{4-[(Z)-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-propen¡l]fen¡l}-2H-cromen-6-ol;
2- {4-[(E)-3-(9-Fluoronon¡lam¡no)propen¡l]fen¡l}-3-(3-h¡drox¡fen¡l)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
3- (3-Fluoro-5-h¡drox¡fen¡l)-4-met¡l-2-{4-[(Z)-3-((E)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)propen¡l]fen¡l}-2H-cromen-6-ol;
3-(3-Fluoro-5-h¡drox¡fen¡l)-4-met¡l-2-{4-[(Z)-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)propen¡l]fen¡l}-2H-cromen-6-ol;
3-(3,5-D¡fluorofen¡l)-4-met¡l-2-{4-[(Z)-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)propen¡l]fen¡l}-2H-cromen-6-ol;
3-(3-H¡drox¡fen¡l)-2-{4-[(E)-3-(4-{2-[2-(2-metox¡etox¡)etox¡]et¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)propen¡l]fen¡l}-4-met¡l-2H-cromen-6-ol; 3-(3-H¡drox¡fen¡l)-2-{4-[(Z)-3-({2-[2-(2-metox¡etox¡)etox¡]et¡l}-met¡lam¡no)propen¡l]fen¡l}-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-[2-Fluoro-4-((Z)-3-p¡rrol¡d¡n-1-¡lpropen¡l)fen¡l]-3-(3-h¡drox¡fen¡l)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-[2-Fluoro-4-(3-p¡rrol¡d¡n-1-¡lprop-1-¡n¡l)fen¡l]-3-(3-h¡drox¡fen¡l)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol; y
1-(3-{4-[6-Fluorometox¡-3-(3-fluorometox¡fen¡l)-4-met¡l-2H-cromen-2-¡l]fen¡l}prop-2-¡n¡l)p¡rrol¡d¡na.
La presente ¡nvenc¡ón se ¡lustra ad¡c¡onalmente en detalle con referenc¡a a los s¡gu¡entes ejemplos. Se desea que los ejemplos se cons¡deren ¡lustrat¡vos en todos los aspectos y no pretenden l¡m¡tar el alcance de la ¡nvenc¡ón re¡v¡nd¡cada. Ejemplos
Método general de preparac¡ón
Los compuestos descr¡tos en este documento, ¡nclu¡dos los compuestos de fórmula I, se pueden preparar med¡ante los esquemas de reacc¡ón representados en los esquemas 1, 2, 3 y 4. Ad¡c¡onalmente, en los s¡gu¡entes ejemplos, donde se menc¡onan ác¡dos, bases, react¡vos, agentes de acoplam¡ento, d¡solventes, etc. específ¡cos, se ent¡ende que se pueden usar otros ác¡dos, bases, react¡vos, agentes de acoplam¡ento, etc. aprop¡ados y están ¡nclu¡dos dentro del alcance de la presente ¡nvenc¡ón. Las mod¡f¡cac¡ones de las cond¡c¡ones de reacc¡ón, por ejemplo, la temperatura, la durac¡ón de la reacc¡ón o comb¡nac¡ones de las m¡smas, se prevén como parte de la presente ¡nvenc¡ón. Los compuestos obten¡dos que usan el esquema de reacc¡ón general pueden tener una pureza ¡nsuf¡c¡ente. Estos compuestos se pueden purificar por cualqu¡era de los métodos de pur¡f¡cac¡ón de compuestos orgán¡cos conoc¡dos en la técn¡ca, por ejemplo, cr¡stal¡zac¡ón o cromatografía en columna de gel de síl¡ce o alúm¡na usando d¡ferentes d¡solventes en proporc¡ones aprop¡adas. 2-(4-yodofen¡l)-4-met¡l-6-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)-3-[3-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)fen¡l]-2H-el cromeno se prepara de manera s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en la publ¡cac¡ón de la Sol¡c¡tud de la Patente de los Estados Un¡dos 20140107095A1.
Método A
Preparac¡ón del 3-(3-Hdrox¡fen¡l)-4-met¡l-2-[4-(3-p¡per¡d¡n-1-¡l-prop-1-¡n¡l)fen¡l]-2H-cromen-6-ol (compuesto No. 25)
Figure imgf000023_0001
Etapa I: 3-(4-{4-Met¡l-6-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)-3-[3-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)fen¡l]-2H-cromen-2-¡l}fen¡l)prop-2-¡n -1-ol
Figure imgf000023_0002
Se agregó dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.061 g, 0.081 mmol) a una solución agitada de 2-(4-yodofenil)-4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromeno (1.1 g, 1.76 mmol) (preparado según el procedimiento proporc¡onado en US 20140107095A1), alcohol propargíl¡co (0.30 g, 5.28 mmol) y yoduro cuproso (I) (0.027 g, 0.142 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano:trietilamina (1:1, 35 mL). Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se concentró a presión reducida para obtener un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, tolueno: acetato de etilo 85:15) para producir el 3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi) )-3-[3-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)fen¡l]-2H-cromen-2-¡l}fen¡l)prop-2-¡n-1-ol.
Etapa II: 1-[3-(4-{4-Metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)feml]-2H-cromen-2-il}fenil)prop-2-inil] piperidina
Figure imgf000024_0001
Se agregó una solución de cloruro de metanosulfonilo (0.18 mL, 2.40 mmol) en diclorometano (3 mL) a una solución de 3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-( tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)prop-2-in-1-ol (1.1 g, 2.00 mmol) y trietilamina (0.42 mL, 3.00 mmol) en diclorometano (8 mL) a 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0­ 5 °C, durante 30 minutos. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el 3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi) fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)prop-2-iniléster del ácido metanosulfónico.
Se agregó la solución de 3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)prop-2-iniléster del ácido metanosulfónico en acetonitrilo (3 mL) a una lechada de piperidina (0.49 mL, 5.00 mmol) y carbonato de potasio (0.714 g, 5.2 mmol) en acetonitrilo (8 mL) a temperatura ambiente y se agitó durante 40 minutos. Se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano: metanol 97:3) para obtener la 1-[3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)prop-2-inil]piperidina.
Etapa III: 3-(3-Hidroxifeml)-4-metil-2-[4-(3-pipendin-1-ilprop-1-inil)fenil]-2H-cromen-6-ol
Figure imgf000024_0002
Una solución de 1-[3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)prop-2-inil]piperidina (0.1 g, 0.16 mmol) en una mezcla de ácido sulfúrico (0.05 mL) y metanol (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se alcalinizó con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, metanol: diclorometano 12:88) para obtener el 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-[4-(3-piperidin-1-ilprop-1-inil)fenil]-2H-cromen-6-ol.
Método-B
Preparación de 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((Z)-3-piperidin-1 -ilpropenil) fenil]-2H-cromen-6-ol (compuesto No. 11)
Figure imgf000024_0003
Etapa I: 1-[(Z)-3-(4-14-Met¡l-6-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)-3-[3-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)fen¡l]-2H-cromen-2-¡l}fen¡l) alil]piperidina
Figure imgf000025_0001
Se agregó catal¡zador de L¡ndlar (0.24 g) a una soluc¡ón de 1-[3-(4-{4-met¡l-6-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)-3-[3-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)fen¡l]-2H-cromen-2-¡l]fen¡l)prop-2-¡n¡l]p¡per¡d¡na (0.80 g, 1.29 mmol) (preparado ¡gual que en el método A, etapa I, II) y qu¡nol¡na (0.1 g, 12.5 % p/p) en etanol ( 30 mL). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en atmósfera de h¡drógeno (70 ps¡) a temperatura amb¡ente durante 5 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y se lavó con etanol (15 mL). El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el producto en bruto que se pur¡f¡có por cromatografía en columna (gel de sílice, d¡clorometano:metanol 97:3) para produc¡r la 1-[(Z)-3-(4-{4-met¡l-6-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)-3-[3-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)fen¡l]-2H-cromen-2-¡l}fen¡l)al¡l]p¡per¡d¡na.
Etapa II: 3-(3-h¡drox¡fen¡l)-4-met¡l-2-[4-((Z)-3-p¡per¡d¡n-1-¡lpropen¡l)fen¡l]-2H-cromen-6-ol
Figure imgf000025_0002
Una soluc¡ón de 1-[(Z)-3-(4-{4-met¡l-6-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)-3-[3-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)fen¡l]-2H-cromen-2-¡l}fen¡l)al¡l]p¡per¡d¡na (0.28 g, 0.45 mmol) en una mezcla de ác¡do acét¡co (5.6 mL) y agua (1.4 mL) se calentó a 75 °C, durante 20 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y se alcal¡n¡zó con soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener un res¡duo que se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (gel de síl¡ce, metanol: d¡clorometano 1:9) para obtener el 3-(3-h¡drox¡fen¡l)-4-met¡l-2- [4-((Z)-3-p¡ped¡n-1-¡lpropen¡l)fen¡l]-2H-cromen-6-ol.
Método-C
Preparac¡ón de 3-(3-h¡drox¡fen¡l)-4-met¡l-2-[4-((£)-3-p¡per¡d¡n-1-¡lpropen¡l) fen¡l]-2H-cromen-6-ol (compuesto No. 12)
Figure imgf000025_0003
Etapa I: (E)-3-(4-{4-met¡l-6-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)-3-[3-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)fen¡l]-2H-cromen-2-¡l}fen¡l)prop-2-en-1-ol
Figure imgf000026_0001
Se agregó hidruro de litio y aluminio (0.35 g, 10.30 mmol) a una solución agitada de 3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenilo ]-2H-cromen-2-il}fenil)prop-2-in-1-ol (1.15 g, 2.08 mmol) (preparado igual que en la etapa 1 del método A) en tetrahidrofurano (33 mL) a 0-5 °C y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 0-5 °C, se trató con acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo: tolueno 17:83) para producir el (£)-3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)prop-2-en-1-ol.
Etapa II: 1-[(E)-3-(4-14-Metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)alil] piperidina
Figure imgf000026_0002
Se agregó gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (0.098 mL, 1.26 mmol) en diclorometano (1 mL) a una solución agitada de (E)-3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)prop-2-en-1-ol (0.58 g, 1.05 mmol) y trietilamina (0.25 mL, 1.80 mmol) en diclorometano (17 mL) a 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a 0-5 °C, durante 20 minutos. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el (E)-3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)aliléster del ácido metanosulfónico.
La solución de (E)-3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)aliléster del ácido metanosulfónico en acetonitrilo (6 mL) a una solución de carbonato de potasio (0.432 g, 3.10 mmol) y piperidina (0.27 mL, 2.60 mmol) en acetonitrilo (12 mL) a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, metanol: diclorometano 6:94) para producir la 1-[(E)-3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)alil]piperidina.
Etapa III: 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((E)-3-piperidin-1-il-propenil)fenil]-2H-cromen-6-ol
Figure imgf000026_0003
Una solución de 1-[(E)-3-(4-{4-metil-6-(tetramdropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetramdropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)alil]piperidina (0.43 g, 0.70 mmol) en una mezcla de ácido sulfúrico (0.05 mL) y metanol (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se alcalinizó con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, metanol: diclorometano 14:86) para obtener el 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2 -[4-((E)-3-piperidin-1-ilpropenil)fenil]-H-cromen-6-ol.
Método-D
Preparación del 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-[(Z)-3-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfanil)nonilamino]propenil}fenil)-2H-cromen-6-ol (compuesto No. 7)
Figure imgf000027_0001
Etapa I: 2-[3-(4-{4-Met¡l-6-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)-3-[3-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)fen¡l]-2H-cromen-2-¡l}fen¡l)prop-2-¡n¡l] ¡so¡ndol-1,3-d¡ona
Figure imgf000027_0002
Se agregó d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(II) (0.045 g, 0.064 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada de 2-(4-yodofen¡l)-4-met¡l-6-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)-3-[3-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)fen¡l]-2H-cromeno (0.8 g, 1.28 mmol) (preparado como se ¡nd¡ca en US20140107095A1), 2-prop-2-¡n¡l¡so¡ndol-1,3-d¡ona (0.46 g, 2.50 mmol) y yoduro cuproso (I) (0.02 g, 0.103 mmol) en una mezcla de tr¡et¡lam¡na: tetrah¡drofurano (26 mL, 1:1) a temperatura amb¡ente. Después de ag¡tar durante 1 hora, se agregó 2-prop-2-¡n¡l-¡so¡ndol-1,3-d¡ona (2 x 0.35 g) a la mezcla de reacc¡ón y se cont¡nuó ag¡tando durante una hora más. La el¡m¡nac¡ón del d¡solvente a pres¡ón reduc¡da produjo un res¡duo v¡scoso que se pur¡f¡có por cromatografía en columna (gel de síl¡ce, tolueno:acetato de etilo 19:1) para obtener la 2-[3-(4-{4-met¡l-6-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)-3-[3-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)fen¡l]-2H-cromen-2-¡l}fen¡l)prop-2-¡n¡l]¡so¡ndol-1,3-d¡ona.
Etapa II: 2-[(Z)-3-(4-{4-Met¡l-6-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)-3-[3-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)fen¡l]-2H-cromen-2-¡l}fen¡l)al¡l] ¡so¡ndol-1,3-d¡ona
Figure imgf000027_0003
Se agregó catal¡zador de L¡ndlar (0.45 g) a una soluc¡ón ag¡tada de 2-[3-(4-{4-met¡l-6-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)-3-[3-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)fen¡l]-2H-cromen-2-¡l}-fen¡l)prop-2-¡n¡l]¡so¡ndol-1,3-d¡ona (0.87 g, 1.28 mmol) y qu¡nol¡na (0.087 g, 10 % p/p) en una mezcla de acetato de et¡lo: etanol (1:1, 34 mL). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en atmósfera de h¡drógeno (70 ps¡) a temperatura amb¡ente durante 24 horas. Luego se f¡ltró a través de un lecho de cel¡te y se lavó con acetato de et¡lo. El f¡ltrado comb¡nado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener un res¡duo que se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (gel de síl¡ce, tolueno: acetato de et¡lo 24:1) para obtener la 2-[(Z)-3-(4-{4-met¡l-6-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)-3-[3-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)fen¡l]-2H-cromen-2-¡l}fen¡l)al¡l]¡so¡ndol-1,3-d¡ona.
Etapa III: (Z)-3-(4- {4-Met¡l-6-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)-3-[3-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)fen¡l]-2H-cromen-2-¡l}fen¡l)al¡lam¡na
Figure imgf000028_0001
Se agregó una solución de hidrato de hidrazina (0.015 g, 0.31 mmol) en metanol (1 mL) a una solución agitada de 2-[(Z)-3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)alil]isoindol-1,3-diona (0.084 g, 0.123 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL). La mezcla de reacción se calentó a 65-70 °C, durante 1.5 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida para obtener un producto en bruto que se suspendió en éter dietílico y se agitó durante 10 minutos. Luego se filtró y se lavó con éter dietílico (25 mL). El filtrado combinado se concentró a presión reducida para obtener la (Z)-3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}-fenil)alilamina
Etapa IV: [(Z)-3-(4-{4-Metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)alil]-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfanil) nonil]amina
Figure imgf000028_0002
Se agregó 1-bromo-9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfanil)nonano (0.036 g, 0.09 mmol) a una solución agitada de (Z)-3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil) alilamina (0.05 g, 0.09 mmol) y carbonato de potasio (0.033 g, 0.243 mmol) en W,W-dimetilformamida (0.5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 85-90 °C, durante 1.5 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida para obtener un residuo que se suspendió en acetato de etilo y se agitó durante 30 minutos. Luego se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, metanol: diclorometano 24:1) para obtener la [(Z)-3-(4-{4-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2H-cromen-2-il}fenil)alil]-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfanil)nonil]amina.
Etapa V: 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-{(Z)-3-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfanil)nonilamino]propenil}fenil)-2H-cromen-6-ol
Figure imgf000028_0003
Una solución de [(Z)-3-(4-{4-met¡l-6-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)-3-[3-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)fen¡l]-2H-cromen-2-¡l}fen¡l)al¡l]-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfanil)nonil]amina (0.2 g, 0.23 mmol) en una mezcla de ác¡do sulfúr¡co (0.035 mL) y metanol (5 mL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡nutos. La mezcla de reacdón se alcal¡n¡zó con soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener un res¡duo que se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (gel de síl¡ce, metanol: d¡clorometano 8:92) para obtener el 3-(3-h¡drox¡fen¡l)-4-met¡l-2- (4-{(Z)-3-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropent¡lsulfan¡l)non¡lam¡no]propen¡l}fen¡l)-2H-cromen-6-ol
Método-E
Preparac¡ón del 3-[3-(2,2-D¡met¡lprop¡on¡lox¡)fen¡l]-4 -met¡l-2-{4-[(Z)-3-((R)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)propen¡l]fen¡l}-2H-cromen-6-¡l éster del ác¡do 2,2-d¡met¡lprop¡ón¡co (compuesto No. 19)
Figure imgf000029_0001
Se agregó cloruro de p¡volo¡lo (0.054 mL, 0.44 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada de 3-(3-h¡drox¡fen¡l)-4-met¡l-2-{4-[(Z)-3-((R)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)propen¡l]fen¡l}-2H-cromen-6-ol (0.09 g, 0.2 mmol) (preparado ¡gual que el método B) y tr¡et¡lam¡na (0.069 mL, 0.50 mmol) en d¡clorometano (6 mL) a 0 °C en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2.5 horas. Luego se trató con b¡carbonato de sod¡o saturado y se separó la capa orgán¡ca. La soluc¡ón acuosa se extrajo con d¡clorometano. La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener un res¡duo que se pur¡f¡có por cromatografía en columna (gel de síl¡ce, d¡clorometano:metanol 19:1) para produc¡r el 3-[3-(2, 2-d¡met¡l prop¡on¡lox¡)fen¡l]-4-met¡l-2-{4-[(Z)-3-((R)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)propen¡l]fen¡l}-2H-cromen-6-¡léster del ác¡do 2,2-d¡met¡lprop¡ón¡co.
Método-F
Preparac¡ón de la (R)-1-((Z)-3-{4-[6-metox¡-3-(3-metox¡fen¡l)-4-met¡l-2H-cromen-2-¡l]fen¡l}al¡l)-3-met¡lp¡rrol¡d¡na (compuesto No. 20)
Figure imgf000029_0002
Etapa I: 3-(3-h¡drox¡fen¡l)-2-(4-yodofen¡l)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol
Figure imgf000030_0001
Una solución de 2-(4-yodofen¡l)-4-met¡l-6-tetrah¡drop¡ran-2-¡loxi)-3-[3-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)fen¡l]-2H-cromeno (1.0 g, 1.60 mmol) (preparado igual que el método A) en ácido sulfúrico (0.1 mL) y metanol (10 mL) se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se agregó solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Luego se concentró a presión reducida para obtener un residuo que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, n-hexano: acetato de etilo 50:50) para producir 3-(3-h¡droxifen¡l)-2-(4-yodofen¡l)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol.
Etapa II: 2-(4-yodofen¡l)-6-metoxi-3-(3-metox¡fen¡l)-4-met¡l-2H-cromeno
Figure imgf000030_0002
Se agregó yoduro de metilo (0.82 mL, 13.1 mmol) a una solución agitada de 3-(3-hidrox¡fen¡l)-2-(4-yodofen¡l)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol (0.6 g, 1.31 mmol) y carbonato de potasio (0.54 g, 3.94 mmol) en W,A/-dimet¡lformamida (6.0 mL) a 5­ 10 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Luego se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, n-hexano: acetato de etilo 8:2) para dar 2-(4-yodofenil)-6-metoxi-3-(3-metox¡fen¡lo). )-4-metil-2H-cromeno.
Etapa III: (R)-1-(3-{4-[6-metox¡-3-(3-metox¡fen¡l)-4-met¡l-2H-cromen-2-¡l]fen¡l}prop-2-¡nil)-3-met¡lp¡rrol¡d¡na
Figure imgf000030_0003
(R)-1-(3-{4-[6-Metox¡-3-(3-metox¡fen¡l)-4-met¡l-2H-cromen-2-¡l]fen¡l}prop-2-in¡l)-3-met¡lp¡rrol¡d¡na preparada igual que la de la etapa I, II del método A usando 2-(4-yodofenil)-6-metoxi-3-(3-metox¡fen¡l)-4-met¡l-2H-cromeno
Etapa IV: (R)-1-((Z)-2-{4-[6-metox¡-3-(3-metox¡fen¡l)-4-met¡l-2H-cromen-2-¡l]fen¡l}vin¡l)-3-met¡lp¡rrol¡d¡na
Figure imgf000031_0001
(R)-1-((Z)-2-{4-[6-metox¡-3-(3-metox¡fen¡l)-4-met¡l-2H-cromen-2-¡l]fen¡l}v¡n¡l)-3-met¡lp¡rrol¡d¡na preparada igual que la de la etapa-I del método B usando (R)-1-(3-{4-[6-Metox¡-3-(3-metox¡fen¡l)-4-met¡l-2H-cromen-2-¡l]fen¡l}prop-2-¡n¡l)-3-met¡lp¡rrol¡d¡na.
Método-G
Preparac¡ón del 3-(3-Metox¡fen¡l)-4-met¡l-2-{4-[(Z)-3-((R)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)propen¡l]fen¡l}-2H-cromen-6-ol (compuesto No. 28)
Figure imgf000031_0002
Etapa I: Ác¡do 2-h¡drox¡-4-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)benzo¡co
Figure imgf000031_0003
Se agregó h¡dróx¡do de sod¡o acuoso (3.5 mL, 10 %) a la soluc¡ón ag¡tada de éster metíl¡co del ác¡do 2-h¡drox¡-4-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)-benzo¡co (0.5 g, 1.98 mmol) en metanol (10 mL) a temperatura amb¡ente y se calentó a 50 °C, durante 4 horas. El d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. Se le agregó agua y se extrajo con (acetato de et¡lo:nhexano, 2:8). La capa acuosa se ac¡d¡f¡có con ác¡do acét¡co a 0-5 °C y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el ác¡do 2-h¡drox¡-4-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)benzo¡co.
Etapa II: 2-h¡drox¡-W-metox¡-A/-met¡l-4-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)benzam¡da
Figure imgf000032_0001
Se agregó solución alcalina acuosa de clorhidrato de A/,0-d¡met¡lh¡drox¡lam¡na (0.12 g, 1.3 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) a una solución agitada de 1-hidroxibenzotriazol (0.17 g, 1.3 mmol), clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ( 0.24 g, 1.3 mmol) y ácido 2-hidroxi-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)benzoico (0.2 g, 0.8 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) a temperatura ambiente y agitado durante 2 horas. Se agregó agua (10 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice n-hexano: acetato de etilo 8:2) para obtener la 2-hidroxi-W-metoxi-A/-metil-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)benzamida.
Etapa III: 1-[2-Hidroxi-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2-(3-metoxifenil)etanona
Figure imgf000032_0002
Se agregó una solución de cloruro de 3-metoxibencilo (1.10 g, 7.12 mmol) en éter dietílico (7.5 mL) a una mezcla agitada de magnesio (0.216 g, 8.90 mmol), yodo (cristales) y 1,2-dibromoetano (0.1 mL) en éter dietílico (7.5 mL) gota a gota a 45-50 °C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. Se agregó gota a gota a la mezcla de reacción a 0 °C una solución de 2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)benzamida (0.5 g, 1.78 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) seguido de 1 hora de agitación a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de amonio saturado a la mezcla de reacción a 0-5 °C y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo n-hexano 2:8) para obtener la 1-[2-hidroxi-4-(tetrahidropirano- 2-iloxi)fenil]-2-(3-metoxifenil)etanona.
Etapa IV: 2-(4-yodofenil)-3-(3-metoxifenil)-4-metil-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2H-cromeno
Figure imgf000032_0003
2-(4-yodofenil)-3-(3-metoxifenil)-4-metil-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2H-cromeno preparado según el procedimiento dado en US20140107095A1, usando 1-[2-hidroxi-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-2-(3-metoxifenil)etanona.
Etapa V: 3-{4-[3-(3-Metoxifenil)-4-metil-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2H-cromen-2-il]fenil}prop-2-in-1-ol
Figure imgf000032_0004
El 3-{4-[3-(3-Metox¡fen¡l)-4-met¡l-7-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)-2H-cromen-2-¡l]fen¡l}prop-2-¡n-1-ol se preparó igual que en la etapa I del método A, usando 2-(4-yodofenil)-3-(3-metoxifen¡l)-4-met¡l -7-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)-2H-cromeno. Etapa VI: 3-(3-metox¡fen¡l)-4-met¡l-2-{4-[(Z)-3-((E)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)propen¡l]fen¡l}-2H-cromen-7-ol
Figure imgf000033_0001
El 3-(3-Metox¡fen¡l)-4-met¡l-2-{4-[(Z)-3-((E)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)propen¡l]fen¡l}-2H-cromen-7-ol se preparó ¡gual que el del método B usando 3-{4-[3-(3-Metox¡fen¡l)-4-met¡l-7-(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)-2H-cromen-2-¡l]fen¡l}prop-2-¡n-1-ol Método-J
Preparac¡ón del 3-(6-acetox¡-2-{4-[(E)-3-(9-fluoronon¡lam¡no)propen¡l] fen¡l}-4-met¡l-2H-cromen-3-¡l)fen¡l éster del ác¡do acét¡co (compuesto No. 74)
Figure imgf000033_0002
Etapa I: tert-but¡l éster del ác¡do (9-fluororonon¡lo)-((E)-3-{4-[6-h¡drox¡-3-(3-h¡drox¡fen¡l)-4-met¡l-2H-cromen-2-¡l]fen¡l}al¡l)carbám¡co
Figure imgf000033_0003
Se agregó d¡carbonato de d¡-ferf-but¡lo (0.19 g, 0.85 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada de 2-{4-[(E)-3-(9-fluoronon¡lam¡no)propen¡l]fen¡l}-3-(3-h¡drox¡fen¡l)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol (0.41 g, 0.77 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.09 g, 0.93 mmol) en d¡clorometano (15 mL) a temperatura amb¡ente y se dejó ag¡tar a la m¡sma temperatura durante 40 m¡nutos. Se el¡m¡nó el solvente a pres¡ón reduc¡da para obtener producto en bruto que se pur¡f¡có por cromatografía en columna (gel de síl¡ce, n-hexano:acetato de etilo, 6:4) para obtener el terf-but¡l éster del ác¡do (9-fluoronon¡l)-((E)-3-{4-[6-h¡drox¡-3-(3-h¡drox¡fen¡l)-4-met¡l-2H-cromen-2-¡l]fen¡l}al¡l) carbám¡co
Etapa II: 3-[6-acetox¡-2-(4-{(E)-3-[tert-butox¡carbon¡l-(9-fluoronon¡l)am¡no]propen¡l}fen¡l)-4-met¡l-2H-cromen-3-¡l]fen¡l éster del ác¡do acét¡co
Figure imgf000034_0001
Se agregó cloruro de acetilo (0.04 g, 0.52 mmol) a una solución agitada de tert-butil éster del ácido (9-fluorononil)-((E)-3-{4-[6-hidroxi-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-2-il]fenil}alil)carbámico (0.11 g, 0.17 mmol) y trietilamina (0.07 g, 0.70 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0-5 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó solución saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice n-hexano: acetato de etilo 8:2) para producir el 3-[6-acetox¡-2-( 4-{(E)-3-[tert-butoxicarbonil-(9-fluorononil)amino]propenil}fenil)-4-metil-2H-cromen-3-il]fenil éster del ácido acético.
Etapa III: 3-(6-Acetoxi-2-{4-[(E)-3-(9-fluorononilamino)propenil]fenil}-4-metil-2H-cromen-3-il)fenil éster del ácido acético
Figure imgf000034_0002
Se agregó bromuro de zinc (0.15 g, 0.67 mmol) a una solución agitada de 3-[6-acetoxi-2-(4-{(E)-3-[tert-butoxicarbonil-(9-fluorononil)amino]propenil}fenil)-4-metil-2H-cromen-3-il]fenil éster del ácido acético (0.12 g, 0.17 mmol) en diclorometano (3 mL) a temperatura ambiente y se dejó agitar a la misma temperatura durante 4 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano:metanol, 8:2) para producir el 3-(6-acetoxi-2-{4)-[(£)-3-(9-fluorononilamino) propenil]fenil}-4-metil-2H-cromen-3-il)fenil éster del ácido acético.
La tabla 2 proporciona algunos de los compuestos representativos preparados según el procedimiento general.
Tabla 2:
Figure imgf000034_0003
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
H);
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Ensayo in-vitro de línea celular
Ensayo de inhibición del crecimiento celular MCF-7
Las células MCF-7 se sembraron en placas de 96 pocillos en presencia de estradiol (1 nM) y se incubaron durante la noche. Después de 24 horas, se agregó el compuesto de prueba a diversas concentraciones y se incubó durante cinco días. En el quinto día, se evaluó la viabilidad celular usando reactivo de viabilidad celular Presto Blue. El porcentaje de inhibición del crecimiento se calculó como sigue: 100 -[(O.D. de la muestra)*100/ O.D. del control del vehículo] en el que O.D. es la densidad óptica.
Los compuestos de fórmula I mostraron en su mayoría una inhibición del crecimiento de más del 50 % a concentraciones de 3 micromolar.
La tabla 3 proporciona el % de inhibición a 1 pM en el ensayo de inhibición del crecimiento celular MCF-7 para algunos de los compuestos representativos.
Tabla 3: % de inhibición a 1 pM en el ensayo de inhibición del crecimiento celular MCF-7
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000050_0001

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I
Figure imgf000051_0001
o las sales o estereoisómeros del mismo en la que,
Ri es una mono o disustitución en el anillo A y se selecciona de un grupo que consiste en -O R 3 , halógeno, -haloalquilo C 1.6 , -O haloalquilo C 1.6 , -CN, -N(R3)2, -N R 3 SO 2 R3 , -N R 3 CHO, -N R 3 CO R 3 , -OC(O)R3, -OC(O)N(R3)2, -OP(O)(OH )2 y -OC(O)OR3 en los que R3 en cada aparición se selecciona entre hidrógeno, alquilo C 1 -6 lineal, ramificado o cíclico y haloalquilo C 1 -6 lineal, ramificado o cíclico;
R2 es una mono o disustitución y se selecciona de un grupo que consiste en -O R 1 1 , halógeno, -haloalquilo C 1 -6 , -O haloalquilo C 1.6 , -CN, -N(Rn)2 , -N R 1 1 SO 2 R 1 1 , -N R 1 1 CHO, -N R 1 1 C O R 1 1 , - OC(O)Rn, -OC(O)N(Rn)2 , -OP(O)(OH )2 y -OC(O)ORn en los que R 11 en cada aparición se selecciona entre hidrógeno, alquilo C 1 -6 lineal, ramificado o cíclico y haloalquilo C 1 -6 lineal, ramificado o cíclico;
R4 se selecciona de metilo;
L se selecciona de alquilo C 1 -7 lineal o ramificado;
R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C 1 -5 ;
R9 y R 10 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C 1 -20 lineal, ramificado o cíclico o haloalquilo C 1-20 opcionalmente interrumpido con uno o más radicales seleccionados independientemente entre -O-, -N R 5-, -S-, -SO -,-S(O 2 )-, -C R 5 =C R 5-, -C =C -, -N R 5 CO-, -N R 5 CO-, -N R 5 CONR 5-, NR5 C(O)O-, y -OC(O)O-; en los que R5 en cada aparición se selecciona de un grupo que consiste en hidrógeno o alquilo C 1 -6 lineal, ramificado o cíclico;
o R9 y R 10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forma un anillo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; y el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -OR6, -N(R6 )2 y R6 en los que R6, en cada aparición se selecciona de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -20 lineal, ramificado o cíclico opcionalmente interrumpido con uno o más radicales seleccionados independientemente entre -O-, -N R 5-, -S-, -SO -,-S(O)2 -, -C R 5 =C R 5-, -C =C -, -N R 5 CO-, -CO N R 5-, -N R 5 CONR 5-, NR5 C(O)O- y -OC(O)O-;
opcionalmente, R6 está además sustituido con uno o más grupos seleccionados de un grupo que consiste en halógeno, -O R 12 , -N(R 12 )2 , y -C O O R 12 , -CO N (R 12 ) 2 o -CO N (R 12 )OH; en los que R 12 en cada aparición se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1 -6 lineal, ramificado o cíclico;
es un enlace doble o triple;
R 13 se selecciona de un grupo que consiste en -R 14 , -O R 14 , halógeno, -haloalquilo C 1 -6 , -O haloalquilo C 1 -6, -CN, -N(R14)2, -NR14SO2R14, -NR14CHO, -NR14COR14, -OC(O)R14, - OC(O)N(R14)2, -OP(O)(OH )2 y -OC(O)OR14 en los que R 14 en cada aparición se selecciona de hidrógeno, y alquilo C 1 -6 lineal, ramificado o cíclico; y
X se selecciona de NH, azufre y oxígeno
con la condición de que, cuando R13 es hidrógeno, Ri y R2 son una monosustitución y son grupo hidroxilo y R2 está presente en la posición 4 del anillo C, luego Ri no está en la posición 8 del anillo A.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que, Ri se selecciona de OH, OR 3 y -OC(O)R 3
R2 se selecciona de halógeno, O R 11 y -O C(O )R 1 1 ;
R4 es metilo;
L es alquilo C 1 -4 ;
Rg y R 10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C 1 -20 lineal y haloalquilo C 1 -20 opcionalmente interrumpido con uno o más radicales seleccionados entre -O-, -N R 5-, -S - y -C R 5 =C R 5 , o
R9 y R 10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forma un anillo de 4-7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 átomos de nitrógeno adicionales y el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -OR6, -N(R6)2 y R6; en los que R6, en cada aparición se selecciona entre hidrógeno y alquilo C 1 -20 lineal, ramificado o cíclico opcionalmente interrumpido con uno o más radicales seleccionados entre -O-, -N R 5 -, -S - y -C R 5 =C R 5-; opcionalmente, R6 está además sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -O R 12 y -N(R 12 )2 ;
es un enlace doble o triple; y
R7 y R8 son hidrógeno o están ausentes;
R 13 es un grupo seleccionado entre halógeno y -haloalquilo C 1 -6 ; y
X es oxígeno.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Rg y R 10 juntos forman un anillo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre; y el anillo se sustituye además con R6 en el que R6 es un alquilo C 1 - 15 lineal o ramificado opcionalmente interrumpido con uno o más radicales seleccionados de -O-, -N R 5-, -S - o -C R 5 =C R 5-.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Rg es hidrógeno o alquilo C 1 -3 y R 10 se selecciona de alquilo C 1 - 15 lineal o ramificado opcionalmente interrumpido con uno o más radicales seleccionados entre -O-, -N R 5-, -S - y -C R 5 = CR5-.
5. El compuesto de cualquier reivindicación anterior en el que X es O.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R2 está sustituido en la posición 3 del anillo C y R 1 se sustituye en la posición 7 del anillo A.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R 1 es una monosustitución en el anillo A.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R 1 es -O R 3
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R 1 es OH.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es halógeno.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
es un doble enlace.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Rg y R 10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forma un anillo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 átomo de nitrógeno adicional.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Rg y R 10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros y el anillo es
Figure imgf000052_0001
14. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
3-(3-Hidroxifeml)-4-metil-2-[4-((Z)-3-metilaminopropeml)feml]-2H-cromen-6-ol; 2-[4-((Z)-3-Dimetilaminopropeml)feml]-3-(3-hidroxifeml)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
2-[4-((Z)-3-Dodecilaminopropeml)feml]-3-(3-hidroxifeml)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
2-[4-((E)-3-Dodecilaminopropeml)feml]-3-(3-hidroxifeml)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(Z)-3-((E)-2,7-Dimetilocta-2,6-dienilamino)propenil]fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
2- {4-[(Z)-3-(2-Dimetilaminoetilamino)propenil]fenil}-3-(3-hidroxi fenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
3- (3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-{(Z)-3-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfanil) nonilamino]propeml}feml)-2H-cromen-6-ol; 3-(3-Hidroxifeml)-4-metil-2-(4-{(E)-3-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfaml)nomlamino]propeml}feml)-2H-cromen-6-ol; 3-(3-Hidroxifeml)-4-metil-2-{4-[(Z)-3-((E)-3-metilpirrolidin-1-il)-propeml]femlo } - 2H-cromen-6-ol;
3-(3-Hidroxifeml)-4-metil-2-{4-[(E)-3-((E)-3-metilpirrolidin-1-il)propeml]feml}-2H-cromen-6-ol;
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((Z)-3-piperidin-1-ilpropenil) fenil]-2H-cromen-6-ol;
3-(3-Hidroxifeml)-4-metil-2-[4-((E)-3-pipendin-1-ilpropeml)feml]-2H-cromen-6-ol;
3-(3-Hidroxifeml)-4-metil-2-[4-((Z)-3-morfolin-4-ilpropeml)feml]-2H-cromen-6-ol;
3-(3-Hidroxifeml)-4-metil-2-{4-[(Z)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propeml]feml}-2H-cromen-6-ol;
3-(3-Hidroxifeml)-4-metil-2-{4-[(E)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propeml]feml}-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(Z)-3-((E)-3-Amino pipendin-1-il)propeml]feml}-3-(3-hidroxifeml)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
2- (4-{(Z)-3-[4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-il]-propeml}feml)-3-(3-hidroxifeml)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
3- (3-hidroxifeml)-4-metil-2-(4-{(Z)-3-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)piperazin-1-il]propeml}feml)-2H-cromen-6-ol; 3-[3-(2,2-dimetil propioniloxi)-fenil]-4-metil-2-{4-[(Z)-3-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propenil]-fenil}-2H-cromen-6-il éster del ácido 2,2-dimetilpropiónico;
Clorhidrato de (E)-1-((Z)-3-{4-[6-metoxi-3-(3-metoxifenil)-4-metil-2H-cromen-2-il]fenil}alil)-3-metilpirrolidina;
3-(3-Hidroxifeml)-4-metil-2-[4-(3-metilaminoprop-1-iml)feml]-2H-cromen-6-ol; 2-[4-(3-Dodecilamino-prop-1-inil)-fenil]-3-(3-hidroxi-feml)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
2- {4-[3-((E)-3,7-Dimetilocta-2,6-dienilamino)-prop-1-inil]-fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
3- (3-Hidroxifeml)-4-metil-2-{4-[3-((E)-3-metilpirrolidin-1-il)prop-1-iml]feml}-2H-cromen-6-ol;
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)fenil]-2H-cromen-6-ol;
3-(3-Hidroxifeml)-4-metil-2-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-iml]feml}-2H-cromen-6-ol;
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-but-1-inil]fenil}-2H-cromen-6-ol;
3-(3-Metoxifeml)-4-metil-2-{4-[(Z)-3-((E)-3-metilpirrolidin-1-il)propeml]feml}-2H-cromen-6-ol;
3-(4-Hidroxifeml)-4-metil-2-[4-((Z)-3-pirrolidin-1-ilpropeml)feml]-2H-cromen-6-ol;
3-(4-Hidroxifeml)-4-metil-2-[4-((E)-3-pirrolidin-1-ilpropeml)feml]-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(Z)-3-(3-Butilamino pirrolidin-1-il)propenil]fenil}-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
2- {4-[(E)-3-(3-Butilaminopirrolidin-1-il)-propeml]feml}-3-(3-hidroxifeml)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
3- (3-Hidroxifeml)-4-metil-2-[4-((E)-3-tiomorfolin-4-il-propeml)feml]-2H-cromen-6-ol;
3-(3-Hidroxifeml)-4-metil-2-{4-[(Z)-3-(4-metilpipendin-1-il)propeml]feml}-2H-cromen-6-ol;
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-[4-((E)-3-nonilaminopropenil)fenil]-2H-cromen-6-ol; 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-{4-[(E)-3-(4-metilpipendin-1-il)-propeml]feml}-2H-cromen-6-ol;
3-(3-H¡drox¡feml)-4-met¡l-2-[4-((Z)-3-nomlam¡nopropeml)feml]-2H-cromen-6-ol; 2-{4-[(Z)-3-(9-Fluorononilamino) propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2- {4-[(E)-3-(9-Fluoronomlam¡no)propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
3- (3-H¡drox¡feml)-4-met¡l-2-[4-((Z)-3-p¡rrol¡d¡n-1-¡lbut-1-eml)feml]-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(E)-3-(10-Fluorodec¡lam¡no)propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[3-(9-Fluoronomlammo)prop-1-¡ml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(Z)-3-(10-Fluorodec¡lam¡no)propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(E)-3-(9,9-D¡fluoronomlam¡no)propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-(4-{(E)-3-[(9-Fluoronoml)met¡lam¡no]-propeml}feml)-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(Z)-3-(9,9-D¡fluoronon¡lam¡no)propen¡l]fen¡l}-3-(3-h¡drox¡ feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(E)-3-(9-Fluoronomlam¡no)propeml]feml}-3-(3-metox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-(4-{(Z)-3-[(9-Fluoronoml)met¡lam¡no]propeml}feml)-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(E)-3-(8-Fluorooct¡lam¡no)-propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(Z)-3-(8-Fluorooct¡lam¡no)propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[3-(8-Fluorooct¡lam¡no)prop-1-¡ml]feml}-3-(3h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[3-(10-Fluorodec¡lam¡no)prop-1-¡ml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-(4-{3-[(9-Fluoronoml)met¡lammo]prop-1-¡ml}feml)-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[3-(9,9-D¡fluoronomlam¡no)prop-1-¡ml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(Z)-3-((E)-3-Fluoromet¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)-propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[3-(3,3-D¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)prop-1-¡ml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(Z)-3-(3,3-D¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(E)-3-(3,3-D¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(E)-3-((E)-3-Fluoromet¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(E)-3-((E)-3-H¡drox¡met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-(4-{3-[4-(4-Fluorobutox¡)but¡lammo]prop-1-¡ml}feml)-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-{(Z)-3-[4-(4-Fluorobutox¡)but¡lam¡no]propeml}feml)-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-{(E)-3-[4-(4-Fluorobutox¡)but¡lam¡no]propeml}feml)-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2- {4- [3-((E)-3-Fluoromet¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)-prop-1-¡ml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
3- (3-H¡drox¡feml)-4-met¡l-2-{4-[(E)-3-(3-tnfluoromet¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)propeml]feml}-2H-cromen-6-ol;
3-(3-H¡drox¡feml)-4-met¡l-2-{4-[(Z)-3-(3-tnfluoromet¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)propeml]feml}-2H-cromen-6-ol;
2- {4-[(Z)-3-(3,3-B¡s-fluoromet¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)propeml]feml}-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
3-(6-(2,2-D¡met¡lprop¡on¡lox¡)-2-{4-[(E)-3-(10-fluorodec¡lam¡no)propen¡l]fen¡l}-4-met¡l-2H-cromen-3-¡l)fen¡l éster del ác¡do 2,2-d¡met¡lprop¡ón¡co;
2-(4-{3-[(10,10-D¡fluorodec¡l)met¡lammo]prop-1-¡ml}feml)-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-(4-{(E)-3-[(9,9-D¡fluoronoml)met¡lam¡no]propeml}feml)-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-(4-{(Z)-3-[(9,9-D¡fluoronoml)met¡lam¡no]propeml}feml)-3-(3-h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol;
2-{4-[(Z)-3-((E)-3-H¡drox¡met¡lp¡rrol¡d¡n-1 -¡l)propen¡l]fen¡l}-3-(3 -h¡drox¡feml)-4-met¡l-2H-cromen-6-ol; -(6-Acetoxi-4-metil-2-{4-[(Z)-3-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-propenil]fenil}-2H-cromen-3-il)fenil éster del ácido acético; -(6-Acetoxi-2-{4-[(E)-3-(9-fluorononil amino)propenil]fenil}-4-metil-2H-cromen-3-il)fenil éster del ácido acético; -(3-Hidroxifeml)-4-metil-2-{4-[(Z)-3-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propeml]feml}-2H-cromen-6-ol;
-(3-Hidroxifeml)-4-metil-2-{4-[(Z)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-propeml]feml}-2H-cromen-6-ol;
-{4-[(E)-3-(9-Fluoronomlamino)propeml]feml}-3-(3-hidroxifeml)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
-(3-Fluoro-5-hidroxifeml)-4-metil-2-{4-[(Z)-3-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propeml]feml}-2H-cromen-6-ol;
-(3-Fluoro-5-hidroxifeml)-4-metil-2-{4-[(Z)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propeml]feml}-2H-cromen-6-ol;
-(3,5-Difluorofeml)-4-metil-2-{4-[(Z)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propeml]feml}-2H-cromen-6-ol;
-(3-Hidroxifeml)-2-{4-[(E)-3-(4-{2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etil}piperazin-1-il)propeml]feml}-4-metil-2H-cromen-6-ol; -(3-Hidroxifenil)-2-{4-[(Z)-3-({2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etil}-metilamino) propeml]feml}-4-metil-2H-cromen-6-ol; -[2-Fluoro-4-((Z)-3-pirrolidin-1-ilpropeml)feml]-3-(3-hidroxifeml)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
-[2-Fluoro-4-(3-pirrolidin-1-ilprop-1-iml)feml]-3-(3-hidroxifeml)-4-metil-2H-cromen-6-ol; y
-(3-{4-[6-Fluorometoxi-3-(3-fluorometoxifeml)-4-metil-2H-cromen-2-il]feml}prop-2-iml)pirrolidina.
ES16859220T 2015-10-27 2016-10-26 Nuevos antiestrógenos heterocíclicos Active ES2916223T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN4058MU2015 2015-10-27
PCT/IN2016/050364 WO2017072792A1 (en) 2015-10-27 2016-10-26 Novel heterocyclic antiestrogens

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2916223T3 true ES2916223T3 (es) 2022-06-29

Family

ID=58629986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16859220T Active ES2916223T3 (es) 2015-10-27 2016-10-26 Nuevos antiestrógenos heterocíclicos

Country Status (26)

Country Link
US (2) US10865199B2 (es)
EP (2) EP4043438A1 (es)
JP (2) JP6855475B2 (es)
KR (1) KR20180088375A (es)
CN (1) CN108699021B (es)
AU (1) AU2016347679B2 (es)
BR (1) BR112018008375B1 (es)
CA (1) CA3001958A1 (es)
DK (1) DK3368519T3 (es)
EA (1) EA034131B1 (es)
ES (1) ES2916223T3 (es)
HR (1) HRP20220640T1 (es)
HU (1) HUE059386T2 (es)
IL (2) IL283559B (es)
LT (1) LT3368519T (es)
MX (1) MX2018005305A (es)
PH (1) PH12018500829A1 (es)
PL (1) PL3368519T3 (es)
PT (1) PT3368519T (es)
RS (1) RS63217B1 (es)
SA (1) SA518391423B1 (es)
SG (2) SG10201913001SA (es)
SI (1) SI3368519T1 (es)
UA (1) UA122348C2 (es)
WO (1) WO2017072792A1 (es)
ZA (1) ZA201802615B (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS63217B1 (sr) * 2015-10-27 2022-06-30 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Novi heterociklični antiestrogeni
CN108699024B (zh) 2015-12-09 2022-03-11 伊利诺伊大学评议会 苯并噻吩基选择性***受体下调剂化合物
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
KR102576011B1 (ko) 2017-01-06 2023-09-06 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 암의 치료를 위한 조합 요법
WO2018148576A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 G1 Therapeutics, Inc. Benzothiophene estrogen receptor modulators
CA3148592A1 (en) 2019-07-22 2021-01-28 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Selective estrogen receptor degrader

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
EP0470310B1 (en) 1990-08-09 1995-11-29 Council of Scientific and Industrial Research Novel benzopyrans and process for their production
US6060503A (en) 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
US5407947A (en) 1993-11-05 1995-04-18 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using pyrolidine and piperidine substituted benzopyrans
US5389646A (en) 1993-12-30 1995-02-14 Zymogenetics, Inc. Methods for treatment and prevention of bone loss using 2,3-benzopyrans
US5916916A (en) * 1996-10-10 1999-06-29 Eli Lilly And Company 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
WO1999002512A1 (en) 1997-07-09 1999-01-21 Novo Nordisk A/S Dl-2,3-diaryl-2h-1-benzopyrans
DE10013782A1 (de) 2000-03-15 2001-10-18 Schering Ag 4-Fluoralkyl-2H-benzopyrane mit antiestrogener Wirksamkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2004091488A2 (en) * 2003-04-14 2004-10-28 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
CA2595477A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel heterocyclic benzo[c]chromene derivatives useful as modulators of the estrogen receptors
US20100317635A1 (en) * 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
ES2627692T3 (es) 2010-06-10 2017-07-31 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de receptores de estrógenos y usos de los mismos
CA2857057A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof
CA2857061A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Olema Pharmaceuticals, Inc. Novel benzopyran compounds, compositions and uses thereof
MX2015017655A (es) 2013-06-19 2016-04-15 Seragon Pharmaceuticals Inc Modulador de receptores de estrogeno y uso del mismo.
WO2014203132A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof
CA2915534A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Azetidine estrogen receptor modulators and uses thereof
JP2017538727A (ja) 2014-12-18 2017-12-28 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 癌の治療に有用な２，３−ジフェニルクロメンの誘導体
US10053451B2 (en) 2015-05-26 2018-08-21 Genentech, Inc. Heterocyclic estrogen receptor modulators and uses thereof
RS63217B1 (sr) * 2015-10-27 2022-06-30 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Novi heterociklični antiestrogeni

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018008375B1 (pt) 2023-12-12
CA3001958A1 (en) 2017-05-04
DK3368519T3 (da) 2022-05-23
CN108699021A (zh) 2018-10-23
SG11201803119XA (en) 2018-05-30
JP7052111B2 (ja) 2022-04-11
IL283559B (en) 2022-07-01
JP2018536647A (ja) 2018-12-13
PL3368519T3 (pl) 2022-06-06
JP6855475B2 (ja) 2021-04-07
HRP20220640T1 (hr) 2022-07-08
WO2017072792A1 (en) 2017-05-04
SI3368519T1 (sl) 2022-07-29
IL258949B (en) 2021-06-30
LT3368519T (lt) 2022-06-10
KR20180088375A (ko) 2018-08-03
MX2018005305A (es) 2019-04-29
EP3368519B1 (en) 2022-04-06
JP2021098749A (ja) 2021-07-01
EP3368519A1 (en) 2018-09-05
ZA201802615B (en) 2022-10-26
US11465990B2 (en) 2022-10-11
IL258949A (en) 2018-06-28
AU2016347679A1 (en) 2018-05-10
PH12018500829A1 (en) 2018-10-15
US20180354936A1 (en) 2018-12-13
CN108699021B (zh) 2022-10-04
EP4043438A1 (en) 2022-08-17
AU2016347679B2 (en) 2020-06-25
SG10201913001SA (en) 2020-03-30
RS63217B1 (sr) 2022-06-30
US10865199B2 (en) 2020-12-15
PT3368519T (pt) 2022-05-25
IL283559A (en) 2021-07-29
UA122348C2 (uk) 2020-10-26
HUE059386T2 (hu) 2022-11-28
EP3368519A4 (en) 2019-04-10
SA518391423B1 (ar) 2021-03-31
EA034131B1 (ru) 2020-01-09
US20210053947A1 (en) 2021-02-25
EA201890981A1 (ru) 2018-09-28
BR112018008375A2 (pt) 2018-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2916223T3 (es) Nuevos antiestrógenos heterocíclicos
JP6465840B2 (ja) エストロゲン受容体モジュレーターおよびその用途
JP5031568B2 (ja) 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍｓ）としての新規なイミダゾリジン−２−オン誘導体
EP1556037B1 (en) 4-piperazinyl benzenesulfonyl indoles with 5-ht6 receptor affinity
ES2393243T3 (es) Imidazol carboxamidas
KR20040010709A (ko) 5-ｈｔ6 수용체 친화력을 갖는 4-피페라지닐인돌 유도체
CN1476424A (zh) 萘衍生物
JP2007505164A (ja) アンドロゲン、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイドおよびプロゲステロン受容体のモジュレーターとしての１−アミノナフタレン類
AU2003237705B2 (en) 1-sulfonyl-4-aminoalkoxy indole derivatives as 5-HT6-receptor modulators for the treatment of CNS-disorders
BRPI0609496A2 (pt) processo para a produção de um composto, e, derivados de diidrobenzotiofeno de benzotiofeno ou sais do mesmo, e do éster do ácido propiÈnico
JP4187650B2 (ja) ５−ｈｔ６レセプター親和性を有するアリールスルホニル誘導体
CA2942522A1 (en) 5,5-dioxo-11h-benzo[c][2,1]benzothiazepine derivatives and their use as mu-opioid receptor agonists
AR035521A1 (es) Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende
Li et al. Discovery and optimization of a novel series of liver X receptor-α agonists
PE20050460A1 (es) COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO ANTAGONISTAS CaSR (RECEPTOR SENSIBLE AL CALCIO)
CN1713908B (zh) 作为5-ht6-受体配体用于治疗中枢神经***病症的氨基烷氧基吲哚
BRPI0712483A2 (pt) sais de ácido clorìdrico de 6-metóxi-8-[4-1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-pip erazin-1-il]-quinolina
CA2889381C (en) Carboxylic acid ester prodrug inhibitors of mek
ES2236971T3 (es) Derivados del indol utiles, entre otras cosas, para el tratamiento de la osteoporosis.
ES2392905T3 (es) Derivados de sulfonil-quinolina
ES2933807T3 (es) Proceso para la preparación de un inhibidor de quinasa estructurado de sulfonamida
ES2231992T3 (es) Derivados de diamina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JP2009502853A (ja) アリールオキシキノリン類及び５−ｈｔ６モジュレーターとしてのその使用
ES2207629T3 (es) Derivados de indeno-indolonas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticos que los contienen.
CN100371325C (zh) 一类茚并吲哚酮类化合物、其制备方法和用途