CN105753869B - 一种cdk抑制剂和mek抑制剂的共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种CDK抑制剂和MEK抑制剂的共晶及其制备方法。具体的，本发明提供了水合物或无水物晶型，命名为晶型I、晶型II和晶型III。本发明提供的共晶稳定性好，引湿性低，溶解度更高。对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

Description

一种CDK抑制剂和MEK抑制剂的共晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种CDK抑制剂(LEE011)和MEK抑制剂(MEK162)的共晶及其制备方法。
背景技术
随着黑色素瘤耐药问题的不断出现，多个靶点药物的联合用药已成为靶向治疗研究的主要发展方向。NRAS基因突变是皮肤恶性黑色素瘤患者常见的基因变异类型，约占20％。NRAS基因突变患者愈后多不良，且缺乏针对性的靶向治疗药物。研究发现，在NRAS突变的黑色素瘤细胞中，MAPK信号通路异常活化，且存在多个细胞周期检查点失调。因此，同时抑制MAPK信号关键通路分子MEK，及细胞周期关键调节激酶CDK4/6，可能起到协同的抗肿瘤效应，提高抗肿瘤疗效。
诺华公布了CDK抑制剂LEE011(Ribociclib)与MEK抑制剂MEK162(Binimetinib)联用治疗NRAS突变黑色素瘤的I期临床数据，临床显示LEE011和MEK162的组合药物临床效果良好，目前该组合正在进行II期临床。
LEE011是一种周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂，用于治疗抗药性乳腺癌和黑色素瘤药物，在临床前研究中表现良好，获得了积极的研究成果，目前处于临床III期研究中。LEE011的化学名称为7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺，其结构如式(Ia)所示：
MEK162是一种口服丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂，目前在美国处于三期临床试验，用于NRAS基因突变体黑色素瘤，BRAF基因突变体黑色素瘤及复发性低级血浆卵巢癌患者的治疗。该药物的化学名称为：5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，其结构式如式(Ib)所示：
专利WO2014097125A1公开了LEE011和MEK162的组合物，但该组合物为两种组分的物理混合，两种组分之间并未形成共晶，这与本发明有本质的不同。
药物共晶是同一晶体结构中含有两种分子的晶体。两种分子之间的作用一般为非共价键(比如氢键，π-π共轭，卤键等)。药物共晶的形成一般不会破坏药物活性成分的共价键。有报道认为，使药物形成共晶有机会改善药物本身的结晶性能及物化性质，比如生物利用度(Pharmaceut.Res.23(8)，2006，pp.1888-1897.)，比如稳定性和工艺可开发性(Int.J.Pham.320，2006，pp.114-123.)。因此药物共晶成为药物固体制剂的一个新选择。
现有技术中，药物共晶通常由药物活性成分和共晶试剂形成，共晶中的药物活性成分通常采用结构刚性较强和对称性较高以及相对分子质量较低且含有质子的良给体或受体的化合物分子，而共晶试剂多为药用辅料、维生素、氨基酸及食品添加剂等。目前，尚未见将二种药物活性成分制成共晶且研究其治疗效果的相关报道，特别是未见将LEE011和MEK162两种药物活性成分形成共晶的相关报道。
发明内容
本发明的发明人通过大量实验研究，惊奇地发现LEE011和MEK162这两种药物活性成分可以形成多种共晶，且这多种共晶具有适于生产和应用等方面的明显优势。
本发明的目的之一是提供CDK抑制剂(LEE011)和MEK抑制剂(MEK162)的共晶，本发明所提供的共晶稳定性好，引湿性低，它们与LEE011和MEK162等摩尔物理混合物相比，各组分溶出速率快，溶解度更高。
本发明目的之二是提供所述共晶的制备方法，虽然可能通过其他方式亦可能得到本发明共晶，但是本发明共晶的制备方法简单，成本低廉，对未来LEE011和MEK162的组合药物的临床优化和开发具有重要价值。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种CDK抑制剂(LEE011)和MEK(MEK162)抑制剂的共晶，所述的共晶的结构式如式(I)所示：
其中，x为选自0～3之间的数。该x表示的是每摩尔共晶分子中，参与构成晶体晶格的水的摩尔数。x可能是0，当为0时，共晶为无水晶体，x还可能大于0，此时相应的共晶为水合物，x的值可以为整数或非整数。
优选地，x为0、1、2或3。
根据本发明，当提及“共晶”时，不仅包括LEE011和MEK162通过常规的共晶结合力诸如氢键等非共价键相结合的情形，还包括LEE011和MEK162通过共价键的形式相结合的情形，以及前述二种情形兼存的情形。只要是由这两种药物分子相结合形成共晶，不管其结合力是何种形式，均属本发明的保护范畴。
根据本发明的一个具体方面，本发明提供一种水合物形式的共晶，命名为晶型I，该晶型I以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为19.3°±0.2°、22.7°±0.2°、10.4°±0.2°处具有特征峰。
根据一个优选方面，晶型I的X射线粉末衍射图还在2theta值为11.4°±0.2°、23.6°±0.2°、13.4°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。根据一个具体方面，晶型I的X射线粉末衍射图还在2theta值为11.4°±0.2°、23.6°±0.2°、13.4°±0.2°处均具有特征峰。
根据又一优选方面，晶型I的X射线粉末衍射图还在2theta值为21.6°±0.2°、26.0°±0.2°、8.3°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。根据一个具体方面，晶型I的X射线粉末衍射图还在2theta值为21.6°±0.2°、26.0°±0.2°、8.3°±0.2°处均具有特征峰。
根据第三优选方面，晶型I的X射线粉末衍射图还在2theta值为11.4°±0.2°、23.6°±0.2°、13.4°±0.2°、21.6°±0.2°、26.0°±0.2°、8.3°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
根据一个最优选方面，晶型I的X射线粉末衍射图还在2theta值为11.4°±0.2°、23.6°±0.2°、13.4°±0.2°、21.6°±0.2°、26.0°±0.2°、8.3°±0.2°处均具有特征峰。在根据该方案的一个具体实施方式中，晶型I的X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
根据本发明，上述晶型I中水的含量(或x值)优选为0.5～3摩尔之间的任意数值。根据一个具体方面，晶型I中水的含量(或x值)为3摩尔。
还优选地，本发明的晶型I在被加热至86～95℃附近开始出现第一个吸热峰，在130～142℃附近开始出现第二个吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
还优选地，本发明的晶型I在被加热至110℃附近时，具有约5～6％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。
根据本发明的又一具体方面，本发明提供一种无水形式的共晶，命名为晶型II，该晶型II以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为13.1°±0.2°、10.3°±0.2°、16.4°±0.2°处具有特征峰。
根据一个优选方面，本发明提供的晶型II的X射线粉末衍射图还在2theta值为19.1°±0.2°、21.9°±0.2°、14.8°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。根据一个具体方面，本发明提供的晶型II的X射线粉末衍射图还在2theta值为19.1°±0.2°、21.9°±0.2°、14.8°±0.2°处均具有特征峰。
根据又一优选方面，本发明提供的晶型II的X射线粉末衍射图还在2theta值为20.4°±0.2°、15.1°±0.2°、19.7°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。根据一个具体方面，本发明提供的晶型II的X射线粉末衍射图还在2theta值为20.4°±0.2°、15.1°±0.2°、19.7°±0.2°处均具有特征峰。
根据第三优选方面，本发明提供的晶型II的X射线粉末衍射图还在2theta值为19.1°±0.2°、21.9°±0.2°、14.8°±0.2°、20.4°±0.2°、15.1°±0.2°、19.7°±0.2°的一处或多处具有特征峰。
根据一个最优选方面，本发明提供的晶型II的X射线粉末衍射图还在2theta值为19.1°±0.2°、21.9°±0.2°、14.8°±0.2°、20.4°±0.2°、15.1°±0.2°、19.7°±0.2°处均具有特征峰。在根据该方案的一个具体实施方式中，晶型II的X射线粉末衍射图基本上与图4一致。
还优选地，本发明提供的晶型II在被加热至132～146℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图5所示。
还优选地，本发明提供的晶型II在被加热至130℃附近时，具有约2.6～2.9％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图6所示。
本发明中，从图5和图6可以看出，TGA失重较小，DSC上没有脱溶剂或脱水的峰，因此可推测出晶型II为无水物。
本发明中，由于晶型II可通过加热共晶晶型I得到，在加热温度没有到熔点前，共晶晶型II的摩尔比与晶型I是相同的。
根据本发明的还一个具体方面，本发明提供又一种水合物形式的共晶，命名为晶型III，该晶型III以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为18.8°±0.2°、20.5°±0.2°、23.1°±0.2°处具有特征峰。
根据一个优选方面，本发明提供的晶型III的X射线粉末衍射图还在2theta值为22.6°±0.2°、4.3°±0.2°、12.7°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。根据一个具体方面，本发明提供的晶型III的X射线粉末衍射图还在2theta值为22.6°±0.2°、4.3°±0.2°、12.7°±0.2°处均具有特征峰。
根据又一优选方面，本发明提供的晶型III的X射线粉末衍射图还在2theta值为26.2°±0.2°、24.7°±0.2°、21.6°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。根据一个具体方面，本发明提供的晶型III的X射线粉末衍射图还在2theta值为26.2°±0.2°、24.7°±0.2°、21.6°±0.2°处均具有特征峰。
根据第三优选方面，本发明提供的晶型III的X射线粉末衍射图还在2theta值为22.6°±0.2°、4.3°±0.2°、12.7°±0.2°、26.2°±0.2°、24.7°±0.2°、21.6°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
根据一个最优选方面，本发明提供的晶型III的X射线粉末衍射图还在2theta值为22.6°±0.2°、4.3°±0.2°、12.7°±0.2°、26.2°±0.2°、24.7°±0.2°、21.6°±0.2°处均具有特征峰。在根据该方案的一个具体实施方式中，晶型III的X射线粉末衍射图基本上与图7一致。其中显示了共41个特征峰，这些特征峰的位置以及峰强度如表5所示。在根据该方案的又一个具体实施方式中，晶型III的X射线粉末衍射图中显示了共38个特征峰，这些特征峰的位置以及峰强度如表6所示。在根据该方案的还一个具体实施方式中，晶型III的X射线粉末衍射图中显示了共29个特征峰，这些特征峰的位置以及峰强度如表7所示。
还优选地，本发明提供的晶型III在加热至70～78℃附近开始出现第一个吸热峰，在加热至114～126℃附近开始出现第二个吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图8所示。
还优选地，本发明提供的晶型III在加热至114℃附近时，具有约4.4～4.8％的重量损失梯度，其热重分析图如图9所示。
根据本发明，晶型III中水的含量(或x值)优选为0.5～3摩尔之间的任意数值，更优选为2～3摩尔之间任意数值，进一步优选为2摩尔或3摩尔，其中以2摩尔为最优选。
本发明的另一个目的是提供一种CDK抑制剂和MEK抑制剂的共晶单晶，该共晶为上述晶型I，该共晶单晶为无色透明长棒状晶体，属于单斜晶系，空间群P21/c，单胞参数 α＝90°，β＝106.0±0.2°，γ＝90°。
优选地，该共晶单晶的单胞参数α＝90°，β＝105.95～106.05°，γ＝90°。具体地，该共晶单晶的单胞参数 α＝90°，β＝105.99＝～106.1°，γ＝90°。更具体地，该共晶单晶的单胞参数 α＝90°，β＝105.999～106.001°，γ＝90°。在一个具体的实施方案中，单胞参数为α＝90°，β＝106.000(6)°，γ＝90°。
根据本发明的一个具体实施方案，共晶单晶的不对称结构单元中包含有一个MEK162阴离子或分子，一个LEE011阳离子或分子，三个水分子；晶体的单位晶胞中包含四个MEK162阴离子或分子，四个LEE011阳离子或分子，十二个水分子；其不对称结构单元示意图如图22所示，单位晶胞示意图如图23所示。
本发明的另一个目的是提供一种所述的共晶的制备方法，其包括将LEE011和MEK162在选自醇类有机溶剂、酮类有机溶剂、醚类有机溶剂、腈类有机溶剂、水中的一种或多种的溶剂体系中混合，然后通过挥发、搅拌或降温得到所述的共晶。
优选地，在0～50℃下将所述的LEE011和所述的MEK162在所述的溶剂体系中混合。
进一步地，所述的醇类有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇等；所述的酮类有机溶剂包括但不限于丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等；所述的醚类有机溶剂包括但不限于环醚类、烷基醚类等，其中烷基醚类如如四氢呋喃、1，4二氧六环、甲基叔丁基醚等；所述的腈类有机溶剂包括但不限于乙腈等。
优选地，所述的溶剂体系为选自乙腈、乙醇、甲醇、水中的一种或多种。
根据本发明，当所述的溶剂体系为水与乙腈的混合溶剂或为水与乙醇的混合溶剂时，得到的共晶为晶型I；当所述的溶剂体系为甲醇时，得到的共晶为晶型III。
进一步地，将所述的晶型I进行脱水得到晶型II。
根据本发明的一个具体方面，本发明还提供一种所述的共晶的制备方法，其包括将LEE011和MEK162在含水的溶剂体系中混合，然后通过挥发、搅拌或降温得到晶型I。
优选地，所述的含水的溶剂体系为水与醇类有机溶剂形成的溶剂体系或者是水与腈类有机溶剂形成的溶剂体系。
更为优选地，所述的含水的溶剂体系为水与乙醇形成的溶剂体系或者是水与乙腈形成的溶剂体系。
本发明中，对于有机溶剂和水二者混合的比例没有特别的限制，发明人采用了各种比例的混合溶剂进行试验，均能很好地得到晶型I。
优选地，在0～50℃下将所述的LEE011和所述的MEK162在所述的含水的溶剂体系中混合。
优选地，所述的MEK162的投料质量与所述的含水的溶剂体系的投料体积比为6～10mg/mL。
优选地，所述的LEE011和所述的MEK162的投料质量比为1∶0.9～2。
根据本发明的又一个具体方面，本发明还提供一种所述的共晶的制备方法，晶型II的制备方法包括步骤一或步骤二：
步骤一：采用上述制备方法制备所述的晶型I，然后将所述的晶型I脱水得到晶型II；
步骤二：将LEE011和MEK162在有机溶剂中混合，然后通过挥发、搅拌或降温得到晶型II。
优选地，步骤一中，将所述的晶型I加热至130～140℃进行所述的脱水。
优选地，步骤二中，所述的有机溶剂为乙腈或乙醇。
根据本发明的第三个具体方面，本发明还提供一种所述的共晶的制备方法，晶型III的制备方法包括步骤一或步骤二：
步骤一：采用上述制备方法制备所述的晶型I，然后将所述的晶型I在醇类有机溶剂或醇类有机溶剂与水、酮类有机溶剂、醚类有机溶剂或腈类有机溶剂的混合溶剂体系中混合，然后通过挥发的方法得到晶型III；
步骤二：将LEE011和MEK162在醇类有机溶剂中混合，然后通过挥发的方法得到晶型III。
优选地，步骤一中，所述的晶型I的投料质量与所述的醇类有机溶剂或醇类有机溶剂与水、酮类有机溶剂、醚类有机溶剂或腈类有机溶剂的混合溶剂体系的投料体积比为8～25mg/mL。
优选地，步骤一中，将所述的晶型I在醇类有机溶剂中混合，然后通过挥发的方法得到晶型III。
更为优选地，所述的醇类有机溶剂包括甲醇。
优选地，步骤二中，所述的LEE011和所述的MEK162的投料质量比为1∶0.9～1.1。
优选地，步骤二中，所述的MEK162的投料质量与所述的醇类有机溶剂的投料体积比为6～7mg/mL。
本发明的第三个目的是提供一种药用组合物，包括活性成分和药学上可接受的赋形剂，所述的活性成分包括所述的共晶。
根据本发明的一个具体方面，本发明提供一种药用组合物，包括活性成分和药学上可接受的赋形剂，所述的活性成分包括晶型I、晶型II、晶型III中的一种或多种。
本发明的第四个目的是提供一种所述的共晶在制备治疗癌症药物制剂中的用途。
根据本发明的一个具体方面，本发明提供一种晶型I、晶型II、晶型III中的一种或多种的混合物在制备治疗癌症药物制剂中的用途。
本发明的第五个目的是提供一种所述的共晶在治疗癌症中的用途。
本发明的第六个目的是提供一种治疗癌症的方法，其包括向患者施加如上所述的共晶或药用组合物。
更进一步的，所述癌症包括但不限于黑色素瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、淋巴瘤、肺癌。
本发明的有益效果为：
本发明首次提供LEE011和MEK162的共晶，且研究表明这些共晶在生物利用度、治疗效果、药效稳定性和工艺可开发性以及存储性等方面均表现良好，特别是其治疗效果明显优于LEE011和MEK162的简单混合物。
附图说明
图1为实施例1制得的晶型I的XRPD图；
图2为实施例1制得的晶型I的DSC图；
图3为实施例1制得的晶型I的TGA图；
图4为实施例4制得的晶型II的XRPD图；
图5为实施例4制得的晶型II的DSC图；
图6为实施例4制得的晶型II的TGA图；
图7为实施例5制得的晶型III的XRPD图；
图8为实施例5制得的晶型III的DSC图；
图9为实施例5制得的晶型III的TGA图；
图10为晶型I的DVS图；
图11为晶型III的DVS图；
图12为晶型I在25℃/60％RH条件下稳定性对比图(上图为放置14天后的XRPD图，下图为放置前的XRPD图)；
图13为晶型I在40℃/75％RH条件下稳定性对比图(上图为放置14天后的XRPD图，下图为放置前的XRPD图)；
图14为晶型III在25℃/60％RH条件下稳定性对比图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置30天后的XRPD图)；
图15为晶型III在40℃/75％RH条件下稳定性对比图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置30天后的XRPD图)；
图16为晶型I和物理混合物的在SGF中溶解度对比图；
图17为晶型I和物理混合物的在FaSSIF中溶解度对比图；
图18为MEK162游离碱单组分和MEK162-LEE011按1∶1结合的共晶晶型I治疗黑色素瘤的体内有效性的对比图；
图19为晶型II的DVS图；
图20为晶型II经过DVS实验后的XRPD图(上图为晶型I的XRPD图，下图为经过DVS试验后的XRPD)；
图21为晶型II在25℃/25％RH条件下稳定性对比图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置2天后的XRPD图)；
图22为晶型I的不对称结构单元示意图；
图23为晶型I的单位晶胞示意图；
图24为晶型III的核磁图。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。制备方法中作为原料的LEE011和MEK162游离形式通过已知方法制备得到。
在本发明的晶型的制备方法中：
所述“室温”指15～25℃。
所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分钟，优选300～900转/分钟。
所述“分离”，采用本领域的常规方法完成，例如离心或过滤。“离心”的操作为：将欲分离的样品置于离心管中，以10000转/分的速率进行离心，至固体全部沉至离心管底部。
除非特别说明，所述“干燥”可以在室温或更高的温度下进行。干燥温度室温～约60℃，或者到40℃，或者到50℃。干燥时间可以为2～48小时，或者过夜。干燥在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。
本发明中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X-射线衍射图不必和这里所指的例子中的X射线衍射图完全一致。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。
“晶型”和“多晶型”以及其他相关词汇在本发明中指的是固体化合物在晶体结构中以特定的晶型状态存在。多晶型理化性质的不同可以体现在储存稳定性、可压缩性、密度、溶出速度等方面。在极端的情况下，溶解度或溶出速度的不同可以造成药物低效，甚至毒性。
药物共晶是同一晶体结构中含有两种分子的晶体。两种分子之间的作用一般为非共价键(比如氢键，π-π共轭，卤键等)。药物共晶的形成一般不会破坏药物活性成分的共价键。本发明中所使用的短语“有效治疗量”或“治疗有效量”是指引起由研究人员、兽医、医生或其他临床医师在组织、***、动物、个体或人中所要寻求的生物反应或药物反应的活性化合物或药剂的量。
本发明中所使用的术语“治疗”是指下列中的一种或多种：(1)预防疾病；例如在可能倾向于罹患疾病、病症或障碍、但还没有遭受或显示该疾病的病变或症状的个体中预防该疾病、病症或障碍；(2)抑制该疾病；例如在正遭受或显示该疾病、病症或障碍的病变或症状的个体中抑制该疾病、病症或障碍；以及(3)改善该疾病；例如，在遭受或显示该疾病、病症或障碍的病变或症状的个体中改善该疾病、病症或障碍(即逆转病变和/或症状)，例如减低疾病的严重度。
在一些实施方案中，本发明的新晶型，包括是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
需要说明的是，本发明中提及的数值及数值范围不应被狭隘地理解为数值或数值范围本身，本领域技术人员应当理解其可以根据具体技术环境的不同，在不背离本发明精神和原则的基础上围绕具体数值有所浮动，本发明中，这种本领域技术人员可预见的浮动范围多以术语“约”来表示。
药物的多晶型可通过包括但不限于如下的方法获得：熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、失溶剂、快速挥发、快速降温、慢速降温、蒸汽扩散和升华。有时，不同的方法也可能获得相同的结晶。多晶型可以通过X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TGA)、光学显微镜技术、吸湿性等来检测、发现和归类。而本发明晶型采用的结晶方式为挥发、搅拌和降温方式。
此外，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的本发明的共晶，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，上述共晶可以为晶型I、晶型II、晶型III中的一种或多种的混合物。此外，所述药物组合物还可以包含其它可药用的共晶的盐、其盐的晶型或无定型物。任选地，本发明的晶型可以作为单独的活性剂施用，或者它们可以与其它活性剂组合施用，包括具有相同或相似治疗活性并且对于此类组合施用确定为安全且有效的其它化合物。在特别的实施方案中，两种(或多种)活性剂的共同施用使得可以显著降低所用的每种活性剂的剂量，从而降低所见的副作用。
上述药物组合物可制成一定的剂型，通过适合的途径给药。例如口服、肠胃外(包括皮下、肌肉、静脉或皮内)、直肠、透皮、经鼻、***等途径。适合口服给药的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、溶液、糖浆剂或混悬剂，根据需要，可适于药物活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放；适合肠胃外给药的剂型包括水性或非水性的无菌注射溶液、乳液或混悬液；适合直肠给药的剂型包括栓剂或灌肠剂；适合透皮给药的剂型包括软膏、霜剂、贴剂；适合经鼻给药的剂型包括气雾剂、喷剂、滴鼻剂；适合***给药的剂型包括栓剂、塞剂、凝胶、糊剂或喷剂。优选地，由于本发明的晶型具有出人意料的低吸湿性和在水中或乙醇水溶液中的稳定性，因此，尤其适合制备成片剂、混悬剂、胶囊剂、崩解片、即释、缓释和控释片剂；进一步优选为片剂、混悬剂和胶囊剂。
上述药物组合物中药学上可接受的赋形剂，在固体口服剂型的情况下，包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如***胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的赋形剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。任选地，对片剂涂覆包衣层，例如提供虫胶隔离包衣、糖衣或聚合物包衣，包衣层中的聚合物例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素或淀粉，还可以包括抗粘着剂如二氧化硅、滑石粉，乳浊剂如二氧化钛，着色剂如氧化铁类着色剂。在液体口服剂型的情况下，合适的赋形剂包括水、油类、醇类、二醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；水或非水的无菌混悬剂可含有悬浮剂和增稠剂；适用于水性混悬剂的赋形剂包括合成胶或天然胶例如***树胶、苍耳树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。在胃肠外给药剂型的情况下，水或非水的无菌注射溶液的赋形剂通常为无菌水、生理盐水或葡萄糖水溶液，可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和能够使该药物组合物与血液等渗的溶质。每一种赋形剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于患者无害。
所述药物组合物可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，将本发明晶型与一种或多种药学上可接受的赋形剂相混合，任选地与一种或多种其他的药物活性成分相混合。例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂可以通过混合、制粒、压片或填充胶囊等工艺来制备；粉剂通过将研细到合适大小的药物活性成分及赋形剂混合来制备；溶液和糖浆剂可通过将药物活性成分溶解于适当调味的水或水性溶液中来制备；混悬剂可通过将药物活性成分分散于药学上可接受的载体中来制备。
特别提及的是固体制剂的湿法制粒工艺，以片剂的湿法制粒为例，制备工艺是：混合活性成分、填充剂、粘合剂等干固体，用润湿剂例如水或醇润湿，将该润湿的固体制成凝聚物或颗粒剂，继续湿法制粒，直到获得所要求的均匀粒径，随后干燥该颗粒产物。然后将得到的干燥颗粒与崩解剂、润滑剂、抗粘着剂等混合，在制片机中压片；可选地，用适当的包衣粉进行包衣。
此外，还特别提及的是口服混悬剂，这种给药形式的一个优点是患者可以不必吞咽固体形式，尤其对于吞咽固体形式可能有困难的老年人、儿童或口腔、咽喉损伤的患者。混悬剂是将固体颗粒分散在液体中形成的两相***，在混悬剂的水或水性载体中仍保持其原有的固体形式的晶体预期将更有利于保持药物产品性质的稳定。口服混悬剂中的其他组分可包括缓冲剂、表面活性剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、味道掩盖剂等。
本发明提供的共晶具有适用于上述剂型的有利性质。
此外，本发明提供共晶在制备癌症药物中的用途。
所述“癌症”包括皮肤或机体器官中细胞的恶性或良性生长，所述器官包括但不限于***、***、肺、肾、胰、胃或肠。癌症易于侵入相邻的组织并且扩散(转移)到较远的器官，例如骨、肝、肺或脑。本发明所述的癌症包括转移肿瘤细胞型，例如但不限于黑素瘤、淋巴瘤、白血病、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和肥大细胞瘤，以及组织癌类型，例如但不限于结肠直肠癌、***癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、乳癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、胶质母细胞瘤、原发性肝癌、卵巢癌、***癌和子宫平滑肌肉瘤。
下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集，测试温度为常规温度，例如25℃。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu，Kα
1.540598；1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface Measurement SystemsLtd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
温度：25℃
载气，流速：N2，200毫升/分钟
单位时间质量变化：0.002％/分钟
相对湿度范围：0％RH-95％RH
实施例1
晶型I的制备方法：
将26.6mg的MEK162和4mL乙腈/水(v∶v＝19∶1)置于50℃下搅拌30分钟，加入16.0mg LEE011，继续搅拌过夜并缓慢降温至20℃，收集固体即可得到。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD图如图1，其DSC图如图2，其TGA图如图3。从图2可知，本实施例的晶型I在被加热至86～95℃附近开始出现第一个吸热峰，在130～142℃附近开始出现第二个吸热峰。从图3可知，本实施例的晶型I在被加热至110℃附近时，具有约5～6％的重量损失梯度。
表1
实施例2
晶型I的制备方法：
将9.7mg的MEK162和1mL乙腈/水(v∶v＝1∶1)置于室温(25±3℃)下搅拌30分钟，加入10.0mg LEE011，继续搅拌过夜，即可得到。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2
实施例3
晶型I的制备方法：
将8.7mg的MEK162和1mL乙醇/水(v∶v＝9∶1)置于室温(25±3℃)下搅拌30分钟，加入8.5mg LEE011，继续搅拌过夜，即可得到。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表3所示。
表3
实施例4
晶型II的制备方法：
将5.64mg实施例1制得的晶型I的样品以5℃/min的速率加热至135℃，在135℃平衡5min，再冷却至室温(25±3℃)即可得到晶型II。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表4所示。其XRPD图如图4，其DSC图如图5，其TGA图如图6。从图5可知，本实施例提供的晶型II在被加热至132～146℃附近开始出现吸热峰。从图6可知，本实施例提供的晶型II在被加热至130℃附近时，具有约2.6～2.9％的重量损失梯度。
本实施例中，从图5和图6可以看出，TGA失重较小，DSC上没有脱溶剂或脱水的峰，因此可推测出晶型II为无水物。
本实施例中，由于晶型II可通过加热共晶晶型I得到，在加热温度没有到熔点前，共晶晶型II的摩尔比与晶型I是相同的。
表4
实施例5
晶型III的制备方法：
将327mg实施例1制得的晶型I加入20mL玻璃瓶中，加入15mL的MeOH常温(25±3℃)下溶清，过滤取4.0ml滤液至20ml玻璃瓶，常温(25±3℃)缓慢挥发完溶剂，即可得到。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表5所示。其XRPD图如图7，其DSC图如图8，其TGA图如图9。从图8可知，本实施例提供的晶型III在加热至70～78℃附近开始出现第一个吸热峰，在加热至114～126℃附近开始出现第二个吸热峰。从图9可知，本实施例提供的晶型III在加热至114℃附近时，具有约4.4～4.8％的重量损失梯度。
本实施例中，从图8、图9、图24可以看出，核磁数据上没有检测到溶剂峰，根据TGA失重可推测出晶型III中的水的含量约为2摩尔。
表5
实施例6
晶型III的制备方法：
将16.1mg实施例1制得的晶型I加入5mL小瓶，常温(25±3℃)下加入2.0mL的MeOH至溶清，过滤取0.5mL滤液至1.5mL玻璃瓶，常温(25±3℃)缓慢挥发完溶剂，即可得到。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表6所示。
表6
实施例7
晶型III的制备方法：
将50.0mg的MEK162和49.3mg的LEE011加入20mL玻璃瓶中，常温(25±3℃)下加入8.0mL MeOH溶剂至溶清，过滤取4.0mL滤液至20mL玻璃瓶，常温(25±3℃)缓慢挥发完溶剂，即可得到。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表7所示。
表7
实施例8
(一)、晶型I中MEK162与LEE011共组分摩尔比的研究：
MEK162与LEE011共晶的摩尔比是溶于甲醇中通过HPLC(高效液相色谱)确定的，结果表明MEK162与LEE011的摩尔比是1∶1，如表8所示。
表8
化合物 MEK162与LEE011共晶
MEK162浓度(mmol/L) 0.128
LEE011浓度(mmol/L) 0.131
摩尔比 1∶1
(二)、晶型III中MEK162和LEE011组分摩尔比的研究：
称量1.504mg本发明实施例5制得的晶型III加入玻璃瓶，加入10mLMeOH溶剂溶清，用高效液相色谱仪器测试并计算溶液中MEK162和LEE011的摩尔比。结果如表9。
表9
化合物 MEK162/LEE011组分
MEK162浓度(mmol/L) 0.157
LEE011浓度(mmol/L) 0.153
摩尔比 1∶1
实施例9
(一)、晶型I的引湿性研究：
取约10mg本发明实施例1制得的晶型I进行动态水分吸附(DVS)测试。结果如表10，DVS图如图10。
表10
(二)、晶型II的引湿性研究：
取约10mg本发明实施例4相同方法制得的晶型II进行动态水分吸附(DVS)测试。结果如表11，DVS图如图19。
表11
晶型II经过DVS实验后XRPD验证晶型已经转变成晶型I，如图20。
(三)、晶型III的引湿性研究：
取约10mg本发明实施例5制得的晶型III进行动态水分吸附(DVS)测试。结果如表12，DVS图如图13。
表12
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则)：
潮解：吸收足量水分形成液体；
极具引湿性：引湿增重不小于15％；
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％；
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
结果表明，本发明的晶型I从10％相对湿度到80％相对湿度下平衡后增重2.28％，引湿性较低。且从10％相对湿度到95％相对湿度下平衡后增重2.77％，说明不易受高湿度影响而潮解。
结果表明，本发明的晶型III从10％相对湿度到80％相对湿度下平衡后增重1.12％，略有引湿性。且从10％相对湿度到95％相对湿度下平衡后增重1.93％，说明不易受高湿度影响而潮解。
实施例10
(一)、晶型I的稳定性研究：
取本发明实施例1制得的晶型I两份样品敞口放置于25℃/60％RH(相对湿度)，40℃/75％RH条件下，14天后取样测XRPD。实验结果如表13。
表13
起始晶型 放置条件 放置时间 晶型变化
晶型I 25℃/60％RH 14天 晶型I保持不变(如图12)
晶型I 40℃/75％RH 14天 晶型I保持不变(如图13)
结果表明，本发明的晶型I在25℃/60％RH，40℃/75％RH两种条件下放置14天，晶型没有发生改变。
(二)、晶型II的稳定性研究：
取本发明实施例4制得的晶型II两份样品敞口放置于25(±3)℃/25％RH(相对湿度)条件下，2天后取样测XRPD。实验结果如表14。
表14
起始晶型 放置条件 放置时间 晶型变化
晶型II 25(±3)℃/25％RH 2天 晶型II变成晶型I(如图21)
结果表明，本发明的晶型I在25(±3)℃/25％RH条件下放置2天，晶型II就变成晶型I。
(三)、晶型III的稳定性研究：
取本发明实施例5制得的晶型III两份样品敞口放置于25℃/60％RH，40℃/75％RH，30天后取样测XRPD。实验结果如下表15。
表15
起始晶型 放置条件 放置时间 晶型变化
晶型III 25℃/60％RH 30天 晶型III保持不变(如图14)
晶型III 40℃/75％RH 30天 晶型III保持不变(如图15)
结果表明，本发明的晶型III在25℃/60％RH，40℃/75％RH两种条件下放置30天，晶型没有发生改变。
实施例11
晶型I的单晶研究：
X-射线单晶衍射仪：Bruker D8 Venture
X-ray光源：型号：TURBO X-RAY SOURCE型高强度微聚焦旋转阳极光源
波长：Mo/Kα(λ＝0.71073)
功率：2.5KW
探测器：PHOTON 100型CMOS面探测器
测角仪：三轴测角仪
测试温度：153.15K
用于结构解析的计算机程序：初解：ShelXT(直接法)，
精修：ShelXL 2014(最小二乘法)
取5.3mg实施例1制得的共晶晶型I的样品在4mL THF/H2O(1∶3)的体系中溶清过滤，然后放置在室温下，缓慢挥发一个月即得。
实验通式：C40H45BrF2N12O4·3H2O
分子量：929.83
结晶颜色：无色透明
结晶形状：长棒状
晶系：单斜晶系
空间群：P21/c
晶胞参数：
α＝90°
β＝106.000(6)°
γ＝90°
单位晶胞体积：
Z(单位晶胞中所含实验通式的个数)：4
计算密度：1.475g/cm3
结构描述：单晶衍射及结构解析表明，该晶体属单斜晶系，P21/c空间群，单胞参数为{ α＝90°，β＝106.000(6)°，γ＝90°；}。晶体的不对称结构单元中包含有一个MEK162阴离子或分子，一个LEE011阳离子或分子，三个水分子。晶体的单位晶胞中包含四个MEK162阴离子或分子，四个LEE011阳离子或分子，十二个水分子，其不对称结构单元示意图如图22所示，单位晶胞示意图如图23所示。
实施例12
晶型I与物理混合物溶解度对比研究：
将实施例1制得的晶型I与LEE011和MEK162等摩尔物理混合物的样品分别用pH1.8的SGF(人工胃液)和pH6.5的FaSSIF(空腹状态下的人工肠液)配制成饱和溶液，在30分钟，1个小时，2个小时和24个小时后通过高效液相色谱(HPLC)法分别测定饱和溶液中MEK162的含量。两样品中溶解度对比(以MEK162浓度计)如图16(SGF中)和图17(FaSSIF中)。
通过上述对比结果可以看出，在SGF和FaSSIF中放置30分钟，1个小时后，2个小时后和24个小时后，本发明的晶型I的溶解度比二者等摩尔物理混合物溶解度更高。
实施例13
体内药效评价
对MEK162游离碱单组分和MEK162-LEE011按1∶1结合的共晶晶型I治疗黑色素瘤的体内有效性分别进行了研究，试验对象为成功移植有NRAS基因突变黑色素瘤的BALB/C雌性裸鼠，动物模型为异种移植模型；试验方法为将小鼠皮下接种取自荷瘤小鼠的并切块的肿瘤块，待肿瘤长到一定大小后根据肿瘤的平均大小随机分组，每组八只，随机分组日计为0天，分组后第一天开始灌胃给药，共给药35天，在不同时间点测量肿瘤大小，每周测量两次，比较评估MEK162单组分和MEK162-LEE011共晶对肿瘤的抑制作用；MEK162单组分组剂量为3.5mg·kg-1(按游离碱计)，每日2次，MEK162-LEE011共晶组剂量为7mg·kg-1(按无水共晶计)，每日2次，设置空白组为0.5％羟丙甲纤维素和1％吐温80的水溶液，每日给药2次。
结果(见图18)表明，与MEK162单组分组的小鼠相比，MEK162-LEE011共晶组的小鼠其肿瘤体积更小，说明共晶的抗肿瘤效果优于MEK162单组份。
药代动力学
对MEK162游离碱单组分(A组)、MEK162与LEE011琥珀酸盐的等摩尔物理混合物(B组)以及MEK162-LEE011等摩尔结合的共晶晶型I(C组)在大鼠体内的药代动力学特点分别进行了研究。选择标准体重的雄性SD大鼠为试验对象，每组3只，灌胃给药。A组剂量为5mg·kg-1(按游离碱计)，B组两组分的剂量均为5mg·kg-1(按游离碱计)，C组剂量为10mg·kg-1(按无水共晶计)，通过分子量折算，二者各自的剂量约为5mg·kg-1(按游离碱计)。
结果显示，在各组分给药剂量基本一致的情况下，B组物理混合联合给药和C组二者的游离碱制成共晶给药，MEK162的暴露量比A组单独给予MEK162均有不同程度的提高，其中B组药-时曲线下面积(AUC0-inf)为16439±5461ng·h·mL-1，C组为21926±5875ng·h·mL-1，分别为A组(AUC0-inf：11325±895ng·h·mL-1)的约1.5和1.9倍，推测MEK162与LEE011共同给药时，后者可能会对前者的暴露量有一定提高，尤其制成共晶给药后，MEK162的AUC0-inf明显增加；并且C组共晶给药较B组物理混合给药，MEK162的暴露量亦有提高，前者约为后者的1.3倍。
此外，在达峰时间(Tmax)几乎相当的情况下(A组：0.25h，B组：0.33h，C组：0.25h)，C组共晶给药后MEK162的血药峰浓度(Cmax)为10145±2392ng·mL-1，相对于A组单独给药MEK162的Cmax为3242±576ng·mL-1，提高了近3倍，而B组(Cmax：3571±630ng·mL-1)则没有明显变化。
综上可得出MEK162和LEE011制成共晶给药后，MEK162的AUC0-inf和Cmax均有不同程度的提高，有利于一定程度上提高MEK162的生物利用度。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (17)

1.一种CDK抑制剂和MEK抑制剂的共晶，其特征在于：所述的共晶结构式如式(I)所示，其中，x为选自0-3之间的数，所述的共晶为水合物晶型I，所述的晶型I以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为19.3°±0.2°、22.7°±0.2°、10.4°±0.2°、11.4°±0.2°、23.6°±0.2°、13.4°±0.2°处具有特征峰
2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于：所述的晶型I的X射线粉末衍射图还在2theta值为21.6°±0.2°、26.0°±0.2°、8.3°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
3.根据权利要求2所述的共晶，其特征在于：所述的晶型I的X射线粉末衍射图还在2theta值为21.6°±0.2°、26.0°±0.2°、8.3°±0.2°处具有特征峰。
4.根据权利要求1或2或3所述的共晶，其特征在于：所述晶型I的结构式式(I)中，x为选自0.5～3之间的数。
5.一种CDK抑制剂和MEK抑制剂的共晶单晶，其特征在于：该共晶为权利要求1至4中任一项所述的晶型I，该共晶单晶为无色透明长棒状晶体，属于单斜晶系，空间群P21/c，单胞参数α＝90°，β＝106.0±0.2°，γ＝90°。
6.根据权利要求5所述的CDK抑制剂和MEK抑制剂的共晶单晶，其特征在于：该共晶单晶的单胞参数α＝90°，β＝105.95～106.05°，γ＝90°。
7.根据权利要求6所述的CDK抑制剂和MEK抑制剂的共晶单晶，其特征在于：该共晶单晶的单胞参数α＝90°，β＝105.99～106.01°，γ＝90°。
8.根据权利要求7所述的CDK抑制剂和MEK抑制剂的共晶单晶，其特征在于：该共晶单晶的单胞参数 α＝90°，β＝105.999～106.001°，γ＝90°。
9.根据权利要求8所述的CDK抑制剂和MEK抑制剂的共晶单晶，其特征在于：该共晶单晶的单胞参数α＝90°，β＝106.000°，γ＝90°。
10.一种如权利要求1至4中任一项所述的共晶的制备方法，其特征在于：将LEE011和MEK162在含水的溶剂体系中混合，然后通过挥发、搅拌或降温得到晶型I。
11.根据权利要求10所述的共晶的制备方法，其特征在于：所述的含水的溶剂体系为水与醇类有机溶剂形成的溶剂体系或者是水与腈类有机溶剂形成的溶剂体系。
12.根据权利要求11所述的共晶的制备方法，其特征在于：所述的含水的溶剂体系为水与乙醇形成的溶剂体系或者是水与乙腈形成的溶剂体系。
13.根据权利要求10所述的共晶的制备方法，其特征在于：在0～50℃下将所述的LEE011和所述的MEK162在所述的含水的溶剂体系中混合。
14.根据权利要求10所述的共晶的制备方法，其特征在于：所述的MEK162的投料质量与所述的含水的溶剂体系的投料体积比为6～10mg/mL。
15.根据权利要求10所述的共晶的制备方法，其特征在于：所述的LEE011和所述的MEK162的投料质量比为1:0.9～2。
16.一种药用组合物，包括活性成分和药学上可接受的赋形剂，其特征在于：所述的活性成分包括如权利要求1至4中任一项所述的共晶。
17.一种如权利要求1至4中任一项所述的共晶在制备治疗癌症药物制剂中的用途。
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