CN102336754B - 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物的制备方法及其中间体化合物，具体而言，涉及恩替卡韦的制备方法、其中间体化合物以及所述中间体化合物的合成方法。

Description

恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物
技术领域
本发明涉及药物的制备方法及其中间体化合物，具体而言，涉及恩替卡韦的制备方法、其中间体化合物以及所述中间体化合物的合成方法。
发明背景
恩替卡韦，即下面式(1)所示的化合物，2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，是一种新的核苷类抗病毒药。
恩替卡韦是继拉米夫定和阿德福韦酯后上市的第三个抗乙型肝炎病毒(HBV)的药物，也是目前上市的最高效的抗HBV药物。恩替卡韦的抗HBV作用是拉米夫定的100倍，是阿德福韦酯的30多倍；它的副作用极低，选择指数大于8000，并且对拉米夫定耐药的HBV病毒也具有很好的疗效，从理论上对乙肝的根治提供了可能。
目前关于制备恩替卡韦的合成路线主要有以下几种。
中国专利ZL91110831.9和国际申请WO98/09964公开了恩替卡韦的制备方法。该方法以环戊二烯8为原料，依次与氯甲基苄甲醚、由(+)-α-蒎烯制备的二蒎烯硼烷配合物(Ipc2BH)反应制得手性中间体9，再在乙酰丙酮氧化钒[VO(acac)2]催化下用过氧化叔丁醇环氧化得到10。10在氢化钠和碘化四丁铵作用下与溴苄反应得到11。11在氢化锂作用下和6-苄氧基-2-氨基嘌呤12反应得到13。再经单对甲氧基三苯基氯甲烷(MMTCl)保护氨基得到14，然后在Dess-Martin试剂作用下将羟基氧化成酮基得到15。15在Nysted试剂和四氯化钛的作用下进行亚甲基化反应得到16。随后与盐酸反应脱去氨基上的MMT和嘌呤环上的苄基得17，最后在三氯化硼作用下脱去碳环羟基上的苄基得到恩替卡韦。该方法如以下流程所示。
该制备方法存在的问题是起始原料需用价格昂贵的手性硼试剂，最终脱苄基采用剧毒的三氯化硼，中间体合成的难度大，反应条件苛刻，对设备要求高，部分试剂的成本较高。
另外，在施贵宝公司的专利申请(公开号为WO 2004/052310A2)中公开了一种以化合物2’为原料的合成方法，如以下流程所示。
申请人在尝试利用WO2004/052310A2的上述方法合成恩替卡韦时，发现该方法所提供的未进行氨基保护的2-氨基嘌呤化合物23与中间体4的Mitsunobu反应不仅收率低，产率不稳定，而且得到的氨基未被保护的偶联产物24与反应中由试剂三苯基膦生成的三苯基氧膦的极性相近，难以分离纯化；并且偶联产物24随后脱去羟基保护基得到的中间体25的水溶性较强，利用简单的萃取分离精制困难，收率低，该专利的方法不利于工业生产。
此外，在上述方法中虽然也提及以上面的化合物2’为原料可采用光化学方法，在碘苯乙酸酯和碘的作用下生成碘代物，然后经消除反应、醇解反应制备中间体4，但该专利未提供具体的实验实例及实验数据证实该方法的可行性。
我们在尝试利用相关反应的文献条件：PhI(OAc)2/I2，hv(Tetrahedron Letters，1987，28，3397-3400)使用WO 2004/052310A2中所述的上述方法制备该中间体4时，发现该方法收率低，难以应用于工业生产。
在Chinese Chemical Letters，2006，17(7)907-910和中国专利申请公开说明书CN 1861602A中还公开了下述方法，如以下流程所示。
但上述制备方法的合成路线长，实验操作复杂，难以应用于工业生产。
因此，目前需要开发一种新的制备方法，能够克服上述的问题，并且方便用于工业生产。
发明内容
在本发明中，下列术语具有以下所述的含义：
单独或与其他基团组合的术语“烷基”表示由碳和氢原子组成的直链或支链的单价饱和烃基团。“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正己基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”表示被一个或多个卤素取代的如上所定义的烷基，例如三氟甲基。
单独或与其他基团组合的术语“烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’是如上所述的烷基。“C1-6烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’是如上所述的C1-6烷基。
“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤素取代的如上所定义的烷氧基，例如三氟甲氧基。
“芳基”是指含有碳原子的单环或稠合双环的芳香环。“C5-10芳基”是指含有5-10个碳原子的芳基。例如，C5-10芳基可以是苯基或萘基。
“芳烷基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷基。
“芳烷氧基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷氧基。
“酰基”是指基团-CO-R，其中R为如上所述的烷基、芳基、芳烷基。
以上所述的芳基，无论是作为基团本身，还是作为其它基团例如芳烷基、芳烷氧基的一部分，均可以任选地被一个或多个取代基所取代。当所述的芳基被取代时，所述取代基优选选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、芳基和硝基，更优选选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基。
本发明提供了合成恩替卡韦的新方法，其反应步骤较少，操作简便，能够提高收率并降低成本。
一方面，本发明涉及利用2-被保护的氨基-6-取代嘌呤化合物作为原料来合成恩替卡韦(式1化合物)的方法，该方法包括如下步骤：
c)将化合物4与2-被保护的氨基-6-取代嘌呤化合物5进行Mitsunobu反应得到偶联产物6
其中：
R1和R2可以相同或不同，并各自独立地选自下述(i)至(iii)组所述的羟基保护基：
(i)R1和R2各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si，优选t-BuMe2Si；或者
(ii)R1和R2各自独立地选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基，但R1和R2不同时为t-BuMe2Si；或者
(iii)R1和R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环***之一：
其中，R3为氢原子、C1-6烷基、苯基或带有取代基的苯基，苯基上的取代基优选选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基；R4和R5可以相同或不同，分别代表C1-6烷基或芳基，优选叔丁基或苯基；其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点；
上述所形成的稠环优选为如下所述稠环***之一：
R和R’可以相同或不同，分别代表氢、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如C1-6烷氧基羰基或C5-10芳烷氧基羰基，优选叔丁氧基羰基，条件是R和R’不同时为氢；X为卤素、烷氧基、卤代烷氧基或芳烷氧基，例如C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C5-10芳烷氧基，优选氯、甲氧基、苄氧基、叔丁氧基，特别优选氯；
d)当R1和R2均为酰基保护基或均不为酰基保护基时，将化合物6脱去羟基保护基，得到化合物7
其中，X、R1、R2、R和R’如上所定义；
e)将化合物7水解得到式1的化合物(恩替卡韦)
其中，X、R和R’如上所定义；或者
d’)当R1和R2均不为酰基保护基时，将化合物6同时进行脱保护和水解而直接得到式1的化合物
其中，X、R1、R2、R和R’如上所定义，或者
(d”)当R1和R2二者之一为酰基保护基，例如苯甲酰基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、或联苯甲酰基时，化合物6经过脱保护得到8或9，后者经过水解或经过化合物7再水解得到化合物1，
其中，X、R1、R2、R和R’如上所定义。
在上述步骤c)中，化合物4与化合物5的反应在Mitsunobu反应试剂，例如Ph3P/EtO2CN＝NCO2Et或Ph3P/i-PrO2CN＝NCO2i-Pr存在下，在非质子性溶剂如芳烃、卤代芳烃、卤代烃或醚类，例如THF中进行。
在上述步骤d)中，化合物6的脱保护在酸(例如当R1和R2均为硅保护基时)或碱(例如当R1和R2均为酰基保护基时)的存在下，例如在氢卤酸如盐酸、氟化氢、甲酸或含氟离子的季铵盐如四丁基氟化铵(TBAF)或吡啶氢氟酸盐或碳酸钾、醇盐如醇钠存在下进行，优选在四丁基氟化铵(TBAF)或盐酸存在下进行。反应在合适的有机溶剂或其与水的混合物，例如四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇或乙醇或其任意组合中进行。
在上述步骤e)中，化合物7的水解在酸性或碱性条件下进行，优选在盐酸或甲酸存在下、在水或者水与其它有机溶剂的混合溶剂中进行，例如在四氢呋喃或乙醇与水的混合物中进行。更优选在盐酸的存在下在四氢呋喃中进行。
在上述步骤d’)中，化合物6的脱保护和水解可在氢卤酸，例如稀盐酸，例如0.1N-3N的稀盐酸存在下，在合适的有机溶剂或其与水的混合物中，例如甲醇、乙醇或四氢呋喃或其与水的混合物中进行。
在上述步骤d”)中，由化合物6得到的化合物8、9可直接得到化合物1，或者经过化合物7再得到化合物1，这取决于在该步骤中先脱硅保护基还是先脱酰基保护基。其中对于酰基保护基采取碱水解方式脱去，例如在碱存在下，例如在碳酸钾、碱金属氢氧化物、醇盐如醇钠存在下进行。
因此，在一个优选的实施方案中，式(1)的恩替卡韦通过如下方法合成：
c)将化合物4与2-氨基被保护的-6-取代嘌呤化合物5在Ph3P/EtO2CN＝NCO2Et或Ph3P/i-PrO2CN＝NCO2i-Pr存在下，在非质子性溶剂如芳烃、卤代芳烃、卤代烃或醚类，例如THF中进行反应得到偶联产物6；
d)将化合物6在四丁基氟化铵(TBAF)或盐酸存在下脱去羟基保护基，得到化合物7；
e)将化合物7在盐酸存在下，在四氢呋喃中进行水解得到式1的化合物。
在上述步骤c)至e)中，根据所用的条件，反应时间可以为数分钟至数天，例如30分钟至14天；反应温度为约-78℃至溶剂的回流温度，例如0℃至150℃、特别是室温至溶剂的回流温度。
申请人发现，在上述步骤c)中，当采用2-被保护的氨基-6-取代嘌呤化合物作为原料时，可使上述Mitsunobu反应的反应速率加快并且反应收率大幅提高，从而使制备恩替卡韦的总收率大为提高。不希望受到任何理论的束缚，据信上述反应速率加快和收率提高的原因是2-氨基被保护的-6-取代嘌呤化合物5克服了氨基嘌呤化合物在反应溶剂中的溶解性差的问题，并且使得到的偶联产物中间体的理化性质得到改善，使后续反应及中间体的纯化容易操作。本发明的2-氨基被保护的-6-取代嘌呤化合物可以按照文献(J.Org.Chem.2000，65，7697-7699)中关于2-叔丁氧羰基氨基-6-氯代鸟嘌呤所述的合成方法以2-氨基-6-取代的鸟嘌呤为原料来制备。
在上述方法中，式6和7的中间体化合物是新化合物。
因此，一方面，本发明还涉及下式的化合物：
其中，
R1和R2可以相同或不同，并各自独立地选自氢或下述(i)至(iii)组所述的羟基保护基：
(i)R1和R2各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si，优选t-BuMe2Si；或者
(ii)R1和R2各自独立地选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基，但R1和R2不同时为t-BuMe2Si；或者
(iii)R1和R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环***之一：
其中，R3为氢原子、C1-6烷基、苯基或带有取代基的苯基，苯基上的取代基优选选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基；R4和R5可以相同或不同，分别代表C1-6烷基或芳基，优选叔丁基或苯基；其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点；
上述所形成的稠环优选为如下所述稠环***之一：
R和R’可以相同或不同，分别代表氢、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如C1-6烷氧基羰基或C5-10芳烷氧基羰基，优选叔丁氧基羰基，条件是R和R’不同时为氢；X为卤素、烷氧基、卤代烷氧基或芳烷氧基，例如C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C5-10芳烷氧基，优选氯、甲氧基、苄氧基、叔丁氧基，特别优选氯。
在上式的化合物中，特别优选下表的化合物：
以及
另一方面，本发明还涉及制备式6化合物的方法，该方法包括将化合物4与2-氨基被保护的-6-取代嘌呤化合物5在Mitsunobu反应试剂存在下反应得到偶联产物6
其中，
R1和R2可以相同或不同，并各自独立地选自下述(i)至(iii)组所述的羟基保护基：
(i)R1和R2各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si，优选t-BuMe2Si；或者
(ii)R1和R2各自独立地选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基，但R1和R2不同时为t-BuMe2Si；或者
(iii)R1和R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环***之一：
其中，R3为氢原子、C1-6烷基、苯基或带有取代基的苯基，苯基上的取代基优选选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基；R4和R5可以相同或不同，分别代表C1-6烷基或芳基，优选叔丁基或苯基；其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点；
上述所形成的稠环优选为如下所述稠环***之一：
R和R’可以相同或不同，分别代表氢、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如C1-6烷氧基羰基或C5-10芳烷氧基羰基，优选叔丁氧基羰基，条件是R和R’不同时为氢；X为卤素、烷氧基、卤代烷氧基或芳烷氧基，例如C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C5-10芳烷氧基，优选氯、甲氧基、苄氧基、叔丁氧基，特别优选氯。该反应的反应条件如上所述。
另一方面，本发明还涉及制备式7化合物的方法，该方法包括将化合物6脱去羟基保护基，得到化合物7，
其中，
R1和R2可以相同或不同，并各自独立地选自下述(i)至(iii)组所述的羟基保护基：
(i)R1和R2各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si，优选t-BuMe2Si；或者
(ii)R1和R2各自独立地选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基，但R1和R2不同时为t-BuMe2Si；或者
(iii)R1和R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环***之一：
其中，R3为氢原子、C1-6烷基、苯基或带有取代基的苯基，苯基上的取代基优选选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基；R4和R5可以相同或不同，分别代表C1-6烷基或芳基，优选叔丁基或苯基；其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点；
上述所形成的稠环优选为如下所述稠环***之一：
R和R’可以相同或不同，分别代表氢、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如C1-6烷氧基羰基或C5-10芳烷氧基羰基，优选叔丁氧基羰基，条件是R和R’不同时为氢；X为卤素、烷氧基、卤代烷氧基或芳烷氧基，例如C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C5-10芳烷氧基，优选氯、甲氧基、苄氧基、叔丁氧基，特别优选氯。所述反应的反应条件如上所述。
另一方面，本发明涉及式4的化合物：
其中，
R1和R2可以相同或不同，并各自独立地选自下述(i)至(iii)组所述的羟基保护基：
(i)R1和R2各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si，优选t-BuMe2Si；或者
(ii)R1和R2各自独立地选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基，但R1和R2不同时为t-BuMe2Si；或者
(iii)R1和R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环***之一：
其中，R3为氢原子、C1-6烷基、苯基或带有取代基的苯基，苯基上的取代基优选选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基；R4和R5可以相同或不同，分别代表C1-6烷基或芳基，优选叔丁基或苯基；其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点；
上述所形成的稠环优选为如下所述稠环***之一：
在上述的式4化合物中，优选以下化合物：
化合物4可以通过文献中所述的类似方法来合成，或者，化合物4还可以采用化合物2为原料通过如下方法来合成：
a)将化合物2开环直接得到环戊烷中间体3
其中，
R1和R2可以相同或不同，并各自独立地选自下述(i)至(iii)组所述的羟基保护基：
(i)R1和R2各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si，优选t-BuMe2Si；或者
(ii)R1和R2各自独立地选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基，但R1和R2不同时为t-BuMe2Si；或者
(iii)R1和R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环***之一：
其中，R3为氢原子、C1-6烷基、苯基或带有取代基的苯基，苯基上的取代基优选选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基；R4和R5可以相同或不同，分别代表C1-6烷基或芳基，优选叔丁基或苯基；其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点；
上述所形成的稠环优选为如下所述稠环***之一：
b)式3化合物经醇解或水解得到化合物4
其中R1和R2如上所定义。
化合物2可以按照文献中已知的方法例如按照EP134153中所公开的方法或与其类似的方法，或者如实施例中所述的方法或其类似方法制得。
在以上步骤a)中，将化合物2在铜(II)盐催化和引发自由基裂解反应的适当试剂，例如PhI(OAc)2、Mn(OAc)3或Pb(OAc)4，优选Pb(OAc)4的作用下直接开环得到环戊烷中间体3。该反应可在烃类溶剂如苯、甲苯、环己烷、石油醚或正庚烷中或在非质子极性溶剂如乙腈、乙酸乙酯或卤代烃或卤代芳烃如三氟甲苯或其混合物中进行，优选在有机碱，例如三乙胺或吡啶存在下进行。
在以上步骤b)中，将式3化合物在碱例如氨、三乙胺、K2CO3或醇盐的存在下、在有机溶剂如甲醇、乙醇或其混合物或者在水或水与其它有机溶剂的混合溶剂，如EtOH与水的混合物中进行醇解或水解得到化合物4。该步骤的反应优选采用K2CO3和甲醇来进行。
因此，在一个优选的实施方案中，式4的化合物通过如下方法来合成：
a)将化合物2在铜(II)盐催化和Pb(OAc)4的作用下，优选在有机碱例如三乙胺或吡啶存在下开环直接得到环戊烷中间体3；
b)将式3化合物在K2CO3的存在下，在甲醇中进行醇解得到化合物4。
在上述方法的各步反应中，根据所用的条件，反应时间可以为数分钟至数天，例如30分钟至14天；反应温度为约-78℃至溶剂的回流温度，例如0℃至150℃、特别是室温至溶剂的回流温度。
在上述步骤a)中所生成的式3的化合物是新化合物。
因此，一方面，本发明还涉及式3的化合物：
其中，
R1和R2可以相同或不同，并各自独立地选自下述(i)至(iii)组所述的羟基保护基：
(i)R1和R2各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si，优选t-BuMe2Si；或者
(ii)R1和R2各自独立地选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基，但R1和R2不同时为t-BuMe2Si；或者
(iii)R1和R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环***之一：
其中，R3为氢原子、C1-6烷基、苯基或带有取代基的苯基，苯基上的取代基优选选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基；R4和R5可以相同或不同，分别代表C1-6烷基或芳基，优选叔丁基或苯基；其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点；
上述所形成的稠环优选为如下所述稠环***之一：
特别优选的式3化合物是(1R，3R，4S)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-[(叔丁基二甲基硅氧基)甲基]-2-亚甲基-环戊醇甲酸酯，其结构式如下：
另外，还特别优选式3化合物是如下结构的化合物：
另一方面，本发明还涉及制备式3化合物的方法，该方法包括如下步骤：
a)将化合物2开环直接得到环戊烷中间体3
其中，
R1和R2可以相同或不同，并各自独立地选自下述(i)至(iii)组所述的羟基保护基：
(i)R1和R2各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si，优选t-BuMe2Si；或者
(ii)R1和R2各自独立地选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基，但R1和R2不同时为t-BuMe2Si；或者
(iii)R1和R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环***之一：
其中，R3为氢原子、C1-6烷基、苯基或带有取代基的苯基，苯基上的取代基优选选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基；R4和R5可以相同或不同，分别代表C1-6烷基或芳基，优选叔丁基或苯基；其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点；
上述所形成的稠环优选为如下所述稠环***之一：
步骤a)的反应条件如上所述。
另一方面，本发明还涉及以化合物2为原料来制备式(1)化合物的方法，该方法包括如下步骤：
a)将化合物2开环直接得到环戊烷中间体3
其中，
R1和R2可以相同或不同，并各自独立地选自下述(i)至(iii)组所述的羟基保护基：
(i)R1和R2各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si，优选t-BuMe2Si；或者
(ii)R1和R2各自独立地选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基，但R1和R2不同时为t-BuMe2Si；或者
(iii)R1和R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环***之一：
其中，R3为氢原子、C1-6烷基、苯基或带有取代基的苯基，苯基上的取代基优选选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基；R4和R5可以相同或不同，分别代表C1-6烷基或芳基，优选叔丁基或苯基；其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点；
上述所形成的稠环优选为如下所述稠环***之一：
b)式3化合物经醇解或水解得到化合物4
其中R1和R2如上文所定义；
c)将化合物4与2-被保护的氨基-6-取代嘌呤化合物5进行Mitsunobu反应得到偶联产物6
其中R1和R2如上文所定义；
R和R’可以相同或不同，分别代表氢、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如C1-6烷氧基羰基或C5-10芳烷氧基羰基，优选叔丁氧基羰基，条件是R和R’不同时为氢；X为卤素、烷氧基、卤代烷氧基或芳烷氧基，例如C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C5-10芳烷氧基，优选氯、甲氧基、苄氧基、叔丁氧基，特别优选氯；
d)当R1和R2均为酰基保护基或均不为酰基保护基时，将化合物6脱去羟基保护基，得到化合物7
其中，X、R1、R2、R和R’如上所定义；
e)将化合物7水解得到式1的化合物(恩替卡韦)
其中，X、R和R’如上所定义；或者
d’)当R1和R2均不为酰基保护基时，将化合物6同时进行脱保护和水解而直接得到式1的化合物
其中，X、R1、R2、R和R’如上所定义；或者
(d”)当R1和R2二者之一为酰基保护基，例如苯甲酰基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、或联苯甲酰基时，化合物6经过脱保护得到8或9，后者经过水解或经过化合物7再水解得到化合物1，
其中，X、R1、R2、R和R’如上所定义。
以上所述各步骤的反应条件如上所述。
在一个优选的实施方案中，制备式(1)化合物的方法包括如下步骤：
a)将化合物2开环直接得到环戊烷中间体3
b)式3化合物经醇解或水解得到化合物4
c)将化合物4与2-被保护的氨基-6-取代嘌呤化合物5进行Mitsunobu反应得到偶联产物6
d)将化合物6脱去羟基保护基，得到化合物7
e)将化合物7水解得到式1的化合物
或者
d’)将化合物6同时进行脱保护和水解而直接得到式1的化合物
在以上的各步骤中，R1和R2可以相同或不同，分别代表羟基保护基，例如烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si，优选t-BuMe2Si；R和R’可以相同或不同，分别代表氢、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如C1-6烷氧基羰基或C5-10芳烷氧基羰基，优选叔丁氧基羰基，条件是R和R’不同时为氢；X为卤素、烷氧基、卤代烷氧基或芳烷氧基，例如C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C5-10芳烷氧基，优选氯、甲氧基、苄氧基、叔丁氧基，特别优选氯。
以上步骤a)至e)的反应条件如上所述。
在一个特别优选的实施方案中，式(1)的恩替卡韦通过如下方法合成，该方法包括如下步骤：
a)将化合物2在铜(II)盐催化和Pb(OAc)4的作用下，优选在有机碱例如三乙胺或吡啶存在下开环直接得到环戊烷中间体3；
b)将式3化合物在K2CO3的存在下，在甲醇中进行醇解得到化合物4；
c)将化合物4与2-被保护的氨基-6-取代嘌呤化合物5在Ph3P/EtO2CN＝NCO2Et或Ph3P/i-PrO2CN＝NCO2i-Pr存在下，在非质子性溶剂如芳烃、卤代芳烃、卤代烷烃或醚类，例如THF中进行反应得到偶联产物6；
d)将化合物6在四丁基氟化铵(TBAF)或盐酸存在下脱去羟基保护基，得到化合物7；
e)将化合物7在盐酸存在下，在四氢呋喃中进行水解得到式1的化合物。
本领域技术人员可以理解，在以上合成恩替卡韦的方法中，可以采用步骤a)至e)中任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来制备式(1)的化合物。例如，可以采用式(3)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤b)至e)来制备式(1)的化合物，或采用式(6)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤d)和e)来制备式(1)的化合物，也可以采用式(7)的化合物作为原料直接进行步骤e)来制备式(1)的化合物。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的方法进行进一步的说明。应当理解，提供以下实施例的目的仅仅是为了能够更好的理解本发明，而不是以任何方式限定本发明的范围。
在本申请中使用的缩写具有如下含义。
缩写：
原料的制备：
用于合成化合物2的原料和方法是已知的，可通过下述方法或其类似方法合成。
(1)当化合物2中的R1和R2与所连接的五元碳环共同形成稠环***时，其原料的合成举例如下。
合成下式的化合物：(4aR，4bS，7aR，8aS)-2-甲基-六氢-呋喃并[3′，2′:3，4]环戊烷并[1，2-d][1，3，2]二氧杂硅杂六环-6(7aH)-酮
在氮气保护下，在反应瓶中加入Corey Diol(172g，1mol)，2，6-二甲基吡啶(257ml，2.2mol)，DMF(1700g)，室温搅拌下滴加二叔丁基硅基双(三氟甲烷磺酸)酯(400ml，1.1mol)，加毕后室温反应至完全，将物料缓慢倒入水中，析出固体，过滤，滤饼干燥，得到所需产物。
NMR(CDCl3，500MHz)1H NMR：δ＝0.98(s，9H)，1.03(s，9H)，1.83(m，2H)，2.29(m，1H)，2.39(m，1H，)，2.70(m，2H)，3.86(m，1H)，2.01(m，1H)，4.24(m，1H)，4.83(m，1H)；
13CNMR：δ＝20.04，22.92，27.30，27.62，33.20，37.80，40.25，50.52，68.25，78.83。
合成下式的化合物：(2R，4aR，4bS，7aR，8aS)-2-甲基-六氢-呋喃并[3′，2′:3，4]环戊二烯并[1，2-d][1，3]二氧杂环己烯-6(7aH)-酮
在氮气保护下，在反应瓶中加入Corey内酯二醇(172g，1mol)，无水对甲苯磺酸(17.2g)，二氯甲烷(1720ml)，乙缩醛(354g，3mol)。室温搅拌1小时，然后升温回流至反应完全，浓缩结晶，得到所需产物90g。
NMR(CDCl3，500MHz)1HNMR：δ＝1.32(d，3H)，1.63(m，1H)，1.82(m，1H)，2.27(m，2H)，2.63(m，2H，)，3.36(m，1H)，3.53(m，1H)，4.23(m，1H)，4.64(m，1H)，4.85(m，1H)；
13CNMR：δ＝20.70，32.56，36.70，37.07，45.40，70.52，79.84，80.68，99.80，176.18。
(2)当化合物2中的R1和R2各自独立地为硅保护基或酰基保护基时，其原料的合成举例如下。
首先合成下式的化合物(简称TCOD)：(3aS，4R，5S，6aR)-六氢-5-羟基-4-叔丁基二甲基硅氧甲基-2H-环戊烷并[b]呋喃-2-酮
在氮气保护下，在反应瓶加入Corey内酯二醇(172g，1mol)，咪唑(95.2g，1.4mol)，DMF(1000g)，搅拌，控制温度分次加入TBDMCl(150.5g，1mol)，加毕保温搅拌至反应完全。经后处理，得到所需产物220g。
随后从TCOD开始，合成下述原料。
合成下式的化合物：(3aS，4R，5S，6aR)-六氢-5-叔丁基二苯基硅氧基-4-叔丁基二甲基硅氧甲基-2H-环戊烷并[b]呋喃-2-酮
在氮气保护下，在反应瓶加入TCOD(286g，1mol)，咪唑(95.2g，1.4mol)，DMF(1144g)，室温搅拌溶清，分次加入叔丁基二苯基氯硅烷(330g，1.2mol)。加毕保温至反应完全，经后处理，柱层析分离，得到所需产物515g。
NMR(CDCl3，500MHz)1HNMR：δ＝-0.02(s，6H)，0.87(s，9H)，1.09(s，9H)，2.01(m，1H)，2.05(m，1H，)，2.14(m，1H)，2.64(m，2H)，2.80(m，1H)，3.3.(m，1H)，3.44(m，1H)，4.15(m，1H)，4.84(m，1H)7.39(m，6H)7.69(m，4H)；
13CNMR：δ＝-5.61，18.10，18.97，25.83，26.75，35.89，39.90，41.05，57.24，63.34，76.36，84.52，127.57，129.72，133.58，.135.83，177.08。
合成下式的化合物：(3aS，4R，5S，6aR)-六氢-5-(联苯-4-甲酰氧基)-4-叔丁基二甲基硅氧甲基-2H-环戊烷并[b]呋喃-2-酮
在氮气保护下，在反应瓶加入TCOD(286g，1mol)，咪唑(95.2g，1.4mol)，DMF(1144g)，室温搅拌溶清，分批加入联苯基甲酰氯(239g，1.1mol)，加毕保温至反应完全。经后处理，得到所需产物343g。
NMR(CDCl3，500MHz)1HNMR：δ＝0.08(s，6H)，0.91(s，9H)，2.35(m，2H)，2.49(m，1H)，2.59(m，1H，)，2.92(m，2H)，3.70(m，1H)，3.76(m，1H)，5.11(m，1H)，5.38(m，19H)，7.74(m，9H)；
13CNMR：δ＝-5.35，18.37，26.05，36.45，39.28，40.74，55.37，63.64，78.99，85.65，127.40，128.34，128.72，129.11，130.36，140.15，146.08，166.10，177.10。
合成下式的化合物：(3aS，4R，5S，6aR)-六氢-5-苯甲酰氧基-4-叔丁基二甲基硅氧甲基-2H-环戊烷并[b]呋喃-2-酮
在氮气保护下，在反应瓶加入TCOD(286g，1mol)，咪唑(95.2g，1.4mol)，DMF(1144g)，室温搅拌溶清，滴加苯甲酰氯(239g，1.1mol)，加毕保温至反应完全。经后处理，柱层析分离，得到所需产物300g。
NMR(CDCl3，500MHz)1HNMR：δ＝0.02(s，6H)，0.86(s，9H)，2.28(m，2H)，2.43(m，1H)，2.51(m，1H，)，2.87(m，2H)，3.64(m，1H)，3.70(m，1H)，5.03(m，1H)，5.28(m，1H)7.67(m，5H)；
13CNMR：δ＝-5.53，18.18，25.88，36.21，39.05，40.55，55.12，63.45，78.78，85.38，128.43，129.72，133.05，165.96，176.85。
实施例1：(3aS，4R，5S，6aR)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-4-(叔丁基二甲基硅氧基-甲基)-六氢-环戊二烯并[b]呋喃-2-醇(化合物2a；R1＝R2＝t-BuMe2Si)的制备；
采用EP134153的参考实施例1的方法进行合成，得到白色固体的标题化合物，7.55克(94％)。MS 402.3。
按照类似的方法，利用上文所述的制备化合物2的原料，制备了R1和R2为环醚保护基、硅保护基或酰基保护基等不同保护基类型的化合物2。
实施例2：(1R，3R，4S)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-[(叔丁基二甲基硅氧基)甲基]-2-亚甲基-环戊醇甲酸酯(化合物3a；R1＝R2＝t-BuMe2Si)的制备；
取1.23克(3mmol)化合物2a(R1＝R2＝t-BuMe2Si)、2.65克Pb(OAc)4(6mmol)和0.1克无水Cu(OAc)2(0.2mmol)加入100ml甲苯和0.5ml吡啶(6.1mmol)中，加热搅拌回流1小时，冷至室温，硅藻土过滤。滤渣用石油醚/乙酸乙酯(50/1)洗，滤液水洗后Na2SO4干燥。过滤蒸干，得残留物1.1克，用10克硅胶的短柱纯化，石油醚/乙酸乙酯(50/1，v/v)洗脱，得无色油状标题化合物0.74克(62％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.02，0.03，0.05，0.058(s，各3H，4XCH3-)，0.87(s，18H)，1.7(m，1H)，2.4(m，1H)，2.58(m，1H)，3.68(d，J＝4.5Hz，2H，-CH2-O)，4.12(m，1H)，5.19(t，1H，J＝1.8Hz)，5.21(t，1H，J＝1.8Hz)，5.47(t，1H，J＝7.5Hz)，8.11(s，1H)。
实施例3：按照与实施例2类似的方法，采用上述的不同化合物2原料还可制得以下的化合物：
其中，化合物3k的NMR数据如下：
NMR(CDCl3，500MHz)：1HNMR：δ＝1.34(d，3H)，1.76(m，1H)，2.51(m，1H)，2.63(m，1H，)，3.23(m，1H)，3.59(m，1H)，4.36(m，1H)，4.67(m，1H)，4.90(s，1H)，5.22(d，1H)，5.50(t，1H)，8.03(s，1H)；
13CNMR：δ＝20.78，36.04，45.16，68.64，71.75，78.59，100.02，113.04，144.77，160.79。
实施例4a：(1R，3R，4S)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-[(叔丁基二甲基硅氧基)甲基]-2-亚甲基-环戊醇(化合物4a；R1＝R2＝t-BuMe2Si)的制备；
向490mg(1.22mmol)化合物3a(R1＝R2＝t-BuMe2Si)中加入15ml甲醇和250mg无水K2CO3，室温搅拌1小时，减压蒸干，残留物加20ml石油醚和15ml水搅拌15min，分出有机层，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液蒸干，得白色固体状标题化合物440mg(96％)。mp 64-66℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.02(s，3H)，0.04(s，3H)，0.09(s，6H)，0.88(s，18H)，1.8(dd，J＝1.8，12Hz，1H)，1.99(m，1H)，2.75(m，1H)，3.30(dd，1H，J＝8，7，10Hz)，3.56(dd，1H，J＝5.1，10Hz)，4.36(m，2H)，5.12(d，1H，J＝1Hz)，5.38(d，1H，J＝1Hz)。
实施例4b：(1R，3R，4S)-4-苄氧基-3-(苄氧基甲基)-2-亚甲基-环戊醇(化合物4b；R1＝R2＝苄基)的制备；
标题化合物按照与实施例1到4a类似的方法进行制备。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.92(m，1H)，2.0-2.1(m，1H)，3.07(m，1H)，3.30(t，J＝9Hz，1H)，3.45(m，1H)，4.06(m，1H)，4.4(m，1H)，4.48(dd，2H)，4.53(s，2H)，5.14(s，1H)，5.37(s，1H)，7.29-7.36(m，10H)。
按照与实施例4a和4b类似的方法，还可制得如下化合物：
化合物4c：(1R，3R，4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基-2-亚甲基-1-环戊醇
NMR(CDCl3，500MHz)
1HNMR：δ＝1.03(s，9H)，1.17(s，9H)，1.94(m，1H)，2.05(m，1H)，2.93(m，1H，)，3.02(m，1H)，3.51(m，2H)，4.43(m，1H)，4.49(m，1H)，5.22(m，1H)，5.48(m，1H)，7.49(m，20H)；
13CNMR：δ＝19.20，19.29，26.88，27.19，42.99，54.65，65.24，74.96，76.04，111.43，127.75，127.87，129.76，129.94，133.44，133.70，135.74，135.47，154.66
化合物4d：(1R，3R，4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-2-亚甲基-1-环戊醇
NMR(CDCl3，500MHz)
1HNMR：δ＝-0.01(s，6H)，0.85(s，9H)，1.18(s，9H)，1.92(m，1H)，2.05(m，1H，)，2.91(m，1H)，3.06(m，1H)，3.45(m，2H)，4.39(m，2H)，5.21(m，1H)，5.43(m，1H)，7.60(m，10H)；
13CNMR：δ＝-5.44，18.32，19.18，26.00，27.17，42.95，54.68，64.42，74.67，75.48，110.73，127.72，129.87，133.78，135.93，154.65
化合物4e：(1R，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基-2-亚甲基-1-环戊醇
NMR(CDCl3，500MHz)1HNMR：δ＝0.20(s，6H)，0.97(s，9H)，1.18(s，9H)，1.89(m，1H)，2.09(m，1H，)，2.92(m，1H)，3.20(m，1H)，3.56(m，1H)，3.75(m，1H)，4.45(m，1H)，4.52(m，1H)，5.16(m，1H)，5.46(m，1H)，7.61(m，10H)；
13CNMR：δ＝-4.57，18.01，19.32，25.95，26.81，42.56，54.95，65.28，74.76，77.27，111.63，127.80，129.85，133.43，135.72，154.11
化合物4f：(1R，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(联苯-4-甲酰氧甲基)-2-亚甲基-1-环戊醇
NMR(CDCl3，500MHz)
1HNMR：δ＝0.11(s，6H)，0.92(s，9H)，1.88(m，1H)，2.22(m，1H)，3.07(m，1H，)，3.10(m，1H)，4.30(m，3H)，4.48(m，1H)，5.29(m，1H)，5.49(m，1H)，7.73(m，9H)；
13CNMR：δ＝-4.75，17.91，25.79，42.58，51.43，65.22，74.12，112.27，127.15，127.23，128.21，128.72，128.94，130.08，139.80，145.75，152.68，166.32
化合物4g：(4aR，6R，7aS)-2，2-二叔丁基-5-亚甲基-6-羟基-6H-环戊烷并[1，3，2]二氧杂硅杂环己烷
NMR(CDCl3，500MHz)
1HNMR：δ＝0.99(s，18H)，1.60(s，1H)，2.11(m，1H)，2.59(m，1H)，2.80(m，1H，)，3.86(m，2H)，4.48(m，2H)，4.84(m，1H)，5.18(m，1H)；
13CNMR：δ＝20.17，22.87，27.42，27.65，42.25，49.65，67.68，71.04，75.03，110.26，150.75
化合物4h：(1R，3R，4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基-3-(联苯-4-甲酰氧甲基)-2-亚甲基-1-环戊醇
NMR(CDCl3，500MHz)
1HNMR：δ＝1.13(s，9H)，1.93(s，2H)，2.20(m，1H)，3.17(m，1H)，3.61(m，1H，)，4.04(m，1H)，4.19(m，1H)，4.35(m，1H)，5.23(m，1H)，5.44(m，1H)，7.59(m，19H)；
13CNMR：δ＝18.75，26.71，42.59，51.04，64.23，72.62，73.35，110.73，126.74，127.51，127.90，128.57，129.73，133.10，135.48，139.51，145.19，152.34，165.73，170.57
化合物4i：(1R，3R，4S)-4-(联苯-4-甲酰氧基)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-亚甲基-1-环戊醇
NMR(CDCl3，500MHz)
1HNMR：δ＝0.05(s，6H)，0.07(s，6H)，0.90(s，9H)，1.94(m，2H)，2.61(m，1H，)，3.01(m，1H)，3.71(m，1H)，3.88(m，1H)，4.58(m，1H)，5.21(m，1H)，5.41(m，2H)，7.69(m，9H)；
13CNMR：δ＝-5.26，18.48，26.10，41.11，51.70，64.97，74.11，110.40，127.28，127.51，128.38，129.16，129.26，130.34，140.22，145.94，154.04，166.27
化合物4j：(1R，3R，4S)-4-苯甲酰氧基-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-亚甲基-1-环戊醇
NMR(CDCl3，500MHz)
1HNMR：δ＝0.04(s，6H)，0.87(s，9H)，1.89(m，1H)，2.22(m，1H)，2.58(m，1H，)，2.96(m，1H)，3.67(m，1H)，3.84(m，1H)，4.55(m，1H)，5.17(m，1H)，5.35(m，2H)，7.71(m，5H)；
13CNMR：δ＝-5.33，18.40，26.03，40.98，51.55，64.88，73.84，76.25，110.18，128.52，129.76，130.47，133.13，153.83，166.36
化合物4k：(2R，4aR，6S，7aS)-2-甲基-5-亚甲基-6-羟基-6H-环戊烷并[1，3]二氧杂环己烷
NMR(CDCl3，500MHz)
1HNMR：δ＝1.25(s，3H)，1.58(m，1H)，2.46(m，2H)，3.12(m，1H，)，3.39(m，1H)，3.52(m，1H)，4.29(m，2H)，4.61(m，1H)，4.77(m，1H)，5.09(m，1H)；
13CNMR：δ＝20.71，38.76，45.04，68.77，70.59，78.44，99.87，109.99，148.22
化合物4l：(1R，3R，4S)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-亚甲基-1-环戊醇
NMR(CDCl3，500MHz)
1HNMR：δ＝0.01(m，6H)，0.84(s，9H)，1.48(m，3H)，1.51(m，1H，)，1.70(m，2H)，1.88(m，1H)，2.13(m，1H)，2.77(m，1H)，3.60(m，5H)，4.24(m，2H)，4.65(m，2H)，5.06(m，1H)，5.28(d，2H)；
13CNMR：δ＝-5.36，18.36，19.62，25.71，31.05，38.46，41.17，52.09，65.16，62.88，64.75，74.62，78.76，96.66，110.44，154.16
实施例5：化合物5a-5e的制备
如上文所述，化合物5具有以下通式：
其中
化合物5a：X＝Cl，R＝H，R’＝Boc；
化合物5b：X＝OMe，R＝H，R’＝Boc；
化合物5c：X＝OBn，R＝H，R’＝Boc；
化合物5d：X＝Cl，R＝Boc，R’＝Boc；
化合物5e：X＝OBu-t，R＝H，R’＝Boc。
化合物5a按照文献J.Org.Chem.2000，65，7697-7699中所述的方法制备。
化合物5a：
化合物5b、5c和5d按照类似于化合物5a的方法制备，化合物5e按照文献Org.Lett.，2009，11，2465中的方法制备。
所得化合物5b、5c和5e的波谱数据如下：
化合物5b：
1HNMR(d6-DMSO，300MHz)：δ＝1.45(s，9H)，4.03(s，3H)，8.1(bs，NH)，9.7(s，1H)，13.08(bs，NH)。
化合物5c
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.58(s，9H)，5.61(s，2H)，7.32-7.53(m，5H)，8.28(s，1H)。
化合物5e
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.56(s，9H)，1.71(s，9H)，7.29(bs，1H)，8.19(s，1H)。
实施例6：9-[(1S，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物6a；R1＝R2＝t-BuMe2Si，R＝H，R’＝Boc)的制备；
将186mg(0.5mmol)化合物4a(R1＝R2＝t-BuMe2Si)、200mg(0.75mmol)化合物5a(R＝H，R’＝Boc)和156mg Ph3P(0.75mmol)置于50ml圆底烧瓶中，加8ml无水THF，冷至-23℃，滴加0.17ml DEAD(1.0mmol)，加毕，在-23℃搅拌反应3.5小时，TLC显示原料A斑点消失，加3滴水，升至室温，然后减压蒸除THF，加5mlt-BuOMe搅拌5min，加15ml正己烷，放置5小时，过滤除去不溶物，滤液经柱层折纯化，石油醚/EtOAc(10/1，v/v)洗脱，得无色糖浆状标题化合物320mg(～100％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，6H)，0.90(s，9H)，0.92(s，9H)，1.54(s，9H)，2.23(m，1H)，2.33(m，1H)，2.66(m，1H)，3.83(d，2H，J＝5.4Hz)，4.45(m，1H)，4.82(s，1H)，5.22(s，1H)，5.64(t，1H，J＝8.1)，7.38(s，1H)，8.03(s，1H)。
实施例7：9-[(1S，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基二甲酸二叔丁酯[化合物6d；R1＝R2＝t-BuMe2Si，R＝Boc，R’＝Boc]的制备；
将640mg(1.72mmol)化合物4a(R1＝R2＝t-BuMe2Si)、888mg(2.4mmol)化合物5d[R＝Boc，R’＝Boc]和607mg Ph3P(2.32mmol)置50ml圆底烧瓶中，加20ml无水THF，冷至-23℃，滴加0.5ml(2.75mmol)DEAD，加完后于-23℃搅拌反应2小时，室温搅拌反应12小时，然后减压蒸发除去THF，加150ml正己烷，放置5小时，过滤除去不溶物，滤液经柱层折纯化，石油醚/EtOAc(10/1，v/v)洗脱，得无色糖浆状标题化合物1.08g(87％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.07(s，3H)，0.08(s，3H)，0.10(s，6H)，-0.89-(s，9H)，0.93(s，9H)，1.43(s，18H)，2.30(m，2H)，2.70(m，1H)，3.83(m，2H)，4.50(m，1H)，4.85(s，1H)，5.25(s，1S)，5.70(t，1H)，8.24(s，1H)。
实施例8：采用与实施例6相似的方法，以化合物5b、5c和5e为原料分别与化合物4a偶联可得到化合物6b、6c和6e。采用与实施例6相似的方法，以化合物5a与化合物4b偶联得到化合物6f。
化合物6b：9-[(1S，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亚甲基-环戊基]-6-甲氧基-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.001(s，12H)，0.11(s，3H)，0.19(s，6H)，0.90(s，6H)，0.92(s，6H)，1.54(s，6H)，2.27(m，2H)，2.65(m，1H)，3.81(d，J＝6Hz，2H)，4.16(s，3H)，4.45(m，1H)，4.84(s，1H)，5.21(s，1H)，5.63(t，1H)，7.97(s，1H)。
化合物6c：6-苄氧基-9-[(1S，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亚甲基-环戊基]-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0(s，9H)，0.067(s，3H)，0.078(s，3H)，0.195(s，3H)，0.89(s，6H)，0.92(s，6H)，1.40(s，9H)，2.0-2.26(m，2H)，2.68(m，1H)，3.8(d，J＝4.8Hz，2H)，4.44(bs，1H)，4.84(s，1H)，5.22(s，1H)，5.64(s，2H)，7.32-7.35(m，3H)，7.51-7.53(m，2H)，8.1(s，1H)
化合物6e：6-叔丁氧基-9-[(1S，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亚甲基-环戊基]-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.01(s，6H)，0.09(s，6H)0.86(s，12H)，0.88(s，12H)，1.54(s，6H)，1.63(s，6H)，2.19(m，2H)，2.68(m，1H)，3.77(m，2H)，4.43(bs，1H)，4.81(s，1H)，5.18(s，1H)，5.41(m，1H)，7.68(s，1H)
化合物6f：9-[(1S，3R，4S)-4-苄氧基-3-(苄氧基甲基)-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.53(s，9H)，2.52(m，2H)，3.0(bs，1H)，3.74(m，2H)，4.22(dd，2H)，4.35(m，1H)，4.56(d，J＝6Hz，2H)，4.81(s，1H)，5.23(s，1H)，5.66(t，1H)，7.18-7.42(m，10H)，8.0(s，1H)。
按照与实施例6类似的方法，并采用相应的化合物4c至4l作为原料与化合物5a进行反应，还可制得如下化合物：
化合物6g：9-[(1S，3R，4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
NMR(CDCl3，500MHz)
1HNMR：δ＝0.99(s，9H)，1.12(s，9H)，1.55(s，9H)，2.04(m，1H)，2.10(m，1H，)，2.91(m，1H)，3.61(m，2H)，4.51(m，1H)，4.78(m，1H)，5.17(m，1H)，5.83(m，1H)，7.49(m，21H)，7.81(s，1H)；
13CNMR：δ＝19.23，19.30，27.01，27.14，28.34，40.39，54.47，56.84，65.18，73.86，81.57，111.54，127.88，127.99，129.95，133.02，133.17，133.68，133.80，133.65，135.87，143.47，149.18，150.29，151.23，152.39，153.15
化合物6h：9-[(1S，3R，4S)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
NMR(CDCl3，500MHz)
1HNMR：δ＝-0.04(s，6H)，0.83(s，9H)，1.11(s，9H)，1.55(m，9H)，2.12(m，1H，)，2.28(m，1H)，2.77(m，1H)，3.55(m，1H)，3.66(m，1H)，4.40(m，1H)，4.84(m，1H)，5.22(m，1H)，5.77(m，1H)，7.48(m，1H)，7.92(s，1H)；
13CNMR：δ＝-5.31，18.58，19.38，26.16，27.23，28.46，41.13，84.60，56.90，64.62，74.39，84.75，111.88，127.96，130.05，133.87，133.98，135.97，143.87，149.68，150.39，151.25，152.42，153.26
化合物6i：9-[(1S，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
NMR(CDCl3，500MHz)
1HNMR：δ＝0.08(s，6H)，0.90(s，9H)，1.10(s，9H)，1.53(m，9H)，2.25(m，2H，)，2.77(m，1H)，3.80(m，2H)，4.52(m，1H)，4.72(m，1H)，5.12(m，1H)，5.67(m，1H)，7.49(m，11H)，7.87(s，1H)；
13CNMR：δ＝-4.43，18.21，19.48，26.04，27.20，28.43，40.43，54.99，56.98，65.16，72.47，81.75，111.68，128.13，130.14，133.32，135.81，135.93，143.75，148.98，150.32，151.41，152.40，153.16
化合物6j：9-[(1S，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(联苯-4-甲酰氧甲基)-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
NMR(CDCl3，500MHz)
1HNMR：δ＝0.11(s，6H)，0.91(s，9H)，1.52(s，9H)，2.22(m，1H)，2.76(m，1H，)，3.08(m，1H)，4.60(m，2H)，4.72(m，1H)，4.83(m，1H)，5.33(m，1H)，5.63(m，1H)，7.49(m，8H)，8.01(s，1H)，8.12(m，2H)；
13CNMR：δ＝-4.52，18.24，26.01，28.40，39.34，52.16，57.68，65.16，72.63，81.65，112.72，127.38，127.50，128.46，128.63，128.83，129.16，130.28，140.06，144.28，146.16，147.82，150.30，151.58，152.35，152.61，166.67
化合物6k：(4aR，6S，7aS)-[6-氯-9-(2，2-二叔丁基-5-亚甲基-六氢-环戊二烯并[1，3，2]二氧杂硅杂环己烯-6-基)-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
NMR(CDCl3，500MHz)
1HNMR：δ＝1.04(s，9H)，1.08(s，9H)，1.54(s，9H)，2.37(m，2H)，2.72(m，1H，)，4.12(m，1H)，4.50(m，2H)，4.69(m，1H)，4.89(m，1H)，5.64(m，1H)，7.53(m，1H)，7.88(s，1H)；
13CNMR：δ＝20.16，22.95，27.39，27.66，28.45，40.01，50.38，53.81，67.19，76.73，81.87，110.65，127.96，143.36，146.27，150.22，151.57，152.64，153.03
化合物6l：9-[(1S，3R，4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基-3-(联苯-4-甲酰氧甲基)-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
NMR(CDCl3，500MHz)
1HNMR：δ＝1.11(s，9H)，1.51(s，9H)，2.15(m，1H)，2.58(m，1H)，3.22(m，1H，)，4.46(m，1H)，4.58(m，2H)，4.91(m，1H)，5.34(m，1H)，5.74(m，1H)，7.50(m，21H)；
13CNMR：δ＝19.23，27.06，28.27，38.86，51.84，57.49，64.79，73.59，81.40，113.08，127.13，127.34，127.91，128.31，128.42，128.59，129.05，130.02，130.06，130.18，133.42，135.76，139.96，144.06，145.90，147.59，150.28，151.37，152.27，152.51
化合物6m：9-[(1S，3R，4S)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-4-(联苯-4-甲酰氧基)-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
NMR(CDCl3，500MHz)
1HNMR：δ＝0.14(s，6H)，0.95(s，9H)，1.54(s，9H)，2.63(m，1H)，3.02(m，1H)，3.99(m，1H)，4.14(m，1H)，4.91(m，1H)，5.33(m，1H)，5.60(m，1H)，5.84(m，1H)，7.71(s，11H)；
13CNMR：δ＝-5.13，18.69，26.26，28.48，38.92，51.56，56.83，65.26，76.68，81.88，112.13，127.38，127.53，128.00，128.49，128.91，129.21，130.50，140.18，143.61，146.25，149.13，150.44，151.52，152.60，153.43，166.15
化合物6n：9-[(1S，3R，4S)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-4-苯甲酰氧基-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
NMR(CDCl3，500MHz)
1HNMR：δ＝-0.05(s，6H)，0.75(s，9H)，1.34(s，9H)，2.47(m，2H)，2.84(m，1H，)，3.82(m，1H)，3.92(m，1H)，4.73(m，1H)，5.15(m，1H)，5.42(m，1H)，5.66(m，1H)，7.58(m，6H)，7.98(s，1H)；
13CNMR：δ＝-5.53，18.28，25.88，28.09，38.27，51.22，56.56，64.80，76.20，81.22，111.73，127.61，128.30，129.56，129.95，133.07，143.35，148.71，150.30，151.00，152.41，153.03，165.78
化合物6o：(2R，4aR，6S，7aS)-[6-氯-9-(2-甲基-5-亚甲基-六氢-环戊二烯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
NMR(CDCl3，500MHz)
1HNMR：δ＝1.41(d，3H)，1.52(s，9H)，2.33(m，1H)，2.46(m，2H，)，3.93(m，1H)，4.44(m，1H)，4.56(m，2H)，4.88(s，1H)，5.00(m，1H)，5.50(d，1H)，7.65(s，1H)，7.94(s，1H)；
13CNMR：δ＝20.84，28.41，36.69，46.21，54.33，68.53，79.28，81.72，99.99，109.48，128.21，144.01，145.69，150.06，151.51，152.44，152.49
实施例9：6-氯-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-羟基甲基-2-亚甲基-环戊基]-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物7a；R＝H，R’＝Boc)的制备；
将312mg(0.5mmol)化合物6a(R1＝R2＝t-BuMe2Si，R＝H，R’＝Boc)溶于10ml THF，加入780mg TBAF(四丁基氟化铵)(3mmol)，室温搅拌2小时，TLC显示原料斑点消失，减压蒸除THF，残留物加30ml EtOAc，水20ml X 2洗，饱和NaCl，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得胶状物，抽干得固体状标题化合物190mg(96％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.53(s，9H)，2.29(m，1H)，2.66(m，1)，2.75(m，1H)，4.03(dd，2H，J＝1.8，3.3Hz)，4.75(m，1H)，4.87(s，1H)，5.27(s，1H)，5.60(t，1H，J＝8Hz)，7.41(s，1H)，8.16(s，1H)。
实施例10：6-氯-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-羟基甲基-2-亚甲基-环戊基]-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物7a；R＝H，R’＝Boc)的制备；
将312mg(0.5mmol)化合物6a(R1＝R2＝t-BuMe2Si，R＝H，R’＝Boc)溶于10ml THF，加入甲醇3ml，加入盐酸(3mmol)，室温搅拌2小时，TLC显示原料斑点消失，减压蒸除THF，残留物加30ml EtOAc，水20ml X 2洗，饱和NaCl，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得固体状标题化合物，收率95.7％。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.53(s，9H)，2.29(m，1H)，2.66(m，1)，2.75(m，1H)，4.03(dd，J＝1.8，3.3Hz)，4.75(m，1H)，4.87(s，1H)，5.27(s，1H)，5.60(t，1H，J＝8Hz)，7.41(s，1H)，8.16(s，1H)。
实施例11：6-氯-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-羟基甲基-2-亚甲基-环戊基]-9H-嘌呤-2-氨基二甲酸二叔丁酯[化合物7d；R＝Boc，R’＝Boc]的制备；
将2.16g(3mmol)化合物6d[R1＝R2＝t-BuMe2Si，R＝Boc，R’＝Boc]溶于50ml THF，加入4.6g TBAF(四丁基氟化铵)(17mmol)，室温搅拌2h，TLC显示原料斑点消失，减压蒸除THF，残留物加100ml EtOAc，水70mlX 2洗，饱和NaCl，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得胶状物，抽干得固体状标题化合物1.47g(～100％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.43(s，18H)，2.34(m，1H)，2.61(m，1H)，2.77(m，1H)，3.90(dd，1H，J＝5.4，10.8Hz)，4.01(dd，1H，J＝4.5，10.8Hz)，4.58(bs，1H)，4.84(s，1H)，5.26(s，1H)，5.65(t，1H，J＝8.1Hz)，8.27(s，1H)。
实施例12：采用与实施例9类似的方法，以化合物6b、6c和6e为原料可得到化合物7b、7c和7e。
化合物7b：9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-羟基甲基-2-亚甲基-环戊基]-6-甲氧基-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.53(s，9H)，2.25(m，1H)，2.26-2.80(m，2H)，3.39(m，1H)，4.0(dd，2H)，4.15(s，3H)，4.65(m，1H)，4.90(s，1H)，5.27(s，1H)，5.56(t，1H)，8.14(s，1H)。
化合物7c：6-苄氧基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-羟基甲基-2-亚甲基-环戊基]-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.35(s，9H)，2.26(m，1H)，2.61-2.74(m，2H)，3.88(dd，1H)，3.93(dd，1H)，4.56(bs，1H)，4.80(s，1H)，5.21(s，1H)，5.60(s，2H)，7.29-7.35(m，3H)，7.48-7.50(m，2H)，8.05(s，1H)。
化合物7e：6-叔丁氧基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-羟基甲基-2-亚甲基-环戊基]-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.52(s，9H)，1.73(s，9H)，2.25(m，1H)，2.6-2.8(m，2H)，4.0(d，J＝6Hz，2H)，4.66(bs，1H)，4.83(s，1H)5.29(s，1H)，5.45(m，1H)，7.83(s，1H)。
实施例13：9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物8a)的制备。
将11g化合物6m溶于155ml无水甲醇中，加入2g碳酸钾，搅拌反应至原料反应完全，过滤，减压浓缩后处理得化合物8a，收率95％。
NMR(CDCl3，500MHz)：
1HNMR：δ＝0.07(s，6H)，0.86(s，9H)，1.50(s，9H)，2.28(m，1H)，2.43(m，1H)，2.71(s，1H)，3.81(m，1H)，3.95(m，1H)，4.47(m，1H)，4.79(m，1H)，5.11(m，1H)，5.87(m，1H)，7.4(m，1H)，7.82(s，1H)；13CNMR：δ＝-5.29，18.53，26.13，28.46，53.36，54.39，56.00，65.36，73.42，81.35，111.15，117.85，140.88，150.18，150.94，152.32，153.45，161.37
实施例14：9-[(1S，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-羟甲基-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物9a)的制备。
将11g化合物6j溶于155ml无水甲醇中，加入2g碳酸钾，搅拌反应至原料反应完全，过滤，减压浓缩后处理得化合物9a，收率94％。
NMR(CDCl3，500MHz)：
1HNMR：δ＝0.03(s，6H)，0.83(s，9H)，1.45(s，9H)，2.10(m，1H)，2.55(m，1H)，2.62(s，1H)，3.89(m，2H)，4.00(m，1H)，4.53(m，1H)，4.70(m，1H)，5.14(m，1H)，5.43(m，1H)，7.38(m，1H)，7.84(s，1H)；13CNMR：δ＝-4.66，18.08，25.90，28.31，54.36，54.92，58.26，63.83，73.76，81.20，111.33，118.85，141.99，148.82，150.72，151.77，152.04，161.46
实施例15：化合物7a的制备(使用化合物8a为原料)
将9g化合物8a溶于100ml THF中，室温下加入25g四丁基氟化铵反应过夜，减压浓缩至近干，加入100ml乙酸乙酯充分溶解，5％氯化钠溶液洗涤3次，干燥，浓缩至干，柱层析得到白色固体状标题化合物，收率96％。所得标题化合物的1H-NMR数据与实施例10中获得的化合物7a的数据一致。
实施例16：化合物7a的制备(使用化合物9a为原料)
将9g化合物9a溶于100ml THF中，室温下加入25g四丁基氟化铵反应过夜，减压浓缩至近干，加入100ml乙酸乙酯充分溶解，5％氯化钠溶液洗涤3次，干燥，浓缩至干，柱层析得到白色固体状标题化合物，收率95％。所得标题化合物的1H-NMR数据与实施例10中获得的化合物7a的数据一致。
实施例17：2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基-6H-嘌呤-6-酮(化合物1)的制备；
(1)以化合物7a为原料制备化合物1：
将150mg(0.38mmol)化合物7a(R＝H，R’＝Boc)加3ml 2N HCl和3mlTHF，加热搅拌回流反应6小时，减压蒸除部分THF，残留水溶液用2.5NNaOH调pH至7，室温放置20min开始析出结晶，室温放置过夜，过滤，少量水洗得到类白色固体。上述产物用约2ml水重结晶，得到无白色结晶73mg(69％)。
(2)以化合物7d为原料制备化合物1：
将1.2g(2.42mmol)化合物7d(R＝Boc，R’＝Boc)加20ml 2N HCl和20ml THF，加热搅拌回流反应8小时，减压蒸除部分THF，残留水溶液用20ml***萃取，水层用2.5N NaOH调pH至7，室温放置过夜，过滤，少量水洗得到类白色固体。上述产物用约2ml水重结晶，得无白色结晶360mg(54％)。
1HNMR(d6-DMSO，300MHz)：δ＝2.03(m，1H)，2.20(m，1H)，3.51(t，2H，J＝6Hz)，4.21(bs，1H)，4.54(s，1H)，4.80-4.86(m，2H，可被D2O交换)，5.08(s，1)，7.64(s，1H，可被D2O交换变宽)，10.54(s，1H)。
实施例18：2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基-6H-嘌呤-6-酮(化合物1)的制备；
将312mg(0.5mmol)化合物6a(R1＝R2＝t-BuMe2Si，R＝H，R’＝Boc)溶于15ml四氢呋喃中，加稀盐酸15ml，加热搅拌至TLC显示原料斑点消失，减压蒸除四氢呋喃，残留物加30mlEtOAc，水相用碱液调pH值至中性，冷却结晶、过滤，所得固体经重结晶烘干得到白色固体状标题化合物，收率75％。所得标题化合物的1H-NMR数据与实施例17中获得的化合物1的数据一致。
实施例19：化合物1的制备(使用化合物8a为原料)
将9g化合物8a溶于200ml THF中，加入100ml 2N HCl，升温回流至反应完全，浓缩，水溶液调至碱性，析晶烘干得到白色固体状标题化合物，收率80％。所得标题化合物的1H-NMR数据与实施例17中获得的化合物1的数据一致。
实施例20：化合物1的制备(使用化合物9a为原料)
将9g化合物9a溶于200ml THF中，加入100ml 2N HCl，升温回流至反应完全，浓缩，水溶液调至碱性，析晶烘干得到白色固体状标题化合物，收率78％。所得标题化合物的1H-NMR数据与实施例17中获得的化合物1的数据一致。。
参考实施例：
按照WO2004/052310A2所述的方法，以中间体4和未进行氨基保护的2-氨基嘌呤化合物为原料进行Mitsunobu反应，将得到的化合物经TBAF脱保护，最后水解得到恩替卡韦。所用反应条件与本发明的方法中所用的反应条件基本相同，只是用未进行氨基保护的2-氨基嘌呤化合物代替了本发明方法中的2-被保护的氨基-6-取代嘌呤。
参考例1：
9-[(1S，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-胺(化合物24)的制备；
370mg(1.0mmol)(1R，3R，4S)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-[(叔丁基二甲基硅氧基)甲基]-2-亚甲基-环戊醇(化合物4a，R1＝R2＝t-BuMe2Si)，338mg(2.0mmol)6-氯-2-氨基嘌呤(化合物23)和524mg Ph3P(2.0mmol)置于20ml圆底烧瓶中，加5ml无水THF，冷至-23℃，滴加350mg DEAD(1.0mmol)/5ml THF溶液，加毕后-23℃搅拌反应3.5小时，升至室温搅拌过夜，然后减压蒸除THF，加10ml t-BuOMe搅拌5min，加15ml正己烷，放置5小时，过滤除去不溶物，滤液经柱层折纯化，石油醚/EtOAc(3/1(v/v))洗脱，得浅黄色油状的标题化合物305mg(59％)。
参考例2：
6-氯-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基-环戊基]-9H-嘌呤-2-胺(化合物25)的制备；
200mg(0.38mmol)化合物24溶于10ml THF，加入720mg TBAF(四丁基氟化铵)(6mmol)，室温搅拌1h，TLC显示原料斑点消失，减压蒸除THF，残留物加40ml EtOAc，水20ml洗涤，饱和NaCl，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干，得到浅黄色固体状标题化合物52mg(47％)。
参考例3：
2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基-6H-嘌呤-6-酮(化合物1)的制备；
148mg(0.5mmol)化合物25中加5ml 2N HCl和5ml THF，加热搅拌回流反应6小时，减压蒸除部分THF，残留水溶液用2.5N NaOH调pH至7，室温放置20min，开始析出结晶，室温放置过夜，过滤，少量水洗得类白色固体。上述产物用约2ml水重结晶，得无白色结晶85mg(61％)。
如以上的参考实施例所述，按照WO2004/052310A2所述的方法，以中间体4与未进行氨基保护的2-氨基嘌呤化合物为原料进行Mitsunobu反应，将得到的化合物经TBAF脱保护，最后水解得到恩替卡韦，这三步反应的总收率仅为17％(以中间体4计)。
与之相比，本发明采用中间体4与2-被保护的氨基-6-取代嘌呤进行Mitsunobu反应能获得高收率(～100％)，并且得到的偶联产物可使后续反应的纯化过程得到简化，收率也得到大幅提高。同样以中间体4计，这三步反应的总收率大于52％。因此，利用本发明的方法可以使制备过程简单易行，显著提高收率，并且显著降低生产成本。

Claims (22)

1.制备式4化合物的方法，
其中，
R1和R2可以相同或不同，并各自独立地选自下述(i)至(iii)组所述的羟基保护基：
(i)R1和R2各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si；或者
(ii)R1和R2各自独立地选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基，但R1和R2不同时为t-BuMe2Si；或者
(iii)R1和R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环***之一：
其中，R3为带有取代基的苯基，苯基上的取代基选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基；R4和R5可以相同或不同，分别代表C1-6烷基或芳基；其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点；
该方法包括如下步骤：
a)将化合物2开环直接得到环戊烷中间体3
其中R1和R2如本权利要求中所定义；
b)式3化合物经醇解或水解得到化合物4
其中R1和R2如本权利要求中所定义；
其中，在步骤a)中，将化合物2在铜(II)盐催化和引发自由基裂解反应的适当试剂的作用下开环直接得到环戊烷中间体3。
2.如权利要求1所述的方法，其中，R1和R2各自独立地选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯环上带有取代基的苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯甲酰基、联苯-4-甲酰基；但R1和R2不同时为t-BuMe2Si。
3.如权利要求1所述的方法，其中，R1和R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环***之一：
其中，R3为带有取代基的苯基，苯基上的取代基选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基；R4和R5可以相同或不同，分别代表C1-6烷基或芳基；其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点。
4.如权利要求3所述的方法，其中R4和R5可以相同或不同，分别代表叔丁基或苯基。
5.如权利要求1至4任意一项所述的方法，其中所述引发自由基裂解反应的适当试剂是PhI(OAc)2、Mn(OAc)3或Pb(OAc)4。
6.如权利要求1至4任意一项所述的方法，其中所述引发自由基裂解反应的适当试剂是Pb(OAc)4。
7.如权利要求1至4任意一项所述的方法，其中所述反应是在有机碱存在下进行。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述有机碱是三乙胺或吡啶。
9.如权利要求1至4任意一项所述的方法，其中，在步骤b)中，将式3化合物在碱的存在下，在有机溶剂中或者在水或水与其它有机溶剂的混合溶剂中进行醇解或水解得到化合物4。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述的碱是氨、三乙胺、K2CO3或醇盐。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述的有机溶剂是甲醇、乙醇或其混合物。
12.如权利要求9所述的方法，其中所述的水与其它有机溶剂的混合溶剂是EtOH与水的混合物。
13.如权利要求1至4任意一项所述的方法，该方法包括如下步骤：
a)将化合物2在铜(II)盐催化和Pb(OAc)4的作用下开环直接得到环戊烷中间体3；
b)将式3化合物在碱的存在下，在甲醇中进行醇解得到化合物4。
14.如权利要求13所述的方法，其中在步骤b)中所述的碱是K2CO3。
15.式3的化合物的制备方法：
其中，
R1和R2可以相同或不同，并各自独立地选自下述(i)至(iii)组所述的羟基保护基：
(i)R1和R2各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si；或者
(ii)R1和R2各自独立地选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基，但R1和R2不同时为t-BuMe2Si；或者(iii)R1和R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环***之一：
其中，R3为带有取代基的苯基，苯基上的取代基选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基；R4和R5可以相同或不同，分别代表C1-6烷基或芳基；其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点；
该方法包括如下步骤：
a)将化合物2开环直接得到环戊烷中间体3
其中R1和R2如本权利要求中所定义；
其中，在步骤a)中，将化合物2在铜(II)盐催化和引发自由基裂解反应的适当试剂的作用下开环直接得到环戊烷中间体3。
16.如权利要求15所述的方法，其中，R1和R2各自独立地选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基；但R1和R2不同时为t-BuMe2Si。
17.如权利要求15所述的方法，其中，R1和R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环***之一：
其中，R3为带有取代基的苯基，苯基上的取代基选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基；R4和R5可以相同或不同，分别代表C1-6烷基或芳基；其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点。
18.如权利要求17所述的方法，其中R4和R5可以相同或不同，分别代表叔丁基或苯基。
19.如权利要求15-18任一项所述的方法，其中所述引发自由基裂解反应的适当试剂是PhI(OAc)2、Mn(OAc)3或Pb(OAc)4。
20.如权利要求15-18任一项所述的方法，其中所述引发自由基裂解反应的适当试剂是Pb(OAc)4。
21.如权利要求15-18任一项所述的方法，其中所述反应是在有机碱存在下进行。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述有机碱是三乙胺或吡啶。
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