EA011560B1 - Соль безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина, ее получение и применение в терапии - Google Patents

Соль безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина, ее получение и применение в терапии Download PDF

Info

Publication number
EA011560B1
EA011560B1 EA200702004A EA200702004A EA011560B1 EA 011560 B1 EA011560 B1 EA 011560B1 EA 200702004 A EA200702004 A EA 200702004A EA 200702004 A EA200702004 A EA 200702004A EA 011560 B1 EA011560 B1 EA 011560B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethyl
isoquinoline
tetrahydropyrid
trifluoromethylphenyl
besylate
Prior art date
Application number
EA200702004A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702004A1 (ru
Inventor
Коринн Барр
Оливье Моннье
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200702004A1 publication Critical patent/EA200702004A1/ru
Publication of EA011560B1 publication Critical patent/EA011560B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Изобретение относится к соли безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина. Изобретение относится также к способу получения безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина, а также к его применению в терапии.

Description

Изобретение относится к новой соли 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил) этил)изохинолина, ее получению и применению в терапии.
7-(2-(4-(3 -Трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолин приведенной далее формулы (I) описан в документе \¥О 2001/029026.
Такое соединение описано среди других производных тетрагидропиридинов в качестве соединения, модулирующего активность ΤΝΡ-альфа (от английского Титог №сто818 Рас1от (фактор некроза опухоли)).
В документе XVО 2001/029026 описывается 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолин в виде свободного основания или различных солей, таких как дигидрохлорид, фумарат.
В настоящее время обнаружено, что солевая форма монобензолсульфоната (называемого также безилат) того же самого соединения проявляет выгодные свойства, которые, в частности, делают ее приемлемой для применения в качестве действующего вещества в лекарственном средстве.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соли безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)
1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина, ее получению и применению в терапии.
Соль безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина определяется приведенной далее формулой (II)
Неожиданным образом было показано, что форма безилата соединения формулы (I) обладала свойствами стабильности, в частности, в отношении к действию влаги, более лучшими по сравнению с формами дигидрохлорида или фумарата того же самого соединения.
Также было показано, что форма безилата соединения формулы (I) обладала к тому же свойствами гигроскопичности, более лучшими по сравнению с формами дигидросульфата, дибезилата или дигидро хлорида того же самого соединения.
Соответственно настоящему изобретению соединение общей формулы (I) можно получить способом, описанным в заявке νθ 2001/029026. Что касается дальнейшего описания, то исходные вещества и реагенты, получение которых не описано, имеются в продаже или описаны в литературе, или также могут быть получены способами, описанными или известными специалисту в данной области техники.
Преимущества, связанные с формой безилата соединения формулы (I), по сравнению с формами свободного основания или другими солевыми формами, такими как дигидрохлорид и фумарат, подтверждаются физико-химическими анализами, описанными далее.
Пример 1. Получение безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил) изохинолина.
3,86 г бензолсульфоновой кислоты растворяют при перемешивании при 70°С в 50 мл этанола. 11 г 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина в 60 мл этанола прибавляют при перемешивании к этанольному раствору бензолсульфоновой кислоты. Затем раствор охлаждают с 70 до 20°С с температурным градиентом -20°С в час.
Полученный осадок затем отфильтровывают, промывают два раза по 22 мл этанола и далее сушат в вакууме при 50°С.
Получают указанное в заголовке соединение с чистотой 99% в виде белого порошка.
Выход: 87,3%. 1 пл=189,5°С.
ЯМР 'Н (303 кГц, метанол-б4) δ (м.д.): 2,93 (комплекс, 2Н), 3,35-3,42 (комплекс, 2Н), 3,59-3,64 (комплекс, 2Н), 3,66 (уширенный т, 1=5,13, 2Н), 4,08 (уширенный с, 2Н), 6,24 (ддд, 1=6,89, 3,46, 1,62, 1Н), 7,34 (комплекс, 2Н), 7,37 (комплекс, 1Н), 7,57 (т, 1=7,70, 1Н), 7,62 (д, 1=7,72, 1Н), 7,72 (д, 1=7,91, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,79 (дд, --, 1,72, 1Н), 7,81 (дд, 2Н), 7,82 (д, 1=5,57, 1Н), 7,94 (д, 1=8,50, 1Н), 8,05 (уширенный с, 1Н), 8,42 (д, 1=5,82, 1Н), 9,20 (с, 1Н).
Сравнение полученных физико-химических свойств со свойствами различных солей
Пример 2. Химическая стабильность.
Исследуют химическую стабильность соединения формулы (I) в форме дигидрохлорида, дигидросульфата, фумарата, дибензолсульфоната и монобензолсульфоната.
- 1 011560
Каждую из пяти упомянутых солей подвергают действию тепла, влаги и света в следующих условиях:
в течение 14 дней при температуре 80°С;
в течение 14 дней при температуре 80°С и относительной влажности (НК) 80%;
экспонирование при световом потоке 400 Вт-ч-м-2. Результаты анализа способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) приведены в следующей далее табл. I.
Таблица I
Условия/соль Ди гидрохлорид Дигидросульфат Фумарат Дибезилат Безилат
Начальная чистота 97,0% 93, 3% 97,9% 97,5% 98,2%
14 дней при 80°С 95, 6% 91,9% 96,7% 97, 5% 97, 9%
14 дней при 80°С/80% НК 92,9% 88,5% 32,4% 96,2% 96, 5%
Таким образом, выявлено, что соединение формулы (I) в форме безилата показывает наиболее высокие значения химической стабильности при действии тепла.
Соединение (I) в форме безилата фигурирует также среди солей, наименее деградировавших в испытаниях, осуществленных в условиях температуры и влажности.
Пример 3. Содержание воды.
Содержание воды в пяти упомянутых ранее солях определяли термогравиметрическим анализом (ТГА).
Измерения при ТГА осуществляли на приборе ТА8000, оснащенном модулем Т6А850. Калибровку по температуре осуществляли традиционным образом по температуре плавления индия.
Принятые экспериментальные условия:
начальная температура: 25°С;
скорость нагрева: 10°С/мин;
конечная температура: 250°С для дигидрохлорида, 300°С для фумарата, 200 или 250°С для дигидросульфата, 250 или 300°С для дибезилата и безилата.
Продувку системы осуществляли азотом при скорости подачи 70 мл/мин.
Использовали тигли из диоксида кремния вместимостью 70 мкл.
Результаты представлены в приведенной далее табл. II.
Таблица II
Соль Потеря массы (% масс,/масс,) Состав растворителя
Дигидрохлорид 11, 0 Вода
Дигидросульфат 2,06 Растворитель+вода
Фумарат 0,45 Ра с тв орит ель+в ода
Дибезилат 0,72 Вода
Безилат 0,11 Вода
Из кривой ТГА для дигидрохлорида видно, что соль содержит три молекулы воды на одну молекулу безводной соли и может рассматриваться как существующая в виде тригидрата. Потеря воды происходит при относительно низкой температуре, что свидетельствует о слабом характере связи в таком гидрате. Такая форма может оказаться неудовлетворительной, поскольку стехиометрическое соотношение может варьировать в зависимости от окружающих условий. Такой результат потенциально свидетельствует о вероятности того, что действующее вещество может существовать в различных гидратированных формах.
Фумарат показывает малую потерю массы в интервале от 25 до 110°С при ТГА, что обуславливается остаточным растворителем и слабо связанной водой. Подобным образом, дигидросульфат и дибезилат показывают потери массы при ТГА, обусловленные остаточным растворителем или слабо связанной водой, с последующим разложением соединения при высокой температуре.
Дигидросульфат и дибезилат показывают значительное поглощение воды в течение цикла сорбции в интервале от 30 до 80% относительной влажности, чего в общем случае пытаются избегать в фармацевтической композиции. Наблюдаемый при десорбции гистерезис указывает на изменение физической формы исследуемого соединения, что в общем случае является нежелательным для активной субстанции.
Измерения Όνδ осуществляли на системе Όν8-1. Для анализа берут от 20 до 32 мг продукта и поддерживают температуру 25°С с отклонением плюс-минус 0,2°С. Азот используют в качестве векторного
- 2 011560 газа со скоростью подачи в камеру образца 100 мл/мин. Относительная влажность изменяется в течение циклов от 30 до 95%, затем до 0% с завершением при 30% по инкрементам, когда равновесные условия (бш/б1) 0,0002% достигаются в течение 5 мин.
Изотермы сорбции фумарата показывают слабую гигроскопичность такой соли. Изотермы сорбции дигидрохлорида показывают, что в течение цикла сорбции в интервале от 30 до 80% относительной влажности содержание воды достигает 1,9% мас./мас. Такая значительная сорбция остается все же приемлемой, поскольку наблюдается слабый гистерезис в совокупности рабочей области в интервале от 20 до 95% НК.
Напротив, безилат не поглощает воду и показывает превосходное поведение при определении изотермы сорбции воды. Такая соль является наименее гигроскопичной из всех испытуемых солей. При измерениях ИУ8 в режимах сорбции и десорбции гистерезис отсутствует, что делает ее потенциально интересной для фармацевтического применения.
Из этих анализов следует, что соль безилата соединения формулы (I) одновременно проявляет при действии тепла в условиях сухости или влажности свойства гигроскопичности и стабильности, превосходящие свойства других испытуемых солей, что делает ее, в частности, приемлемой для получения лекарственных средств.
Физико-химические свойства соединения формулы (I) в форме безилата допускают также хранение в обычных условиях без обязательных мер предосторожности в отношении света, температуры и влажности.
Безилат 7-(2-(4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1 -ил)этил)изохинолина проявляет свойства модулятора ΤΝΡ-альфа. В этом качестве он может быть использован для получения лекарственных средств, в частности лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний, связанных с иммунными или воспалительными расстройствами.
В число таких заболеваний входят атеросклероз, аутоиммунные заболевания, заболевания, влекущие демиелинизацию нейронов (такие как рассеянный склероз), астма, ревматоидный артрит, болезни соединительных тканей, идиопатический легочный фиброз, везикальный фиброз, гломерулонефрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагра, костная и хрящевая резорбция, остеопороз, болезнь Педжета, миеломная болезнь, увеоретинит, септические шоки, сепсис, эндотоксические шоки, реакция трансплантата против реципиента, отторжение при пересадке, респираторный дистресс-синдром взрослых, силикоз, асбестоз, легочный саркоидоз, болезнь Крона, язвенный колит, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь
Паркинсона, красная диссеминированная волчанка, гемодинамические шоки, ишемические патологии (инфаркт миокарда, ишемия миокарда, спазм коронарных сосудов, стенокардия, сердечная недостаточность, сердечный приступ), постишемические поражения реперфузии, малярия, микобактериальные инфекции, менингит, проказа, вирусные инфекции (ВИЧ, цитомегаловирус, вирус герпеса), оппортунистические инфекции, связанные со СПИДом, туберкулез, псориаз, атопический и контактный дерматоз, диабет, кахексия, рак, повреждения, связанные с радиацией.
Таким образом, в одном из других аспектов настоящее изобретение относится к лекарственным средствам, которые содержат безилат 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил) изохинолина.
Такие лекарственные средства находят применение в терапии, в частности, при лечении и предупреждении клинических признаков, связанных с деградацией иммунной системы или воспалением или при которых возможно возникновение воспалительных или иммунных осложнений.
Таким образом, другим объект изобретения является применение безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, связанных с иммунными или воспалительными расстройствами.
В другом из аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего вещества безилат 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина. Такие фармацевтические композиции содержат эффективную дозу безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Указанные эксципиенты выбирают из традиционных эксципиентов, известных специалисту в данной области техники, в соответствии с требуемыми фармацевтической формой и способом введения.
Такие фармацевтические композиции могут быть представлены в виде любых приемлемых форм для введения перорально, парентерально или внутривенно, таких, как таблетки, драже, желатиновые капсулы, капсулы, суспензии или растворы для питья или инъекций и т.п., в сочетания с приемлемыми эксципиентами. Преимущественно любые такие формы дозируются для введения больному от 1 до 1000 мг в день в одной или нескольких дозах. Могут иметь место особые случаи, в которых дозы устанавливают увеличенными или уменьшенными; такие дозы также входят в рамки изобретения.
По принятой практике соответствующие дозы для каждого больного определяются врачом в зависимости от способа введения, массы тела и реакции больного. В качестве примера лекарственная форма стандартной дозы в форме таблеток может содержать следующие компоненты:
- 3 011560
- безилат 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-
1,2,3,б-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина
- маннит
- кроскармеллоза натрия
- кукурузный крахмал
- гидроксипропилметилцеллюлоза
- стеарат магния
50,0 мг;
223,75 мг;
6,0 мг;
15, 0 мг;
2,25 мг;
3, 0 мг.
Настоящее изобретение в другом из аспектов относится также к способу лечения клинических патологий, связанных с воспалением или деградацией иммунной системы или при которых возможно возникновение воспалительных или иммунных осложнений, который включает в себя введение больному эффективной дозы безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохи нолина.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соль безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина.
  2. 2. Способ получения безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил) изохинолина, отличающийся тем, что 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил) изохинолин в этанольном растворе приводят во взаимодействие с раствором бензолсульфоновой кислоты в этаноле.
  3. 3. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит безилат 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3, 6-тетрагидропирид-1 -ил)этил)изохинолина.
  4. 4. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит в качестве действующего вещества безилат 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
  5. 5. Применение безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, связанных с иммунными или воспалительными расстройствами.
  6. 6. Применение по п.5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения ревматоидного артрита.
EA200702004A 2005-03-17 2006-03-15 Соль безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина, ее получение и применение в терапии EA011560B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0502611A FR2883285B1 (fr) 2005-03-17 2005-03-17 Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique
PCT/FR2006/000566 WO2006097624A1 (fr) 2005-03-17 2006-03-15 Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702004A1 EA200702004A1 (ru) 2008-02-28
EA011560B1 true EA011560B1 (ru) 2009-04-28

Family

ID=35285429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702004A EA011560B1 (ru) 2005-03-17 2006-03-15 Соль безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина, ее получение и применение в терапии

Country Status (34)

Country Link
US (1) US7795277B2 (ru)
EP (1) EP1861389B1 (ru)
JP (1) JP2008534450A (ru)
KR (1) KR20070115258A (ru)
CN (1) CN101137644A (ru)
AR (1) AR053448A1 (ru)
AT (1) ATE399161T1 (ru)
AU (1) AU2006224465B2 (ru)
BR (1) BRPI0607614A2 (ru)
CA (1) CA2599637A1 (ru)
CR (1) CR9352A (ru)
CY (1) CY1108366T1 (ru)
DE (1) DE602006001590D1 (ru)
DK (1) DK1861389T3 (ru)
EA (1) EA011560B1 (ru)
ES (1) ES2309957T3 (ru)
FR (1) FR2883285B1 (ru)
HR (1) HRP20080447T3 (ru)
IL (1) IL185537A (ru)
MA (1) MA29348B1 (ru)
MX (1) MX2007011021A (ru)
MY (1) MY138296A (ru)
NO (1) NO20075022L (ru)
NZ (1) NZ561027A (ru)
PL (1) PL1861389T3 (ru)
PT (1) PT1861389E (ru)
RS (1) RS50611B (ru)
SI (1) SI1861389T1 (ru)
TN (1) TNSN07317A1 (ru)
TW (1) TW200700410A (ru)
UA (1) UA90304C2 (ru)
UY (1) UY29425A1 (ru)
WO (1) WO2006097624A1 (ru)
ZA (1) ZA200707488B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
WO2008065141A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
ZA200905537B (en) 2007-03-01 2010-10-27 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
MX2012002993A (es) 2009-09-11 2012-04-19 Probiodrug Ag Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo.
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
MX2012010470A (es) 2010-03-10 2012-10-09 Probiodrug Ag Inhibidores heterociclicos d ciclasa de glutaminilo (qc, ec .3 2. 5).
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997001536A1 (fr) * 1995-06-28 1997-01-16 Sanofi 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines ayant une activite neurotrophique et neuroprotectrice
WO2001029026A1 (fr) * 1999-10-22 2001-04-26 Sanofi-Synthelabo Phenyl- et pyridyl-tetrahydro-pyridines possedant une activite inhibitrice de fnt
WO2002085887A1 (fr) * 2001-04-20 2002-10-31 Sanofi-Synthelabo Phenyl- et pyridyl-piperidines avec une activite du tnf
WO2002085888A1 (fr) * 2001-04-20 2002-10-31 Sanofi-Synthelabo Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenants

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997001536A1 (fr) * 1995-06-28 1997-01-16 Sanofi 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines ayant une activite neurotrophique et neuroprotectrice
WO2001029026A1 (fr) * 1999-10-22 2001-04-26 Sanofi-Synthelabo Phenyl- et pyridyl-tetrahydro-pyridines possedant une activite inhibitrice de fnt
WO2002085887A1 (fr) * 2001-04-20 2002-10-31 Sanofi-Synthelabo Phenyl- et pyridyl-piperidines avec une activite du tnf
WO2002085888A1 (fr) * 2001-04-20 2002-10-31 Sanofi-Synthelabo Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenants

Also Published As

Publication number Publication date
CN101137644A (zh) 2008-03-05
EP1861389A1 (fr) 2007-12-05
CR9352A (es) 2008-02-20
MX2007011021A (es) 2008-03-18
TNSN07317A1 (en) 2008-12-31
DK1861389T3 (da) 2008-10-20
SI1861389T1 (sl) 2008-10-31
ZA200707488B (en) 2008-12-31
TW200700410A (en) 2007-01-01
AU2006224465B2 (en) 2011-10-13
AU2006224465A1 (en) 2006-09-21
UA90304C2 (en) 2010-04-26
FR2883285B1 (fr) 2007-05-18
KR20070115258A (ko) 2007-12-05
ES2309957T3 (es) 2008-12-16
UY29425A1 (es) 2006-10-31
US7795277B2 (en) 2010-09-14
CA2599637A1 (fr) 2006-09-21
PL1861389T3 (pl) 2008-12-31
BRPI0607614A2 (pt) 2009-09-22
US20080085917A1 (en) 2008-04-10
DE602006001590D1 (de) 2008-08-07
EA200702004A1 (ru) 2008-02-28
MY138296A (en) 2009-05-29
NO20075022L (no) 2007-10-04
HRP20080447T3 (en) 2008-10-31
NZ561027A (en) 2010-11-26
AR053448A1 (es) 2007-05-09
ATE399161T1 (de) 2008-07-15
RS50611B (sr) 2010-06-30
CY1108366T1 (el) 2014-02-12
EP1861389B1 (fr) 2008-06-25
MA29348B1 (fr) 2008-03-03
JP2008534450A (ja) 2008-08-28
IL185537A (en) 2011-08-31
PT1861389E (pt) 2008-09-11
FR2883285A1 (fr) 2006-09-22
WO2006097624A1 (fr) 2006-09-21
IL185537A0 (en) 2008-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011560B1 (ru) Соль безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина, ее получение и применение в терапии
KR101651288B1 (ko) 4-메틸-ｎ-［3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐］-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드의 결정 형태
RU2434864C2 (ru) Соли 4-метил-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида
JP2017206516A (ja) プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態
JP2015522037A (ja) ベムラフェニブコリン塩の固体形態
US10640487B2 (en) Solid state forms of Nilotinib salts
CN116710169A (zh) 整合素抑制剂及其用途
US11124517B2 (en) Crystal form of Baricitinib and preparation method thereof
RU2597423C2 (ru) Бензойнокислая соль отамиксабана
US8530501B2 (en) Salts and crystalline forms of a factor Xa inhibitor
US11370791B2 (en) Solid polymorphs of a FLNA-binding compound and its hydrochloride salts
US20220177463A1 (en) Pharmaceutical salts of benzothiazol compounds, polymorphs and methods for preparation thereof
US20230234941A1 (en) Salts of Compound and Pharmaceutical Compositions Containing the Same
US20230286979A1 (en) Salt of dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone derivative, preparation method therefor, and use thereof
JPWO2020129876A1 (ja) イソキノリンスルホンアミドの新規な形態
WO2016081538A1 (en) Solid state forms of ceritinib and salts thereof
EP3517529A1 (en) Salt of quinazoline derivative, preparation method therefor and application thereof
JPWO2002088147A1 (ja) セフェム化合物の硫酸塩
JP2023115525A (ja) ロスバスタチンアリルエステルの結晶形態

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU