ES2851153T3 - Composición para mejorar la composición de la membrana y el funcionamiento de las células - Google Patents

Composición para mejorar la composición de la membrana y el funcionamiento de las células Download PDF

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Robert Johan Joseph Hageman
John Sijben
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Nutricia NV
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Abstract

Composición nutracéutica o farmacéutica que comprende: a) una fracción lipídica que comprende al menos uno de ácido docosahexaenoico (DHA), ácido docosapentaenoico (DPA) y ácido eicosapentaenoico (EPA); b) una fracción proteica que comprende material proteico de origen no humano que proporciona al menos cisteína y/o taurina; c) una fracción mineral que comprende al menos uno de manganeso y molibdeno; d) una fuente de uracilo que proporciona más de 25 % en moles de las fuentes de nucleobases totales y en donde la relación molar [CMP+UMP] a [AMP+GMP+TMP+IMP] es superior a 1,45.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición para mejorar la composición de la membrana y el funcionamiento de las células
La invención se refiere a composiciones nutracéuticas y farmacéuticas, más en particular a composiciones que pueden mejorar la composición de la membrana y el funcionamiento de las células y, a través de esto, el funcionamiento general de las células.
Antecedentes
Se sabe que las membranas de las células vivas tienen muchas funciones importantes. La membrana plasmática actúa como barrera para los componentes extracelulares (por ejemplo, compuestos químicos, antígenos y células); las membranas (intracelulares, así como también, las plasmáticas) regulan el transporte de componentes desde el exterior al interior de las células u orgánulos y viceversa. Las membranas forman una matriz para muchas reacciones endógenas, por ejemplo, muchas reacciones controladas por enzimas que son importantes para la biosíntesis, el metabolismo o el catabolismo de compuestos. Las membranas además son importantes para el reconocimiento y modulación de señales del mundo exterior y, por lo tanto, contribuyen a una respuesta adecuada del organismo. La interacción con el mundo exterior incluye la interacción de las células huésped con células foráneas o partes de las mismas como antígenos/alérgenos, la interacción de células huésped con moléculas de señal como insulina, quimiocinas, citocinas y hormonas y la interacción de células huésped entre sí, tal como las interacciones entre las células nerviosas, en particular aquellas dentro del sistema nervioso central (cerebro y en la médula espinal).
En la técnica, muchos artículos revelan aspectos particulares de la forma en que las células vivas interactúan con las señales extracelulares. La fosforilación de proteínas diana en la membrana, como puede ocurrir después de la unión de un receptor con una molécula de ligando extracelular, parece importante para el tipo y la magnitud de la transducción de señales. Igualmente importante es el ensamble de complejos de moléculas de señalización con proteínas específicas intracelulares o unidas a la membrana. Estas proteínas, por ejemplo, proteínas reguladoras o de andamiaje, pueden comprender uno o más dominios específicos como los tipos de dominio SH2, SH3, PTB y PTZ y WW (ver G. Cesarini y otros (eds): Modular Protein Domains. Wiley VCH Verlag, 2004). La reacción de la célula a una señal externa depende además de la naturaleza de la membrana. En particular, la presencia de algunos compuestos relacionados con fosfatidilinositol (PI) parece ser importante para la función efectuada por proteínas que poseen dominios de homología de plequistrina (PH), por ejemplo, proteína quinasa C (PKC).
La forma en que una célula viva reacciona a una señal extracelular puede variar ampliamente e incluye la activación específica del metabolismo de los fosfolípidos, el comportamiento de adhesión celular específico, un cambio en la actividad de la GTP-asa, la localización de la actividad de la proteína quinasa, por ejemplo, la de PKC, la expresión de factores de transcripción específicos, la regulación de la sensibilidad del receptor de insulina y disposición espacial o actividad de los receptores y de los canales iónicos.
La interacción entre las células nerviosas (neuronas) requiere la activación de canales iónicos, que incluyen los canales de Na+, K+ y Ca2+. Además, la regulación del número de receptores, además en relación con los diferentes tipos de receptores, es importante para las funciones cognitivas, emocionales y sensitivomotoras adecuadas (como, por ejemplo, el oído, el olfato, el tacto y el gusto). Tal regulación está mediada además por la neuregulina (Nrg-1) y la proteína de densidad postsináptica (PSD-95), cuyas funciones parecen depender de la composición de la membrana. Al final, la transducción de señales dará como resultado la activación de una variedad de genes específicos, que juntos regulan la conciencia, el comportamiento y las capacidades cognitivas e intelectuales.
Las membranas celulares comprenden muchos tipos de componentes químicos, como fosfolípidos, colesterol, glicolípidos, esfingolípidos, sulfátidos, cerebrósidos, gangliósidos, proteínas, que incluyen glicoproteínas, péptidos, iones, vitaminas y muchos otros componentes además del agua. Típicamente, estos componentes no se distribuyen uniformemente sobre la membrana. Pueden identificarse áreas polares y no polares. En particular a las llamadas "balsas", las áreas no polares a menudo pequeñas en una membrana plasmática, se han asignado funciones específicas (Brown, DA, London, E., (2000) J. Biol. Chem. 275:17221-17224).
La composición de la membrana está sujeta a muchos cambios a lo largo del tiempo debido a procesos físicos y/o enzimáticos. Las estructuras similares a membranas forman además una gran parte del aparato de Golgi y del retículo endoplasmático (ER) y su estructura determina su función y propiedades potenciales.
Se han descrito varios métodos para influir en la interacción entre las células nerviosas y mejorar la función cognitiva.
El documento US 2005/0009779 describe un método para aumentar la fluidez de la membrana y mejorar la función del receptor de esta forma. Se reivindicó que los ácidos grasos saturados y el colesterol endurecen la membrana y que la combinación de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga junto con ciertos componentes que mejoran el metabolismo de la metionina puede hacer que las membranas celulares funcionen en una mejor forma. El documento, por ejemplo, no se pronuncia sobre la importancia de la presencia de componentes polares de la membrana distintos de los fosfolípidos y sobre la función de los componentes tróficos como manganeso, molibdeno, taurina, cisteína, sulfato, agua y la naturaleza de la fracción de carbohidratos en productos nutricionales adecuados para la mejora de la función de la membrana.
El documento US 2005/0203053 describe que la función neurológica podría mejorarse mediante incremento de la biosíntesis de fosfolípidos en el cerebro. Esto se logró mediante el consumo de una fuente de uridina, una fuente de colina y, opcionalmente, un ácido graso. Se reivindicó que se mejoró la transmisión sináptica; se incrementó el número de neuritas, así como también, la sensibilidad del receptor P2Y. Se han descrito efectos similares para estos componentes tróficos en el documento US 2005/0176676.
El documento WO 2004/028529 describe un fosfolípido específico que comprende ácido araquidónico, opcionalmente en combinación con triglicéridos de cadena media o una fuente de ácido docosahexaenoico para mejorar la función cognitiva.
El documento WO 2005/051091 describe una mezcla específica de glicerofosfolípidos en combinación con esfingomielina y/o colesterol, cuya mezcla se asemeja a la de la leche materna humana y está presente como un glóbulo de grasa para su uso en la fabricación de fórmulas para lactantes. Se reivindica que la mezcla es beneficiosa para el desarrollo de las funciones cognitivas y visuales del feto, los lactantes y los niños.
Se han propuesto mezclas específicas de lípidos para el tratamiento de enfermedades o para modificar el funcionamiento de un organismo.
En el documento EP 1279400 se describe una emulsión isotónica de lípidos que comprende 60-95 % en peso de MCT y 5-40 % en peso de aceite de pescado y que no comprende aceites vegetales. Se reivindica que esta mezcla de lípidos modifica rápidamente las membranas celulares de órganos y tejidos, y es útil en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades.
El documento EP 0311091 describe una mezcla específica de lípidos para uso parenteral, que comprende MCT, ácidos grasos w-3 y w-6 , una fracción de fosfolípidos y vitamina E. Se reivindica que tal mezcla de lípidos es útil para pacientes que sufren cirugía, traumatismos múltiples, quemaduras, infecciones, insuficiencia pulmonar y enfermedades inflamatorias crónicas. El producto descrito no comprende proteínas o péptidos intactos y no es adecuado para una nutrición completa.
El documento EP 0484266 describe productos nutricionales que comprenden DHA y EPA, de aproximadamente 24 a aproximadamente 82 mg de fosfolípidos por litro de producto y una mezcla de nucleótidos, que se reivindica que es útil para nutrir a los lactantes y para el manejo dietético de la cirrosis hepática y la diarrea.
El documento EP 1426053 describe el uso de fosfolípidos, esfingomielina o galactolípido en la preparación de una composición farmacéutica para uso parenteral en la inhibición de la adhesión de células tumorales, inhibición de la adhesión de células de metástasis y/o inhibición del crecimiento de metástasis tumorales. Las formulaciones propuestas no son adecuadas para una nutrición completa por vía enteral. No se indica de qué manera otros componentes alimenticios pueden interferir con la eficacia reivindicada.
Muchos artículos especulan sobre la utilidad del ácido eicosapentaenoico (EPA) o del ácido docosahexaenoico (DHA) para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Sin embargo, han surgido serias dificultades para demostrar la eficacia clínica de la administración de estos ácidos grasos w-3. Hasta la fecha de presentación, predominantemente en el tratamiento de la artritis, se pudo observar una mejora estadísticamente significativa.
Es un objeto de la presente invención cambiar la composición de las membranas celulares (particularmente las balsas) en varios tipos de células de una manera que sea conveniente, en particular mediante la administración de una formulación enteral de sabor agradable.
Resumen de la invención
La invención se refiere a una composición nutracéutica o farmacéutica que comprende:
a) una fracción lipídica que comprende al menos uno de ácido docosahexaenoico (DHA), ácido docosapentaenoico (DPA) y ácido eicosapentaenoico (EPA);
b) una fracción proteica que comprende material proteico de origen no humano que proporciona al menos cisteína y/o taurina;
c) una fracción mineral que comprende al menos uno de manganeso y molibdeno;
d) una fuente de uracilo que proporciona más de 25 % en moles de las fuentes de nucleobases totales y en donde la relación molar [CMP+Um P] a [AMP+GMP+TMP+IMP] es superior a 1,45
En una modalidad, dicha composición es para usar en la mejora del crecimiento y desarrollo del sistema nervioso o tejido pulmonar o en el tratamiento de células nerviosas dañadas, en particular de un lactante o un niño.
En particular, la composición puede formar (parte de) un producto que sea adecuado para la alimentación de lactantes o niños.
La fuente de uracilo comprende UMP (monofosfato de uridina). En particular, la fuente de uracilo puede comprender además un compuesto seleccionado de uracilo (base libre); el nucleósido uridina; nucleótidos tales como UDP (difosfato de uridina) y UTP (trifosfato de uridina) lo que incluye sus combinaciones. El término nucleótidos, tales como UMP, UDP y UTP, incluye sales de los mismos. La sal de nucleótidos puede ser en particular una sal de sodio. Una composición preferida que comprende una combinación de UMP y otra fuente de uridina comprende uridina y UMP.
En un aspecto, la invención se refiere a una fracción lipídica que comprende al menos uno de ácido docosahexaenoico (DHA), ácido docosapentaenoico (DPA) y ácido eicosapentaenoico (EPA) y glicolípidos (que incluyen los sulfátidos) para su uso como composición nutricional, nutracéutica o farmacéutica para la mejora de la función inmunológica, la modulación de la interacción entre las células huésped y los antígenos, alérgenos, quimiocinas, citocinas, otras células huésped y/o insulina o la modulación de la relación del número de células Th1 y Th2.
La invención ahora proporciona además una composición nutracéutica o farmacéutica que comprende:
a) una fracción lipídica que comprende al menos uno de ácido docosahexaenoico (DHA), ácido docosapentaenoico (DPA) y ácido eicosapentaenoico (EPA);
b) una fracción proteica que comprende material proteico de origen no humano que proporciona al menos cisteína y/o taurina; y opcionalmente
c) una fracción mineral que comprende al menos uno de manganeso y molibdeno.
Preferentemente, dicha composición comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente 120 kcal por 100 gramos.
En una modalidad, dicha composición comprende además una fracción de nucleótidos, distinta de dicha fuente de uracilo, seleccionada del grupo que consiste en nucleobases, como citosina, adenina, nucleósidos (tales como adenosina, citidina y guanosina) y sus formas fosforiladas (nucleótidos), en particular las formas monofosforiladas.
La relación de la fuente de uracilo (que incluye la nucleobase libre, el nucleósido (uridina) y los nucleótidos (tales como UMP, UDP y UTP) y la suma de otras fuentes de nucleobases (que incluye las nucleobases libres, nucleósidos y nucleótidos) es relativamente alta, es decir, la fuente o fuentes de uracilo proporciona más de 25 % en moles, en particular más de 36 % en moles, preferentemente más de 42 % en moles, en particular al menos 50 % en moles de las fuentes de nucleobases totales (que incluyen nucleósidos y nucleótidos).
En una modalidad preferida, la relación molar [CMP+UMP] a [AMP+GMP+TMP+IMP] es superior a 1,6, con mayor preferencia al menos 1,8, en particular al menos 2,0. En particular, la relación puede ser de hasta 200, más en particular de hasta 100.
La relación molar UMP con [AMP+GMP+TMP+IMP] es, preferentemente, más de 0,36, en particular más de 0,42, más en particular al menos 0,5, aún más en particular al menos 0,6. La relación usualmente es hasta 200, en particular hasta 100.
En vista de las regulaciones alimentarias actualmente existentes para fórmulas para lactantes, en una formulación para lactantes, la concentración de UMP puede estar en particular en el intervalo de 0,1-0,42 mg por 100 kJ y/o la cantidad total de nucleótidos puede estar en particular en el intervalo de 0,1 -1,2 mg/100 KJ.
Para mejorar la eficacia, se considera ventajoso incluir UMP a una concentración de 0,42-10 mg/100 kJ, en particular de 0,5-10 mg/100 kJ. La cantidad total de nucleótidos puede ser en particular de 100 mg/100 kJ.
La composición puede comprender además una fracción de carbohidrato digerible, preferentemente, que incluye una fuente de galactosa y/o ribosa.
Preferentemente, la fracción lipídica es de origen lácteo, de huevos o del endospermo de semillas de plantas o frijoles y, preferentemente, comprende glóbulos de grasa que tienen un tamaño de 0,001 -10 pm.
Las modalidades específicas de las composiciones se muestran en la descripción detallada y los ejemplos.
Se proporciona además el uso de una composición de acuerdo con la invención para mejorar la función de una célula de mamífero, seleccionada del grupo de células nerviosas, células inmunitarias, células madre, células de la médula ósea y eritrocitos, para mejorar la función de la memoria en un mamífero, para estimular la función inmunitaria en un mamífero, para prevenir la obesidad en un mamífero, en enfermedades autoinmunitarias y similares.
Además forma parte de la invención el uso de dicha composición para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la demencia, tales como la enfermedad de Alzheimer, neuropatías, función inmunitaria deprimida, alergia, anemia, obesidad, diabetes, enfermedades autoinmunitarias, arritmias, insuficiencia cardíaca, tumores, EPOC, bronquitis, artritis, hepatitis, inflamación crónica, dislipidemia y enfermedades reumatoides.
Descripción de las figuras
La Figura 1 demuestra la mejora significativa de la biosíntesis y el transporte de acetilcolina cuando se alimenta con el producto de acuerdo con la invención a una rata, a la que se inyecta Ap.
Descripción detallada de la invención
Ahora se ha descubierto que las composiciones alimenticias específicas (llamadas además composiciones nutracéuticas) o las composiciones farmacéuticas pueden mejorar el funcionamiento de las células vivas.
Los productos de acuerdo con la invención comprenden una fracción lipídica que comprende uno o más de ácido docosahexaenoico (DHA), ácido docosapentaenoico (DPA) y ácido eicosapentaenoico (EPA).
El producto puede comprender uno o más glicolípidos, en particular para la mejora de la función inmunitaria, la modulación de la interacción entre células huésped y antígenos, alérgenos, quimiocinas, citocinas, otras células huésped y/o insulina o la modulación de la proporción del número de células Th1 y Th2.
El producto de acuerdo con la invención comprende además una fracción proteica, esta última que proporciona equivalentes de cisteína y/o taurina y una fracción mineral que comprende manganeso y/o molibdeno. Opcionalmente, además se incluyen, beneficiosamente, una fracción de carbohidratos digeribles y/o una fuente de nucleótidos.
La fracción lipídica proporciona, preferentemente, más de 30 % de la energía que proporcionan los componentes digeribles en la fórmula mediante el uso como factores de cálculo 9 kcal por g de lípido, 4 kcal por gramo de proteína o gramo de carbohidrato digerible y cero kcal para los demás componentes en el producto. Preferentemente, el producto comprende un contenido de lípidos de 32-80, con mayor preferencia, 33-60 y aún con mayor preferencia, 36-50 por ciento del contenido total de energía.
La cantidad de fracción lipídica puede determinarse mediante aplicación de los métodos conocidos en la técnica para medir el contenido de grasa en la matriz alimentaria, según corresponda. Por ejemplo, el contenido de grasa de los alimentos generales se determina mediante aplicación del método oficial 983.23 de AOAC®, mientras que el método Roese-Gottlieb (AOAC® 932.06) es más aplicable a los productos a base de leche en polvo (Lehner, R., Estoppey, A., (1954) Mitt. Lebensmitteluntersuchung Hyg. 54: 183-185), y nuevamente se usan otros métodos para medir el contenido de lípidos en fórmulas para lactantes o nutrición clínica.
La cantidad de componentes individuales puede determinarse mediante aplicación de métodos diseñados específicamente para medir ese componente específico o fraccionamiento de la fracción de grasa aislada de la extracción de la fracción de cloroformo-metanol como se indica en el método 983.23. Cuando dos métodos aceptados pudieran diferir de manera estadísticamente significativa (mediante el uso de P=0,05), se toma el método que da el valor más alto. La fracción lipídica puede incluir triglicéridos, diacilglicéridos, monoacilglicéridos, fosfolípidos, lisolecitinas, glicolípidos, esteroles y otros componentes solubles en lípidos. Para el propósito de esta solicitud, la fracción lipídica (y no la fracción de carbohidratos) se define para incluir sulfátidos, cerebrósidos, ceramidas, esfingolípidos, esfingomielina, gangliósidos y glicolípidos como los globósidos, hematósidos y lactosilceramidas. Se conocen en la técnica métodos analíticos específicos para medir las cantidades de estos componentes en una matriz alimentaria. Por lo tanto, estas cantidades deben añadirse a las cantidades medidas por los otros métodos para determinar la grasa total, en la medida en que no estén incluidas en esas mediciones.
Los componentes polares de la composición parecen tener propiedades emulsionantes que podrían interferir con los sistemas emulsionantes que se usan convencionalmente en la fabricación de fórmulas líquidas homogéneas, que además comprenden la proteína, el carbohidrato digerible y, opcionalmente, las fracciones minerales en cantidades de acuerdo con la invención. Al usar fracciones de leche como fuente de estos glicolípidos y glicoproteínas, las formas líquidas de los productos que son adecuados para una nutrición enteral completa permanecen homogéneas.
La fracción lipídica total comprende ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (que tienen una longitud de la cadena de al menos 18 y se abrevia como LCP) de la serie omega 3 (u>-3), y en particular uno o más de DHA, EPA y DPA. Estos ácidos grasos pueden estar presentes como triglicéridos, fosfolípidos, esfingolípidos, glicolípidos u otras formas de grado alimenticio. La cantidad de LCP w-3 debe ser de más de 400 mg por ración para adultos, lo que proporciona una dosis de 400-3300 mg de estos ácidos grasos por día. La concentración de la suma de DHA, EPA y DPA en la fracción lipídica es 2-50, preferentemente, 5-45, con mayor preferencia, 20-40 % de la fracción lipídica. La concentración de la suma de EPA, DHA y DPA en un producto líquido es de un mínimo de 0,2 mg a un máximo de 15 mg por mL y, preferentemente, de 0,3-12, con mayor preferencia, de 0,4-11 mg/mL. Para los lactantes la cantidad de LCP w3 usualmente debe ser de más de 30 mg por ración, lo que proporciona así una dosis de 30-1000 mg de estos ácidos grasos por día.
En una modalidad específica, una composición de la invención comprende por 100 g:
a) 1000 a 2000 mg de DHA DPA EPA;
b) 30-80 mg de cisteína taurina
c) 0,3-2 mg de manganeso molibdeno
La fracción lipídica comprende una cantidad relativamente baja de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga de la serie omega 6 en comparación con la cantidad de otros componentes de la fracción lipídica. La relación u>-3/u>-6 estará en el intervalo de 0,3-5, preferentemente, 0,4-4, con mayor preferencia, 0,5-2. La cantidad de LCP u>-6 será menor que 50, preferentemente 5-40, con mayor preferencia, 8-30 % en peso, con la máxima preferencia, 8-20 % en peso y en particular 8-15 % en peso de los ácidos grasos en la fórmula.
Además, preferentemente, se incluyen ácidos grasos saturados. Estos incluyen aquellos ácidos grasos que tienen una longitud de la cadena de 8 a 24 átomos de carbono. Preferentemente, estos ácidos grasos incluyen los que tienen 10, 12, 14 y 16 átomos de carbono. La cantidad de ácidos grasos saturados, si están presentes, debe ser usualmente 6-60, preferentemente, 10-40, con mayor preferencia 12-36 % en peso de la fase lipídica. En particular, la cantidad de C14:0 C16:0 usualmente debe ser de 6-60, preferentemente de 10-40, con mayor preferencia, de 12-36 % en peso de la fase lipídica. Los triglicéridos de cadena media pueden originarse a partir del llamado aceite MCT, u originarse a partir de aceites de coco u otras fuentes adecuadas. La cantidad de MCT usualmente debe ser de 1-60, preferentemente, de 3-40 % en peso de la fracción lipídica. Los ácidos mirístico y palmítico pueden incluirse como ácidos, sus sales y ésteres con grupos alquilo o grupos acilo como en glicéridos, o como otras formas adecuadas. Preferentemente, se incluyen como triglicéridos, tales como los que se encuentran en el aceite de palmiste o en los triglicéridos estructurados con un LCP u>-3 adicional o como diacil o monoacilglicéridos. Se prefieren los monoacil y diacilglicéridos que comprenden los ácidos grasos saturados, porque parecen proporcionar ventajas tecnológicas, en comparación con las formas de triglicéridos, cuando se incluyen mayores cantidades de lípidos.
El ácido oleico (C18:1) está presente preferentemente en la fase lipídica. Debe estar presente en un contenido de 5-40 % en peso de los ácidos grasos, preferentemente, 6-35, con mayor preferencia, 8-34 % en peso. La cantidad en una fórmula líquida estará en el intervalo de 0,1-2, preferentemente, de 0,15-1,2, con mayor preferencia, de 0,2-1,0 g por 100 mL de producto líquido.
Opcionalmente, una parte importante de la fracción lipídica comprenderá lípidos complejos como glicolípidos, como esfingolípidos tales como esfingosinas (por ejemplo, esfingomielina), esfingoglicolípidos ácidos, tales como sulfátidos y gangliósidos, y globósidos. En la fracción de lípidos totales, la cantidad de material distinto de triglicéridos y fosfolípidos es, preferentemente, más de 0,01 % en peso, preferentemente, de 0,015-1 % en peso, con mayor preferencia, de 0,02­ 0,5 % en peso. La cantidad de esfingomielina debe ser más de 130 micromolar, preferentemente, 135-3000, con mayor preferencia 140-2000 micromolar y la cantidad de esfingoglicolípidos ácidos debe ser más de 0,003, preferentemente 0,005-0,5, con mayor preferencia 0,008-0,4 % en peso para obtener mejores resultados. La cantidad de gangliósidos debe ser más de 7, preferentemente 8-80, con mayor preferencia 9-40, en particular 9-25 mg/l de producto líquido. Los gangliósidos preferidos son GD3 y GM3.
Estos compuestos pueden encontrarse en fracciones que pueden aislarse de microorganismos como levaduras, bacterias y en hongos, plantas de algas y material animal, como huevo, tejido nervioso, fibroblastos y leche. Se prefiere usar ingredientes de grado alimenticio. En particular, se prefiere usar fracciones de leche, tales como extractos que comprenden niveles elevados de glóbulos de grasa. Estos pueden obtenerse de la fabricación de suero de leche y, en particular, del suero que queda después de fabricar queso a partir de suero de leche. Los productos adecuados que están disponibles comercialmente incluyen "suero de leche en polvo" y "suero de mantequilla".
El suero de leche comprende una cantidad relativamente alta de pequeños glóbulos de grasa, especialmente cuando se han eliminado macroproteínas como la p-lactoglobulina. La concentración de pequeños glóbulos de grasa puede aumentarse mediante aplicación de técnicas de filtración en productos desnatados, que concentran la capa lipídica en un lado de la membrana y eliminan moléculas como sales y lactosa. Este producto se denomina "retenido de microfiltrado de suero". Las fracciones que están enriquecidas con esfingoglicolípidos ácidos pueden aislarse además mediante aplicación de métodos cromatográficos conocidos en la técnica tales como intercambio iónico.
Las leches de muchos mamíferos son adecuadas para el aislamiento de los componentes activos, sin embargo, la leche de yeguas, ovejas, cabras y camellos es particularmente adecuada. Lo más preferido es usar un extracto lipídico aislado de leche de oveja.
La cantidad de lípidos de la leche de oveja debe ser superior a 5 % en peso, preferentemente de 8-60 % en peso, con mayor preferencia de 10-40 % en peso de la fracción lipídica.
Por ejemplo, las fracciones de huevo, soja, calostro, médula ósea, cerebro, leche y en particular suero de mantequilla que son ricas en glóbulos grasos, y en particular las membranas de estos glóbulos grasos son de particular interés para su inclusión en los productos de acuerdo con la invención. Estos se concentran en los glicolípidos complejos, que comprenden además concentraciones relativamente altas de carbohidratos distintos de glucosa y fructosa. Dichas fracciones pueden aislarse al desengrasar los ingredientes crudos mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante extracción con hexano o centrifugación. Deben aplicarse métodos adicionales a las fracciones lipídicas o acuosas residuales para aislar la fracción lipídica más polar presente como membranas de glóbulos de grasa. Los métodos adecuados incluyen la eliminación seleccionada de compuestos de peso molecular por debajo de 300 tales como minerales y lactosa o la eliminación de proteínas seleccionadas, por ejemplo, mediante el uso de técnicas de filtración, absorción, cromatografía, ósmosis o precipitación.
En particular, los glóbulos de grasa de menor tamaño, en particular los que tienen un diámetro menor de 4,0 um, preferentemente menor de 3,0 um, con mayor preferencia 0,001-2,0, con la máxima preferencia 0,01-1,8 pm comprenden los componentes de interés. En aquellas situaciones en donde el paciente no desea grasa láctea, por ejemplo debido a un perfil de ácidos grasos incorrecto, se prefiere eliminar al menos parte de los glóbulos de grasa de mayor tamaño, en particular los que tienen un diámetro mayor de 4,0 micrómetros.
Por tanto, la fracción lipídica de la leche debe comprender preferentemente más de 1 %, con mayor preferencia 1,2-20 y con mayor preferencia 1,3-16 % en peso de fosfolípidos. Además, la fracción lipídica debe comprender preferentemente 0 ,1-20 %, con mayor preferencia 0 ,2-10 y con la máxima preferencia 0 ,6-8 % en peso de glicoproteínas y glicolípidos, y preferentemente 0,2-10, con mayor preferencia 0,3-9, con la máxima preferencia 0,35-8 % en peso de colesterol o ésteres de colesterilo. Preferentemente, la fracción lipídica que se aísla de la leche comprende las cantidades aumentadas de al menos dos de los fosfolípidos, glicoproteínas, glicolípidos y colesterol y con mayor preferencia todos los componentes en cantidades mayores que en la grasa de la leche.
La composición lipídica en el producto final comprende preferentemente 1-80, con mayor preferencia 2-50, con la máxima preferencia 3-40 % en peso de la fracción de leche enriquecida en componentes distintos de triglicéridos y en particular que comprende 50 % más de glicolípidos y/o glicoproteínas que se originan a partir de membranas de glóbulos de grasa más pequeñas de la leche en comparación con la cantidad en la fracción lipídica del material natural.
Los métodos adecuados para aislar fracciones, que están enriquecidas en glóbulos de grasa, a partir de productos lácteos pueden encontrarse en el documento US 6,824,809, que se incorpora por la presente como referencia. Además el documento US 6,391,362 describe una forma adecuada de aislar una fracción de glóbulos de grasa de la fracción lipídica de la leche o la nata. Sin embargo, se prefiere aislar de los mismos los glóbulos de grasa de menor tamaño, por ejemplo, mediante aplicación de microfiltración a la segunda fase acuosa. Se prefiere no fosforilar los componentes originales del glóbulo graso.
Un método adicionalmente preferido para aislar glóbulos de grasa más pequeños adecuados de la leche es microfiltrar la fase acuosa que resulta de la fabricación de mantequilla, requesón o queso fresco. Especialmente la leche de ovejas, cabras y camellos son fuentes adecuadas para aislar las fracciones de glóbulos grasos de acuerdo con la invención, aunque los componentes de sus glóbulos grasos difieren en gran medida de los glóbulos de grasa de la leche materna. Las fracciones de glóbulos de grasa, que se han aislado de acuerdo con los métodos descritos, parecen estar libres de sustancias potencialmente interferentes como priones, patógenos o virus.
Aunque los glóbulos de grasa o fracciones de los mismos, que se originan a partir de los ingredientes, son muy eficaces, no necesariamente permanecerán intactos durante la preparación o la vida útil del producto final de acuerdo con la invención. La aplicación de una etapa de homogeneización durante el procesamiento y la inclusión de los ingredientes que provocan la efectividad del producto final, tales como la fracción proteica u otros componentes lipídicos, interactúa con los glóbulos de grasa originales que están presentes en los ingredientes. Por lo tanto, típicamente, el tamaño de los glóbulos de grasa en el producto aumentará y más de 50 % de la fracción lipídica se proporcionará como glóbulos de grasa de más de 2 micrómetros y en forma no liposómica. Más de 90 % de la fracción en volumen de los lípidos estará presente en glóbulos que tienen un diámetro superior a 0,025 um.
La fracción lipídica del producto final comprende por 100 mL de producto líquido preferentemente más de 0,56 g de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, con mayor preferencia 0,57-3,1, con la máxima preferencia 0,57-2,8 y en particular 0,57-1,4 gramos.
En aquellas situaciones en las que la concentración en productos semisólidos y sólidos no se mencione explícitamente o no pueda derivarse directamente de la dosis diaria reivindicada por porción diaria, finalmente pueden calcularse a partir de las concentraciones reivindicadas de los ingredientes activos en productos líquidos mediante corrección al porcentaje de masa seca, al asumir un contenido de masa seca de 15 g por 100 mL de producto líquido, 35 g por 100 g de producto semisólido y 90 g de masa por 100 g de producto sólido.
En personas desnutridas es ventajoso incluir 0,1-10 g, preferentemente 0,2-5 g de fuentes de colesterol por dosis diaria. Las fuentes adecuadas de colesterol incluyen colesterol, sales y ésteres del mismo. Tales pacientes desnutridos pueden ser pacientes hospitalarios, pacientes que sufren de desnutrición proteico-energética y ancianos. No se incluyen en este grupo aquellas personas desnutridas que aplicaron malas prácticas de alimentación durante períodos más largos, lo que significa en particular que durante varios meses se consumieron cantidades relativamente grandes de ácidos grasos trans y ácidos grasos poliinsaturados, en particular de aceites vegetales, que se tornaron oxidados cuando se consumieron.
La fracción mineral comprende al menos manganeso o molibdeno, opcionalmente pueden añadirse magnesio y zinc. Preferentemente, se incluyen ambos manganeso y molibdeno y con mayor preferencia se incluye además magnesio en cantidades eficaces.
La inclusión de manganeso en una dieta parece importante para mejorar la función de la membrana de las células, en particular la función de la membrana de las células nerviosas. Especialmente aquellas personas que están desnutridas o tienen un trastorno hereditario o metabólico han revelado capacidad metabólica para producir esfingomielina y/o compuestos relacionados como sulfátidos y ceramidas glicosiladas. Además, durante estos trastornos o durante el crecimiento rápido, las personas experimentan una mayor necesidad de biosíntesis de estos compuestos. Ejemplos de tales personas son pacientes que padecen enfermedades neurológicas, como la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, depresión, ME, personas que sufren de lupus eritomatoso sistémico (SLE), parálisis causada por daño de nervios o lesión de la médula espinal, pero también lactantes y fetos, que se encuentran en una fase de crecimiento del tejido neural, y mujeres embarazadas.
La cantidad de manganeso administrada/consumida por día debe ser superior a 7 mg, preferentemente de 9-300 mg para una persona que pese 80 kg. La concentración en un producto líquido puede calcularse, por ejemplo, al tomar el volumen diario y calcular la relación entre la dosis diaria y el volumen diario. Al asumir que un volumen de 2000 mL para, por ejemplo, una alimentación por sonda, proporciona una concentración de manganeso de al menos 7/2000 mL = 350 microgramos por 100 mL. También asumimos una densidad calórica de 1,0 kcal o 4,2 kiloJoule por mL para la alimentación por sonda. Por tanto, la concentración por 100 kcal es mínima de 0,35 mg por 100 kcal, preferentemente 0,45-15 mg/100 kcal o> 0,83, preferentemente 0,107- 3,6 mg/100 kJ.
Para los lactantes que pesan 3 kg y que consumen 400 mL, esta concentración mínima es de 0,065 mg/100 mL. Para fórmulas para lactantes que tengan una densidad energética de 0,67 kcal/mL, la concentración será por tanto superior a aproximadamente 0,1 mg por 100 kcal.
Se encontró que la inclusión de manganeso como se mencionó anteriormente tuvo un efecto de promoción sobre el crecimiento de lactobacilos en el intestino, y varios de los beneficios asociados con este efecto se derivan de este efecto beneficioso, lo que incluye una disminución del pH luminal, menor crecimiento de patógenos en el intestino y un aumento en la fuerza y/o capacidad de la función inmunológica, medido en términos de una disminución de la tasa de infecciones y/o menos diarrea. Se observó además una mejor consistencia de las heces, en particular en la frecuencia de aparición de estreñimiento. A pesar del aumento del uso de manganeso por estas bacterias intestinales, se observó un efecto sistémico sobre la función celular, especialmente cuando se administraron las concentraciones indicadas.
Se requiere molibdeno adicional para permitir el funcionamiento adecuado de los cofactores, que parecen importantes para crear una composición adecuada de las membranas, por ejemplo, su contenido de sulfátidos, y en particular, garantiza un funcionamiento adecuado de las células nerviosas. Además, la inclusión de una cantidad adecuada de molibdeno retrasa el encogimiento cerebral en parte de los ancianos durante el envejecimiento. Además se requiere molibdeno para crear una función de barrera adecuada, por ejemplo, del intestino, durante la maduración y el crecimiento o durante la enfermedad inflamatoria intestinal y/o alergia alimentaria.
Una cantidad adecuada de molibdeno significa una cantidad de más de 2 |jg por kg de peso corporal por día, en particular 3-40, con mayor preferencia 3,6-32 jg/kg de peso corporal. Típicamente, esto resultará en una concentración de 2,0-40 ug/100 kcal [o 0,48- 9,5 ug/100 kJ], preferentemente de 2,6- 30 jg/100 kcal [o 0,62- 7,1 ug/100 kJ] para fórmulas para lactantes, y en 15-400, preferentemente 18-100, con mayor preferencia 24-40 jg/100 kcal [equivale respectivamente a 3,6- 95, preferentemente 4,3- 23,8, con mayor preferencia 5,7-5,7 microgramos por 100 kJ] para productos para adultos
La cantidad de magnesio que se consume por día debe ser de 400-1000 mg, preferentemente de 480-800 mg para una persona que pese 80 kg. Cuando se diseña una nutrición completa, esto resulta en una concentración de 7,5-40 mg, preferentemente de 9-30 mg por 100 kcal, lo que equivale a 1,8- 9,5, preferentemente de 2,1- 7,1 mg/100 kJ. El magnesio parece importante para permitir una biosíntesis suficiente de glicolípidos.
Puede incluirse zinc adicional para varios propósitos, por ejemplo, para normalizar la homeostasis del cobre. Para esto, debe proporcionarse en una relación de 8-40, preferentemente de 10-30 veces en exceso con respecto al cobre. La normalización de la homeostasis del cobre es importante para aumentar el grado de saturación de la ceruloplasmina con cobre y para prevenir la oxidación excesiva de las fracciones de la membrana, lo que incluye la APP o partes de la misma.
Parece importante tener una composición mineral equilibrada. Esto mejora la eficacia por paciente y además aumenta la aplicabilidad en un grupo más grande de pacientes. El equilibrio a este respecto significa que todos los minerales como se mencionó anteriormente deben incluirse, mientras que además las cantidades relativas indicadas son importantes para crear un equilibrio adecuado.
Las fuentes adecuadas de estos minerales incluyen sus sales con aniones orgánicos o inorgánicos como sulfato, carbonato, bicarbonato, hidróxido, cloruro y citrato. No se deben usarse óxidos de manganeso y molibdeno, especialmente en fórmulas para lactantes. Preferentemente, se usan algunas formas de sulfato, de tal manera que el sulfato proporcione 1-400, preferentemente 2-250, con mayor preferencia 3-125 mg/100 g de producto. El molibdeno se incluye adecuadamente como sal de molibdato.
Aparentemente, el efecto del manganeso y el magnesio podría antagonizarse cuando se incluyeron altas cantidades de calcio en el producto o cuando se usaron altas dosis de calcio en la dieta diaria total, por ejemplo, cuando se consumieron suplementos nutricionales junto al producto de acuerdo con la invención. Por lo tanto, la cantidad de calcio con manganeso en el producto debe ser 1-235:1, preferentemente 5-205:1, con mayor preferencia 10-100:1.
La fracción proteica que se incluye en el producto debe ser digerible en más de 80 % en peso y preferentemente de 90­ 100 %. La fracción proteica comprende proteínas intactas, péptidos que pueden obtenerse por hidrolizados de proteínas intactas y por síntesis, derivados de péptidos que comprenden más de 80 % en peso de aminoácidos, los propios aminoácidos (naturales) y taurina, así como también derivados de dichos aminoácidos y taurina, como sales, formas N-aciladas o N-acetiladas así como también ésteres. La betaína, dimetilglicina, sarcosina, el material de nucleósidos y la colina comprenden además nitrógeno, pero no se calcularán como proteínas.
La proteína debe proporcionar equivalentes de cisteína y/o taurina disponibles. Todas las proteínas que se usan, típicamente, en la fabricación de alimentos proporcionan cisteína. Si se consideran los lácteos como fuente de proteínas, debe tenerse en cuenta que la caseína es una fuente relativamente pobre de cisteína. Por lo tanto, es ventajoso usar, al menos parcialmente, una proteína de suero, y en particular alfa-lactoalbúmina o proteínas de suero enriquecidas en alfalactoalbúmina, para aumentar los niveles de cisteína en el producto. La cantidad de beta lactoglobulina es, preferentemente, relativamente baja en comparación con la de alfa lactoalbúmina respecto a la relación observada en la leche natural.
Cuando se usa leche como fuente de proteína, se prefiere usar una fracción proteica, que además sea rica en proteínas o péptidos, que tenga un alto grado de glicosilación, tal como el glicopéptido de caseína (CGMP). Estas proteínas/péptidos se definen como aquellos péptidos en los que más de 10 % de los residuos de aminoácidos se han glicosilado. La cantidad de CGMP en la fracción de la leche que se usa para la inclusión en la fracción proteica es, preferentemente, superior a 20 %, con mayor preferencia más de 35, con la máxima preferencia más de 40 % en peso.
Preferentemente, la proteína comprende una concentración de histidina de 2,5, preferentemente 3,0-6, con mayor preferencia 3,3-6 g por 100 g de proteína. Esto significa que cuando se usan proteínas de suero de leche en un grado sustancial, es necesario incluir histidina libre.
La cantidad de taurina debe ser superior a 0,1 g, preferentemente 0,2-4, con mayor preferencia 0,4-3 g por dosis diaria. Típicamente, esta dosis resulta en concentraciones en productos líquidos de más de 5 mg, preferentemente de 7- 100, con mayor preferencia de 9-60 mg por 100 g de producto. Además las sales de taurina son ingredientes adecuados.
Además de las fracciones de lípidos, minerales y proteínas descritas anteriormente y la fuente de uracilo, las composiciones de la invención comprenden, preferentemente, otras fracciones, tales como una fracción de carbohidratos y/o una fracción de nucleótidos (además de la fuente de uracilo). Además, también se prefiere la inclusión de una fracción de vitamina y/o una fracción donante de metilo.
La fracción de carbohidratos comprende una fracción de carbohidratos digerible, que preferentemente incluye una fuente de galactosa y/o ribosa. Para proporcionar energía suficiente en una mezcla de carbohidratos que tiene un índice glicémico bajo, la cantidad de estos azúcares distintos de la glucosa disponibles y digeribles debe ser inferior a 50, preferentemente de 10-40 % en peso de la cantidad de glucosa que está disponible para el consumidor. Las fuentes adecuadas de galactosa o ribosa son disacáridos como lactosa o calidades de grado alimenticio de los monosacáridos sintéticos. Aunque la ribosa de los nucleótidos contribuye al efecto fisiológico del producto, no se calcula que contribuya al contenido total de ribosa en el documento, debido a las dosis relativamente bajas de nucleótidos en el producto.
La fracción de carbohidratos digeribles comprende beneficiosamente glicosaminas, como manosamina y galactosamina o formas N-aciladas de las mismas, por ejemplo formas N-acetiladas, en una cantidad de 0,1-10, preferentemente 0,2-6 % en peso de la fracción de carbohidratos digeribles.
Parte de los carbohidratos, en particular 2-50 % en peso, pueden ser beneficiosamente ácidos urónicos como se ha descrito en la solicitud EP 5103247.2. Parte de los oligosacáridos, que se han descrito en el documento WO 2005/027663 es además eficaz para los usos que se mencionan más abajo, en particular cuando se usa con la fracción proteica y mineral reivindicada.
La fracción de carbohidratos preferentemente comprende además una fuente de inositol. El mioinositol es la forma preferida, aunque se permite que hasta 50 % proceda de formas fosforiladas, como equivalentes de ácido fítico, tal como fitatos. El fosfatidilinositol parece además ser una alternativa adecuada.
La cantidad de equivalentes de inositol que debe administrarse por día a una persona que pesa 80 kg es 0-1500, preferentemente 320-1200, con mayor preferencia 380-1100 y con la máxima preferencia 420-1000 mg. Al calcular la dosis diaria deseada para lactantes que pesan 4 kg, esto resulta en 21-50 mg.
Las fuentes de nucleótidos son aquellos ingredientes que después del consumo resultan en un aumento en los niveles tisulares de xantina, nucleótidos, nucleósidos y/o nucleobases in vivo. Los ingredientes adecuados incluyen las nucleobases como uridina, citidina, adenina, guanidina, timidina, sus formas fosforiladas, en particular las formas monofosforiladas tales como uridina monofosfato, pero además adenosina y guanosina, nucleósidos y nucleótidos.
Aunque pueden observarse efectos beneficiosos mediante la administración de una única fuente de nucleótidos, en particular monofosfato de uridina (UMP), a los componentes de la composición reivindicada, pueden obtenerse efectos igualmente buenos, sin riesgo de efectos secundarios no deseados, mediante el uso de mezclas de nucleótidos, nucleósidos o nucleobases. Tales mezclas se extraen, preferentemente, de levaduras o tejidos animales.
Cuando se usa UMP como fuente para una persona que pesa 80 kg, la cantidad por dosis diaria debe ser de 0,08-3 g, preferentemente de 0,1-2, con mayor preferencia de 0,15-0,9 g. Las dosis requeridas de los equivalentes en peso base pueden calcularse a partir de la dosis de UMP al tomar cantidades equimolares de las nucleobases y la corrección del peso molecular, mediante el uso del peso molecular de UMP, que es aproximadamente 324 Dalton.
Los derivados de uridina como la UDP, que se forma fácilmente a partir de la UMP dietética, parecen importantes para el transporte de glicoproteínas y glicolípidos dentro de la célula y la disponibilidad de los mismos en el citosol y la membrana plasmática.
La fracción de vitaminas, si está presente, debe comprender, preferentemente, vitamina B6 en forma de grado alimenticio, que puede aumentar los niveles de fosfato de piridoxal in vivo en el hígado y/o el cerebro. Esto significa que la dosis de vitamina B6 por día está restringida a no más de 50 mg y, preferentemente, a no más de 25 mg de vitamina B6 por día para una persona que pese 80 kg. Las dosis efectivas son 2 mg-50, preferentemente 2,4-40 mg, con mayor preferencia 8-25 mg de vitamina B6 para dicha persona. La dosis óptima para una persona que tiene un peso corporal diferente puede calcularse al tomar la parte proporcional. Por ejemplo, para un bebé que pesa 3 kg, la dosis óptima es 37-1875 ug. Las formas preferidas de vitamina B6 son piridoxamina, piridoxal, análogos de piridoxal 3-acilados o sales de los mismos como se describe en los documentos US 6586414, US 6548519 y US 6339085, que se incluyen como referencia.
La fracción de vitamina puede comprender además biotina, folato y vitamina B12.
La biotina debe incluirse en una cantidad de más de 1,5 pg/kg de peso corporal y, preferentemente, de 4-50, con mayor preferencia de 5-40 pg/kg de peso corporal. Esto típicamente resulta en concentraciones de biotina en el producto de más de 6 , preferentemente 7-60, con mayor preferencia 8-40 pg/100 kcal para adultos y > 3, preferentemente 4-50, con mayor preferencia 4,6-30 pg/100 kcal para lactantes. Se conocen en la técnica fuentes adecuadas de biotina.
Los folatos incluyen ácido fólico, ácido folínico, formas metiladas, meteniladas y formiladas de folatos, sus sales o ésteres, así como también sus derivados con uno o más de ácido glutámico, y todos en forma reducida u oxidada. Calculada para la cantidad de ácido fólico, la cantidad debe ser de al menos 300, preferentemente 420-2000 pg, con mayor preferencia 520-1500 pg/dosis diaria para un adulto que pesa 80 kg. Para los lactantes, la cantidad recomendada de ácido fólico por kg de peso corporal es algo mayor que para los adultos. Debe ser > 10 pg de ácido fólico por kg de peso corporal y, preferentemente, de 30-140, con mayor preferencia de 45-120 pg/kg de peso corporal por día.
Una modalidad preferida de la fórmula comprende vitamina B12. En particular, la vitamina B12 no es cianocobalamina, sino un miembro seleccionado de hidroxi o metilcobalaminas o una de las tiolatocobalaminas como se describe en el documento WO 02/087593 o los extractos descritos en el documento US 6187761.
Las otras vitaminas, tales como la vitamina A, D, E, K, C, B1, B2, B3 y el ácido pantoténico y los minerales y oligoelementos, tales como Na, K, Ca, Fe, Cu, Se, I, F cumplen con recomendaciones generales para requerimientos nutricionales, especialmente en fórmulas para lactantes.
Adicionalmente, preferentemente se incluye un donante de metilo en los productos de acuerdo con la invención. Un donante de metilo es capaz de generar al menos un grupo metilo cuando se absorbe en el cuerpo de un mamífero. Los ejemplos de donantes de metilo adecuados incluyen betaína, colina, serina, dimetilglicina y sarcosina. Se prefiere seleccionar betaína o dimetilglicina para obtener resultados eficaces. Las ventajas de incluir donantes de metilo adicionales en el producto se hacen evidentes en particular cuando la fuente de proteína comprende más de 20 % en peso de proteína de origen vegetal, tales como proteínas de cereales como trigo, avena, arroz, maíz o soja, o semillas/tubérculos como guisantes, altramuces, patatas o frijoles. La dosis eficaz en tales productos es más de 0,18 mmol por kg de peso corporal por dosis diaria, preferentemente 0,19-2, con mayor preferencia 0,2-1,2 milimol por kg de peso corporal. Cuando, para la estandarización, el peso de un cuerpo humano se establece en 70 kg, esto significaría que la colina (o dimetilglicina, porque tiene aproximadamente el mismo peso molecular) debe estar presente en una composición líquida con más de 1,3 g por 2 litros de producto. Un suplemento líquido para su uso por un consumidor adulto en una cantidad de 400 mL por día comprendería 1,3 g por 400 mL.
No se calcula que la colina resultante de los fosfolípidos contribuya a esta cantidad de donante de metilo.
La fortificación con uno o más donantes de metilo es especialmente ventajosa si la cantidad de aceptor de metilo permanece baja en el producto en comparación con la cantidad de donante de metilo. En particular, es ventajoso tener un exceso molar de donantes de metilo de más de 3 veces en comparación con la cantidad molar de aceptores de metilo, tales como glicina, fosfatidiletanolamina y poliaminas tales como espermina y espermidina.
Además, las estatinas pueden incluirse de forma beneficiosa en aquellos productos que usan los pacientes que padecen dislipidemias y, en particular, hipercolesterolemia. La mezcla sería útil durante períodos inferiores a 2 semanas en aquellos casos en que se prevea una rápida disminución de los niveles de colesterol plasmático. Los compuestos pueden aumentar la eficacia de las composiciones de la invención durante este período. Sin embargo, una desventaja a largo plazo de incluir compuestos como simvastatina, lovastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina y atorvastatina es su capacidad para inhibir de forma potente la acción de la hidroximetilglutaril-CoA reductasa cuando se administra en cantidades relativamente pequeñas. Por lo tanto, si el producto se consume durante períodos más prolongados junto con estatinas, el producto debe comprender uno o más del grupo de ubiquinonas, ubiquinoles, menaquinonas, coenzima Q10, dolicol, ésteres de dolicol, éteres de dolicol, poliisoprenoides sintéticos que tengan más de 8 unidades isoprenoides, tales isoprenoides con uno o más grupos de ácido carboxílico, grupos hidroxi que tienen retinoides, licopeno y esteroles en cantidades para contrarrestar las desventajas de administrar estatinas. Preferentemente se incluyen dolicol o sus análogos, en donde los análogos de dolicol son sustancialmente apolares para al menos 80 % de la molécula. Se permite que se sustituya como máximo un quince por ciento, pero preferentemente, menos de 10 % de los átomos de carbono con grupos polares tales como porciones hidroxi, alcoxi en particular metoxi, carboxilo, sulfhidrilo, sulfhidrilo sustituido, amino, amino sustituido, alquilo o acilo.
Estas inclusiones son necesarias para mantener la eficacia del producto como mejorador de la función inmunitaria, por ejemplo, en pacientes con cáncer, y en particular como producto que disminuye la sensibilidad a la formación de metástasis. En combinación con la terapia con estatinas, los productos incluso parecen ventajosos si se usan sin la fracción proteica y mineral del producto en la reivindicación 1, con la condición de que los componentes mencionados anteriormente estén incluidos en una cantidad de al menos 20 mg de análogos de dolicol, al menos 4 mg de retinoides, al menos 4 mg de ubiquinonas, ubiquinoles, menaquinoles o menaquinonas, y al menos 0,02 mg de esteroles por dosis diaria. Los esteroles adecuados son en particular los esteroles naturales como los que se encuentran en los organismos mamíferos.
Efectos
Los productos de acuerdo con la invención normalizan la función de membrana de las células nerviosas, especialmente cuando estas membranas están deformadas y/o tienen una composición incorrecta. Aunque puede especularse sobre la causa de estos defectos, parece que una disfunción de una o más enzimas unidas a la membrana, por ejemplo, una regulación positiva de la esfingomielinasa, que disminuye el contenido de esfingomielina y aumenta los niveles de ceramidas, parece ser importante para esta patología. Además, la exposición a grandes cantidades de factores estresantes, una disposición genética y/o desnutrición crónica pueden contribuir a un desarrollo más rápido del funcionamiento nervioso deteriorado.
Las personas mayores de 50 años son particularmente propensas a desarrollar tal condición, por una combinación de envejecimiento y nutrición no óptima. La prevalencia de grandes cantidades de células nerviosas con membranas deformadas resultará en, por ejemplo, deterioro de la función cognitiva, conciencia sensorial y capacidad insuficiente para controlar el sistema motor (músculos). Las células nerviosas que poseen membranas deformadas comenzarán a sintetizar cantidades incrementadas de proteínas Ap (Abeta), que inducen depósitos de amiloide, formación de placas y/u ovillos neurofibrilares. La membrana deformada comenzará además a convertirse en hospedero de varios compuestos lipofílicos como varios péptidos que son solubles en esta matriz, como los dímeros de Ap, en particular de Ap 42, que pueden resultar en la liberación de señales de apoptosis y la muerte de las células nerviosas.
Al final, esto puede conducir a una contracción del volumen del cerebro y, en particular, del volumen de la sustancia blanca, especialmente en los muy ancianos. Los síndromes causados por estos efectos se conocen generalmente como demencia o enfermedad de Alzheimer, aunque se han descrito formas específicas de estas enfermedades.
La neuropatía se produce parcialmente en condiciones en donde un organismo y, en particular, el tejido neural se expone durante un período de tiempo más largo a niveles aumentados de equivalentes reductores, en particular de dinucleótido de nicotinamida hidrogenado (NADH). Tales niveles aumentan, por ejemplo, en personas que padecen resistencia a la insulina, como diabéticos, personas que padecen isquemia (por ejemplo, después de cirugía o después de haber sido sometidas a otro trauma fisiológico que imparte flujo sanguíneo a los tejidos) o personas que abusan del etanol.
Puede discriminarse entre neuropatías que ocurren de forma centralizada (cerebro y médula espinal) y neuropatías periféricas. Las composiciones de acuerdo con la invención son eficaces en ambos tipos. La resistencia central a la insulina puede resultar en patologías como las enfermedades de Alzheimer o de Parkinson. La neuropatía periférica puede deteriorar funciones motoras y sensoriales y/o provocar dolores como se explica más abajo. Tales neuropatías pueden incluir además la función neural en órganos específicos como el hígado. Sin querer estar ligado por la teoría, puede ser importante que las composiciones de acuerdo con la invención reduzcan la actividad de la sialidasa citosólica y aumenten la velocidad de biosíntesis de los constituyentes esenciales de las células nerviosas, lo que incluye los sulfátidos y los gangliósidos.
La neuropatía causada por el ataque de anticuerpos además parece estar disminuida. Sin querer estar ligado por la teoría, parece importante que la mejora de la función de las células de tipo Schwann, en particular en términos de reparación de mielina dañada y detritos celulares, contribuya a este efecto, al igual que la mejora de la integridad de la barrera sangre nervios y la disminución del estado de activación de las células gliales en la médula espinal en este tipo de personas enfermas. Esto hace que las composiciones de la invención sean útiles en el tratamiento de la esclerosis múltiple y en la disminución del dolor crónico o neuropático (contrario al dolor normal).
La administración de las composiciones de acuerdo con la invención pareció mejorar la interacción entre las células nerviosas, efecto que tuvo consecuencias importantes para muchas reacciones del cuerpo a desencadenantes externos. Por ejemplo, se mejoró la notificación y el manejo adecuados de los desencadenantes sensoriales y la definición adecuada de las funciones motoras como reacción a estos desencadenantes. La interacción es esencial para el proceso de pensamiento y la conciencia de las emociones, que incluye los sentimientos de miedo y dolor (lo que incluye la función de umbral).
Además, el funcionamiento adecuado de muchos órganos y/o células, que están al menos parcialmente controlados por el nervus vagus o que reaccionan a la liberación local de acetilcolina, por ejemplo, por células epiteliales y macrófagos, depende de la capacidad de las células nerviosas para manejar estas señales correctamente. Ejemplos de tales reacciones incluyen la actividad del tracto gastrointestinal después de la conciencia sensorial de los componentes de la comida y la actividad del corazón en reposo (arritmias) y durante el ejercicio. Otro ejemplo es la actividad del sistema inmunitario, en particular las células inmunitarias que circulan en la sangre, en la linfa y en particular en las células epiteliales del pulmón y del tracto gastrointestinal. Estas células incluyen la actividad de las células que producen moco (células caliciformes) y el glucocáliz, las células presentadoras de antígenos, las células de Paneth y las placas de Peyer, y los linfocitos presentes localmente en la lámina propia, que están fuertemente influenciados por la composición y función de su membrana.
La mejora del funcionamiento del sistema nervioso central, que incluye el sistema nervioso autónomo y el hipotálamo, incluye el funcionamiento de la sustancia blanca y resulta en una mejor capacidad de pensamiento, mejores sentimientos emocionales, habilidades de comunicación y función de la memoria.
Los inventores reivindican que, además de la liberación de neurotransmisores y la función del receptor (en particular, los receptores de proteína G), se mejora además la composición de las membranas de las células nerviosas y, en particular, su contenido de componentes de tipo lípido polar como sulfátidos, ceramidas, esfingolípidos, glicoproteínas y glicolípidos en relación con la masa total de la membrana y/o en relación con la cantidad de componentes no polares. Ejemplos de compuestos no polares son colesterol y péptidos diméricos, en particular la cantidad de péptidos no polares homodiméricos de proteínas de membrana más grandes como la proteína precursora amiloide, más en particular la forma dimérica del fragmento Ap-42. De esta forma se pretende cambiar el tamaño y composición de las balsas de membrana y mantener un buen funcionamiento de las partes activas de las balsas. De esta manera, no solo cambia la función del receptor (lo que puede deberse a una modificación de la afinidad de las moléculas de ligando por los receptores y un aumento del poder discriminatorio, o un cambio en la actividad intrínseca de los ligandos, por ejemplo, al influir en mensajes secundarios tales como como la vía IP3); además cambia la actividad de las glicoproteínas y las enzimas unidas a la membrana. De esta forma se consiguen cambios significativos en las actividades metabólicas y fisiológicas de las células vivas. Esto se aplica en particular al funcionamiento de las células nerviosas, las células inmunitarias, las células de la médula ósea, las células madre y las células sanguíneas como los eritrocitos. Los inventores encontraron que la biosíntesis y el transporte de acetilcolina mejoran mediante la administración de la composición de acuerdo con la invención. Se mejoró la función de la colina acetiltransferasa (ChAT) unida a la membrana, así como también su transporte sobre la membrana de la vesícula hacia la hendidura sináptica. La liberación de acetilcolina es una parte esencial de la función cerebral, que incluye la función cognitiva y además de la actividad del sistema nervioso parasimpático, en particular el nervus vagus. Esta parte del sistema nervioso regula el comportamiento gastrointestinal y, por ejemplo, el ritmo cardíaco. La mejora de las arritmias cardíacas, la motilidad intestinal y la reacción inmunitaria sistémica mediada por el intestino se obtiene mediante administración de la composición de acuerdo con la invención.
Las composiciones de acuerdo con la invención además son útiles en la reparación de tejido nervioso dañado. Las lesiones nerviosas pueden ocurrir después de un trauma, por ejemplo, una cirugía o una lesión de la médula espinal, pero además en el cerebro después de una exposición crónica a la presión arterial diastólica alta.
Las composiciones de acuerdo con la invención además son útiles en el tratamiento de la esclerosis múltiple. El proceso de desmielinización se ralentiza así como también la creación de placas desmielinizadas en el cerebro.
En pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson, en particular la enfermedad de Parkinson idiopática (PD), las composiciones de acuerdo con la invención disminuyen la tasa de deterioro de las células de la sustancia negra. En particular, la cantidad de placas amiloides, así como también la cantidad de alfa-sinucleína y cuerpos de Lewy en el cerebro, disminuirá en pacientes con PD, pero además en pacientes que padecen formas específicas de demencia, por ejemplo, demencia con cuerpos de Lewy, o que padecen atrofia de múltiples sistemas (MSA) y esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
Tal precipitación de cantidades excesivas de proteínas en el cerebro, en particular en neuronas y células gliales, tal como la aparición de expansiones de poliglutamato durante la enfermedad de Huntington, y proteína tau en diversas formas de demencia, parálisis y degeneración corticobasal, puede contrarrestarse convenientemente mediante intervención con las composiciones de acuerdo con la invención. El cambio de las membranas intracelulares, por ejemplo, las del aparato de Golgi y/o del retículo endoplasmático, y una modificación diferente consecuente de las proteínas pueden además desempeñar una función en el establecimiento de este efecto.
Cuando se usa en la administración a pacientes que padecen resistencia a la insulina y a bebés o lactantes, es importante incluir componentes que aumenten la sensibilidad a la insulina, tal como una fracción proteica que comprende todos los aminoácidos esenciales y que tiene una relación relativamente alta de aspartato con glutamato, en particular por encima de 0,42, preferentemente 0,44-0,8, con mayor preferencia 0,45-0,6 o una fracción de vitamina, que comprende al menos equivalentes de riboflavina, vitamina B6 y/o biotina o preferentemente las tres vitaminas. Ejemplos de tales fracciones de proteínas incluyen alfa-lactoalbúmina o mezclas de proteínas a las que se ha añadido ácido aspártico.
En caso de que la composición se administre a sujetos que padecen diabetes, es además beneficioso administrar la composición como adyuvante de la metformina y evitar la coadministración con fármacos, que se sabe que disminuyen la sensibilidad a la insulina. Para los sujetos que padecen resistencia a la insulina, se prefiere además incluir una fibra o un material similar a una fibra que comprenda almidón resistente en más de 20 % en peso de la mezcla de fibras en la composición. Además, para diabéticos y sujetos obesos es ventajosa la inclusión de un material similar a fibra, tal como almidón de digestión lenta, galactooligosacáridos, celulosa o fructooligofructosa/oligofructosa. Para estos grupos es aconsejable un contenido de aproximadamente 30 % en peso o más de almidón.
Los componentes activos de las composiciones de acuerdo con la invención regulan además la maduración del ojo y el cerebro durante el desarrollo fetal. Por tanto, las composiciones de acuerdo con la invención son útiles para la administración a mujeres embarazadas, para permitir el desarrollo de buenas funciones visuales y cerebrales en los bebés, que incluyen las capacidades cognitivas y mentales.
La mejora de la comunicación entre las células nerviosas parece ser importante para combatir las convulsiones epilépticas y reducir la frecuencia e intensidad de la esquizofrenia, para disminuir la tasa de ataques en sujetos que padecen el síndrome de Gilles de la Tourette, para reducir el TDAH y el comportamiento autista y para mejorar el comportamiento del sueño.
Para combatir situaciones agudas en estos trastornos, las composiciones de acuerdo con la invención deben incluirse en una dieta cetogénica. En particular, el valor calórico del producto nutricional de acuerdo con la invención debe ser superior a 40 % del valor calórico de la fracción proteica, lipídica y de carbohidratos digeribles en el producto. Preferentemente, esta cantidad es más de 46, con mayor preferencia más de 50 %. En tales productos cetogénicos, la fracción lipídica debe cumplir con los criterios mencionados anteriormente. La cantidad de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga ui-6 debe ser relativamente baja y la cantidad de ácidos grasos saturados relativamente alta.
Los componentes activos presentes en las composiciones de acuerdo con la invención además parecen ser esenciales para la maduración adecuada del intestino y el desarrollo adecuado de su función de barrera, inmunitaria y de transporte. Este efecto se hace evidente por la sensibilidad reducida a las infecciones intestinales, una tasa reducida de diarrea y sobrecrecimiento bacteriano, y una menor sensibilidad a los alérgenos de origen alimentario de los sujetos que han obtenido tal condición del intestino.
Sin querer estar unido por la teoría, se cree que es importante que los productos de acuerdo con la invención mejoren la función de membrana de las células epiteliales, de receptores como el receptor CD1d y que aumenten la acción adecuada de las células dendríticas. Esta acción adecuada incluye la liberación de quimiocinas y citocinas, que reclutan el tipo correcto de linfocitos, proporcionan una respuesta "Th1/Th2" adecuada y dirigen una migración adecuada de estas células a los ganglios linfáticos. Estos efectos disminuyen la tasa de translocación y reconocimiento de patógenos. Se cree que el reclutamiento de los tipos adecuados de células T ayuda a combatir las células no deseadas como alérgenos, patógenos y células mutadas y define una respuesta adecuada, por ejemplo, una reacción alérgica para el organismo. Debido a la composición modificada de la membrana plasmática de, por ejemplo, células endoteliales, patógenos y/o alérgenos, en particular alérgenos que comprenden una parte hidrófoba, se adhieren menos y/o de manera diferente, lo que provoca una reacción más apropiada. Además, mejorará la composición de la mucina producida por las células epiteliales, en particular con respecto a la cantidad de componentes sulfatados y sialilados.
Para obtener una mejora máxima del estado del intestino, particularmente en pacientes desnutridos, las composiciones de acuerdo con la invención deben comprender una fuente de colesterol. En particular, la cantidad debe estar en el intervalo de 2-100, preferentemente de 6-60, con la máxima preferencia de 9-40 mg por 100 g. Las fuentes adecuadas son colesterol libre o ésteres de colesterilo, en particular con ácido oleico, o una mezcla de los mismos, preferentemente en una relación de colesterol libre con esterificado de 4-10:1.
Además se cree que los efectos mencionados anteriormente con respecto al sistema inmunitario pueden además ser responsables de la mejora en la respuesta a un desencadenante proinflamatorio y la disminución de la magnitud de una reacción autoinmunitaria. Esto parece ser aplicable en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, en particular artritis, hepatitis, pancreatitis y bronquitis crónica y en el tratamiento de lactantes pequeños susceptibles a desarrollar diabetes tipo I y adultos mayores que parecen desarrollar enfermedades reumatoides, como artritis reumatoide y esclerosis múltiple.
Las composiciones de acuerdo con la invención facilitan el desarrollo pulmonar y la reparación adecuada del tejido pulmonar, por ejemplo, después de quemaduras, exposición a sustancias tóxicas, enfisema y exposición física crónica como tos crónica y durante la inflamación e infecciones pulmonares relacionadas y como resultado de enfermedades pulmonares obstructivas como COPD y bronquitis.
El tejido pulmonar comprende grandes cantidades de moléculas surfactantes específicas, cuya velocidad de biosíntesis aumenta con las composiciones de acuerdo con la invención. Las composiciones son particularmente útiles para mujeres embarazadas para mejorar el desarrollo pulmonar fetal, para lactantes que tienen una edad gestacional pequeña y en particular aquellos que son sensibles al síndrome de dificultad respiratoria. Los problemas con el desarrollo pulmonar pueden identificarse mediante análisis en el momento adecuado, por ejemplo, después de 6 meses de gestación, la composición del líquido amniótico y, en particular, la cantidad de esfingomielina en relación con la de otros componentes lipídicos.
Cuando se proporciona a los pacientes para mejorar la función pulmonar, la fracción lipídica debe comprender una cantidad relativamente alta de ácido palmítico (C16:0), en particular más de 10 % en peso de los ácidos grasos de la fracción lipídica total, y más en particular 10,5-18 % en peso. El ácido palmítico debe tener preferentemente más de 15 % de la posición sn2 en la fracción de triglicéridos.
La eficacia de las formulaciones de acuerdo con la invención en el tratamiento de la COPD puede establecerse mediante medición de parámetros indicativos de la capacidad respiratoria, por ejemplo, FEV 1,0, y/o la medición de la expresión de diferentes tipos de receptores muscarínicos y secreción de quimiocinas por las células del esputo, como se describe en Profita M., y otros (Allergy, 2005, 60:1361-1369)
Las composiciones de acuerdo con la invención mejoran el reconocimiento de células no deseadas en el cuerpo tales como células mutadas o tumorales y cambian el patrón de producción de citocinas por macrófagos que fueron estimulados por antígenos. Por lo tanto, reducen el riesgo de desarrollar tumores y disminuyen la tasa de recurrencia de tumores después de la resección o destrucción por otros medios, como radioterapia o quimioterapia, y disminuyen la tasa de formación de metástasis.
La composición y constitución de las membranas celulares parece influir en el transporte de equivalentes reductores dentro de la célula, por ejemplo en el desarrollo de la sensibilidad a la insulina. Por tanto, las composiciones de acuerdo con la invención disminuyen la tendencia a desarrollar obesidad durante la infancia pero también durante la vida adulta.
Al combatir la obesidad, las composiciones parecen disminuir la cantidad de proteína C reactiva (CRP) circulante y disminuir la liberación de CRP por el tejido adiposo. Se aumenta la síntesis endógena de resistina por el tejido adiposo. De esta manera, se reduce la incidencia de enfermedad cardiovascular en personas que padecen el síndrome metabólico y, en particular, el desarrollo de arteriosclerosis y presión arterial alta en personas obesas.
Se mejora la función endocrina de órganos y orgánulos específicos, que incluyen la función del páncreas, el hipotálamo y los orgánulos de Golgi y ER en el hígado y la biosíntesis de vesículas y la liberación de mensajeros endocrinos de las células nerviosas. Se reivindica que las composiciones de acuerdo con la invención favorecen la liberación de insulina por el páncreas, la secreción de enzimas digestivas en pacientes con fibrosis quística, la reacción apropiada de la hipófisis a las señales que llegan o son producidas por otras partes del cuerpo, y la función inmunitaria, especialmente la función depuradora de las células de Kupffer, así como también la función biosintética de los órganos que producen proteínas de fase aguda.
Las composiciones pueden usarse de forma beneficiosa en combinación con varios tipos de fármacos para los fines mencionados anteriormente. El uso del producto en combinación con moléculas planas grandes como las estatinas se ha discutido anteriormente, en particular en relación con el tratamiento del deterioro cognitivo en los ancianos, que padecen dislipidemia. Típicamente, una parte relativamente grande de estos pacientes tiene una cantidad relativamente alta de placas y ovillos.
Las composiciones de la invención pueden usarse además ventajosamente en combinación con inhibidores de la fosfodiesterasa, cuando se busca la mejora de la función cognitiva, en particular cuando los fármacos se usan durante períodos inferiores a aproximadamente un mes y cuando la dosis de los inhibidores en este período es inferior a 10 mg, preferentemente menos de 2 mg por día para un adulto.
Los productos de acuerdo con la invención además se usan ventajosamente en combinación con, o como adyuvantes a la terapia vacunal de la formación de amiloides. La rápida disminución de la cantidad de amiloide en el cerebro está respaldada por la biosíntesis de mejores membranas, lo que evita así los efectos deletéreos de amiloide en exceso residual.
Típicamente, se requieren al menos varios días antes de que se manifieste la eficacia de las composiciones. Se obtienen resultados óptimos mediante aplicación de regímenes de administración en humanos, que consiguen un uso diario del producto durante más de 1 semana, en particular más de 2 semanas. El protocolo de administración puede incluir una fase de carga en donde durante la primera semana se administran 2 o 3 dosis diarias. Posteriormente, las dosis diarias que se han descrito en este documento deben aplicarse para obtener resultados óptimos.
Una composición de acuerdo con la invención puede usarse en particular para la mejora del crecimiento y desarrollo del sistema nervioso o tejido pulmonar o el tratamiento de células nerviosas dañadas, y puede ser adecuada en particular para la alimentación de lactantes o niños.
Para tal uso, en particular pueden aplicarse una o más de las siguientes características:
- la composición proporciona 1-37,5 mg o 3,08-115,7 milimol de uracilo por kg de peso corporal por día (que incluye uracilo libre, uridina, UMP, UDP, UTP y/u otro compuesto que comprende una porción de uracilo);
- la fracción lipídica comprende además un ácido graso poliinsaturado de cadena larga u>-6 (que tiene una longitud de cadena de carbono de 18 o más) en una cantidad de 8-30 % en peso de los ácidos grasos;
- la fracción lipídica comprende más de 0,01 % en peso de al menos un componente del grupo de glicolípidos, en particular al menos un componente seleccionado del grupo de gangliósidos, sulfátidos y esfingomielina;
- la composición comprende además una fracción de carbohidrato digerible, preferentemente una fuente de galactosa y/o ribosa;
- la composición comprende una fracción lipídica que se origina al menos en parte de un producto lácteo, de huevos o del endospermo de semillas de plantas o frijoles;
- la fracción lipídica comprende glóbulos de grasa que tienen un tamaño de 0,001 -10 pm;
- el lípido comprende 1,3-16 % en peso de fosfolípidos y/o 0,1-20 % en peso de glicoproteínas y glicolípidos;
- la composición comprende una fracción proteica que tiene una relación en peso de aspartato con glutamato de al menos 0,42;
- la composición comprende proteína vegetal y/o más de 0,18 milimol por día de un donante de metilo;
- la composición comprende 4-15 mg de mioinositol;
- la composición es para usar en el tratamiento de la parálisis cerebral;
- la composición se usa para apoyar el desarrollo mental o el bienestar digestivo.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Introducción
En los pacientes con Alzheimer, una de las características distintivas es la presencia de placas de beta-amiloide (Ap). La formación de placas Ap provoca una reducción en la capacidad de producción de acetilcolina, un neurotransmisor involucrado en los procesos de aprendizaje y memoria. La reducción de los niveles de acetilcolina resulta en la pérdida de memoria [Isacson, 2002 # 766]. Inyectar a ratas una solución que contiene Ap resulta en problemas similares en el aprendizaje y la memoria [Nakamura, 2001 #621]. Este modelo está bien aceptado para probar los efectos de compuestos beneficiosos sobre la pérdida de memoria inducida por Ap. Este experimento aborda los efectos de la infusión de Ap en las células productoras de acetilcolina y el transportador de acetilcolina. Además, se usa una composición dietética para prevenir estos efectos.
Diseño experimental
Cuatro grupos de ratas recibieron una infusión en el ventrículo lateral con beta-amiloide o una solución salina. Cinco semanas antes de las infusiones, las ratas se alimentaron con una de las dos dietas, A o B. Los cuatro grupos se resumen en la tabla 1. La tabla enumera la composición dietética de las dos dietas. La dieta A sirve como dieta de control. La dieta B está enriquecida en DHA, EPA y fosfolípidos para mejorar la calidad de la membrana. Además, está enriquecida en UMP y colina para estimular la síntesis de membranas. Y está enriquecida con vitamina B y ácido fólico para aliviar los niveles de homocisteína.
Tabla 1: Grupos de ratas que difieren en soluciones de infusión y dieta.
Grupo Infusión Dieta
1 (simulación) Solución salina A
2 Abeta A
3 (simulación) Solución salina B
4 Abeta B
Tabla 2: Composición de las dietas.
Dieta A Dieta B
g/100 g de grasa g/100 g de grasa
LA 31,1
<o/) ALA 1,3 2,9
<0 EPA 0,0 0,0
<n DHA - o 3,3
T3 total cj-6 31,1 30,4
■< total 0 -3 1,3 13,0
o)-6/o-3 23,5 2,3
Figure imgf000016_0001
g/100 g de alimento g/100 g de alimento
Colina - 0,95
UMP - 1,55
mg/100 g de alimento mg/100 g de alimento
A 400 400
D3 100 100
E 3 253
K3 0,005 0,005
B 1 0,4 0,4
B2 0,3 0,3
i n
ro c B6 0,6 4,725
£ B12 0,005 0,00575
S> Vitamina C 0 200
Niacina 2 2
Ácido pantoténico 0,8 0,8
Colina 86,8 86,8
Ácido fólico 0,1 1,35
Biotina 0,2 0,2
Hierro 3,5 3,5
Cobre 0,4 0,4
Zinc 1,2 1,2
Manganeso 5 5
Yodo 0,015 0,015
U) ü)
(O Selenio 0,009 0,159
ai Cobalto
c 0 0
£ Cromo 0,029 0,029
Níquel 0,007 0,007
Flúor 0,09 0,09
Estaño 0,1 0,1
Vanadio 0,009 0,009
Resultados
La tabla 3 (y la figura 1) enumera los efectos de la infusión de Ap y la intervención dietética sobre el potencial de producción y transporte de acetilcolina. Las infusiones de Ap en ratas alimentadas con dieta A dieron como resultado una reducción de las células productoras de acetilcolina (ChAT) y de la capacidad de transporte de acetilcolina (VAChT). La alimentación con la dieta B restauró completamente la capacidad de producción y transporte de acetilcolina a niveles normales.
Tabla 3: Resultados de ChAT y VAChT
Dieta A Dieta B
Simulación Abeta Simulación Abeta
ChAT 407,3±29,27 309,4±96,76 395,6±62,6 404,0±102,0 VAChT 296,3±38,4 228,9±53,31 271,4±65,3 274,8±58,8 Discusión y conclusión
Las infusiones de Ap en el ventrículo lateral inducen una reducción en la producción de acetilcolina y en la capacidad de transporte de acetilcolina. Estos efectos se redujeron por completo con una dieta enriquecida en ácidos grasos omega-3, fosfolípidos, vitaminas B y UMP/colina.
Ejemplo 2
Producto líquido listo para usar para mejorar la función cognitiva en personas mayores de 50 años que aporta por 100 mL:
Energía 50-120 kcal; Proteína 1-10 g; lípidos 1-5 g; carbohidratos digeribles 4-20 g, y que comprende
a- DHA DPA EPA = 1000-2000 mg
b- 30- 280 mg de cisteína taurina
c- 100-1000 mg de fosfolípidos
d- 0,5-3 mg de vitamina B6
e- 50-500 ug de ácido fólico
f - 1-30 ug de vitamina B12
g- 0,07-2 mg Manganeso
h- 0,07-2 mg de molibdeno
Ejemplo 3
Líquido listo para beber para pacientes con Alzheimer que comprende por 100 mL
Energía 100 kca
Proteína 3,06 g (caseína, suero 80/20)
Carbohidratos 13,3 g (maltodextrinas, sacarosa)
Grasa 3,73 g (aceite de pescado, fosfolípidos)
Que comprende 0,96 g de DHA y 0,24 g de EPA
Monofosfato de uridina 0,5 g (sal disódica)
Colina 0,32 g
Vitamina E 32 mg de alfa-tocoferol
Vitamina C 64 mg
Selenio 48 pg
Vitamina B6 0,8 mg
Ácido fólico 0,32 mg
Vitamina B12 2,4 pg
Magnesio 20 mg
Zinc 1,2 mg
Manganeso 0,3 mg
Molibdeno 10 pg
Además se incluyen 0,12 g de Na, 0,15 g de K, 0,12 g de Cl, 80 mg de Ca, 70 mg de P, 1,6 mg de Fe, 13,3 |jg de I, 0,18 mg de Cu, 6,7 jg de Cr, 0,1 mg de F, 0,16 mg de vit A, 0,15 mg de B1, 0,16 mg de B2, 1,8 mg de B3, 0,53 mg de B5, 0,7 jg de D, 4,0 jg de biotina y 5,3 jg de vitamina K.
Ejemplo 4
Fórmulas para lactantes antialérgicas en polvo, que proporcionan después de
la reconstitución reciente de 15,4 g de polvo por 100 mL de agua:
Energía 64-80 kcal
Fracción proteica 1,0-2,0 g basado exclusivamente en aminoácidos libres o sus sales, y que comprende al menos 2 % en peso de cisteína y 0,2 % en peso de taurina
Lípidos 2-4 g que proporciona 2 % en peso de DHA basado en la suma total de ácidos grasos, los ingredientes incluyen 5-40 % en peso de grasa de suero de leche y 0,5-8 % en peso de lípidos de huevo, que incluye lecitina
Equiv. de 1-40 mg Mezcla de UMP y extracto de levadura
nucleótidos
Manganeso 65- 1000 jg incluido como sal, en particular MnSO4
Molibdeno 2,3- 300 ug incluido como sal, en particular sal de molibdato
Equiv. de colina 20-200 mg incluido como sal de colina, en particular bitartrato de colina
En este ejemplo la determinación de la cantidad de los componentes adicionales que se incluyen, como Na, K, Cl, Ca, P, Fe, Cu, Zn, Se, Cr, I, vit A, D, E, K, B1, B2, B3, B5, B6 , B12, B11, biotina y C siguen las recomendaciones para fórmulas para lactantes. Además se incluyó mioinositol.
Ejemplo 5
Producto para pacientes que sufren de función inmunitaria deprimida
Producto líquido listo para usar que comprende por 100 mL
Energía 630 kJ (o 110 kcal)
Proteína 4,0 g (suero de leche/caseína 20-80)
Carbohidratos 12,4 (3 g de lactosa, maltodextrinas, almidón de digestión lenta)
Lípidos 5,3 (1 g de grasa de leche, 1 g de aceite marino, 0,6 g de lípidos de huevo;
2,7 g de aceite vegetal)
Manganeso 1 mg
Molibdeno 0,1 mg
Betaína 100 mg
Fibra 1,0 g (almidón resistente, galactooligosacáridos 50/50)
Na 0,1 g, K 0,2 g, Cl 0,13 g, Ca 0,8, P 0,8, Mg 50 mg, Fe 2,4 mg, Zn 2,4 mg, Cu 0,3 mg, F 0,15, Se 8,6 ug, Cr 10 ug, I 20 ug, vit A 0,12 mg RE, D 1,1 ug, E 1,6 mg TE, K 8 ug, B1 0,23 mg, B20,24 mg, B32,7 mg NE, Ácido pantoténico 1,0 mg, B6 0,8 mg, B11 80 ug, B120,4 ug, biotina 10 ug, C 12 mg
Ejemplo 6
Producto para pacientes que padecen cáncer, HIV, trasplante de médula ósea, insuficiencia cardíaca o COPD Composición líquida lista para usar a base de leche entera pasteurizada de oveja o camello, que comprende por 100 mL 0,4 g de aceite de algas, 0,4 g de betaína, 0,4 g de ribosa y 0,2 g de histidina y
más Na 50 mg, K 160 mg, Cl 100, Ca 150 mg, P 120 mg, Mg 52 mg, Fe 3 mg, Zn 2,8 mg, Cu 0,4 mg, Mn 3 mg, F 0,2 mg, Mo 200 ug, Se 11 ug, Cr 13ug, I 25 jg , vitamina A 188 jg RE, D 1,3 jg , E 2,3 mg a-TE, K 10 jg , B1 0,3 mg, B20,3 mg, B3 3,4 mg NE, ácido pantoténico 2 mg, B6 (como piridoxal) 0,6 mg, ácido fólico 100 jg , B12 0,7 jg , biotina 7,5 jg y dimetilglicina 80 mg.
Ejemplo 7
Producto para prevenir la obesidad
Producto líquido que comprende por 100 mL
Energía 336 kJ
Proteína 4.0 g (3,6 g de proteína de soja aislada, 0,2 g de aspartato, 0,2 g de histidina)
Lípidos 4.0 g (dolicol 0,2 g, fosfolípidos 1 g, fracción de grasa enriquecida con membrana de
glóbulos de leche 0,6 g, aceite marino 1,0 g, aceite de colza 0,5 g, girasol 0,7 g, aceite de maíz 0,5 g)
Carbohidratos 12 g (2 g de lactosa, 6 g de maltodextrinas, 2 g de almidón de digestión lenta, 2 g de
sacarosa)
Manganeso 1 mg
Molibdeno 0,1 mg
Betaína 100 mg
Fibra 1.0 g (almidón resistente, galactooligosacáridos 50/50)
Na 0,1 g, K 0,2 g, Cl 0,13 g, Ca 0,8, P 0,8, Mg 50 mg, Fe 2,4 mg, Zn 2,4 mg, Cu 0,3 mg, F 0,15, Se 8,6 |jg, Cr 10 |jg, I 20 |jg, vit A 0,12 mg RE, D 1,1 jg , E 1,6 mg TE, K 8 jg , B1 0,23 mg, B20,24 mg, B32,7 mg NE, Ácido pantoténico 1,0 mg, B6 0,8 mg, B11 80 jg , B120,4 jg , biotina 10 jg , C 12 mg
Ejemplo 8
Producto líquido listo para usar para paciente diabético que padece neuropatía que comprende por 100 mL
Proteína 4.75 g (proteína de guisante, suero de leche)
Lípidos 3,78 g (fracción de grasa de la leche de oveja que comprende 20 % de glóbulos de
grasa de 0,4 g de tamaño pequeño, 1 g de lípidos de huevo, 1,98 g de aceites vegetales y 0,4 g de aceites marinos)
Carbohidratos 11.75 g
Galactosa 1,5
Palatinosa 3,0
Almidón de digestión lenta 1,0
Fructosa 0,2
Maltodextrinas 3
Glucosa 2
Isomaltooligosacáridos 1,05
Fibras 2,0 g
Galactooligosacáridos 1,0
Almidón resistente 0,6
Celulosa 0,1 Fructooligofructosa/oligofructosa 0,3 g
Levadura de panadería 0,3 g
Vitaminas, minerales de acuerdo con el ejemplo 2
Ejemplo 9
Producto para embarazadas
Proteína 3,06 g (caseína, suero 80/20)
Carbohidratos 13,3 g (maltodextrinas, sacarosa)
Grasa 3,73 g (aceite de pescado, fracción rica en glicolípidos de leche de oveja) que comprende 0,96 g de DHA y 0,24 g de EPA
Monofosfato de 0,5 g (sal disódica)
uridina
Dimetilglicina 0,6 g
Vitamina E 12 mg de alfa-tocoferol
Vitamina C 24 mg
Selenio 38 jg
Vitamina B6 0,8 mg
Ácido fólico 0,32 mg
Vitamina B12 4,4 jg
Magnesio 30 mg
Zinc 1,5 mg
Manganeso 0,3 mg
Molibdeno 20 jg
Además se incluyen 0,12 g de Na, 0,15 g de K, 0,12 g de Cl, 80 mg de Ca, 70 mg de P, 1,6 mg de Fe, 13,3 |jg de I, 0,18 mg de Cu, 6,7 jg de Cr, 0,1 mg de F, 0,16 mg de vit A, 0,15 mg de B1, 0,16 mg de B2, 1,8 mg de B3, 0,53 mg de B5, 0,7 jg de D, 4,0 jg de biotina y 5,3 jg de vitamina K. Dimetilglicina galactosa

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Composición nutracéutica o farmacéutica que comprende:
a) una fracción lipídica que comprende al menos uno de ácido docosahexaenoico (DHA), ácido docosapentaenoico (DPA) y ácido eicosapentaenoico (EPA);
b) una fracción proteica que comprende material proteico de origen no humano que proporciona al menos cisteína y/o taurina;
c) una fracción mineral que comprende al menos uno de manganeso y molibdeno;
d) una fuente de uracilo que proporciona más de 25 % en moles de las fuentes de nucleobases totales y en donde la relación molar [CMP+UMP] a [AMP+GMP+TMP+IMP] es superior a 1,45.
2. Composición nutracéutica o farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la fuente de uracilo proporciona más de 42 % en moles, en particular al menos 50 % en moles de las fuentes de nucleobases totales.
3. Composición nutracéutica o farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición es adecuada para la alimentación de lactantes o niños.
4. Composición nutracéutica o farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en la mejora del crecimiento y desarrollo del sistema nervioso o tejido pulmonar o el tratamiento de células nerviosas dañadas.
5. Composición nutracéutica o farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la composición es nutritiva para lactantes o niños.
ES11157894T 2005-12-23 2006-12-22 Composición para mejorar la composición de la membrana y el funcionamiento de las células Active ES2851153T3 (es)

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EP20050077972 EP1800675B1 (en) 2005-12-23 2005-12-23 Composition comprising polyunsaturated fatty acids, proteins, manganese and/or molybden and nucleosides/nucleotides for treating dementia

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