CN104903326A - 被取代的吡唑并[3,4-D]嘧啶化合物、其制备及作为σ受体配体的用途 - Google Patents

被取代的吡唑并[3,4-D]嘧啶化合物、其制备及作为σ受体配体的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及对σ受体、特别地σ-1受体具有大的亲和力的新的被取代的通式(I)的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物，并且涉及用于其制备的方法、包含其的组合物并且涉及其作为用于治疗例如疼痛的药物的用途。n选自1、2、3或4；R1代表碳连接的任选地被取代的芳基或杂芳基；R2和R3独立地代表氢原子、任选地被取代的脂肪族基团、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，或R2和R3连同桥接氮形成任选地被取代的杂环烷基或杂芳基。

Description

被取代的吡唑并[3,4-D]嘧啶化合物、其制备及作为σ受体配体的用途
发明领域
本发明涉及对σ受体、特别地σ-1受体具有大的亲和力的新的被取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物，并且涉及用于其制备的方法、涉及包含其的组合物并且涉及其作为药物的用途。
发明背景
近年来，通过更好地了解与目标疾病有关的蛋白和生物分子的结构，已经大大地帮助对新的治疗剂的寻找。这些蛋白中的一个重要的类别是西格玛(σ)受体，即与阿片样物质的烦躁不安的效果、致幻效果和强心剂效果有关的中枢神经***(CNS)的细胞表面受体。从σ受体的生物学和功能的研究，已经呈现σ受体配体在治疗精神病和运动障碍(例如张力障碍和迟发性运动障碍)、和与亨廷顿氏舞蹈病或图雷特综合症(Tourette's syndrome)有关的运动障碍和帕金森氏病中的运动障碍中可以是有用的证据(Walker,J.M.等人,Pharmacological Reviews,1990,42,355)。据报道，已知的σ受体配体林卡唑(rimcazole)在临床上示出治疗精神病的效果(Snyder,S.H.,Largent,B.L.J.Neuropsychiatry 1989,1,7)。σ结合位点对特定的***剂苯并***烷类的右旋异构体例如SKF 10047、(+)-环佐辛、和(+)-喷他佐辛具有优先的亲和力并且还对某些发作性睡病药(narcoleptic)例如氟哌啶醇具有优先的亲和力。
如在本申请中使用的“σ受体”是众所周知的并且使用以下的引用来定义：此结合位点代表与阿片样物质、NMDA、多巴胺能、和其他已知的神经递质或激素受体家族不同的典型的蛋白(G.Ronsisvalle等人.Pure Appl.Chem.73,1499-1509(2001))。
σ受体具有可以通过这些药理活性药物的立体选择性异构体辨别的至少两个亚型。SKF 10047对西格玛1(σ-1)位点具有纳摩尔级的亲和力，且对西格玛2(σ-2)位点具有微摩尔级的亲和力。氟哌啶醇对两个亚型具有相似的亲和力。
σ-1受体是非***类型的受体，在多种成年哺乳动物组织(例如中枢神经***、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾、肝、肾、胃肠道)中表达，并且从最早的阶段开始在胚胎发育中表达，且明显地涉及到大量的生理功能。已经描述σ-1受体对多种药物例如对SKF-10047、(+)-喷他佐辛、氟哌啶醇和林卡唑、以及具有止痛活性、抗焦虑活性、抗抑郁活性、抗遗忘活性、抗精神病活性及神经保护活性的已知的配体的高亲和力。考虑到其在与止痛、焦虑、成瘾、失忆症、抑郁、精神***症、应激、神经保护和精神病有关的过程中可能的生理作用，σ-1受体在药理学上是让人极感兴趣的[Kaiser等人(1991)Neurotransmissions 7(1):1-5],[Walker,J.M.等人,Pharmacological Reviews,1990,42,355]和[Bowen W.D.(2000)Pharmaceutica Acta Helvetiae 74:211-218]。
σ-2受体还在多种成年哺乳动物组织(例如神经***、免疫***、内分泌***、肝、肾)中表达。σ-2受体可以是在新的细胞凋亡途径中的组分，所述新的细胞凋亡途径可以在调节细胞增殖中或在细胞发育中起重要作用。此途径似乎包括连接到细胞内膜、位于储存钙的细胞器例如内质网和线粒体中的σ-2受体，所述σ-2受体还具有从这些细胞器释放钙的能力。钙信号可以用于正常细胞的信号途径和/或用于诱导凋亡。
σ-2受体的激动剂诱导细胞形态学的变化、若干类型的细胞系的细胞凋亡且调节p-糖蛋白mRNA的表达，以便它们作为治疗癌症的抗肿瘤剂可能是有用的。实际上，已观察到，σ-2受体激动剂在抵抗损害DNA的常用的抗肿瘤剂的乳腺肿瘤细胞系中诱导细胞凋亡。此外，σ-2受体的激动剂在激动剂不是细胞毒性的浓度下增强这些抗肿瘤剂的细胞毒性效应。因此，σ-2受体的激动剂可以在诱导细胞凋亡的剂量下或在亚毒性剂量下被用作抗肿瘤剂，以与其他抗肿瘤剂组合以逆转耐药性，从而允许使用较低剂量的抗肿瘤剂且相当大地减少它的不良反应。
σ-2受体的拮抗剂可以防止由典型的神经安定剂引起的不可逆的运动的副作用。实际上，已发现，σ-2受体的拮抗剂作为用于改进由于用典型的抗精神病药物(例如氟哌啶醇)慢性治疗精神病而出现在患者中的延迟性运动障碍的弱化效果的试剂是有用的。σ-2受体似乎还对特定的退行性紊乱发挥作用，其中阻断这些受体可以是有用的。
内源的σ配体不是已知的，然而已经表明孕酮是其中之一。可能的σ-位点介导的药物效果包括谷氨酸受体功能的调节、神经递质应答、神经保护、行为和认知(Quirion,R.等人.Trends Pharmacol.Sci.,1992,13:85-86)。大部分研究已经暗示σ结合位点(受体)是信号传导级联的质膜要素。被报道为选择性的σ配体的药物已经作为抗精神病药被评估(Hanner,M.等人.Proc.Natl.Acad.Sci.,1996,93:8072-8077)。在CNS、免疫***和内分泌***中σ受体的存在已经表明它充当三个***之间的联系的可能性。
考虑到σ受体的激动剂或拮抗剂的潜在的治疗性应用，已经尽巨大努力地发现选择性的配体。不同的σ受体配体已经被报道。
例如，国际专利申请WO 2007/098961描述4,5,6,7四氢苯并[b]噻吩衍生物对σ受体具有药理活性。
螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物也在EP 1847542中被公开且对σ受体具有药理活性的吡唑衍生物也被公开(欧洲专利EP 1634873)。
WO 2009/071657还报道对σ受体具有良好的活性的三环***化合物。
WO 2008049105公开某些吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物但它们是热休克蛋白90(HSP90)的抑制剂且对治疗由HSP90介导的紊乱是有用的。
然而，仍然存在对发现对σ受体具有药理活性、既是有效的又是选择性的、且具有良好的“成药性”性质即与施用、分配、代谢和***有关的良好的药物性质的化合物的需求。
惊人地，本发明的作者已经观察到新的具有通式(I)的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物示出范围从良好到优良的对σ受体的亲和力。因此这些化合物特别适合作为在用于预防和/或治疗与σ受体有关的紊乱或疾病的药物中的药理活性剂。
发明概述
本发明公开可以被用于治疗σ相关的紊乱或疾病的对σ受体具有显著的亲和力的新颖的化合物。
特别地，本发明的目的是新颖的被取代的通式(I)的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物：
本发明的另一目的是用于制备通式(I)的化合物的方法。
本发明的另一目的涉及这类通式(I)的化合物用于治疗或预防σ受体介导的疾病或状况、特别地σ-1介导的疾病或状况的用途。在本发明的化合物对其有效的σ受体介导的疾病或状况的组内可以列举腹泻、脂蛋白紊乱、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、肥胖症、偏头痛、关节炎、高血压、心律失常、溃疡、青光眼、学习、记忆和注意力缺乏、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、对包括***、安非他明、乙醇和尼古丁的药物和化学物质的成瘾；迟发性运动障碍、缺血性中风、癫痫、中风、应激、癌症、精神病状况特别地抑郁症、焦虑症或精神***症；炎症或自身免疫疾病。本发明的化合物对治疗和预防疼痛，特别地神经性疼痛、炎性疼痛或包括触摸痛和/或痛觉过敏的其他疼痛状况是非常良好的且特别有效的。
本发明的目的还是包含一种或更多种通式(I)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。根据本发明的药物组合物可以被修改以便通过任何施用途径(其是口服施用途径或肠胃外施用途径，例如肺部施用途径、鼻部施用途径、直肠施用途径和/或静脉施用途径)施用。因此，根据本发明的制剂可以被修改用于局部应用或全身应用，特别地用于真皮的、皮下的、肌内的、关节内的、腹膜内的、肺部的、口腔的、舌下的、鼻部的、经皮的、***的、口服的或肠胃外的应用。
发明详述
本发明首先涉及通式(I)的化合物：
其中
n选自1、2、3或4；
R1代表碳连接的被取代或未被取代的芳基或杂芳基；
R2和R3独立地代表氢原子；
支链或无支链的、饱和或不饱和的、任选地至少被单取代的脂肪族基团C1-10；
被取代或未被取代的环烷基C3-9；支链或无支链的环烷基-烷基C1-10基团，其中烷基和/或环烷基任选地至少被单取代；被取代或未被取代的环烷基C3-9或环烷基烷基C1-10基团，其中环烷基与另外的被取代或未被取代的单环环体系或多环环体系稠合；
被取代或未被取代的芳基；被取代或未被取代的、支链或无支链的芳基烷基C1-10；
被取代或未被取代的杂芳基；被取代或未被取代的、支链或无支链的杂芳基烷基C1-10；被取代或未被取代的非芳香族杂环基C3-9；被取代或未被取代的、支链或无支链的杂环基烷基C3-9；
被取代或未被取代的杂环基C3-9或杂环基-烷基C1-10基团，其中杂环基与另外的被取代或未被取代的单环环体系或多环环体系稠合；
或R2和R3连同桥接氮形成被取代或未被取代的杂环烷基C3-9；或被取代或未被取代的杂芳基C3-9；
或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物。
如在本发明中提到的“卤素(halogen)”或“卤素(halo)”代表氟、氯、溴或碘。
如在本发明中提到的脂肪族基团(group)/基团(radical)C1-10，任选地被单取代或多取代且可以是支链或无支链的、饱和或不饱和的。如在本发明中定义的不饱和的脂肪族基团包括烷基、烯基和炔基。根据本发明的优选的脂肪族基团包括但不限于甲基、乙基、乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))、乙炔基、丙基、正丙基、异丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基丁烯基、丁炔基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、正戊基、异戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。根据本发明，脂肪族基团的优选的取代基是C1-6烷基、环烷基C3-9基团、直链或支链的C1-6烷氧基、-F、-Cl、-I、-Br、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CN、-OH、-SH、-NH2、氧代、-(C＝O)R'、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NHR'、-NR'R"，其中每个取代基的R'和任选地R"独立地代表直链或支链的C1-6-烷基。
如在本发明中提到的烷基(alkyl group)/烷基(alkyl radical)是饱和的脂肪族基团。它们可以是直链或支链的且任选地被取代。如在本发明中表示的C1-6烷基意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
如在本发明中提到的环烷基(cycloalkyl group)/环烷基(cycloalkylradical)C3-9，被理解为意指饱和和不饱和的(但非芳香族的)环烃，所述环烃可以任选地是未被取代的、被单取代的或被多取代的。在这些基团中，例如C3-4环烷基代表C3-环烷基或C4-环烷基，C3-5-环烷基代表C3-、C4-或C5-环烷基等等。单或多不饱和的、优选地单不饱和的环烷基也特别地落在术语环烷基中，只要环烷基不是芳香族体系。环烷基的实例优选地包括但不限于环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基、乙酰基、叔丁基、金刚烷基、降金刚烷基。如在本发明中定义的环烷基C3-9任选地被独立地选自以下的取代基单取代或多取代：C1-6烷基、苯基、苄基、直链或支链的C1-6烷氧基、-F、-Cl、-I、-Br、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CN、-OH、-SH、-NH2、氧代、-(C＝O)R'、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NHR'、-NR'R"，其中每个取代基的R'和任选地R"独立地代表直链或支链的C1-6-烷基。
如在本发明中提到的杂环烷基(heterocycloalkyl group)/杂环烷基(heterocycloalkyl radical)C3-9被理解为意指具有至少一个杂原子(优选地选自S、N或O)且可以任选地是未被取代、被单取代或被多取代的饱和和不饱和的(但非芳香族的)环烃。在这些基团中，例如C3-4杂环烷基代表C3-或C4-杂环烷基，C3-5杂环烷基代表C3-、C4-或C5-杂环烷基等等。单或多不饱和的、优选地单不饱和的杂环烷基也特别地落在术语杂环烷基中，只要杂环烷基不是芳香族体系。杂环烷基的实例优选地包括但不限于吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑酮、氧代吡唑酮、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、四氢吡咯、环氧乙烷、氧杂环丁烷、二氧杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢-2H-噻喃、二氧六环、二氧戊环、硫杂环戊烷(oxathiolane)、噁唑烷、环硫乙烷、噻丁环(thietane)、四氢硫杂茂(thiolane)、环戊烷硫化物(thiane)、噻唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉或氮杂环庚烷。如在本发明中定义的杂环烷基C3-9任选地被独立地选自以下的取代基单取代或多取代：C1-6烷基、苯基、苄基、直链或支链的C1-6烷氧基、-F、-Cl、-I、-Br、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CN、-OH、-SH、-NH2、氧代、-(C＝O)R'、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NHR'、-NR'R"，其中每个取代基的R'和任选地R"独立地代表直链或支链的C1-6-烷基。
如在本发明中定义的环烷基烷基(cycloalkylalkyl group)/环烷基烷基(cycloalkylalkyl radical)C1-10包含被结合到如上文定义的环烷基的具有1至10个原子的直链或支链的任选地至少被单取代的烷基链。环烷基烷基通过烷基链被结合到分子。优选的环烷基烷基(cycloalkylalkyl group)/环烷基烷基(cycloalkylalkyl radical)是环丙基甲基，其中烷基链任选地是支链或被取代的。根据本发明，环烷基烷基(cycloalkylalkyl group)/环烷基烷基(cycloalkylalkyl radical)的优选的取代基是F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、羧基、酰氨基、氰基、氨基甲酰基、硝基、苯基、苄基、-SO2NH2、C1-6烷基和/或C1-6-烷氧基。
如在本发明中定义的芳基(aryl group)/芳基(aryl radical)被理解为意指具有至少一个芳香族环但即使在仅仅一个环中没有杂原子的环体系。这些芳基可以任选地被独立地选自以下的取代基单取代或多取代：C1-6烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、任选地至少被单取代的苯基、-F、-Cl、-I、-Br、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CN、-OH、-SH、-NH2、氧代、-(C＝O)R'、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-N(C＝O)OR'、-NHR'、-NR'R"，其中每个取代基的R'和任选地R"独立地代表直链或支链的C1-6-烷基。芳基的优选的实例包括但不限于可以任选地被单取代或被多取代(如果没有以其他方式定义)的苯基、萘基、荧蒽基、芴基、四氢萘基或二氢茚基或蒽基。
如在本发明中定义的芳基烷基C1-10包含被结合到如上文定义的芳基的具有1至10个碳原子的直链或支链的任选地至少被单取代的烷基链。芳基烷基通过烷基链被结合到分子。优选的芳基烷基是苄基，其中烷基链任选地是支链或被取代的。根据本发明，芳基烷基的优选的取代基是F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、羧基、酰氨基、氰基、氨基甲酰基、硝基、苯基、苄基、-SO2NH2、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基。
杂芳基(heteroaryl group)/杂芳基(heteroaryl radical)被理解为意指具有至少一个芳香族环并且可以任选地包含一个或更多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子并且可以任选地被独立地选自以下的取代基单取代或多取代的杂环环体系：C1-6烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、氧代、(C＝O)R'、SR'、SOR'、SO2R'、NHR'、NR'R"，其中每个取代基的R'和任选地R"独立地代表直链或支链的C1-6烷基。杂芳基的优选的实例包括但不限于呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并***、苯并二氧戊环、苯并二氧六环、苯并咪唑、咔唑和喹唑啉。
如在本发明中定义的杂芳基烷基(heteroarylalkyl group)/杂芳基烷基(heteroarylalkyl radical)C1-10包含被结合到如上文定义的杂芳基的具有1至10个碳原子的直链或支链的任选地至少被单取代的烷基链。杂芳基烷基通过烷基链被结合到分子。优选的杂芳基烷基是甲基吡啶基，其中烷基链任选地是支链或被取代的。根据本发明，杂芳基烷基的优选的取代基是F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、羧基、酰氨基、氰基、氨基甲酰基、硝基、苯基、苄基、-SO2NH2、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基。
根据本发明，术语“稠合”意指环或环体系被附接到另外的环或环体系，其中术语“由环组成的(annulated)”或“增环的(annelated)”也被本领域的技术人员使用以指定这类附接。
术语“螺稠合的”或“螺稠合”意指环或环体系通过至少一个被环或环体系共有的螺原子被附接到另外的环或环体系。
根据本发明的术语“环体系”指的是包括任选地包含至少一个杂原子作为环成员且任选地至少被单取代的饱和的、不饱和的或芳香族的碳环环体系的环体系。所述环体系可以与其他碳环环体系例如芳基、萘基、杂芳基、环烷基等等稠合。
如在本发明中定义的环基(cyclyl group)/环基(cycyl radical)或环体系，包括任选地包含至少一个杂原子作为环成员且任选地至少被单取代的任何饱和的、不饱和的或芳香族的碳环环体系。环基或环体系优选地包括芳基、杂芳基、环基、杂环基和/或螺环体系。
如在本发明中定义的杂环基(heterocyclyl group)/杂环基(heterocyclylradical)或杂环体系，包括任选地至少被单取代且包含至少一个杂原子作为环成员的任何饱和的、不饱和的或芳香族的碳环环体系。这些杂环基的优选的杂原子是N、S或O。根据本发明，杂环基的优选的取代基是F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、羧基、酰氨基、氰基、氨基甲酰基、硝基、苯基、苄基、-SO2NH2、C1-6烷基和/或C1-6-烷氧基。
术语“盐”将被理解为意指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中这采取离子形式或是带电荷的并且与反离子(阳离子或阴离子)结合或处于溶液中。由此还将理解活性化合物与其他分子和离子的络合物，特别地经由离子相互作用形成的络合物。
在本发明的上下文中，术语“生理学上可接受的盐”被特别理解为与生理学上容忍的酸形成的盐(如上文定义)，即特定的活性化合物与生理学上容忍的无机酸或有机酸的盐-特别地如果在人类和/或哺乳动物上使用-或与至少一种生理学上容忍的阳离子、优选地无机阳离子的盐-特别地如果在人类和/或哺乳动物上使用。特定的酸的生理学上容忍的盐的实例是以下的酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、氢溴酸盐、单氢溴酸盐、单盐酸盐或盐酸盐、甲碘化物、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、马尿酸、苦味酸和/或天冬氨酸。特定的碱的生理学上容忍的盐的实例是碱金属和碱土金属的盐和与NH4的盐。
根据本发明，术语“溶剂化物”将被理解为意指活性化合物的任何形式，其中这个化合物已经经由非共价结合另外的分子(最可能地是极性溶剂)附接到其，特别地包括水合物和醇化物例如甲醇化物。
术语“前体药物”在其最广泛的意义上使用并且包括在体内被转化成本发明的化合物的那些衍生物。这些衍生物将由本领域技术人员容易想到，并且取决于在分子中存在的官能团包括且不限于以下的本发明的化合物的衍生物：酯类、氨基酸酯类、磷酸酯类、金属盐类、磺酸酯类、氨基甲酸酯类和酰胺类。生产给定的活性化合物的前体药物的熟知的方法的实例对本领域技术人员是已知的且可以在例如Krogsgaard-Larsen等人."Textbook of Drug design and Discovery"Taylor&Francis(2002年4月)中找到。
作为式(I)的化合物的前体药物的任何化合物在本发明的范围内。特别有利的前体药物是当将此类化合物施用到患者时增加本发明的化合物的生物利用度(例如，通过允许口服施用的化合物更容易被吸收到血液中)的那些或增强母体化合物向与母体物质有关的生物学隔室(例如脑或淋巴***)的递送的那些。
在本发明的特定且优选的实施方案中，R1代表选自以下的基团：
其中Ra独立地代表氢原子、烷基C1-C6、卤素原子、卤代烷基C1-C6、-CN、-OR或-SO2R，其中R选自氢或烷基C1-C6。
在另一个优选的实施方案中，R2和R3独立地代表：支链或无支链的、饱和或不饱和的、任选地至少被单取代的脂肪族基团C1-10；被取代或未被取代的芳基；被取代或未被取代的、支链或无支链的芳基烷基C1-10。
在还更优选的实施方案中，R2和R3连同桥接氮形成被取代或未被取代的杂环烷基C3-9；或被取代或未被取代的杂芳基C3-9。
本发明的更优选的实施方案是其中R2和R3连同桥接氮形成任选地被至少一个卤素原子取代的哌啶的那种。
在另外的特定且优选的实施方案中，在式(I)的化合物中n是2。
在本发明的优选的变体中，式(I)的σ配体选自：
·4-苯基-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-邻甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-间甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶盐酸盐
·1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(2-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·3,5-二甲基-4-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)异噁唑盐酸盐
·4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶盐酸盐
·4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶盐酸盐
·4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(L)-酒石酸盐
·4-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)异喹啉
·4-(2-乙氧基苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶盐酸盐
·4-(4-氟苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(4-甲氧基苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲腈
·4-(5-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(4-氯苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(2-氯-5-甲基苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(2,5-二甲基苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·2-(1-(2-哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)噁唑
·2-(1-(2-哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)噻唑
·4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(2-氯苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)异噻唑
·4-(1-异丙基-1H-吡唑-4基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(2-氯-4-氟苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(2-氯苯基)-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(2-氯-4-氟苯基)-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·2-(4-(2-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-N-(4-氟苄基)-N-甲基乙胺
·N-(4-氟苄基)-N-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙胺
·2-(4-(2-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-N-(4-氟苄基)-N-甲基乙胺
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前体药物。
本文提到的任何化合物被意图代表此类特定的化合物以及某些变型或形式。特别地，本文提到的化合物可以具有不对称中心并且因此以不同的对映体或非对映异构体形式存在。因此，本文提到的任何给定的化合物被意图代表外消旋体、一个或更多个对映体形式、一个或更多个非对映异构体形式、以及其混合物中的任一种。同样地，关于双键的立体异构现象或几何异构现象也是可能的，因此，在某些情况下，分子可以作为(E)-异构体或(Z)-异构体(反式或顺式异构体)存在。如果分子包含若干个双键，每个双键将具有其自身的立体异构现象，这可以与分子中的其他双键的立体异构现象相同或不同。此外，本文提到的化合物可以作为阻转异构体存在。本文提到的化合物的所有的立体异构体(包括对映体、非对映异构体、几何异构体和阻转异构体、以及其混合物)，被认为在本发明的范围之内。
此外，本文提到的任何化合物可以作为互变异构体存在。特别地，术语互变异构体指的是平衡地存在并且容易从一个异构体形式转化为另外的形式的化合物的两个或更多个结构异构体中的那种。常见的互变异构体对是胺-亚胺、酰胺-亚胺酸、酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺等。
除非另有说明，否则本发明的化合物还意指包括同位素标记的形式即仅在一个或更多个同位素富集的原子存在下不同的化合物。例如，除了至少一个氢原子被氘或氚替代、或至少一个碳被13C-或14C-富集的碳替代、或至少一个氮被15N-富集的氮替代的具有本结构的化合物在本发明的范围之内。
式(I)的化合物或其盐或溶剂化物优选地呈药学上可接受的形式或大体上纯的形式。通过药学上可接受的形式特别地意指具有药学上可接受的纯度水平(排除正常的药物添加剂例如稀释剂和载体)，并且在正常的剂量水平下不包含被认为有毒的材料。药物物质的纯度水平优选地超过50％，更优选地超过70％，最优选地超过90％。在优选的实施方案中，纯度水平是超过95％的式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前体药物。
本发明的特定的实施方案是其中本发明的被取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物代表具有通式(Ia)的化合物的那种：
本发明的又另一特定的实施方案通过通式(Ib)的化合物代表：
在另一方面中，本发明涉及用于获得通式(I)的化合物的方法：
所述方法包括通式(III)的化合物：
与式(V)的硼酸：
R1B(OH)2(V)
其相应的酯或相应的有机硼烷之间的反应；
或与式(VI)的有机锡衍生物之间的反应：
R1Sn(R4)3
(VI)
其中R1、R2、R3和n具有如在权利要求1中的含义，X是卤素原子且R4代表C1-C10烷基。
用于合成式(I)的化合物的反应优选地是通式(III)的化合物与有机金属衍生物例如硼酸或酯(V)或与其他有机硼试剂例如有机三氟硼酸钾之间的钯催化的交叉偶联反应。使用的催化剂是钯络合物例如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)·Cl2CH2Cl2、Pd(AcO)2/S-Phos或Pd(OAc)2/PPh3。反应在溶剂例如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、DMF、THF、DME、二氧六环、正丁醇、甲醇、乙醇、乙腈和水或其混合物中且优选地在碱例如Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KF、K3PO4、三乙胺、二异丙基乙胺、KOH或NaOH的存在下进行。反应优选地在50℃和溶剂的沸点的温度范围下或在微波反应器中进行。
式(I)的化合物还可以通过通式(III)的化合物与式(VI)的有机硒衍生物的钯催化的交叉偶联反应制备。此反应在钯络合物例如Pd(PPh3)4、Pd2dba3/P(2-呋喃基)3、Pd(OAc)2/PPh3、Pd(OAc)2/P(2-呋喃基)3、Pd(OAc)2/P-t-Bu3或Pd(OAc)2/AsPh3下在溶剂例如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、DMF、THF、NMP、DMSO、二氧六环、氯仿或其混合物中进行。反应优选地在从35℃至溶剂的沸点的温度范围下或在微波反应器中进行。反应可以通过添加添加剂例如CuI、CuCl、CuI、噻吩甲酸Cu(I)、三乙胺、二异丙基乙胺、Cs2CO3、NaOH、KF或CsF进行。
转而，式(III)化合物：
通过包括通式(II)的化合物：
与通式(IV)的化合物之间的反应的方法来制备：
其中R2、R3和n具有如在通式(I)中的含义并且X是卤素原子或三氟甲磺酸酯基(triflate)且Y是合适的离去基团例如卤素原子或羟基。
式(III)的化合物可以通过两种不同的方法制备。在第一种方法中，式(III)的化合物通过式(II)的化合物和式(IV)的化合物之间的反应制备，其中Y是合适的离去基团例如卤素原子。当Y是卤素原子时，反应优选地在非质子溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中在无机碱例如NaH的存在下进行。
当Y是羟基时，反应优选地在所谓的Mitsunobu条件下进行，包括使用偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸双(1,1-二甲基乙酯)或偶氮二羧酸二异丙酯和三苯基磷，这提供结合到羟基的中间体、使其活化成为良好的离去基团，然后所述离去基团被化合物(II)的阴离子替代。反应优先地在合适的溶剂例如THF中且在从0℃到室温的温度范围下进行。
用于制备通式(I)的化合物的一般合成路线在方案1中表示：
本发明的另外的方面涉及通式(I)的化合物的治疗用途。如上所述，通式(I)的化合物示出对σ受体的强烈的亲和力且可以表现为其激动剂、拮抗剂、反向激动剂、部分拮抗剂或部分激动剂。因此，通式(I)的化合物作为药物是有用的。
它们适合用于治疗和预防由σ受体介导特别地σ-1受体介导的紊乱和疾病。从这层意义上说，式(I)的化合物是非常良好的抗焦虑药和免疫抑制剂且在治疗和预防腹泻、脂蛋白紊乱、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、肥胖症、偏头痛、关节炎、高血压、心律失常、溃疡、青光眼、学习、记忆和注意力缺乏、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、对包括***、安非他明、乙醇和尼古丁的药物和化学物质的成瘾；迟发性运动障碍、缺血性中风、癫痫、中风、应激、癌症、精神病状况特别地抑郁症、焦虑症或精神***症；炎症或自身免疫疾病中是非常有用的。
式(I)的化合物特别适合用于治疗疼痛，特别地神经性疼痛、炎性疼痛或包括触摸痛和/或痛觉过敏的其他疼痛状况。疼痛由国际疼痛研究协会(IASP)定义为“与实际或潜在的组织损伤有关的或依据这样的损伤描述的不愉快的感觉和情感体验(IASP,Classification of chronic pain,第二版,IASP Press(2002),210)。即使疼痛经常是主观的，它的原因或综合症可以被分类。
在优选的实施方案中，本发明的化合物被用于治疗和预防触摸痛以及更特别地机械触摸痛或热触摸痛。
在另外优选的实施方案中，本发明的化合物被用于治疗和预防痛觉过敏。
在又另外的优选的实施方案中，本发明的化合物被用于治疗和预防神经性疼痛且更特别地用于治疗和预防痛觉过敏。
本发明的相关方面涉及式(I)的化合物用于制造用于治疗由如前文解释的σ受体介导的紊乱和疾病的药物的用途。
本发明的另一方面是包含至少通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、异构体或溶剂化物，和至少药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或媒介物的药物组合物。
本发明的药物组合物可以被配制成以不同的药物形式的药物，所述药物包含至少结合到σ受体的化合物和任选地至少一种另外的活性物质和/或任选地至少一种辅助物质。
辅助物质或添加剂可以选自载体、赋形剂、支撑体材料、润滑剂、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、香味调节剂例如糖、抗氧化剂和/或凝集剂。在栓剂的情况下，这可以意味着用于肠胃外应用的蜡或脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或载体。这些辅助材料和/或添加剂的选择和待被使用的量将取决于药物组合物的应用形式。
根据本发明的药物组合物可以被适应于任何的施用形式，施用形式是口服或肠胃外例如肺部、鼻部、直肠和/或静脉内施用形式。
优选地，组合物适合用于口服或肠胃外施用，更优选地用于口服、静脉内、腹膜内、肌内、皮下、鞘内、直肠、透皮、透粘膜或鼻腔施用。
本发明的组合物可以被配制用于以任何形式口服施用，所述任何形式优选地选自由片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂、口香糖(chewing gum)、粉末、滴剂、凝胶、汁液、糖浆剂、溶液和悬浮液组成的组。
用于口服施用的本发明的组合物还可以呈任选地被压缩成片剂、被填充到胶囊中或被悬浮在合适的液体中的多颗粒的形式，优选地微粒、微片剂、小丸或颗粒剂。合适的液体对本领域技术人员是已知的。
用于肠胃外应用的合适的制剂是溶液、悬浮液、可重建的干制剂或喷雾剂。
本发明的化合物可以被配制成用于经皮应用的以溶解的形式或以贴片的储库(deposit)。
皮肤应用包括软膏、凝胶、霜剂、洗液、悬浮液或乳液。
直肠应用的优选形式是借助于栓剂。
相应的药物可以-取决于其施用途径-还包含一种或更多种本领域技术人员已知的辅助物质。根据本发明的药物可以根据本领域技术人员已知的标准程序生产。
用于人类和动物的日剂量可以取决于在相应的物质中具有它们的基础的因素或其他因素例如年龄、性别、体重或病的程度等等而变化。用于人类的日剂量优选地可以在从1至2000、优选地1至1500、更优选地1至1000毫克在一次或若干次摄取期间待被施用的活性物质每天的范围中。
下文通过例证本发明的方式描述大量的实施例且不以任何方式限制本发明。
通式(III)的中间体的合成
4-氯-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成。
向4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.2g,1.29mmol)在无水THF(10ml)中的搅拌的溶液相继添加2-(哌啶-1-基)乙醇(0.258ml,1.94mmol)和三苯基膦(0.51g,1.94mmol)。将反应混合物冷却至0℃并且逐滴添加偶氮二羧酸二异丙酯(0.38ml,1.94mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟且在4℃下保持过夜。在减压下除去溶剂且将残留物溶解于DCM中并且用稀HCl 1N洗涤。水相被分离、碱化并且被DCM萃取。有机相被分离、干燥且溶剂在减压下被除去以给出残留物，所述残留物通过用(EtOAc/石油醚，8:2)洗脱的快速色谱法被纯化以产生作为油(其在“静置”后凝固)的4-氯-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(146mg,55mmol,42％)。
以下的中间体也按照上文的程序制备。
·4-氯-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·2-(4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-N-(4-氟苄基)-N-甲基乙胺
通式(I)的化合物的合成
落在通式(I)中的特定的化合物按照以下的三种不同的方法(其被表示为方法A、B和C)制备。
方法A.
实施例1:4-苯基-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成
4-氯-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(50mg,0.19mmol)、苯硼酸(73mg，0.60mmol)和无水K2CO3(82mg,0.59mmol)在甲苯(3ml)中的混合物被引入到微波小瓶中。该混合物被氩气脱气30分钟，随后添加Pd(PPh3)4(4.0mg,0.003mmol)，在此之后，混合物被脱气持续另外的10分钟。将混合物在150℃下在微波辐照(150W)下搅拌30分钟。在冷却至室温后，将混合物在decalite上过滤且在减压下将溶剂除去。粗品通过快速色谱法被纯化以提供作为白色固体的4-苯基-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(19.1mg,0.06mmol,33％)。
方法B.
实施例32:2-(1-(2-哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)噁唑的合成
4-氯-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(50mg,0.19mmol)、2-(三正丁基甲锡烷基)噁唑(0.059ml，0.282mmol)在甲苯(3ml)中的混合物被引入到微波小瓶中。该混合物被氩气脱气30分钟，随后添加Pd(PPh3)4(22mg,19mmol)，在此之后，混合物被脱气持续另外的10分钟。将混合物在100℃下在微波辐照(150W)下搅拌30分钟。溶剂被除去且如此获得的粗品通过快速色谱法被纯化以提供作为奶油色固体的2-(1-(2-哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)噁唑(37mg,0.12mmol,66％)。
方法C.
实施例11:4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(L)-酒石酸盐的合成
(L)-酒石酸(15mg,0.10mmol)被添加到4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(30mg,0.09mmol)在MeOH(1ml)中的溶液中，且将该悬浮液在室温下搅拌2小时。在减压下将溶剂除去且将残留物研磨并且用***洗涤三次。如此获得的固体被干燥以给出作为白色固体的4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(L)-酒石酸盐(35mg,0.07mmol,80％)。
以下的化合物根据如在每种情况下指定的上文描述的方法制备。实施例3、6、7、8和13的盐酸盐根据方法C但用HCl代替(L)-酒石酸制备。
药理学研究
脑膜制备和对σ1受体的结合测定如(DeHaven-Hudkins,D.L,L.C.Fleissner,和F.Y.Ford-Rice,1992,Characterization of the binding of[3H](+)pentazocine toσrecognition sites in guinea pig brain,Eur.J.Pharmacol.227,371-378)描述地(伴随着某些修改)进行。将豚鼠的脑髓在10体积(w/v)的Tris-HCl 50mM 0.32M蔗糖(PH7.4)中，用Kinematica Polytron PT 3000在15000r.p.m下均质化30s。将匀浆在1000g下在4℃下离心10分钟并收集上清液并且将上清液再次在48000g下在4℃下离心15分钟。小丸被再悬浮在10体积的Tris-HCl缓冲液中(50mM,pH 7.4)，在37℃下被温育30分钟，并且在48000g下在4℃下被离心20分钟。在此后，小丸被再悬浮在新鲜的Tris-HCl缓冲液中(50mM,pH 7.4)并且被储存在冰上直到使用。
使用的放射性配体是以5.0nM的[3H]-(+)-喷他佐辛且最终体积是200μl。以添加以大约5mg组织净重/ml的最后的组织浓度的100μl膜开始温育并且在37℃下温育时间是150m。在温育之后，膜被收集到用聚乙烯亚胺0.1％预处理过的玻璃纤维滤板上(MultiScreen-FC,Millipore)。将过滤器用200μl的洗涤缓冲液(50mM Tris Cl,pH＝7.4)洗涤两次且然后添加25μlEcoscint H液体闪烁混合物。微板被允许设定若干小时且然后通过液体闪烁分光光度法(1450Microbeta,Wallac)被量化。用1μΜ氟哌啶醇测定非特异性结合。
药理学结果

Claims (15)

1.一种通式(I)的化合物：
其中
n选自1、2、3或4；
R1代表碳连接的被取代或未被取代的芳基或杂芳基；
R2和R3独立地代表：氢原子；
支链或无支链的、饱和或不饱和的、任选地至少被单取代的脂肪族基团C1-10；
被取代或未被取代的环烷基C3-9；支链或无支链的环烷基-烷基C1-10基团，其中烷基和/或环烷基任选地至少被单取代；被取代或未被取代的环烷基C3-9或环烷基烷基C1-10基团，其中环烷基与另外的被取代或未被取代的单环环体系或多环环体系稠合；
被取代或未被取代的芳基；被取代或未被取代的、支链或无支链的芳基烷基C1-10；
被取代或未被取代的杂芳基；被取代或未被取代的、支链或无支链的杂芳基烷基C1-10；被取代或未被取代的非芳香族杂环基C3-9；被取代或未被取代的、支链或无支链的杂环基烷基C3-9；
被取代或未被取代的杂环基C3-9或杂环基-烷基C1-10基团，其中杂环基与另外的被取代或未被取代的单环环体系或多环环体系稠合；
或R2和R3连同桥接氮形成被取代或未被取代的杂环烷基C3-9；或被取代或未被取代的杂芳基C3-9；
或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1代表选自以下的基团：
其中Ra独立地代表氢原子、烷基C1-C6、卤素原子、卤代烷基C1-C6、-CN、-OR或-SO2R，其中R选自氢或烷基C1-C6。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R2和R3独立地代表：支链或无支链的、饱和或不饱和的、任选地至少被单取代的脂肪族基团C1-10；被取代或未被取代的芳基；被取代或未被取代的、支链或无支链的芳基烷基C1-10或任选地被单取代的二苯甲基；或R2和R3连同桥接氮形成被取代或未被取代的杂环烷基C3-9；或被取代或未被取代的杂芳基C3-9；
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R2和R3连同桥接氮形成任选地被至少一个卤素原子取代的哌啶。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中n是2。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，选自：
·4-苯基-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-邻甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-间甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶盐酸盐
·1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(2-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·3,5-二甲基-4-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)异噁唑盐酸盐
·4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶盐酸盐
·4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶盐酸盐
·4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(L)-酒石酸盐
·4-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)异喹啉
·4-(2-乙氧基苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶盐酸盐
·4-(4-氟苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(4-甲氧基苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲腈
·4-(5-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(4-氯苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(2-氯-5-甲基苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(2,5-二甲基苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·2-(1-(2-哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)噁唑
·2-(1-(2-哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)噻唑
·4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(2-氯苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)异噻唑
·4-(1-异丙基-1H-吡唑-4基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(2-氯-4-氟苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(2-氯苯基)-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(2-氯-4-氟苯基)-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·2-(4-(2-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-N-(4-氟苄基)-N-甲基乙胺
·N-(4-氟苄基)-N-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙胺
·2-(4-(2-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-N-(4-氟苄基)-N-甲基乙胺
或其药学上可接受的盐、前体药物或溶剂化物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，用于其作为药物的用途。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，用于其在治疗或预防σ受体介导的疾病或状况中的用途。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述疾病或状况是疼痛、特别地神经性疼痛、炎性疼痛或包括触摸痛和/或痛觉过敏的其他疼痛状况。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述触摸痛是机械触摸痛或热触摸痛。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中所述神经性疼痛是痛觉过敏。
12.根据权利要求8所述的化合物，其中所述疾病是腹泻、脂蛋白紊乱、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、肥胖症、偏头痛、关节炎、高血压、心律失常、溃疡、青光眼、学习、记忆和注意力缺乏、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、对包括***、安非他明、乙醇和尼古丁的药物和化学物质的成瘾；迟发性运动障碍、癫痫、中风、应激、癌症、精神病状况特别地抑郁症、焦虑症或精神***症；炎症或自身免疫疾病。
13.一种用于制备通式(I)的化合物的方法：
所述方法包括通式(III)的化合物：
与式(V)的硼酸：
R1B(OH)2(V)
其相应的酯或相应的有机硼烷之间的反应；
或与式(VI)的有机锡衍生物之间的反应：
R1Sn(R4)3
其中R1、R2、R3和n具有如在权利要求1中的含义，X是卤素原子且R4代表C1-C10烷基。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述式(III)的化合物：
通过通式(II)的化合物：
与通式(IV)的化合物之间的反应制备：
其中R2、R3和n具有如在权利要求1中的含义，且X是卤素原子或三氟甲磺酸酯基且Y是合适的离去基团，比如卤素原子或羟基。
15.一种药物组合物，包含根据权利要求1到6中任一项的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物以及至少药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或媒介物。
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