ES2863657T3

ES2863657T3 - Procedimiento mejorado para producir partículas de polímero monodispersas magnéticas

Info

Publication number: ES2863657T3
Application number: ES14805947T
Authority: ES
Inventors: Christoph Seidel; Jens Christian Bolle; Sandra Recklies
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2013-12-04
Filing date: 2014-12-03
Publication date: 2021-10-11
Anticipated expiration: 2034-12-03
Also published as: WO2015082540A1; EP3078035A1; EP3078035B1; CA2926883A1; CN105765672A; JP6552497B2; US10573443B2; JP2016539232A; CN105765672B; US20160276080A1; CA2926883C

Abstract

Un procedimiento para producir partículas de polímero magnéticas, comprendiendo el procedimiento las etapas de (a) preparar una emulsión a partir de un disolvente polar y los siguientes componentes: un monómero líquido que es polimerizable por radicales e inmiscible con el disolvente polar, ii. un iniciador de radicales que es soluble en el monómero, iii. un estabilizador estérico, y iv. un ferrofluido que consiste en partículas magnéticas coloidales recubiertas de tensioactivo en un fluido portador que es un disolvente hidrófobo que es miscible con el monómero, en el que el disolvente polar forma la fase continua de la emulsión; (b) añadir partículas de polímero de siembra a la emulsión, mezclar para formar una emulsión sembrada e incubar la emulsión sembrada, hinchando, de este modo, las partículas de polímero de siembra; (c) activar el iniciador de radicales y polimerizar el monómero en las partículas de polímero de siembra hinchadas, con lo que el fluido portador no participa en la polimerización; produciendo, de este modo, las partículas de polímero magnéticas.

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento mejorado para producir partículas de polímero monodispersas magnéticas

La presente divulgación trata de la preparación de partículas de polímero monodispersas comenzando a partir de partículas de siembra poliméricas. Aquí se divulga un procedimiento simplificado para producir partículas de polímero magnéticas, comprendiendo el procedimiento las etapas de (a) preparar una emulsión a partir de un disolvente polar y los siguientes componentes: (i) un monómero líquido que es polimerizable por radicales e inmiscible con el disolvente polar, (ii) un iniciador de radicales que es soluble en el monómero, (iii) un estabilizador estérico y (iv) un ferrofluido que consiste en partículas magnéticas coloidales recubiertas de tensioactivo en un fluido portador que es un disolvente hidrófobo que es miscible con el monómero, en el que el disolvente polar forma la fase continua de la emulsión; (b) añadir partículas de polímero de siembra a la emulsión, mezclar para formar una emulsión sembrada e incubar la emulsión sembrada, hinchando, de este modo, las partículas de polímero de siembra; (c) activar el iniciador de radicales y polimerizar el monómero en las partículas de polímero de siembra hinchadas, con lo que el fluido portador no participa en la polimerización; produciendo, de este modo, las partículas de polímero magnéticas. Como resultado del procedimiento, se pueden proporcionar partículas magnéticas monodispersas. Las partículas se caracterizan por una distribución uniforme de material magnético y una ausencia de resudación de magnetita. Las partículas magnéticas se usan ampliamente, por ejemplo, para la separación celular selectiva y para la separación inmunomagnética dentro de la microbiología y la biología molecular.

Antecedentes

La llamada técnica de "polimerización en emulsión sembrada sucesiva" es un procedimiento de hinchamiento activado de partículas de polímero. De forma importante, el procedimiento permite la preparación de gránulos esféricos monodispersos de tamaño predecible de 1 a 100 pm de diámetro (Ugelstad J. et al., Blood Purif. 11 (1993) 349-369). Las partículas de polímero se pueden preparar a partir de una serie de materiales monoméricos diferentes y con diversas morfologías que incluyen estructuras macroporosas. El documento WO 2000/61647 divulga un procedimiento para la preparación de partículas de polímero monodispersas que se forman poniendo en contacto monómeros con dispersiones acuosas que comprenden polímeros/oligómeros de siembra hinchables monodispersos, e iniciando la polimerización en presencia de un estabilizador estérico. Las partículas de siembra hinchadas resultantes se caracterizan por el diámetro de modo de partículas.

Los gránulos porosos forman la base de las partículas de polímero monodispersas magnetizables que comprenden óxidos de hierro magnéticos como pequeños granos, por ejemplo, presentes en los volúmenes de poro de los gránulos. Con este fin, el documento ^{W o}2000/61647 menciona el concepto de recubrimiento de partículas de polímero monodispersas con recubrimientos magnéticos como una etapa posterior a las etapas de hinchamiento y polimerización. Sin embargo, el documento US 4.707.523 divulga en particular la preparación de micropartículas de poliestireno monodispersas. En un procedimiento ejemplar, las partículas de siembra de poliestireno se hicieron crecer hasta un tamaño mayor hinchando las partículas de siembra en una emulsión agitada que comprendía agua, ciclohexano, estireno, divinilbenceno, peróxido de benzoílo y dodecilsulfato de sodio. Después de un determinado espacio de tiempo durante el que se permitió que tuviera lugar el hinchamiento, se elevó la temperatura de la mezcla, comenzando, de este modo, el procedimiento de polimerización que tuvo lugar durante un espacio de tiempo adicional. Las micropartículas de poliestireno resultantes se nitraron posteriormente con H²SO⁴/HNO³concentrado, funcionalizando, de este modo, el polímero con grupos -NO ²(nitro). Dichas partículas de polímero funcionalizado finalmente se hicieron reaccionar con Fe en polvo en presencia de HCl, oxidando, de este modo, el hierro con los grupos nitro. La reacción da lugar a un depósito de óxido de hierro en la superficie de las micropartículas de poliestireno, así como en la superficie accesible de los poros que pueden estar presentes en las partículas. En particular, el procedimiento del documento US 4.707.523 se compone de tres etapas principales separadas: (i) generación de partículas monodispersas, (ii) nitración de las partículas y (iii) depósito de óxido metálico. La etapa de nitración requiere el uso de sustancias químicas agresivas y, por lo tanto, un equipo bastante complejo para una síntesis rutinaria segura a mayor escala.

El documento EP 1391 899 A1 divulga otro procedimiento para producir partículas de polímero magnéticas. En primer lugar, se proporciona un polvo de partículas de polímero hidrófobas, tales como partículas de poliestirol, que se pueden obtener como partículas de polímero monodispersas por medio de un procedimiento de polimerización en emulsión sembrada sucesiva. El documento divulga la primera etapa de formación de una dispersión coloidal, comprendiendo la dispersión las partículas como se proporcionan, además un material magnético finamente dividido, por ejemplo, en forma de ferrofluido, y un disolvente orgánico no polar que puede penetrar las partículas de polímero. Por tanto, los ingredientes se mezclaron para formar una dispersión coloidal, dando como resultado su incubación el hinchamiento del polvo hidrófobo. Durante el hinchamiento, las partículas de polímero embebieron material magnético. En una etapa posterior, se retiró el disolvente orgánico no polar, por ejemplo, por medio de evaporación o extracción, dando como resultado, de este modo, partículas de polímero con material magnético atrapado. En particular, el documento EP 1391 899 A1 divulga que puede ser necesario realizar el procedimiento repetidamente. Por tanto, el procedimiento podría requerir un esfuerzo adicional para lograr la absorción de material magnético en una cantidad deseada y/o con una reproducibilidad deseada.

El documento US 4.339.337 divulga un procedimiento para la preparación de gránulos magnéticos de polímeros vinilaromáticos, comprendiendo el procedimiento las etapas de dispersar un material magnético finamente dividido en una solución de monómeros vinilaromáticos polimerizables, poner la dispersión resultante en suspensión en agua y polimerizar los monómeros. Los procedimientos ejemplares divulgados en el documento muestran la producción de partículas magnéticas que tienen diferentes tamaños. El documento parece guardar silencio con respecto a las partículas monodispersas.

El documento US 4.358.388 divulga un procedimiento para preparar látex de polímero magnético. Las partículas cargadas magnéticamente se dispersan en una fase orgánica que comprende un iniciador orgánicamente soluble y un componente monomérico orgánico tal como un monómero vinilaromático. La dispersión se mezcla con una solución acuosa que contiene un agente emulsionante y se homogeneiza. A continuación, se efectúa la polimerización para formar un látex de polímero magnético. En un modo de realización, el componente de monómero orgánico se puede añadir inmediatamente antes de, o durante, la polimerización.

HIROMICHI ETAL: "PREPARATION AND CHARACTERIZATION BY THERMAL ANALYSIS OF MAGNETIC LATEX PARTICLES", JOURNAL OF APPLIED POLYMER SCIENCE, vol. 48, 1993-01-01, páginas 1539-1547, divulgan un procedimiento de polimerización con siembra, pero dispersa las partículas magnéticas en una fase acuosa.

El documento US 2007/123639 A1 divulga un procedimiento de polimerización con partículas magnéticas en una fase hidrófoba, pero no siembra la emulsión.

El objetivo de la divulgación informada en el presente documento era establecer un procedimiento simple, rápido y reproducible para producir partículas de polímero magnéticas que son monodispersas y contienen una cantidad definida de material magnético, en el que el material magnético se distribuye uniformemente por todo el volumen de la partícula de polímero. Además, un objetivo era proporcionar partículas de polímero magnéticas que revisten el material magnético de modo que se reduzca la lixiviación en gran medida o esté sustancialmente ausente.

Sumario

El objetivo se logró proporcionando un procedimiento para producir partículas de polímero magnéticas, comprendiendo el procedimiento las etapas de (a) preparar una emulsión a partir de un disolvente polar y los siguientes componentes: (i) un monómero líquido que es polimerizable por radicales e inmiscible con el disolvente polar, (ii) un iniciador de radicales que es soluble en el monómero, (iii) un estabilizador estérico, (iv) un ferrofluido que consiste en partículas magnéticas coloidales recubiertas de tensioactivo en un fluido portador que es un disolvente hidrófobo que es miscible con el monómero, en el que el disolvente polar forma la fase continua de la emulsión; (b) añadir partículas de polímero de siembra a la emulsión, mezclar para formar una emulsión sembrada e incubar la emulsión sembrada, hinchando, de este modo, las partículas de polímero de siembra; (c) activar el iniciador de radicales y polimerizar el monómero en las partículas de polímero de siembra hinchadas, con lo que el fluido portador no participa en la polimerización; produciendo, de este modo, las partículas de polímero magnéticas.

Descripción detallada

Una idea principal de las enseñanzas divulgadas en el presente documento es el hinchamiento de partículas de siembra de polímero, polimerizadas a partir de monómero en forma de cadena de polímero no ramificada o con un bajo grado de ramificación (es decir, < 5 % [p/p] de elementos que reticulan las cadenas de polímero), teniendo las partículas de siembra diámetros en el intervalo inferior de pm a nm; el procedimiento mejorado como se informa aquí describe el hinchamiento de las partículas de siembra con fluido polimerizable magnético (partículas de núcleo superparamagnéticas estabilizadas específicamente con diámetros seleccionados de forma ventajosa < 30 nm y suspendidas en una solución de monómero, con o sin la ayuda de un agente de solvatación. Con otra gran ventaja, el monómero es una mezcla de dos o más especies de monómero polimerizables de las que una puede actuar como agente reticulante o de ramificación en el procedimiento de polimerización, y que de forma ventajosa está presente en concentraciones > 5 % [p/p].

El nuevo enfoque del presente documento da como resultado el hinchamiento excepcional de partículas de siembra ya polimerizadas en una solución de monómero magnetizable y, por lo tanto, no solo dando como resultado partículas química y mecánicamente estables (sin resudación de hierro) en el intervalo de tamaño de micrómetros. Además, se pueden obtener partículas de polímero magnéticas monodispersas.

Para el propósito de la presente divulgación, determinados términos se definen como sigue en el presente documento. En el caso de un conflicto en una definición en la presente divulgación y la de una referencia citada, la presente divulgación es la que rige.

Como se usa en el presente documento, el término "que comprende" quiere decir que se pueden utilizar otras etapas y otros componentes que no afecten al resultado final. El término "que comprende" engloba las expresiones "que consiste en" y "que consiste esencialmente en". El uso de identificadores en singular, tales como "el/la", "un" o "una" no pretende limitarse únicamente al uso de un único componente, sino que puede incluir múltiples componentes. Por ejemplo, a menos que se establezca de otro modo, la expresión "un compuesto" tiene el significado de "uno o más compuestos". El término "y/o" quiere decir uno o todos los elementos enumerados o una combinación de dos cualesquiera o más de los elementos enumerados. Los intervalos se usan en el presente documento como una forma abreviada para describir todos y cada uno de los valores que están dentro del intervalo (por ejemplo, de 1 a 5 incluye 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,80, 4, 5, etc.). Cualquier valor dentro del intervalo se puede seleccionar como el final del intervalo. Como se usa en el presente documento, el término "temperatura ambiente", a menos que se especifique de otro modo, quiere decir la temperatura ambiente de un laboratorio típico, que normalmente es aproximadamente la temperatura y presión ambiente estándar (SATP, 25 °C, 100 kPa). Como se usa en el presente documento, un compuesto "purificado" o "aislado" quiere decir que el compuesto se ha separado de la mezcla de reacción en la que se formó.

El término "sustancia" engloba no solo un material o compuesto puro, sino también mezclas de dos o más materiales o compuestos. El verbo "mezclar" o "mezclando" indica la acción de unir y combinar dos o más sustancias, dando como resultado una "mezcla" de las sustancias.

El término "hidrófobo", como se usa en el presente documento, describe una característica de una sustancia para repeler el agua, y la característica hace que la sustancia sea insoluble en agua o inmiscible en agua. Las sustancias hidrófobas engloban, por tanto, compuestos no polares que, por el contrario, son solubles en disolventes no polares. Por tanto, el término "hidrófobo" indica la propiedad de insoluble en agua/disolvente polar o inmiscible en agua/disolvente polar de una sustancia hidrófoba, ya sea líquida o sólida. Debido a su tendencia a repeler el agua así como otros compuestos polares, en particular, los disolventes polares tales como, pero sin limitarse a, alcoholes de C1 y C2, las sustancias hidrófobas líquidas en disolventes polares a menudo se agrupan para formar micelas. De acuerdo con lo anterior, el término "disolvente hidrófobo" engloba todos los disolventes que son líquidos inmiscibles en agua. El término engloba además disolventes que son inmiscibles con disolventes miscibles en agua. Un disolvente "miscible en agua", "hidrófilo" o "polar" (se entiende que estos términos son sinónimos) forma una mezcla bifásica con un disolvente "inmiscible en agua" o "hidrófobo" (se entiende que estos términos, de nuevo, son sinónimos). Al mismo tiempo, un disolvente miscible en agua es soluble en agua a cualquier concentración o proporción disolvente/agua, lo que da como resultado una solución homogénea, es decir, monofásica.

Una cantidad de una primera sustancia, siendo la sustancia un sólido o bien un líquido, es "soluble" en una segunda sustancia líquida si, tras ponerse en contacto y mezclarse con la segunda sustancia líquida, la cantidad de la primera sustancia se disuelve para formar una mezcla homogénea con la segunda sustancia líquida.

El término "insoluble" se refiere a la tendencia de una primera sustancia sólida a permanecer en fase sólida cuando se pone en contacto y se mezcla con una segunda sustancia líquida sin que una cantidad sustancial de la primera sustancia se disuelva en la segunda sustancia líquida. No obstante, puede haber cantidades solubles insignificantes de la primera sustancia que realmente se pueden disolver en la segunda sustancia líquida. Por tanto, teniendo en cuenta una solubilidad muy baja que puede ser el caso, para el propósito de la presente divulgación el término "insoluble", que, en general, define la propiedad de una primera sustancia sólida con respecto a una segunda sustancia líquida, indica la propiedad de la primera que tiene una solubilidad residual en la segunda de 0-10 g por kg, es decir, 0-1 % [p/p], específicamente 0-0,7 % [p/p], más específicamente 0-0,5 % [p/p], más específicamente 0 0,2 % [p/p], más específicamente 0-0,1 % [p/p], incluso más específicamente 0-0,05 % [p/p].

Se entiende que una primera y una segunda sustancia líquida son "miscibles" si se pueden mezclar en cualquier proporción sin separación de dos fases.

El término "inmiscible" se refiere a la tendencia de una primera y una segunda sustancia líquida a formar fases líquidas separadas cuando se ponen en contacto y se mezclan entre sí. Típicamente, una sustancia líquida hidrófoba y una sustancia líquida hidrófila o agua son "bifásicas" cuando se ponen en contacto entre sí, es decir, las dos sustancias líquidas forman dos fases separadas después de unirse. Si bien la propiedad de ser inmiscible implica que no se disuelve ninguna cantidad sustancial de la primera sustancia en la segunda, no obstante, puede haber insignificantes cantidades solubles que realmente se pueden disolver en la fase opuesta. Por ejemplo, el tolueno (metilbenceno) es sustancialmente insoluble en agua y una mezcla de tolueno y agua muestra típicamente una separación de fases. No obstante, a temperatura ambiente y de otro modo en otras condiciones ambientales, una cantidad de aproximadamente 0,5 g de tolueno es soluble en 1 kg de agua. Por tanto, teniendo en cuenta una solubilidad muy baja que puede ser el caso, para el propósito de la presente divulgación el término "inmiscible", que, en general, define la propiedad de una primera sustancia líquida con respecto a una segunda sustancia líquida, indica la propiedad de la primera que tiene una solubilidad residual en la segunda de 0-10 g por kg, es decir, 0-1 % [p/p], específicamente 0-0,7 % [p/p], más específicamente 0-0,5 % [p/p], más específicamente 0-0,2 % [p/p], más específicamente 0-0,1 % [p/p], incluso más específicamente 0-0,05 % [p/p]. Por tanto, de acuerdo con esta definición, una primera sustancia líquida hidrófoba es inmiscible con una segunda sustancia líquida hidrófila si la solubilidad de la sustancia líquida hidrófoba en la sustancia líquida hidrófila, o viceversa, es 0-1 %[p/p], 0-0,7 % [p/p], 0-0,5 % [p/p], 0-0,2 % [p/p], 0-0,1 % [p/p] o 0-0,05 % [p/p].

Dependiendo de la solubilidad y/o la miscibilidad, mezclar una primera y una segunda sustancia de las que al menos una es un líquido da como resultado una mezcla heterogénea con dos o más fases, o bien una mezcla homogénea que consiste solo en una única fase líquida.

El término "dispersión" en su significado más amplio se entiende como mezcla heterogénea en general, es decir, una composición que comprende más de una fase, es decir, que comprende una "fase dispersa" y una "fase continua". Los ejemplos específicos pero no limitantes de dispersiones son una mezcla bifásica sólido/líquido y una mezcla bifásica líquido/líquido. En el sentido más amplio, la sustancia de la fase dispersa se divide en compartimentos separados, gotículas o partículas, es decir, entidades separadas que están separadas entre sí por la fase continua. Del mismo modo, la fase continua representa una entidad ininterrumpida que engulle las partículas, gotículas u otros compartimentos de la fase dispersa. En el modo de realización específico de una "suspensión", la fase dispersa consiste en partículas sólidas finamente divididas dispersas en un líquido como fase continua. Una dispersión donde la fase dispersa es una primera sustancia líquida y la fase continua es una segunda sustancia líquida se denomina "emulsión", siendo, por tanto, otro modo de realización específico de una dispersión. Se puede formar una emulsión poniendo en contacto y mezclando dos o más líquidos de los que al menos dos son inmiscibles. Típica y específicamente para el propósito de la presente divulgación, la fase continua es un líquido. El término "emulsión" también incluye mezclas de dos fases líquidas inmiscibles de las que una comprende un coloide. En este sentido, el término "coloide" indica una mezcla de partículas finamente divididas dispersas dentro de un medio continuo de una manera que evita sustancialmente que las partículas se asienten o sedimenten por completo en condiciones ambientales en un espacio de tiempo dado, específicamente dentro de un intervalo de tiempo de 1 h a 24 h. Para el propósito de la presente divulgación, un ejemplo no limitante de un coloide es un ferrofluido como se describe aquí. En otros modos de realización específicos, una dispersión puede comprender partículas sólidas finamente divididas en una sustancia líquida. La sustancia líquida por sí misma puede consistir en un único compuesto líquido; de forma alternativa, la sustancia líquida puede comprender dos o más compuestos líquidos que entre sí son miscibles, o bien de los que al menos dos compuestos son inmiscibles y pueden estar presentes como una emulsión. En el último caso, la dispersión es trifásica y comprende como primera fase discontinua las partículas sólidas; siendo la fase líquida una emulsión, comprende una segunda fase discontinua y una fase continua que representa la tercera fase. Un primer aspecto como se informa en el presente documento es un procedimiento para producir partículas de polímero magnéticas, comprendiendo el procedimiento las etapas de

(a) preparar una emulsión a partir de un disolvente polar y los siguientes componentes:

i. un monómero líquido que es polimerizable por radicales e inmiscible con el disolvente polar,

ii. un iniciador de radicales que es soluble en el monómero,

iii. un estabilizador estérico, y

iv. un ferrofluido que comprende partículas magnéticas coloidales recubiertas de tensioactivo en un fluido portador que es un disolvente hidrófobo que es miscible con el monómero,

en el que el disolvente polar forma la fase continua de la emulsión;

(b) añadir partículas de polímero de siembra a la emulsión, mezclar para formar una emulsión sembrada e incubar la emulsión sembrada, hinchando, de este modo, las partículas de polímero de siembra;

(c) activar el iniciador de radicales y polimerizar el monómero en las partículas de polímero de siembra hinchadas, con lo que el fluido portador no participa en la polimerización;

produciendo, de este modo, las partículas de polímero magnéticas.

Los componentes de la etapa (a) comprenden un monómero. El término "monómero" en el sentido más amplio indica un compuesto que comprende un grupo funcional insaturado con capacidad de polimerización por radicales.

Por tanto, el término "monómero" incluye, en general, monómeros que se pueden unir covalentemente a una cadena de polímero en crecimiento en un procedimiento químico de polimerización por radicales libres. Sin embargo, el término también incluye (i) un monómero que puede efectuar el alargamiento de una cadena de polímero, así como (ii) un monómero que puede efectuar el alargamiento y la ramificación de la cadena. En el último caso, un monómero comprende dos o más grupos funcionales insaturados con capacidad de polimerización por radicales. El término "monómero" incluye además mezclas de diferentes especies de monómeros particulares, por ejemplo, una mezcla de un monómero vinilaromático y un monómero acrílico. El experto en la técnica conoce bien dichas mezclas y aplica de forma rutinaria proporciones particulares de un monómero con un único grupo funcional insaturado con capacidad de polimerización por radicales y un monómero adicional con dos o más grupos funcionales insaturados con capacidad de polimerización por radicales, dependiendo del grado de ramificación deseado.

En un modo de realización ventajoso, el monómero es un monómero etilénicamente insaturado. Dichos compuestos son conocidos en la técnica e incluyen monómeros vinilaromáticos, monómeros acrílicos, monómeros de éster vinílico, monómeros de éter vinílico y monómeros de polivinilo. Se puede seleccionar un ejemplo de un monómero vinilaromático del grupo que consiste en estireno, a-metilestireno, viniltolueno, a-cloroestireno, o-cloroestireno, mcloroestireno, p-cloroestireno, p-etilestireno, estireno-sulfonato de sodio y divinilbenceno. Un ejemplo de un monómero acrílico se puede seleccionar del grupo que consiste en ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de ciclohexilo, acrilato de fenilo, metacrilato de metilo, metacrilato de hexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, 13-hidroxiacrilato de etilo, Y-hidroxiacrilato de butilo, 6-hidroxiacrilato de butilo, G-hidroximetacrilato de etilo, Y-aminoacrilato de propilo y Y-N,N-dietilaminoacrilato de propilo. Se puede seleccionar un ejemplo de un monómero de éster vinílico del grupo que consiste en formato de vinilo, acetato de vinilo y propionato de vinilo. Un ejemplo de un monómero de éter vinílico se puede seleccionar del grupo que consiste en éter vinilmetílico, éter viniletílico, éter vinil-n-butílico, éter vinilfenílico y éter vinilciclohexílico. Se puede seleccionar un ejemplo de un monómero de polivinilo del grupo que consiste en divinilbenceno, ftalato de dialilo y ftalato de trialilo. Estos y otros monómeros adecuados se pueden usar individualmente o en forma de mezclas de dos o más de ellos. Un ejemplo no limitante de un monómero que se puede usar de forma ventajosa para poner en práctica las enseñanzas de la presente divulgación es una mezcla de vinilbenceno y divinilbenceno.

Para el propósito de la presente divulgación, el monómero es un compuesto que, en un modo de realización, se puede proporcionar en forma pura como un líquido. De forma alternativa, el monómero se puede proporcionar comprendido en una solución en la que el disolvente es específicamente un disolvente hidrófobo. Por tanto, en un modo de realización específico, el monómero líquido es un monómero disuelto en un disolvente hidrófobo, más específicamente, en un disolvente hidrófobo orgánico. Por tanto, se proporcionan uno o más monómeros en forma disuelta en un disolvente hidrófobo, es decir, la solución como se proporciona es una mezcla homogénea. De forma importante, el disolvente hidrófobo no participa en el procedimiento de polimerización y se selecciona para que no comprenda un grupo funcional con capacidad de polimerización por radicales. El experto en la técnica conoce un gran número de disolventes que se pueden combinar con un monómero para formar una solución homogénea. En un modo de realización específico, el monómero líquido es un monómero disuelto en un disolvente hidrófobo seleccionado del grupo que consiste en propano, butano, ciclobutano, pentano, ciclopentano, heptano, hexano, ciclohexano, tetradecano, benceno, tolueno, xileno, metilisopropilbenceno, metil n-amil cetona, isobutirato de isobutilo y una mezcla de los mismos.

El experto en la técnica aprecia que cualquier aplicación de compuestos volátiles como propano, butano y otros requiere una contención de presión controlada para poner en práctica las enseñanzas como se divulgan aquí, para permitir que dichos compuestos permanezcan en el estado líquido de agregación cuando se proporcionan para formar un composición como se divulga aquí.

El procedimiento de polimerización en emulsión sembrada sucesiva mejorado divulgado en el presente documento comprende la etapa de hinchar las partículas de siembra con uno o más monómeros polimerizables por radicales, seguido de polimerización de los monómeros. Los términos "polimerizable por radicales" y "polimerizable con radicales" significan que el uno o más monómeros se pueden polimerizar en un procedimiento químico de polimerización por radicales libres, desencadenado por un iniciador de radicales.

Un "iniciador de radicales" es un compuesto que puede producir especies radicales, promoviendo, de este modo, reacciones de radicales. Un iniciador de radicales típicamente posee un enlace con una energía de disociación de enlace pequeña. Los iniciadores de radicales son en particular útiles en la síntesis de polímeros. Los ejemplos típicos de iniciadores de radicales son moléculas de halógeno, compuestos azoicos y peróxidos orgánicos. En un modo de realización ventajoso específico, el iniciador de radicales se selecciona del grupo que consiste en 2,2'-azobis-(2-metilbutironitrilo), azobisisobutironitrilo, azo-bisdimetilvaleronitrilo, peróxido de dicumilo, hidroperóxido de cumeno, peróxido de benzoílo, peróxido de dibenzoílo, peróxido de lauroílo, hidroperóxido de t-butilo, peróxido de dit-butilo, peroxibenzoato de t-butilo, peroxipivalato de t-butilo, peróxido de dioctanoílo y una mezcla de los mismos. La activación del iniciador de radicales se puede efectuar por exposición a radiación electromagnética de frecuencia y contenido energético adecuados. La radiación incluye calor (radiación infrarroja), luz UV, radiación gamma y otros. Se puede usar cualquier iniciador de radicales hidrófobo. En el caso de la polimerización por rayos ultravioleta, se selecciona un iniciador de fotopolimerización tal como, pero sin limitarse a, Irgacure® 2959 entre iniciadores de fotopolimerización conocidos.

Una manera alternativa de activación incluye el uso de un catalizador que puede interactuar con el iniciador de radicales.

Como resultado, la activación del iniciador de radicales genera típicamente un par de radicales por enlace sencillo con una energía de disociación de enlace pequeña. Cada uno de los radicales reacciona posteriormente con un monómero iniciando, de este modo, el procedimiento de polimerización por radicales libres. Un "polímero" resultante del procedimiento de polimerización incluye homopolímeros y copolímeros de cualquier longitud (incluyendo los oligómeros); un "copolímero" incluye un polímero de dos o más tipos de monómeros polimerizables y, por lo tanto, incluye terpolímeros, tetrapolímeros, etc., que incluyen copolímeros aleatorios.

En un modo de realización específico, el monómero líquido sirve como disolvente para el iniciador de radicales. En otro modo de realización específico, el monómero líquido comprende un disolvente hidrófobo, y en este caso el disolvente hidrófobo puede servir también, de forma ventajosa, como disolvente para el iniciador de radicales. De forma alternativa y en otro modo de realización específico, el monómero líquido (con o sin disolvente hidrófobo) se emulsiona en un líquido polar y el iniciador de radicales está presente en el líquido polar en forma disuelta.

Las partículas magnéticas que se van a incorporar a las partículas de polímero de siembra durante el proceso de hinchamiento se proporcionan inicialmente como un ferrofluido. Conocido por el experto en la técnica, un ferrofluido es un fluido coloidal que contiene partículas ferromagnéticas (nanopartículas) con un tamaño de, por ejemplo, 1 a 50 nm. Para el propósito de la presente divulgación, el diámetro de las partículas del ferrofluido que se pueden usar de forma ventajosa en el procedimiento descrito en el presente documento es menor de 20 nm. En general, el tamaño de las partículas en el ferrofluido se elige de acuerdo con la estructura del polímero en las partículas de siembra y de acuerdo con las condiciones en las que tiene lugar el hinchamiento de las partículas de siembra. Se eligen partículas magnéticas de un tamaño particular, para procurar, durante el proceso de hinchamiento, la penetración de toda la partícula de polímero de siembra con partículas magnéticas. Por tanto, se encontró que, en general, los tamaños de partícula de 1 nm a 20 nm eran adecuados para poner en práctica el procedimiento de polimerización en emulsión sembrada sucesiva mejorado como se divulga en el presente documento. En un modo de realización más específico, el tamaño de partícula es de 5 nm a 20 nm, más específicamente, se pueden usar de forma ventajosa partículas con un tamaño en [nm] seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20 nm para poner en práctica las enseñanzas como se divulga en el presente documento.

Las partículas ferromagnéticas coloidales comprendidas en el ferrofluido, y usadas en los procedimientos y composiciones divulgados en el presente documento, normalmente son superparamagnéticas, estando englobada esta propiedad por el término "magnética". A este respecto, las partículas superparamagnéticas en un modo de realización específico son de particular ventaja. Las nanopartículas magnéticas se pueden preparar por precipitación de magnetita con amoníaco a partir de una solución de sales de hierro.

Por tanto, para el propósito de la presente divulgación, el ferrofluido comprende las partículas magnéticas en forma coloidal en un "fluido portador". El fluido portador es la fase continua del coloide y comprende un disolvente líquido que es miscible con el monómero líquido. Típicamente, el fluido portador es un disolvente hidrófobo que no participa en una polimerización del procedimiento de polimerización en emulsión sembrada sucesiva mejorado como se divulga aquí.

Normalmente, sin una sustancia auxiliar específica, una suspensión de nanopartículas magnéticas no es estable por sí sola. La atracción magnética entre las partículas, combinada con efectos de superficie tales como las fuerzas de Van der Waals, dará como resultado una rápida aglomeración y asentamiento de la fase magnética. Para evitar que las partículas se aglomeren, se usa, de forma ventajosa, un tensioactivo para diferentes portadores líquidos. Al ser un coloide, el ferrofluido comprende, por tanto, un "tensioactivo" que indica un compuesto que disminuye la tensión de superficie o la tensión interfacial entre el fluido portador y las partículas magnéticas. En el ferrofluido, cada partícula está recubierta por el tensioactivo y, como resultado, se evita la aglomeración de las partículas magnéticas. A temperatura ambiente, las nanopartículas magnéticas coloidales estabilizadas con un diámetro promedio de 10 nm normalmente permanecen distribuidas uniformemente dentro de su fluido portador durante 24 h o más. Las partículas más grandes muestran una tendencia creciente a asentarse. Sin embargo, este efecto de gravedad se puede contrarrestar por agitación, por ejemplo, removiendo.

Un tensioactivo ejemplar presente en una serie de ferrofluidos es el ácido oleico. Los ferrofluidos adecuados para poner en práctica las divulgaciones en el presente documento están disponibles comercialmente e incluyen el ferrofluido de tipo EFH1, suministrado por SmartPhysik.de, Berlín, Alemania. En otro modo de realización específica, el tensioactivo que actúa como estabilizador en el ferrofluido puede participar en una reacción de polimerización por radicales. Un tensioactivo de este modo de realización comprende un compuesto con uno o más grupos funcionales de vinilo o acrílicos accesibles que son polimerizables con radicales. El término "accesible" a este respecto significa que los grupos funcionales polimerizables pueden reaccionar con el monómero a pesar de que el compuesto estabilizador esté unido a la materia magnética coloidal. En el presente contexto, dicho compuesto estabilizador en el ferrofluido también se denomina "monómero tensioactivo".

El "estabilizador estérico" que forma parte de los componentes, como se proporciona en la etapa (a) del procedimiento como se divulga en el presente documento, incluye uno o más compuestos que en una mezcla bifásica de dos sustancias líquidas inmiscibles son parcialmente solubles tanto en el componente hidrófobo como en el hidrófilo. Tras emulsionar los dos componentes, el estabilizador estérico reduce la tendencia de las dos fases a separarse de nuevo, prolongando, de este modo, el estado emulsionado de la mezcla bifásica. En un ejemplo particular, en una emulsión que tiene un disolvente polar como fase continua y un líquido hidrófobo como fase discontinua, el estabilizador estérico suprime o evita la fusión de gotículas hidrófobas estabilizando su distancia estérica. En un modo de realización específico, el estabilizador estérico evita la separación de fases de la mezcla bifásica. De forma ventajosa, el estabilizador estérico se selecciona del grupo que consiste en poli(alcohol vinílico), poli(ácido acrílico), poli(acrilamida), óxido de polietileno, poli(N-vinilpirrolidona), (metil)celulosa, (etil)celulosa, (hidroxipropil)celulosa, poli(ácido acrílico), poli(dimetilsiloxano), poli(isobutileno), poli(ácido 12-hidroxiesteárico), poli(metacrilato de 2-etilhexilo), dodecilsulfato de sodio y una mezcla de los mismos. Entre ellos, un estabilizador estérico polimérico, tal como poli(alcohol vinílico) y poli(N-vinilpirrolidona), se puede usar en un modo de realización en particular ventajoso, en particular, en combinación con dodecilsulfato de sodio.

En modos de realización específicos, el estabilizador estérico se usa en una cantidad de un 0,1 % a un 100 % [p/p], especialmente de un 1 % a un 20 % [p/p], en base a las partículas de polímero de siembra, y que el iniciador de radicales se use en una cantidad de un 0,001 a un 10 % [p/p], especialmente de un 0,01 a un 0,5 % [p/p], en base al monómero.

Como resultado, los componentes de la etapa (a) con el monómero, el iniciador de radicales, el estabilizador estérico y el ferrofluido (los componentes i. hasta iv.) comprenden una fase líquida y una fase de partículas, y la fase líquida es una composición que es sustancialmente hidrófoba. Sin embargo, la fase de partículas entre los componentes i. hasta iv. está compuesta como coloide.

Para poner en práctica las divulgaciones como se informa aquí, una combinación ventajosa de los componentes i. hasta iv. de la etapa (a) tiene una viscosidad que permite formar eficazmente una emulsión con un disolvente polar que es inmiscible con el monómero. Por tanto, en modos de realización específicos, la viscosidad global de los componentes combinados i. hasta iv. de la etapa (a) a temperatura ambiente y en ausencia de un campo magnético (que no sea el campo magnético terrestre) es de 0,5 mPas a 1300 mPas.

La emulsificación se realiza con una fase líquida adicional, en la que la fase líquida adicional es hidrófila y puede formar una mezcla heterogénea, es decir, bifásica, con la fase líquida de los componentes i. hasta iv. de la etapa (a); es decir, la fase líquida hidrófila comprende un disolvente polar miscible en agua. En un modo de realización específico, el disolvente polar se selecciona del grupo que consiste en agua, metanol, etanol y una mezcla de los mismos. Otros modos de realización específicos incluyen polioles tales como etilenglicol, propilenglicol, butanodiol, dietilenglicol, trietilenglicol y una mezcla de los mismos. El disolvente orgánico miscible en agua se puede usar individualmente o en forma de mezcla líquida con agua. En el caso de la mezcla líquida, es preferente que el agua esté contenida en una cantidad lo más grande posible, y la proporción de mezcla se determina de acuerdo con el monómero y el disolvente orgánico usados.

Para formar una emulsión, los componentes i. hasta iv. de la etapa (a) se ponen en contacto y se mezclan con la fase líquida hidrófila, en la que se obtiene una emulsión por medio de mezcla. En un modo de realización típico, la mezcla se efectúa por agitación.

En la emulsión que se obtiene, la fase líquida hidrófila debe estar presente en cantidad suficiente, de modo que forme la fase continua de la emulsión. Por tanto, el volumen de la fase líquida hidrófila se elige en relación con el volumen de los componentes combinados i. hasta iv. de la etapa (a), para proporcionar suficiente volumen para formar una fase continua. La proporción de volumen influye además en el tamaño de las gotículas de la fase hidrófoba que se forman en el proceso de emulsión. El tamaño de gotícula también se ve afectado por la fuerza con la que se aplica una fuerza de cizallamiento por agitación a la composición que se va a emulsionar. Otro factor que determina el tamaño de gotícula es la concentración del estabilizador estérico en la emulsión. En general, el estabilizador estérico debe estar presente en una cantidad superior a su concentración mínima formadora de micelas. En general, se aplican condiciones para formar gotículas hidrófobas estabilizadas en la emulsión, en la que el disolvente polar forma la fase continua de la emulsión.

El procedimiento para producir partículas de polímero magnéticas como se divulga aquí es una variante mejorada del procedimiento de polimerización en emulsión sembrada sucesiva para producir partículas de polímero monodispersas. Las partículas monodispersas se caracterizan por un tamaño bastante uniforme, por ejemplo, expresado como la media del diámetro de partícula, en el que el coeficiente de variación del diámetro es menos de un 10 %, específicamente, menos de un 5 % y más específicamente, menos de un 3 %. En general, es conocido en la técnica que las partículas de polímero se pueden producir en una mezcla bifásica emulsionada permitiendo que un monómero y un iniciador de polimerización difundan hacia partículas de siembra de polímero añadidas a la mezcla. Las partículas de siembra que tienen la propiedad de absorber el monómero se hinchan y, tras el inicio de la polimerización, por ejemplo, calentando para activar el iniciador, se producen partículas de polímero más grandes a partir de las partículas de siembra hinchadas. Los autores de la presente divulgación encontraron que, en determinadas condiciones, las partículas de siembra de polímero no solo pueden absorber el monómero y el iniciador de polimerización, sino también las partículas magnéticas. Por tanto, con una ventaja sorprendente, se desarrolló un procedimiento simplificado, para producir partículas magnéticas que son monodispersas, contienen cantidades reproducibles de material magnético, en el que el material magnético se distribuye uniformemente por toda una partícula dada. También, de forma importante, no se requiere ninguna etapa de nitración para realizar el procedimiento divulgado en el presente documento.

El procedimiento como se informa aquí comprende formar una emulsión sembrada, comprendiendo la emulsión un disolvente polar que es inmiscible con el monómero, y los componentes combinados i. hasta iv. de la etapa (a). Es decir, se añaden partículas de polímero de siembra a la emulsión y se mezclan con la misma. En modos de realización específicos, las partículas de siembra consisten en un compuesto de monómero individual polimerizado también presente en la composición de la etapa (a). En otros modos de realización específicos, las partículas de siembra consisten en una mezcla polimerizada de dos o más compuestos de monómero individuales también presentes en la composición de la etapa (a). Aún en otro modo de realización específico, las partículas de siembra son partículas de estireno polimerizado no reticulado (es decir, no ramificado). Aún en otro modo de realización específico, las partículas de siembra son partículas de estireno polimerizado de bajo reticulado, es decir, un copolímero ramificado de estireno con un 0,5 % [p/p] de divinilbenceno.

En la mezcla resultante, las partículas de siembra hidrófobas se separan de la fase continua y se compartimentan en gotículas de emulsión hidrófobas. Durante un intervalo de tiempo dado, se permite que las partículas de siembra se hinchen, es decir, absorban los componentes combinados i. hasta iv. de la etapa (a) incluyendo el monómero (por ejemplo, divinilbenceno y estireno como se ejemplifica) y las partículas magnéticas coloidales.

La cantidad de partículas de siembra que se añade a los componentes combinados particulares i. hasta iv. de la etapa (a) se elige en relación con la cantidad total de compuestos que están presentes y que se pueden absorber por las partículas de siembra. Por tanto, la cantidad adecuada particular de partículas de siembra se puede determinar sobre una base empírica.

Se mezcla la emulsión con las partículas de siembra. Por medio de agitación, se logra una distribución equitativa de las partículas de siembra y los demás componentes de la mezcla. De forma importante, las partículas de siembra que tienen la propiedad de absorber monómeros son por sí mismas hidrófobas. En consecuencia, una partícula de siembra ejemplar se absorbe por una gotícula hidrófoba de la emulsión, con lo que la partícula de siembra se pone en contacto con los componentes combinados i. hasta iv. de la etapa (a). Tras ponerse en contacto con la misma, la partícula de siembra comienza a absorber los componentes y se hincha, es decir, aumenta de tamaño. La absorción puede continuar hasta que se absorbe la cantidad de los componentes que estaba inicialmente presente en la gotícula. Como efecto de la agitación de la mezcla, una inercia creciente (resistencia a cambiar su movimiento o dirección) de una partícula en crecimiento, una fuerza de cizallamiento y otras influencias, una partícula en crecimiento también se puede desprender de la gotícula hidrófoba, interrumpiendo, de este modo, el proceso de absorción e hinchamiento. La partícula se puede poner en contacto con otra gotícula y el proceso de absorción/hinchamiento continúa.

De forma importante, el proceso de hinchamiento no solo implica la absorción de monómero y el inicializador de radicales, sino también partículas magnéticas coloidales al mismo tiempo. Por tanto, el hinchamiento de las partículas de siembra da lugar a una distribución uniforme de las partículas magnéticas durante el agrandamiento de las partículas de siembra.

Las cantidades de disolvente hidrófobo, si está presente en los componentes combinados i. hasta iv. de la etapa (a), monómero y fluido portador se miden y se eligen de modo que durante el proceso de hinchamiento la matriz polimérica inicialmente presente en las partículas de siembra no se disuelva completamente sino que permanezca intacta como un andamio, aunque se expanda, y envuelva la materia absorbida.

Al final del proceso de hinchamiento, en un modo de realización, todo el material de los componentes i. hasta iv. de (a) se absorbe.

De forma alternativa. En otro modo de realización, los componentes combinados i. hasta iv. de la etapa (a) están presentes en exceso, en relación con la capacidad de las partículas de siembra para absorber material. En este caso, el proceso de hinchamiento requiere la separación de las partículas hinchadas de la composición restante, por ejemplo, por filtración. Sin embargo, existen otros procedimientos de separación tales como, pero sin limitarse a, centrifugación y separación magnética. Las partículas separadas se dispersan de nuevo posteriormente en un disolvente polar, opcionalmente en presencia de un tensioactivo, confinando, de este modo, la materia hidrófoba a las partículas individuales.

En un etapa posterior de fijación se activa el iniciador de radicales. Al desencadenar la polimerización por radicales, el monómero se polimeriza. En modos de realización específicos, el monómero es una mezcla de dos o más compuestos polimerizables con radicales diferentes de los que, en otro modo de realización específico, al menos uno proporciona una función de ramificación y alargamiento de cadena. La polimerización de dicho monómero da lugar esencialmente a una matriz de polímero recién generada entrelazada con material polimérico de la partícula de siembra original. En el caso donde la propia partícula de siembra comprenda un grupo funcional polimerizable con radicales, este grupo también puede participar en la reacción de polimerización.

Como resultado de la polimerización se genera un retículo de polímero que ahora entrelaza de forma estable las nanopartículas magnéticas del ferrofluido. Es decir, la etapa de polimerización atrapa la materia que se ha absorbido por las partículas de siembra conjuntamente con el monómero.

Para obtener resultados reproducibles, la reacción de polimerización se realiza, en general, en condiciones de temperatura controlada que permiten controlar la cinética con la que tiene lugar la reacción de polimerización. En un caso ejemplar, una reacción de polimerización iniciada con 2,2'-azobis(2-metilbutironitrilo) que implica estireno y divinilbenceno, el iniciador de radicales se activa a 60 °C y la reacción se realiza durante un espacio de tiempo predeterminado que incluye desplazamientos de temperatura hasta 70 °C y 80 °C en puntos de tiempo definidos. Después de completada la reacción de polimerización, se obtienen partículas de polímero magnéticas que, a continuación, se pueden separar de la mezcla de reacción de polimerización y que se pueden purificar adicionalmente. Sin embargo, cabe señalar que estas etapas son opcionales y no representan modos de realización necesarios y/o específicos del procedimiento de polimerización en emulsión sembrada sucesiva potenciado como se informa en el presente documento. Por tanto, las partículas magnéticas se pueden separar de la mezcla de reacción restante por diferentes procedimientos, tales como, pero sin limitarse a filtración, centrifugación y separación magnética. La aplicación de un campo magnético para inmovilizar las partículas es, en muchos casos, el enfoque más sencillo, puesto que los líquidos restantes se pueden drenar fácilmente de las partículas magnéticas. En particular, se pueden usar una o más etapas de lavado adicionales con etanol para retirar las nanopartículas magnéticas coloidales residuales de las partículas de polímero magnéticas. Las etapas de lavado posteriores con agua retiran otras pequeñas cantidades residuales de sustancias que estaban presentes en la mezcla de reacción de polimerización.

Las partículas de polímero magnéticas purificadas se pueden secar y almacenar como materia seca, o se pueden usar para preparar suspensiones en las que también se pueden almacenar.

Además, la porción de polímero de las partículas de polímero magnéticas se puede modificar químicamente y funcionalizar. Un ejemplo no limitante de ello es el acoplamiento covalente de estreptavidina a sitios accesibles en las partículas.

Descripción de las figuras

Figura 1 Partículas magnéticas obtenidas usando el procedimiento del ejemplo 1; micrografía electrónica de barrido, la barra blanca en la parte inferior de la imagen indica 5 pm.

Se proporcionan los siguientes ejemplos y la figura para ayudar al entendimiento de la presente invención, exponiéndose su verdadero alcance en las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1

Preparación de partículas magnéticas con un tamaño promedio de aproximadamente 1,7 pm

A menos que se establezca de otro modo, todos los procedimientos se realizaron a temperatura ambiente (aproximadamente 20 °C) y de otro modo condiciones ambientales. Se disolvieron las cantidades de 0,98 g de poli(N-vinilpirrolidona) K30 (PVP) y 0,13 g de dodecilsulfato de sodio, cada uno en 49 ml de agua, se cargaron las soluciones en un matraz de 500 ml y se mezclaron. Además, se añadieron posteriormente a la mezcla con agitación constante 6,48 g de divinilbenceno (98 % de pureza) y 5,42 g de estireno filtrado (para retirar el estabilizador y otras impurezas). Se disolvió la cantidad de 0,35 g de 2,2'-azobis(2-metilbutironitrilo) en 12,62 g de tolueno y se añadió la solución a la mezcla en el matraz. Además, se añadieron a la fase orgánica 2 ml del ferrofluido (tipo EFH1, suministrado por SmartPhysik.de, Berlín, Alemania) con partículas magnéticas coloidales recubiertas de tensioactivo en un fluido portador.

Usando un agitador de hélice con una paleta de agitación a 1000 revoluciones por minuto, se dispersó la mezcla durante 1 h para formar una emulsión con una fase continua acuosa (polar) y una fase discontinua hidrófoba. A la emulsión se le añadieron 4,7 ml de una dispersión de látex de siembra (5 % [p/p]), comprendiendo la dispersión partículas de estireno polimerizado no reticulado (es decir, no ramificado) con un tamaño de partícula de 700 nm y dispersado en agua. Se agitó la emulsión sembrada a 500 revoluciones por minuto durante 20 h a temperatura ambiente.

Después de esto, se añadió una solución de 0,49 g de PVP y 0,05 g de yoduro de potasio en 50 ml de agua y se agitó a 500 revoluciones por minuto durante otros 10 min. Después de esto, se elevó la temperatura de la mezcla hasta 60 °C. Durante un intervalo de tiempo de 1 h y mientras se agitaba a 350 revoluciones por minuto se mantuvo constante la temperatura de 60 °C, seguido de un aumento hasta 70 °C y agitación en las mismas condiciones durante otras 4 h. Posteriormente, se elevó la temperatura hasta 80 °C y se agitó en las mismas condiciones durante otras 2,5 h.

Después de esto, se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente mientras se agitaba en las mismas condiciones. Se filtró la mezcla a través de un filtro de poliéster de 20 pm. Del flujo continuo, se separaron las partículas magnéticas inmovilizando las partículas en un campo magnético y drenando los líquidos, seguido de dos etapas de lavado con etanol y varias etapas de lavado adicionales con agua.

El tamaño de las partículas magnéticas que se obtuvieron se determinó por dispersión dinámica de luz.

Ejemplo 2

Preparación de partículas magnéticas con un tamaño promedio de aproximadamente 1,2 pm

A menos que se establezca de otro modo, todos los procedimientos se realizaron a temperatura ambiente (aproximadamente 20 °C) y de otro modo condiciones ambientales. Se disolvieron juntas las cantidades de 1,97 g de poli(N-vinilpirrolidona) K30 (PVP) y 0,29 g de dodecilsulfato de sodio en 190 ml de agua, se cargaron las soluciones en un matraz de 500 ml y se mezclaron.

Además, se añadieron posteriormente a la mezcla con agitación constante 13,68 g de divinilbenceno (98 % de pureza) y 5,42 g de estireno filtrado (para retirar el estabilizador y otras impurezas). Se disolvió la cantidad de 0,692 g de 2,2'-azobis(2-metilbutironitrilo) en 25,24 g de tolueno y se añadió la solución a la mezcla en el matraz. Además, se añadieron a la fase orgánica 2 ml del ferrofluido (tipo EFH1, suministrado por SmartPhysik.de, Berlín, Alemania) con partículas magnéticas coloidales recubiertas de tensioactivo en un fluido portador.

Usando un agitador de hélice con un ancla de agitación a 1200 revoluciones por minuto, se dispersó la mezcla durante 20 min para formar una emulsión con una fase continua acuosa (polar) y una fase discontinua hidrófoba. Posteriormente, se aplicó ultrasonido usando un dispositivo ultrasónico (Hielscher S3 Sonotrode con configuraciones de un 80 % de amplitud y un 80 % de intervalo) durante 20 min, pero sin agitar. Tras el ultrasonido, se agitó la mezcla a 300 revoluciones por minuto durante 20 min. A la emulsión se le añadieron 9,4 ml de una dispersión de látex de siembra (5 % [p/p]), comprendiendo la dispersión partículas de estireno polimerizado no reticulado (es decir, no ramificado) con un tamaño de partícula de 700 nm y dispersado en agua. Se agitó la emulsión sembrada a 500 revoluciones por minuto durante 20 h a 35 °C.

Después de esto, se añadió una solución de 1 g de PVP y 0,1 g de yoduro de potasio en 100 ml de agua y se agitó a 500 revoluciones por minuto durante otros 15 min a temperatura ambiente. Después de esto, se elevó la temperatura de la mezcla hasta 60 °C. Durante un intervalo de tiempo de 2 h y mientras se agitaba a 100 revoluciones por minuto se mantuvo constante la temperatura de 60 °C, seguido de un aumento hasta 70 °C y agitación en las mismas condiciones durante otras 3 h. Posteriormente, se elevó la temperatura hasta 80 °C y se agitó a 250 revoluciones por minuto durante otras 2,5 h.

Después de esto, se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente mientras se agitaba en las mismas condiciones. En primer lugar, se filtró la mezcla a través de un filtro de poliéster de 20 pm, posteriormente a través de un filtro de poliéster de 10 pm, a continuación, se filtró a través de poros de 450 nm de membranas de acetato de celulosa. Durante la última etapa de filtrado, se lavaron las partículas con etanol. Se volvieron a suspender las partículas en agua y se lavaron con agua varias veces mientras se retenían por un campo magnético.

Ejemplo 3

Determinación de la lixiviación de hierro de partículas magnéticas

Se suspendió una cantidad de 100 mg de partículas magnéticas preparadas por los procedimientos del ejemplo 1 o del ejemplo 2 en 5 ml de agua, y se añadieron 2 ml de HCl 5 M a la suspensión y se mezcló. Se transfirió la mezcla a una cubeta, se colocó en un espectrofotómetro UV-Vis (Cary® 50, Varian, Inc.). Se realizaron medidas cinéticas cada 30 s a 450 nm durante un período de 30 min. Después de cada medición, se agitó la mezcla con una espátula y se empujaron las partículas magnéticas hacia el fondo de la cubeta aplicando un campo magnético.

No se detectó absorción a 450 nm que indicara sal FeCl²en el sobrenadante después de 30 min.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para producir partículas de polímero magnéticas, comprendiendo el procedimiento las etapas de

1. un monómero líquido que es polimerizable por radicales e inmiscible con el disolvente polar,

ii. un iniciador de radicales que es soluble en el monómero,

iii. un estabilizador estérico, y

iv. un ferrofluido que consiste en partículas magnéticas coloidales recubiertas de tensioactivo en un fluido portador que es un disolvente hidrófobo que es miscible con el monómero,

en el que el disolvente polar forma la fase continua de la emulsión;

produciendo, de este modo, las partículas de polímero magnéticas.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en la etapa (a) el monómero se selecciona del grupo que consiste en un monómero vinilaromático, un monómero acrílico, un monómero de éster vinílico, un monómero de éter vinílico, un monómero de polivinilo y una mezcla de los mismos.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el monómero se selecciona del grupo que consiste en vinilbenceno, divinilbenceno, metacrilato de fenileno, dimetacrilato de fenileno y una mezcla de los mismos.

4. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que en la etapa (a) el monómero líquido se disuelve en un disolvente hidrófobo seleccionado del grupo que consiste en propano, butano, ciclobutano, pentano, ciclopentano, heptano, hexano, ciclohexano, tetradecano, benceno, tolueno, xileno, metilisopropilbenceno, isobutirato de isobutilo y una mezcla de los mismos.

5. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que en la etapa (a) el iniciador de radicales se selecciona del grupo que consiste en 2,2'-azobis-(2-metilbutironitrilo), azobisisobutironitrilo, azobisdimetilvaleronitrilo, peróxido de dicumilo, hidroperóxido de cumeno, peróxido de benzoílo, peróxido de dibenzoílo, peróxido de lauroílo, hidroperóxido de t-butilo, peróxido de di-t-butilo, peroxibenzoato de t-butilo, peroxipivalato de tbutilo, peróxido de dioctanoílo y una mezcla de los mismos.

6. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que en la etapa (a) el estabilizador estérico se selecciona del grupo que consiste en poli(N-vinilpirrolidona), (hidroxipropil)celulosa, poli(ácido acrílico), poli(dimetilsiloxano), poli(isobutileno), poli(ácido 12-hidroxiesteárico), poli(metacrilato de 2-etilhexilo), dodecilsulfato de sodio, un polisorbato, específicamente Tween 20, Tween 80, Span 80 y Span 85, y una mezcla de los mismos.

7. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que en la etapa (a) el disolvente polar se selecciona del grupo que consiste en agua, metanol, etanol y una mezcla de los mismos.

8. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que en la etapa (a) el fluido portador del ferrofluido comprende el monómero.

9. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que en la etapa (a) el tensioactivo en el ferrofluido comprende un compuesto polimerizable con radicales.

10. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que tras la etapa (b) y antes de la etapa (c) se añade un antioxidante a la fase líquida polar de la emulsión.

11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el antioxidante se selecciona de una sal de yoduro soluble en agua, específicamente yoduro de sodio o potasio, un aldehído soluble en agua, específicamente glucosa, y una mezcla de los mismos.