UA124783C2 - ФАРМАКОЛОГІЧНО АКТИВНІ АЛІЦИКЛІЧНО ЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИМІДИНУ - Google Patents

Abstract

Даний винахід належить до нових похідних піразоло[1,5-а]піримідину формули (I) або їх фармацевтично прийнятних солей, біологічно активних метаболітів, проліків, рацематів, енантіомерів, діастереомерів, сольватів і гідратів, що є позитивними алостеричними модуляторами ГАМК-В рецепторів. Винахід також належить до способу отримання таких сполук. Крім того, винахід належить до фармацевтичних композицій, що включають такі сполуки необов'язково у поєднанні з двома або більше різними терапевтичними агентами, а також до застосування таких сполук у способах лікування захворювань і станів, опосередкованих і модульованих механізмом позитивної алостеричної регуляції ГАМК-В рецепторів. Винахід також пропонує спосіб приготування лікарських засобів, застосовних для лікування таких розладів.

Description

Галузь техніки

Даний винахід відноситься до нових похідних піразолі1,5-а|піримідину формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, біологічно активних метаболітів, проліків, рацематів, енантіомерів, діастереомерів, сольватів і гідратів, що є позитивними алостеричними модуляторами ГАМК-В рецепторів (англ. САВАв гесеріог, датта-атіпоршугіс асіа гесеріог їуре

В - рецептор В типу гамма-аміномасляної кислоти). Винахід також відноситься до способу одержання таких сполук. Крім того, винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що включають такі сполуки необов'язково у поєднанні з двома або більше різними терапевтичними агентами, і до застосування таких сполук у способах лікування захворювань і станів, опосередкованих і модульованих механізмом позитивної алостеричної регуляції ГАМК-В рецепторів. У винаході також запропонований спосіб приготування лікарських засобів, застосовних для лікування таких розладів.

Попередній рівень техніки

Гамма-аміномасляна кислота (ГАМК, англ. САВА) є основним інгібіторним нейротрансмітером центральної нервової системи і грає ключову роль у модулюванні активності нейронів. Вона проявляє свою дію через три рецепторні системи, споріднені іонотропні ГАМК-А і ГАМК-С рецептори і метаботропні ГАМК-В рецептори (НІЇЇ апа Воугегу,

Маїцге 1981, 290, 149-152), що відрізняються. Останні, ГАМК-В рецептори, широко поширені в центральній нервовій системі ссавців з різними рівнями експресії у різних відділах мозку (Вомегу еї аІ, Мепгозсієпсе 1987, 20, 365-385). ГАМК-В рецептори можуть локалізуватися як пре-, так і постсинаптично, і грають важливу роль у тонкому налаштуванні нейротрансмісії. Більшість

ГАМК-В рецепторів згруповані довкола збуджувальних синапсів або на краю пресинаптичного закінчення, або на дендритних шипиках навпроти глутаматергічних бутонів (Шігіспй апа Вейег,

Ситт. Оріп. Мешгобіої. 2007, 17, 298-303).

ГАМК-В рецептори разом з метаботропними глутаматними рецепторами (тоішК5), кальцій- чутливими рецепторами, смаковими рецепторами і цілим рядом рецепторів-сиріт належать до сімейства З (С) ОС-білок-зв'язаних рецепторів (англ. СРСК5, С-ргоївіп-соирієд гесеріог5 - (а- білок-зв'язані рецептори), демонструючи дуже високу, приблизно 30 95, гомологію з ток (ВеШег евї аї, Рнузіо!. Неу. 2004, 84, 835-867). ГАМК-В рецептори являють собою гетеродимери,

Зо що складаються з двох схожих, але при цьому відмінних субодиниць, ВІ і В2. Субодиниця ВІ1 має декілька варіантів сплайсингу, причому лише два (В'а і ВІБ) мають чітке фізіологічне значення. Ці ізоформи відрізняються лише своїм позаклітинним доменом, що містить два мотиви 5195, які регулюють субклітинну локалізацію рецептора (мМідої еї аі, Меигоп 2006, 50, 589-601; Віептапп еї аї, у). Мецговсі. 2010, 30, 1385-1394). Субодиниця ВІ зв'язує ендогенний нейротрансміттерний ліганд ГАМК, а також інші ортостеричні агоністи (такі як баклофен,

ЗКЕ97541) і антагоністи (такі як факлофен, саклофен). Субодиниця В2 відповідає за внутріклітинну сигнальну трансдукцію, опосередковану активацією (з-білка і, як вважають, зв'язує алостеричні модулятори (Віпеї еї аї, У. Віої. Спет. 2004, 279, 29085-29091; Бириів еї аї,

Мої. РПаптасої. 2006, 70, 2027-2036). Місцем дії сполук СОР79ЗО і 3539783, позитивних алостериних модуляторів ГАМК-В фірми Момапіх, є семиспіральний трансмембранний домен субодиниці В2; точний сайт зв'язування інших, неспоріднених хемотипів позитивних алостеричних модуляторів невідомий.

Основними синаптичними ефектами ГАМК-В рецепторів є пресинаптична блокада вивільнення нейротрансміттерів (ГАМК і глутамату) і постсинаптична гіперполяризація (Саззтапп апа Вешег, в НапарооК ої Сопіетрогагу Меигорпагптасоіюоду 2007). Ці ефекти є результатом інгібування пресинаптичного припливу кальцію і стимуляції постсинаптичних калієвих каналів внутрішнього випрямлення (СКК), відповідно. Функції іонних каналів опосередковані мембранооточеним методом через посредство активації Ву субодиниць білків

Сійсбо. Крім того, ГАМК-В рецептори також передають сигнали через « субодиницю тих же о- білків, яка інгібує аденілатциклазу й уповільнює рекрутинг синаптичних везикул (Спаїйсих апа

Сапег, Сит. Оріп. Мешйгобіої. 2011, 21, 339-442). Окрім цих швидких клітинних явищ ГАМК-В рецептори також регулюють цитоплазматичні кінази, включаючи мітоген-активовану протеїнкіназу, і тим самим впливають на синаптичну пластичність у довгостроковій перспективі.

Аби краще зрозуміти фізіологічну значущість ГАМК-В рецепторів на поведінковому рівні, були отримані нокаутні миші з мутаціями вибірково в субодиницях ВІ, Віа, ВІТЬ і В2. Миші без субодиниць ВІ в дослідницьких ситуаціях (темно-світла камера, аналіз зі сходами) проявляли підвищену тривожність, підвищену паніку, спонтанні судоми, гіпералгезію, гіперлокомоцію і порушення пам'яті (З5спмціег еї аІ, Меийгоп 2001, 31, 47-58). Миші, що не експресують субодиниці

ГАМК-В»2, поводяться аналогічно нокаутним мишам без субодиниці В1; ці тварини надмірно бо збудливі, проявляють спонтанну судомну активність, гіпералгезію, гіперлокомоцію і порушення пам'яті (Мотбрегеаи еї аї, Еиг. У. Рпаптасої. 2004, 497, 119-120; Мотрегеєаи сеї аї, Мегогероїї 2005, 16, 307-310; Савзвтапи сеї аїЇ, У. Мешйгов5сі. 2004, 24, 6086-6097). Виходячи з вищевикладеного, можна передбачити, що система рецепторів ГАМК-В, мабуть, грає загальну роль у регуляції збудливості нейронів з наслідками для різних аспектів зовнішньої поведінки.

Єдиним схваленим і запущеним в серійне виробництво селективним лігандом ГАМК-В рецепторів є ортостеричний агоніст рацемічний баклофен. Баклофен був схвалений як міорелаксант центральної дії, використовуваний для зменшення спастичності, пов'язаної з церебральним паралічем, розсіяним склерозом і пошкодженнями спинного мозку. Окрім цих застосувань баклофен може мати потенційну терапевтичну корисність при лікуванні таких станів, як астма, біль, ожиріння, компульсивне переїдання, лікарська й алкогольна залежність, тривожність, посттравматичний стресовий розлад, кашель, запалення, гастроезофагеальний рефлюкс і нетримання сечі (наприклад, Вгевзіому/ еї аі, Ат. у). Рзуспіагу 1989, 146, 353-356; Огаке еі а), Апп. Рпнаптасоїнег. 2003, 37, 1177-1181; І еддіо єї аії, СМ5 Мешгої. Оізога. Опа Тагдеїв 2010, 9, 33-44). Хоча баклофен має корисний потенціал по ряду терапевтичних показань, на жаль, він також має і різні небажані властивості серед яких погане проникнення через гематоенцефалічний бар'єр, вузький терапевтичний діапазон, десенсибілізація рецепторів, розвиток стійкості до основних ефектів і синдром відміни при припиненні використання (Маспег апа Вешег, Сцт. Огид Тагдеїв СМ5 Меиштго!. Оізога. 2003, 2, 248-259; Воз5 вї аї, Мецйгостії. Саге 2011, 14, 103-108; Кеєдап вї аї, Меигорпаптасоїоду 2015, 95, 492-502).

Алостерична модуляція є альтернативним способом селективної стимуляції (РОСА: без небажаних властивостей ортостеричних лігандів (Сопп еї аїЇ, Маї Нем 2009, 8, 41-54; Мапа еї аї,

У. РНаптасої. Ехр. Тег 2009, 331, 340-348). Алостеричні модулятори зв'язуються з рецепторами на ділянках, відмінних від сайтів зв'язування ендогенних (ортостеричних) лігандів, і ефективні переважно в разі, якщо агоніст також зв'язаний з рецептором. Це позначається на просторово-ч-асовому патерні ефективності, що, у свою чергу, впливає на поведінкові й адаптивні реакції організму на алостеричну стимуляцію. Очікується, що на відміну від ортостеричного агонізма алостерична модуляція мішеней проявлятиме менше побічних ефектів, у меншій мірі приводити до десенсибілізації і розвитку толерантності. Дійсно, в разі позитивного алостеричного модулятора 5539783 ГАМК-В рецепторів на доклінічних моделях

Зо було показано, що ця сполука може мати сприятливий профіль побічної дії (Стуап еї аї, ».

Ріпаптасої. Ехр. Тег. 2004, 310, 952-963), при цьому десенсибілізація рецепторів може бути відвернута (Сіопі апа Огугуїег, Меигорпаптасоїоду 2008, 55:1293-1299), а толерантність - не розвиватися при тривалому застосуванні (Мотрегеаи еї аї, Меигорзуспорпаптасоїоду 2004, 29, 1050-1062). Ці результати дають підставу вважати, що позитивні алостеричні модулятори

ГАМК-В рецепторів можуть бути корисними новими хімічними структурними одиницями без небажаних властивостей ортостеричних лігандів, таких як баклофен.

У деяких патентах і заявках на патент описані позитивні алостеричні модулятори ГАМК-В рецепторів, що мають різні хімічні структури. У патентних документах УМО 2005/094828 і МО 2006/136442 як позитивні алостеричні модулятори ГАМК-В рецепторів розкриті похідні піримідину. Похідні тієно|3,2-б|піримідину і (1,3|гіазолої|5,4-4|піримідину як позитивні алостеричні модулятори ГАМК-В рецепторів розкриті в патентному документі УМО 2015/056771 (05 2015/0111876).

У недавній заявці на патент ЕРаодній еї аї. (05 2016/0304527 А1) описані піразолопіримідини, що мають в умовах іп міго позитивну алостеричну активність відносно ГАМК-В рецепторів, виміряну за допомогою |55| ТРУБ зв'язування. 2 1 п АВ

З меми и

ША

А

1 - р; 4 б МОВ

У роботі Радій єї аЇ. була продемонстрована лише одна аліциклічно заміщена сполука з високою мікромолярною зв'язуючою активністю (Приклад 7-1), інші приклади сполук є арилзаміщеними і проявляють лише мікро- або субмікромолярну зв'язуючу активність.

Авторами даного винаходу було несподівано виявлено, що сполуки, які містять циклогексильні фрагменти, проявляють нано- або субнаномолярну активність, виміряну в аналогічній парадигмі аналізу.

зт сь я

М сна

Приклад 7-1

ЕСово 1,08 мкм

У винаході ЕРаодпій еї аЇ. описано, що введення лінкерів, які містять три або чотири атоми вуглецю (11), підвищує активність іп міго. Більшість приведених як приклад арилзаміщених сполук з лінкерами, що містять один або два атоми вуглецю, продемонстрували лише мікро- або субмікромолярну зв'язуючу активність (Приклад 1-1). І лише використані як приклад сполуки, що включають лінкер, який містить три або чотири атоми вуглецю (Приклад 3-1;

Приклад 5-1), досягали наномолярної активності. Авторами даного винаходу було несподівано виявлено, що сполуки без лінкера проявляють нано- або субнаномолярну активність. й С Й в

М. Мем у гу. ох а нас ЯМ с ону МИ тен нс

Приклад 3-1 Приклад 5-1

ЕСвзо: 8 НМ ЕСво: З нм

Використані Раднпій еї аі. як приклад сполуки, що містять фрагменти азетидинкарбонової кислоти (Приклад 8-10) або аміду ніпекотинової кислоти (Приклад 1-19), демонструють лише високу мікромолярну активність. Авторами даного винаходу було несподівано виявлено, що сполуки, які містять простий фрагмент ніпекотинової кислоти, проявляють нано- або субнаномолярну активність. Дані сполуки, не дивлячись на кислотний фрагмент ніпекотинової кислоти, що міститься в них, є метаболічно стабільними і, всупереч чеканням, проникають у мозок (принципи проникнення в мозок молекул лікарських засобів узагальнені в роботі: Кегп5 еї аі. Оптша-їКе Ргорепієв: Сопсерів, бБігисіште ЮОезідп апі Меїподз», Спарієг: Віоса-Вгаїп Ваттег (Властивості лікарськоподібних сполук: концепції структура й методи. Глава:

Гематоенцефалічний бар'єр), р. 122-136 "Рідоге 10.12: Асіає роопу репеїгаїє Ше ВВВ (Віоса

Вгаіп Ватієг) (СМ5-) (Фіг. 10.12: Кислоти погано проникають через ГЕБ (гематоенцефалічний бар'єр))7).

Описані вище переваги іп міт додатково підкріплені несподіваним відкриттям того, що вибрані сполуки за винаходом показали значний поведінковий ефект на моделі фетального вальпроатного синдрому, що відтворює основні симптоми розладу аутичного спектру. Тим самим автори винаходу показали, що дана сполука має терапевтичний потенціал для лікування основних симптомів розладу аутичного спектру у людей.

Короткий опис суті винаходу

У даному винаході розкриті похідні ніпекотинової кислоти Кк!

Зо циклогексилпіразолопіримідиновою каркасною структурою. Автори винаходу виявили, що подібні сполуки найчастіше проявляють наномолярну активність, у деяких випадках навіть досягаючи діапазону субнаномолярної активності. Такі сполуки, не дивлячись на присутність в них кислотного фрагмента ніпекотинової кислоти, є метаболічно стабільними і, всупереч чеканням, проникають у мозок (принципи проникнення в мозок молекул лікарських засобів узагальнені в роботі: Кегп5 еї аі. Огид-їКе Ргорепіев: Сопсерів, Зігисіцге Оевідп апа Меїносв,

СНарієг: Віоса-Вгаїп Ваїгтієг, р. 122-136). Такі сполуки, що не містять вуглецевого лінкера між піразолопіримідиновим ядром і оприєднаним циклогексильним кільцем, проявляють наномолярну активність. Несподівано було виявлено, що алкільний замісник в б положенні піразолопіримідинового каркаса (ВЗ в 520160304527) підвищує активність іп міо щонайменше на два порядки. Сполуки за винаходом демонструють значну величину ефекту (досягаючи 80-- 100 95) в низьких дозах при пероральному прийомі (1 мг/кг) в аналізах іп мімо.

Автори винаходу визначили клас похідних піразолі1,5-а|піримідину, що мають високу спорідненість до ГАМК-В рецепторів, забезпечують унікальну роль у лікуванні психічних розладів, порушень нервово-психічного розвитку, неврологічних порушень та інших розладів центральної нервової системи, а також периферичних станів, при яких стимулювання ГАМК-В рецепторів може принести терапевтичну користь.

Автори винаходу визначили нові сполуки, що проникають у мозок. Даний винахід відноситься до сполук, що є позитивними алостеричними модуляторами ГАМК-В рецепторів, і до їх синтезу. Сполуки за даним винаходом можуть застосовуватися для лікування психічних розладів, порушень нервово-психічного розвитку, неврологічних порушень та інших розладів центральної нервової системи, а також периферичних станів, при яких стимулювання ГАМК-В рецепторів може принести терапевтичну користь.

Даний винахід відноситься до похідних піразолі|1,5-а|Іпіримідину формули (І) во (ві тре

М

1 в? 2 в - ря А

М в ві (1) ! де

В'ї К2 незалежно вибрані з водню, атома галогену, С:-валкілу, галоген-С:-валкілу;

ВЗ являє собою водень, атом галогену, С:-валкіл, ціаногрупу;

В" являє собою С.-валкіл;

В» являє собою С-валкіл, необов'язково заміщений атомом галогену або атомами галогену,

Сз-5циклоалкіл; Сз-5 циклоалкіл-С:-валкіл, діалкіламіногрупу, Сі-єалкокси, Сі-валкокси-С:-валкіл,

С:-валкілтіогрупу, тетрагідрофураніл, тетрагідрофураніл-С:-валкіл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіраніл-С: -валкіл; або КЕ" і 2» разом утворюють незаміщене або заміщене одним або більше С:-залкілом, Сч- залкокси, галоген-С:-залкілом, С:-залкілкарбонілом, від З до 7--ленне насичене кільце, де члени кільця вибрані з групи, що складається з вуглецю, азоту, кисню й сірки;

Ве являє собою водень, атом галогену або С:-валкіл, гідроксил С:-валкокси, С:-валкокси-С:- валкіл, галоген-С:-валкіл або аміногрупу; або до їх фармацевтично прийнятних солей, біологічно активних метаболітів, проліків, рацематів, енантіомерів, діастереомерів, сольватів і гідратів.

Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, біологічно активні метаболіти, проліки, рацемати, енантіомери, діастереомери, сольвати і гідрати.

Крім того, даний винахід відноситься до синтезу сполук формули (І) та їх оптичних антиподів або рацематів талабо солей, до фармацевтичних композицій, що містять їх, і до хімічного і фармацевтичного виробництва лікарських засобів, що містять ці сполуки, а також до способів лікування за допомогою даних сполук, що включає введення ссавцеві, що піддається лікуванню

З5 - включаючи людину - що страждає на психічний розлад, порушення нервово-психічного розвитку, неврологічні порушення й інші розлади центральної нервової системи, а також периферичні стани, при яких стимулювання ГАМК-В рецепторів може принести терапевтичну користь, ефективної кількості сполук формули (І) та їх оптичних антиподів або рацематів та/або солей за даним винаходом, як таких або у вигляді лікарського засобу.

Детальний опис винаходу

Даний винахід відноситься до похідних піразолі|1,5-а|Іпіримідину формули (І)

во 7 су

М

1 в? 2 в - ря А

М в ві (1) ! де

В'ї К2 незалежно вибрані з водню, атома галогену, С:-валкілу, галоген-С:-валкілу;

ВЗ являє собою водень, атом галогену, С:-валкіл, ціаногрупу;

В" є Сі-валкілом;

В» являє собою С-валкіл, необов'язково заміщений атомом галогену або атомами галогену,

Сз-5циклоалкіл; Сз-5 циклоалкіл-С:-валкіл, діалкіламіногрупу, Сі-єалкокси, Сі-валкокси-С:-валкіл,

С:-валкілтіогрупу, тетрагідрофураніл, тетрагідрофураніл-С.-валкіл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіраніл-С: -валкіл; або Ка ї К5 разом утворюють незаміщене або заміщене одним або більше С:-залкілом, Сі- залкокси, галоген-С:-залкілом, С:-залкілкарбонілом, від З до 7--ленне насичене кільце, де члени кільця вибрані з групи, що складається з вуглецю, азоту, кисню й сірки;

Ве являє собою водень, атом галогену або С.-валкіл, гідроксил, Сі-валкокси, С:і-валкокси-Сі- валкіл, галоген-С:-валкіл, аміногрупу; або до їх фармацевтично прийнятних солей, біологічно активних метаболітів, проліків, рацематів, енантіомерів, діастереомерів, сольватів і гідратів.

Термін "галоген" або "гало" при використанні в даному контексті окремо або у складі іншої групи відноситься до хлору, брому, фтору і йоду.

Термін "Сі-Свалкіл" при використанні у даному контексті відноситься до розгалуженого або прямого ланцюга алкільних груп, що містить від одного до шести атомів вуглецю, включаючи, але не обмежуючись переліком, метил, етил, пропіл, н- і ізопропіл і різні бутильні групи.

Термін "Сз-Своциклоалкіл" при використанні у даному контексті відноситься до карбоциклічних груп, що містять від З до 5 атомів вуглецю, відповідно; як, наприклад, циклопропіл, циклобутил і циклопентил.

Термін "Сі-Свалкокси" при використанні у даному контексті відноситься до розгалуженого або прямого ланцюга алкільних груп, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, сполученого через атом кисню, включаючи, але не обмежуючись переліком, метокси, етокси, н- пропокси, ізопропокси і трет-бутокси.

Термін "С:і-валкілтіо" при використанні у даному контексті відноситься до розгалуженого або

Зо прямого ланцюга алкільних груп, що містить від одного до шести атомів вуглецю, сполученого через атом сірки, включаючи, але не обмежуючись переліком, метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, ізопропілтіо і трет-бутилтіо.

Термін "ссавець" при використанні у даному контексті відноситься до будь-якого представника класу ссавців, включаючи, але не обмежуючись переліком, людини.

Термін "сіль" означає нетоксичні солі приєднання основи сполук за винаходом, зазвичай отримувані реакцією кислоти з придатною органічною або неорганічною основою.

У обсяг даного винаходу включені всі стереоізомери, геометричні ізомери й таутомерні форми сполук формули (І), включаючи сполуки, що проявляють більше одного типу ізомерії, а також суміші однієї або більше з них.

Звичайні способи отримання/виділення окремих енантіомерів включають хіральний синтез з придатного оптично чистого попередника або розділення рацемічної суміші (або рацемічної суміші солі або похідної) з використанням, наприклад, хіральної рідинної хроматографії високого тиску (НРІ С).

Термін "фармацевтично прийнятний" описує інгредієнт, корисний при приготуванні фармацевтичної композиції і, в цілому, безпечний, нетоксичний і такий, що не є біологічно або іншим чином небажаним, і включає інгредієнти, прийнятні для ветеринарного застосування і для фармацевтичного застосування людиною.

Термін "фармацевтична композиція" відноситься до суміші сполуки за винаходом з іншими хімічними компонентами, такими як фармацевтично прийнятні допоміжні матеріали, наприклад, розчинники або носії. Фармацевтична композиція полегшує введення сполуки суб'єктові.

Термін "допоміжна речовина" описує хімічну сполуку, що полегшує впровадження сполуки в клітини або тканини.

При використанні у даному контексті термін "лікування" означає застосування ефективної терапії для зменшення, полегшення або усунення симптомів, пов'язаних із захворюваннями і станами, опосередкованими і модульованими механізмом позитивної алостеричної регуляції

ГАМК-В рецепторів.

Як додатковий аспект даного винаходу запропонований синтез сполук формули (1).

Сполуки за даним винаходом були синтезовані відповідно до шляхів і схем синтезу, описаних нижче.

Таким чином, сполуки формули (І) за винаходом можуть бути синтезовані одним з наступних способів: нЕЕЕті? ії їх г я

Я я З ооо-у Обов Ре Я ооя-т з я | Я у я с ж т ТЛ и ч и? щих А А ооо К- -н т ШИ - - м пра я ВИ У; - хи нн вЕН

В це ге

Шпяєвіабо ві в ! м п ж СЕ ден ік: СЯ ох й весна в

ТУ

Шлях а): в й а пк ні о м о У а І и щи тНН

У 7 х п п нин , -- нЯжх о е НОМ Мак м - і ї, мн. се: Й е її дв

Шлях б): ни в! щ Що У пк мий т ГЕ ве імезеюн м их р нЕВА-КНу в, их бек дон нн и в

Ех ї З ви ще ї крани ах Я я т т 8 щ о З ние я ; Ї --щ ЩЕ в З З МН т вл с (с;

їж

А ро

Кий ї сн й обтя 4 | 5 я п , м. вд Воо-- зада ни во

СЕ й ся У х КЕ, м Кз І

Я нон т х см м

А х зн ----- Х з в - в

Ся і) т х

Щ о с бен

У м те й ти : х в! - ще й іцпях сао с аб ві А ; . ков А

Й я х Я як ший Й У Я мк Го

Кк с 7 Ж -я зв Кк х, В р ем -дй -й а т- - їі Ну

Шлях с):

ХК що дн -й серія те Ге | що й шен Й я М А. я

Мови їч Що як Я еВ Кече хро бно - -Х --й Їй й ни, у ке чна

Шлях 4): ту зесві я і бю - й т х

ША - г -- зі, вто щу шк : , дани Зх ро ок ОЗ и р. я ай с У З і Бан сін, Кк я » ї ке я У х у зх в ща в! н - їхВ 5 ще

Шлях є): -щш «АК. наш

Й Т че Й т Зеиді -й За М 5 . - -

З ї Є | я Я-- Б А КЕ в! М Д я що ет я й а и це п ЧИ Ве крок КК че Щі Ох й и а "ж КІ он ди ЧИ за КЕ ге Б ї М - нн в в їХю і КК ЩІ

На стадії 1): здійснюють взаємодію похідної складного ефіру карбонової кислоти формули (ІЇ) або похідної хлорангідриду карбонової кислоти формули (ЇЇ)

в! Ге) в! Ге) ог вд чи ве (1) (1) - де значення К" і КЗ? такі, як описані вище для сполуки формули (1), з ацетонітрильною похідною формули (ІМ) --М т

З в (ІМ) - де значення КЗ таке, як описано вище для сполуки формули (І); потім на стадії 2): отримана таким чином ацетонітрильна похідна формули (М) взаємодіє в! о ві . М) . 2а) з гідразингідратом з отриманням сполуки формули (МІ) 1 й дн в" --

МНь в? (М) - де значення ВЕ", В? такі, як описані вище, а КЗ являє собою водень, атом галогену, Сі- валкільну групу або 265) з триметилортоформіатом з отриманням малононітрильної похідної формули (ХІМ) нзо в! я вд чи в (ХІМ) - де значення В', В: такі, як описані вище, а ЕЗ являє собою ціаногрупу, яка далі взаємодіє з гідразингідратом з отриманням сполуки формули (МІ) 1 й Дн в" д-

МНь в? (М) ; потім на стадії 3): сполука формули (МІ), де значення К"', В, ІЗ такі, як описані вище для формули (І), отримана відповідно до стадій, описаних у пунктах 2а) або 20), взаємодіє з похідною ацилоцтового ефіру формули (МІЇ) (в)

АК в (в) ої (М) , - де значення К- і Р: такі, як описані вище для формули (І); далі на стадії 4): отримана таким чином сполука формули (МІ)

ОН

1 в?

А Й» в са са ЧИ

М в в? (М) - де значення КЕ", В, ВУ, ВУ, і Е? такі, як описані вище для формули (Її), хлорують з отриманням хлорпохідної формули (ІХ) сі 1 в? й ук хх ве --- р 4

М в ві х) - де значення К"', Н-, НАЗ, ВУ, і Е: такі, як описані вище для формули (І); і на стадії 5): остання сполука взаємодіє або 5с) з похідною ніпекотинової кислоти формули (Х) 6 я о

С

М

Н

(Х) - де значення КУ таке, як описано вище для формули (І); - при цьому отримана похідна формули (І) та її оптичні антиподи або рацемати та/або солі у даному випадку можуть бути перетворені в іншу сполуки формули (І) та її оптичні антиподи або рацемати та/або солі шляхом введення нових замісників та/або модифікацією або видаленням існуючих замісників, або 54) з її лужною сіллю формули (ХІ) в й о

ТА

М

Н

(ХІ) - де значення К59 таке, як описано вище для формули (І); - при цьому отримана сполука формули (І) та її оптичні антиподи або рацемати та/або солі у даному випадку можуть бути перетворені в іншу сполуку формули (І) та її оптичні антиподи або рацемати та/або солі шляхом введення нових замісників та/або модифікацією або видаленням існуючих замісників, або

Бе) із сюкладноефірною похідною ніпекотинової кислоти формули (ХІЇ) 6 я о ср

М н (Хі) - де значення КУ таке, як описано вище для формули (І) - з отриманням складноефірної похідної формули (ХІЇ)

в

М

1 5 ве д- - 4

М в ві (хх) - де значення КЕ", В, ВУ, ВУ, В» і Б такі, як описані вище для формули (Її), і, нарешті, останню сполуку омилюють сильною основою або кислотою - при цьому отримана похідна формули (І) та її оптичні антиподи або рацемати та/або солі необов'язково можуть бути перетворені в іншу сполуки формули (І) та її оптичні антиподи або рацемати та/або солі шляхом введення нових замісників та/"або модифікацією або видаленням існуючих замісників.

Ацетонітрильна похідна (М) може бути синтезована різними способами:

Шлях а): а) Реакцію складноефірної похідної карбонової кислоти формули (Ії) з ацетонітрильною похідною формули (ІМ) переважно виконують у придатному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, переважно, у присутності сильної основи, наприклад, н-бутиллітію, біс(триметилсиліл)аміду літію. Реакцію проводять при температурі в діапазоні від -782С до кімнатної температури. Необхідний час реакції складає від 1 до 16 год. Хід реакції контролюють методом тонкошарової хроматографії. Реакцію гасять додаванням води і соляної кислоти (урн 2-3) або насиченого розчину хлориду амонію. Продукт (М) виділяють екстракцією придатним органічним розчинником або фільтрацією після видалення органічного розчинника.

Б) Реакцію похідної хлорангідриду карбонової кислоти формули (ІІ) з ацетонітрильною похідною формули (ІМ) переважно виконують у придатному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, переважно, у присутності сильної основи наприклад, н-бутиллітію, біс(триметилсиліл)аміду літію. Реакцію проводять при температурі в діапазоні від -782С до кімнатної температури. Необхідний час реакції складає від 1 до 16 год. Хід реакції контролюють методом тонкошарової хроматографії. Реакцію гасять додаванням води і соляної кислоти (урн 2-3) або насиченого розчину хлориду амонію. Продукт (М) виділяють екстракцією придатним органічним розчинником або фільтрацією після видалення органічного розчинника.

Реакцію циклоконденсації похідних ацилнітрилу формули (М) з гідразингідратом з отриманням похідних піразолу формули (МІ) переважно виконують у придатному розчиннику, наприклад, етанолі. Реакцію переважно проводять при температурі кипіння розчинника.

Необхідний час реакції складає від 1 до 6 год. Хід реакції контролюють методом тонкошарової хроматографії. Реакційну суміш можна обробляти наступними способами: а) Реакційну суміш розбавляють водою, продукт виділяють фільтрацією або екстракцією придатним органічним розчинником, і в цьому випадку очищають кристалізацією або колонковою хроматографією. р) Реакційну суміш упарюють у вакуумі, і технічний продукт використовують на наступній стадії без додаткового очищення.

Шлях б):

Реакцію похідної хлорангідриду карбонової кислоти формули (І) з малононітрилом переважно виконують у придатному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, переважно, у присутності основи, наприклад, триетиламіну. Реакцію проводять при температурі в діапазоні від 02С до кімнатної температури. Необхідний час реакції складає від 1 до 16 год. Хід реакції контролюють методом тонкошарової хроматографії. Реакцію гасять додаванням води. Продукт (М) виділяють екстракцією придатним органічним розчинником.

О-метилювання похідної ацилмалононітрилу формули (М) триметилортоформіатом переважно проводять при температурі кипіння. Необхідний час реакції складає від 1 до 16 год.

Хід реакції контролюють методом тонкошарової хроматографії. Продукт (ХІМ) очищають колонковою хроматографією.

Реакцію циклоконденсації похідних О-метильованого ацилнітрилу формули (ХІМ) з гідразингідратом з отриманням похідних піразолу формули (МІ) переважно виконують у придатному розчиннику, наприклад, етанолі. Реакцію переважно проводять при кімнатній температурі. Необхідний час реакції складає від 1 до 6 год. Хід реакції контролюють методом тонкошарової хроматографії. Реакційну суміш розбавляють водою, і продукт виділяють екстракцією придатним органічним розчинником.

Реакцію циклоконденсації 1Н-піразол-5-амінопохідної формули (МІ) з похідною ацилоцтового ефіру формули (МІЇ) переважно виконують у придатному розчиннику, наприклад, толуолі, з додаванням каталітичної кількості п-полуолсульфокислоти при використанні водовіддільника

Діна-Старка. Реакцію переважно проводять при температурі кипіння розчинника. Необхідний час реакції складає від 1 до 16 год. Хід реакції контролюють методом тонкошарової хроматографії. Продукт (МІ) виділяють фільтрацією.

Хлорування похідної піразоло|1,5-а|(піримідину формули (МІ) можна проводити у придатному розчиннику, наприклад, толуолі, використовуючи придатний хлоруючий агент, наприклад, хлороокис фосфору, з додаванням триетиламіну або М, М-дізопропілетиламіну.

Реакцію переважно проводять при температурі кипіння розчинника. Необхідний час реакції складає від 24 до 48 год. Хід реакції контролюють методом тонкошарової хроматографії.

Реакційну суміш виливають у розчин гідрокарбонату натрію і колений лід. Реакційну масу, що розклалася, фільтрують, продукт виділяють з фільтрату екстракцією придатним органічним розчинником, і в цьому випадку очищають кристалізацією або колонковою хроматографією.

Колонкову хроматографію проводять на нормальній фазі з використанням кизельгелю (англ.

КіезеІде) 60 як адсорбенту і різних систем розчинників, наприклад, сумішей н- гексан/етилацетат, толуол/метанол, хлороформ/метанол або толуол/ацетон, як елюенти.

Реакцію М-арилювання похідної ніпекотинової кислоти формули (Х) або (ХІІ) хлорпохідною формули (ІХ)У виконують у придатному розчиннику, наприклад, диметилформаміді, диметилсульфоксиді, М-метилпіролідоні. Реакцію переважно проводять при температурі в діапазоні від 802С до 1402С. Відповідний амін формули (Х) або (ХІЇ) додають в отриманий розчин у вигляді основи або у вигляді солі, утвореної з неорганічною кислотою, у присутності основи, наприклад, карбонату цезію або М, М-діїззопропілетиламіну, необхідного для вивільнення аміну, або у вигляді солі з неорганічною основою, наприклад, у вигляді калієвої солі формули (ХІ). Хід реакції контролюють методом тонкошарової хроматографії. Необхідний час реакції складає від З до 20 год. Обробку реакційної суміші можна здійснювати різними способами.

Зо В разі, якщо М-арильований продукт є похідною кислоти формули (І), а реакційна суміш являє собою суспензію, неорганічну сіль відфільтровують, фільтрат розбавляють водою й підкисляють оцтовою кислотою. Продукт виділяють фільтрацією або екстракцією придатним органічним розчинником, і в такому разі очищають кристалізацією або колонковою хроматографією. Якщо реакційна суміш є розчином, її розбавляють водою й підкисляють оцтовою кислотою. Продукт виділяють фільтрацією або екстракцією придатним органічним розчинником, і в такому разі очищають кристалізацією або колонковою хроматографією.

Якщо М-арильований продукт являє собою складноефірну похідну формули (ХІІІ), реакційну суміш упарюють у вакуумі. Продукт виділяють кристалізацією або екстракцією придатним органічним розчинником, і в такому разі очищають перекристалізацією або колонковою хроматографією.

Гідроліз складноефірної похідної карбонової кислоти формули (ХІІ) до похідної карбонової кислоти формули (І) можна виконувати за допомогою придатної сильної неорганічної основи, наприклад, гідроксиду літію, гідроксиду натрію, або придатної сильної неорганічної кислоти, наприклад, соляної кислоти. Реакцію переважно проводять при температурі в діапазоні від кімнатної температури до 1002С. Хід реакції контролюють методом тонкошарової хроматографії. Необхідний час реакції складає від 1 до 20 год. Реакційну суміш розбавляють водою й підкисляють оцтовою кислотою. Продукт виділяють фільтрацією або екстракцією придатним органічним розчинником, і в такому разі очищають кристалізацією або колонковою хроматографією. Структуру продуктів визначають методами ПМР і мас-спектроскопії.

Більшість похідних ніпекотинової кислоти формули (Х) і (ХІЇ) або комерційно доступні, або можуть бути синтезовані різними відомими способами. Синтез деяких нових похідних ніпекотинової кислоти формули (ХІЇ) описаний у розділі Проміжні сполуки (інтермедіати).

Сполуки за даним винаходом та їх оптичні антиподи або рацемати та/або солі можуть застосовуватися як такі або придатним чином у формі фармацевтичних композицій.

Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули (І) або їх оптичні антиподи або рацемати та/або солі як активний інгредієнт, для лікування певних розладів, пов'язаних з активністю позитивного алостеричного модулятора ГАМК-В рецепторів.

Сполуки за даним винаходом можна вводити суб'єктові в комбінації з двома або більше різними терапевтичними агентами (наприклад, найпереважніше, з антипсихотичними засобами і 60 психостимулюючими засобами; і переважно, з антидепресантами, анксіолітичними засобами,

гіпотензивними засобами, протисудомними засобами, седативними (заспокійливими) засобами і наркотичними засобами).

Придатні способи введення можуть, наприклад, включати пероральне, ректальне, трансмукозальне, черезшкірне або шлункове введення; парентеральну доставку, включаючи внутрішньом'язові, підшкірні, внутрішньовенні, кістковомозкові ін'єкції, а також внутрішньосуставні, інтратекальні, прямі внутрішньошлуночкові, внутрішньоочеревинні, інтраназальні або внутрішньоочні ін'єкції і очні краплі.

Як альтернатива, сполуку можна вводити локальним, а не системним способом, наприклад, шляхом ін'єкції сполуки безпосередньо в ділянку нирок або серця, часто у вигляді депо або складу із сповільненим вивільненням. Крім того, лікарський засіб можна вводити в системі направленої доставки ліків, наприклад, у ліпосомі, навантаженій тканиноспецифічним антитілом. Ліпосоми будуть націлені на орган і селективно поглинатися їм.

Фармацевтичні композиції можна вводити за допомогою різних способів і дозованих форм.

Сполуку за винаходом можна вводити окремо або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями, у вигляді однократної дози або у вигляді багатократних доз. Доза, необхідна для надання терапевтичного ефекту, може варіюватися в широких межах і у кожному окремому випадку відповідатиме індивідуальним потребам залежно від стадії захворювання, стану й маси тіла пацієнта, що піддається лікуванню, а також чутливості пацієнта до активного інгредієнта, способу введення й кількості щоденних процедур.

Для простого введення доцільно, аби фармацевтичні композиції включали дозовані форми, що містять кількість активного інгредієнта, що підлягає введенню один раз або кілька разів, або його половину, третю або четверту частину. Такими дозованими формами є, наприклад, таблетки, які можуть бути виготовлені з жолобками, що сприяють діленню таблетки навпіл або на чотири частини для точного введення необхідної кількості активного інгредієнта.

Фармацевтичні композиції, що включають активний інгредієнт відповідно до даного винаходу, зазвичай містять від 0,01 до 500 мг активного інгредієнта в одиничній дозованій формі. Зрозуміло, не виключено, що кількість активного інгредієнта в деяких композиціях може перевищувати верхню або нижню межі, визначені вище.

Як ще один аспект винаходу запропоновано фармацевтичне виробництво медикаментів, що

Зо містять сполуки формули (І) або їх оптичні антиподи або рацемати та/або солі.

Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути приготовані у вигляді різних фармацевтичних лікарських форм, таких як, не обмежуючись переліком, тверді лікарські форми для перорального застосування, такі як таблетки (наприклад, защічні, під'язикові, шипучі, жувальні, перорально дисперговані, ліофілізовані), капсули, таблетки для розсмоктування, пастили, пілюлі, перорально дисперговані пластинки, гранули, порошки; рідкі лікарські форми для перорального застосування, такі як розчини, емульсії, суспензії, сиропи, еліксири, краплі для перорального застосування; лікарські форми для парентерального застосування, такі як внутрішньовенні ін'єкції, внутрішньом'язові ін'єкції, підшкірні ін'єкції; інші лікарські форми, такі як очні краплі, офтальмологічні м'які лікарські засоби, лікарські форми для черезшкірного введення, супозиторії, ректальні капсули, ректальні розчини, емульсії і суспензії тощо.

Згідно з одним із варіантів здійснення, винахід відноситься до фармацевтичних лікарських форм, спеціально призначених для лікування дітей, таких як, не обмежуючись переліком, розчини, сиропи, еліксири, суспензії, порошки для розведення у вигляді суспензії, дисперговані або шипучі таблетки, жувальні таблетки, перорально дисперговані таблетки, таблетки або пігулки, покриті оболонкою, розкривні гранули, капсули з порошком для перорального застосування.

Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути виготовлені відомим способом, наприклад, за допомогою звичайних процесів змішування, розчинення, емульгування, суспендування, уловлювання, ліофілізації, екструзії, ламінування, відливання плівки, гранулювання, подрібнення, інкапсулювання, дражування або таблетування.

Таким чином, фармацевтичні композиції для застосування відповідно до даного винаходу можуть бути приготовані звичайним способом з використанням одного або більше фізіологічно прийнятних носіїв, що включають інертні наповнювачі і допоміжні речовини, що полегшують обробку активних сполук з отриманням препаратів, які можна використовувати у фармацевтичних цілях. Придатний склад залежить від вибраного способу введення. При цьому можуть бути використані будь-які відомі способи, носії і допоміжні речовини, прийнятні для даної галузі техніки.

Прийнятні допоміжні речовини для приготування лікарських форм можуть бути вибрані з наступних категорій, таких як, не обмежуючись переліком, наповнювачі для таблеток і капсул, бо сполучні для таблеток і капсул, агенти сповільненого вивільнення, розпушувачі, ковзкі речовини, змащувальні речовини, підсолоджувачі, речовини, що виправляють смак лікарського засобу, смако-ароматичні добавки, покривні агенти, поверхнево-активні речовини, антиокисники, буферні речовини, комплексоутворювачі, емульгуючі речовини, засоби ліофілізації, мікроїнкапсулюючі агенти, основи мазей, підсилювачі проникнення, солюбілізуючі засоби, розчинники, супозиторні основи, суспендуючі агенти.

Згідно з одним з варіантів здійснення, винахід відноситься до застосування конкретних допоміжних речовин, що дозволяють поліпшити розчинність, розчинення, проникнення, адсорбцію або біодоступність активного інгредієнта (інгредієнтів), таких як, не обмежуючись переліком, гідрофільні полімери, допоміжні речовини для екструзії гарячого розплаву, поверхнево-активні речовини, буферні речовини, комплексоутворювачі, емульгуючі речовини, засоби ліофілізації, суперрозпушувачі, мікроіїнкапсулюючі агенти, підсилювачі проникнення, солюбілізуючі засоби, співрозчинники, суспендуючі агенти.

Описані вище інгредієнти й різні способи приготування мають чисто ілюстративний характер. Також можуть бути використані інші матеріали й способи обробки, відомі в даній галузі техніки.

Сполуки ефективні при лікуванні психічних розладів, порушень нервово-психічного розвитку, неврологічних порушень та інших розладів центральної нервової системи, а також периферичних станів, при яких стимулювання ГАМК-В рецепторів може мати терапевтичну користь.

Біологічна активність

Аналіз (55|СТРУЗ зв'язування на мембранах кори головного мозку щурів в умовах іп міго

Кору свіжовідібраного для аналізу головного мозку щурів розтинали на крижаній поверхні й відразу гомогенізували за допомогою скляного гомогенізатора Даунса в охолодженому на льоду буфері, що містить 50 мМ Ттгі5, 5 мМ Мосі» і 1 мМ ЕОТА (англ. Е(Шуїепе Оіатіпе Теїгаасеїїс Асій - етилендіамінтетраоцтова кислота) (рнН-7,6). Гомогенати тканин центрифугували при 40000 д протягом 15 хв при температурі 4 "С. Мембранний осад ресуспендували в тому ж буфері, і мембрани інкубували протягом 10 хв при температурі 30 С на водяній бані-шейкері для видалення ендогенної ГАМК. Гомогенати знову центрифугували в тих же умовах. Кінцеві осідання ресуспендували в охолодженому на льоду буфері (рнН-7,6), що містить 50 мМ Тгтгі5, 100

Зо ММ масі, 7 мМ Масіг, 1 мМ ЕОТА і 1 мм дитіотреїтолу (англ. ОТТ), з отриманням концентрації 20 мг маси тканини/мл і заморожували при температурі -70"С до використання. Аналіз проводили в буфері, що містить 50 мМ Тті5 (рН-7,4), 100 мМ Масі, 7 мМ Масі», 1 мМ ЕОТА і 1

ММ ОТ. Кожна аналітична пробірка містила по 150 мкл СОР (англ. доаповзіпе аірпозрпаїе - гуанозиндифосфат) (у кінцевій концентрації 50 мкМ), 100 мкл ліганду і 125 мкл мембранної суспензії (250 мкг тканини/пробирку). Аналітичні пробірки заздалегідь інкубували протягом 10 хв при температурі 30 "С для врівноваження. Неспецифічне зв'язування визначали у присутності 10 мкм СТРУ5; базальне зв'язування визначали у присутності лише буфера. Після додавання в пробірки 50 пмМ (5|ЗТРУЗ в об'ємі 25 мкл мембрани інкубували протягом ще 60 хв при температурі 30 "С. Аналіз завершували швидкою фільтрацією через фільтр РасКага Опігінег

СР/В з використанням пристрою для збірки РаскКага Ппагмевхіег і промивали чотири рази по 1 мл охолодженим в льоду буфером. Після сушки фільтрів при температурі 40 "С протягом 1 години у фільтри додавали 40 мкл Місгозсіпї (РасКага) і визначали радіоактивність фільтрів за допомогою ТорСоишпі МХТ (РегкіпЕІтег, УХайнат, МА; Аїрег апа Ме!воп, Єиг. У. Рнаптасої. 1998, 343, 303-312; ВіпКеп сеї аї, Віоспет. Рпагтасої. 1999, 57, 155-162). Отримані таким чином дані для кожної сполуки використовували для визначення значень ЕСхо РАМ (англ. розіїме аППовієгіс тоамшіаюг - позитивний алостеричний модулятор) як первинна кінцева точка активності іп міїго.

У Таблиці 1 представлені сполуки за даним винаходом, досліджені при аналізі (55|зТРУу5 зв'язування.

Таблиця 1

ШНЬО6-О- Ж«еК т о 56 юШЦТОШЗ ЛО 2 ЛЛ Л Л Л 656 -6 0 Ло я РАМ ЕСво « 1 нм ж 1 НМ х РАМ ЕсСво « 10 нм ж--- 10 х РАМ ЕсСво « 100 нм ж--- 100 х РАМ ЕСво « 1000 нм

Ультразвукова вокалізація (англ. ОМ) у дорослих щурів, індукована електробольовим подразненням лап

В умовах стресу дорослі щури видають ультразвуки частотою 22 кГц, які можна ослабити за допомогою різних фармакологічних методів лікування (Ое Мгу еї аїЇ, Єиг. У. Рпаптасої. 1993, 249, 331-339; Запспе, Ецг. ). РНаптасої. 2003, 463, 133-143). Результати попередніх неопублікованих експериментів показали, що ліганди ГАМК-В рецепторів також можуть інгібувати вокалізації, індуковані електробольовим подразненням лап як стрес-чинник.

Внаслідок цього модель вокалізації, індукованої електробольовим подразненням лап у дорослих щурів, була використана для оцінки ефективності центральної дії лігандів ГАМК-В рецепторів. Дослідження поведінкових реакцій проводили на щурах-самцях лінії Умізїаг (200-250 г, Тохісоор, Угорщина). Щурів розміщували групами по чотири тварини в пластикових клітках з верхньою частиною з дротяної сітки, розташованих у приміщенні для догляду за лабораторними тваринами з контрольованою температурою й освітленням (22-52 "С, 12-годинний цикл світло/темнота, освітлення включається в 6:00 ранку) і з необмеженим (ай ІПрйшит) доступом до комерційного гранульованого корму для щурів і водопровідної води. Дослідження були схвалені місцевим Комітетом з етики компанії Седеоп Кісніег Ріс. і виконувалися в строгій відповідності з

Європейською директивою 2010/63/ЕО відносно догляду й використання для експериментів лабораторних тварин, при цьому додавалися всі зусилля, аби звести до мінімуму кількість тварин та їх страждання. Аби спровокувати випускання ультразвуків, тварин піддавали ударам електричним струмом по лапах після періоду звикання в 30 с (6 розрядів, 1 с, 0,8 мА кожен, інтервал між розрядами 10 с) у звукопоглинальній шоковій камері (Ехрегітеїгіа, 40 х 40 х 80 см).

Досліджувані сполуки вводили перорально в дозі 1 мг/кг у вигляді твердої дисперсії у дистильованій воді за 1 год. до удару електричним струмом. Вокалізації вимірювали відразу після останнього удару електричним струмом протягом 10 хв за допомогою системи Меїгі5 зЗопоїгаск зузіет і реєстрували загальну тривалість вокалізацій. Як контрольну величину розглядали вокалізацію тварин, паралельно оброблених інертною речовиною, і для кожної сполуки розраховували долю інгібування у відсотках. Приблизно через 75 хв після обробки й виміру поведінкових реакцій відбирали зразки крові й мозку для визначення концентрації, пов'язаної з активністю іп мімо.

У Таблиці 2 представлені сполуки за даним винаходом, досліджені при аналізі ОБМ. У

Таблиці З вказані рівні сполук за даним винаходом у плазмі й мозку.

Таблиця 2 н"'нІЕУЕСВНО Т ОТТО ЛЛОЛОЛЛЛВОЛЛВЛТЛВОТЛОТЛОТЛОТЛОТЛОЛОТЛОИІ НИНІ

Таблиця З 46111111 68ссСсСсИс2с2

Модель фетального вальпроатного синдрому розладу аутичного спектру (АБО)

Модель фетального вальпроатного синдрому має дуже хорошу конструктивну й зовнішню достовірність, унаслідок чого є широко поширеною моделлю захворювання АБО (СпПгізїепзеп еї аі, "АМА 2013, 309, 1696-1703; Ношіеї єї аІ, Меигоїох. Тегаїю!І. 2013, 36, 45-56). Згідно з цим способом, заплідненим одночасно самкам щурів лінії М/єїтаг (Напап ОК) вводили разову дозу вальпроєвої кислоти (УРА, 600 мг/кг, і.р.) на 12,5 гестаційний день. Потомство чоловічої статі утримували відповідно до норм лабораторних умов до моменту тестування на 59 день постнатального періоду. Тварин розміщували групами по 4 особини в звичайних клітках і

Зо утримували при температурі 22-24 7С і стандартному 12-годинному циклі світло/темнота (07,30- 19,30), з їжею і водою, доступними ай Ірйшит. Після лікування досліджуваним препаратом вивчали поведінку потомства за допомогою аналізу соціальних переваг на 59 день постнатального періоду. Тест на соціальні переваги є широко поширеним методом оцінювання аутистичної поведінки у гризунів (МааіІег еї аіЇ, Сепе5 Вгаіп Вепам. 2007, 3, 303-314; Ватрбіпі-

Уипіог єї аї, Вгайпй Нез. 2011, 1408, 8-16). Коротко, при проведенні цього випробування піддослідній тварині дозволяють знайомитися з конспецифічною особиною, відокремленою розділовою перфорованою стінкою, або досліджувати аналогічну зону, проте без цільової конспецифної особини. Аутична тварина (як, наприклад, щур, фетально піддана дії вальпроату) під час сеансу тестування приділяє мало часу соціальним дослідженням.

Автори винаходу несподівано виявили, що вибрані сполуки за винаходом у діапазоні пероральних доз від 0,01 до З мг/кг продемонстрували значну поведінкову перевагу на даній доклінічній моделі захворювання, що відтворює основні симптоми АБО. Тим самим автори винаходу показали, що дані сполуки можуть мати терапевтичний потенціал для лікування основних симптомів АБО у людей.

ОПИС ПРИКЛАДІВ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ

Винахід додатково охарактеризований за допомогою наступних прикладів. Слід розуміти, що приклади представлені виключно як ілюстрація. На основі приведеного вище обговорення й прикладів фахівець у даній галузі техніки зможе визначити основні характеристики винаходу і, не відступаючи від його суті й обсягу, зможе вносити різні зміни й модифікації для адаптації винаходу до різних застосувань і станів. Внаслідок цього винахід не обмежується ілюстративними прикладами, представленими нижче, а швидше визначається Формулою винаходу, що додається.

Як правило, сполуки формули (І) можуть бути отримані відповідно до загальних знань фахівця в даній галузі техніки та/"або з використанням способів, викладених у розділах

Приклади та/або Проміжні продукти, представлених нижче. Розчинники, температури, тиски й інші умови реакції можуть бути легко визначені фахівцем у даній галузі техніки. Вихідні матеріали є комерційно доступними та/або можуть бути легко отримані фахівцем у даній галузі.

Отримання деяких вихідних матеріалів розкрите в Заявці на патент тих же авторів під назвою "Спосіб розділення оптичних ізомерів рацемічних етилових ефірів /3- алкілпіперидинкарбонової кислоти", поданої одночасно з даним документом.

Зо Далі даний винахід буде проілюстрований наступними необмежуючими прикладами.

Проміжна сполука 1

Но о ор й - ке СІ

Етил-З3-метилпіперидин-3-карбоксилат а) 1-Трет-бутил-3-етил-3-метилпіперидин-1,3-дикарбоксилат

До розчину 22,96 г (89 ммоль) 1-трет-бутил-3-етилпіперидин-1,3-дикарбоксилату в 300 мл сухого тетрагідрофурану в атмосфері азоту по краплях додавали 100 мл розчину 1 М біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані (100 ммоль) при температурі від -78 "С до -65 об. Після додавання суміш перемішували при температурі -78 "С протягом 20 хв, потім по краплях додавали 6,6 мл (106 ммоль) йодистого метилу. Отриману таким чином суміш залишали нагріватися до кімнатної температури й перемішували при цій температурі протягом 18 год. Реакцію гасили додаванням 200 мл насиченого розчину хлориду амонію (рН --8) і 300 мл води. Реакційну масу екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фракції промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок хроматографували на силікагелі, елююючи етилацетатом і циклогексаном (1:4), і отримували 24,2 г (95 95) цільової сполуки у вигляді масла. а) Етил-3-метилпіперидин-3-карбоксилат

У розчин 50 мл 2,5 М соляної кислоти в етилацетаті додавали 24,2 г (84,8 ммоль) 1-трет- бутил-3-етил-З-метилпіперидин-1,3-дикарбоксилату. Реакційну масу перемішували протягом З год. при температурі 20 "С, потім додавали 100 мл дієтилового ефіру. Кристали, що випали, відфільтровували, промивали діетиловим ефіром і отримували 16,28 г (97 9о) цільової сполуки.

Проміжна сполука 2

СН» (в) о7 сна

Мої 7 Ми

Етил-3З-етилпіперидин-З-карбоксилат а) 1-трет-Бутил-3-етил-3-етилпіперидин-1,3-дикарбоксилат

Цільову сполуку отримують з 1-трет-бутил-3-етилпіперидин-1,3-дикарбоксилату і йодистого етилу відповідно до способу, описаного для Проміжної сполуки та.

Б) Гідрохлорид етил-3-етилпіперидин-3-карбоксилату

Цільову сполуку отримують з 1-трет-бутил-З-етил-З-етилпіперидин-1,3-дикарбоксилату відповідно до способу, описаного для Проміжної сполуки 16.

Проміжна сполука З

СНз

НІ о 7 сн»

Мої

НН

Гідрохлорид етил-3-(пропан-2-іл)піперидин-3-карбоксилату а) 1-трет-Бутил-3-етил-3-(пропан-2-іл)піперидин-1 З-дикарбоксилат

Цільову сполуку отримують з 1-трет-бутил-3З-етилпіперидин-1!,3-дикарбоксилату і 2- йодпропану відповідно до способу, описаного для Проміжної сполуки та.

Б) Етил-3-(пропан-2-іл)/упіперидин-3-карбоксилат

Цільову сполуку отримують З 1-трет-бутил-3-етил-3-(пропан-2-іл)піперидин-1,3- дикарбоксилату відповідно до способу, описаного для Проміжної сполуки 16.

Проміжна сполука 4

Но (в) о7 она

М сг н7 тн

Гідрохлорид етил-З-пропілпіперидин-3-карбоксилату а) 1-Трет-бутил-3-етил-3-пропілпіперидин-1 З-дикарбоксилат

До розчину 10 г (38,86 ммоль) 1-трет-бутил-3-етилпіперидин-1,3-дикарбоксилату в 120 мл сухого тетрагідрофурану в атмосфері азоту по краплях додавали 42 мл 1 М розчину біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані (42 ммоль) при температурі від -7820 до - 6520. Після додавання суміш перемішували при температурі -7820 протягом 20 хв, додавали по краплях 3,9 мл (39,7 ммоль) 1-йодпропану. Отриману таким чином суміш залишали нагріватися до кімнатної температури й перемішували при цій температурі протягом 18 год. Реакцію гасили додаванням 200 мл насиченого розчину хлориду амонію (рН -8) і 300 мл води. Реакційну масу екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фракції промивали водою, сушили над

Зо безводним сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок хроматографували на силікагелі, елююючи етилацетатом і циклогексаном (1:4), і отримували цільову сполуку у вигляді масла. Технічний продукт використовували на наступній стадії. а) Гідрохлорид етил-З3-пропілпіперидин-3-карбоксилату

До отриманого вище 1-трет-бутил-3-етил-З-пропілпіперидин-1,3-дикарбоксилату додавали 20 мл 2,5 М соляної кислоти в етилацетаті. Реакційну масу перемішували протягом З год. при температурі 20 "С, потім концентрували у вакуумі й отримували 11,85 г цільової сполуки у вигляді масла.

Проміжна сполука 5

Е о а 7 он» ня - тая с

Гідрохлорид етил-3-(фторметил)піперидин-3-карбоксилату а) 1-трет-Бутил-3-етил-3-(гідроксиметил)піперидин-1,З-дикарбоксилат

Цільову сполуку отримують з 1-трет-бутил-3-етилпіперидин-1,З-дикарбоксилату (|і параформальдегіду відповідно до способу, описаного для Проміжної сполуки 1а.

Бр) 1-трет-Бутил-3-етил-3-4(1,1,2-трифторетансульфоніл)окси|метил)піперидин-1,3- дикарбоксилат

У перемішуваний розчин 0,296 г (1,03 ммоль) етил-3-(гідроксиметил)піперидин-3- карбоксилату і 0,120 мл (1,48 ммоль) піридину в 5 мл дихлорметану в атмосфері азоту додавали по краплях 0,230 мл (1,48 ммоль) трифторметансульфонового ангідриду при температурі від -78 "б до -65 "б. Після додавання суміш перемішували при температурі -78 6 протягом 5 хв, залишали нагріватися до кімнатної температури й перемішували при цій температурі протягом 18 год. Реакцію гасили додаванням 1М розчину соляної кислоти.

Реакційну масу екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фракції промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі й отримували цільову сполуку у вигляді масла. Технічний продукт використовували на наступній стадії. а) 1-трет-Бутил-3-етил-3-(фторметил)піперидин-1,3-дикарбоксилат

Отриманий вище 1-трет-бутил-3-етил-3-1(1,1,2-трифторетансульфоніл)- окси|метил)піперидин-1,З3-дикарбоксилат розчиняли в 4 мл тетрагідрофурану й додавали 1,25 мл (1,25 ммоль) 1М фториду тетрабутиламонію в тетрагідрофурані. Реакційну масу перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі, розбавляли водою й екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фракції промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок хроматографували на силікагелі, елююючи етилацетатом і циклогексаном (1:2), і отримували 0,121 г (40 95) цільової сполуки. а) Гідрохлорид етил-3-(фторметил)піперидин-3-карбоксилату

Цільову сполуку отримують З 1-трет-бутил-3-етил-3-(фторметил)піперидин-1,3- дикарбоксилату відповідно до способу, описаного для Проміжної сполуки 16.

Проміжна сполука 6

На х 6) 6) ра

МІ сг нотн

Гідрохлорид етил-3-(метоксиметил)піперидин-3-карбоксилату а) 1-трет-Бутил-3-етил-3-(метоксиметил)піперидин-1,3-дикарбоксилат

Цільову сполуку отримують з 1-трет-бутил-3-етилпіперидин-1,З-дикарбоксилату (|і хлорметилметилового ефіру відповідно до способу, описаного для Проміжної сполуки 1а.

Б) Гідрохлорид етил-3-(метоксиметил)піперидин-3-карбоксилату

Цільову сполуку отримують 3 /1-трет-бутил-3-етил-3-(метоксиметил)піперидин-1,3- дикарбоксилату відповідно до способу, описаного для Проміжної сполуки 16.

Проміжна сполука 7

Е МУ. соц ТА -

ЕЕ МН

З-(Ітрано-4-"Трифторметил)циклогексил|-1 Н-піразол-5-амін а) Метил-транс-4-(трифторметил)циклогексан-1-карбоксилат

До розчину 10 г (51 ммоль) транс-4-«"(трифторметил)циклогексан-1-карбонової кислоти в 150 мл метанолу додавали по краплях 10 мл (137 ммоль) хлористого тіонілу при температурі -1096.

Після додавання суміш залишали нагріватися до кімнатної температури й перемішували при цій температурі протягом 16 год., після чого концентрували у вакуумі. Залишок розподіляли між етилацетатом і водою. Об'єднані органічні фракції промивали розчином гідрокарбонату натрію і водою, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Із залишку кілька разів зганяли сухий циклогексан, і отримували 8,96 г цільової сполуки у вигляді безбарвного масла. р) 3-Оксо-3-Ітрано-4-«-трифторметил)циклогексил|пропаннітрил

До суміші 9,1 мл (174 ммоль) ацетонітрилу в 260 мл сухого тетрагідрофурану в атмосфері азоту додавали по краплях 51 мл 2,5 М розчину н-бутиллітію в н-гексані (127 ммоль) при температурі від -782С до -652С. Після додавання суміш перемішували при температурі -782С протягом 1 години, потім додавали по краплях 8,6 г (42,6 ммоль) метил-транс-4- (трифторметил)циклогексан-1-карбоксилату. Отриману таким чином суміш залишали нагріватися до кімнатної температури й перемішували при цій температурі протягом 1 год.

Реакцію гасили додаванням 150 мл насиченого розчину хлориду амонію. Відганяли тетрагідрофуран, і суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фракції промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі.

Технічний продукт використовували на наступній стадії. с) 3-І(трансо-4-"Трифторметил)циклогексилі|-1 Н-піразол-5-амін

Отриманий вище 3-оксо-3-Ігрансо-4-"-трифторметил)циклогексил|Іпропаннітрил розчиняли в 187 мл етанолу і додавали 4,4 мл (167 ммоль) моногідрату гідразину. Реакційну суміш нагрівали в атмосфері інертного газу при кипінні із зворотним холодильником протягом 16 год. Розчинник видаляли у вакуумі, із залишку кілька разів зганяли сухий толуол і отримували 11,15 г цільової сполуки у вигляді масла жовтого кольору. РХ-МС (англ. ГС-М5) (ЕБІ) т/2 234,2 ІМНУ

Проміжна сполука 8

Е М... --

Р МН» 3-(4,4-Дифторциклогексил)-1 Н-піразол-5-амін а) 3-(4,4-Дифторциклогексил)-3-оксопропаннітрил

До суміші 5 мл (95,7 ммоль) ацетонітрилу в 150 мл сухого тетрагідрофурану в атмосфері азоту додавали по краплях 29 мл 2,5 М розчину н-бутиллітію в н-гексані (72,5 ммоль) при температурі від -782С до -6590. Після додавання суміш перемішували при температурі -7826 протягом 1 години й додавали по краплях 4,2 мл (24 ммоль) етил-4,4-дифторциклогексан-1-

Зо карбоксилату. Отриману таким чином суміш залишали нагріватися до кімнатної температури й перемішували при цій температурі протягом 2 год. Реакцію гасили додаванням 150 мл насиченого розчину хлориду амонію, суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фракції промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Технічний продукт використовували на наступній стадії. р) 3-(4,4-Дифторциклогексил)-1Н-піразол-5-амін

Отриманий вище 3-оксо-3-Ігрансо-4-"'трифторметил)циклогексил|пропаннітрил розчиняли в 100 мл етанолу й додавали 4 мл (128,4 ммоль) моногідрату гідразину. Реакційну суміш нагрівали в атмосфері інертного газу при кипінні із зворотним холодильником протягом 16 год.

Видаляли у вакуумі розчинник. Залишок розподіляли між етилацетатом і водою. Об'єднані органічні фракції промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі й отримували 6,43 г цільової сполуки у вигляді масла жовтого кольору.

РХ-МС (Е5І) т/2 202,2 |МНЯ

Проміжна сполука 9

Й М

/ МН -

Е МН»

Е

3-(4,4-Дифторциклогексил)-4-фтор-1Н-піразол-5-амін

Цільову сполуку отримували з 4,4-дифторциклогексан-і-карбонової кислоти «( фторацетонітрилу відповідно до способу, описаного для Проміжної сполуки 7.

Проміжна сполука 10 й Ї МН --

Е Б МНь

Е

4-Фтор-3-(Ітранс-4--трифторметил)циклогексилі|-1 Н-піразол-5-амін а) транс-4-"Трифторметил)циклогексан-1-карбонілхлорид

Суміш 5 г (25,5 ммоль) трансо-4-«(трифторметил)циклогексан-1-карбонової кислоти, 100 мл дихлорметану, 5 мл (68,5 ммоль) хлористого тіонілу і 0,1 мл диметилформаміду нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 6 год. Реакційну масу концентрували у вакуумі, і із залишку кілька разів зганяли сухий тетрагідрофуран. Технічний продукт використовували на наступній стадії. р) 2-Фтор-3-оксо-3-Ітрано-4-"-трифторметил)циклогексил|пропаннітрил

До розчину отриманого вище транс-4-(трифторметил)циклогексан-1-карбонілхлориду і 1,5 мл (26,96 ммоль) фторацетонітрилу в 50 мл абсолютного тетрагідрофурану в атмосфері інертного газу додавали по краплях 50 мл (50 ммоль) 1М біс(триметилсиліл)аміду літію при температурі -78 "С. Після додавання суміш перемішували при температурі -78 "С протягом 1 години, потім залишали нагріватися до кімнатної температури й виливали в 200 мл води.

Величину рН суміші доводили до рН 2 додаванням 1М соляної кислоти. Суміш екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фракції промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Технічний продукт використовували на наступній стадії. с) 4-Фтор-3-Ітранс-4-"-трифторметил)циклогексил|-1Н-піразол-5-амін

Отриманий вище 2-фтор-3-оксо-3-Ітрано-4--трифторметил)циклогексил|-пропаннітрил розчиняли в 65 мл етанолу й додавали 4,4 мл (77 ммоль) моногідрату гідразину. Реакційну суміш нагрівали в атмосфері інертного газу при кипінні із зворотним холодильником протягом 16 год. Розчинник видаляли у вакуумі, і отримували цільову сполуку у вигляді масла. РХ-МС (Е5І) т/2 252,2 (МНЯ

Проміжна сполука 11

Ос --

РЕ с» /Ї

Б-Аміно-3-(транс-4-(трифторметил)циклогексилі|-1 Н-піразол-4-карбонітрил а) 2-Ітранс-4-«"Трифторметил)циклогексанкарбоніл|пропандинітрил

До суміші 2,7 г (12,58 ммоль) транс-4-«(трифторметил)циклогексан-1-карбонілхлориду

Зо (Проміжна сполука 10а) і 1,26 г (1990 ммоль) малононітрилу в 15 мл абсолютного тетрагідрофурану додавали по краплях 1,77 мл (50 ммоль) триетиламіну при температурі 0 "с.

Після додавання суміш перемішували при температурі 0 "С протягом 1 години, потім залишали нагріватися до кімнатної температури й виливали в 200 мл води. Суміш екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фракції промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Технічний продукт використовували на наступній стадії. р) 2--(Метокси|грансо-4-"-трифторметил)циклогексил|метиліден)пропандинітрил

До отриманого вище 2-Ігрансо-4-«-трифторметил)циклогексанкарбоніл|-пропандинітрилу додавали 10 мл триметилортоформіату. Реакційну суміш нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 16 год. Реакційну масу концентрували у вакуумі, залишок хроматографували на силікагелі, елююючи етилацетатом і циклогексаном (1:1), і отримували 1,495 г (46,0 Фо) цільової сполуки у вигляді масла. РХ-МС (ЕІ) т/2 259,1 МНЯА с) 5-Аміно-3-(гранс-4-(трифторметил)циклогексилі|-1 Н-піразол-4-карбонітрил

Отриманий вище 2-їметоксиЇїгрансо-4-"-трифторметил)циклогексилі- метиліденуіпропандинітрил розчиняли в 17 мл етанолу і додавали 1,4 мл (24,5 ммоль) моногідрату гідразину. Реакційну масу перемішували протягом 0,5 год. при кімнатній температурі, розбавляли водою й екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фракції промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі й отримували 1,04 г (69,5 95) цільової сполуки. РХ-МС (Е5І) т/2 259,2 МН")

Проміжна сполука 12

СІ СНУ

ЕЕ ета сна 7-Хлор-5-метил-6-(пропан-2-іл)-2-(трано-4- (трифторметил)циклогексилі|піразоло!|1,5- а|піримідин а) 5-Метил-6-(пропан-2-іл)-2-Ітрано-4- (трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5-а|піримідин- 7-ол

Суміш 11,156 г (47,8 ммоль) 3-Ітрансо-4--трифторметил)циклогексил|-1 Н-піразол-5-аміну (Проміжна сполука 7), 8 мл (44,6 ммоль) етил-2-ацетил-З-метилбутаноату і 0,32 г (1,6 ммоль) моногідрату п-полуолсульфокислоти в 340 мл толуолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 20 год., потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну масу концентрували у вакуумі, залишок хроматографували на силікагелі, елююючи дихлорметаном і метанолом (20:1), і отримували 12,4 г (76 95) цільової сполуки. РХ-МС (Е5І) т/2 342,2 МН

Бр) 7-Хлор-5-метил-6-(пропан-2-іл)-2-Ітранс-4-«трифторметил)циклогексил|-піразоло|1,5- а|піримідин

Суміш 12,4 Г (36,35 ммоль) 5-метил-б-(пропан-2-іл)-2-Ітранс-4- (трифторметил)циклогексилі|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-олу, 16,7 мл (179 ммоль) хлороокису фосфору, 12,7 мл (72,9 ммоль) М, М-дііззопропілетиламіну в 733 мл толуолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 20 год. Реакційну масу охолоджували до температури 20 "С, виливали в суміш розчину гідрокарбонату натрію і льоду і перемішували протягом 2 год. Реакційну масу фільтрували, фільтрат екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фракції промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі й отримували 12,05 г (92 95) цільової сполуки. РХ-МС (Е5І) т/72 360,2

ІМН")

Сполуки Таблиці 4 отримували з відповідного ацетооцтового ефіру і 1Н-піразол-5-аміну відповідно до способу, описаного для Проміжної сполуки 12.

Таблиця 4

Проміжна сполука Структура Проміжна сполука (ЕВІ) ти?

Р У руктур (вихідний матеріал) Мне сі сн

Е М и прое

Шо - с 14 І їй 2. 7 з48и

Вдова

Геї

Б 4 ее 10 366,2

ЕЕ и СН

Е С

16 і ся пОсе 7 зви ху Ай СН

СІ

17 ; м ак 7 360,2

Геї сна 18 ; ( ) / ее 328,2 є -- М сна 07 бна 19 і поее 346,2

Е я М СНа я СІ ; ше 7 358,2 »одео с 21 І м о 7 372,2 вдо с 22 І см 2 7 360,2 »аодев с 23 й Що осі 7 360,1 дово. с Гете 24 і с 20 7 372,2 »одео с сна й і м сна кох, 11 385,2 / сі 26 І й поря ен, 7 3762 вдова

Шлях с)

Приклад 1 с

М СНУ й ль СНУ (35)-1-(5-Метил-6-(пропан-2-іл)-2-Ітранс-4- (трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл|Іпіперидин-3-карбонова кислота

Суміш 0,8 Г (222 ммоль) 7-хлор-5-метил-6-(пропан-2-іл)-2-І(трано-4- (трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5-а|піримідину (Проміжна сполука 12), 0,5 г (3,87 ммоль)

З-ніпекотинової кислоти і 0,7 мл (4 ммоль) М, М-діїзопропілетиламіну в 20 мл М-метилпіролідону нагрівали при температурі 130 "С протягом 20 год., потім охолоджували й розбавляли водою.

Реакційну масу екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фракції промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок хроматографували на силікагелі, елююючи етилацетатом і циклогексаном (1:2), і отримували 0,422 г (42,0 95) цільової сполуки. РХ-МС (Е5І) т/2 453,2 МН

Шлях 4)

Приклад 2

СНз нас- й о ор.

М СНз я я сна (35)-1-(5-Метил-6-(пропан-2-іл)-2-Ітранс-4-(трифторметил)циклогексил|- піразоло|1,5- а|піримідин-7-іл|-3-(пропан-2-іл)іпіперидин-3-карбонова кислота

Суміш 0,66 г (2,79 ммоль) гідрохлориду етил-(35)-3-(пропан-2-іл)/упіперидин-3-карбоксилату, 0,66 г (5,88 ммоль) трет-бутоксиду калію в 15 мл диметилсульфоксиду нагрівали при температурі 100 "С протягом 16 год. Потім у суміш додавали 1,0 г (2,77 ммоль) 7-хлор-5-метил- б-(пропан-2-іл)-2-І(Ітрано-4- (трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5-а|піримідину (Проміжна сполука 12) і нагрівали при температурі 120 "С протягом 16 год. Реакційну масу охолоджували й підкисляли оцтовою кислотою. Кристали, що випали, відфільтровували, промивали водою.

Технічний продукт хроматографували на силікагелі, елююючи етилацетатом і циклогексаном (1:2), і отримували 0,506 г (36,8 Фо) цільової сполуки. РХ-МС (Е5І) т/2 495,3 |МНЯА

Шлях є)

Приклад З

НІС ГІ сух

М" сн

Е М й ета СНУ (3А)-3-Метил-1-(5-метил-6-(пропан-2-іл)-2-І(Ітрансо-4-«трифторметил)циклогексилі|- піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл|Іпіперидин-3-карбонова кислота

Зо а) Етил-(ЗНА)-3-метил-1-(5-метил-6-(пропан-2-іл)-2-І(трано-4- (трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл|Іпіперидин-3-карбоксилат

Суміш 1,0 Г (3,06 ммоль) 7-хлор-5-метил-6-(пропан-2-іл)-2-І(трано-4- (трифторметил)циклогексилі|піразоло|1,5-а|піримідину (Проміжна сполука 12), 0,76 г (4,43 ммоль) етил-(З3НА)-З-метилпіперидин-З-карбоксилату і 0,8 мл (4,592 ммоль) М, М- діізопропілетиламіну в 20 мл М-метилпіролідону нагрівали при температурі 130 "С протягом 20 год., потім охолоджували й розбавляли водою. Реакційну масу екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фракції промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок хроматографували на силікагелі, елююючи толуолом і ацетоном (10:1), і отримували 1,44 г (95,3 95) цільової сполуки. РХ-МС (Е5І) т/7 495,3 |ІМНЯ

Бр) (3А)-3-Метил-1-(5-метил-6-(пропан-2-іл)-2-Ітрано-4- (трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл|Іпіперидин-3-карбонова кислота

Суміш 1,443 г (2,9ммоль) етил-(ЗНА)-3-метил-1-(5-метил-6-(пропан-2-іл)-2-І(трано-4- (трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл|Іпіперидин-3-карбоксилату і 5 мл 20 95 розчину гідроксиду натрію в 40 мл етанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 5 год., потім охолоджували й підкисляли оцтовою кислотою. Реакційну масу екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фракції промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок хроматографували на силікагелі, елююючи етилацетатом і циклогексаном (1:2), і отримували 0,934 г (68,6 95) цільової сполуки. РХ-МС (Е5І) т/2 467,3 МН

Приклад 4 і Приклад 5 енантіомерп А і В ши тд он ит доц А ж льне ди слеаа внантомери ЕВ (38)-1-(З-метил-6-(пропан-2-іл)-2-(трано-4-(трифторметил)циклогексилі|піразоло|1,5- а|піримідин-7-іл|-3З-пропілпіперидин-3-карбонова кислота і (35)-1-(5-метил-6-(пропан-2-іл)-2-(транс-4-(трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5- а|піримідин-7-іл|-3З-пропілпіперидин-3-карбонова кислота

Рацемічну суміш цільових сполук готували з 7-хлор-5-метил-6-(пропан-2-іл)-2-(трано-4- (трифторметил)циклогексилі|піразоло|1,5-а|піримідину (Проміжна сполука 12) і рацемічного гідрохлориду етил-З-пропілпіперидин-З-карбоксилату (Проміжна сполука 45) відповідно до способів, описаних у Прикладах га і 205. РХ-МС (Е5І) т/2 495,3 |МНУ). Енантіомери А Її В розділяли за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ (НРІС, Піднп-репоптапсе Іідшцїа сптотаїйодгарну - високоефективна рідинна хроматографія) (Кготазві! СеПисоаї ВР 5 мкм 150 х 4,6 мм; Б-1 мл/хв; елюенти: А: НгО-30 мМ АтаАс; В: ВОАСМ--30 мМ АтаАс; ізократичний 70 958 1-25") і отримували енантіомер А (Ту 10,464, Приклад 4) і енантіомер В (Ту 11,584, Приклад 5).

Їх абсолютна конфігурація не визначалася.

Приклад 6 і Приклад 7 енантіомерп А і В

Е а ( у бе св ж--У шт й Шк ре

Р й Мав я ень енантомери АВ (3А)-3-(Фторметил)-1-(5-метил-6-(пропан-2-іл)-2-(трано-4- (трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл|піперидин-3- карбонова кислота і (35)-3-(фторметил)-1-(5-метил-б-(пропан-2-іл)-2-Ітранс-4- (трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл|піперидин-3- карбонова кислота

Рацемічну суміш цільових сполук готували з 7-хлор-5-метил-6-(пропан-2-іл)-2-(трано-4- (трифторметил)циклогексилі|піразоло|1,5-а|піримідину (Проміжна сполука 12) їі рацемічного гідрохлориду етил-3-(фторметил)піперидин-3-карбоксилату (Проміжна сполука 5) відповідно до способів, описаних у Прикладах 2а і 260. РХ-МС (Е5І) т/72 485,3 |МНЯ).. Енантіомери А і В розділяли за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ (Гих АтуїЇозе-1 5 мкм 250х21,1 мм; Е-21 мл/хв; елюенти: н-гептан: ЕН, 80: 20--0,1 95 ТЕА, 1-40 "С) і отримували енантіомер А (Ттг 5,9,

Приклад 6) і енантіомер В (Тг 6,7, Приклад 7). Їх абсолютна конфігурація не визначалася.

Приклад 8 і Приклад 9 діастереомери А і В не о 77 ов й ГЛ, к : й ев о йшьснї фони дюютерєвомери ДІВ (ЗА)-З-метил-1-((85)-8-метил-2-(трано-4-(трифторметил)циклогексил|-5Н, бН, /7Н, /8Нн- піразоло|З,2-Біхіназолін-9-іл|піперидин-3-карбонова кислота і (38)-3-метил-1-(8Е)-8-метил-2-(Ітранс-4-(трифторметил)циклогексил|-5Н, бН, УН, /8Н- піразоло|З,2-Біхіназолін-9-іл|піперидин-3-карбонова кислота а) Етил-(З3А)-3-метил-1-((85)-8-метил-2-Ітрансо-4-(трифторметил)циклогексил!-5Н, 6Н, 7Н, 8Н- піразоло|З,2-бІхіназолін-9-іл|піперидин-З-карбоксилат і етил-(З3В)-3-метил-1-(88)-8-метил-2-

Ітрано-4-(трифторметил)циклогексил|-5Н, б6Н, 7Н, 8Н-піразолої|З3,2-Бі|хіназолін-9-іл|піперидин-3- карбоксилат

Рацемічну суміш цільових сполук готували з рацемічного 9-хлор-8-метил-2-Ітрано-4- (трифторметил)циклогексил|-5Н, 6Н, 7Н, 8Н-піразолої|З3,2-б|хіназоліну (Проміжна сполука 24) і гідрохлориду етил-(ЗА)-З-метилпіперидин-3-карбоксилату відповідно до способів, описаних у

Прикладі га. Діастереомери складних ефірів А і В розділяли колонковою хроматографією на силікагел, елююючи сумішшю дихлорметан--діїззопропіловий ефір, 10:11, і отримували діастереомер складного ефіру А (ТШХ (англ. ТІ С, іп Іауег спготаїодгарпу - тонкошарова хроматографія) в тій же системі, НІ-0,5) і діастереомер складного ефіру В (ТШХ в тій же системі, НІ-0,45). р). (38)-3-Метил-1-((85)-8-метил-2-Ітранс-4-"'трифторметил)циклогексил|-5Н, бН, 7Н, 8Н- піразоло|З,2-Біхіназолін-9-іл|піперидин-3-карбонова кислота і (38)-3-Метил-1-(8Е)-8-метил-2-(трано-4-(трифторметил)циклогексил|-5Н, бН, 7Н, 8н- піразоло|З,2-Біхіназолін-9-іл|піперидин-3-карбонова кислота

Зо Цільові сполуки готували з отриманих вище діастереомера складного ефіру А (Приклад 8,

РХ-МОС (Е5І) т/2 479,2 |МНУ|) і діастереомера складного ефіру В (Приклад 9, РХ-МС (Е5І) т/2 479,2 |МН'Ї) відповідно до способів, описаних у Прикладі 205. Їх абсолютна конфігурація не визначалася.

Сполуки Прикладів з 10 по 42 приготовані з використанням методик, аналогічних описаним вище Прикладам, і представлені нижче в Таблиці 5.

Таблиця 5 пн ! і Е . і

Її Приклад ! Структура Емо "Проміжна | Шлях і | (5) тях) сполука

МН і і | Й Я '

Н | В | !

Я ! вач | і а щи 45323 м

Н щі | Н ГИ 1 І і ! т миша Ина чай і і ' ру ша ХО 1 і | ков чо; ее янь, : шин и п : 1

Н | сні і Н і і шк :

І ! -х їі , ! і | зи Її 03 : 12 е і о, 1 1 і ше Де с В с і І

АК

Н | й і : І Я нн и и и ин а

Т шо | і ! ! | Її : Й нитку Е : Ї іх і !

Не | що я | Я. ІЗ г

А Й і

Н Еожя- - пари | і 1 ще ДИ м ве я: і і

Ї | Кх Ки ов ям, | З : ! і і пи Мо нн нн нн !

СУ Щ

Н | мк а і І ові С яма в

А ку | ї Х їх | Е ї- Кк

З І Ех, ко й фея сну | і

З | Й ше ча і й і і : Кая І і '

Н пе Я | і

З 3 НИ ОЗ | 13 а виш

І к я бе тд, | і і | К -ї торт, т | і і Й | і ' неп нннн ніс пінні іп ніс внінвівнн пелетні кине нини ннпннонн винні і З і і

Н Н ло М | і і | Гай Моя | і ! Іх | о с | 485.5 і 13 2 і НН : Н 1 х мих рик вини і і и дв: з І | ! і | Е і і І нин и ни фр І Би ! | са шк ШІ ! і ! її ака з : ів | й се | яко | 13 Го і

В ; НШ

Н ит дк на ке | і і ї | в! Й

Н І | і і : нив в п --- -- 3 Модна М ра ї ясел . і рот | ше 4993 ЕЕ: г і т і

Н | я ТУ фут | | і ї | Й ко Я жито | Е : і в й | І і | І Е і : ! : ит чен | і їв ев, ша ІЗ е і ! їх У пед вия і Н : | а сан | і : ; 1 рак ума ак КАХ кана КАК КАК КК КК КАК КАК ККУ дя ДК К КАК Куна Ккал нуля кн нннняня

Її т ! вх К | і ! и ово М і а552 | : ! і Е А | - | | я ве ' 1 З й : ! ! С ЧЯ я І і ! і дини НІЙ И я | | і : | ки ен | і : і Мн, Н Н 1 ' і ї : Н я | 1 і

Н Яд Х ! : ! КЕ | і : рія ї Н т що й Н Н і - | ие о ва553 | 4 и:

І «АЛ | що ! в зх Н і Бе. с !

Н Н Кк ше ки | і і ! Пи і в: ес | ! І : жі зей т й Н : і і КК шян

З і воконя Пец, і

Н |! ї | ! ! 3 Е | І і І І і і і | - КІ | і І : ! коту ун | | ! х Н ї І зе Н Н

З ок ї Х о вані і 2 ї ті | - да | 14 й

В Я - й і : ' Є як рн | і і ї З Н ' фднтнтнн пттн ! і і пз В | і Ї

З 5 й і ! : м ш

Н : Е зі ов | -и | 93 1 4 |і ; і А і І

З І ою воли | і і

Н І ще ої То

Н уж м ЧИН ; !

Я ! де пис ой І і Е

З й мк і ї поп ов ни Новини плн онов пенею

У пд Н і і І Щі її | і

Й ! мита і і

З . І о: дал | і , 23 | шк 3 | 15 е п, | | Щ

А | ши ше на дн, Ї і і ши и ащ 3 х лем щі : ! ! ях кя маш І і !

І | 7 | і : | : : : : : | код | Я Я ! І ве | І І ! птн | ! і гот

Н тк | Н х ж ШИН Н

Н ве Чет І і їх, і 24 | я | ЛІ | 15 є і

З я схе щ Я Н і ПО ИФКИ в ! і і ! г ще у; «и сну і К І і і і Ї пн нн па пп

З Н а, Б | ' Ї

Н | й І 1 Н і | пане и чи | ! ! : -е і зе І і і Я | жи | ЯК. ! і5 й І : Ї | Я Й ! 2 є - : ке ' і і | ад | ! !

З І й оті увбнм | | І пк шк нн пок а а а а Кп а Ко МК В чено есететететенегтеченететепевасетсер сечо сессн нет евасеет тео овгенетсеатет» погогтсвагог оте соте тетквт ет Ї ши Її ен я і

Ї пи вв | ! щш та

Ї де | ще : га | ї. : і х я ян Зк ї х й зом ї : Й Коня І. г си ! 4 | ши нини п ни шини Ах я ! !

Н ! М ЩІ . | т м ов о ! щі

С - 4535 16 й 37 :

Е ще Же тку В : | х-ї У. й 7 й ве і і Бо обй ме ния і Й --к сеіс ті тя тнч я тку ня жене ее і киев іні : Н с нлючитиї нби'я м жтютючиї ні пт м'ю'ю чиї ні ні т ниючий ні нія новтнчиї пі піт ніч пі т чибрччні ні лю жі ні нічия ї

Фосент етнос огавоюга ся еою тенет "

І ! йон я й ! і їх

В | туя Я Шк | І : чі 457.3 | 15 ! ще ще /

Її з ту Мои бує, і : | ж мак й

І Н в ян кг с ду ! ше сер «р тр Я і ши Й : і сне !

Мт кв і ї с. | й шо; но 435 і Ії 8 00029 те і і що не Щи а я і

Н | й їй 4 І: : і не іч сив в : | шк

Н сир ! пр» ще

С 4355 1 їх е : а | чом, ї зи І Ї Їй : Н Код дме жи ча, і отиту : Н У Кк; вавасаня ш в ши пн о а ааини і не ЦІ і : зу і ! рани щк і І що о 18 в з І

ШІ: їй ї І Е сек Мая вт дн. Н ' : | й че ї- й сн : і М. й м чо і і дере че Ба що й - Н Н : | пня сх : і Ба ше я с» с ! ' С о, 4 і 15 е з ге ї ад їй ї І х сг Міші пд, ! : | пе й Ї Шн шен;

Ї я її : Н т че бек тк, ши ї и А нн нон пн кн пон, ї е Н і І че й і ! ої і | Ай !

З І Гай Ше ен ! і І і де І Її «73 - . І : 33 й | «НІ7.3 | 17 в : І й Н ! і і : Кк леж Поеми дк, | Н І і | щ-ї че Її С Щі й 1 Е 3 Ї в їй й Но, пуб ть | і Ї фунтів пасті тією сіно снкне єння ніше не і Н дае З і Е щу : і г Шк а | ! Ї : І і ех і

ІЧ вд ' Е Е 7 ! яв ц , 34 | з Ох х 20 е : ! Ї ! ! 3 к дл Ж, Н шк я и і ! А кит вис ее І і І : Я яко ав ! :

З і плити ппптт тд пппсттт п танттит талитттиттпспет нт тттитннй нина ння пов вна вннввння Али тити і сля 1 ї Н К ' 3 Ї за ї | і

Н ! я і І ! пт | | !

Н І г що і Е 3 Ф | й шалі я : 35 ! шк ЖК | зі е ! ! і ! : ! ке дз ть | : ! і | че жа: ФК ШК ШО: І і і | ЕД вн ме ЧИ і і | і і и ПЕ а ПИ пен і | на В ! і ! ні | і

З ск Н ; ! те аж ' і

З щи |! Е ! | хто що ві з | лю ОЮ е

Н І : і

Н і ; ик і 3 пи ІЛ лк а З І і ї Н Ме с: МИ Н '

АН

3 | І Я І

З ' Ц р вн інн пи нон пня росте і І - Ї Я ! : | - І ! «и

З | "я ня ск | :

Н дон : І дез і що і

В ї7 | й | 73 і зх а І і г, х ! | ! : і ит й -к-е З І ! і . ше: ЩІ | ! і Ї вон т і ! і | ! і І нин и и и ВЛ попала

З ' ' ! ї | -й І і І : ' ен 1 : з і тон ; я І Ї яст з -к : 15 | о с | 4923 | 75 е

Я ! А і !

З І Е, кт, пн дна У ' Н Н ника і мин : і ЯКА сяк, р !

Н | Коко Гол тев і з ' 2 т 1 х Н і | СОЯ і і !

Я | І і

І | рЯКН І : і | С ви зк | !

Н і з! -г Н

Я 35 і тов шик ! а ге !

Н і Н А Н : | ї жк Й шк я ! І ! і ! зи ФІ і ! і І й І і : ! й І ! Н

Ш | '

ЕНН НДО НН НИ ни НКИ МОНО нини нини АННИ

: а Е : І са ! і

І ВІ Її дать а ок 42118 г '

М; Ку - «ее но | Н : їх ше ще Е 3 ' Р | і : | | !

Дно тіницишя ними сіни тест тетнншететевнніе т тост тіннишянт іншими тити шелест твіти німи кетони нини : ! і і

Н І сне Е і і ї зов 1 ! і з : і і : і ! пре 5 їх Е Кота я 1 Е : в | шк 975 І 12 Є і і і і

Н Н і Н одер : | ше ще чі і : і я З і І нн ши ши нн ПО : і ; Е і : І я зі : о, і Н ше а : бли іі їх Шк й і і

Е і ж є Кен Її шия ! і пиши поз Во Во В : -- Ф і і : | нку ї : : І пи чоя і ! ши кн - 4835126 "

ІЗ жом я ї жах тх й І : І А : і : | шт У я шк й ! ї Е ех ам Н З 1 нава я

Приготування фармацевтичних композицій

Представлені нижче варіанти рецептур ілюструють приклади фармацевтичних композицій за винаходом. Проте даний винахід не обмежується приведеними нижче фармацевтичними 5 композиціями.

А) Тверді лікарські форми для перорального застосування

Ї. Таблетки

Активний інгредієнт (інгредієнти) 0,01 - 90 Фо

Наповнювач 1 - 99,9 Фо

В'язівник 0 - 20 Фо

Розпушувач 0 - 20 95

Змащувальна речовина 0 - 10 95

Інша особлива допоміжна речовина (речовини) 0 - 50 95

ІЇ. Пластинки, дисперговані в порожнині рота

Активний інгредієнт (інгредієнти) 0,01 - 90 Фо

Плівкоутворювач 1 - 99,9 95

Пластифікатор 0 - 40 95

Інша особлива допоміжна речовина (речовини) 0 - 50 95

В) Рідкі лікарські форми для перорального застосування

І. Суспензії для перорального застосування

Активний інгредієнт (інгредієнти) 0,01 - 50 Фо

Рідка основа 10 - 99,9 95

Зволожувальний агент 0 - 50 95

Загусник 0 - 50 95

Буферна речовина (регулювальник кислотності) з потреби (4.5.)

Осмотичний агент 0 - 50 95

Зо

Консерванти 4.5.

ІМ. Сиропи

Активний інгредієнт (інгредієнти) 0,01 - 50 Фо

Розчинник 10 - 99,9 95

Цукровий компонент 1 - 20 Фо

Смако-ароматичні добавки 0 - 10 95

С) Лікарські форми для парентерального застосування

М. Внутрішньовенні ін'єкції

Активний інгредієнт (інгредієнти) 0,01 - 50 Фо

Розчинник 10 - 99,9 95

Співрозчинник 0 - 99,9 Фо

Осмотичний агент 0 - 50 95

Буферна речовина (регулювальник кислотності) д.5.

О) Інші лікарські форми

МІ. Супозиторії

Активний інгредієнт (інгредієнти) 0,01 - 50 Фо

Супозиторна основа 1 - 99,9 95

Поверхнево-активні речовини 0 - 20 95

Змащувальні речовини 0 - 20 Фо

Консерванти 4.5.

МІ. Очні краплі

Активний інгредієнт (інгредієнти) 0,01 - 50 Фо

Вода 0 - 99,9 95

Розчинник 0 - 99,9 95

Осмотичний агент 0 - 20 95

Загусник 0 - 20 95

Буферна речовина (регулювальник кислотності) д.5.

Консерванти 4.5.

Коо)

Claims (14)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (І) в? су М 1 5 в" - р 4 Й М в й ; (І) де В'ї К2 незалежно вибрані з водню, атома галогену, С:-валкілу, галоген-С:-валкілу; ВЗ являє собою водень, атом галогену, С:-валкіл, ціаногрупу; В" являє собою С.-валкіл; В? являє собою С. -валкіл, необов'язково заміщений атомом галогену або атомами галогену, Сз- 5циклоалкіл; Сз5циклоалкіл-С:-валкіл, діалкіламіногрупу, Сі-алкокси, Сі-валкоксі-С:і-валкіл, Сч- валкілтіогрупу, тетрагідрофураніл, тетрагідрофураніл-С.-валкіл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіраніл-С: -валкіл; або КК? ї В? разом утворюють незаміщене або заміщене одним або більше Сі-залкілом, С:- залкокси, галоген-С:-залкілом, С:-залкілкарбонілом від 3- до 7--ленне насичене кільце, де члени кільця вибрані з групи, що складається з вуглецю, азоту, кисню й сірки; Ве являє собою водень, атом галогену або С.-валкіл, гідроксил, С:-валкокси, С:-валкоксі-С:-валкіл, галоген-С:-валкіл, аміногрупу; або її фармацевтично прийнятні солі, рацемати, енантіомери, діастереомери.

2. Сполука за п. 1, де В'ї В2 незалежно вибрані з водню, атома галогену, С:-валкілу, галоген-С:-валкілу;

ВЗ являє собою водень, атом галогену, С:-валкіл, ціаногрупу; В" являє собою С.-валкіл; В? являє собою С. -валкіл, необов'язково заміщений атомом галогену або атомами галогену, Сз- 5циклоалкіл, Сз.5циклоалкіл-С:-валкіл, діалкіламіногрупу, Сі-алкокси, Сі-валкоксі-С:і-валкіл, Сч- валкілтіогрупу, тетрагідрофураніл, тетрагідрофураніл-С.-валкіл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіраніл-С: -валкіл; Ве являє собою водень, атом галогену або С.-валкіл, гідроксил, С:-валкокси, С:-валкоксі-С:-валкіл, галоген-С:-валкіл, аміногрупу; або її фармацевтично прийнятні солі, рацемати, енантіомери, діастереомери.

3. Сполука за п. 1, де В'ї К2 незалежно вибрані з водню, атома галогену, С:-валкілу, галоген-С:-валкілу; ВЗ являє собою водень, атом галогену, С:-валкіл, ціаногрупу; В ї Е» разом утворюють незаміщене або заміщене одним або більше С:-залкілом, С:-залкокси, галоген-С:-залкілом, С:-залкілкарбонілом від 3- до 7--ленне насичене кільце, де члени кільця вибрані з групи, що складається з вуглецю, азоту, кисню й сірки; Ве являє собою водень, атом галогену або С.-валкіл, гідроксил, С:-валкокси, С:-валкоксі-С:-валкіл, галоген-С:-валкіл, аміногрупу; або її фармацевтично прийнятні солі, рацемати, енантіомери, діастереомери.

4. Сполука за п. 1, де ЕК" є метилом; а РЕ: є ізопропілом або С.і-валкоксі-Сі-валкілом.

5. Сполука за п. 1, вибрана з групи: (35)-1-(5-метил-б6-(пропан-2-іл)-2-Ігранс-4-«'трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5-а|піримідин- 7-іл|Іпіперидин-3-карбонова кислота; (35)-1-(5-метил-б6-(пропан-2-іл)-2-Ігранс-4-«'трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5-а|піримідин- 7-іл|-3-(пропан-2-іл)/упіперидин-3-карбонова кислота; (3А)-3-метил-1-(5-метил-6-(пропан-2-іл)-2-Ітрано-4-"-трифторметил)циклогексилі|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7-іл|піперидин-3-карбонова кислота; (3А8)-1-(З-метил-б6-(пропан-2-іл)-2-І(транс-4-"-трифторметил)циклогексилі|піразоло|1,5-а|піримідин- 7-іл|-3-пропілпіперидин-3-карбонова кислота; (35)-1-(5-метил-б6-(пропан-2-іл)-2-Ігранс-4-«'трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5-а|піримідин- Зо 7-іл|-3-пропілпіперидин-3-карбонова кислота; (3А)-3-(фторметил)-1-(5-метил-б-(пропан-2-іл)-2-(транс-4- (трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл|Іпіперидин-3-карбонова кислота; (35)-3-(фторметил)-1-(5-метил-б-(пропан-2-іл)-2-Ітранс-4- (трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл|Іпіперидин-3-карбонова кислота; (38)-3-метил-1-((85)-8-метил-2-(трансо-4-(трифторметил)циклогексил|-5Н,6Н,7Н,8Н-піразолої3,2- Біхіназолін-9-іл|Іпіперидин-3-карбонова кислота; (3А)-3-метил-1-((88)-8-метил-2-(трансо-4-"-трифторметил)циклогексил|-5Н,бН,7Н,8Н-піразоло!|3,2- Біхіназолін-9-іл|Іпіперидин-3-карбонова кислота; (3А8)-1-(З-метил-б6-(пропан-2-іл)-2-І(транс-4-"-трифторметил)циклогексилі|піразоло|1,5-а|піримідин- 7-іл|Іпіперидин-3-карбонова кислота; (35)-3-метил-1-(5-метил-6-(пропан-2-іл)-2-(транс-4-(трифторметил)циклогексилі|піразоло|(1,5- а|піримідин-7-іл|піперидин-3-карбонова кислота; (35)-3-етил-1-(5-метил-б-(пропан-2-іл)-2-Ігранс-4-(трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5- а|піримідин-7-іл|піперидин-3-карбонова кислота; (3А)-3-етил-1-(5-метил-б-(пропан-2-іл)-2-І(Ітранс-4-"-трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5- а|піримідин-7-іл|піперидин-3-карбонова кислота; (3А8)-1-(З-метил-б6-(пропан-2-іл)-2-І(транс-4-"-трифторметил)циклогексилі|піразоло|1,5-а|піримідин- 7-іл|-3-(пропан-2-іл)/упіперидин-3-карбонова кислота; (35)-1-ІЗ-фтор-5-метил-6-(пропан-2-іл)-2-Ігранс-4-«(трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5- а|піримідин-7-іл|-3-метилпіперидин-3-карбонова кислота; (38)-1-ІЗ-фтор-5-метил-6-(пропан-2-іл)-2-(трансо-4-"-трифторметил)циклогексиліпіразоло!|1,5- а|піримідин-7-іл|-3-метилпіперидин-3-карбонова кислота; (35)-3-етил-1-ІЗ-фтор-5-метил-6-(пропан-2-іл)-2-Ітрансо-4- (трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл|Іпіперидин-3-карбонова кислота; (3А)-3-етил-1-ІЗ-фтор-5-метил-6-(пропан-2-іл)-2-(трано-4- (трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл|Іпіперидин-3-карбонова кислота; (35)-1--3-фтор-6-метокси-5-метил-2-(трансо-4-(трифторметил)циклогексилі|піразоло|1,5- а|піримідин-7-ілу-З3-метилпіперидин-3-карбонова кислота; (38)-1--3-фтор-6-метокси-5-метил-2-(Ігрансо-(трифторметил)циклогексилі|піразоло|1,5- бо а|піримідин-7-ілу-З3-метилпіперидин-3-карбонова кислота;

(35)-3-етил-1--6-метокси-5-метил-2-Ітранс-4-(трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5- а|піримідин-7-іл)упіперидин-3-карбонова кислота; (3А)-3-етил-1-(б-метокси-5-метил-2-Ігранс-4-"-трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5- а|піримідин-7-іл)упіперидин-3-карбонова кислота; (35)-1--3-фтор-6-метокси-5-метил-2-(трансо-4-(трифторметил)циклогексилі|піразоло|1,5- а|піримідин-7-ілу-З3-метилпіперидин-3-карбонова кислота; (38)-1--3-фтор-6-метокси-5-метил-2-(грано-4-«трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5- а|піримідин-7-ілу-З3-метилпіперидин-3-карбонова кислота; (35)-3-етил-1--3-фтор-6-метокси-5-метил-2-(Ітрансо-4-(трифторметил)циклогексилі|піразоло|1,5- а|піримідин-7-іл)упіперидин-3-карбонова кислота; (3А)-3-етил-1-(3-фтор-6-метокси-5-метил-2-(Ігранс-4-«трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5- а|піримідин-7-іл)упіперидин-3-карбонова кислота; (38)-1-6-етил-5-метил-2-(Ітрансо-4-«трифторметил)циклогексилі|піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)-3- метилпіперидин-3-карбонова кислота; (3А)-3-етил-1-(б-етил-5-метил-2-(Ітранс-4-«-«трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5-а|піримідин- 7-іл)/піперидин-3-карбонова кислота; (35)-1-(2-(44-дифторциклогексил)-5-метил-6-(пропан-2-іл)піразоло|(1,5-а|піримідин-7-іл|-3- метилпіперидин-3-карбонова кислота; (38)-1-(2-(4,4-дифторциклогексил)-5-метил-6-(пропан-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7 -іл|-3- метилпіперидин-3-карбонова кислота; (35)-1-(2-(44-дифторциклогексил)-5-метил-6-(пропан-2-іл)піразоло|(1,5-а|піримідин-7-іл|-3- етилпіперидин-3-карбонова кислота; (38)-1-(2-(4,4-дифторциклогексил)-5-метил-6-(пропан-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7 -іл|-3- етилпіперидин-3-карбонова кислота; (38)-1-(2-(4,4-дифторциклогексил)-5,6-діетилпіразоло!|1,5-а|піримідин-7-іл|-3-метилпіперидин-3- карбонова кислота; (3А)-3-метил-1-(2-Ітрано-4--трифторметил)циклогексил|-5Н,бН,7Н,8Н-піразоло|3,2-Б|хіназолін-9- ілупіперидин-3-карбонова кислота; (3А)-3-метил-1-15-Ітрано-4--трифторметил)циклогексил|-2,6,7- Зо триазатрицикло!|7.5.0.03.Лтетрадека-1,3,5,8-тетраєн-8-іліпіперидин-3-карбонова кислота; (3А)-3-метил-1-(5-Ітрано-4--трифторметил)циклогексил|-11-окса-2,6,7- триазатрициклої7.4.0.05.Лтридека-1,3,5,8-тетраєн-8-ілупіперидин-3-карбонова кислота; (35)-3-метил-1-(5-Ігтранс-4-(трифторметил)циклогексил|-12-окса-2,6,7- триазатрициклої7.4.0.05.Лтридека-1,3,5,8-тетраєн-8-ілупіперидин-3-карбонова кислота; (35)-1-(ІЗ-ціано-5-метил-6б-(пропан-2-іл)-2-Ітранс-4-«(трифторметил)циклогексил|піразолої|1,5- а|піримідин-7-іл|-3-метилпіперидин-3-карбонова кислота; (38)-1-І(ІЗ-ціано-5-метил-6-(пропан-2-іл)-2-(трансо-4-"-трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5- а|піримідин-7-іл|-3-метилпіперидин-3-карбонова кислота; (38)-1-(2-(4,4-дифторциклогексил)-3-фтор-5-метил-6-(пропан-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл|- З-метилпіперидин-3-карбонова кислота; (38)-1-І6-(2-метоксіетил)-5-метил-2-Ітранс-4-"-трифторметил)циклогексил|піразоло|1,5- а|піримідин-7-іл|-3-метилпіперидин-3-карбонова кислота.

6. Спосіб отримання сполук формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що на стадії 1) здійснюють взаємодію похідної складного ефіру карбонової кислоти формули (Ії) або похідної хлорангідриду карбонової кислоти формули (ЇЇ) Ж -а о т -о о х ра Я у, ру м шк 4 ще А Кох м р-н АК ях й її (І) або ; (І) де К' і К2 такі, як описані вище для сполуки формули (І), з ацетонітрильною похідною формули (ІМ) -- ЇМ т -3 й (М) де ЕЗ такий, як описаний вище для сполуки формули (І), потім на стадії 2) отримана таким чином ацетонітрильна похідна формули (М)

в. о 2 шт вд ших ві М реагує 2а) з гідразингідратом з отриманням сполуки формули (МІ) 1 А у тн в" шщ- І МНь й ; (МІ) де В", В: такі, як описані вище, а ЕЗ являє собою водень, атом галогену, С:-валкільну групу, або 265) з триметилортоформіатом з отриманням малононітрильної похідної формули (ХІМ) нас в' )є вд че З й ; (ХІМ) де К", В: такі, як описані вище, а КЗ являє собою ціаногрупу, яка взаємодіє з гідразингідратом з отриманням сполуки формули (МІ)

В. М. / МН в" д-- де Мо ; (МІ) потім на стадії 3) сполука формули (МІ), де Е", В, ВЗ такі, як описані вище для формули (І), отримана відповідно до стадій, описаних у пунктах 2а) або 25), взаємодіє з похідною ацилоцтового ефіру формули (МІЇ) 6) 5 АК в 4 о А (мі) де В" і РЕ: такі, як описані вище для формули (І), потім на стадії 4) отримана таким чином сполука формули (МІ) Зо он 1 5 п М х й / М в? - ж 4 М в З й (МІ)

де КЕ", В2, ІВ, Ве і 5 такі, як описані вище для формули (І), хлорують з отриманням хлорпохідної формули (ІХ) с 1 в? й Й» в а од ч М в З й ; (Іх) де К'", Ве, ВУ, ВУ і 5 такі, як описані вище для формули (І), і на стадії 5) остання сполука взаємодіє або 5с) з похідною ніпекотинової кислоти формули (Х) в я о М Н ;(Х) де Ке такий, як описаний вище для формули (І), або 5а) з лужною сіллю ніпекотинової кислоти формули (ХІ) 6 я о М Н ; (ХІ) де РУ такий, як описаний вище для формули (І), або Бе) із сюкладноефірною похідною ніпекотинової кислоти формули (ХІЇ) 6 я о й о--Аїк М Н ; (ХІЇ) де РУ такий, як описаний вище для формули (І), з отриманням складноефірної похідної формули (ХІЇЇ) в сут М 1 в? А ук хх Во д- - 4 Мі в в? ; (ХІП) де К'", В, ВЗ, ВУ, Іо і 1 такі, як описані вище для формули (І), і, нарешті, останню сполуку омилюють сильною основою або кислотою.

7. Фармацевтична композиція, що включає терапевтично ефективну кількість сполуки формули Зо (Ї) або її фармацевтично прийнятних солей, рацематів, енантіомерів, діастереомерів за п. 1 як активний інгредієнт і фармацевтично прийнятний носій.

8. Комбінація, що включає терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятних солей, рацематів, енантіомерів, діастереомерів за п. 1 і один або більше терапевтично активних співагентів, вибраних з антипсихотичних засобів, психостимулюючих засобів, антидепресантів, анксіолітичних засобів, гіпотензивних засобів, протисудомних засобів, седативних засобів і наркотичних засобів.

9. Спосіб приготування фармацевтичної композиції, що діє як позитивний алостеричний модулятор ГАМК-В рецепторів, який відрізняється тим, що терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі, рацемати, енантіомери, діастереомери за п. 1 та її оптичні антиподи або рацемати та/або солі як активні інгредієнти змішують з фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами.

10. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі, рацемати, енантіомери, діастереомери за п. 1 для застосування як позитивного алостеричного модулятора ГАМК-В рецепторів.

11. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі, рацемати, енантіомери, діастереомери за п. 1 для застосування при лікуванні або попередженні розладів, пов'язаних з активністю позитивних алостеричних модуляторів ГАМК-В рецепторів.

12. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі, рацемати, енантіомери, діастереомери за п. 1 для застосування за п. 11, де розлад вибраний з групи психічних розладів (як-от тривожність, панічний розлад, посттравматичний розлад, депресія, шизофренія), порушень нервово-психічного розвитку (як-от розлад аутичного спектра, обсесивно- компульсивний розлад, синдром ламкої Х-хромосоми), когнітивних розладів, епілепсії, спастичності, ригідності скелетних м'язів, спинномозкових травм, розсіяного склерозу, аміотрофічного латерального склерозу, церебрального паралічу, есенціального тремору, болю (невропатичного, вісцелярного, остеоартричного), зловживання психоактивними речовинами (кокаїном, нікотином, алкоголем), ожиріння, компульсивного переїдання, астми, кашлю, нетримання сечі, гастроезофагеального рефлюксу, скороминущого розслаблення нижнього стравохідного сфінктера, синдрому подразненого кишечнику.

13. Спосіб лікування та/або попередження розладу, що потребує позитивної алостеричної модуляції ГАМК-В рецепторів, який відрізняється введенням ефективної кількості сполуки Зо формули (І) за п. 1 та її оптичних антиподів або рацематів та/або солей як таких або у поєднанні з фармацевтично прийнятними допоміжними матеріалами тощо, зазвичай застосованими у фармацевтичних препаратах, ссавцеві, що піддається лікуванню.

14. Спосіб за п. 13, де розлад вибраний з групи психічних розладів (як-от тривожність, панічний розлад, посттравматичний розлад, депресія, шизофренія), порушень нервово-психічного розвитку (як-от розлад аутичного спектра, обсесивно-компульсивний розлад, синдром ламкої Х- хромосоми), когнітивних розладів, епілепсії, спастичності, ригідності скелетних м'язів, спинномозкових травм, розсіяного склерозу, аміотрофічного латерального склерозу, церебрального паралічу, есенціального тремору, болю (невропатичного, вісцелярного, остеоартричного), зловживання психоактивними речовинами (кокаїном, нікотином, алкоголем), ожиріння, компульсивного переїдання, астми, кашлю, нетримання сечі, гастроезофагеального рефлюксу, скороминущого розслаблення нижнього стравохідного сфінктера, синдрому подразненого кишечнику.