ES2874350T3 - Intermedios utilizados para prepar entecavir - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula 4, **(Ver fórmula)** en la que R1 y R2, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de grupos protectores de hidroxi de los siguientes Grupos (i) a (iii): (i) R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de alquilo, halo-alquilo, bencilo, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si o Et3Si; o (ii) R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, benzoílo, tetrahidropiran-2- ilo, benzoílo en el que el anillo fenílico posee sustituyente o sustituyentes, y bifenil-4-formilo, con la condición de que R1 y R2 no sean ambos t-BuMe2Si; o (iii) R1 y R2, junto con el carbociclo de cinco miembros al que están unidos, forman uno de los siguientes sistemas anulares condensados: **(Ver fórmula)** en los que R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6, fenilo, o fenilo sustituido, en el que el sustituyente en dicho fenilo se selecciona preferiblemente de metoxi, etoxi, halo, fenilo y nitro; R4 y R5, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo de C1-6 o arilo, preferiblemente terc-butilo o fenilo; en los que el símbolo * representa el punto de unión a través del cual dicho anillo condensado se une al resto que queda de la molécula, con la condición de que el compuesto no tenga la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)** en la que Ph representa el grupo fenilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Intermedios utilizados para preparación de entecavir
Campo de la tecnología
La presente invención se refiere a un método para preparar un medicamento, y a compuestos intermedios del mismo; específicamente, se refiere a un método para la preparación de entecavir, a compuestos intermedios del mismo, y a un método para la síntesis de los compuestos intermedios.
Antecedentes de la invención
El entecavir, es decir, el compuesto 2-amino-1,9-dihidro-9-[(1S,3R,4S)-4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilenciclopentil]-6H-purin-6-ona, como se muestra en la Fórmula (1) a continuación, es un nuevo tipo de nucleósido de agente antiviral.
Figure imgf000002_0001
Entecavir es el tercer fármaco anti-HBV (virus de la hepatitis B) que se comercializa tras lamivudina y adefovir dipivoxilo, y tiene la mayor actividad anti-HBV entre los actuales fármacos anti-HBV en el mercado. El efecto anti-HBV de entecavir es 100 veces mayor que lamivudina, y es más de 30 veces mayor que adefovir dipivoxilo. Además, su efecto adverso es muy bajo, su índice de selección es mayor que 8000, y también tiene buen efecto terapéutico sobre virus HBV resistentes a lamivudina. De este modo, entecavir proporciona la posibilidad teórica de curar la hepatitis B.
Hasta ahora, las rutas sintéticas para preparar entecavir incluyen principalmente las siguientes rutas.
La patente china ZL91110831.9 y la solicitud internacional WO98/09964 describen un método para preparar entecavir. Dicho método usa ciclopentadieno 8 como el material de partida. El ciclopentadieno 8 se hace reaccionar con clorometil bencil éter, seguido de la reacción con el complejo de dipineno-borano (Ipc2BH), preparado a partir de (+)-a-pineno, para dar el Intermedio 9 quiral. Posteriormente, la epoxidación del Intermedio 9 mediante t-BuO2H bajo catálisis de óxido de acetilacetona vanadio [VO(acac)2] da el Intermedio 10. La reacción del Intermedio 10 con hidruro de sodio, yoduro de tetrabutilamonio y bromuro de bencilo da el Intermedio 11. La reacción del Intermedio 11 con hidruro de litio y 6-benciloxi-2-aminopurina 12 da el Intermedio 13. Se usa cloruro de (mono-p-metoxi-trifenil)-metilo (MMTCl) para proteger el amino del Intermedio 13 para dar el Intermedio 14, que se oxida subsiguientemente con el reactivo de Dess-Martin para oxidar el grupo hidroxi al grupo cetona, produciendo de ese modo el Intermedio 15. El Intermedio 15 se trata con el reactivo de Nysted y tetracloruro de titanio para llevar a cabo la metilenación, para dar el Intermedio 16. Después, el Intermedio 16 se hace reaccionar con ácido clorhídrico para escindir el grupo MMT en el grupo amino y el grupo bencilo en el anillo de purina, para obtener el Intermedio 17. Finalmente, el Intermedio 17 se trata con tricloruro de boro para escindir los grupos bencilo en los grupos hidroxilo del cicloalquilo. El método se muestra según el siguiente esquema.
Figure imgf000003_0001
En el método de preparación anterior existen algunos problemas. Los materiales de partida incluyen reactivo de boro quiral, que es muy caro, la eliminación del bencilo en la última etapa utiliza tricloruro de boro hipertóxico, las etapas sintéticas de los Intermedios son difíciles y necesitan condiciones hostiles y equipos de alta calidad; y algunos reactivos usados en el método anterior son caros.
El documento WO 2010/074534 describe un método para preparar entecavir, que comprende llevar a cabo la olefinación de un compuesto de a-hidroxicetona para obtener un compuesto exometilénico, llevar a cabo una reacción de Mitsunobu del compuesto exometilénico con un derivado 2-aminopurínico, en el que el grupo amino no está protegido, para obtener un compuesto nucleosídico, eliminar los grupos protectores del compuesto nucleosídico, e hidrolizar el compuesto resultante.
El documento WO 2011/150512 describe un procedimiento para preparar entecavir, que comprende una etapa de reacción de Mitsunobu que implica un compuesto obtenido mediante protección del átomo de oxígeno en la posición 6 de guanina, seguido de la reacción con un grupo protector de amina para proteger la posición N2.
En el documento WO 2011/102806 se describe otro procedimiento para producir entecavir, que comprende una reacción de Mitsunobu.
Tetrahedron 2003, 9013-9018, describe dos rutas para la conversión de D-diacetona glucosa en un núcleo carbocíclico protegido de entecavir, a saber, un derivado de alcohol alílico, que se presenta como un candidato para el acoplamiento de Mitsunobu con guanina para producir potencialmente entecavir.
La reivindicación 1 contiene una renuncia introducida para excluir las técnicas anteriores WO 2011/150512 y WO 2011/150513. Específicamente, la renuncia excluye el siguiente compuesto descrito en estas solicitudes de patente:
Figure imgf000004_0001
Además, una solicitud de patente (publicación n° WO2004/052310A2) de Bristol Myers Squibb Company describió un método sintético que usa el compuesto 2 ’ como material de partida, que se muestra en el siguiente esquema.
Figure imgf000004_0002
Sin embargo, cuando el solicitante usó el método anterior del documento WO2004/052310A2 para sintetizar entecavir, se encontró que la reacción de Mitsunobu del compuesto 2-aminopurínico 23 (en el que el grupo amino no se protegió) con el Intermedio 4 como se describe en dicho método tiene un rendimiento menor e inestable. Además, el producto 24 de la reacción de acoplamiento de dicha reacción de Mitsunobu tiene polaridad similar al óxido de trifenilfosfina generado a partir del reactivo trifenilfosfina, y de este modo es difícil aislar y purificar el producto de reacción. Además, el Intermedio 25 obtenido eliminando el grupo protector de hidroxi del producto 24 de reacción tiene una elevada solubilidad en agua, y de este modo es difícil obtener el Intermedio 25 mediante extracción y aislamiento simples, y su rendimiento es bajo. Por lo tanto, el método del documento WO2004/052310A2 se consideró inadecuado para la producción industrial a gran escala.
Además, aunque el método anterior también mencionó un método fotoquímico en el que el compuesto 2’ usado como material de partida se trata con acetato de yodofenilo y se puede utilizar yodo para generar un yoduro, y dicho yoduro se somete a reacción de eliminación seguido de alcoholisis para preparar el Intermedio 4, la solicitud de patente no pudo proporcionar ejemplos experimentales específicos ni datos experimentales para demostrar la viabilidad de dicho método.
Cuando el inventor de la presente invención usó las condiciones dadas a conocer (PhI(OAc)2/I2, hv (Tetrahedron Letters, 1987, 28, 3397-3400)) según el método anterior del documento WO 2004/052310A2 para preparar el Intermedio 4, encontró que el rendimiento de dicho método era bajo, y de este modo es difícil de aplicar dicho método a la producción industrial.
En Chinese Chemical Letters, 2006, 17(7) 907-910 y en la publicación de solicitud de patente china CN 1861602A se describe otro método, que se muestra en el siguiente esquema.
Figure imgf000005_0001
Sin embargo, el método anterior tiene una ruta sintética larga y operaciones complicadas, y de este modo es difícil de aplicar dicho método a la producción industrial.
Por lo tanto, todavía existe la necesidad de desarrollar ahora un nuevo método de preparación, que pueda superar los problemas mencionados anteriormente, y que sea conveniente para uso en la producción industrial.
Contenidos de la invención
A lo largo de la descripción, los siguientes términos tienen los significados como se indican a continuación.
El término "alquilo”, tanto si se usa solo o en combinación con otros grupos, representa un grupo hidrocarbonado saturado monovalente, lineal o ramificado, que consiste en átomos de carbono y átomos de hidrógeno. La expresión "alquilo de C1-6” representa alquilo lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, y n-hexilo.
"Halo” o "halógeno” representa fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo” representa alquilo como se define anteriormente que está sustituido con uno o más halógenos, por ejemplo trifluorometilo.
El término "alcoxi”, tanto si se usa solo o en combinación con otros grupos, representa el grupo R’-O-, en el que R’ representa alquilo como se define anteriormente. "Alcoxi de C1-6” representa el grupo R’-O-, en el que R’ representa alquilo de C1-6 como se define anteriormente.
"Haloalcoxi” representa alcoxi como se define anteriormente que está sustituido con uno o más halógenos, por ejemplo trifluorometoxi.
"Arilo” representa un anillo aromático monocíclico, o bicíclico condensado, que contiene átomos de carbono. "Arilo de C5-10” representa arilo que tiene 5-10 átomos de carbono. Por ejemplo, arilo de C5-10 puede ser fenilo o naftilo. "Aralquilo” representa alquilo como se define anteriormente que está sustituido con arilo como se define anteriormente.
"Aralcoxi” representa alcoxi como se define anteriormente que está sustituido con arilo como se define anteriormente.
"Acilo” representa el grupo -CO-R, en el que R es alquilo, arilo o aralquilo como se define anteriormente.
El arilo como se define anteriormente, tanto si se usa como tal per se o se usa como una parte de otros grupos, tal como aralquilo y aralcoxi, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. En el caso de arilo sustituido, los sustituyentes en él se seleccionan preferiblemente de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, halo, arilo y nitro, más preferiblemente se seleccionan de metoxi, etoxi, halo, fenilo y nitro.
La presente divulgación proporciona un nuevo método para la síntesis de entecavir, que implica menos etapas de reacción, es fácil de manipular, y es capaz de mejorar el rendimiento y reducir el coste.
En un aspecto, la presente divulgación se refiere a un método para la síntesis de entecavir (el compuesto de fórmula 1) usando como material de partida el compuesto de purina 2-protegido amino-6-sustituido, que comprende las siguientes etapas:
c) La reacción de Mitsunobu del compuesto 4 con el compuesto 5 de purina 2-protegido amino-6-sustituido, para dar el producto 6 de reacción de acoplamiento
Figure imgf000006_0001
en los que
R1 y R2, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de grupos protectores de hidroxi de los siguientes Grupos (i) a (iii):
(i) R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de alquilo, halo-alquilo, bencilo, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si o Et3Si, preferiblemente t-BuMe2Si; o
(ii) R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, benzoílo, tetrahidropiran-2-ilo, benzoílo en el que el anillo fenílico posee sustituyente o sustituyentes, y bifenil-4-formilo, con la condición de que R1 y R2 no sean ambos t-BuMe2Si; o
(iii) R1 y R2, junto con el carbociclo de cinco miembros al que están unidos, forman uno de los siguientes sistemas anulares condensados:
Figure imgf000006_0002
en los que R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6, fenilo, o fenilo sustituido, en el que el sustituyente en dicho fenilo se selecciona preferiblemente de metoxi, etoxi, halo, fenilo y nitro; R4 y R5, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo de C1-6 o arilo, preferiblemente terc-butilo o fenilo; en los que el símbolo * representa el punto de unión a través del cual dicho anillo condensado se une al resto que queda de la molécula;
siendo dicho anillo condensado preferiblemente uno de los siguientes sistemas anulares condensados:
Figure imgf000007_0001
R y R’, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, tal como alcoxicarbonilo de C1-6 o aralcoxicarbonilo de C5-10, preferiblemente tercbutiloxicarbonilo, con la condición de que R y R’ no sean ambos hidrógeno; X es halo, alcoxi, haloalcoxi o aralcoxi, tal como alcoxi de C1-6, haloalcoxi de C1-6 o aralcoxi de C5-10, preferiblemente cloro, metoxi, benciloxi, terc-butiloxi, particularmente de forma preferible cloro;
d) cuando R1 y R2 son ambos grupos protectores de acilo, o ninguno de ellos es un grupo protector de acilo, eliminar los grupos protectores de hidroxi del compuesto 6, para dar el compuesto 7
Figure imgf000007_0002
en los que X, R1, R2, R y R’ se definen como antes;
e) la hidrólisis del compuesto 7 para dar el compuesto de fórmula 1 (entecavir)
Figure imgf000007_0003
d’) cuando ninguno de R1 ni R2 es un grupo protector de acilo, desproteger el compuesto 6 con hidrólisis en un solo recipiente, para producir directamente el compuesto de fórmula 1
Figure imgf000008_0001
en los que X, R1, R2, R y R' se definen como antes, o
d”) cuando cualquiera de R1 y R2 es un grupo protector de acilo, tal como benzoílo, benzoílo en el que el anillo fenílico posee sustituyente o sustituyentes, o bifenilformilo, desproteger el compuesto 6 para dar el compuesto 8 o 9, que entonces se hidroliza para dar el compuesto 1, o se convierte en el compuesto 7, seguido de la hidrólisis para dar el compuesto 1,
Figure imgf000008_0002
en los que X, R1, R2, R y R' se definen como antes.
En la etapa c) anterior, la reacción del compuesto 4 con el compuesto 5 se lleva a cabo en presencia del reactivo de la reacción de Mitsunobu, tal como Ph3P/EtO2CN=NCO2Et o Ph3P/i-PrO2CN=NCO2i-Pr, en un disolvente no protónico, tal como hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos aromáticos halogenados, hidrocarburos halogenados, o éteres, por ejemplo THF.
En la etapa d) anterior, la desprotección del compuesto 6 se lleva a cabo en presencia de un ácido (por ejemplo, cuando R1 y R2 son ambos grupos protectores de sililo) o de una base (por ejemplo, cuando R1 y R2 son ambos grupos protectores de acilo), por ejemplo en presencia de un ácido hidrohalogenado tal como ácido clorhídrico o fluoruro de hidrógeno, ácido fórmico o una sal de amonio cuaternario que contiene fluorinio, por ejemplo fluoruro de tetra-butilamonio (TBAF) o hidrofluoruro de piridinio, o carbonato potásico, o un alcóxido tal como alcóxido sódico. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) o de ácido clorhídrico. Dicha reacción se lleva a cabo en un disolvente apropiado o una mezcla de dicho disolvente y agua, tal como tetrahidrofurano, diclorometano, metanol, o etanol, o cualquier combinación de los mismos.
En la etapa e) anterior, la hidrólisis del compuesto 7 se lleva a cabo en condición ácida o básica, preferiblemente en presencia de ácido clorhídrico o ácido fórmico, en agua o en una mezcla de agua y disolventes orgánicos, tal como una mezcla de tetrahidrofurano o etanol y agua, más preferiblemente en presencia de ácido clorhídrico, en un disolvente de tetrahidrofurano.
En la etapa d’) anterior, la desprotección y la hidrólisis del compuesto 6 se puede llevar a cabo en presencia de un ácido hidrohalogenado, tal como ácido clorhídrico diluido, por ejemplo 0,1 N-3 N de ácido clorhídrico diluido, en un disolvente orgánico apropiado o una mezcla de dicho disolvente y agua, tal como metanol, etanol o tetrahidrofurano, o una mezcla de dicho disolvente y agua.
En la etapa d”) anterior, se puede usar el compuesto 8 o 9 derivado del compuesto 6 para dar directamente el compuesto 1, o se puede usar para generar el compuesto 7, que entonces se usa para obtener el compuesto 1, que depende de la secuencia de los grupos protectores de sililo que se escinden y de los grupos protectores de acilo que se escinden. Para grupos protectores de acilo, se escinden mediante hidrólisis alcalina; por ejemplo, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, tal como carbonato potásico, hidróxido de metal alcalino, un alcóxido, por ejemplo alcóxido sódico.
De este modo, en una realización preferida, entecavir de fórmula (1) se prepara mediante el procedimiento que comprende:
c) hacer reaccionar el compuesto 4 con el compuesto 5 de purina 2-protegido amino-6-sustituido, en presencia de Ph3P/EtO2CN=NCO2Et o Ph3P/i-PrO2CN=NcO2i-Pr, en un disolvente no protónico tal como tal como hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos aromáticos halogenados, hidrocarburos halogenados, o éteres, por ejemplo THF, para dar el producto 6 de reacción de acoplamiento;
d) eliminar los grupos protectores de hidroxi del compuesto 6, en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) o de ácido clorhídrico, para dar el compuesto 7; y
e) la hidrólisis del compuesto 7 en presencia de ácido clorhídrico, en tetrahidrofurano, para dar el compuesto de fórmula 1.
En las etapas c) a e) anteriores, dependiendo de la condición de reacción usada, el tiempo de reacción puede ser de varios minutos hasta varios días, tal como desde 30 minutos hasta 14 días; la temperatura de reacción puede ser desde alrededor de -78°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente usado, tal como desde 0°C hasta 150°C, especialmente desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente usado.
El solicitante encontró que, en la etapa c) anterior, cuando se usa el compuesto de purina 2-protegido amino-6-sustituido como material de partida, la velocidad de reacción de dicha reacción de Mitsunobu se puede acelerar, y el rendimiento mejora significativamente, haciendo de ese modo que aumente enormemente el rendimiento total de la preparación de entecavir. Sin estar atados por ninguna teoría, se cree que la razón para acelerar la velocidad de reacción y mejorar el rendimiento es que el uso del compuesto 5 de purina 2-protegido amino-6-sustituido soluciona los problemas de mala solubilidad del compuesto aminopurínico sin proteger en el disolvente de la reacción, y mejora las propiedades fisicoquímicas del producto de reacción de acoplamiento obtenido, dando como resultado que las reacciones subsiguientes y la purificación de los compuestos intermedios sean fáciles de manipular. El presente compuesto purínico 2-protegido amino-6-sustituido se puede preparar según el método sintético de 2-tercbutiloxicarbonilamino-6-cloro-guanina como se describe en la bibliografía (J. Org. Chem. 2000, 65, 7697-7699), usando guanina 2-amino-6-sustituida como material de partida.
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula 4:
Figure imgf000009_0001
en los que
Ri y R2, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de grupos protectores de hidroxi de los siguientes Grupos (i) a (iii):
(i) R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de alquilo, halo-alquilo, bencilo, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si o Et3Si, o
(ii) R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, benzoílo, tetrahidropiran-2-ilo, benzoílo en el que el anillo fenílico posee sustituyente o sustituyentes, y bifenil-4-formilo, con la condición de que R1 y R2 no sean ambos t-BuMe2Si; o
(iii) R1 y R2, junto con el carbociclo de cinco miembros al que están unidos, forman uno de los siguientes sistemas anulares condensados:
Figure imgf000010_0001
en los que R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6, fenilo, o fenilo sustituido, en el que el sustituyente en dicho fenilo se selecciona preferiblemente de metoxi, etoxi, halo, fenilo y nitro; R4 y R5, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo de C1-6 o arilo, preferiblemente terc-butilo o fenilo; en los que el símbolo * representa el punto de unión a través del cual dicho anillo condensado se une al resto que queda de la molécula;
siendo dicho anillo condensado preferiblemente uno de los siguientes sistemas anulares condensados:
Figure imgf000010_0002
En los compuestos de fórmula 4 anterior, se prefieren los siguientes compuestos.
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000011_0001
El compuesto 4 se puede sintetizar según métodos similares a los descritos en las bibliografías, o el compuesto 4 también se puede preparar mediante el método que comprende:
a) abrir el anillo del compuesto 2 para producir directamente el intermedio 3 de ciclopentano
Figure imgf000012_0001
en los que
Ri y R2, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de grupos protectores de hidroxi de los siguientes Grupos (i) a (iii):
(i) R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de alquilo, halo-alquilo, bencilo, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si o Et3Si, preferiblemente t-BuMe2Si; o
(ii) R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, benzoílo, tetrahidropiran-2-ilo, benzoílo en el que el anillo fenílico posee sustituyente o sustituyentes, y bifenil-4-formilo, con la condición de que R1 y R2 no sean ambos t-BuMe2Si; o
(iii) R1 y R2, junto con el carbociclo de cinco miembros al que están unidos, forman uno de los siguientes sistemas anulares condensados:
Figure imgf000012_0002
en los que R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6, fenilo, o fenilo sustituido, en el que el sustituyente en dicho fenilo se selecciona preferiblemente de metoxi, etoxi, halo, fenilo y nitro; R4 y R5, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo de C1-6 o arilo, preferiblemente terc-butilo o fenilo; en los que el símbolo * representa el punto de unión a través del cual dicho anillo condensado se une al resto que queda de la molécula;
siendo dicho anillo condensado preferiblemente uno de los siguientes sistemas anulares condensados:
Figure imgf000012_0003
y
b) la alcoholisis o hidrólisis del compuesto de fórmula 3 para producir el compuesto 4
Figure imgf000013_0001
en los que R1 y R2 se definen como antes.
El compuesto 2 se puede preparar según métodos conocidos descritos en referencias tales como el documento EP134153 o métodos similares de los mismos, o según los métodos descritos en los Ejemplos de la presente solicitud, o métodos similares de los mismos.
En la etapa a) anterior, el anillo del compuesto 2 se abre directamente con catálisis de sal de Cu (II), usando reactivos adecuados que pueden inducir la escisión a través de radicales libres, tales como PhI(OAc)2, Mn(OAc)3 o Pb(OAc)4, preferiblemente Pb(OAc)4, para dar el intermedio 3 de ciclopentano. Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente hidrocarbonado, tal como benceno, tolueno, ciclohexano, éter de petróleo o n-heptano, o un disolvente polar no protónico, tal como acetonitrilo, acetato de etilo, hidrocarburos halogenados o hidrocarburos aromáticos halogenados, tal como trifluorotolueno, o mezclas de los mismos, preferiblemente en presencia de base orgánica, tal como trietilamina o piridina.
En la etapa b) anterior, la alcoholisis o hidrólisis del compuesto de fórmula 3 se lleva a cabo en presencia de una base, tal como amoníaco, trietilamina, K2CO3, o un alcóxido, en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, o una mezcla de los mismos, o en agua o una mezcla de agua y disolventes orgánicos, por ejemplo una mezcla de EtOH y agua, para dar el Compuesto 4. Preferiblemente, en la reacción de esta etapa se usan K2CO3 y metanol. De este modo, en una realización preferida, el Compuesto 4 se puede preparar mediante el método que comprende:
a) abrir el anillo del Compuesto 2 con catálisis de sal de Cu (II) usando Pb(OAc)4, preferiblemente en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina o piridina, para producir directamente el intermedio 3 de ciclopentano; y
b) la alcoholisis del compuesto de fórmula 3 se lleva a cabo en presencia de K2CO3, en metanol, para dar el Compuesto 4.
En cada etapa de los métodos anteriores, dependiendo de la condición de reacción usada, el tiempo de reacción puede ser desde varios minutos hasta varios días, tal como desde 30 minutos hasta 14 días; la temperatura de reacción puede ser desde alrededor de -78°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente usado, tal como desde 0°C hasta 150°C, especialmente desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente usado.
En la etapa a) anterior, los compuestos de fórmula 3 obtenidos son compuestos nuevos.
De este modo, en un aspecto, la presente divulgación también se refiere a los compuestos de fórmula 3:
Figure imgf000013_0002
en la que
R1 y R2, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de grupos protectores de hidroxi de los siguientes Grupos (i) a (iii):
(i) R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de alquilo, halo-alquilo, bencilo, t-BuMe2Si, t BuPh2S¡, (i-Pr)3Si o Et3Si, preferiblemente t-BuMe2Si; o
(ii) R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, benzoílo, tetrahidropiran-2-ilo, benzoílo en el que el anillo fenílico posee sustituyente o sustituyentes, y bifenil-4-formilo, con la condición de que R1 y R2 no sean ambos t-BuMe2Si; o
(iii) R1 y R2, junto con el carbociclo de cinco miembros al que están unidos, forman uno de los siguientes sistemas anulares condensados:
Figure imgf000014_0001
en los que R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6, fenilo, o fenilo sustituido, en el que el sustituyente en dicho fenilo se selecciona preferiblemente de metoxi, etoxi, halo, fenilo y nitro; R4 y R5, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo de C1-6 o arilo, preferiblemente terc-butilo o fenilo; en los que el símbolo * representa el punto de unión a través del cual dicho anillo condensado se une al resto que queda de la molécula;
siendo dicho anillo condensado preferiblemente uno de los siguientes sistemas anulares condensados:
Figure imgf000014_0002
De forma particularmente preferible, el compuesto de fórmula 3 es formiato de (1R,3R,4S)-4-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-3-[(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)met¡l]-2-met¡len-c¡clopent¡lo, que tiene la estructura a continuación.
Figure imgf000014_0003
Furthermore, de forma particularmente preferible, los compuestos de fórmula 3 son los siguientes compuestos.
Figure imgf000014_0004
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0002
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere al método para preparar el compuesto de fórmula 3, que comprende la siguiente etapa:
a) abrir el anillo del compuesto 2 para producir directamente el intermedio 3 de ciclopentano
Figure imgf000017_0001
en los que
R1 y R2, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de grupos protectores de hidroxi de los siguientes Grupos (i) a (iii):
(i) R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de alquilo, halo-alquilo, bencilo, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si o Et3Si, preferiblemente t-BuMe2Si; o
(ii) R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, benzoílo, tetrahidropiran-2-ilo, benzoílo en el que el anillo fenílico posee sustituyente o sustituyentes, y bifenil-4-formilo, con la condición de que R1 y R2 no sean ambos t-BuMe2Si; o
(iii) R1 y R2, junto con el carbociclo de cinco miembros al que están unidos, forman uno de los siguientes sistemas anulares condensados:
Figure imgf000018_0001
en los que R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6, fenilo, o fenilo sustituido, en el que el sustituyente en dicho fenilo se selecciona preferiblemente de metoxi, etoxi, halo, fenilo y nitro; R4 y R5, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo de C1-6 o arilo, preferiblemente terc-butilo o fenilo; en los que el símbolo * representa el punto de unión a través del cual dicho anillo condensado se une al resto que queda de la molécula;
siendo dicho anillo condensado preferiblemente uno de los siguientes sistemas anulares condensados:
Figure imgf000018_0002
y
la condición de reacción de la etapa a) se describe como antes.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere al método para preparar el compuesto de fórmula 1 usando el compuesto 2 como material de partida, que comprende las siguientes etapas:
a) abrir el anillo del compuesto 2 para producir directamente el intermedio 3 de ciclopentano
Figure imgf000018_0003
en los que
R1 y R2, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de grupos protectores de hidroxi de los siguientes Grupos (i) a (iii):
(i) R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de alquilo, halo-alquilo, bencilo, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si o Et3Si, preferiblemente t-BuMe2Si; o
(ii) R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, benzoílo, tetrahidropiran-2-ilo, benzoílo en el que el anillo fenílico posee sustituyente o sustituyentes, y bifenil-4-formilo, con la condición de que R1 y R2 no sean ambos t-BuMe2Si; o
(iii) Ri y R2, junto con el carbociclo de cinco miembros al que están unidos, forman uno de los siguientes sistemas anulares condensados:
Figure imgf000019_0001
en los que R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6, fenilo, o fenilo sustituido, en el que el sustituyente en dicho fenilo se selecciona preferiblemente de metoxi, etoxi, halo, fenilo y nitro; R4 y R5, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo de C1-6 o arilo, preferiblemente terc-butilo o fenilo; en los que el símbolo * representa el punto de unión a través del cual dicho anillo condensado se une al resto que queda de la molécula;
siendo dicho anillo condensado preferiblemente uno de los siguientes sistemas anulares condensados:
Figure imgf000019_0002
b) la alcoholisis o hidrólisis del compuesto de fórmula 3 para producir el compuesto 4
Figure imgf000019_0003
en los que R1 y R2 se definen como antes;
c) la reacción de Mitsunobu del compuesto 4 con el compuesto 5 de purina 2-protegido amino-6-sustituido, para dar el producto 6 de reacción de acoplamiento
Figure imgf000019_0004
en los que
Figure imgf000019_0005
R y R’, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, tal como alcoxicarbonilo de C1-6 o aralcoxicarbonilo de C5-10, preferiblemente tercbutiloxicarbonilo, con la condición de que R y R’ no sean ambos hidrógeno; X es halo, alcoxi, haloalcoxi o aralcoxi, tal como alcoxi de Ci-6, haloalcoxi de Ci-6 o aralcoxi de C5.10, preferiblemente cloro, metoxi, benciloxi, terc-butiloxi, particularmente de forma preferible cloro;
d) cuando R1 y R2 son ambos grupos protectores de acilo, o ninguno de ellos es un grupo protector de acilo, eliminar los grupos protectores de hidroxi del compuesto 6, para dar el compuesto 7
Figure imgf000020_0001
en los que X, R1, R2, R y R' se definen como antes;
e) la hidrólisis del compuesto 7 para dar el compuesto de fórmula 1 (entecavir)
Figure imgf000020_0002
en los que X, R y R' se definen como antes; o
d') cuando ninguno de R1 ni R2 es un grupo protector de acilo, desproteger el compuesto 6 con hidrólisis en un solo recipiente, para producir directamente el compuesto de fórmula 1
Figure imgf000020_0003
en los que X, R1, R2, R y R' se definen como antes, o
d”) cuando cualquiera de R1 y R2 es un grupo protector de acilo, tal como benzoílo, benzoílo en el que el anillo fenílico posee sustituyente o sustituyentes, o bifenilformilo, desproteger el compuesto 6 para dar el compuesto 8 o 9, que entonces se hidroliza para dar el compuesto 1, o se convierte en el compuesto 7, seguido de la hidrólisis para dar el compuesto 1,
Figure imgf000021_0001
en los que X, Ri, R2, R y R’ se definen como antes.
Las condiciones de reacción de cada etapa de dicho método se describen como antes.
En una realización preferida, el método para preparar el compuesto de fórmula 1 comprende las siguientes etapas: a) abrir el anillo del compuesto 2 para producir directamente el intermedio 3 de ciclopentano
Figure imgf000021_0002
b) la alcoholisis o hidrólisis del compuesto de fórmula 3 para producir el compuesto 4
Figure imgf000022_0001
c) la reacción de Mitsunobu del compuesto 4 con el compuesto 5 de purina 2-protegido amino-6-sustituido, para dar el producto 6 de reacción de acoplamiento
Figure imgf000022_0002
d) eliminar los grupos protectores de hidroxi del compuesto 6, para dar el compuesto 7
Figure imgf000022_0003
e) la hidrólisis del compuesto 7 para dar el compuesto de fórmula 1
Figure imgf000022_0004
o
d’) desproteger el compuesto 6 con hidrólisis en un solo recipiente, para producir directamente el compuesto de fórmula 1
Figure imgf000023_0001
en cada etapa del método anterior, R1 y R2, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de grupos protectores de hidroxi, tales como alquilo, halo-alquilo, bencilo, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si o Et3Si, preferiblemente t-BuMe2Si; R y R', que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, tal como alcoxicarbonilo de C1-6 o aralcoxicarbonilo de C5-10, preferiblemente terc-butiloxicarbonilo, con la condición de que R y R' no sean ambos hidrógeno; X es halo, alcoxi, haloalcoxi o aralcoxi, tal como alcoxi de C1-6, haloalcoxi de C1-6 o aralcoxi de C5-10, preferiblemente cloro, metoxi, benciloxi, terc-butiloxi, particularmente de forma preferible cloro.
Las condiciones de reacción de la etapa a) a la etapa e) se describen como antes.
En una realización particularmente preferida, entecavir de fórmula 1 se sintetiza mediante el método que comprende las siguientes etapas:
a) abrir el anillo del Compuesto 2 con catálisis de sal de Cu (II) usando Pb(OAc)4, preferiblemente en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina o piridina, para producir directamente el intermedio 3 de ciclopentano;
b) la alcoholisis del compuesto de fórmula 3 en presencia de K2CO3, en metanol, para dar el Compuesto 4; c) la reacción de Mitsunobu del compuesto 4 con el compuesto 5 de purina 2-protegido amino-6-sustituido, en presencia de Ph3P/EtO2CN=NCO2Et o Ph3P/i-PrO2CN=NCO2i-Pr, en un disolvente no protónico, tal como hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos aromáticos halogenados, hidrocarburos halogenados, o éteres, por ejemplo THF, para dar el producto 6 de reacción de acoplamiento;
d) eliminar los grupos protectores de hidroxi del compuesto 6, en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) o de ácido clorhídrico, para dar el compuesto 7;
e) la hidrólisis del compuesto 7 en presencia de ácido clorhídrico, en tetrahidrofurano, para dar el compuesto de fórmula 1.
Una persona experta en la técnica entenderá que, en el método anterior para la preparación de entecavir, se puede usar como material de partida el producto de reacción de una cualquiera de la etapa a) a la etapa e), para llevar a cabo etapas subsiguientes descritas anteriormente para producir el compuesto de fórmula 1. Por ejemplo, los compuestos de fórmula 3 se pueden usar como material de partida para llevar a cabo las etapas b) a e) descritas anteriormente, para dar el compuesto de fórmula 1; o los compuestos de fórmula 6 se pueden usar como material de partida para llevar a cabo las etapas d) y e) descritas anteriormente, para producir el compuesto de fórmula 1; o los compuestos de fórmula 7 se pueden usar como material de partida para llevar a cabo la etapa e) descrita anteriormente, para producir el compuesto de fórmula 1.
Ejemplos
Los métodos de la presente invención se ilustrarán adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Se debería entender que los siguientes ejemplos se proporcionan con el fin de comprender mejor la presente invención, y no están destinados a limitar de ninguna manera el alcance de la presente invención.
Las abreviaturas usadas en la presente solicitud tienen los siguientes significados.
Abreviaturas:
Boc terc-butiloxicarbonilo
DEAD azodicarboxilato de dietilo
EtOAc acetato de etilo
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
THF tetrahidrofurano
t-BuMe2Si terc-butildimetilsililo
Preparación de los materiales de partida:
Ejemplo 2: Preparación de formiato de (1R,3R,4S)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-3-[(terc-butildimetilsililoxi)metil]-2-metilen-ciclopentilo (Compuesto 3a; R1 = R2 = t-BuMe2Si);
Figure imgf000024_0001
Se añadieron 1,23 g (3 mmoles) de Compuesto 2a (Ri = R2 = t-BuMe2Si), 2,65 g de Pb(OAc)4 (6 mmoles) y 0,1 g de Cu(OAc)2 anhidro (0,2 mmoles) en 100 ml de tolueno y 0,5 ml de piridina (6,1 mmoles). La mezcla se calentó hasta reflujo con agitación durante 1 hora, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró con Celite. La torta del filtro se lavó con éter de petróleo/acetato de etilo (50/1), y el filtrado se lavó con agua antes de secarlo con Na2SO4. Después, la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad, para dar 1,1 g de residuo. El residuo se purificó con una columna corta rellena con 10 g de gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (50/1, v/v), para producir 0,74 g (62%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
1HRMN (CDCl3, 300MHz): 5 = 0,02, 0,03, 0,05, 0,058 (s, cada 3H, 4XCH3-), 0,87 (s, 18H), 1,7 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 3,68 (d, J = 4,5Hz, 2H, -CH2-O), 4,12 (m, 1H), 5,19 (t, 1H, J = 1,8Hz), 5,21 (t, 1H, J = 1,8Hz), 5,47 (t, 1H, J = 7,5Hz), 8,11 (s, 1H).
Ejemplo 3: según el método similar al Ejemplo 2, usando diversos materiales de partida correspondientes para la preparación del Compuesto 3 como se describe anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos:
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0002
Entre estos compuestos, a continuación se muestra el dato de RMN del Compuesto 3k.
Figure imgf000027_0001
RMN (CDCl3, 500MHz): 1HRMN: 5 = 1,34 (d, 3H), 1,76 (m, 1H), 2,51(m, 1H), 2,63 (m, 1H,), 3,23 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,90 (s, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,50 (t, 1H), 8,03 (s, 1H);
13CRMN: 5 = 20,78, 36,04, 45,16, 68,64, 71,75, 78,59, 100,02, 113,04, 144,77, 160,79.
Ejemplo 4a (compuesto no de acuerdo con la invención): Preparación de (1R,3R,4S)-4-(tercbutildimetilsililoxi)-3-[(terc-butildimetilsililoxi)metil]-2-metilen-ciclopentanol (Compuesto 4a; R1 = R2 = t-BuMe2Si);
Figure imgf000028_0001
A 490 mg (1,22 mmoles) del Compuesto 3a (R1 = R2 = t-BuMe2Si), se añadieron 15 ml de metanol y 250 mg de K2CO3 anhidro. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. Al residuo, se añadieron 20 ml de éter de petróleo y 15 ml de agua, y la mezcla se agitó durante 15 min. La capa orgánica se aisló, se lavó con disolución saturada de NaCl, se secó con Na2SO4 anhidro, y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad, para dar 440 mg (96%) del compuesto del título como un sólido blanco. P.f. 64-66°C.
1HRMN (CDCl3, 300MHz): 5 = 0,02 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,09 (s, 6H), 0,88 (s, 18H), 1,8 (dd, J = 1,8, 12Hz, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,30 (dd, 1H, J = 8, 7, 10Hz), 3,56 (dd, 1H, J = 5,1, 10Hz), 4,36 (m, 2H), 5,12 (d, 1H, J = 1Hz), 5,38 (d, 1H,J = 1Hz).
Ejemplo 4b: Preparación de (1R,3R,4S)-4-benciloxi-3-(benciloximetil)-2-metilen-ciclopentanol (Compuesto 4b; R1 = R2 = bencilo);
Figure imgf000028_0002
El compuesto del título se preparó según los métodos similares a los Ejemplos 1 a 4a.
1HRMN (CDCls, 300MHz): 5 = 1,92 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,30 (t, J = 9Hz, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,48 (dd, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,14 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 7,29-7,36 (m, 10H).
Según los métodos similares a los Ejemplos 4a y 4b, también se pueden preparar los siguientes compuestos:
Compuesto 4c: (1R,3R,4S)-4-(terc-butildifenilsililoxi)-3-(terc-butildifenilsililoximetil)-2-metilen-1 -ciclopentanol
Figure imgf000028_0003
RMN (CDCls, 500 MHz)
1HRMN: 5 = 1,03 (s, 9H), 1,17(s, 9H), 1,94 (m, 1H), 2,05(m, 1H), 2,93 (m, 1H,), 3,02 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 7,49 (m, 20H);
13CRMN: 5 = 19,20, 19,29, 26,88, 27,19, 42,99, 54,65, 65,24, 74,96, 76,04, 111,43, 127,75, 127,87, 129,76, 129,94, 133,44, 133,70, 135,74, 135,47, 154,66
Compuesto 4d: (1R,3R,4S)-4-(terc-butildifenilsililoxi)-3-(terc-butildimetilsililoximetil)-2-metilen-1-ciclopentanol RMN (CDCI3, 500 MHz)
1HRMN: 5 = -0,01 (s, 6H), 0,85(s, 9H), 1,18 (s, 9H), 1,92(m, 1H), 2,05(m, 1H,), 2,91 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 4,39(m, 2H), 5,21 (m, 1H), 5,43 (m, 1H), 7,60(m, 10H);
13CRMN: 5 = -5,44, 18,32, 19,18, 26,00, 27,17, 42,95, 54,68, 64,42, 74,67, 75,48, 110,73, 127,72, 129,87, 133,78, 135,93, 154,65
Compuesto 4e: (1R,3R,4S)-4-terc-butildimetilsililoxi-3-(terc-butildifemlsililoximetil)-2-metilen-1-ddopentanol
Figure imgf000029_0001
RMN (CDCls, 500 MHz)
1HRMN: 5 = 0,20 (s, 6H), 0,97(s, 9H), 1,18 (s, 9H), 1,89(m, 1H), 2,09 (m, 1H,), 2,92 (m, 1H), 3,20(m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 7,61 (m, 10H);
13CRMN: 5 = -4,57, 18,01, 19,32, 25,95, 26,81, 42,56, 54,95, 65,28, 74,76, 77,27, 111,63, 127,80, 129,85, 133,43, 135,72, 154,11
Compuesto 4f: (1R,3R,4S)-4-terc-butildimetilsililoxi-3-(bifeml-4-formiloximetil)-2-metilen-1-ddopentanol
Figure imgf000029_0002
RMN (CDCls, 500MHz)
1HRMN: 5 = 0,11 (s, 6H), 0,92(s, 9H), 1,88 (m, 1H), 2,22(m, 1H), 3,07 (m, 1H,), 3,10 (m, 1H), 4,30 (m.3H), 4,48 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 5,49 (m, 1H), 7,73 (m, 9H);
13CRMN: 5 = -4,75, 17,91, 25,79, 42,58, 51,43, 65,22, 74,12, 112,27, 127,15, 127,23, 128,21, 128,72, 128,94, 130,08, 139,80, 145,75, 152,68, 166,32
Compuesto 4g: (4aR,6R,7aS)-2,2-di-terc-butil-5-metilen-6-hidroxi-6H-tetrahidro-ddopenta[d][1.3.2]dioxasilina
Figure imgf000029_0003
RMN (CDCla, 500MHz)
1HRMN: 5 = 0,99 (s, 18H), 1,60(s, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,59(m, 1H), 2,80 (m, 1H,), 3,86 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 5,18 (m, 1H);
13CRMN: 5 = 20,17, 22,87, 27,42, 27,65, 42,25, 49,65, 67,68, 71,04, 75,03, 110,26, 150,75
Compuesto 4h: (1R,3R,4S)-4-(terc-butildifemlsililoxi)-3-(bifeml-4-formiloximetil)-2-metilen-1-ddopentanol
Figure imgf000030_0001
RMN (CDCI3, 500MHz)
1HRMN: 5 = 1,13 (s, 9H), 1,93(s.2H), 2,20 (m, 1H), 3,17(m, 1H), 3,61(m, 1H,), 4,04 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,35(m, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 7,59 (m, 19H);
13CRMN: 5 = 18,75, 26,71, 42,59, 51,04, 64,23, 72,62, 73,35, 110,73, 126,74, 127,51, 127,90, 128,57, 129,73, 133,10, 135,48, 139,51, 145,19, 152,34, 165,73, 170,57
Compuesto 4i: (1R,3R,4S)-4-(bifeml-4-formiloxi)-3-(terc-butildimetilsililoximetil)-2-metilen-1-ddopentanol
Figure imgf000030_0002
RMN (CDCls, 500MHz)
1HRMN: 5 = 0,05 (s, 6H), 0,07(s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,94(m, 2H), 2,61 (m, 1H,), 3,01 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,58(m, 1H), 5,21(m, 1H), 5,41(m.2H), 7,69(m, 9H);
13CRMN: 5 = -5,26, 18,48, 26,10, 41,11, 51,70, 64,97, 74,11, 110,40, 127,28, 127,51, 128,38, 129,16, 129,26, 130,34, 140,22, 145,94, 154,04, 166,27
Compuesto 4j: (1R,3R,4S)-4-benzoiloxi-3-(terc-butildimetilsililoximetil)-2-metilen-1-ddopentanol
Figure imgf000030_0003
RMN (CDCls, 500MHz)
1HRMN: 5 = 0,04 (s, 6H), 0,87(s, 9H), 1,89 (m, 1H), 2,22(m, 1H), 2,58(m, 1H,), 2,96 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,17(m, 1H), 5,35 (m, 2H), 7,71 (m, 5H);
13CRMN: 5 = -5,33, 18,40, 26,03, 40,98, 51,55, 64,88, 73,84, 76,25, 110,18, 128,52, 129,76, 130,47, 133,13, 153,83, 166,36
Compuesto 4k: (2R,4aR,6S,7aS)-2-metil-5-metilen-6-hidroxi-6H-tetrahidro-ddopenta[1,3]dioxano
Figure imgf000030_0004
RMN (CDCla, 500MHz)
114RMN: 5 = 1,25 (s, 3H), 1,58 (m, 1H), 2,46(m, 2H), 3,12 (m, 1H,), 3,39 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 5,09 (m, 1H);
13CRMN: 5 = 20,71, 38,76, 45,04, 68,77, 70,59, 78,44, 99,87, 109,99, 148,22
Compuesto 4l: (1R,3R,4S)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-(terc-butildimetilsililoximetil)-2-metilen-1-ddopentanol
Figure imgf000031_0001
RMN (CDCI3, 500MHz)
1HRMN: 5 = 0,01 (m, 6H), 0,84 (s, 9H), 1,48(m, 3H), 1,51 (m, 1H,), 1,70 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,60 (m, 5H), 4,24 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 5,28 (d, 2H);
3CRMN: 5 = -5,36, 18,36, 19,62, 25,71,31,05, 38,46, 41,17, 52,09, 65,16, 62,88, 64,75, 74,62, 78,76, 96,66, 110,44, 154,16

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la fórmula 4,
Figure imgf000032_0001
en la que
R1 y R2, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de grupos protectores de hidroxi de los siguientes Grupos (i) a (iii):
(i) R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de alquilo, halo-alquilo, bencilo, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si o Et3Si; o
(ii) R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, benzoílo, tetrahidropiran-2-ilo, benzoílo en el que el anillo fenílico posee sustituyente o sustituyentes, y bifenil-4-formilo, con la condición de que R1 y R2 no sean ambos t-BuMe2Si; o
(iii) R1 y R2, junto con el carbociclo de cinco miembros al que están unidos, forman uno de los siguientes sistemas anulares condensados:
Figure imgf000032_0002
en los que R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6, fenilo, o fenilo sustituido, en el que el sustituyente en dicho fenilo se selecciona preferiblemente de metoxi, etoxi, halo, fenilo y nitro; R4 y R5, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo de C1-6 o arilo, preferiblemente terc-butilo o fenilo; en los que el símbolo * representa el punto de unión a través del cual dicho anillo condensado se une al resto que queda de la molécula,
con la condición de que el compuesto no tenga la siguiente fórmula:
Figure imgf000032_0003
en la que Ph representa el grupo fenilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, benzoílo, tetrahidropiran-2-ilo, benzoílo en el que el anillo fenílico posee sustituyente o sustituyentes, y bifenil-4-formilo; con la condición de que R1 y R2 no sean ambos t-BuMe2Si, o en el que R1 y R2, junto con el carbociclo de cinco miembros al que están unidos, forman uno de los siguientes sistemas anulares condensados:
Figure imgf000033_0001
en los que R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6, fenilo, o fenilo sustituido, en el que el sustituyente en dicho fenilo se selecciona preferiblemente de metoxi, etoxi, halo, fenilo y nitro; R4 y R5, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo de C1-6 o arilo, preferiblemente terc-butilo o fenilo; en los que el símbolo * representa el punto de unión a través del cual dicho anillo condensado se une al resto que queda de la molécula.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de grupos protectores de hidroxi del siguiente grupo (i):
(i) R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de alquilo, halo-alquilo, bencilo, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si o Et3Si.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, benzoílo, tetrahidropiran-2-ilo, benzoílo en el que el anillo fenílico posee sustituyente o sustituyentes, y bifenil-4-formilo, con la condición de que R1 y R2 no sean ambos t-BuMe2Si.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, junto con el carbociclo de cinco miembros al que están unidos, forman uno de los siguientes sistemas anulares condensados:
Figure imgf000033_0002
en los que R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6, fenilo, o fenilo sustituido, en el que el sustituyente en dicho fenilo se selecciona preferiblemente de metoxi, etoxi, halo, fenilo y nitro; R4 y R5, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo de C1-6 o arilo, preferiblemente terc-butilo o fenilo; en los que el símbolo * representa el punto de unión a través del cual dicho anillo condensado se une al resto que queda de la molécula.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R1 y R2, junto con el carbociclo de cinco miembros al que están unidos, forman uno de los siguientes sistemas anulares condensados:
Figure imgf000033_0003
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre los siguientes compuestos:
Figure imgf000033_0004
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0003
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, tetrahidropiran-2-ilo y bifenil-4-formilo, con la condición de que R1 y R2 no sean ambos t-BuMe2Si.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, tetrahidropiran-2-ilo y bifenil-4-formilo; con la condición de que R1 y R2 no sean ambos t-BuMe2Si, o en el que R1 y R2, junto con el carbociclo de cinco miembros al que están unidos, forman uno de los siguientes sistemas anulares condensados:
Figure imgf000035_0001
en los que R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6, fenilo, o fenilo sustituido, en el que el sustituyente en dicho fenilo se selecciona preferiblemente de metoxi, etoxi, halo, fenilo y nitro; R4 y R5, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo de C1-6 o arilo, preferiblemente terc-butilo o fenilo; en los que el símbolo * representa el punto de unión a través del cual dicho anillo condensado se une al resto que queda de la molécula.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de grupos protectores de hidroxi de los siguientes grupos (i) a (iii):
(i) R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de alquilo, halo-alquilo, bencilo, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si o Et3Si; o
(ii) R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, tetrahidropiran-2-ilo y bifenil-4-formilo, con la condición de que R1 y R2 no sean ambos t-BuMe2Si; o
(iii) R1 y R2, junto con el carbociclo de cinco miembros al que están unidos, forman uno de los siguientes sistemas anulares condensados:
Figure imgf000035_0002
en los que R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6, fenilo, o fenilo sustituido, en el que el sustituyente en dicho fenilo se selecciona preferiblemente de metoxi, etoxi, halo, fenilo y nitro; R4 y R5, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo de C1-6 o arilo, preferiblemente terc-butilo o fenilo; en los que el símbolo * representa el punto de unión a través del cual dicho anillo condensado se une al resto que queda de la molécula.
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