ES2870716T3 - Terapia de combinación que comprende un inhibidor de B-RAF y un segundo inhibidor - Google Patents

Terapia de combinación que comprende un inhibidor de B-RAF y un segundo inhibidor Download PDF

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Abstract

Una combinación terapéutica para su uso en el tratamiento de un paciente que padece un melanoma caracterizado por una mutación V600 en B-Raf, cuyo uso comprende: (a) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de B-Raf, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hasta que el paciente presente progresión de la enfermedad; (b) detectar una alteración genética en uno o más genes seleccionados del grupo que consiste en B-raf, C-raf, CCND1, CDK4, HER2, IGF-1R, cMET, FGFR1, FGFR3 EGFR, MAP2K1, MAPK2, NRAS, KRAS HRAS, PTEN, PIK3CA y P16 en una muestra de tumor del paciente después de la progresión de la enfermedad; y (c) cuando el mecanismo de progresión de la enfermedad se caracteriza por una alteración genética en BRAF, CRAF, MAP2K1, MAPK2, NRAS, KRAS, HRAS o EGFR administrando una terapia de combinación de fármacos que comprende un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula) y un inhibidor de Mek 1/2 que es el compuesto B: **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Terapia de combinación que comprende un inhibidor de B-RAF y un segundo inhibidor
Resumen
La presente invención se refiere al uso de un inhibidor de B-Raf en combinación con un segundo inhibidor para el tratamiento de un paciente que padece una enfermedad proliferativa caracterizada por una mutación en B-Raf, en la que el segundo inhibidor se selecciona en base a alteraciones genéticas identificadas en una muestra tumoral. Antecedentes
Se han realizado avances importantes en la comprensión de los cambios moleculares asociados con el desarrollo del melanoma. Las mutaciones oncogénicas de B-RAf , una proteína quinasa de serina-treonina en la vía RAF/MEK/ERK, son particularmente comunes en el melanoma, con 40 a 60 % de los melanomas portadores de una mutación activadora en el gen B-Raf. La sustitución de ácido glutámico por valina en el aminoácido 600 (mutación V600E) representa más del 95 % de las mutaciones B-Raf informadas. Esta mutación activa constitutivamente B-Raf y la transducción de señales aguas abajo en la vía RAF/MEK/ERK, que señala la proliferación y supervivencia de las células cancerosas. Además del melanoma, se sabe que tales mutaciones de B-Raf ocurren en otras enfermedades proliferativas, por ejemplo, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, particularmente cáncer de tiroides papilar, astrocitomas, cáncer de páncreas y neurofibromatosis. Aunque se sabe que se producen resultados espectaculares cuando tales enfermedades se tratan con un inhibidor de B-Raf, el desarrollo de resistencia al tratamiento con el inhibidor de B-Raf es típico, y a menudo se produce en un período de tiempo bastante corto.
Existen múltiples rutas para la resistencia al tratamiento con un inhibidor de B-Raf. Los principales mecanismos dan como resultado la reactivación de la ruta de señalización RAF/MEK/ERK en presencia del inhibidor de B-Raf. Esta reactivación puede ocurrir a través del aumento de la actividad de los receptores de tirosina quinasas (RTK) a través de la amplificación de genes, y sobreexpresión y/o producción de ligandos, adquisición de mutaciones en los genes NRAS y MEK1, derivación de BRAF mediante la sobreexpresión de quinasas tales como COT y RAF-1 (CRAF), expresión de variantes de corte y empalme del alelo BRAF mutante y aumento de la expresión del alelo BRAF mutante debido a, por ejemplo, amplificación de genes. Además, la activación de rutas de supervivencia tales como el sistema de señalización PIK3Ca que son distintas de la ruta MAPK, ya sea mediante la activación de RTK tal como PDGFR-p e IGF-1R o la pérdida del gen PTEN también pueden desempeñar un papel en la resistencia. Otros mecanismos, a través de c-MEt y la familia FGFR de RTK, son mecanismos potenciales que pueden promover la resistencia a los inhibidores de B-Raf en el melanoma múltiple.
K. T. Flaherty et al, N Engl J Med 2012; 367:1694-703, analiza la inhibición combinada de BRAF y MEK en el melanoma con mutaciones de BRAF V600.
F. Su et al, Cancer Res; 72(4); 969-78, 2011 describe que la resistencia a la inhibición selectiva de Braf puede estar mediada por una modesta activación de la ruta corriente arriba.
Jack Mccain, "The MAPK (ERK) Pathway: Investigational Combinations for the Treatment Of BRAF-Mutated Metastatic Melanoma.", P&T, February 2013, vol. 38, no. 2, ISSN 1052-1372, páginas 96 - 108, discute combinaciones para el tratamiento del melanoma metastásico mutado en BRAF.
S. Giroux, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013) 394-401 es un artículo de revisión que se centra en los casos de resistencia adquirida a los inhibidores de EGFR y ALK para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas e inhibidores de BRAF para pacientes con melanoma.
Los hallazgos descritos anteriormente destacan la importancia de identificar los mecanismos de resistencia en tiempo real, con el fin de iniciar una terapia de combinación racional desde el principio después de la recaída en el tratamiento con inhibidor de B-Raf. Usando un enfoque en base a el mecanismo con la comparación de las alteraciones genéticas presentes en el tumor de un paciente en el momento de la recaída frente al tratamiento previo, debería ser posible identificar los posibles mecanismos de resistencia. Esto ayudará a seleccionar la terapia de combinación de fármacos apropiados para un paciente individual con el fin de evitar mejor la resistencia. La presente invención se refiere a un enfoque de tratamiento de combinación en base a mecanismos para expandir y mejorar las opciones terapéuticas para pacientes con melanoma avanzado o metastásico mutante BRAF que tienen un pronóstico muy malo después del desarrollo de resistencia a inhibidores de B-Raf.
Breve descripción
La presente invención proporciona una combinación terapéutica para su uso en el tratamiento de un paciente que padece un melanoma caracterizado por una mutación V600 en B-Raf, cuyo uso comprende:
(a) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de B-Raf, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hasta que el paciente presente progresión de la enfermedad;
(b) detectar una alteración genética en uno o más genes seleccionados del grupo que consiste en B-raf, C-raf, CCND1, CDK4, HER2, IGF-1R, cMET, FGFR1, FGFR3 EGFR, MAP2K1, MAPK2, NRAS, KRAS HRAS, PTEN, PIK3CA, y P16 en una muestra de tumor del paciente después de la progresión de la enfermedad; y
(c) cuando el mecanismo de progresión de la enfermedad se caracteriza por una alteración genética en BRAF, CRAF, MAP2K1, MAPK2, NRAS, KRAS, HRAS o EGFR administrando una terapia de combinación de fármacos que
Figure imgf000003_0001
Figura 1: muestra el efecto del compuesto de fórmula (I) y el compuesto F como agentes únicos y en combinación sobre el crecimiento del modelo de línea celular HT-29 in vivo como se describe en el ejemplo 4.
Figura 2: muestra el efecto del compuesto de fórmula (I) y el compuesto F como agentes únicos y en combinación sobre el crecimiento del modelo de línea celular RKO in vivo como se describe en el ejemplo 4.
Figura 3: muestra el efecto sobre la proliferación de combinar el inhibidor de RAF (compuesto de fórmula I) con el inhibidor de FGFR compuesto H en dos líneas celulares derivadas de melanoma que albergan el alelo de BRAF que codifica BRAFV600E. Se muestra el crecimiento en tiempo real de las líneas celulares (Superior A) COLO 741 y (Inferior B) SK-MEL-5 según se midió usando el analizador de células xCELLigence en base a la impedancia como se discutió en el ejemplo 5. Donde se indica, FGF2 y compuesto H fueron suplementado al medio a concentraciones de 100 ng/ml y 1 uM, respectivamente. El compuesto de fórmula (I) se usó a 500 nM en (A) y 100 nM (B).
Figura 4 - El efecto sobre la señalización de combinar el compuesto de fórmula (I) con el compuesto H inhibidor de FGFR y el ligando FGFR FGF2 en dos líneas celulares derivadas de melanoma mutante BRAFV600E in vitro. Se muestra el análisis western de las proteínas AKT, ERK1/2 y MEK1/2 tanto fosforiladas como totales aisladas de las células (A) COLO 74 y (B) SK-MEL-5 después del tratamiento con el compuesto de fórmula (I) (100 nM), FGF2 (100 ng/ml) y compuesto H (1 uM). Las células se trataron durante 2 y 24 horas con agentes individualmente y en combinación como se discutió en el ejemplo 5.
Descripción detallada
La presente invención se refiere a una combinación terapéutica para su uso en el tratamiento de un paciente que padece un melanoma caracterizado por una mutación V600 en B-Raf, cuyo uso comprende:
(a) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de B-Raf, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hasta que el paciente presente progresión de la enfermedad;
(b) detectar una alteración genética en uno o más genes seleccionados del grupo que consiste en B-raf, C-raf, CCND1, CDK4, HER2, IGF-1R, cMET, FGFR1, FGFR3 EGFR, MAP2K1, MAPK2, NRAS, KRAS HRAS, PTEN, PIK3CA, y P16 en una muestra de tumor del paciente después de la progresión de la enfermedad; y
(c) cuando el mecanismo de progresión de la enfermedad se caracteriza por una alteración genética en BRAF, CRAF, MAP2K1, MAPK2, NRAS, KrAS, HRAS o EGFR administrando una terapia de combinación de fármacos que
Figure imgf000004_0001
La combinación se usa en el tratamiento de un paciente que padece melanoma caracterizado por una mutación V600 en B-Raf, por ejemplo, una mutación V600E, v 600K o V600G.
Los inhibidores de B-Raf y su uso para tratar enfermedades proliferativas son conocidos en la técnica. Vemurafenib (PLX4032) es un inhibidor de BRAF que fue aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con melanoma cuyos tumores expresan BRAF V600E. Sorafenib y dabrafenib y CEP-32496 son inhibidores conocidos adicionales de B-Raf. Los éteres de bencimidazolil piridilo, descritos en la Patente de los Estados Unidos 7,482,367, son inhibidores de B-Raf, por ejemplo, RAF265. Las pirimidinas de pirrazol, que se describen en el documento WO 2011/025927, son otra clase de inhibidores de B-Raf.
Se selecciona un segundo inhibidor apropiado para combinar con el inhibidor de B-Raf de acuerdo con la tabla 1 para el tratamiento del paciente en base a las alteraciones genéticas encontradas en la muestra de tumor. Las alteraciones genéticas pueden resultar de la amplificación de un gen, mutaciones en un gen o pérdida de la actividad del gen.
Figure imgf000005_0001
La información relacionada con los genes identificados en la tabla 1, sus secuencias y proteínas asociadas son conocidas para los expertos en la técnica y se encuentran en bases de datos disponibles públicamente, por ejemplo, las proporcionadas por National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine8600 Rockville Pike, Bethesda MD, 20894USA, such as GENE (URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene) o Office of Biological and Environmental Research of the U.S. Department of Energy Office of Science, Human Genome Project Information (URL: http://genomics.energy.gov/).
La terapia de combinación de fármacos descrita implica la administración de cada uno de los fármacos de la terapia de combinación en una cantidad suficiente para proporcionar una mejora observable sobre los signos y síntomas de referencia clínicamente observables del trastorno tratado con la combinación. Los fármacos se pueden administrar por separado (de manera cronológicamente escalonada, especialmente de manera específica de secuencia) en los intervalos de tiempo que prefieran, de modo que en el paciente se muestre una interacción (preferiblemente sinérgica) (efecto terapéutico conjunto), en particular en la que la resistencia al tratamiento con el inhibidor de B-Raf se supera o se reduce en el paciente.
El término "cantidad farmacéuticamente eficaz" o "cantidad clínicamente eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" de una combinación de agentes terapéuticos es una cantidad suficiente para proporcionar una mejora observable sobre los signos y síntomas basales clínicamente observables del trastorno tratado con la combinación.
Los términos generales usados en este documento se definen con los siguientes significados, a menos que se indique explícitamente lo contrario: Los términos "que comprende" e "que incluye" se usan en este documento en su sentido abierto y no limitativo a menos que se indique lo contrario.
Los términos "un" y "una" y "el" y referencias similares en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se deben interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que de lo contrario indicado en este documento o claramente contradicho por el contexto. Cuando se usa la forma plural para compuestos, sales y similares, esto se considera que significa también un solo compuesto, sal o similares.
El término "combinación", "combinación terapéutica", "terapia de combinación" o "combinación farmacéutica", como se usa en este documento, define una combinación fija en una forma de unidad de dosificación o un kit de partes o instrucciones para la administración combinada donde el inhibidor de B-Raf y el segundo inhibidor se pueden administrar independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permitan que los socios de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico.
El término "composición farmacéutica" se define en este documento para hacer referencia a una mezcla o solución que contiene al menos un agente terapéutico que se va a administrar a un sujeto, por ejemplo, un mamífero o un ser humano, con el fin de prevenir o tratar una enfermedad o afección particular. afectando al mamífero.
El término "farmacéuticamente aceptable" se define en este documento para hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico sólido, son apropiados para el contacto con los tejidos de un sujeto, por ejemplo, un mamífero o humano, sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas acordes con una proporción beneficio/riesgo razonable.
Una "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, incluye sales de grupos ácidos y básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos de la presente invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, esto es, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como, sales de acetato, benzoato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, bromhidrato, clorhidrato, yoduro, lactato, maleato, mandelato, nitrato, oxalato, salicilato, succinato y tartrato. A menos que se especifique lo contrario, los agentes terapéuticos usados en los métodos de la invención se administran en forma libre o como una sal farmacéutica. El término "una preparación combinada" se define en este documento para referirse especialmente a un "kit de partes" en el sentido de que los socios de combinación (a) y (b) como se definen anteriormente se pueden dosificar independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los socios de combinación (a) y (b), esto es, simultáneamente o en diferentes momentos. Las partes del kit de partes se pueden administrar entonces, por ejemplo, simultánea o cronológicamente escalonadas, es decir, en diferentes puntos de tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. La proporción de las cantidades totales del socio de combinación (a) con el socio de combinación (b) que se va a administrar en la preparación combinada se puede variar, por ejemplo, para hacer frente a las necesidades de una subpoblación de pacientes que se va a tratar o las necesidades del paciente único.
El término "coadministración" "terapia de combinación" o "administración combinada" como se usa en este documento se define para abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y se pretende que incluya regímenes de tratamiento en los que los agentes son no necesariamente administrados por la misma vía de administración o al mismo tiempo.
El término "tratar" o "tratamiento" como se usa en este documento comprende un tratamiento que alivia, reduce o alivia al menos un síntoma en un sujeto o que produce un retraso en la progresión de una enfermedad. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución de uno o varios síntomas de un trastorno o la erradicación completa de un trastorno, tal como el cáncer. En el sentido de la presente invención, el término "tratar" también indica detener, retrasar el inicio (esto es, el período anterior a la manifestación clínica de una enfermedad) y/o reducir el riesgo de desarrollar o empeorar una enfermedad. El término "proteger" se usa en este documento para significar prevenir, retrasar o tratar, o todo, según corresponda, el desarrollo o la continuación o agravamiento de una enfermedad en un sujeto.
El término "sujeto" o "paciente" como se usa en este documento se refiere particularmente a un ser humano, por ejemplo, un ser humano que padece, corre el riesgo de padecer o potencialmente capaz de padecer la enfermedad proliferativa. Sin embargo, no se pretende excluir el tratamiento de mamíferos, por ejemplo, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas y animales transgénicos no humanos.
El término aproximadamente "o" aproximadamente "tendrá el significado de dentro del 10 %, más preferiblemente dentro del 5 %, de un valor o intervalo dado.
De este modo, la presente invención se refiere a una combinación terapéutica para su uso en el tratamiento de un paciente que padece un melanoma caracterizado por una mutación V600 en B-Raf, cuyo uso comprende:
(a) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de B-Raf, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hasta que el paciente presente progresión de la enfermedad;
(b) detectar una alteración genética en uno o más genes seleccionados del grupo que consiste en B-raf, C-raf, CCND1, CDK4, HER2, IGF-1R, cMET, FGFR1, FGFR3 EGFR, MAP2K1, MAPK2, NRAS, KRAS HRAS, PTEN, PIK3CA, y P16 en una muestra de tumor del paciente después de la progresión de la enfermedad; y
(c) cuando el mecanismo de progresión de la enfermedad se caracteriza por una alteración genética en BRAF, CRAF, MAP2K1, MAPK2, NRAS, KrAS, HRAS o EGFR administrando una terapia de combinación de fármacos que comprende un compuesto de fórmula (I):
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Se describe un método de tratamiento de un paciente que padece una enfermedad proliferativa caracterizada por una mutación en B-Raf, particularmente una mutación V600 en B-Raf, muy particularmente un melanoma caracterizado por una mutación V600 en B-Raf, que comprende:
(a) obtener una muestra de tumor del paciente y analizar una alteración genética en un gen seleccionado del grupo que comprende BRAF, CRAF, CCND1, CDK4, HER2, IGF-1R, cMET, FGFR1, FGFR2, FGFR3 EGFR, MAP2K1, MAP2K2, NRAS, KRAS HRAS, PTEN, PIK3CA, y P16.
(b) administrar una terapia de combinación de fármacos que comprende un inhibidor de B-Raf y un segundo inhibidor, cuyo segundo inhibidor se selecciona en base a las alteraciones genéticas descubiertas en la muestra de tumor de acuerdo con la tabla 1, particularmente en la que,
(i) el segundo inhibidor es un inhibidor de Mek 1/2 cuando la muestra de tumor tiene una alteración genética en BRAF, CRAF, MAP2K1, MAPK2, NRAS, KRAS HRAS o EGFR, o
(ii) el segundo inhibidor es un inhibidor de CDK 4 cuando la muestra de tumor tiene una alteración genética en CCND1, CDK4 o P16, o
(iii) el segundo inhibidor es un inhibidor de la quinasa PI3 cuando la muestra de tumor tiene una alteración genética en HER2, IGF- 1R, PTEN o PIK3CA, o
(iv) el segundo inhibidor es un inhibidor del receptor de la tirosina quinasa c-Met cuando la muestra de tumor tiene una alteración genética en cMET,
(v) el segundo inhibidor es un inhibidor de la quinasa FGFR cuando la muestra de tumor tiene una alteración genética en FGFR1, FGFR2 o FGFR3.
Se describe un método de tratamiento de un paciente que padece una enfermedad proliferativa caracterizada por una mutación en B-Raf, particularmente una mutación V600 en B-Raf, muy particularmente un melanoma caracterizado por una mutación V600 en B-Raf, que comprende:
(a) obtener una muestra de tumor del paciente y detectar una alteración genética en un gen seleccionado del grupo que comprende BRAF, CRAF, MAP2K1, MAPK2, NRAS, KRAS HRAS o EGFR.
(b) administrar una terapia de combinación de fármacos al paciente que comprende el inhibidor de B-Raf y un segundo inhibidor que es un inhibidor de Mek 1/2.
Se describe un método de tratamiento de un paciente que padece una enfermedad proliferativa caracterizada por una mutación en B-Raf, particularmente una mutación V600 en B-Raf, muy particularmente un melanoma caracterizado por una mutación V600 en B-Raf, que comprende:
(b) obtener una muestra de tumor del paciente y detectar una alteración genética en un gen seleccionado del grupo que comprende CCND1, CDK4 o P16.
(d) administrar una terapia de combinación de fármacos al paciente que comprende el inhibidor de B-Raf y un segundo inhibidor que es un inhibidor de CDK 4.
La presente invención se refiere a un método de tratamiento de un paciente que padece una enfermedad proliferativa caracterizada por una mutación en B-Raf, particularmente una mutación V600 en B-Raf, muy particularmente un melanoma caracterizado por una mutación V600 en B-Raf, los cuales comprenden:
(a) obtener una muestra de tumor del paciente después de la progresión de la enfermedad y detectar una alteración genética en un gen seleccionado del grupo que comprende HER2, IGF-1R, PTEN o PIK3CA,
(b) administrar una terapia de combinación de fármacos al paciente que comprende el inhibidor de B-Raf y un segundo inhibidor que es un inhibidor de la quinasa Pl3.
Se describe un método de tratamiento de un paciente que padece una enfermedad proliferativa caracterizada por una mutación en B-Raf, particularmente una mutación V600 en B-Raf, muy particularmente un melanoma caracterizado por una mutación V600 en B-Raf, que comprende:
(a) obtener una muestra de tumor y detectar una alteración genética en un gen seleccionado del grupo que comprende cMET,
(b) administrar una terapia de combinación de fármacos al paciente que comprende el inhibidor de B-Raf y un segundo inhibidor que es un receptor de c-Met inhibidor de la tirosina quinasa.
Se describe un método de tratamiento de un paciente que padece una enfermedad proliferativa caracterizada por una mutación en B-Raf, particularmente una mutación V600 en B-Raf, muy particularmente un melanoma caracterizado por una mutación V600 en B-Raf, que comprende:
(a) obtener una muestra de tumor del paciente y detectar una alteración genética en un gen seleccionado del grupo que comprende cMET,
(b) administrar una terapia de combinación de fármacos al paciente que comprende el inhibidor de B-Raf y un segundo inhibidor que es un inhibidor del receptor de la tirosina quinasa c-Met.
Se describe un método de tratamiento de un paciente que padece una enfermedad proliferativa caracterizada por una mutación en B-Raf, particularmente una mutación V600 en B-Raf, muy particularmente un melanoma caracterizado por una mutación V600 en B-Raf, que comprende:
(a) obtener una muestra de tumor del paciente y detectar una alteración genética en un gen seleccionado del grupo que comprende FGFR1, FGFR2 o Fg Fr 3
(b) administrar una terapia de combinación de fármacos al paciente que comprende el inhibidor de B-Raf y un segundo inhibidor que es un inhibidor de la quinasa FGFR.
En una realización importante de la presente invención, el paciente ha sido tratado previamente con monoterapia con inhibidor de B-Raf. En particular, el paciente se trata con monoterapia con inhibidor de B-Raf hasta la progresión de la enfermedad seguida de una terapia de combinación de fármacos como se define en la reivindicación 1.
En una realización preferida, el inhibidor de B-Raf se administra de forma continua como monoterapia hasta la progresión de la enfermedad o el inicio de la terapia de combinación de fármacos y la administración continua se continúa durante el tratamiento con la terapia de combinación de fármacos.
En otra realización, el inhibidor de B-Raf se administra en un programa de dosificación intermitente, lo que significa que el inhibidor de B-Raf se administra durante un período de tiempo seguido de un período de tiempo en el que el tratamiento con el inhibidor de B-Raf está retenido. Por ejemplo, el inhibidor de Raf se administra diariamente durante un período de 3 o 4 semanas seguido de un período de 1 o 2 semanas sin tratamiento y se repite el ciclo.
La progresión de la enfermedad se evalúa mediante criterios clínicos apropiados, tales como los criterios RECIST. REClST (Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos) es un conjunto de reglas publicadas que definen cuándo los pacientes con cáncer mejoran ("responden"), permanecen igual ("estables") o empeoran ("progresión") durante los tratamientos. Los criterios originales fueron publicados en febrero de 2000 por una colaboración internacional que incluye la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC), el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los Estados Unidos y el Grupo de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá. RECIST 1.1, publicado en enero de 2009, es una actualización de los criterios originales. Véase, Eur. J. Cancer, 45, (2009) 228-247.
Se determina un mecanismo para la progresión de la enfermedad mediante la comparación de las alteraciones genéticas presentes en un tumor de un paciente en el momento de la recaída, por ejemplo, frente al tratamiento previo. Las alteraciones genéticas pueden resultar de la amplificación de un gen, mutaciones en un gen o pérdida de la actividad del gen. Las alteraciones genéticas se determinan mediante métodos conocidos en la técnica, por lo general mediante métodos de secuenciación conocidos. En una realización preferida, genes seleccionados del grupo que consiste en B-Raf, C-Raf, CCND1, CDK4, HER2, IGF-1R, cMET, FGFR1, FGFR2, FGFR3 EGFR, MAP2K1, MAP2K2, NRAS, KRAS HRAS, PTEN, PIK3CA, y P16, en muestras tumorales tomadas en el momento de la recaída se comparan frente al tratamiento previo.
De este modo, un ejemplo también se refiere al ensayo de una muestra tumoral obtenida de un paciente que padece una enfermedad proliferativa caracterizada por una mutación en B-Raf, particularmente una mutación V600 en B-Raf, muy particularmente un melanoma caracterizado por una mutación V600. en B-Raf, para alteraciones genéticas en un panel de genes que comprende B-Raf, C-Raf, CCND1, CDK4, HER2, IGF-1R, cMET, FGFR1, FGFR2, FGFR3 EGFR, MAP2K1, MAP2K2, NrAs , KRAS HRAS, PTEN, PIK3CA, y P16 para determinar un mecanismo de progresión de la enfermedad después del tratamiento con un inhibidor de B-Raf.
Se describe un método de diagnóstico para seleccionar un segundo inhibidor que se combinará con un inhibidor de B-Raf en el que se analiza una muestra de tumor para detectar alteraciones genéticas de uno o más genes seleccionados de B-Raf, C-Raf, CCND1, CDK4, HER2, IGF-1R, cMET, FGFR1, FGFR2, FGFR3 EGFR, MAP2K1, MAP2K2, NRAS, KRAS HRAS, PTEN, PIK3CA, y P16. El segundo inhibidor se selecciona de acuerdo con la tabla 1. Preferiblemente, el segundo inhibidor se selecciona para vencer la resistencia al tratamiento con el inhibidor de B-Raf. Se describe un chip genético útil para detectar alteraciones genéticas en uno o más genes seleccionados de B-Raf, C-Raf, CCND1, CDK4, HER2, IGF-1R, cMET, FGFR1, FGFR2, FGFR3 EGFR, MAP2K1, MAP2K2, NRAS, KRAS HRAS, PTEN, PIK3CA, y P16, o que comprenda todos o un subconjunto de los genes mencionados anteriormente. El chip genético es útil para determinar un mecanismo de resistencia al tratamiento con un inhibidor de B-Raf y para seleccionar un segundo inhibidor que se va a usar en la terapia de combinación de fármacos que supere esa resistencia.
Se describe un método de tratamiento de un paciente que padece una enfermedad proliferativa caracterizada por una mutación en B-Raf, particularmente una mutación V600 en B-Raf, muy particularmente un melanoma caracterizado por una mutación V600 en B-Raf, que comprende:
(a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de B-Raf al paciente hasta que el paciente presente progresión de la enfermedad,
(b) obtener una muestra de tumor del paciente después de la progresión de la enfermedad y analizar una alteración genética en uno o más genes seleccionados del grupo que consiste en BRAF, CRAF, CCND1, CDK4, HER2, IGF-1R, cMET, FGFR1, FGFR2, FGFR3 EGFR, MAP2K1, MAP2K2, NRAS, KRAS HRAS, PTEN, PIK3CA, y P16, y
(c) administrar una terapia de combinación de fármacos que comprende el inhibidor de B-Raf y un segundo inhibidor, cuyo segundo inhibidor se selecciona en base a las alteraciones genéticas encontradas en la muestra de tumor, en la que,
(i) el segundo inhibidor es un inhibidor de Mek 1/2 cuando la alteración genética está en BRAF, CRAF, MAP2K1, MAPK2, NRAS, KRAS HRAS o EGFR, o
(ii) el segundo inhibidor es un inhibidor de CDK 4 cuando la alteración genética está en CCND1, CDK4 o P16, o (iii) el segundo inhibidor es un inhibidor de la quinasa PI3 cuando la alteración genética está en HER2, IGF-1R, PTEN o PIK3CA, o
(iv) el segundo inhibidor es un inhibidor del receptor de la tirosina quinasa c-Met cuando la alteración genética está en cMET, o
(v) el segundo inhibidor es un inhibidor de la quinasa FGFR cuando la alteración genética está en FGFR1, FGFR2 o FGFR3.
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El compuesto de fórmula (I) y su utilidad como inhibidor de B-Raf se describen en el documento WO 2011/025927.
Se describe un método de tratamiento de un paciente que padece una enfermedad proliferativa caracterizada por una mutación en B-Raf, particularmente una mutación V600 en B-Raf, muy particularmente un melanoma caracterizado por una mutación V600 en B-Raf, que comprende:
(a) obtener una muestra de tumor del paciente y analizar una alteración genética en uno o más genes seleccionados del grupo que consiste en BRAF, CRAF, CCND1, CDK4, HER2, IGF-1R, cMET, FGFR1, FGFR2, FGFR3 EGFR, MAP2K1, MAP2K2, NRAS, KRAS HRAS, PTEN, PIK3CA, y P16, y
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo inhibidor, cuyo segundo inhibidor se selecciona en base a las alteraciones genéticas descubiertas en la muestra de tumor de acuerdo con la tabla 1, particularmente en la que,
(i) el segundo inhibidor es un inhibidor de Mek 1/2 cuando la muestra de tumor tiene una alteración genética en BRAF, CRAF, MAP2K1, MAPK2, NRAS, KRAS HRAS o EGFR, o cuando no se encuentra alteración genética en la etapa (b), o
(ii) el segundo inhibidor es un inhibidor de CDK 4 cuando la muestra de tumor tiene una alteración genética en CCND1, CDK4 o P16, o
(iii) el segundo inhibidor es un inhibidor de la quinasa PI3 cuando la muestra de tumor tiene una alteración genética en HER2, IGF- 1R, PTEN o PIK3CA, o
(iv) el segundo inhibidor es un inhibidor del receptor de la tirosina quinasa c-Met cuando la muestra de tumor tiene una alteración genética en cMET, o
(v) el segundo inhibidor es un inhibidor de la quinasa FGFR cuando la muestra de tumor tiene una alteración genética en FGFR1, FGFR2 o FGFR3.
Una realización más específica de la presente invención incluye proporcionar monoterapia con el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) antes de la terapia de combinación de fármacos. De este modo, se describe un método de tratamiento de un paciente que padece una enfermedad proliferativa caracterizada por una mutación en B-Raf, particularmente una mutación V600 en B-Raf, muy particularmente un melanoma caracterizado por una mutación V600 en B-Raf, que comprende:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hasta que el paciente presente progresión de la enfermedad, (b) obtener una muestra de tumor del paciente después de la progresión de la enfermedad y probar una alteración genética en uno o más genes seleccionados del grupo que consiste en B-Raf, C-Raf, CCND1, CDK4, HER2, IGF-1R, cMET, FGFR1, FGFR2, FGFR3 EGFR, MAP2K1, MAP2K2, NRAS, KRAS HRAS, PTEN, PIK3CA, y P16,
(c) administrar una terapia de combinación de fármacos que comprende el inhibidor de B-Raf y un segundo inhibidor, cuyo segundo inhibidor se selecciona en base a la alteración genética descubierta en la muestra de tumor de acuerdo con la tabla 1, particularmente en la que,
(i) el segundo inhibidor es un inhibidor de Mek 1/2 cuando el mecanismo de progresión de la enfermedad se caracteriza por una alteración genética en BRAF, CRAF, MAP2K1, MAPK2, NRAS, KrAs HRAS o EGFR, cuando no se encuentra alteración genética en la etapa (b), o
(ii) el segundo inhibidor es un inhibidor de CDK 4 cuando el mecanismo de progresión de la enfermedad se caracteriza por una alteración genética en CCND1, CDK4 o P16, o
(iii) el segundo inhibidor es un inhibidor de la quinasa Pl3 cuando el mecanismo de progresión de la enfermedad se caracteriza por una alteración genética en HER2, IGF-1R, PTEN o PIK3CA, o
(iv) el segundo inhibidor es un inhibidor del receptor de la tirosina quinasa c-Met cuando el mecanismo de progresión de la enfermedad se caracteriza por una alteración genética en cMET, o
(v) el segundo inhibidor es un inhibidor de la quinasa FGFR cuando el mecanismo de progresión de la enfermedad se caracteriza por una alteración genética en FGFR1, FGFR2 o FGFR3.
El compuesto de fórmula (I) se puede administrar de forma continua o en un programa de dosificación intermitente en las etapas (a) y (c). Preferiblemente se administra de forma continua.
En cada una de las combinaciones definidas en las reivindicaciones, el melanoma se caracteriza por una mutación V600 en B-Raf, por ejemplo una mutación V600E, V600K o V600G.
Los inhibidores de Mek 1/2 apropiados para su uso en el método descrito son conocidos en la técnica. Los inhibidores de Mek 1/2 útiles en la presente invención incluyen PD325901, PD-181461, ARRY142886/AZD6244, ARRY-509, XL518, JTP-74057, AS- 701255, AS-701173, AZD8330, ARRY162, ARRY300, RDEA436, E6201, RO4987655/R-7167, GSK1120212 o AS703026.
Los inhibidores de Mek 1/2 incluyen compuestos descritos en el documento WO03/077914, en particular un compuesto de fórmula (II) o (III).
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o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (en lo sucesivo denominados Compuestos A y B, respectivamente) y los compuestos descritos en los documentos WO05/051906, WO05/023251, WO03/077855, US20050049419, y US7235537, que cubren bencimidazoles alquilados en N3 y otros derivados heterocíclicos similares como inhibidores de Mek 1/2 para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
Los inhibidores de CDK 4 son conocidos en la técnica e incluyen flavopiridol, flavopiridol, P1446A-05, LEE011, AT7519, BMS265246, LY2835219 y PD-0332991. En un ejemplo descrito, el inhibidor de CDK 4 es un compuesto descrito en los documentos WO2007/140222 o WO 20210/020675. En un ejemplo particular, el inhibidor de CDK 4 es un compuesto de fórmula (IV)
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en lo sucesivo denominado compuesto C.
Los inhibidores de la quinasa PI3 son conocidos en la técnica e incluyen perifosina, CAL-101, PX-866, BEZ235, SF1126, INK1117, GDC-0941, BKM120, XL147, XL765, Palomid529, GSK1059615, Zstk474, PTW33597, IC87114, TG100-115, CAL283, PI-103, BYL719, GNE-477, CUDC-907, y AEZS-136.
El documento WO2006/122806 describe derivados de imidazoquinolina que tienen actividad inhibidora de PI3-quinasa. Un compuesto descrito es 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c] quinolin-1-ilo)-fenil]-propionitrilo y su sal monotosilato (COMPUESTO D). La síntesis de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidroimidazo [4,5-c] quinolin-1-il)-fenil] -propionitrilo se describe, por ejemplo, en el documento WO2006/122806 como ejemplos 7 y 152-3. Otro compuesto descrito es 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-imidazo [4, 5-c] quinolin-2-ona (COMPUESTO E). La síntesis de 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-imidazo [4,5 -c] quinolin-2-ona se describe, por ejemplo, en el documento WO2006/122806 como ejemplo 86. El documento WO07/084786 describe derivados de pirimidina que tienen actividad inhibidora de la Quinasa Pl3. Un ejemplo es 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-trifluorometilpiridin-2-ilamina (COMPUESTO F). La síntesis de 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina se describe en el documento WO07/084786 como ejemplo 10. Otro compuesto descrito que tiene la actividad inhibidora de la quinasa Pl3 es 2-amida 1 -({4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il} -amida) del ácido (S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico) (compuesto X). Los inhibidores de la tirosina quinasa del receptor c-Met son conocidos en la técnica e incluyen crizotinib, PHA-665752, SU11274, PF-04217903, foretinib, SGX523, JNJ-38877605, GSK1363089, AMG208, y INCB28060. En un ejemplo descrito, el inhibidor de la tirosina quinasa del receptor c-Met es un compuesto de fórmula IV
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en lo sucesivo, compuesto G).
Los inhibidores de quinasa de FGFR descritos son preferiblemente inhibidores de la quinasa de pan FGFR selectivos y competitivos con ATP que incluyen AZD4547 y BGJ398. En un ejemplo particular, el inhibidor de la quinasa FGFR es un derivado de aril-pirimidil-urea descrito en el documento WO2006/000420, particularmente un compuesto de fórmula (V)
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en lo sucesivo compuesto H).
El inhibidor de B-Raf de fórmula (I) se administra a una dosis de 150 a 600 por día, preferiblemente de 400 a 600 por día, particularmente 450 o 600 mg/día. Como el segundo inhibidor de la terapia de combinación de fármacos, el compuesto B se administra a una dosis de 15 a 60 mg dos veces al día, preferiblemente 45 mg dos veces al día. También se describen combinaciones terapéuticas que comprenden un inhibidor de B-Raf, preferiblemente un inhibidor de B-Raf de fórmula (I) y un segundo inhibidor seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de la quinasa Pl3, un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor c-Met y un inhibidor de la quinasa FGFR para administración separada, simultánea o secuencial. Más particularmente, se describe una combinación terapéutica que comprende un inhibidor de B-Raf de fórmula (I) y un segundo inhibidor que es un inhibidor de la quinasa Pl3 seleccionado del grupo que consiste en compuesto D, compuesto E, compuesto F y compuesto X, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o la combinación terapéutica comprende un inhibidor de B-Raf de fórmula (I) y un segundo inhibidor que es un inhibidor de c-Met seleccionado del compuesto G, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o la combinación terapéutica comprende un inhibidor de B-Raf de fórmula (I) y un segundo inhibidor que es un inhibidor de la quinasa FGFR seleccionado del compuesto H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para administración separada, simultánea o secuencial.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar, la invención.
Ejemplo 1
Durante la primera parte del estudio, los pacientes son tratados con el agente único inhibidor de B-Raf de fórmula (I) a la dosis recomendada de fase II de 450 mg/día. El inhibidor de B-Raf de fórmula (I) se administra por vía oral formulado como una dispersión sólida encapsulada.
En la segunda parte del estudio, los pacientes serán tratados con el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) en combinación con un segundo agente dirigido (esto es, el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) compuesto B, el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) compuesto F, el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) compuesto H, el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) compuesto G, o el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) compuesto C). El aumento de la dosis en cada brazo de combinación se guiará por un modelo de regresión logística bayesiana (BLRM) para establecer la MTD/RP2D de cada combinación, a menos que se haya determinado previamente en una prueba de combinación separada. El diseño de estudio de escalamiento de dosis de etiqueta abierta que usa un BLRM es un método bien establecido para estimar la (s) MTD (s) y/o RP2D (s) en pacientes con cáncer. El BLRM adaptativo se guiará por el principio de escalada con control de sobredosis (EWOC) para controlar el riesgo de DLT en futuros pacientes en estudio. Se permitirá el aumento gradual de la dosis intrapaciente después del primer ciclo para los pacientes que no han experimentado una DLT. El aumento gradual de la dosis intrapaciente será guiado por el BLRM con un criterio de EWOC modificado que refleja la tolerabilidad del paciente individual. EMEA ha aceptado el uso de modelos adaptativos de respuesta bayesiana para pequeños conjuntos de datos y su desarrollo y uso adecuado es un aspecto de la iniciativa de la ruta crítica de la FDA. Justificación de la elección de fármacos combinados
Los datos de estudios preclínicos y clínicos sugieren que mediante la inhibición simultánea, dual, de la vía vertical de la ruta de señalización RAF/MEK/ERK con el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) y la combinación del compuesto B podría conducir a un aumento clínico eficacia y posiblemente superar la resistencia temprana a cualquiera de los agentes únicos en pacientes con melanoma avanzado dependiente de BRAF V600. Además, otros mecanismos que reactivan la señalización de MAPK o activan vías alternativas tales como la ruta de señalización de PI3K/AKT pueden desempeñar un papel en la resistencia primaria y/o adquirida a los inhibidores de BRAF. De este modo, la actividad antitumoral del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) en combinación con el agente seleccionado compuesto F, compuesto H, compuesto G, y compuesto C que se dirigen a la quinasa PI3K, c-met, FGFR y CDK4/6 respectivamente (comparativo). También se evaluará además del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) compuesto B (invención). La selección de la combinación de inhibidor de B-Raf de fórmula (I) administrada a un paciente individual se basará en las alteraciónes genéticas identificadas en la muestra de tumor de este paciente tras la progresión del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) (véase la tabla 1).
Descripción del diseño del estudio
Este es un estudio de fase II multicéntrico, de etiqueta abierta, que incluirá aproximadamente 100 pacientes con melanoma metastásico o localmente avanzado mutante BRAF, y consta de dos partes de tratamiento.
En la primera parte, Parte I, los pacientes naíve con un inhibidor selectivo de BRAF serán tratados con el agente único inhibidor de B-Raf de fórmula (I) a la RP2D de 450 mg/día hasta la progresión de la enfermedad (como se define por RECIST v1.1). En el momento de la progresión de la enfermedad, se realizará una biopsia del tumor y se analizará para un panel seleccionado de genes (Tabla 1).
Los pacientes con recaída en la parte I del estudio continuarán recibiendo el agente único inhibidor de B-Raf de fórmula (I), durante el tiempo de respuesta esperado para el análisis molecular de la biopsia de resistencia, hasta que se pueda identificar e iniciar la combinación racional apropiada del inhibidor de B-Raf de fórmula (I).
En base a las alteraciones genéticas identificadas a partir de la biopsia del tumor en el momento de la recaída, las cohortes de pacientes ingresarán en la segunda parte del estudio, Parte II, para un tratamiento combinado personalizado del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) más un segundo agente dirigido. Habrá 5 brazos correspondientes a los 5 tratamientos combinados estudiados: el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) compuesto B (invención), el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) compuesto F (comparativo), el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) compuesto H (comparativo), inhibidor de B-Raf de fórmula (I) compuesto G (comparativo), y el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) compuesto C (comparativo). La selección del segundo agente se definirá siguiendo los criterios de la tabla 1. Se prevé que más de la mitad de los pacientes inscritos recibirán un tratamiento combinado del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) más el compuesto B después de la progresión del inhibidor de B-Raf de fórmula (I).
Los pacientes no naíve para el tratamiento con inhibidor de BRAF que están recidivando en un estudio previo en el que pacientes con melanoma mutante BRAF V600 fueron tratados con el agente único inhibidor de B-Raf de fórmula (I) se pueden inscribir después de la progresión en el agente único inhibidor de B-Raf de fórmula (I) en la parte II. Para estos pacientes, los resultados del análisis de la biopsia de tumor reciente recopilados en la visita de finalización del tratamiento del ensayo anterior se usarán para la asignación de tratamiento combinado en la parte II.
Los pacientes que recaen en otros estudios del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) con un solo agente (por ejemplo, IIT), se suspenderán del tratamiento con el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) después de la progresión y dejarán de recibir el agente único inhibidor de B-Raf de fórmula (I), hasta que puedan ser asignados a un tratamiento combinado racional en la parte II del estudio.
Se considera que la progresión de la enfermedad de esos pacientes se confirma a partir del estudio anterior y se usará como evaluación basal del tumor para la parte II del estudio si se establece un intervalo de tiempo antes de la CT en la progresión y el inicio del tratamiento del estudio dentro de este estudio, no más de 28 días.
Todos los pacientes comenzarán la combinación racional con la combinación dual definida MTD/RP2D, o si no se ha determinado previamente la combinación dual MTD/RP2D, con la RP2D de 450 mg/día para el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) (o la última dosis más alta tolerada por el paciente) en combinación con el segundo agente a una dosis inicial permitida por el modelo de regresión logística bayesiano. La parte del tratamiento de combinación racional continuará con la posibilidad de aumentar la dosis del segundo agente hasta que se haya establecido una MTD/RP2D de la combinación. Se permitirá la escalada intrapaciente del segundo agente guiada por un BLRM en condiciones predefinidas para los pacientes que toleraron la combinación a una dosis determinada durante al menos un ciclo.
El tratamiento de combinación se administrará en ciclos de 21 días hasta la progresión de la enfermedad, donde las evaluaciones del tumor durante el tratamiento de combinación se compararán con una base de referencia recalculada (esto es, el resultado de la evaluación del tumor que conduce a la evaluación de la PD en el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) tratamiento de agente único ya sea en la parte I o en un estudio anterior).
Cribado molecular previo
Para entrar en la fase de cribado del estudio, los pacientes deben tener documentación escrita de la mutación de BRAF V600, que debe obtenerse localmente en una biopsia tumoral reciente (preferida) o en la muestra tumoral de archivo más reciente disponible. Sin embargo, los pacientes cuyo estado molecular se desconoce en el momento de la consideración para la inscripción en este estudio y que tienen un tumor que no se criba de forma rutinaria para una mutación BRAF en un laboratorio local y para quienes se requiere una recolección de tumor fresco, firmarán una Consentimiento informado de cribado molecular previo que permite la recolección de una muestra fresca del tumor para la evaluación local del estado mutacional. Solo una vez que se conoce o se determina el estado mutacional de BRAF V600, el paciente puede firmar el formulario de consentimiento informado del estudio principal y comenzar el cribado.
Cribado
Una vez que se conoce o se determina el estado mutacional de BRAF V600, se permite al paciente firmar el formulario de consentimiento informado del estudio principal y comenzar el cribado. Todas las evaluaciones de cribado se deben realizar antes de la administración del tratamiento del estudio.
Periodo de tratamiento
Habrá dos partes de tratamiento: parte I y parte II:
Parte I = la fase de tratamiento con agente único y comenzará el día 1 del ciclo 1 hasta el inicio del tratamiento combinado.
Parte II = el tratamiento combinado, se debe iniciar una vez que se conocen las alteraciones genéticas de la colección de biopsias tumorales en el momento de la recaída.
Los tratamientos del estudio se administrarán durante ciclos de 21 días y continuarán hasta la progresión de la enfermedad (en el tratamiento de combinación dual), toxicidad inaceptable, retirada del consentimiento informado o muerte.
Población de pacientes
El estudio se llevará a cabo en pacientes adultos con melanoma localmente avanzado o metastásico que albergan una mutación de BRAF V600 confirmada,
Los pacientes inscritos en la primera parte del ensayo (Parte I) deben ser naíve con un inhibidor selectivo de BRAF. Los pacientes tratados previamente con el agente único inhibidor de B-Raf de fórmula (I) se pueden inscribir directamente en la parte II si se recoge una biopsia del tumor en el momento de la recaída.
Los pacientes inscritos en este estudio no pueden participar en estudios paralelos de fármacos o dispositivos de investigación. Adicionalmente, los pacientes que hayan completado el estudio no deben volver a inscribirse para un segundo ciclo de tratamiento.
El investigador o la persona designada debe asegurarse de que solo se ofrezca tratamiento en el estudio a los pacientes que cumplan con toda la inclusión siguiente y ninguno de los criterios de exclusión.
Criterios de inclusión
Pacientes naíve para el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) (elegible para la parte I).
Los pacientes elegibles para su inclusión en el estudio deben cumplir todos los siguientes criterios:
Edad > 18 años al inicio de la dosificación
Capaz de comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado, y capacidad para cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de los procedimientos de cribado.
Diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma en estadio III irresecable o metastásico (estadio IIIC a IV según the American Joint Committee on Cancer [AJCC]).
Documentación escrita de la mutación de BRAF V600,
Biopsia de tumor reciente en la base de referencia, y el paciente acepta una biopsia obligatoria en el momento de la recaída, si no está médicamente contraindicado.
Evidencia de enfermedad medible, según lo determinado por RECIST v1.1.
Nota: Las lesiones en áreas de radioterapia previa u otras terapias locorregionales (por ejemplo, ablación percutánea) no se deben considerar medibles, a menos que se haya documentado la progresión de la lesión desde la terapia. Esperanza de vida > 3 meses
Estado funcional de la organización mundial de la salud (WHO) < 2.
Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio en todas las mujeres en edad fértil.
Debe estar disponible una biopsia fresca obligatoria en el momento de la recaída después del tratamiento de agente único inhibidor de B-Raf de fórmula (I).
Los pacientes de otros estudios de agente único del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) con enfermedad progresiva documentada podrían unirse a la parte II según los resultados del perfil de resistencia que determinarán la asignación del brazo de combinación para el tratamiento.
La enfermedad progresiva de esos pacientes debe confirmarse a partir del estudio anterior con una evaluación de evaluación del tumor. Si el intervalo de tiempo entre la evaluación del tumor que documenta la progresión de la enfermedad y las primeras dosis del tratamiento combinado es de más de 4 semanas (28 días), se debe realizar una nueva evaluación del tumor. Para la asignación del tratamiento combinado se requerirá la biopsia realizada en la visita de fin de tratamiento del estudio anterior y caracterizada mediante un análisis genómico integral.
Criterio de exclusión
Los pacientes elegibles para este estudio no deben cumplir ninguno de los siguientes criterios:
Inscripción en la parte I (tratamiento con el agente único inhibidor de B-Raf de fórmula (I)):
Tratamiento previo con inhibidor de RAF
Enfermedad leptomeníngea sintomática o no tratada
Metástasis cerebrales sintomáticas. Los pacientes previamente tratados o no tratados por estas afecciones que son asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides se pueden inscribir. La metástasis cerebral debe ser estable al menos tres meses con verificación por imagen (por ejemplo, MRI o CT del cerebro completadas en el cribado que demuestren que no hay evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas) No se permite que los pacientes reciban fármacos antiepilépticos inductores de enzimas.
Pancreatitis aguda o crónica conocida
Enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye cualquiera de las siguientes:
CHF que requiere tratamiento (grado NYH > 2), LVEF < 45 % según lo determinado por barrido MUGA o ECHO, o hipertensión no controlada (consultar las pautas de la OMS-ISH)
Historia o presencia de arritmias ventriculares clínicamente significativas o fibrilación auricular
Bradicardia en reposo clínicamente significativa
Angina de pecho inestable < 3 meses antes de comenzar con el fármaco del estudio
Infarto agudo de miocardio (AMI) < 3 meses antes de comenzar con el fármaco del estudio
QTcF> 480 mseg en ECG de cribado
Pacientes con cualquiera de los siguientes valores de laboratorio en la base de referencia:
Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) <1,500/mm3 [1.5 x 109/L]
Plaquetas < 100,000/mm3 [100 x 109/L]
Hemoglobina < 9.0 g/dL
Creatinina sérica > 1.5 x ULN
Bilirrubina total en suero >1.5 x ULN
AST/SGOT y ALT/SGPT> 2.5 x LSN, o > 5 x LSN si hay metástasis hepáticas
Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción del fármaco intervencionista oral (por ejemplo, enfermedades ulcerativas, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado).
Malignidad previa o concurrente. Excepciones: cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente; carcinoma in situ de cuello uterino, tratado curativamente y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes de la entrada al estudio; u otro tumor sólido tratado curativamente y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del ingreso al estudio.
Antecedentes de acontecimientos tromboembólicos o cerebrovasculares en los últimos 6 meses, que incluyen ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
Pacientes que han recibido radioterapia (que incluye > 30 % de la reserva de médula ósea), quimioterapia, terapia biológica (por ejemplo, anticuerpos) dentro de < 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, mitomicina-C), o que han sido tratados con agentes terapéuticos de moléculas pequeñas continuas o intermitentes o agentes en investigación dentro de las 5 semividas del agente (o < 4 semanas cuando se desconoce la semivida) antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia (excepto alopecia).
Pacientes que se han sometido a una cirugía mayor en las últimas 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se habrían recuperado completamente de una cirugía anterior.
Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Otra condición médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica o anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, sería hacer que el paciente sea inadecuado para el estudio.
Mujeres embarazadas o en amamantamiento (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba positiva de laboratorio de hCG positiva (> 5 mUI/mL), definido como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, no pueden participar en este estudio A MENOS que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante 10 días después de la interrupción del fármaco del estudio.
Se permite que las mujeres posmenopáusicas participen en este estudio. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (por ejemplo, edad adecuada, antecedentes de síntomas vasomotores) o seis meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mIU/mL o se ha sometido a ooforectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes del cribado. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
Los varones sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 3 meses después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. También es necesario que los hombres vasectomizados utilicen un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.
Tratamiento de estudio
Los fármacos de investigación que se usarán en este estudio son el inhibidor de B-Raf de fórmula (I), compuesto B, compuesto F, compuesto H, compuesto G y compuesto C.
Los tratamientos del estudio son:
Parte I: agente único, el inhibidor de B-Raf de fórmula (I)
Parte II: combinaciones duales
el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) (cada día) y compuesto B (dos veces al día)
el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) (cada día) y compuesto F (cada día)
el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) (cada día) y compuesto H (cada día)
el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) (cada día) y compuesto G (dos veces al día)
el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) (cada día) y compuesto C (cada día)
Regímenes de dosificación
Tabla 2 Dosis y programa de tratamiento
Tratamientos de estudio Forma farmacéutica y vía de Dosis inicial (ciclos de 21 días) administración
el inhibidor de B-Raf de fórmula Cápsula para uso oral 450 mg/día o la dosis máxima (I) tolerada
Compuesto B Comprimido para uso oral 45 mg dos veces al día Compuesto F Cápsula para uso oral 60 mg
Compuesto H Cápsula para uso oral 75 mg
Compuesto G Cápsula para uso oral 150 mg dos veces al día Tratamientos de estudio Forma farmacéutica y vía de Dosis inicial (ciclos de 21 días) administración
Compuesto C
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I Cápsula para uso oral
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I 200 mg
Instrucciones para la administración del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) segundo agente
El inhibidor de B-Raf de fórmula (I), compuesto F, compuesto H y compuesto C se administrarán por vía oral en un programa diario (cada día) como una dosis fija-plana, y no por peso corporal o área de superficie corporal.
Dosificación cada día: Se debe indicar a los pacientes que tomen las cápsulas de inhibidor de B-Raf de fórmula (I) (y compuesto F, compuesto H o compuesto C) diariamente con un gran vaso de agua (~ 250 ml) por la mañana. En todas las administraciones de dosis, los pacientes deben ayunar durante 2 horas antes y después de la ingesta del fármaco del estudio. Si el paciente olvida tomar la dosis por la mañana, debe tomar luego la dosis dentro de las 6 horas posteriores a la dosis omitida. Si han pasado más de 6 horas, se debe suspender luego la dosis ese día y el paciente debe continuar el tratamiento con la siguiente dosis programada. Si, por alguna razón, no se consumió el desayuno, luego el paciente aún debe tomar la dosis programada de la mañana con un vaso de agua. Si esto sucede en los días de muestreo PK completo, debe documentarse.
El compuesto B y el compuesto G se administrarán por vía oral en un programa de dos veces al día (dos veces al día) como una dosis fija-plana, y no por peso corporal o área de superficie corporal.
Dosificación de dos veces al día: Las dosis del compuesto B, o el compuesto G, se deben tomar con 12 ± 2 horas de diferencia. Se indicará a los pacientes que tomen las dosis diarias con un gran vaso de agua (~ 250 ml) por la mañana y por la noche. Para la combinación de inhibidor de B-Raf de fórmula (I) y compuesto G, en todas las administraciones de dosis, los pacientes deben ayunar durante 2 horas antes y después de la ingesta del fármaco del estudio. Para la combinación del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) y el compuesto B, en todos los días de administración de la dosis por la mañana, los pacientes no deben comer nada en las 2 horas anteriores a la ingesta del fármaco del estudio y abstenerse de comer durante las 2 horas siguientes al inhibidor de B-Raf de fórmula (I) y la ingesta del compuesto B. En todas las administraciones de dosis vespertinas, los pacientes deben ayunar durante 1 hora antes y después de la ingesta del compuesto B. Tener en cuenta que ambos fármacos (el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) compuesto B o compuesto G) se deben tomar juntos por la mañana y solo el fármaco administrado dos veces al día (compuesto B o compuesto G) se debe tomar por la noche.
Instrucciones para la administración en los días en que se realiza un muestreo de PK:
Las muestras PK antes de la dosis se deben recolectar justo antes de la ingesta de la dosis.
En cada visita, el personal responsable del centro se asegurará de que se administre la dosis apropiada de cada fármaco del estudio y proporcionará al paciente la cantidad correcta del (los) fármaco (s) del estudio para la dosificación posterior. Se indicará a los pacientes que devuelvan los fármacos del estudio no usados al sitio en cada visita. Se debe indicar a los pacientes que traguen las cápsulas/comprimidos enteros y que no las mastiquen ni las trituren.
Cualquier dosis que se salte no se debe reemplazar ni recuperarse durante la siguiente dosis programada o en un día posterior, según corresponda.
Los pacientes deben evitar el consumo de pomelo, granadas, carambola, naranjas de Sevilla o productos que contengan el jugo de cada uno durante todo el estudio y preferiblemente 7 días antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio, debido a la posible interacción del CYP3A4 con los medicamentos del estudio. Se permite jugo de naranja.
Si se producen vómitos y/o diarrea durante el curso del tratamiento, no se permite volver a dosificar al paciente antes de la siguiente dosis programada. La aparición y frecuencia de vómitos y/o diarrea (o aumento de la frecuencia de las deposiciones) dentro de las 4 horas posteriores a la administración deben anotarse en la sección de AE del eCRF. Además, en los días de muestreo PK completo, la hora de inicio de cualquier episodio de vómitos dentro de las primeras 4 horas posteriores a la dosificación de ese día debe anotarse en el registro de administración de dosis correspondiente a PK eCRF.
El investigador o el personal responsable del sitio debe indicar al paciente que tome los fármacos del estudio según el protocolo (promover el cumplimiento). Todas las dosificaciones prescritas y dispensadas al paciente y todos los cambios de dosis y todas las dosis omitidas durante el estudio deben registrarse en el registro de administración de dosis eCRF. La responsabilidad por las drogas se debe realizar de forma regular. Se indicará a los pacientes que devuelvan los medicamentos del estudio no usados al sitio al final de cada ciclo. El personal del centro se asegurará de que se administre la dosis adecuada de cada fármaco del estudio en cada visita y proporcionará al paciente la cantidad correcta de fármacos para la dosificación posterior.
Para el brazo de combinación del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) con solo el compuesto F
Instrucciones para la administración en los días en que se realiza una monitorización de la glucosa plasmática en ayunas: En los días de monitorización de la glucosa plasmática en ayunas, los pacientes deben estar en ayunas durante la noche durante al menos 8 horas antes de la extracción de sangre. Se puede consumir un desayuno/refrigerio ligero después de la extracción de glucosa plasmática en ayunas, el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) (y el compuesto F si corresponde) se puede administrar 2 horas después del desayuno. Los pacientes deben continuar ayunando durante 2 horas después de la administración del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) (y el compuesto F si corresponde). Duración del tratamiento
Los pacientes pueden continuar el tratamiento con el agente único inhibidor de B-Raf de fórmula (I) hasta que experimenten una toxicidad inaceptable y/o el tratamiento se interrumpa a discreción del investigador o se retire el consentimiento. En la progresión de la enfermedad, después del tratamiento con agente único inhibidor de B-Raf de fórmula (I), los pacientes serán asignados a un tratamiento de combinación según las alteraciones genéticas identificadas en la biopsia de recaída. Los pacientes pueden continuar el tratamiento combinado hasta que experimenten una toxicidad inaceptable, progresión de la enfermedad y/o el tratamiento se interrumpa a discreción del investigador o se retire el consentimiento.
Pautas de aumento de dosis
Justificación de la dosis inicial.
el agente único inhibidor de B-Raf de fórmula (I)
La dosis para el inhibidor de B-Raf de fórmula (I), para los pacientes incluidos en la primera parte de este ensayo, se establece en 450 mg de cada dosis, que corresponde al agente único RP2D. La selección de la dosis inicial sigue las pautas de ICH S9 para elegir una dosis inicial para un primer ensayo en humanos realizado en pacientes con cáncer, y se muestra en la tabla 6-2.
El inhibidor de B-Raf de fórmula (I) en combinación con el compuesto B:
La dosis inicial para el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) más el compuesto B, se establece en el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) 600 mg cada día y compuesto B 45 mg dos veces al día, o la combinación de dosis más alta probada como segura.
El inhibidor de B-Raf de fórmula (I) en combinación con el segundo agente (compuesto F, compuesto H, compuesto G o compuesto C):
En la segunda parte de este ensayo, las dosis iniciales para el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) y el segundo agente serán, respectivamente, 450 mg cada día (RP2D), o la última dosis más alta tolerada del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) y la dosis más alta del segundo agente permitida por el BLRM (véase la tabla3).
El RP2D del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) se ha declarado en 450 mg cada día.
La evaluación cualitativa de DDI no predice un impacto significativo sobre la exposición al inhibidor de B-Raf de fórmula (I) o al compuesto F cuando se coadministran. El análisis cuantitativo mediante simulación SimCYP confirmó esta evaluación. Por lo tanto, la dosis inicial para este par combinado se selecciona para que sea la RP2D establecida actualmente para el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) y 75 % de MTD para el compuesto F: 450 mg cada día el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) y 75 mg del compuesto F.
La evaluación cuantitativa de DDI usando simulación Simcyp predice cambios mínimos en la exposición al inhibidor de B-Raf de fórmula (I) cuando se coadministra con el compuesto H. A la dosis del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) de 450 mg, se espera que la exposición (Cmax y AUC) del compuesto H disminuya en un 20-40 %. Por lo tanto, la dosis inicial para este par combinado se selecciona para que sea la RP2D establecida actualmente para el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) y el 60 % de MTD para el compuesto H: 450 mg cada día el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) y 75 mg compuesto H.
La evaluación cuantitativa de DDI usando simulación Simcyp predice un aumento del 76 % y 43 % en la AUC y Cmax del inhibidor de B-Raf de fórmula (I), respectivamente, así como una disminución del 54 % y 36 % en la AUC y Cmax del compuesto G, respectivamente cuando se coadministran 450 mg cada día del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) y 150 mg dos veces al día de compuesto G. En la clínica, el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) ha sido probado en dosis de hasta 700 mg cada día y los eventos adversos observados son reversibles y manejables, por lo tanto, la DDI potencial entre las dos moléculas puede resultar en con concentraciones el inhibidor de B-Raf. de fórmula (I) más altas que las RP2D actualmente establecidas, no representan un riesgo ya que los eventos adversos son controlables, manejables y reversibles. La dosis inicial para este par combinado se selecciona para que sea la RP2D establecida actualmente para el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) y el 50 % de MTD para el compuesto G: 450 mg cada día del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) y 150 mg del compuesto G.
La evaluación cuantitativa de DDI usando simulación Simcyp predice un aumento del 43 % y 20 % en la AUC y Cmax del inhibidor de B-Raf de fórmula (I), respectivamente, así como una disminución del 43 % y 37 % en la AUC y Cmax del compuesto C, respectivamente, cuando se coadministran 450 mg cada día del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) y 300 mg de compuesto C. En la clínica, el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) ha sido probado en dosis de hasta 700 mg cada día y los eventos adversos observados son reversibles y manejables, por lo tanto, la DDI potencial entre las dos moléculas puede resultar en las concentraciones del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) más altas que las RP2D actualmente establecidas, no representan un riesgo ya que los eventos adversos son controlables, manejables y reversibles. La dosis inicial para este par combinado se selecciona para que sea la RP2D establecida actualmente para el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) y ~23 % de la dosis actualmente probada al nivel de dosis de 900 mg cada día, ya que la dosis máxima tolerada (MTD) para el compuesto C: 450 mg cada día del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) y 200 mg de compuesto C.
En este estudio, la farmacocinética de todos los socios de la combinación, así como sus metabolitos activos (si corresponde), se evaluarán lo antes posible en estado estacionario y se compararán con los obtenidos en los respectivos estudios de monoterapia para la evaluación de la potencial interacción fármaco-fármaco
Antes de que se administre al primer paciente una de las combinaciones, el modelo bayesiano para esta combinación se actualizará con los datos más recientes del ensayo de agente único en curso, para confirmar que las dosis iniciales propuestas para el inhibidor de B-Raf de la fórmula (I) y el segundo agente siguen siendo apropiados (esto es, cumplen los criterios de EWOC). Si la dosis inicial propuesta no cumple con los criterios, se usará una combinación de dosis más baja que satisfaga los criterios de EWOC.
Niveles de dosis provisionales
La tabla 3 describe las dosis iniciales y los niveles de dosis provisionales de los tratamientos del estudio para las combinaciones que se pueden evaluar durante este ensayo. Se pueden inscribir niveles de dosis adicionales no especificados actualmente y se pueden inscribir pacientes adicionales a un nivel de dosis ya probado si tales cambios se consideran necesarios para proporcionar seguridad y tolerabilidad óptimas, datos farmacocinéticos y farmacodinámicos.
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continuación
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Implementación de decisiones de aumento de dosis
La decisión de aumentar la dosis del segundo agente se producirá después de la evaluación de la tolerabilidad del paciente individual de la combinación dual durante los primeros 21 días del ciclo.
Para implementar decisiones de aumento de dosis, la información de toxicidad disponible (que incluye eventos adversos y anomalías de laboratorio que no son DLT), las recomendaciones del BLRM y la información de PK y PD disponible se evaluarán durante una decisión de dosis. Es posible que la administración del fármaco al siguiente nivel de dosis más alto no continúe hasta que el investigador reciba una confirmación por escrito que indique que se evaluaron los resultados del nivel de dosis anterior y que está permitido pasar a un nivel de dosis más alto. Si se toma la decisión de escalar a un nivel de dosis más alto, pero uno o más paciente (s) adicional (es) tratado (s) con el nivel de dosis anterior experimentan una DLT durante el primer ciclo de tratamiento, entonces el BRLM se actualizará con esta nueva información antes de cualquiera de los pacientes se inscriben en ese nivel de dosis más alto.
El procedimiento de aumento de la dosis se implementará etapa a etapa y continuará con cohortes de 3 pacientes. Solo el segundo agente, compuesto F, compuesto H, compuesto G o compuesto C se escalará según el BLRM. El aumento de la dosis intrapaciente no está permitido en ningún momento dentro de la parte I del tratamiento con el agente único inhibidor de B-Raf de fórmula (I).
Se permite el aumento de la dosis intrapaciente para el segundo agente durante la segunda parte con el tratamiento de combinación, con la excepción de los pacientes en el brazo del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) compuesto B, que serán tratados en el RP2D indicado de la combinación del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) y el compuesto B (45 mg dos veces al día)
Para que un paciente sea tratado con una dosis más alta de compuesto F, compuesto H, compuesto G o compuesto C, debe haber tolerado la combinación de dosis más baja durante al menos 1 ciclo de terapia (por ejemplo, él o ella no debe haber experimentado con el par de dosis más bajo asignado originalmente una toxicidad de CTCAE grado > 2 para la cual no se puede descartar la proporción con los fármacos del estudio). Además, el nuevo par de dosis más altas con el que se va a tratar al paciente debe cumplir con los criterios de EWOC modificados usados para la escalada intrapaciente (agregar referencia a la sección).
Los pacientes recién inscritos en la siguiente cohorte comenzarán el tratamiento a la dosis decidida en la última conferencia de escalada de dosis. El modelo de regresión logística bayesiana (BLRM) y los límites de dosis intrapaciente se actualizarán luego para la siguiente cohorte.
Interrupción del tratamiento y suspensión del tratamiento
Si un paciente requiere un retraso de dosis de > 21 días consecutivos del inhibidor de B-Raf de fórmula (I), compuesto B, compuesto F, compuesto H, compuesto C o compuesto G desde el día previsto del siguiente programa dosis, entonces el paciente debe interrumpir el tratamiento del estudio. En situaciones excepcionales, si el paciente se está beneficiando claramente del tratamiento del estudio (esto es, enfermedad estable, respuesta parcial, respuesta completa) y, en opinión del investigador, no existen problemas de seguridad, el paciente puede permanecer en el tratamiento del estudio a un nivel de dosis ajustado en base a la seguridad.
Cribado molecular previo
Consentimiento informado de cribado molecular previo
El consentimiento informado de cribado molecular previo se debe firmar antes de cualquier procedimiento de cribado molecular previo relacionado con el estudio (no se aplica si el estado mutacional de BRAF ya se evaluó fuera del estudio). Esto se aplica solo a los pacientes de la parte 1.
Estado mutacional de BRAF en biopsia reciente o de archivo
Para entrar en la fase de cribado del estudio, los pacientes deben tener documentación escrita de la mutación de BRAF V600, que se debe obtener localmente en una biopsia tumoral reciente (preferida) o en la muestra tumoral de archivo más reciente disponible. El consentimiento informado de cribado molecular previo debe firmarse antes de cualquier procedimiento de cribado molecular previo relacionado con el estudio (no se aplica si el estado mutacional ya se evaluó fuera del estudio).
Una vez que la mutación del codón BRAF V600 (por ejemplo, V600E/K/D/R) es confirmada por el laboratorio local designado y documentada por el sitio, el paciente puede comenzar los procedimientos de cribado.
Periodo de tratamiento
El período de tratamiento se divide en dos partes:
Parte I: Los pacientes naíve inhibidores de BRAF recibirán una dosis continua del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) en ciclos de 21 días (3 semanas calendario) a partir del día 1 del ciclo 1. No habrá pausas programadas entre ciclos. Los pacientes recibirán el agente único inhibidor de B-Raf de fórmula (I) hasta que se inicie el tratamiento combinado después de la progresión de la enfermedad o se produzca una toxicidad inaceptable, lo que ocurra primero.
Parte II: Los pacientes que recibieron el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) durante al menos un ciclo de 21 días y que progresaron ingresarán en la parte II para recibir una combinación de tratamiento del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) segundo agente, en base a las alteraciones genéticas identificadas en la biopsia del tumor en el momento de la recaída.
No hay una duración de tratamiento fija; los pacientes pueden continuar el tratamiento con el agente único inhibidor de B-Raf de fórmula (I) hasta que el tratamiento combinado y durante la primera progresión de la enfermedad, ocurra una toxicidad inaceptable que impida cualquier tratamiento adicional y/o el tratamiento se interrumpe a discreción del investigador o por rechazo del paciente (retiro del consentimiento). En el momento de la progresión de la primera enfermedad, una vez que se conocen los resultados del análisis de la biopsia, los pacientes pueden iniciar el tratamiento combinado con el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) segundo inhibidor hasta la progresión de la enfermedad secundaria, se produce una toxicidad inaceptable que excluye cualquier tratamiento adicional y/o el tratamiento se interrumpe a discreción del investigador o por rechazo del paciente (retiro del consentimiento) Si un paciente permanece en estudio aunque el paciente requirió una interrupción de la dosis de > 21 días, porque el paciente había experimentado evidencia objetiva de beneficio clínico y, en opinión del investigador, lo mejor para el paciente es permanecer en estudio.
Modelo de regresión logística bayesiana
Un BLRM adaptativo guiado por el principio EWOC guiará el aumento de la dosis de cada uno de los fármacos del estudio (compuesto F, compuesto H, compuesto G o compuesto C) combinado con el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) a su respectivo MTD(s)/RP2D(s). Para cada combinación, se ajustará un BLRM de 5 parámetros para el tratamiento de combinación en los datos de toxicidad que limitan la dosis del ciclo 1 (esto es, ausencia o presencia de DLT) acumulados a lo largo del aumento de dosis para modelar la proporción dosis-toxicidad del compuesto F, compuesto H, compuesto G o compuesto C administrados en combinación con el inhibidor B-Raf de fórmula (I).
La definición de los BLRM, las distribuciones previas de los parámetros del modelo (en base a la información disponible actualmente sobre los agentes dirigidos) y la distribución previa asociada de las tasas de DLT se proporcionan en el apéndice 1.
Recomendación de dosis
La recomendación de dosis para el socio de combinación está condicionada a la dosis del inhibidor de B-Raf de fórmula (I) que puede diferir entre los pacientes que ingresan a la parte II. Esta recomendación se basará en resúmenes posteriores de la tasa de DLT, incluida la media, la mediana, la desviación estándar, el intervalo de credibilidad del 95 % y la probabilidad de que la tasa de DLT real para cada combinación de dosis se encuentre en una de las siguientes categorías:
[0 %, 16 %] subdosificación
[16 %, 35 %] toxicidad dirigida
[35 %, 100 %] toxicidad excesiva
Siguiendo el principio de EWOC, después de cada cohorte de pacientes, la combinación de dosis recomendada es la que tiene la mayor probabilidad posterior de DLT en el intervalo diana [16 %, 35 %] entre las dosis que cumplen el criterio de sobredosis de que hay menos del 25 % de posibilidad de toxicidad excesiva. Además, la escalada máxima de dosis combinadas entre cohortes entre los dos fármacos del estudio se limita al 100 %, donde 100 % se refiere a la suma de la escalada relativa para cada uno de los fármacos del estudio, esto es 0 % y 100 % para el inhibidor de B-Raf de fórmula (I) (cuya dosis no puede exceder los 450 mg) y para el segundo agente diana (que no se puede escalar más allá de su sa MTD/RP2D si está disponible), respectivamente.
El aumento de la dosis intrapaciente del socio de combinación se limitará al 50 % y estará guiado por el BLRM según el siguiente criterio EWOC modificado que refleja la tolerabilidad del paciente individual: un paciente será capaz de aumentar intraescalada a una dosis para la que hay menos del 40 % de posibilidades de toxicidad excesiva. Adicionalmente, si se observan toxicidades relacionadas con el tratamiento de CTCAE grado 2 en 2 o más pacientes a un nivel de dosis o si algún paciente experimenta una toxicidad de grado 3 o mayor, entonces el aumento en la dosis del socio de combinación será < 25 % para cualquier aumento posterior en dosis.
Se usará una síntesis clínica de la información de toxicidad disponible (incluidos AE que no son DLT), PK, PD e información de eficacia, así como las recomendaciones del modelo bayesiano para determinar la combinación de dosis para la siguiente cohorte en una conferencia de escalada de dosis. Los investigadores y el personal del ensayo estarán involucrados en la toma de decisiones.
El modelo para cualquier combinación se volverá a evaluar antes de la inscripción de cualquier paciente adicional a la cohorte si los 2 primeros pacientes evaluables en la cohorte experimentan DLT antes de la inscripción del tercer paciente. El MTD/RP2D final recomendado para cada combinación se basará en las consideraciones de la recomendación del BLRM y en una evaluación general de la seguridad teniendo en cuenta los datos de tolerabilidad de los ciclos posteriores en todas las diferentes combinaciones de dosis probadas.
Ejemplo 2
Materiales y métodos
Se preparan reservas de compuestos en DMSO a una concentración final de 10 mM. Las reservas de trabajo se diluyen en serie en el medio de cultivo celular apropiado en incrementos de 3 veces para lograr concentraciones de ensayo finales que oscilan entre 2.7 mM y 1.2 nM.
Líneas celulares, cultivo celular, medidas de viabilidad celular
Las células A-375 y WM-266-4 se adquirieron en American Type Culture Collection (ATCC). Las células A-375 se cultivaron en medio DMEM (ATCC) y las células WM-266-4 se cultivaron en medio Em EM (ATCC), ambos complementados con suero bovino fetal al 10 % (Gibco) y se incubaron a 37 °C/5 % de CO2. Las líneas celulares diseñadas para expresar los alelos habituales indicativos de resistencia se adquirieron de Novartis-Emeryville. Estos modelos resistentes incluyen, células A-375 que expresan MEK1P124L mutante, p61-BRAFV600E truncado o NRASQ61K mutante, y células WM-266-4 que expresan MEK1C121S mutante, p61-BRAFV600E truncado o NRASQ61K mutante. Estas células se cultivaron en el medio parental apropiado con el marcador de selección G418 y en presencia de LFE1585 uM (mutantes MEK) o LIH720 (p61-BRAFV600E truncado).
Disposición de la placa, dispensación de células y adición de compuestos
Para el cribado, las células se sembraron en 80 ul de medio en placas de 384 pocillos (Thermo Scientific, cat # 4332) a 500 (A-375) o 750 (WM-266-4) densidades de células por pocillo usando un MultiDrop Combi. (Thermo-Fisher) con un casete estándar de 8 canales. Para promover una distribución uniforme de las células en todo el pocillo, las células se centrifugaron brevemente a 1000 RPM y se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Todas las placas se incubaron a 37 °C, CO2 al 5 % durante 24 h antes de la adición del compuesto. La reserva del compuesto se preparó recientemente en el medio de cultivo apropiado y se agregó usando un robot PAA equipado con una herramienta de clavija de 200 nl. En un mínimo de tres pocillos replicados, los efectos de agente único y de combinación después de 72 horas, se evaluaron mediante la cuantificación de los niveles de ATP celular a través de Cell Titer Glo (Promega) según el protocolo del fabricante y mediante imágenes de microscopía. Para la obtención de imágenes, las células se fijaron a las placas y se permeabilizaron con una solución de PFA al 10 %, TX-100 al 0.3 % en PBS mediante un dispensador WellMate con velocidades de dispensación controladas. Los núcleos de las células se tiñeron con Hoechst 33342 (H3570, Invitrogen), y todas las etapas de lavado necesarios se realizaron mediante un lavador BioTek.
Análisis de imágenes automatizado
Las imágenes del InCell Analyzer 2000 (GE Healthcare, 28-9534-63) estaban en formato TIFF y tenían un tamaño de 2048x2048 píxeles, capturando todo el pocillo de una placa de 384 pocillos. Se estableció un procedimiento de análisis de imágenes automatizado usando scripts personalizados en el lenguaje de programación estadística R de código abierto y funciones del paquete BioConductor EBImage. El objetivo era cuantificar el número de núcleos viables (células) por pocillo como una aproximación de la viabilidad celular. La tubería constaba de siete etapas: (I.) suavizado de la imagen para reducir el número de picos de intensidad, (II.) aplicación de una función de umbral para separar el primer plano (señal) del fondo (ruido), (III.) identificación de los máximos locales en primer plano que sirven como semillas para los núcleos, (IV.) filtrado de los máximos locales en las proximidades, (V.) propagación de los núcleos a partir de los máximos locales restantes, (VI.) y extracción de las características del objeto de los núcleos propagados (número de núcleos, características de tamaño y características de intensidad). Como última etapa (VII.), para excluir los desechos (por ejemplo, núcleos fragmentados) del recuento, se usaron los objetos identificados en los pocillos tratados con DMSO y estaurosporina para obtener distribuciones de características para núcleos viables y fragmentados, respectivamente. Estos se usaron para establecer puntos de corte que diferenciaran entre núcleos viables y fragmentados. El número de núcleos fragmentados se restó del número total de objetos identificados y el resultado se informó como recuento final para ese pocillo.
Normalización de datos
Los datos comprendían mediciones por triplicado para cada condición de tratamiento (compuesto), 42 réplicas de pocillos tratados con DMSO y duplicados de pocillos tratados con estaurosporina. Los datos se normalizaron a la mediana de las mediciones de DMSO y se resumieron calculando la mediana de los triplicados. Los datos se importaron a Chalice para calcular sinergias compuestas.
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Ejemplo 3 (comparativo)
Efectos combinatorios y de agente único sobre la proliferación de inhibidores de las quinasas RAF (compuesto de fórmula (I)) y PIK3Ca (compuesto X) en siete líneas celulares derivadas de CRC mutantes BRAF. Todas las líneas celulares expresan la proteína BRAFV600E. Las células que albergan mutaciones activadoras conocidas o supuestas en el gen PI3Ka se marcan con un (*) y las células con pérdida de PTEN se marcan con un (#). La proliferación celular se midió en ensayos de título celular glo™ de 72 horas y todos los resultados proporcionados son el resultado de al menos medidas por triplicado. Se muestran los valores de IC50 de agente único para el compuesto de fórmula (I) y el compuesto X. Las mediciones de la puntuación de sinergia (SS), así como el índice de combinación (IC50) al nivel de efecto del 50 % se dan para cada combinación) en la tabla 6. Interacciones se consideraron sinérgicos cuando los valores de SS fueron > 2.0 y los valores de CI fueron < 0.5. Las interacciones se consideraron aditivas/sinérgicas cuando los valores de ya sea SS fueron > 2.0 pero los valores de CI fueron > 0.5 o los valores de SS fueron < 2.0 pero los valores de CI fueron < 0.5. Las interacciones se denominaron aditivas cuando los valores de SS eran <2.0 y los valores de CI fueron > 0.5. Las llamadas de sinergia se dan en las columnas de "descripción del efecto".
Tabla 6
Combinaciones de Comp. Forma (!) con el Comp. X en lineas celulares CRC mutantee BRAFveooE
di cu
-a 3 Forma (1} Comp. X Combinación
£ <D ÜJ ,_
£ o
Descripción
J F « £
Figure imgf000025_0001
efecto
SW1417 CRC 235 >2700 2.46 ± 0 06 0,27 ± 0,04 Sinergia
COLO 205 CRC 5.0 >2700 3.80 ±0.06 0.69 ±0.01 Aditivo/Sinergia
LS411N CRC 18 >2700 2.76 ±0.07 0.49 ± 0.03 Sinergia
CL-34 CRC 30 >2700 4 46 ± 0 1 0.57 ± 0.03 Aditivo/Sinergia
HT-29* CRC 49 >2700 4 31 ± 0 06 0.21 ±0.02 Sinergia
RKO1 CRC 1965 >2700 6,24 ± 0 05 0 22 ± 0.01 Sinergia
SNU-C5* CRC >2700 >2700 2 44 ±0.1 0.47 ± 0.07 Sinergia
QUMS-23* CRC >2700 >2700 0.64 ±0.06 N/C Aditivo
Ejemplo 4 (comparativo)
Este ejemplo estudia el efecto del compuesto de fórmula (I) y el compuesto F como agentes únicos y en combinación sobre el crecimiento de los modelos de líneas celulares HT-29 y RKO in vivo. Los programas de concentración y dosificación de los inhibidores fueron 50 mg/kg cada día (compuesto de fórmula (I)) y 32.7 mg/kg cada día (compuesto F). Todos los compuestos se dosificaron en combinación ya que eran agentes únicos. La dosificación se detuvo a los 28 días en el modelo HT-29 y después de 21 días en el modelo RKO. Los resultados se muestran en las figuras 1 y 2, respectivamente.
Ejemplo 5 (comparativo)
Todas las líneas celulares se adquirieron de ATTC (SK-MEL-5, SK-MEL-24, UACC-62, COLO 741, COLO-800, WM-266-4, Colo205, LS411N, SW 1417), ECACC (MDST8), DSMZ (CL-34) y NCI (LOX IMVI). Las células se cultivaron en RPMI1640 (ATCC, número de catálogo 30-2001) o DMEM (At Cc , número de catálogo 30-2002) complementado con 10 % (o 20 % para las células CL-34) FBS (GIb Co , número de catálogo 10099-141) según las recomendaciones del proveedor. Las líneas celulares se cultivaron en incubadora a 37 °C y CO2 al 5 % y se expandieron en matraces T-75. En todos los casos, las células se descongelaron de las reservas congeladas, se expandieron a través de un pase >1 usando diluciones 1:3, se contaron y evaluaron su viabilidad usando un contador ViCell (Beckman-Coulter), antes de sembrar en placas de 96 pocillos o 6 pocillos. Para dividir y expandir las líneas celulares, las células se desalojaron de los matraces usando tripsina-EDTA al 0.25 % (GIBCO, número de catálogo 25200). Se determinó que todas las líneas celulares estaban libres de contaminación por micoplasma según lo determinado por una metodología de detección de PCR realizada en Idexx Radii (Columbia, m O, EE. UU.) e identificadas correctamente mediante la detección de un panel de SNP.
El compuesto de fórmula (I) y el compuesto H se disolvieron en DMSO al 100 % (Cellgro, número de catálogo 25-290-CQC) a concentraciones de 10 mM y se almacenaron a -20 °C hasta su uso. Los compuestos se dispusieron en placas de 96 pocillos de 2 ml de profundidad (Greiner bio-one, número de catálogo 780271) diluidos en serie tres veces siete veces, produciendo intervalos de concentración de 22 nM a 16200 nM. Se adquirió FGF básico humano recombinante de R&D system (número de catálogo 233-FB) y se reconstituyó a 50 pg/ml en PBS estéril. Se usó a una concentración fija de 100 ng/ml en todos los experimentos.
Para los ensayos CellTiter-Glo™, las células se dispensaron en placas de 96 pocillos tratadas con cultivo de tejido (Costar, número de catálogo 3904) con un volumen final de 80 pL de medio y a una densidad de 3000 células por pocillo. De 12 a 24 horas después de la siembra en placa, se transfirieron 20 pL de cada serie de dilución del compuesto a placas que contenían las células, lo que dio como resultado rangos de concentración de compuesto de 2700 nM a 3.7 nM mediante diluciones de 3 veces y una concentración final de DMSO de 0.16 %. El volumen total en cada pocillo fue de 120 pL. Las placas se incubaron durante 72 horas y se determinaron los efectos de los compuestos sobre la proliferación celular usando el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo™ (CTG, Promega) y un lector de placas Victor™ X4 (Perkin Elmer). Para los ensayos de crecimiento en tiempo real, las células se sembraron en placas xCELLigence E (número de catálogo de Roche 05232368001) a una densidad de 4000 células por pocillo en un total de 90 pl de medio y 24 horas después de la siembra en placa, se agregaron 11 pl de medio con o sin compuesto a los pocillos. Se sembraron en placa 2-4 pocillos replicados para todas las líneas celulares y grupos de tratamiento con la excepción de las células COLO 741 tratadas con LGX818 FGF2 (N = 1). Cuando se indique, las concentraciones finales de compuestos y factor de crecimiento fueron 1 uM para el compuesto H, 100 ng/ml para FGF2 y ya sea (SK-MEL-5) 100 nM o (COLO 741) 500 nM para el compuesto de fórmula (I). Las células se controlaron continuamente cada dos horas durante siete días con el analizador de células en base a impedancia en tiempo real xCELLigence. La impedancia se midió usando los electrodos en las placas E, con una mayor cobertura del área de superficie de las células creando una mayor impedancia de los electrodos. La impedancia del electrodo se mostró como valores de índice celular y se usó como un proxy para la viabilidad y el número de celdas. En todos los casos, los valores del índice celular se normalizaron a un punto de tiempo inmediatamente posterior a la adición del compuesto.
Para el análisis Western, las células se sembraron en placas de 6 pocillos (Costar, número de catálogo 3506) a una densidad de 5 x 105 células por pocillo en 2.0 ml de medio de cultivo completo. De doce a 24 horas después de la siembra en placa, las células se trataron con los diversos compuestos y en todos los experimentos se usaron el compuesto de fórmula (I), el compuesto H y FGF2 a concentraciones finales de 100 nM, 1.0 uM y 100 ng/ml, respectivamente. Las células se recolectaron 2 y 24 horas después de la adición del compuesto en solución reguladora de lisis celular recién preparado (Cell Signaling Technology número de catálogo 9803); complementada tanto con fosfatasa (PhosStop, número de catálogo de Roche 04906845001) como con inhibidores de proteasa (Roche, número de catálogo 11697498001). Las proteínas de los lisados celulares se separaron mediante electroforesis a través de un gel midi NuPAGE 4-12 % Bis-Tis (Novex, número de catálogo WG1402BX10), se transfirieron a membranas de nitrocelulosa, que posteriormente se incubaron con anticuerpos de Cell Signaling Technology (Danvers, MA, EE. UU.) reconocimiento de p-AKT (S473, número de catálogo 4058), total de AKT (número de catálogo 2920), p-ERK1/2 (T202/Y204, número de catálogo 9101), ERK1/2 total (número de catálogo 9107), p-MEK1/2 (S217/221, número de catálogo 9121) y p-actina (Ambion, número de catálogo AM4302). Las transferencias de Western se visualizaron después de la incubación con IgG anticonejo de cabra IRDye 680RD (Li-Cor, número de catálogo 926-68071) e IgG antiratón de cabra IRDye 800 CW (Li-Cor, número de catálogo 926-32210) y barrido con un Odyssey Sistema de imágenes infrarrojas (Li-Cor, Lincoln, NE, EE. UU.).
Para determinar si los FGFR pueden rescatar un subconjunto de líneas celulares de melanoma mutantes BRAFV600E tratadas con el compuesto de fórmula (I), se examinaron sus efectos antiproliferativos en once líneas celulares BRAF mutantes T1799 ya sea en presencia o ausencia del ligando activador de FGFR, FGF2. En ausencia de FGF2, los valores de IC50 en seis líneas celulares de melanoma y cinco derivadas de CRC variaron desde 3.0 a 470 nM y de 4.0 a 185 nM, respectivamente (Tabla 7). Los valores de IC50 medidos para seis de las líneas celulares no se vieron afectados por la presencia de FGF2, sin embargo, para las cinco líneas celulares restantes, la respuesta al compuesto de fórmula (I) fue muy disminuida (por ejemplo, CL-34) o completamente abolida (por ejemplo, Is 411N). De este modo, la presencia de FGF2 puede rescatar un conjunto de líneas celulares derivadas de melanoma BRAFV600E de los efectos antiproliferativos del inhibidor de B-Raf de fórmula (I). Adicionalmente, también se observan efectos similares en líneas celulares mutantes BRAFV600E derivadas de tumores CRC.
Tabla 7
Nombre de la Tipo de BRAF PTEN LGX818 LGX818 FGF2
línea celular cáncer IC50[nM] IC50[nM]
SK-MEL-5 piel mut wt 15 >1000
SK-MEL-24 piel mut mut 470 369
UACC-62 piel mut mut 2.0 4
COLO 741 piel mut wt 53 2652
(continuación)
Nombre de la Tipo de BRAF PTEN LGX818 IC50[nM] LGX818 FGF2
línea celular cáncer IC50[nM]
COLO-800 piel mut wt 9 12
WM-266-4 piel mut** mut 3 4
CL-34 CRC mut wt 38 730.0
Colo 205 CRC mut wt 4 5
LS411N CRC mut wt 185 9232
MDST8 CRC mut* descono 141 10000
cido
SW1417 CRC mut wt 165 364
Valores de IC50 de agente único para el compuesto de fórmula (I) con o sin 100 ng/ml de FGF2 en un panel de líneas celulares de melanoma y CRC mutantes BRAf T1799. El estado de mutante (mut) y de tipo salvaje (wt) se determinó a partir de los datos publicados. Todas las mutaciones de BRAF dieron como resultado la sustitución de V600E, excepto en los casos de MDST8 (mut *) y WM-266-4 (mut **) que tienen V600K y V600D respectivamente. Las designaciones PTEN mut representan una llamada resumida en basa a la mutación, el número de copias del gen y la información de expresión del ARNm para el gen PTEN.
Para determinar si el rescate de líneas celulares de melanoma BRAFV600E por FGF2 dependía de la señalización de FGFR, examinamos si el compuesto H inhibidor selectivo de FGFR podría prevenir el rescate mediado por FGF2. Se cultivaron dos líneas celulares que fueron rescatadas en diversos grados por FGF2 (COLO 741 y SK-MEL-5, Tabla 8­ 1) en medio que contenía el compuesto de fórmula (I) y FGF2 ya sea en presencia o ausencia del compuesto H y crecimiento medido en tiempo real.
De acuerdo con los datos de IC50 anteriores, el compuesto de fórmula (I) suprimió el crecimiento de ambas líneas celulares, y esta supresión del crecimiento se anuló mediante la adición de FGF2 (Figura 3). Como agente único, el compuesto H no afectó la proliferación de ninguna de las líneas celulares (paneles A, no mostrados para SK-MEL-5), y cuando se combinó con el compuesto de fórmula (I) en ausencia de FGF2 no contribuyó a su actividad de agente único. Cuando se combina con el compuesto de fórmula (I) en presencia de FGF2, el compuesto H restauró los efectos antiproliferativos a los niveles observados en ausencia de FGF2. Estos resultados indican que el rescate mediado por FGF2 se puede prevenir mediante la adición del inhibidor selectivo de FGFR compuesto H.
Para investigar si la señalización de MAPK restaurada o PIK3C activada podría ser la base del rescate mediado por FGF2, se examinaron los efectos de FGF2 sobre la señalización de MAPK y PIK3C mediante análisis de transferencia de western de MEK1/2 fosforilado (MAP2K1/2), ERK1/2 (MAPK1/2) y AKT1/2/3. Como se demuestra en la figura 4, la incubación de las células COLO 741 y SK-MEL-5 con el compuesto de fórmula (I) dio como resultado una marcada supresión de la señalización de MAPK tanto a las 2 como a las 24 horas después de la adición del compuesto según se juzga por las reducciones en los niveles de ambos MEK y ERK fosforilados. Los niveles fosforilados de AKT no se vieron afectados a las 2 horas, pero mostraron reducciones modestas a las 24 horas en las células COLO 741. Por el contrario, ni el FGF2 ni el compuesto H cuando se agregaron como agentes únicos afectaron la señalización a las ya sea 2 o 24 horas. Cuando se combinaron FGF2 y el compuesto de fórmula (I), se observaron cambios mínimos en la señalización con respecto al compuesto de fórmula (I) solo dos horas después del tratamiento (aunque se observaron ligeros aumentos en pERK en las células SK-MEL-5), sin embargo, los niveles tanto de MEK fosforilada como de ERK se habían restablecido en gran medida, aunque no completamente, a las 24 horas. Por último, la adición del compuesto H a la combinación del compuesto de fórmula (I)/FGF2 abolió completamente los cambios inducidos por FGF2 en la señalización de MAPK y PIK3C. Estos datos sugieren fuertemente que la supresión de los efectos antiproliferativos del inhibidor de B-Raf por FGF2 resulta de una reactivación de la señalización de MAPK, e indican que el compuesto H es capaz de suprimir completamente estos cambios de señalización inducidos por FGF2.
Ejemplo 6 (comparativo)
Objetivo: Evaluar la eficacia de la combinación del compuesto de fórmula (I) y el compuesto C inhibidor de CDK 4 en el modelo de melanoma primario HMEX1906 que crece en presencia y es resistente a 5 mg/kg del compuesto de fórmula (I) (HMEX1906-R5)
Formulación de fármaco: el compuesto C se formula en 0.5 % de MC/0.5 % de Tween80 y el compuesto de fórmula (I) se formula en PEG300 al 20 %/ETPGS al 3 %.
Los tumores se cortan/trituran en una suspensión similar a una línea celular (tumores homogeneizados). Se agregan 7 mL de matrigel y 1.5 mL de HBSS. Suspensión calentada en la palma hasta que Matrigel es espesa y se implanta con una aguja 18G s.c. en el flanco derecho de ratones desnudos hembra.
Los ratones se asignaron a los siguientes grupos 18 días después del implante con un volumen tumoral medio de 266 mm3 y un peso corporal promedio de 25 gramos.
Grupos: 10 ratones/grupo, vía PO, volumen de dosis 0.2 mL
Grupo 1: Vehículo, 0 mg/kg dos veces al día x 14
Grupo 2: compuesto C, 250 mg/kg una vez al día x 21
Grupo 3: compuesto de fórmula (I), 5 mg/kg dos veces al día x 21
Grupo 4: compuesto C 250 mg/kg una vez al día x 21 compuesto de fórmula (I) 5 mg/kg dos veces al día x 21 Resultados:
Figure imgf000028_0001

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Una combinación terapéutica para su uso en el tratamiento de un paciente que padece un melanoma caracterizado por una mutación V600 en B-Raf, cuyo uso comprende:
(a) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de B-Raf, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hasta que el paciente presente progresión de la enfermedad;
(b) detectar una alteración genética en uno o más genes seleccionados del grupo que consiste en B-raf, C-raf, CCND1, CDK4, HER2, IGF-1R, cMET, FGFR1, FGFR3 EGFR, MAP2K1, MAPK2, NRAS, KRAS HRAS, PTEN, PIK3CA y P16 en una muestra de tumor del paciente después de la progresión de la enfermedad; y
(c) cuando el mecanismo de progresión de la enfermedad se caracteriza por una alteración genética en BRAF, CRAF, MAP2K1, MAPK2, NRAS, KrAS, HRAS o EGFR administrando una terapia de combinación de fármacos que
Figure imgf000029_0001
2. La combinación terapéutica de la reivindicación 1 para el uso de la reivindicación 1, en la que el inhibidor de B-Raf en la etapa (a) es un compuesto de fórmula (I).
3. La combinación terapéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que la alteración genética resulta de la amplificación de un gen, mutaciones en un gen o pérdida de la actividad del gen.
4. La combinación terapéutica de la reivindicación 3 para el uso de la reivindicación 3, en la que el gen es BRAF.
5. La combinación terapéutica de la reivindicación 4 para el uso de la reivindicación 4, en la que la mutación es una mutación V600 en BRAF, en la que opcionalmente la mutación V600 en BRAF es una mutación V600E o una mutación V600K.
6. La combinación terapéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la progresión de la enfermedad se evalúa usando los criterios RECIST.
7. La combinación terapéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el inhibidor de B-Raf en la etapa (a) se administra como monoterapia.
8. La combinación terapéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el inhibidor de B-Raf en la etapa (a) se administra de forma continua o en el que el inhibidor de B-Raf en la etapa (a) se administra de forma intermitente.
9. La combinación terapéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que el compuesto de fórmula (I) en la etapa (c) se administra de forma continua, o en el que el compuesto de fórmula (I) en la etapa (c) se administra de forma intermitente.
10. La combinación terapéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que el inhibidor de B-Raf en la etapa (a) se administra por vía oral.
11. La combinación terapéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que el compuesto de fórmula (I) y el compuesto B en la etapa (c) se administran cada uno por vía oral.
12. La combinación terapéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que el inhibidor de B-Raf en la etapa (a) se administra en una dosis desde 150 mg a 600 mg/día.
13. La combinación terapéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que el compuesto de fórmula (I) en la etapa (c) se administra en una dosis desde 150 mg a 600 mg/día o en el que el compuesto de fórmula (I) en la etapa (c) se administra a una dosis de 450 mg/día.
14. La combinación terapéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que el compuesto B en la etapa (c) se administra a una dosis de 15 mg a 60 mg dos veces al día o en el que el compuesto B en la etapa (c) se administra a una dosis desde 45 mg dos veces al día.
15. La combinación terapéutica de la reivindicación 14 para el uso de la reivindicación 14, en la que las dos dosis del compuesto B se administran con 12 horas ± 2 horas de diferencia.
16. La combinación terapéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la que el compuesto de fórmula (I) y el compuesto B se administran durante un ciclo de 21 días.
17. La combinación terapéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en la que el melanoma es un melanoma metastásico.
18. La combinación terapéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en la que antes de la etapa (a), el paciente no conoce un inhibidor de BRAF.
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