ES2893824T3 - Derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina con sustitución alicíclica farmacológicamente activos - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en el que: **(Ver fórmula)** R1 y R2 están seleccionados independientemente entre hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6; R3 es hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C1-6, grupo ciano; R4 es alquilo C1-6; R5 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o átomos de halógeno, cicloalquilo C3-5; cicloalquil C3-5 alquilo C1-6, dialquilamino, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 tio, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilalquilo C1-6, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilalquilo C1-6; o R4 y R5 forman juntos un anillo de 3 a 7 miembros saturado sustituido o no sustituido por uno o más alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3, alquil C1-3 carbonilo, en el que los miembros del anillo están seleccionados entre el grupo que consiste en carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre; R6 es hidrógeno, átomo de halógeno o alquilo C1-6, hidroxilo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o grupo amino; o sales farmacéuticamente aceptables, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina con sustitución alicíclica farmacológicamente activos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina de fórmula (I) o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos de los mismos farmacéuticamente aceptables que sirven como moduladores alostéricos positivos del receptor GABAb. La invención también se refiere al proceso para producir tales compuestos. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos opcionalmente en combinación con dos o más agentes terapéuticos diferentes y al uso de dichos compuestos en métodos para tratar enfermedades y afecciones con mediación y modulación por medio de un mecanismo alostérico positivo del receptor GABAb. La invención también proporciona un método para la fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento de dichos trastornos.

Antecedentes de la invención

El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central y juega un papel clave en la modulación de la actividad neuronal. Ejerce su acción a través de tres sistemas receptores, los receptores GABAc y GABAa ionotrópicos relacionados, y los distintos receptores GABAb metabotrópicos (Hill y Bowery, Nature 1981,290, 149-152). Los últimos receptores GABAb están ampliamente distribuidos dentro del sistema nervioso central de los mamíferos con diversos niveles de expresión en diferentes regiones del cerebro (Bovery y col., Neuroscience 1987, 20, 365-385.). Los receptores GABAb se pueden encontrar tanto pre- como postsinápticamente y juegan un papel importante en el ajuste fino de la neurotransmisión. La mayoría de los receptores GABAb se asocian alrededor de las sinapsis de excitación, bien en el borde del terminal presináptico o bien en las espinas dendríticas opuestas a los botones glutamatérgicos (Ulrich y Bettler, Curr. Opin. Neurobiol. 2007, 17, 298-303).

Los receptores GABAb pertenecen a la Familia 3 (C) de receptores acoplados a proteína G (GPCR) junto con los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR), los receptores sensibles al calcio, los receptores del gusto y varios receptores huérfanos, que muestran la mayor homología, aproximadamente un 30%, con los mGluR (Bettler y col., Physiol. Rev. 2004, 84, 835-867). Los receptores GABAb son heterodímeros que consisten en dos subunidades similares pero diferentes, B1 y B2. La subunidad B1 tiene múltiples variantes de empalme y solo dos (B1a y B1b) tienen una significación fisiológica clara. Estas isoformas difieren únicamente en su dominio extracelular que contiene dos motivos Sushi que regulan la localización subcelular del receptor (Vigot y col., Neuron 2006, 50, 589-601; Biermann y col., J. Neurosci. 2010, 30, 1385-1394). La subunidad B1 se une al ligando de neurotransmisor endógeno GABA, así como a otros agonistas ortostéricos (tales como baclofeno, SKF97541) y antagonistas (tales como faclofeno, saclofeno). La subunidad B2 es responsable de la transducción de señal intracelular mediada por la activación de la proteína G y se cree que se une a los moduladores alostéricos (Binet y col., J. Biol. Chem. 2004, 279, 29085-29091; Dupuis y col., Mol. Pharmacol. 2006, 70, 2027-2036). El sitio de acción de los compuestos CGP7930 y GS39783 de modulador alostérico positivo GABAb es el dominio transmembrana heptahelicoidal de la subunidad B2; se desconoce el sitio exacto de unión para otros quimiotipos de modulador alostérico positivo no relacionados.

Los principales efectos sinápticos de los receptores GABAb son el bloqueo presináptico de la liberación de neurotransmisor (GABA y glutamato) y la hiperpolarización postsináptica (Gassmann y Bettler, en Handbook of Contemporary Neuropharmacology 2007). Estos efectos son el resultado de la inhibición de la entrada de calcio presináptico y la estimulación de los canales de potasio de rectificación interna postsináptica (GIRK), respectivamente. Las funciones de los canales iónicos están mediadas de manera delimitada por la membrana a través de la activación de las subunidades Py de proteínas Gi/Go proteínas. Además de estos, los receptores GABAb también envían señales a través de la subunidad a de las mismas proteínas G que inhiben la adenilato ciclasa y retardan el reclutamiento de vesículas sinápticas (Chalifoux y Carter, Curr. Opin. Neurobiol. 2011,21,339-442). Además de estos eventos celulares rápidos, los receptores GABAb también regulan las quinasas citoplasmáticas, incluida la proteína quinasa activada por mitógeno y, de este modo, influyen en la plasticidad sináptica a largo plazo.

Para comprender mejor la importancia fisiológica de los receptores GABAb en cuanto a comportamiento, se han generado ratones nuligénicos con mutaciones selectivas en las subunidades B1, B1a, B1b y B2. Los ratones sin subunidades B1 mostraron un aumento de la ansiedad en situaciones de exploración (caja clara-oscura, ensayos en escalera), aumento de la angustia, convulsiones espontáneas, hiperalgesia, hiperlocomoción y deterioro de memoria (Schuler y col., Neuron 2001, 31, 47-58). Los ratones que no expresan las subunidades GABAb² se comportan de manera similar a los nuligénicos de subunidad B1; estos animales son demasiado nerviosos, muestran actividad convulsiva espontánea, hiperalgesia, hiperlocomoción y deterioro de memoria (Mombereau y col., Eur. J. Pharmacol.

2004, 497, 119-120; Mombereau y col., Neuroreport2005, 16, 307-310; Gassmann y col., J. Neurosci. 2004, 24, 6086­ 6097). Basándose en lo anterior, el sistema de receptor GABAb parece desempeñar un papel general en la regulación de la excitabilidad neuronal con consecuencias en diversos aspectos del comportamiento manifestado.

El único ligando de receptor GABAb selectivo aprobado y comercializado es baclofeno racémico agonista ortostérico. Baclofeno se aprobó como relajante muscular de acción central utilizado para reducir la espasticidad asociada a parálisis cerebral, esclerosis múltiple y lesiones de la médula espinal. Además de estas aplicaciones, baclofeno puede presentar beneficios terapéuticos potenciales en el tratamiento de afecciones que incluyen asma, dolor, obesidad, ingesta compulsiva, abuso de drogas y alcohol, ansiedad, trastorno de estrés postraumático, tos, inflamación, reflujo gastroesofágico e incontinencia urinaria (por ejemplo, Breslow y col., Am. J. Phychiatry 1989, 146, 353-356; Drake y col., Ann. Pharmacother.2003, 37, 1177-1181; Leggio y col., CNS Neurol. Diord. Drug Targets2010, 9, 33-44). Aunque baclofeno muestra un potencial beneficioso en diversas indicaciones terapéuticas, desafortunadamente también tiene una diversidad de propiedades no deseadas que incluyen mala penetración de la barrera hematoencefálica, ventana terapéutica estrecha, desensibilización del receptor, desarrollo de tolerancia frente a efectos principales y abstinencia al concluir el tratamiento (Vacher y Bettler, Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2003, 2, 248-259; Ross y col., Neurocrit. Care 2011, 14, 103-108; Keegan et al, Neuropharmacology 2015, 95, 492-502).

La modulación alostérica es una forma alternativa de estimular selectivamente los GPCR sin las propiedades no deseadas de los ligandos ortostéricos (Conn y col., Nat Rev 2009, 8, 41-54; Wang y col., J. Pharmacol. Exp. Ther.

2009, 331, 340-348). Los moduladores alostéricos se unen a los receptores en sitios que son diferentes del sitio de unión de los ligandos endógenos (ortostéricos) y resultan predominantemente eficaces si también se une un agonista al receptor. Esto tiene consecuencias en el patrón de eficacia temporal y espacial, lo que a su vez afecta a las respuestas adaptativas y de comportamiento que el organismo genera tras estimulación alostérica. En contraste con el agonismo ortostérico, cabe esperar que la modulación alostérica de las dianas muestre menos efectos secundarios, desensibilización y desarrollo de tolerancia. De hecho, se ha demostrado para el modulador GS39783 alostérico positivo de receptor GABA^b en modelos preclínicos, que este compuesto puede tener un perfil favorable de efectos secundarios (Cryan y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 310, 952-963), se puede evitar la desensibilización del receptor (Gjoni y Urwyler, Neuropharmacology 2008, 55: 1293-1299) y puede suceder que la tolerancia no se desarrolle con la administración crónica (Mombereau et al, Neuropsychopharmacology 2004, 29, 1050-1062). Estos resultados sugieren que los moduladores alostéricos positivos del receptor GABA^b pueden ser entidades químicas novedosas y útiles sin las propiedades no deseadas de los ligandos ortostéricos como baclofeno.

Diversas patentes y solicitudes de patente describen moduladores GABA^b alostéricos positivos que tienen diferentes estructuras químicas. Se han divulgado derivados de pirimidina como moduladores alostéricos positivos del receptor GABA^b en los documentos WO 2005/094828 y WO 2006/136442. Se han divulgado derivados de tieno[3,2-b] pirimidina y [1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidina como moduladores alostéricos positivos del receptor GABA^b en los documentos WO 2015/056771 (US 2015/0111876).

Una solicitud de patente reciente de Faghih y col. (documento US 2016/0304527 A1) describe pirazolopirimidinas con actividad alostérica positiva in vitro en los receptores GABA^b medida por medio de unión [35S] GTPyS.

En Faghih y col. solo se ha demostrado un compuesto con sustitución alicíclica con alta potencia de unión micromolar (Ejemplo 7-1), otros compuestos ejemplificados presentan sustitución de arilo y muestran solo potencia de unión micro o submicromolar. Inesperadamente, los inventores de la presente invención han encontrado que los compuestos con restos ciclohexilo muestran una potencia nano o subnanomolar medida según un paradigma de ensayo similar.

La invención de Faghih y col. describe que la incorporación de agentes de enlace que comprenden tres o cuatro átomos de carbono (L1) aumenta la potencia in vitro. La mayoría de los compuestos con sustitución arilo ejemplificados con agentes de enlace que comprenden uno o dos átomos de carbono muestran únicamente potencia de unión micro o submicromolar (Ejemplo 1-1). No obstante, únicamente los compuestos ejemplificados que contienen un agente de enlace que comprende tres o cuatro átomos de carbono (Ejemplo 3-1; Ejemplo 5-1) alcanzan una potencia nanomolar. De manera inesperada, los inventores encuentran en la presente invención que los compuestos que carecen de agente de enlace muestran potencia nano o subnanomolar.

Ejemplo 3-1 Ejemplo 5-1

EC⁵⁰: ⁸ nM EC⁵⁰: 3 nM

Los compuestos ejemplificados que contienen restos de ácido acetidin carboxílico (Ejemplo 8-10) o amida de ácido nipecótico (Ejemplo 1-19) en Faghih y col. muestran únicamente una elevada potencia micromolar. De manera inesperada, los inventores de la presente invención encuentran que los compuestos que portan un resto de ácido nipecótico simple exhiben una potencia nano o subnanomolar. Estos compuestos, a pesar de poseer un resto ácido nipecótico, son metabólicamente estables y, de manera inesperada, penetran en el cerebro (los principios de la penetración cerebral de moléculas de fármaco se resumen en: Kerns y col. Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods Capítulo: Blood-Brain Barrier páginas 122-136 "Figura 10.12: Acids poorly penetrate the BBB (Blood Brain Barrier) (CNS-)").

Las ventajas in vitro descritas anteriormente se ven reforzadas por el hallazgo inesperado de que los compuestos seleccionados de la invención resultaron de gran utilidad desde el punto de vista de comportamiento en el modelo de enfermedad por valproato prenatal que recapitula los síntomas centrales del trastorno de espectro autista. Por tanto, los inventores demostraron que este compuesto tiene potencial terapéutico para el tratamiento de los síntomas centrales del trastorno de espectro autista en personas.

Sumario de la invención

La invención de los inventores divulga derivados de ácido nipecótico con un armazón de ciclohexil-pirazolo-pirimidina. Los inventores han descubierto que estos compuestos muestran mayoritariamente una potencia nanomolar, alcanzando en ciertos casos incluso el intervalo de potencia subnanomolar. Estos compuestos, a pesar de poseer un resto de ácido nipecótico, son metabólicamente estables y, de manera inesperada, penetran en el cerebro (los principios de la penetración cerebral de moléculas de fármaco se resumen en: Kerns y col. Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods Capítulo: Blood-Brain Barrier páginas 122-136). Estos compuestos sin agente de enlace de carbono entre el núcleo de pirazolopirimidina y el anillo de ciclohexilo adjunto muestran una potencia nanomolar. De manera inesperada, se identificó que un sustituyente alquilo en la posición ⁶ del armazón de pirazolo-pirimidina (R3 en el documento US20160304527) aumentó la potencia in vitro en al menos dos órdenes de magnitud. Los compuestos de los inventores muestran tamaños de gran efecto (alcanzando un 80-100%) a dosis bajas por vía oral ⁽¹ mg/kg) en un ensayo in vivo.

Los inventores han identificado una clase de derivados de pirazolo[1,5-a] pirimidina que tienen una elevada afinidad por los receptores GABAB que desempeñan una función única en el tratamiento de trastornos psiquiátricos, relativos al neurodesarrollo, neurológicos y otros trastornos del sistema nervioso central, así como en afecciones periféricas en las que la estimulación del receptor GABA^b puede ofrecer una ventaja terapéutica.

Los inventores han identificado nuevos compuestos que penetran el cerebro. La presente invención se refiere a compuestos que son modulares alostéricos positivos del receptor GABA^b y la síntesis de los mismos. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos psiquiátricos, relativos al neurodesarrollo, neurológicos y otros trastornos del sistema nervioso central, así como afecciones periféricas en las que la estimulación del receptor GABA^b puede ofrecer una ventaja terapéutica.

Las referencias a métodos de tratamiento en las páginas siguientes de la presente descripción se deben interpretar como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o por diagnóstico).

La presente invención se refiere a los derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina de fórmula (I)

R1 y R2 están seleccionados independientemente entre hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6; R3 es hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C^1-6, grupo ciano;

R4 es alquilo C^1-6;

R5 es alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o átomos de halógeno, cicloalquilo C^3-5; cicloalquil C^3-5 alquilo C^1-6, dialquilamino, alcoxi C^1-6, alcoxi C^1-6 alquilo C^1-6, alquil C^1-6 tio, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilalquilo C^1-6, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilalquilo C^1-6;

o R⁴ y R⁵ forman juntos un anillo de 3 a 7 miembros saturado sustituido o no sustituido por uno o más alquilo C^1-3, alcoxi C^1-3, haloalquilo C^1-3, alquil C^1-3 carbonilo, en el que los miembros del anillo están seleccionados entre el grupo que consiste en carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre;

R6 es hidrógeno, átomo de halógeno o alquilo C^1-6, hidroxilo, alcoxi C^1-6, alcoxi C^1-6 alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6 o grupo amino; o sales farmacéuticamente aceptables, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos de los mismos.

La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos de los mismos. Además, la presente invención se refiere a la síntesis de los compuestos de fórmula (I) y antípodas ópticas o racematos y/o sales de los mismos, las composiciones farmacéuticas de los mismos y la preparación química y farmacéutica de medicamentos que contienen estos compuestos, así como los métodos de tratamiento con estos compuestos, lo que significa administrar a un mamífero objeto de tratamiento, incluyendo una persona, que padece trastornos siquiátricos, relativos al neurodesarrollo, neurológicos y otros trastornos del sistema nervioso central, así como afecciones periféricas en las que la estimulación del receptor GABA^b puede ofrecer una ventaja terapéutica, una cantidad eficaz de compuestos de fórmula (I) y antípodas ópticas o racematos y/o sales de los mismos de la presente invención como tales o en forma de medicamento.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a los derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina de fórmula (I)

R1 y R2 están seleccionados independientemente entre hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6; R3 es hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C^1-6, grupo ciano;

R4 es alquilo C^1-6;

R5 es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o átomos de halógeno, cicloalquilo C^3-5; cicloalquil C^3-5 alquilo C^1-6, dialquilamino, alcoxi C^1-6, alcoxi C^1-6 alquilo C^1-6, grupo alquil C^1-6 tio, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilalquilo C^1-6, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilalquilo C^1-6;

o R⁴ y R⁵ forman juntos un anillo de 3 a 7 miembros saturado sustituido o no sustituido por uno o más alquilo C^1-3, alcoxi C^1-3, haloalquilo C^1-3, alquil C^1-3carbonilo, en el que los miembros del anillo están seleccionados entre el grupo que consiste en carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre;

R6 es hidrógeno, átomo de halógeno o alquilo C^1-6, hidroxilo, alcoxi C^1-6, alcoxi C^1-6 alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6 o grupo amino;

o sales farmacéuticamente aceptables, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos de los mismos. El término “halógeno” o “halo” usados en la presente memoria solos o como parte de otro grupo hacen referencia a cloro, bromo, flúor y yodo.

La expresión "alquilo C¹-C⁶“, como se usa en la presente memoria, se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que comprenden de uno a seis átomos de carbono, incluidos, entre otros, grupos metilo, etilo, propilo, normal e isopropilo y diferentes grupos butilo.

La expresión "cicloalquilo C³-C⁵", como se usa en la presente memoria, se refiere a grupos carbocíclicos de 3 a 5 carbonos, respectivamente, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.

La expresión "alcoxi C¹-C⁶", como se usa en la presente memoria, se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que comprenden de uno a cuatro átomos de carbono unidos a través de un átomo de oxígeno, que incluyen, sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi y t-butoxi.

La expresión "alquil C^1-6 tio ", como se usa en la presente memoria, se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que comprenden de uno a seis átomos de carbono unidos a través de un átomo de azufre, que incluyen, sin limitación, metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio y t-butiltio.

El término "mamífero", como se usa en la presente memoria, se refiere a cualesquiera miembros de la clase "Mammalia", incluidos, sin limitación, seres humanos.

El término "sal" significa sales de adición de bases no tóxicas de los compuestos de la invención que generalmente se preparan haciendo reaccionar el ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada.

Se incluyen dentro del alcance de la presente invención todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluidos los compuestos que presentan más de un tipo de isomería y mezclas de uno o más de los mismos.

Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir del precursor adecuado ópticamente puro o resolución del racemato (o racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral de alta presión (HPLC).

La expresión "farmacéuticamente aceptable" describe un ingrediente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica y generalmente es seguro, no tóxico y no resulta indeseable desde el punto de vista biológico u otro punto de vista, e incluye los aceptables para uso veterinario, así como para uso farmacéutico en personas.

La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto de la invención con otros componentes químicos, tales como materiales auxiliares farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, diluyentes o vehículos. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto al sujeto.

El término "excipiente" define un compuesto químico que facilita la incorporación de un compuesto a células o tejidos. Como se usa en la presente memoria, el término "tratamiento" significa usar una terapia eficaz para reducir, aliviar o eliminar los síntomas asociados a enfermedades y afecciones con mediación o modulación por medio del mecanismo alostérico positivo de receptor GABA^b.

Como aspecto adicional de la presente invención, se proporciona la síntesis de compuestos de fórmula (I).

Los compuestos de acuerdo con la presente invención se sintetizaron de acuerdo con las rutas y esquemas sintéticos descritos a continuación.

Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) de la invención se pueden sintetizar mediante una de las siguientes rutas:

Ruta a):

( I X ) ( 1)

Etapa 1) Hacer reaccionar un derivado de éster de ácido carboxílico de fórmula (II) o un derivado de cloruro de ácido carboxílico de fórmula (III)

- en la que el significado de R1 y R2 se ha descrito anteriormente para el compuesto de fórmula (I)-con un derivado de acetonitrilo de fórmula (IV)

- en la que el significado de R3 se ha descrito anteriormente para el compuesto de fórmula (I), a continuación la etapa 2) en la que el derivado de acilacetonitrilo obtenido de este modo de fórmula (V) se hace reaccionar con

2a) hidratado de hidrazida para proporcionar un compuesto de fórmula (VI)

- en la que el significado de R1, R2 es como se ha descrito anteriormente y R3 es hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo C^1-6 o

2b) ortoformiato de trimetilo para proporcionar el derivado de malononitrilo de fórmula (XIV)

- en la que el significado de R1, R2 es como se ha descrito anteriormente y R3 es grupo ciano que se hace reaccionar con hidrato de hidrazina para proporcionar un compuesto de fórmula (VI)

a continuación

la etapa 3) en la que el compuesto de fórmula (VI) en la que el significado de R1, R2, R3 es como se ha descrito anteriormente para la fórmula (I)-obtenido de acuerdo con las etapas descritas en 2a) o 2b) se hace reaccionar con derivado de éster acilacético de fórmula (VII)

- en la que el significado de R4 y R5 es como se ha descrito anteriormente para la fórmula (I), a continuación la etapa 4) en la que el compuesto obtenido de este modo de fórmula (VIII)

- en la que el significado de R1, R2, R3, R4 y R5 es como se ha descrito anteriormente para la fórmula (I)- se somete a cloración para proporcionar un derivado de cloro de fórmula (IX)

- en la que el significado de R1, R2, R3, R4 y R5 es como se ha descrito anteriormente para la fórmula (I)- y a continuación en la etapa 5) este último se hace reaccionar con cualquier 5c) un derivado de ácido nipecótico de fórmula (X)

- en la que el significado de R6 es como se ha descrito anteriormente para la fórmula (I) - y el derivado obtenido de fórmula (I) y los antípodas ópticos o racematos y/o sales de los mismos en un caso dado se pueden transformar en otro compuesto de fórmula (I) y antípodas ópticos o racematos y/o sales de los mismos mediante introducción de nuevos sustituyentes y/o modificando o eliminando los existentes, o

5d) su sal de álcali de fórmula (XI)

- en la que el significado de R6 es como se ha descrito anteriormente para la fórmula (I) - y el compuesto obtenido de fórmula (I) y los antípodas ópticos o racematos y/o sales de los mismos, en un caso concreto, se pueden transformar en otro compuesto de fórmula (I) y los antípodas ópticos o racematos y/o sales de los mismos mediante la introducción de nuevos sustituyentes y/o modificación o eliminación de los existentes, o

5e) un derivado de éster de ácido nipecótico de fórmula (XII)

- en la que el significado de R6 es como se ha descrito anteriormente para la fórmula (I) - para proporcionar el derivado de éster de fórmula (XIII)

- en la que el significado de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es como se ha descrito anteriormente para la fórmula (I) finalmente este último se somete a saponificación con una base o ácido fuerte - y el derivado obtenido de fórmula (I) y los antípodas ópticos o racematos y/o sales de los mismos se pueden transformar opcionalmente en otro compuesto de fórmula (I) y los antípodas ópticos o racematos y/o sales de los mismos mediante la introducción de nuevos sustituyentes y/o modificación o eliminación de los existentes.

La síntesis del derivado de acilacetonitrilo (V) se puede realizar por diferentes vías:

Ruta a):

a) La reacción de un derivado de éster de ácido carboxílico de fórmula (II) con un derivado de acetonitrilo de fórmula (IV) se lleva a cabo preferentemente en un disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano, preferentemente en presencia de una base fuerte, por ejemplo, n-butillitio, bis(trimetilsilil)amida de litio. La reacción se llevó a cabo a una temperatura dentro del intervalo de -78 °C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción necesario es de 1-16 h. Las reacciones van seguidas de cromatografía en capa fina. La reacción se inactiva mediante la adición de agua y ácido clorhídrico (~pH 2-3) o una disolución saturada de cloruro amónico. El producto (V) se aísla por medio de extracción con un disolvente orgánico apropiado o por medio de filtración, después de eliminar el disolvente orgánico.

b) La reacción de un derivado de cloruro de ácido carboxílico de fórmula (III) con un derivado de acetonitrilo de fórmula (IV) se lleva a cabo preferentemente en un disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano, preferentemente en presencia de una base fuerte, por ejemplo, n-butillitio, bis(trimetilsilil)amida de litio. La reacción se llevó a cabo a una temperatura dentro del intervalo de -78 °C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción necesario es de 1-16 h. Las reacciones van seguidas de cromatografía en capa fina. La reacción se inactiva mediante la adición de agua y ácido clorhídrico (~pH 2-3) o una disolución saturada de cloruro amónico. El producto (V) se aísla por medio de extracción con un disolvente orgánico adecuado o filtración, después de eliminar el disolvente orgánico.

La reacción de ciclocondensación de los derivados de nitrilo de acilo de fórmula (V) con hidrato de hidrazina para dar derivados de pirazol de fórmula (VI) se lleva a cabo preferentemente en un disolvente adecuado, por ejemplo, etanol. La reacción se lleva a cabo preferentemente al punto de ebullición del disolvente. El tiempo de reacción necesario es de 1 -6 h. Las reacciones van seguidas de cromatografía en capa fina. El procesado de la mezcla de reacción se puede realizar por las siguientes vías:

a) La mezcla de reacción se diluye con agua y el producto se aísla por medio de filtración o extracción con un disolvente orgánico adecuado y, en un caso concreto, se purifica por medio de cristalización o cromatografía en columna.

b) La mezcla de reacción se evapora a vacío y el producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ruta b):

La reacción de un derivado de cloruro de ácido carboxílico de fórmula (III) con malononitrilo se lleva a cabo preferentemente en un disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano, preferentemente en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina. La reacción se llevó a cabo a una temperatura dentro del intervalo de 0 °C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción necesario es de 1-16 h. Las reacciones van seguidas de cromatografía en capa fina. La reacción se inactiva mediante la adición de agua. El producto (V) se aísla mediante extracción con un disolvente orgánico adecuado.

La O-metilación del derivado de malononitrilo de acilo de fórmula (V) con ortoformiato de trimetilo se lleva a cabo preferentemente en el punto de ebullición. El tiempo de reacción necesario es de 1-16 h. Las reacciones van seguidas de cromatografía en capa fina. El producto (XIV) se purifica mediante cromatografía en columna.

La reacción de ciclocondensación de los derivados de nitrilo de acilo O-metilados de fórmula (XIV) con hidrato de hidrazina para dar derivados de pirazol de fórmula (VI) se lleva a cabo preferentemente en un disolvente adecuado, por ejemplo, etanol. La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperatura ambiente. El tiempo de reacción necesario es de 1-6 h. Las reacciones van seguidas de cromatografía en capa fina. La mezcla de reacción se diluye con agua y el producto se aísla mediante extracción con un disolvente orgánico adecuado.

La reacción de ciclocondensación del derivado de 1H-pirazol-5-amina de fórmula (VI) con un derivado de éster acilacético de fórmula (VII) se lleva a cabo preferentemente en un disolvente adecuado, por ejemplo, tolueno, mediante la adición de una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico, utilizando un separador de agua Dean-Stark. La reacción se lleva a cabo preferentemente al punto de ebullición del disolvente. El tiempo de reacción necesario es de 1-16 h. Las reacciones van seguidas de cromatografía en capa fina. El producto (VIII) se aísla por medio de filtración.

La cloración del derivado de pirazolo[1,5-a]pirimidina de fórmula (VIII) se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, por ejemplo, tolueno usando un agente clorante adecuado, por ejemplo, oxicloruro de fósforo mediante la adición de trietilamina o N, N-diisopropiletilamina. La reacción se lleva a cabo preferentemente al punto de ebullición del disolvente. El tiempo de reacción necesario es de 24-48 h. Las reacciones van seguidas de cromatografía en capa fina. La mezcla de reacción se vierte en una disolución de hidrogenocarbonato de sodio y hielo triturado. La mezcla de reacción descompuesta se filtra y el producto se aísla del filtrado mediante extracción con un disolvente orgánico adecuado y, en un caso concreto, se purifica mediante cristalización o cromatografía en columna. La cromatografía en columna se lleva a cabo en fase normal utilizando Kieselgel 60 como adsorbente y diferentes sistemas de disolvente, por ejemplo, n-hexano/acetato de etilo, tolueno/metanol, cloroformo/metanol o tolueno/acetona, como eluyentes.

La reacción de N-arilación del derivado de ácido nipecótico de fórmula (X) o (XII) con el derivado de cloro de fórmula (IX) se lleva a cabo en un disolvente adecuado, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona. La reacción se lleva a cabo preferentemente entre 80 °C y 140 °C. Se añade una amina adecuada de fórmula (X) o (XII) como base o como una sal formada con ácido inorgánico a la disolución obtenida de este modo en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de cesio o N, N-diisopropiletilamina, necesaria para la liberación de la amina o formada con una base inorgánica, por ejemplo, sal de potasio de fórmula (XI). Las reacciones van seguidas de cromatografía en capa fina. El tiempo de reacción necesario es de 3-20 h. El procesado de la mezcla de reacción se puede llevar a cabo por medio de diferentes métodos.

Cuando el producto N-arilado es un derivado ácido de fórmula (I) y la mezcla de reacción es una suspensión, se filtra la sal inorgánica, se diluye el filtrado con agua y se acidifica con ácido acético. El producto se aísla por medio de filtración o extracción con un disolvente orgánico adecuado y, en un caso concreto, se purifica por medio de cristalización o cromatografía en columna. Si la mezcla de reacción es una disolución, se diluye con agua y se acidifica con ácido acético. El producto se aísla por medio de filtración o extracción con un disolvente orgánico adecuado y, en un caso concreto, se purifica por medio de cristalización o cromatografía en columna.

Cuando el producto N-arilado es un derivado de éster de fórmula (XIII), la mezcla de reacción se evapora a vacío. El producto se aísla por medio de cristalización o extracción con un disolvente orgánico adecuado y, en un caso concreto, se purifica mediante recristalización o cromatografía en columna.

La hidrólisis del derivado de éster de ácido carboxílico de fórmula (XIII) para dar el derivado de ácido carboxílico de fórmula (I) se puede llevar a cabo con una base inorgánica fuerte apropiada, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio o con un ácido inorgánico fuerte apropiado, por ejemplo, ácido clorhídrico. La reacción se lleva a cabo preferentemente entre temperatura ambiente y 100 °C. Las reacciones van seguidas de cromatografía en capa fina. El tiempo de reacción necesario es de 1-20 h. La mezcla de reacción se diluye con agua y se acidifica con ácido acético. El producto se aísla por medio de filtración o extracción con un disolvente orgánico adecuado y, en un caso concreto, se purifica por medio de cristalización o cromatografía en columna. Las estructuras de los productos se determinan mediante RMN y espectrometría de masas.

La mayoría de los derivados de ácido nipecótico de fórmula (X) y (XII) están disponibles comercialmente o se pueden sintetizar por medio de diferentes métodos conocidos. Las síntesis de algunos nuevos derivados de ácido nipecótico de fórmula (XII) se describen en la sección de Intermedios.

Los compuestos de la presente invención y los antípodas ópticos o racematos y/o sales de los mismos se pueden usar como tales o, de manera apropiada, en forma de composiciones farmacéuticas.

La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (I) o antípodas ópticos o racematos y/o sales de los mismos como principio activo para el tratamiento de determinados trastornos asociados a la actividad de modulador alostérico positivo de receptor GABA^b.

Los presentes compuestos se pueden coadministrar a un sujeto en combinación con dos o más agentes terapéuticos diferentes (por ejemplo, lo más preferentemente antisicóticos y sicoestimulantes; y preferentemente antidepresivos, ansiolíticos, antihipertensores, anticonvulsivos, sedantes y narcóticos).

Las vías de administración adecuadas pueden incluir, por ejemplo, administración oral, rectal, transmucosal, transdérmica o intestinal; administración parenteral, que incluye inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, intramedulares, así como también inyecciones intraarticulares, intratecales, intraventriculares directas, intraperitoneales, intranasales o intraoculares y gotas oftálmicas.

Alternativamente, se puede administrar el compuesto de manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, mediante la inyección del compuesto directamente en la zona renal o cardíaca, a menudo en una formulación de liberación prolongada o retardada. Además, se puede administrar el fármaco en un sistema de administración de fármaco dirigido, por ejemplo, en un liposoma revestido con un anticuerpo específico de tejido. Los liposomas se dirigen al órgano y son absorbidos por éste de forma selectiva.

Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar mediante una diversidad de vías y formas de dosificación. El compuesto de la invención se puede administrar solo o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, en dosis individuales o múltiples. La dosificación requerida para ejercer el efecto terapéutico puede variar dentro de amplios límites y se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular, dependiendo de la etapa de la enfermedad, el estado y peso corporal del paciente a tratar, así como la sensibilidad del paciente al principio activo, vía de administración y número de tratamientos diarios.

En aras de una administración sencilla, resulta apropiado que las composiciones farmacéuticas comprendan unidades de dosificación que contengan la cantidad de principio activo deseado para administración única, o algunos múltiplos o la mitad, tercera o cuarta parte del mismo. Dichas unidades de dosificación son, por ejemplo, comprimidos, que se pueden pulverizar con ranuras que favorecen la división en dos o en cuartos del comprimido con el fin de administrar de forma exacta la cantidad requerida del principio activo.

Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo según la presente invención contienen normalmente de 0,01 a 500 mg de principio activo en una única unidad de dosificación. Por supuesto, es posible que la cantidad de principio activo en algunas composiciones supere los límites superior o inferior definidos con anterioridad.

Como aspecto adicional de la invención se proporciona la preparación farmacéutica de medicamentos que contienen los compuestos de fórmula (I) o antípodas ópticos o racematos y/o sales de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular como diferentes formas de dosificación farmacéuticas, tales como, entre otras, formas sólidas de dosificación oral tal como comprimidos (por ejemplo, bucales, sublinguales, efervescentes, masticables, bucodispersables, liofilizados), cápsulas, grageas, pastillas, píldoras, películas bucodispersables, gránulos, polvos; formas líquidas de dosificación oral tal como disoluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes, elixires, gotas orales; formas de dosificación parenteral tales como inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, inyecciones subcutáneas; otras formas de dosificación tales como gotas oftálmicas, preparaciones oculares semisólidas, formas de dosificación transdérmica, supositorios, cápsulas rectales, disoluciones rectales, emulsiones y suspensiones, etc.

En una realización, la invención se refiere a formas de dosificación farmacéuticas destinadas específicamente a uso pediátrico, tales como, entre otras, disoluciones, jarabes, elixires, suspensiones, polvos para reconstitución en forma de suspensión, comprimidos dispersables o efervescentes, comprimidos masticables, comprimidos de desintegración por vía oral, comprimidos o comprimidos revestidos, polvos de dispersión oral o gránulos, cápsulas.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar de forma conocida, por ejemplo, por medio de procesos de mezcla, disolución, emulsión, suspensión, atrapamiento, liofilización, extrusión, laminado, moldeo de película, granulación, trituración, encapsulado, preparación de grageas o comprimidos.

Por tanto, las composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo con la presente invención se pueden formular de manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y materiales auxiliares que facilitan el procesado de los compuestos activos para dar lugar a preparaciones que se puedan usar farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Cualquiera de las técnicas, vehículos y excipientes bien conocidos se pueden usar según sea adecuado y como se comprende en la técnica.

Los excipientes adecuados para la preparación de las formas de dosificación pueden estar seleccionados entre las siguientes categorías, tales como, entre otros, materiales de rellenos de comprimidos y cápsulas, aglutinantes de comprimidos y cápsulas, agentes de liberación modificada, desintegrantes, sustancias de deslizamiento, lubricantes, edulcorantes, agentes enmascarantes de sabor, aromatizantes, agentes de revestimiento, tensioactivos, antioxidantes, agentes tampón, agentes complejantes, agentes emulsionantes, coadyuvantes de liofilización, agentes microencapsulantes, bases para pomadas, potenciadores de la penetración, agentes solubilizantes, disolventes, bases para supositorios, agentes suspensores.

En una realización, la invención se refiere al uso de excipientes específicos que pueden mejorar la solubilidad, disolución, penetración, adsorción o biodisponibilidad del(de los) principio(s) activo(s), tales como, entre otros, polímeros hidrófilos, excipientes de extrusión de fusión en caliente, tensioactivos, agentes tampón, agentes complejantes, agentes emulsionantes, coadyuvantes de liofilización, superdesintegrantes, agentes microencapsulantes, potenciadores de la penetración, agentes solubilizantes, codisolventes, agentes suspensores.

Los ingredientes anteriormente descritos y las diferentes rutas de preparación son meramente representativos. También se pueden usar otros materiales, así como técnicas de procesado y similares bien conocidos en la técnica.

Los compuestos resultan eficaces en el tratamiento de trastornos siquiátricos, trastornos de neurodesarrollo, neurológicos y otros trastornos del sistema nervioso central, así como en afecciones periféricas donde la estimulación del receptor GABA receptor puede ofrecer una ventaja terapéutica.

Actividad biológica

Ensayo in vitro de unión [35S] GTPyS en membranas corticales de rata

Se diseccionaron cortes de cerebro de rata recién recolectados sobre una superficie enfriada con hielo y se homogeneizaron con un agente de homogeneización Dounce de vidrio inmediatamente en tampón enfriado con hielo que contenía Tris 50 mM, MgCl² 5 mM y EDTA 1 mM (pH = 7,6). Las fracciones de homogeneización de tejido se centrifugaron a 40000 g durante 15 min a 4 °C. Las pellas de membrana se re-suspendieron en el mismo tampón y las membranas se incubaron durante 10 min a 30 °C en un baño de agua con agitación para eliminar el GABA endógeno. Las fracciones de homogeneización se centrifugaron de nuevo en las mismas condiciones. Las pellas finales se re-suspendieron en tampón enfriado con hielo (pH = 7,6) que contenía Tris 50 mM, NaCl 100 mM, MgCl²7 mM, EDTA 1 mM y ditiotreitol (DTT) 1 mM para dar lugar a una concentración de 20 mg de peso tisular/ml y se congelaron a -70 °C hasta su uso. El ensayo se realizó en un tampón que contenía Tris 50 mM (pH = 7,4), NaCl 100 mM, MgCl²7 mM, EDTA 1 mM y DTT 1 mM. Cada tubo de ensayo contenía 150 gl de GDP (en una concentración final de 50 gM), 100 gl de ligando y 125 gl de suspensión de membrana (250 gg de tejido/tubo). Los tubos de ensayo se preincubaron durante 10 min a 30 °C para garantizar el equilibrio. La unión no específica se determinó en presencia de GTPyS 10 gM; la unión basal se determinó únicamente en presencia de tampón. Después de la adición de 50 pM de [³⁵S]GTPyS en un volumen de 25 gl a los tubos, se incubaron las membranas durante 60 min más a 30 °C. El ensayo se terminó mediante filtración rápida a través de Packard UniFilter GF/B usando una unidad de recolección Packard y se lavó cuatro veces con 1 ml de tampón enfriado en hielo. Después de secar los filtros a 40 °C durante 1 h, se agregaron 40 gl de Microscint (Packard) a los filtros y se determinó la radiactividad de los filtros mediante un TopCount NXT (PerkinElmer, Waltham, MA; Alper y Nelson, Eur. J. Pharmacol. 1998, 343, 303-312; Rinken y col., Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 155-162). Los datos recopilados de este modo se utilizaron para determinar los valores de PAM EC⁵⁰ para cada compuesto como punto final primario de actividad in vitro.

En la Tabla 1, se presentan los compuestos de la presente invención medidos en el ensayo de unión [35S] GTPyS.

Tabla 1

Vocalización ultrasónica inducida por descarga eléctrica en la pata (USV) en ratas adultas

En condiciones de estrés, las ratas adultas emiten ultrasonidos de 22 kHz que se pueden reducir mediante diversos tratamientos farmacológicos (De Vry y col., Eur. J. Pharmacol 1993, 249, 331 -339; Sánchez, Eur. J. Pharmacol. 2003, 463, 133-143). Experimentos anteriores no publicados indicaron que los ligandos de receptor GABA^b también pueden inhibir las vocalizaciones inducidas por descarga eléctrica en la pata como agente estresante. Por lo tanto, se utilizó un paradigma de vocalización inducida por descarga eléctrica en la pata en ratas adultas para evaluar la eficacia de los ligandos de receptor GABA^b de acción central. Se llevaron a cabo mediciones de comportamiento en ratas Wistar macho (200-250 g, Toxicoop, Hungría). Las ratas se alojaron en grupos de cuatro en jaulas de plástico con una rejilla superior de alambre en una unidad de cuidado animal de laboratorio con temperatura y luz controladas (22 ± 2 oC, ciclo de luz/oscuridad de 12 h, luces encendidas a las 6:00 AM) con acceso libre a alimento comercial para ratas en forma de pellas y agua del grifo. Las investigaciones fueron aprobadas por el Local Ethical Committee of Gedeon Richter Plc. y se llevaron a cabo bajo estricto cumplimiento de la Directiva Europea 2010/63/UE sobre el cuidado y uso de animales de laboratorio para procedimientos experimentales y se hicieron todos los esfuerzos para minimizar el número de animales y su sufrimiento. Con el fin de provocar la emisión de ultrasonidos, los animales fueron sometidos a descarga eléctrica en las patas después de un período de aclimatación de 30 s ⁽⁶ descargas, 1 s, 0,8 mA cada una, intervalo entre descargas 10 s) en una cámara de descarga con atenuación de sonido (Experimetria, 40x40x80 cm). Los compuestos de investigación se administraron a la dosis de 1 mg/kg en una formulación de dispersión sólida en agua destilada 1 h antes de la descarga por vía oral. Se midieron las vocalizaciones justo después de la última descarga en la pata durante 10 minutos con un sistema Metris Sonotrack y se registró el tiempo total de vocalizaciones. La vocalización de los animales tratados con vehículo paralelo se consideró como valor de control y se calculó el porcentaje de inhibición para cada compuesto. Aproximadamente 75 minutos después del tratamiento y las mediciones de comportamiento, se recolectaron muestras de sangre y cerebro para determinar las exposiciones asociadas a actividad in vivo.

En la Tabla 2 se presentan los compuestos de la presente invención medidos en el ensayo USV. En la Tabla 3 se presentan los niveles plasmáticos y cerebrales de los compuestos de la presente invención.

Tabla 2

Tabla 3

Modelo de valproato prenatal de trastorno de espectro autista (ASD)

El modelo de valproato prenatal tiene una excelente validez de diseño y expresión, por lo que es un modelo de enfermedad de a Sd ampliamente aceptado (Christensen y col., JAMA 2013, 309, 1696-1703; Roullet y col., Neurotox. Teratol. 2013, 36, 45-56). En el presente método, se administró una dosis individual de ácido valproico (VPA, 600 mg/kg, intraperitoneal) el día 12,5 de gestación a ratas Wistar hembra emparejadas (Harlan Reino Unido). La descendencia masculina se alojó de acuerdo con las condiciones de laboratorio normalizadas hasta el momento del ensayo en el día 59 después del nacimiento. Los animales se alojaron en grupos de 4 en jaulas convencionales y se mantuvieron a 22-24 °C en un ciclo convencional de luz/oscuridad de 12 horas (07.30-19.30) con alimento y agua disponibles a demanda. Después del tratamiento farmacológico de investigación, se sometió a examen el comportamiento de la descendencia en el ensayo de preferencia social en el día 59 después del nacimiento. El ensayo de preferencia social es un ensayo altamente aceptado para evaluar el comportamiento autista en roedores (Nadler y col., Genes Brain Behav. 2007, 3, 303-314; Bambini-Junior y col., Brain Res. 2011, 1408, 8-16). Brevemente, en el presente ensayo se permite la investigación de un animal de ensayo de fracción coespecífica separado por una pared perforada divisoria o área similar, no obstante, sin fracción coespecífica diana. El animal autista (tal como una rata con exposición prenatal a valproato) supone poco tiempo en la investigación social durante la sesión de ensayo.

De manera inesperada, los inventores descubrieron que los compuestos seleccionados de la invención en el intervalo de dosis oral de 0,01-3 mg/kg representaban una gran ventaja en cuanto a comportamiento en el presente modelo de enfermedad preclínica que recapitula los síntomas comunes de ASD. Por tanto, los inventores demostraron que estos compuestos pueden tener un potencial terapéutico para el tratamiento de los síntomas comunes de ASD en personas.

Ejemplos

La invención se define de forma adicional en los siguientes ejemplos.

En general, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con el conocimiento general del experto en la técnica y/o mediante el uso de los métodos explicados en las secciones siguientes de Ejemplos y/o Intermedios. El experto en la materia puede seleccionar fácilmente disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción. Los materiales de partida se encuentran comercialmente disponibles y/o se preparan fácilmente por parte del experto en la técnica.

La solicitud de patente de los inventores presentada simultáneamente con la presente que lleva por título "Proceso para la separación de isómeros ópticos de ésteres racémicos etílicos de ácido 3-alquilpiperidincarboxílico" divulga la preparación de determinados materiales de partida.

La presente invención se ilustra a continuación mediante los siguientes ejemplos no limitantes.

Intermedio ¹

3-Metilpiperidin-3-carboxilato de etilo

a) 3-Metilpiperidin-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 3-etilo

Bajo nitrógeno, se añadieron 100 ml de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en disolución de tetrahidrofurano (100 mmol) a (-78) °C - (-65) °C a una disolución de 22,96 g (89 mmol) de piperidin-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 3-etilo en 300 ml de tetrahidrofurano seco. Después de la adición, la mezcla se agitó a -78 °C durante 20 min, se añadieron gota a gota ^{6 ,6} ml (106 mmol) de yodometano. La mezcla así obtenida se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 18 h. La reacción se inactivó mediante la adición de 200 ml de disolución saturada de cloruro amónico (pH ~ ⁸ ) y 300 ml de agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y ciclohexano (1:4) para producir 24,2 g (95%) del compuesto del título en forma de aceite.

B) 3-Metilpiperidin-3-carboxilato de etilo

A una solución de 50 ml de ácido clorhídrico 2,5 M en acetato de etilo, se añadieron 24,2 g (84,8 mmol) de 3-metilpiperidin-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 3-etilo. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 20 °C, luego se añadieron 100 ml de éter dietílico. Los cristales precipitados se separaron por medio de filtración, se lavaron con éter dietílico para producir 16,28 g (97%) del compuesto del título.

Intermedio 2

3-Etilpiperidin-3-carboxilato de etilo

a) 3-Etilpiperidin-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 3-etilo

El compuesto del título se prepara a partir de 3-etilpiperidin-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 3-etilo y yodoetano de acuerdo con el método descrito en el Intermedio 1a.

B) Clorhidrato de 3-etilpiperidin-3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se prepara a partir de 3-etilpiperidin-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 3-etilo de acuerdo con el método descrito en el Intermedio 1b.

Intermedio 3

Clorhidrato de 3-(propan-2-il)piperidin-3-carboxilato de etilo

a) 3-(Propan-2-il)piperidin-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 3-etilo

El compuesto del título se prepara a partir de 3-etilpiperidin-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 3-etilo y 2-yodopropano de acuerdo con el método descrito en el Intermedio 1a.

B) 3-(Propan-2-il) piperidin-3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se prepara a partir de 3-etil 3-(propan-2-il)piperidin-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 3-etilo de acuerdo con el método descrito en el Intermedio 1b.

Intermedio 4

Clorhidrato de 3-propilpiperidin-3-carboxilato de etilo

a) 3-Propilpiperidin-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 3-etilo

Bajo nitrógeno, se añadieron 42 ml de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en una disolución de tetrahidrofurano (42 mmol) gota a gota a (-78) °C - (-65) °C a una disolución de 10 g (38,86 mmol) de piperidin-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 3-etilo en 120 ml de tetrahidrofurano seco. Después de la adición, la mezcla se agitó a -78 °C durante 20 min, se añadieron gota a gota 3,9 ml (39,7 mmol) de 1-yodopropano. La mezcla obtenida de este modo se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 18 h. La reacción se inactivó mediante la adición de 200 ml de disolución saturada de cloruro amónico (pH ~ ⁸ ) y 300 ml de agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y ciclohexano (1:4) para obtener el compuesto del título en forma de aceite. El producto bruto se usó en la siguiente etapa.

B) Clorhidrato de 3-propilpiperidin-3-carboxilato de etilo

Sobre 3-propilpiperidin-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 3-etilo obtenido anteriormente se añadieron 20 ml de ácido clorhídrico 2,5 M en acetato de etilo. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 20 °C, a continuación se concentró a vacío para producir 11,85 g del compuesto del título en forma de aceite.

Intermedio 5

Clorhidrato de 3-(fluorometil)piperidin-3-carboxilato de etilo

a) 3-(Hidroximetil)piperidin-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 3-etilo

El compuesto del título se prepara a partir de piperidin-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 3-etilo y paraformaldehído de acuerdo con el método descrito en el Intermedio 1a.

B) 3-{[(1, 1,2-Trifluoroetanosulfonil)oxi]metil}piperidin-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 3-etilo

Bajo nitrógeno, se añadieron 0,230 ml (1,48 mmol) de anhídrido trifluorometanosulfónico gota a gota a (-78) °C-(-65) °C a una disolución agitada de 0,296 g (1,03 mmol) de piperidin-3-carboxilato de etilo y 3-(hidroxietilo) y 0,120 ml (1,48 mmol) de piridina en 5 ml de diclorometano. Después de la adición, la mezcla se agitó a -78 °C durante 5 min, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 18 h. La reacción se inactivó mediante la adición de una disolución de ácido clorhídrico 1M. La mezcla de reacción se sometió a extracción con diclorometano, la fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para obtener el compuesto del título en forma de aceite. El producto crudo se usó en la etapa siguiente.

C) 3-(Fluorometil)piperidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 3-etilo

3-([(1,1,2-trifluoroetanosulfonil)oxi]metil}piperidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 3-etilo obtenido anteriormente se disolvió en 4 ml de tetrahidrofurano y se añadieron 1,25 ml (1,25 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y ciclohexano (1:2) para producir 0,121 g (40%) del compuesto del título.

D) Clorhidrato de 3-(fluorometil) piperidin-3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se prepara a partir de 3-(fluorometil)piperidin-1,3-dicarboxilato 1-terc-butilo y 3-etilo de acuerdo con el método descrito en el Intermedio 1 b.

Intermedio ⁶

Clorhidrato de 3-(metoximetil)piperidin-3-carboxilato de etilo

a) 3-(Metoximetil)piperidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 3-etilo

El compuesto del título se prepara a partir de 3-etilpiperidin-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 3-etilo y éter clorometil metílico de acuerdo con el método descrito en el Intermedio 1a.

B) Clorhidrato de 3-(metoximetil)piperidin-3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se prepara a partir de 3-(metoximetil)piperidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 3-etilo de acuerdo con el método descrito en el Intermedio 1b.

Intermedio 7

3-[T rans-4-(trifluorometil)ciclohexil-1 H-pirazol-5-amina

a) Trans-4-(trifluorometil)ciclohexan-1-carboxilato de metilo

Se añadieron gota a gota 10 ml (137 mmol) de cloruro de tionilo a -10 °C a una disolución de 10 g (51 mmol) de ácido trans 4-(trifluorometil)ciclohexan-1 -carboxílico en 150 ml de metanol. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 h, a continuación se concentró a vacío. El residuo se separó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica combinada se lavó con una disolución de hidrógeno carbonato de sodio y agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El ciclohexano seco se evaporó a partir del residuo varias veces para producir 8,96 g del compuesto del título como un aceite incoloro. B) 3-Oxo-3-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]propanonitrilo

Bajo nitrógeno, se añadieron gota a gota 51 ml de n-butillitio 2,5 M en disolución de n-hexano (127 mmol) a (-78) °C-(-65) °C a una mezcla de 9,1 ml (174 mmol) de acetonitrilo en 260 ml de tetrahidrofurano seco. Después de la adición, la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, se añadieron gota a gota 8,96 g (42,6 mmol) de trans-4-(trifluorometil) ciclohexano-1-carboxilato de metilo. La mezcla obtenida de este modo se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de 150 ml de una disolución saturada de cloruro amónico. Se evaporó el tetrahidrofurano y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se usó en la siguiente etapa.

C) 3-[T rans-4-(trifluorometil)ciclohexil]-1 H-pirazol-5-amina

3-oxo-3-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil] propanonitrilo obtenido anteriormente se disolvió en 187 ml de etanol y se añadieron 4,4 ml (167 mmol) de monohidrato de hidrazina. Bajo atmósfera de gas inerte, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. Se eliminó el solvente a vacío y se evaporó el tolueno seco del residuo varias veces para producir 11,15 g del compuesto del título en forma de aceite amarillo. LC-MS (ESI) m/z 234,2 [MH+] Intermedio ⁸

3-(4,4-Difluorociclohexil)-1H-pirazol-5-amina

a) 3-(4,4-Difluorociclohexil)-3-oxopropanonitrilo

Bajo nitrógeno, se añadieron gota a gota 29 ml de n-butillitio 2,5 M en disolución de n-hexano (72,5 mmol) a (-78) °C-(-65) °C a una mezcla de 5 ml (95,7 mmol) de acetonitrilo en 150 ml de tetrahidrofurano seco. Después de la adición, la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, se añadieron gota a gota 4,2 ml (24 mmol) de 4,4-difluorociclohexan-1-carboxilato de etilo. La mezcla obtenida de este modo se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 2 h. La reacción se inactivó mediante la adición de 150 ml de una disolución saturada de cloruro amónico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se usó en la siguiente etapa.

B) 3-(4,4-Difluorociclohexil)-1 H-pirazol-5-amina

3-oxo-3-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]propanonitrilo obtenido anteriormente se disolvió en 100 ml de etanol y se añadieron 4 ml (128,4 mmol) de monohidrato de hidrazina. Bajo atmósfera de gas inerte, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. Se eliminó el solvente a vacío. El residuo se separó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para producir 6,43 g del compuesto del título en forma de aceite amarillo. LC-MS (ESI) m/z 202,2 [MH+] Intermedio 9

3-(4,4-Difluorociclohexil)-4-fluoro-1H-pirazol-5-amina

El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4,4-difluorociclohexan-1-carboxílico y fluoroacetonitrilo de acuerdo con el método descrito en el Intermedio 7.

Intermedio 10

4-Fluoro-3-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]-1H-pirazol-5-amina

a) Cloruro de trans-4-(trifluorometil)ciclohexan-1-carbonilo

Una mezcla de 5 g (25,5 mmol) de ácido trans 4-(trifluorometil)ciclohexan-1-carboxílico, 100 ml de diclorometano, 5 ml (68,5 mmol) de cloruro de tionilo y 0,1 ml de dimetilformamida se calentó a reflujo durante ⁶ h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el tetrahidrofurano seco se evaporó a partir del residuo varias veces. El producto bruto se usó en la siguiente etapa.

B) 2-Fluoro-3-oxo-3-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil] propanonitrilo

Bajo atmósfera de gas inerte, se añadieron gota a gota 50 ml (50 mmol) de bis (trimetilsilil)amida de litio 1 M a -78 °C a una disolución del cloruro de trans-4-(trifluorometil)ciclohexan-1-carbonilo obtenido anteriormente y 1,5 ml (26,96 mmol) de fluoroacetonitrilo en 50 ml de tetrahidrofurano abs. Tras la adición, se agitó la mezcla a -78 °C durante 1 h, a continuación, se permitió el calentamiento de la mezcla hasta temperatura ambiente y se vertió en ²⁰⁰ ml de agua. El pH de la mezcla se ajustó a 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 1M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se usó en la siguiente etapa.

C) 4-Fluoro-3-[trans-4-(trifluorometil) ciclohexil]-1 H-pirazol-5-amina

2-fluoro-3-oxo-3-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil] propanonitrilo obtenido anteriormente se disolvió en 65 ml de etanol y se añadieron 4,4 ml (77 mmol) de monohidrato de hidrazina. Bajo atmósfera de gas inerte, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. Se eliminó el solvente a vacío para obtener el compuesto del título en forma de aceite. LC-MS (ESI) m/z 252,2 [MH+]

Intermedio 11

5-Amino-3-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]-1 H-pirazol-4-carbonitrilo

a) 2-[Trans-4-(trifluorometil)ciclohexanocarbonil]propanodinitrilo

A una mezcla de 2,7 g (12,58 mmol) de cloruro de trans-4-(trifluorometil)ciclohexano-1-carbonilo (Intermedio 10a) y 1,26 g (19,0 mmol) de malononitrilo en 15 ml de tetrahidrofurano abs. Se añadieron gota a gota 1,77 ml (50 mmol) de trietilamina a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, a continuación la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se vertió en 200 ml de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El producto crudo se usó en la siguiente etapa.

B) 2-{Metoxi[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]metilideno}propanodinitrilo

Sobre 2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexanocarbonil]propanodinitrilo obtenido anteriormente se añadieron 10 ml de ortoformiato de trimetilo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y ciclohexano (¹ :¹ ) para producir 1,495 g (46,0%) del compuesto del título en forma de aceite. LC-MS (ESI) m/z 259,1 [MH+]

C) 5-Amino-3-[trans-4-(trifluorometil) ciclohexil]-1 H-pirazol-4-carbonitrilo

2-{metoxi[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]metiliden}propanodinitrilo obtenido anteriormente se disolvió en 17 ml de etanol y se añadieron 1,4 ml (24,5 mmol) de monohidrato de hidrazina. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para producir 1,04 g (69,5%) del compuesto del título. LC-MS (ESI) m/z 259,2 [MH+]

Intermedio 12

7-Cloro-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil] pirazolo[1,5-a]pirimidina

a) 5-Metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirim idin-7-ol

Una mezcla de 11,156 g (47,8 mmol) de 3-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]-1H-pirazol-5-amina (Intermedio 7), ⁸ ml (44,6 mmol) de 2-acetil-3-metilbutanoato de etilo y 0,32 g (1^,6 mmol) de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico en 340 ml de tolueno se calentaron a reflujo durante 20 h, a continuación se enfriaron a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano y metanol (20:1) para producir 12,4 g (76%) del compuesto del título. LC-MS (ESI) m/z 342,2 [MH+]

B) 7-Cloro-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidina

Una mezcla de 12,4 g (36,35 mmol) de 5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol, 16,7 ml (179 mmol) de oxicloruro de fósforo, 12,7 ml (72,9 mmol) de N, N-diisopropiletilamina y 733 ml de tolueno se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a 20 °C, se vertió en una mezcla de disolución de hidrogenocarbonato de sodio y hielo, a continuación se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para producir 12,05 g (92%) del compuesto del título. LC-MS (IEN) m/z 360,2 [MH+]

Los compuestos de la Tabla 4 se prepararon a partir del éster acetoacético apropiado y 1 H-pirazol-5-amina de acuerdo con el método descrito en el Intermedio 12.

Tabla 4

Ruta c)

Ejemplo 1

Ácido (3S)-1 -[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-3-carboxílico

Una mezcla de 0,8 g (2,22 mmol) de 7-cloro-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo [1,5-a] pirimidina (Intermedio ¹² ), 0,5 g (3,87 mmol) de ácido S-nipecótico y 0,7 ml (4 mmol) de N, N-diisopropiletilamina en 20 ml de N-metilpirrolidona se calentó a 130 °C durante 20 h, a continuación se enfrió y se diluyó con agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y ciclohexano (1:2) para producir 0,422 g (42,0%) del compuesto del título. LC-MS (IEN) m/z 453,2 [MH+]

Ruta d)

Ejemplo 2

Ácido (3S)-1-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-(propan-2-il)piperidin-3-carboxílico

Se calentó una mezcla de 0,66 g (2,79 mmol) de clorhidrato de (3S)-3-(propan-2-il)piperidin-3-carboxilato de etilo, 0,66 g (5,88 mmol) de terc-butóxido de potasio en 15 ml de dimetilsulfóxido a 100 °C durante 16 h. A continuación se añadió 1,0 g (2,77 mmol) de 7-cloro-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a] pirimidina (Intermedio 12) a la mezcla y se calentó a 120 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se acidificó con ácido acético. Los cristales precipitados se filtraron y se lavaron con agua. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y ciclohexano (1:2) para producir 0,506 g (36,8%) del compuesto del título. LC-MS (ESI) m/z 495,3 [MH+]

Ruta e)

Ejemplo 3

Ácido (3R)-3-metil-1-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilo]piperidin-3-carboxílico

a) (3R)-3-metil-1-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-3-carboxilato de etilo

Una mezcla de 1,0 g (3,06 mmol) de 7-cloro-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a] pirimidina (Intermedio 12), 0,76 g (4,43 mmol) de (3R)-3-metilpiperidin-3-carboxilato de etilo y 0,8 ml (4,592 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 20 ml de N-metilpirrolidona se calentó a 130 °C durante 20 h, a continuación se enfrió y se diluyó con agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con tolueno y acetona (10:1) para producir 1,44 g (95,3%) del compuesto del título. LC-MS (IEN) m/z 495,3 [MH+]

B) Ácido (3R)-3-metil-1-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-3-carboxílico

Una mezcla de 1,443 g (2,91 mmol) de (3R)-3-metil-1-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil] pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-3-carboxilato de etilo y 5 ml de disolución de hidróxido de sodio al 20% en 40 ml de etanol durante 5 h, a continuación se enfrió y se acidificó con ácido acético. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, la fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y ciclohexano (1:2) para producir 0,934 g (⁶⁸ ,⁶ %) del compuesto del título. LC-MS (ESI) m/z 467,3 [MH+]

Ejemplo 4 y Ejemplo 5

Enantiómero A y B

Ácido (3R)-1-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-propilpiperidin-3-carboxílico y

Ácido (3S)-1-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-propilpiperidin-3-carboxílico

La forma racémica de los compuestos del título se preparó a partir de 7-cloro-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidina (Intermedio 12) y clorhidrato de 3-propilpiperidin-3-carboxilato de etilo racémico (Intermedio 4b) de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 2a y 2b. lC-MS (ESI) m/z 495,3 [MH+]. Los enantiómeros A y B se separaron usando HPLC de preparación quiral (Kromasil Cellucoat RP 5 pm 150x4,6 mm; F=1 ml/min; eluyentes: A: H2O+ 30 mM AmAc B:80ACN+ 30 mM AmAc;isocrático 70% B t=25 °C) obteniéndose el enantiómero A (Tr 10,464, Ejemplo 4) y el enantiómero B (Tr 11,584, Ejemplo 5). Su configuración absoluta no está determinada.

Ejemplo ⁶ y Ejemplo 7

Ácido (3R)-3-(fluorometil)-1-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)clclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il] piperidin-3-carboxílico y

Ácido (3S)-3-(fluorometil)-1-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il] piperidin-3-carboxílico

La forma racémica de los compuestos del título se preparó a partir de 7-cloro-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidina (Intermedio 12) y clorhidrato de 3-(fluorometil)piperidin-3-carboxilato de etilo racémico (Intermedio 5) de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 2a y 2b. LC-MS (ESI) m/z 485,3 [MH+]. Los enantiómeros A y B se separaron usando HPLC de preparación quiral (Lux Amylose-1 5 qm 250 x 21,1 mm; F = 21 ml/min; eluyentes: n-heptano: EtOH 80:20 0,1% TFA t = 40 °C) obteniéndose el enantiómero A (Tr 5,9, Ejemplo ⁶ ) y el enantiómero B (Tr 6,7, Ejemplo 7). Su configuración absoluta no está determinada.

Ejemplo ⁸ y Ejemplo 9

Ácido (3R)-3-metil-1-[(8S)-8-metil-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]-5H,6H,7H,8H-pirazolo[3,2-b]quinazolin-9-il] piperidin-3-carboxílico y

Ácido (3R)-3-metil-1-[(8R)-8-metil-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]-5H,6H,7H,8H-pirazolo[3,2-b]quinazolin-9-il] piperidin-3-carboxílico

a) (3R)-3-metil-1-[(8S)-8-metil-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]-5H,6H,7H,8H-pirazolo[3,2-b]quinazolin-9-il] piperidin-3-carboxilato de etilo y

(3R)-3-metil-1-[(8R)-8-metil-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]-5H,6H,7H,8H-pirazolo[3,2-b]quinazolin-9-il]piperidin-3-carboxilato de etilo

La forma racémica de los compuestos del título se preparó a partir de 9-cloro-8-metil-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]-5H,6H,7H,8H-pirazolo[3,2-b]quinazolina racémica (Intermedio 24) e hidrocloruro de (3R)-3-metilpiperidin-3-carboxilato de etilo de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 2a. Los ésteres de diastereómeros A y B se separaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano-éter diisopropílico 10-1, obteniéndose el éster de diastereómero A (TLC en el mismo sistema rf = 0,5) y el éster de diastereómero B (TLC en el mismo sistema rf = 0,45).

B) Ácido (3R)-3-metil-1-[(8S)-8-metil-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]-5H,6H,7H,8H-pirazolo[3,2-b]quinazolin-9 ácido-il]piperidin-3-carboxílico y

Ácido (3R)-3-metil-1-[(8R)-8-metil-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]-5H,6H,7H,8H-pirazolo[3,2-b]quinazolin-9-il] piperidin-3-carboxílico

Los compuestos del título se prepararon a partir del éster de diastereómero A (Ejemplo ⁸ , LC-MS (ESI) m/z 479,2 [MH+]) y el éster de diastereómero B (Ejemplo 9, LC-MS (ESI) m/z 479,2 [MH+]) anteriores, según los métodos descritos en el Ejemplo 2b. Su configuración absoluta no está determinada.

Los Ejemplos 10-42 se prepararon usando métodos análogos a los Ejemplos descritos anteriormente y se ejemplifican a continuación en la Tabla 5.

Tabla 5

Preparación de composiciones farmacéuticas.

Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la presente invención. Sin embargo, la presente invención no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas.

A) Formas de dosificación oral sólidas

1., Comprimidos

Principio(s) activo(s) 0,01-90%

Material de relleno 1-99,9%

Aglutinante 0-20%

Desintegrante 0-20%

Lubricante 0-10%

Otro(s) excipiente(s) específico(s) 0-50%

11., Películas bucodispersables

Principio(s) activo(s) 0,01-90%

Agente formador de película 1 -99,9%

Plastificante 0-40%

Otro(s) excipiente(s) específico(s) 0-50%

B) Formas líquidas de dosificación oral

III., Suspensiones orales

Principio(s) activo(s) 0,01-50%

Vehículo líquido 10-99,9%

Agente humectante 0-50%

Espesante 0-50%

Agente tampón cantidad suficiente

Agente osmótico 0-50%

Conservantes cantidad suficiente

IV., Jarabes

Principio(s) activo(s) 0,01-50% Disolvente 10-99,9% Componente de azúcar ¹ -²⁰ % Agentes aromatizantes ⁰ -¹⁰ %

C) Formas de dosificación parenteral

V., Inyecciones intravenosas

Principio(s) activo(s) 0,01-50% Disolvente 10-99,9% Codisolvente 0-99,9%

Agente osmótico 0-50%

Agente intermediario cantidad suficiente

D) Otras formas de dosificación

VI., Supositorios

Principio(s) activo(s) 0,01-50%

Base de supositorio 1 -99,9% Agentes tensioactivos 0-20% Lubricantes 0-20% Conservantes cantidad suficiente

VII., Gotas oftálmicas

Principio(s) activo(s) 0,01-50% Agua 0-99,9% Disolvente 0-99,9% Agente osmótico 0-20% Potenciador de la viscosidad 0-20% Agente tampón cantidad suficiente Conservantes cantidad suficiente

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I) en el que:

R1 y R2 están seleccionados independientemente entre hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6; R3 es hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C^1-6, grupo ciano;

R4 es alquilo C^1-6;

R5 es alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o átomos de halógeno, cicloalquilo C^3-5; cicloalquil C^3-5 alquilo C^1-6, dialquilamino, alcoxi C^1-6, alcoxi C^1-6 alquilo C^1-6, alquil C^1-6 tio, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilalquilo C^1-6, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilalquilo C^1-6;

o R⁴ y R⁵ forman juntos un anillo de 3 a 7 miembros saturado sustituido o no sustituido por uno o más alquilo C^1-3, alcoxi C^1-3, haloalquilo C^1-3, alquil C^1-3 carbonilo, en el que los miembros del anillo están seleccionados entre el grupo que consiste en carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre;

R6 es hidrógeno, átomo de halógeno o alquilo C^1-6, hidroxilo, alcoxi C^1-6, alcoxi C^1-6 alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6 o grupo amino; o sales farmacéuticamente aceptables, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos de los mismos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que

R1 y R2 están seleccionados independientemente entre hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6; R3 es hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C^1-6, grupo ciano;

R4 es alquilo C^1-6;

R5 es alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o átomos de halógeno, cicloalquilo C^3-5; cicloalquil C^3-5 alquilo C^1-6, dialquilamino, alcoxi C^1-6, alcoxi C^1-6 alquilo C^1-6, alquil C^1-6 tio, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilalquilo C^1-6, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilalquilo C^1-6;

R6 es hidrógeno, átomo de halógeno o alquilo C^1-6, hidroxilo, alcoxi C^1-6, alcoxi C^1-6 alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6 o grupo amino; o sales farmacéuticamente aceptables, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos de los mismos.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que

R1 y R2 están seleccionados independientemente entre hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6; R3 es hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C^1-6, grupo ciano;

R4 y R5 forman juntos un anillo de 3 a 7 miembros saturado sustituido o no sustituido por uno o más alquilo C^1-3, alcoxi C^1-3, haloalquilo C^1-3, alquil C^1-3 carbonilo, en el que los miembros del anillo están seleccionados entre el grupo que consiste en carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre;

R6 es hidrógeno, átomo de halógeno o alquilo C^1-6, hidroxilo, alcoxi C^1-6, alcoxi C^1-6 alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6 o grupo amino; o sales farmacéuticamente aceptables, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos de los mismos.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es metilo; y R5 es isopropilo o alcoxi Ci-6 alquilo Ci-6.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo de

ácido (3S)-1-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-3-carboxílico

ácido (3S)-1-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-(propan-2-il) piperidin-3-carboxílico

ácido (3R)-3-metil-1-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-3-carboxílico

ácido (3R)-1-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-propilpiperidin-3-carboxílico

ácido (3S)-1-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-propilpiperidin-3-carboxílico

ácido (3R)-3-(fluorometil)-1-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-3-carboxílico

ácido (3S)-3-(fluorometil)-1-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il] piperidin-3-carboxílico

ácido (3R)-3-metil-1-[(8S)-8-metil-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]-5H,6H,7H,8H-pirazolo [3,2-b]quinazolin-9-il] piperidin-3-carboxílico

ácido (3R)-3-metil-1-[(8R)-8-metil-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]-5H,6H,7H,8H-pirazolo[3,2-b]quinazolin-9-il] piperidin-3-carboxílico

ácido (3R)-1-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-3-carboxílico

ácido (3S)-3-metil-1-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-3-carboxílico

ácido (3S)-3-etil-1-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-3-carboxílico

ácido (3R)-3-etil-1-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-3-carboxílico

ácido (3R)-1-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-(propan-2-il)piperidin-3-carboxílico

ácido (3S)-1-[3-fluoro-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-metilpiperidin-3-carboxílico

ácido (3R)-1-[3-fluoro-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-metilpiperidin-3-carboxílico

ácido (3S)-3-etil-1-[3-fluoro-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il] piperidin-3-carboxílico

ácido (3R)-3-etil-1-[3-fluoro-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il] piperidin-3-carboxílico

ácido (3S)-1-{3-fiuoro-6-metoxi-5-metil-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-3-metilpiperidin-3- carboxílico

ácido (3R)-1-{3-fluoro-6-metoxi-5-metil-2-[trans-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-3-metilpiperidin-3-carboxílico

ácido (3S)-3-etil-1-{6-metoxi-5-metil-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-3-carboxílico

ácido (3R)-3-etil-1-{6-metoxi-5-metil-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-3-carboxílico

ácido (3S)-1-{3-fluoro-6-metoxi-5-metil-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-3-metilpiperidin-3-carboxílico

ácido (3R)-1-{3-fluoro-6-metoxi-5-metil-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-3-metilpiperidin-3-carboxílico

ácido (3S)-3-etil-1-{3-fluoro-6-metoxi-5-metil-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il} piperidin-3-carboxílico

ácido (3R)-3-etil-1-{3-fluoro-6-metoxi-5-metil-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il} piperidin-3-carboxílico

ácido (3R)-1-{6-etil-5-metil-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-3-metilpiperidin-3-carboxílico

ácido (3R)-3-etil-1-{6-etil-5-metil-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7}piperidin-3-carboxílico ácido (3S)-1-[2-(4,4-difluorociclohexil)-5-metil-6-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-metilpiperidin-3-carboxílico

ácido (3R)-1-[2-(4,4-difluorociclohexil)-5-metil-6-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-metilpiperidin-3-carboxílico

ácido (3S)-1-[2-(4,4-difluorociclohexil)-5-metil-6-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-etilpiperidin-3-carboxílico ácido (3R)-1-[2-(4,4-difluorociclohexil)-5-metil-6-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-etilpiperidin-3-carboxílico ácido (3R)-1-[2-(4,4-difluorociclohexil)-5,6-dietilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-metilpiperidin-3-carboxílico ácido (3R)-3-metil-1-{2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]-5H,6H,7H,8H-pirazolo[3,2-b]quinazolin-9-il}piperidin-3-carboxílico

ácido (3R)-3-metil-1-{5-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]-2,6,7-triazatriciclo[7.5.0.037]tetradeca-1,3,5,8-tetraen-8-il}piperidin-3-carboxílico

ácido (3R)-3-metil-1 -{5-[trans)-4-(trifluorometil)ciclohexil]-11 -oxa-2,6,7-triazatriciclo[7.4.0.037]trideca-1,3,5,8-tetraen-8-il} piperidin-3-carboxílico

ácido (3S)-3-metil-1-{5-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]-12-oxa-2,6,7-triazatriciclo[7.4.0.037]trideca-1,3,5,8-tetraen-8-il} piperidin-3-carboxílico

ácido (3S)-1-[3-ciano-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-metilpiperidin-3-carboxílico

ácido (3R)-1-[3-ciano-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-metilpiperidin-3-carboxílico

ácido (3R)-1-[2-(4,4-difluorociclohexil)-3-fluoro-5-metil-6-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-metilpiperidin-3-carboxílico

ácido (3R)-1-[6-(2-metoxietil)-5-metil-2-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-metilpiperidin-3-carboxílico

6. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por etapa 1) hacer reaccionar un derivado de éster de ácido carboxílico de fórmula (II) o un derivado de cloruro de ácido carboxílico de fórmula (III)

-en la qu e el s ig n ifica d o de R 1 y R2 se ha d e sc rito a n te rio rm e n te pa ra el co m p u e s to de fó rm u la (I) con un d e riva d o de a ce to n itr ilo de fó rm u la (IV)

R 3 ( ¡ V )

- en la que el significado de R3 se ha descrito anteriormente para el compuesto de fórmula (I), a continuación etapa 2) se hace reaccionar el derivado de acilacetonitrilo obtenido de ese modo de fórmula (V)

2a) con hidrato de hidracina para proporcionar un compuesto de fórmula (VI)

- en la que el significado de R1, R2 es como se ha descrito anteriormente y R3 es hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo C^1-6 o

2b) con ortoformiato de trimetilo para proporcionar el derivado de malononitrilo de fórmula (XIV)

-en la que el significado de R1, R2 es como se ha descrito anteriormente y R3 es un grupo ciano que se hace reaccionar con hidrato de hidrazina para proporcionar un compuesto de fórmula (VI)

a continuación

etapa 3) el compuesto de fórmula (VI) en la que el significado de R1, R2, R3 es como se ha descrito anteriormente para la fórmula (I) -obtenido de acuerdo con las etapas descritos en 2a) o 2b) se hace reaccionar con un derivado de éster acilacético de fórmula (VII)

- en la que s ig n ifica d o de R4 y R5 es com o se ha d e sc rito a n te rio rm e n te pa ra la fó rm u la (I), a con tinu ac ió n e ta p a 4) el co m p u e s to de fó rm u la (V III) o b ten ido de este m odo

- en la que el significado de R1, R2, R3, R4 y R5 es como se ha descrito anteriormente para la fórmula (I) - se somete a cloración para proporcionar un derivado de cloro de fórmula (IX)

- en la que el significado de R1, R2, R3, R4 y R5 es como se ha descrito anteriormente para la fórmula (I) - y etapa 5) este último se hace reaccionar con

5c) un derivado del ácido nipecótico de fórmula (X)

- en la que el significado de R6 es como se ha descrito anteriormente para la fórmula (I) - y el derivado obtenido de fórmula (I) y los antípodas ópticos o racematos y/o sales de los mismos en un caso concreto se pueden transformar en otro compuesto de fórmula (I) y los antípodas ópticos o racematos y/o sales de los mismos mediante la introducción de nuevos sustituyentes y/o modificación o eliminación de los existentes, o 5d) su sal alcalina de fórmula (XI)

- en la que el significado de R6 es como se ha descrito anteriormente para la fórmula (I) - y el compuesto obtenido de fórmula (I) y los antípodas ópticos o racematos y/o sales de los mismos se pueden transformar opcionalmente en otro compuesto de fórmula (I) y antípodas ópticos o racematos y/o sales de los mismos mediante la introducción de nuevos sustituyentes y/o modificación o eliminación de los existentes, o 5e) un derivado de éster de ácido nipecótico de fórmula (XII)

- en la qu e el s ig n ifica d o de R6 es co m o se ha d e sc rito a n te rio rm e n te p a ra la fó rm u la (I) - p a ra p ro p o rc io n a r el d e riva d o de é s te r de fó rm u la (X III)

en la que el significado de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es como se ha descrito anteriormente para la fórmula (I) finalmente este último se saponifica con una base o ácido fuerte - y el derivado obtenido de fórmula (I) y los antípodas ópticos o racematos y/o sales de los mismos se pueden transformar opcionalmente en otro compuesto de fórmula (I) y los antípodas ópticos o racematos y/o sales de los mismos mediante introducción de nuevos sustituyentes y/o modificación o eliminación de los existentes.

7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1 como principio activo y vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 1 y uno o más co-agentes terapéuticamente activos.

9. Un compuesto de fórmula (I) o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno seleccionado entre el grupo de trastornos psiquiátricos (tales como ansiedad, trastorno de pánico , trastorno postraumático, depresión, esquizofrenia), trastornos del neurodesarrollo (como trastorno de espectro autista, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome del X Fragile), trastornos cognitivos, epilepsia, espasticidad, rigidez músculoesquelética, lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis cerebral, temblor hereditario, dolor (neuropático, visceral, osteoartrítico), abuso de sustancias (cocaína, nicotina, alcohol), obesidad, ingesta compulsiva, asma, tos, incontinencia urinaria, enfermedad por reflujo gastroesofágico, relajación transitoria del esfínter esofágico inferior, síndrome del intestino irritable.