ES2269671T3 - Composiciones medicas para su uso en el tratamiento o la prevencion de una insuficiencia de vitamina b12 funcional. - Google Patents

Composiciones medicas para su uso en el tratamiento o la prevencion de una insuficiencia de vitamina b12 funcional. Download PDF

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Abstract

REIVINDICACIONES 1.- Uso de una composición para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una insuficiencia funcional de la vitamina B12, comprendiendo la composición: (i) un compuesto de tiolatocobalamina para suministrar directamente un enlace cobalto-azufre en el ligando b-axial superior de una molécula de cobalamina intracelular; o (ii) vitamina B12 o un derivado seleccionado del grupo que consiste en hidroxicobalamina, metilcobalamina y adenosilcobalamina en combinación con glutatión o un precursor del mismo seleccionado del grupo que consiste en N-acetilcisteína, L-taurina, L-metionina, S- adenosilmetionina, L-á oxotiazolidina-4-carboxilato, L-g- glutamil-L-cisteinilgliciletil éster, g-glutamilcisteína y cisteinilglicina para suministrar indirectamente un enlace de cobalto-azufre en el ligando b-axial superior de una molécula de cobalamina intracelular; facilitando de este modo la modificación intracelular de las cobalaminas.

Description

Composiciones médicas para su uso en el tratamiento o la prevención de una insuficiencia de vitamina B_{12} funcional.
La presente invención se refiere a un método para el tratamiento o LA prevención de una insuficiencia de vitamina B_{12} funcional en un individuo y a las composiciones farmacéuticas para su uso en dicho método. Una insuficiencia de B_{12} funcional de este tipo puede presentarse como demencia, otra anomalía neuropsiquiátrica y/o enfermedad vascular.
La homocisteína es un aminoácido intermediario derivado de la descomposición de la metionina. Sus niveles en suero aumentan en individuos que tienen insuficiencias de folatos, vitamina B_{12} (cobalamina) y piridoxinas y enzimas genéticamente deficientes que están implicadas en su metabolismo. La hiperhomocisteinemia, el término dado a la concentración en sangre elevada de homocisteína, se asocia con una enfermedad cardiovascular, vascular periférica y cerebrovascular. Se ha postulado un papel potencial de la hiperhomocisteinemia en la etiología de la enfermedad de Alzheimer (EA). El soporte de esto viene de varias investigaciones recientes (1, 2, 3, 4). Quizás la más convincente de estas es el estudio de casos y controles de pacientes con EA histológicamente confirmada y controles coincidentes en la edad que demostraron un riesgo 4,6 veces aumentado de tener EA en individuos con homocisteína en suero > de 14 micromol/l en comparación con aquellos con homocisteína en suero inferior a 11 micromol/l (2). Recientemente, un importante estudio observatorio en perspectiva de una cohorte de 1.092 sujetos ancianos en el estudio de Framingham, ha reforzado en gran medida la evidencia de una asociación entre el nivel de homocisteína en plasma y la demencia (4). En este estudio, un nivel de homocisteína total en plasma elevado en el momento inicial fue un factor pronóstico independiente del desarrollo de la demencia clínica, que en la mayoría de los casos se provocaban por la EA. Tras un seguimiento de una media de ocho años, la demencia se desarrolló en 111 sujetos. El riesgo de EA fue casi el doble en aquellos con los niveles de homocisteína en plasma más altos; un incremento de 5 µmoles en la homocisteína en plasma aumentó el riesgo de EA en el 40%. Las investigaciones anteriormente mencionadas demuestran que la homocisteína también se correlaciona con las puntuaciones cognitivas en la EA y la demencia vascular. Adicionalmente, parece ser un factor pronóstico independiente del descenso cognitivo en ancianos
sanos (5).
También una insuficiencia en tejido de cobalamina da como resultado ácido metilmalónico en suero elevado. También los niveles de ácido metilmalónico elevados se han demostrado en sueros de pacientes con EA que sugieren que padecen de insuficiencia de cobalamina metabólica (6). La homocisteína en suero y el ácido metilmalónico elevados también se han asociado con signos y síntomas neurológicos y psiquiátricos (por ejemplo sentido de vibración afectado, parestesia, sentido de la posición afectado, tacto afectado o percepción de dolor, neuropatía "diabética", ataxia, marcha anormal, fuerza de los músculos y reflejos disminuidos, debilidad, fatiga) y trastornos neurológicos y psiquiátricos varios, que incluyen síndrome de fatiga crónica, enfermedad depresiva y esclerosis múltiple que indica que la insuficiencia de cobalamina se asocia comúnmente con tales trastornos (7). De manera interesante, los signos hematológicos habituales de insuficiencia de cobalamina que incluye anemia y macrocitosis están ausentes comúnmente en estos pacientes.
De manera previa, se han tratado individuos con enfermedad vascular oclusiva o EA con ácido fólico, un folato o un derivado de los mismos y, opcionalmente, vitamina B_{12} (patente de los EE.UU. nº 6.127.370. Smith et al.,). Sin embargo, la administración de tales compuestos a pacientes que padecen de hiperhomocisteinemia no parece aliviar siempre completamente los síntomas asociados con tales niveles elevados de homocisteína. Las evidencias referidas anteriormente (1, 2, 3, 4, 5) muestran claramente que hay evidencias metabólicas de insuficiencia de B_{12} en asociación con EA, enfermedad vascular, disminución cognitiva relacionada con la edad, y varios trastornos neuropsiquiátricos, aunque el mecanismo exacto subyacente a estas asociaciones ha sido confuso hasta ahora.
El inventor en el presente documento demuestra que en pacientes con evidencias metabólicas de EA de insuficiencia de B_{12}/folatos, reflejado por la hiperhomocisteinemia, surge de manera independiente del estatus nutricional (tal como se determina por el índice de masa corporal) y no se asocia con anomalías hematológicas, que pueden ocurrir con una malabsorción de B_{12} o folato. Además, la insuficiencia no se asocia con niveles bajos de folatos en glóbulos rojos, lo que sugiere de nuevo el consumo/absorción normal, pero se asocia con niveles en sangre elevados de cisteína, que demuestran la transulfuración aumentada de la homocisteína. Esto identifica el locus bioquímico de la hiperhomocisteinemia, tal como surge a partir de un defecto de la remetilación con un flujo compensatorio aumentado por medio de la ruta de la transulfuración. De manera adicional, los niveles en sangre de glutatión, un antioxidante clave, están inversamente asociados con la gravedad de la enfermedad.
Tomados juntos, las conclusiones anteriormente mencionadas muestran que los pacientes con EA tienen una insuficiencia de vitamina B_{12} "funcional", en vez de una insuficiencia "clásica" que surge a partir de la absorción afectada de la vitamina (por ejemplo anemia perniciosa). Recientemente, se han publicado evidencias que soportan adicionalmente una insuficiencia de vitamina B_{12} en pacientes con EA (8). Esto muestra claramente una relación entre el estrés oxidativo y la elevada concentración de la homocisteína en plasma y el líquido cerebroespinal de pacientes con EA. El endotelio vascular y tejido neuronal son particularmente sensibles al estrés oxidativo. Los efectos de tal estrés en el metabolismo intracelular de la vitamina B_{12} dan como resultado la insuficiencia funcional. Tanto el endotelio como las neuronas carecen de ruta de transulfuración intacta, lo que afecta a su capacidad de sintetizar el glutatión antioxidante. También ambos tejidos carecen de cualquier medio alternativo para la remetilación de la homocisteína mediante betaína, concretamente betaína: homocisteína metiltransferasa (9), Por tanto la exportación celular aumentada de la homocisteína es la única ruta disponible para estos tejidos cuando la reacción de la metionina sintasa está dañada por estrés oxidativo.
La insuficiencia de vitamina B_{12} "funcional" que surge debido a los efectos del estrés oxidativo en el metabolismo de B_{12} tal como reconoció el inventor, puede revelarse por elevados niveles en sangre de homocisteína y/o ácido metilmalónico, y/o bajos niveles de B_{12} en suero total y/o bajos niveles de la proteína transportadora de B_{12} holo-transcobalamina. Una insuficiencia de vitamina B_{12} funcional se produce en ausencia de cualquier malabsorción demostrable de la vitamina y normalmente en ausencia de cualquiera de las anomalías hematológicas asociadas. El reconocimiento de esta insuficiencia funcional ha permitido al inventor llegar a un método y composición para el tratamiento y/o prevención de los síntomas asociados con eso.
Las técnicas anteriores adicionales se identifican a continuación:
\bullet
El documento GB 945772 (Merck & Co) describe el uso de glutatión-cobalamina en el tratamiento de la anemia perniciosa para la aumentar la absorción o la disponibilidad biológica de la vitamina B_{12}.
\bullet
El documento WO 0043013 (Bindels J. G. et al.,) se refiere a una composición farmacéutica para aliviar las molestias que comprende una combinación de ácido fólico, vitamina B_{12} y vitamina B_{6}.
\bullet
El documento EP 08901719 (Nutricia NV) describe una composición para el tratamiento de trastornos neuronales, tales como la enfermedad de Parkinson. La composición comprende vitamina B_{6} y NAC (N-acetilcisteína).
\bullet
El documento WO 0056295 (Kilgowan Limited) se refiere a combinaciones orales de hidroxocobalamina y ácido fólico para el tratamiento de insuficiencias de vitamina B_{12}.
\bullet
El documento WO 0126642 (Bechthold J. C. et al.,) describe varias composiciones para el tratamiento de trastornos del comportamiento neurológico que comprenden cobalamina en combinación con aminoácidos básicos o cargados positivamente y aminoácidos no cargados.
\bullet
Gottfries C G "Pharmacological treatment strategies in Alzheimer type dementia" Neuropsicofarmacología europea. Volumen 1, nº 1, 1990, páginas 1-5, XP001027716 ISSN: 0924-977X. Esta descripción se refiere a la administración conjunta de vitamina B_{12} y adenosilmetionina por su actividad tal como donante de metilo con el uso opcional de acetilcarnitina para eliminar un grupo propionilo potencialmente tóxico.
\bullet
McKenna B, Weir D G y Scott J M. "The induction of functional vitamin B_{12} deficiency in rats by exposure to nitrous oxide". Biochimica et Biophysica Acta 1980; 628: 341-321. Un estudio en la inactivación de la vitamina B_{12} por óxido nitroso para producir animales que tienen una insuficiencia funcional de vitamina B_{12}, que incluye la observación de que la inhibición es sólo parcialmente reversible mediante el suministro de cianocobalamina (vitamina B_{12}).
Es un objeto de la presente invención proporcionar un método mejorado para el tratamiento o la prevención de una insuficiencia funcional de vitamina B_{12} en un individuo, que puede presentarse eventualmente como demencia, otra anomalía neuropsiquiátrica y/o enfermedad vascular. Tales síntomas se ocasionan como una consecuencia del estrés oxidativo en las rutas bioquímicas.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una composición médica mejorada para el uso en el tratamiento o la prevención de una insuficiencia funcional de vitamina B_{12} en un individuo que puede presentarse eventualmente como demencia, otra anomalía neuropsiquiátrica y/o enfermedad vascular.
Por consiguiente la presente invención proporciona el uso de una composición para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una insuficiencia funcional de vitamina B_{12} en un individuo, comprendiendo la composición:
(i)
un compuesto de tiolatocobalamina para suministrar directamente un enlace cobalto-azufre en el ligando \beta-axial superior de una molécula de cobalamina intracelular; o
(ii)
vitamina B_{12} o un derivado seleccionado del grupo que consiste en hidroxicobalamina, metilcobalamina y adenosilcobalamina en combinación con glutatión o un precursor del mismo seleccionado del grupo que consiste en N-acetilcisteína, L-taurina, L-metionina, S-adenosilmetionina, L-\alpha oxotiazolidina-4-carboxilato, L-\gamma-glutamil-L-cisteinilgliciletil éster, \gamma-glutamilcisteína y cisteinilglicina para suministrar indirectamente un enlace cobalto-azufre en el ligando \beta-axial superior de una molécula de cobalamina intracelular;
facilitando de este modo la modificación intracelular de las cobalaminas.
El enlace cobalto-azufre en el ligando \beta-axial superior de la molécula de cobalamina puede proporcionarse directamente mediante la administración de una cantidad terapéutica de una tiolatocobalamina que ya contiene el enlace cobalto-azufre o indirectamente mediante la administración conjunta de vitamina B_{12} (cianocobalamina) o un derivado de los mismos seleccionado del grupo que consiste en hidroxicobalamina, metilcobalamina y adenosilcobalamina con una molécula que contiene azufre, tales como glutatión, o un precursor del mismo.
La composición médica puede facilitar la modificación intracelular de cobalamina en tejidos que padecen de estrés oxidativo, en particular tejido neuronal y endotelio vascular.
Cualquier tiocobalamina adecuada puede proporcionarse para suministrar directamente el enlace cobalto-azufre, que incluye el compuesto preferido glutationilcobalamina (CAS: 129128-04-7) y se refiere a cobalaminas que contienen azufre que tienen la forma genérica Co\alpha-[\alpha-(5,6-dimetilbencimidazolil)]-Co\beta-ligandil)cobamida, en la que el grupo ligando \beta-axial superior se coordina con la cobamida mediante un enlace azufre-cobalto, tal como (pero no se limita a) sulfitocobalamina (sin-sulfitocobalamina; CAS: 15671-27-9), cisteinilcobalamina (CAS: 60659-91-8), ciclohexiltiolatocobalamina y pentafluorofeniltiolatocobalamina.
La composición médica según un aspecto de la presente invención comprende preferiblemente vitamina B_{12}, u otra cobalamina tal como se definió anteriormente y N-acetilcisteína.
La composición médica es particularmente adecuada para facilitar la modificación de cobalamina en tejidos neuronales y endotelio vascular que son vulnerables a los efectos del estrés oxidativo.
Debe apreciarse que un tratamiento combinado de una tiolatocobalamina, glutatión, un precursor de glutatión y/o cobalamina también puede administrarse al individuo.
Adicionalmente, la composición médica puede administrarse conjuntamente con compuestos adicionales para ayudar en su acción terapéutica frente a una enfermedad vascular y/o neuropsiquiátrica. Por ejemplo, la composición puede administrarse conjuntamente con otros factores implicados en el metabolismo de la homocisteína, tales como folato y/o la vitamina B_{6}. También las composiciones pueden administrarse conjuntamente con cualquier donante de metilo, tales como, pero no se limita a, ácido fólico, metil-folato, S-adenosilmetionina, betaína, colina y carnitina.
Puede usarse cualquier modo apropiado de administración, tales como (pero no se limita a) la administración por vía oral, vía sublingual, vía intravenosa y vía parenteral.
Para un mejor entendimiento de la presente invención y para mostrar más claramente como se lleva a cabo en efecto se hace ahora referencia a los siguientes ejemplos en los que el ejemplo 1 investiga la relación entre la homocisteína, índices hematológicos y duración de la demencia en pacientes con la enfermedad de Alzheimer clínicamente diagnosticada (EA), el ejemplo 2 investiga los efectos de la administración conjunta de un precursor de glutatión (N-acetilcisteína o ácido \alpha-lipoico) e hidroxicobalamina (un derivado de la vitamina B_{12}) a los pacientes con una insuficiencia funcional de vitamina B_{12} y que padecen de anomalías neuropsiquiátricas, y el ejemplo 3 proporciona evidencias de una insuficiencia funcional de vitamina B_{12} en pacientes con criterios DSM-IV de demencia degenerativa primaria del tipo Alzheimer e investiga su relación con la puntuación cognitiva, y con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
la figura 1 ilustra el ciclo de activación primaria de la reacción de la metionina sintasa;
la figura 2 ilustra la reactivación de cob(II)-alamina por la metionina sintasa reductasa;
la figura 3 ilustra la ruta de transulfuración en la que la homocisteína se metaboliza para dar glutatión (GSH);
la figura 4 ilustra el efecto del estrés oxidativo en el flujo de la homocisteína y su repercusión en el metabolismo de cobalamina endotelial vascular y neuronal; y
la figura 5 es una diagrama de dispersión que muestra la relación entre la puntación ADAS-Cog y el glutatión en plasma en pacientes con criterio DSM-IV de demencia de degeneración primaria del tipo Alzheimer (círculos opacos) y controles (círculos huecos).
La presente invención se refiere al reconocimiento de la repercusión de la homocisteína en un mecanismo patógeno común en el desarrollo de la EA, enfermedades vasculares y envejecimiento. En particular, se ha encontrado que este mecanismo se refiere a la influencia de una situación redox ambiental en las enzimas claves del metabolismo de la homocisteína. Una repercusión inevitable de este mecanismo es la modificación intraendotelial e intraneuronal aberrante de cobalaminas mediante las enzimas cobalamina reductasa y \beta-ligando transferasa. Las preparaciones farmacéuticas de cobalamina en el uso actual, tales como hidroxocobalamina (CAS: 13422-51-0), cianocobalamina ("vitamina B_{12}" CAS: 68-19-9), metilcobalamina (CAS: 13422-55-4) y adenosilcobalamina ("coenzima B12" CAS: 13870-90-1) no pueden utilizarse por las neuronas o el endotelio vascular debido a su carencia de un enlace Co-S crucial que da como resultado este particular bloqueo metabólico. Sin embargo, la administración de glutationilcobalamina, o cualquiera de las cobalaminas relacionadas de la forma genérica Co\alpha-[\alpha-(5,6-dimetilbencimidazolil)]-Co\beta-ligandil)cobamida, en la que el grupo \beta-axial superior está coordinado con la cobamida mediante un enlace azufre-cobalto (es decir tiolatocobalaminas), puede superar este bloqueo metabólico redox-relacionado. La presencia de un enlace cobalto-azufre en el ligando \beta-axial superior de la molécula de cobalamina es un prerrequisito esencial para la modificación intracelular de cobalaminas. Las neuronas y el endotelio vascular no pueden generar este enlace en condiciones de estrés oxidativo. Por consiguiente, el método y las composiciones proporcionados por la presente invención garantizan la presencia de un enlace cobalto-azufre en la cobalamina neuronal o del endotelio vascular, tanto directamente mediante la administración de una tiolatocobalamina como indirectamente mediante la administración conjunta de formas disponibles actualmente de la vitamina B_{12} junto con la molécula de glutatión que contiene azufre o uno de sus precursores, tal como N-acetilcisteína (NAC) o ácido \alpha-lipoico.
Con el fin de poder determinar los efectos de niveles altos de homocisteína en el cuerpo y de entender los efectos del estrés oxidativo en niveles de homocisteína y metabolismo de cobalaminas, es importante entender el papel de estas sustancias en el cuerpo. La homocisteína es un metabolito de unión clave en el metabolismo de la metionina. La homocisteína puede metilarse por medio de la enzima metionina sintetasa (MS) o transulfurarse mediante la enzima cistationina \beta-sintasa (CBS) que conduce a la cistationina. Posteriormente la última se convierte en cisteína, un precursor de glutatión reducido (GSH).
Estudios con MS y CBS de mamíferos purificadas han revelado que estas enzimas de unión son sensibles a la oxidación, lo que sugiere que la regulación redox de estas rutas pueden ser fisiológicamente significativas (10). Aproximadamente la mitad de la reserva de GSH intracelular en células de hígado humana se deriva de la homocisteína mediante la ruta de transulfuración. La sensibilidad redox de estas rutas puede racionalizarse tal como una respuesta autoconectiva que da como resultado la síntesis de GSH aumentada en células expuestas al estrés oxidativo. Por tanto la ruta de transulfuración es importante para el mantenimiento de la reserva de GSH intracelular, y la regulación de esta ruta se altera en condiciones de estrés oxidativo.
Hay ya evidencias considerables que implican el estrés oxidativo en la EA (11). El cerebro es especialmente vulnerable al estrés oxidativo por varias razones. Tiene concentraciones altas de hierro catalítico y un nivel relativamente bajo de enzimas antioxidantes en comparación con otros tejidos. Es rico en lípidos de membrana y ácidos grasos poliinsaturados responsables de la peroxidación y tiene demandas de energía altas cubiertas casi exclusivamente por la fosforilación oxidativa. El daño oxidativo, aunque es un hallazgo común en el cerebro envejecido, es más acusado en pacientes con la EA.
Además, el estrés oxidativo se ha asociado recientemente con la disminución cognitiva incluso en ancianos sanos. Un estudio de 1.166 sujetos con funciones cognitivas altas en la edad de 60 a 70 años demostró que el estrés oxidativo aumentado, o insuficiencia antioxidante, son factores de riesgo para la disminución cognitiva con el aumento de la edad (12).
Hay tres caminos en los que el estrés oxidativo puede comprometer al metabolismo de la cobalamina (vitamina B_{12}) en demencia o enfermedad vascular. En primer lugar, en el ciclo de metilación normal (tal como se ilustra en la figura 1 de los dibujos adjuntos) el tiolato de la homocisteína reacciona con el grupo metilo (CH_{3}) del enlace MS de la metilcobalamina para producir metionina y cob(I)alamina tetra-coordinada. La histidina (His 759 de MS) forma el ligando de cobalto axial inferior, sustituyendo dimetilbencimidazol (DMB) que está ahora en un bolsillo de metionina sintasa hidrófoba (*= electrón). Entonces la cob(I)alamina, una especie de cobalamina altamente reactiva, reacciona con una forma activada de metil-THF para generar THF libre y regenerar metilcobalamina.
Los ciclos de metilcobalamina, mediante una protonación y desprotonación, entre las cob(III)alamina enlazadas con enzimas y cob(I)alamina libre, se expone tal como se ilustra en la figura 1. S-adenosilmetionina (SAM) y una fuente de electrones (*) regeneran la forma activa de MS cuando la cob(I)alamina se oxida anormalmente para dar cob(II)alamina (véase la figura 2). En el otro sistema de enzimas dependiente de cobalamina humano que implica la metilmalonil-CoA mutasa (MCM), el enlace carbono-cobalto axial superior, se divide de manera heterolítica más que de manera homolítica y el átomo de cobalto permanece en la forma de cob(II) relativamente inerte. El estrés oxidativo perjudica la función de MS durante la actividad de la mutasa relativamente moderada. Por tanto, una consecuencia del estrés oxidativo es el aumento de los niveles de la homocisteína. También el daño oxidativo está asociado con la formación de análogos de la cobalamina que se han demostrado in vivo (13) y, más recientemente, han sido observados en EA (14).
En segundo lugar, el estrés oxidativo puede aumentar el flujo de homocisteína mediante la ruta de transulfuración tal como una consecuencia de su estimulación de la actividad de cistationina \beta-sintasa (CBS) (véase la figura 3). La sensibilidad redox de la CBS representa probablemente una respuesta autocorrectora que da como resultado niveles intracelulares aumentados de glutatión (GSH) en las células expuestas al estrés oxidativo (10). Sin embargo, la ausencia de cistationasa, y por tanto bajo nivel de glutatión, en las neuronas hace que estas células sean particularmente propensas a tales exposiciones (figura 4,a) tal como hace la baja actividad de CBS en las células endoteliales vasculares (figura 4,b).
En tercer lugar, el estrés oxidativo tiene una repercusión seria adicional para el metabolismo de la cobalamina dentro de las neuronas y células endoteliales. Se han definido (15) las enzimas clave implicadas en la modificación de varias formas de cobalamina siguiendo su liberación a la célula mediante la transcobalamina (TC), véase la figura 4. Las formas de \beta-ligando diferentes de cobalamina enlazada a TC se interiorizan y se convierten en formas de metilo y adenosilo. Se forma la metilcobalamina en la reacción catalizada por la metionina sintasa como un producto intermedio de la reacción de transferencia de metilo siempre que la cobalamina se vuelva disponible en una forma redox apropiada (cob(I)alamina o cob(II)alamina).
La glutationilcobalamina (GS-Cbl), una forma de cobalamina que se produce de manera natural, es un precursor proximal en la síntesis biológica de enzimas de la cobalamina (15). La \beta-ligando transferasa (beta-LT) es una enzima citosólica que utiliza FAD, NADPH, y glutatión (GSH) reducido. Aunque este estudio utilizó CN-cobalamina, es altamente probable que CN-Cbl beta-ligando transferasa catalice una reacción de eliminación de beta-ligando general de cobalaminas recién interiorizadas con GS-Cbl siendo el producto intermedio intracelular obligato-
riamente.
También se ha estudiado (15) el papel de la enzima cob(III)alamina reductasa (CR). Ésta utiliza aq-Cbl, GS-Cbl y HSO_{3}-Cbl como sustratos, pero preferentemente los dos últimos. Se observó poca o ninguna activad reductasa con Me-Cbl, Ado-Cbl o CN-Cbl como sustratos. El producto de esta reacción, cob(II)alamina, se enlaza a MS citosólico (o de manera alternativa, se reduce adicionalmente para dar cob(I)alamina en la mitocondria, seguido por la conversión a adenosilcobalamina, un cofactor para la metilmalonilCoA mutasa), véase la figura 4.
Por tanto, la modificación intracelular de la cobalamina requiere glutatión (GSH) reducido para la formación de la forma intermedia intracelular obligatoria de cobalamina (GS-Cbl), que posee un enlace esencial cobalto-azufre. GSH es un tripéptido ubicuo que consiste en glicina, cisteína y glutamato. Participa en muchas funciones celulares vitales, que incluyen la síntesis de proteínas, actividad de enzimas, metabolismo, y protección frente al estrés oxidativo. La síntesis de GSH neuronal y del endotelio vascular depende de la presencia de sus precursores. Glutamato y glicina se sintetizan mediante varias rutas metabólicas, y por tanto sus influencias en la síntesis de GSH se limitan. Sin embargo, los niveles de GSH neuronal y endotelial están afectados fuertemente por el suministro de cisteína o su forma oxidada cistina. La cisteína se oxida rápidamente para dar cistina, que predomina extracelularmente. La cistina se toma por las células gliales mediante un antiportador cistina/glutamato y posteriormente se reduce para dar cisteína. Las neuronas no pueden reducir la cistina para dar cisteína ni convertir cistationina en cisteína (véase la figura 4,a) y por tanto dependen de la cisteína glialíca para mantener su nivel de GSH. Se ha confirmado que la cisteína es un precursor que limita la velocidad para la síntesis de GSH neuronal. Consecuentemente, el contenido en glutatión de las neuronas es muy bajo. De manera similar, también el endotelio vascular carece de la capacidad para sintetizar cisteína endógena a partir de la homocisteína (véase la figura 4, b).
La ausencia de un incremento en la producción de glutatión reducido por medio de la ruta de transulfuración en las neuronas y el endotelio vascular en condiciones de estrés oxidativo da como resultado glutatión reducido siendo rápidamente reducido en estos tejidos. Ya que éste es un precursor esencial del producto intermedio de la cobalamina intracelular obligada la glutationilcobalamina (GS-Cbl), el metabolismo de la cobalamina del endotelio vascular y neuronal está comprometido. Por tanto, los niveles de homocisteína aumentarán incluso además en una cascada de "alimentación directa" (feed forward) nociva. El inventor se ha dado cuenta que sólo la presencia de un enlace cobalto-azufre en las cobalaminas neuronales y endoteliales salvará este bloqueo y reducirá los niveles de homocisteína en estos tejidos y que esto puede conseguirse mediante la administración o bien directa de una tiolatocobalamina, tal como la glutationilcobalamina sintética (método de producción descrito en, por ejemplo, el documento GB 945772) o indirectamente mediante la administración conjunta de vitamina B_{12} y glutatión, o uno de los precursores tales como, por ejemplo, N-acetilcisteína (CAS: 616-91-1), glicina (CAS: 56-40-6), L-glutamina (CAS: 56-85-9). L-taurina (CAS: 107-35-7), L-metionina (CAS: 63-68-3), ácido \alpha-lipoico (CAS: 62-46-4), cisteinilglicina (CAS: 19246-18-5) y S-adenosilmetionina (CAS: 29908-03-0).
Ejemplo 1
Se estudió la relación entre homocisteína, índices hematológicos y duración de la demencia en pacientes con AD diagnosticado clínicamente. Se propuso la hipótesis de que si la evidencia metabólica de la insuficiencia de vitamina B_{12} provenía de la malabsorción de B_{12} "clásica", entonces el aumento de la duración de la demencia debería estar asociado con el desarrollo de anomalías hematológicas.
Se reclutaron los pacientes del servicio de evaluación psiquiogeriátrica de Wreaxham Maleor con las características compatibles con los criterios DSM-IV de la demencia degenerativa primaria del tipo de Alzheimer. Los controles eran voluntarios sanos de edad avanzada compatibles en edad y sexo intactos desde el punto de vista cognitivo de un grupo de medicina de cabecera en un área semirural comparable de clase socioeconómica predominantemente baja. Se excluyeron los pacientes o los controles recibían suplementos de folato o vitamina B_{12}, o que tomaban medicación de la que se sabe que influye a la homocisteína.
Se registraron las puntuaciones cognitiva (Minimental State Examination (MMSE) y el componente cognitivo de la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-Cog)) para los casos y controles (16, 17).
Se determinó el índice de masa corporal (IMC) a partir de la altura y el peso medidos durante la evaluación. Se determinó la duración de la demencia en meses a partir de los registros siempre que fuera posible, o alternativamente a partir de los familiares más próximos o cuidadores.
Se tomaron muestras de sangre no en ayunas para ensayos de recuento de sangre completa, folato en glóbulos rojos (RCF/red cell folate), creatinina, B_{12}, folato, y homocisteína. Se realizaron la separación y congelación dentro de una hora de venopunción.
Se utilizó para la medición de la concentración de la hemoglobina (Hb) un contador celular automatizado, y MCV (Coulter Gen-S, Beckman Coulter, High Wycombe, GB). Se derivó matemáticamente la anchura de distribución de los glóbulos rojos (RDW/red cell distribution width) en el mismo instrumento a partir de la frecuencia por encima del histograma de volumen de glóbulos rojos. Una curva ancha, que resulta de células con intervalo amplio de volumen celular, dará lugar a un aumento de RDW. Se utilizó un analizador bioquímico automatizado para analizar la creatinina (analizador Synchron LX-20, Beckman Coulter, High Wycombe, Bucks, GB) y se utilizó un analizador de quimioluminescencia automatizado para medir el folato, vitamina B_{12} y RCF (ACS:180 SE, Bayer plc, Newbury, Berks GB) utilizando los protocolos recomendados por los fabricantes. Se sometió a ensayo la homocisteína con un sistema de HPLC automatizado (analizador DS30 Hcy, Drew Scientific Group plc, Barrow in Furness, Cumbria, GB). Se sometieron a ensayo todas las formas de homocisteína incluyendo la unión proteína, unión no proteína, formas libres tanto oxidadas (disulfuros diméricos y mixtos) y reducidas. Por eso los valores representados se refieren siempre a niveles en plasma "totales".
Se llevaron a cabo las comparaciones entre los grupos utilizando la prueba de Mann-Whitney U. (Statistica for Windows v5.5, StatSoft, Inc., Tulsa, OK). Se representan los valores medios mediante intervalos intercuartílicos. Se utilizó un modelo lineal generalizado utilizando una función lineal de enlace para evaluar las relaciones entre las variables. Se presentan los parámetros de regresión con sus intervalos de confianza del 95%.
Se reclutaron para el estudio cuarenta y cuatro pacientes y cincuenta y cinco sujetos de control. No había diferencias significativas entre los dos grupos con respecto a edad, sexo, IMC, y creatinina. Los pacientes puntuaron significantemente peor en las puntuaciones de la función cognitiva (p < 0,0001), véase la tabla 1 a continuación.
TABLA 1
1
No hubo diferencias significativas entre los grupos para Hb, WNC, plaquetas, MCV, RDW, B_{12} o RCF. Los pacientes tenían una homocisteína en suero significativamente mayor (p = 0,0008) y folato en suero inferior (p = 0,02) que los controles, véase la tabla 2 a continuación.
TABLA 2
3
Se utilizó un modelo lineal generalizado para determinar la relación entre las variables hematológicas y la duración de la enfermedad en el grupo de los pacientes. Se incluyó el sexo como variable adicional.
Se asoció el aumento de la duración de la demencia con una ligera disminución en la hemoglobina (Hb = 13,67 - 0,023 (de -0,003 a -0,04) X duración + 0,20 (de -0,2 a 0,61) X sexo; p = 0,02), y el recuento de plaquetas (plaquetas = 246,6 - 0,96 (de -1,79 a -0,13) X duración -5,3 (de -22,2 a 11,7) X sexo; p = 0,03).
No había ninguna relación entre la duración de la enfermedad y WBC, MCV o RDW. Con el aumento de la duración de la demencia disminuyó la homocisteína pero no las vitaminas B (homocisteína = 16,4-0,085 (de -0,17 a 0,002) duración + 1,95 (de 0,25 a 3,65) X sexo; = 0,048).
Este estudio confirma las observaciones tempranas del incremento de la homocisteína en plasma y los niveles de folatos en suero reducidos en los pacientes con AD (3;4) clínicamente diagnosticado. Sólo disminuyó ligeramente el recuento de plaquetas y hemoglobina con el aumento de la duración de la demencia, y no hubo otros cambios en los índices hematológicos; macrocitosis y en particular RDW no se estaban relacionados con la duración de la enfermedad, y no había pacientes anémicos.
Por tanto los pacientes de EA muestran una insuficiencia de B_{12}/folato "funcional", pero en ausencia de los indicadores hematológicos "clásicos". Un nivel de folato en suero bajo, pero un nivel de folato en glóbulos rojos normal, en AD sugiere que estos pacientes se encuentran en un equilibrio de folato negativo, es decir, que se ha estado catabolizando más folato que el absorbido.
Lindebaum et al (7) sugirieron que las características neuropsiquiátricas de la insuficiencia de la vitamina B preceden a las modificaciones hematológicas. Sin embargo, los datos actuales muestran claramente que este no es el caso en los pacientes con AD. Demuestra que la asociación entre la insuficiencia de vitamina B y la AD es debida a mecanismos patogénicos completamente diferentes a los que están asociados con la malnutrición clásica o los síndromes relacionados con la malabsorción y sus secuelas hematológicas relacionadas. Existe una insuficiencia B_{12}/folato cerebral "funcional" en la AD con una utilización relativamente no existente de tejido hematopoyético.
Se sostiene que los efectos del estrés oxidativo relacionado con la EA en el metabolismo de la vitamina B_{12} explica esta insuficiencia "funcional". El estrés oxidativo aumenta la oxidación de una forma intermedia de la vitamina B_{12} generada en la reacción de la metionina sintasa, perjudicando de este modo el metabolismo de la homocisteína. Adicionalmente, el estrés oxidativo compromete la reducción intraneuronal de la vitamina B_{12} a su estado metabólicamente activo. Dado que el estrés se limita al tejido cerebral, la actividad hematopoyética de la metionina sintasa relativamente no se ve afectada, explicando de este modo la ausencia de anemia y macrocitosis en estos pacientes.
Los presentes datos también muestran que la relación entre el estado de la EA y de folato refleja el exceso de metabolismo del folato. La inactivación de la metionina sintasa da como resultado en el atrapamiento del folato en la forma de metiltetrahidrofolato. Es inaccesible para la poliglutamación, un requisito previo necesario para la retención celular, y se libera por parte de las células. Se excreta posteriormente en la orina, finalmente dando como resultado el agotamiento de folato. En este proceso no se utiliza el tejido hematopoyético, lo que explica los valores de folato en glóbulos rojos normales y la ausencia de anemia.
La vitamina B_{12} (cianocobalamina), adenosilcobalamina y metilcobalamina tienen un enlace cobalto-carbono en la posición \beta-axial y la hidroxocobalamina tiene un enlace cobalto-oxígeno. Por tanto, estos derivados farmacéuticos utilizados comúnmente no pueden utilizarse por parte de tejidos neuronales en condiciones de estrés oxidativo debido a los suministros reducidos de glutatión intracelular necesario para convertir estos enlaces de cobalto en enlaces cobalto-azufre y por tanto, en una forma metabólicamente activa. La glutationilcobalamina, o las tiolatocobalaminas relacionadas, en las que el ligando \beta-axial superior de la molécula de cobalamina ya posee un enlace azufre-cobalto, puede superar este bloqueo metabólico relacionado con redox y de este modo reduce los síntomas del estrés oxidativo en los tejidos neuronales. La administración conjunta de vitamina B_{12} con glutatión, o un precursor del mismo, puede superar también el bloqueo metabólico proporcionando el requisito del enlace cobalto-azufre. La proporción de un enlace cobalto-azufre en el ligando \beta-axial superior debe ser de una utilidad particular en el tratamiento y/o la prevención de trastornos neuropsiquiátricos y/o vasculares asociados con la insuficiencia de B_{12} metabólica o de otra evidencia, especialmente aquellos en los que los signos hematológicos clásicos de anemia y macrocitosis están ausentes o no son significativos, tal como demuestra el ejemplo dado anteriormente. La anemia está ausente en tales situaciones debido a que la médula puede metabolizar la homocisteína y por tanto, a diferencia de los tejidos neuronales, tiene niveles suficientes de glutatión para protegerse frente al estrés oxidativo y generar el enlace cobalto-azufre del intermediario de la cobalamina intracelular obligado, glutationilcobalamina.
Ejemplo 2
Se estudió el efecto de la generación de un enlace cobalto-azufre mediante la administración conjunta de hidroxocobalamina y un precursor del glutatión (N-acetilcisteína o ácido \alpha-lipoico) en los síntomas de siete pacientes que sufrían de anomalías neuropsiquiátricas.
Paciente 1
En 1994, una mujer de 78 años de edad visitó a su médico de cabecera (MC) con un historial de varios meses de cansancio, letargo, temblores, un patrón de sueño alterado, depresión y malestar. Un médico la había evaluado en 1991 con respecto a su malestar cuando ella se quejó también de sentirse desgraciada, llorosa y sin aliento, con la sensación ocasional de un nudo en la garganta. Sin embargo no se encontraron características significativas en el examen clínico y se creyó que sus estados estaban relacionados con la ansiedad. Los estudios bioquímicos y hematológicos de la paciente eran completamente normales y se dio de alta a la paciente. No se midieron los niveles de vitamina B12 y folato en ese momento.
En el examen en 1994, aún no había anomalías clínicas obvias, más que queilosis angular ligera. En vista de la persistencia de sus síntomas a lo largo de los años, se llevaron a cabo exámenes sanguíneos de rutina adicionales. No tenía anemia (Hb 11,9) y no tenía macrocitosis (MCV 90,0) pero se encontró que tenía un nivel de vitamina B12 en suero profundamente bajo (11 ng/l) (intervalo de laboratorio > 190 ng/l). Esto se comprobó un mes más tarde y se encontró que todavía era muy bajo a sólo 29 ng/l. Sus niveles de folato en suero y en glóbulos rojos eran normales (12 \mug/l y 299 \mug/l respectivamente). Se organizaron estudios adicionales y se encontró que la paciente tenía anticuerpos de células parietales gástricas pero no anticuerpos de factor intrínseco. Su prueba de Schilling era completamente normal. Se comenzó con inyecciones mensuales de hidroxocobalamina y la paciente se sintió mucho mejor. Ella también encontró que cuando se saltó ocasionalmente sus inyecciones volvió su boca reseca. Siguió ligeramente con ansiedad pero sus síntomas neuropsiquiátricos se mejoraron mucho inicialmente.
Sin embargo, la paciente desarrolló lentamente un empeoramiento de la memoria comenzando desde aproximadamente 1998 y se produjo de nuevo su estado lloroso. Su empeoramiento de la memoria se caracterizaba por problemas de memoria a corto plazo con un deterioro muy gradual. No había problemas de comportamiento significativos pero la paciente sí tenía dificultad para recordar nombres y poner nombres a las caras.
En el examen mental en marzo de 2000 la paciente fue agradable, cooperativa, habladora y alegre. No había signos de retardo o nerviosismo psicomotor y no había características psicóticas funcionales. No estaba excesivamente llorosa o pesimista y su conversación era racional en forma y contenido. Sin embargo, había déficits evidentes con respecto a su función cognitiva. Pese a orientarse con respecto al tiempo, tenía déficits de memoria a corto plazo demostrables. En el miniexamen de estado mental (MMSE/Mini-Mental State Examination) obtuvo una puntuación de 21/30 (16) y se creyó que tenía una enfermedad de demencia temprana, quizás con características depresivas asociadas. Ella comenzó con medicación antidepresiva y se le ofreció asistencia social.
Aunque las características depresivas se resolvieron lentamente durante un tratamiento de seis meses con antidepresivos, su declive cognitivo continuó inexorablemente. A lo largo de este tiempo continuó teniendo inyecciones mensuales regulares de hidroxocobalamina. Un año más tarde, sus habilidades cognitivas habían disminuido adicionalmente. En ese momento (febrero de 2001) obtuvo una puntuación de 18/30 en MMSE y tenía una puntuación ADAS-Cog de 28/70 (17). En vista de la persistencia de su anomalía neuropsiquiátrica a pesar de hidroxocobalamina regular, se añadió N-acetilcisteína (600 mg) diariamente a su medicación, con consentimiento informado, con el objetivo de garantizar la presencia de un enlace cobalto-azufre en la cobalamina neuronal y de este modo mejorar el metabolismo de cobalamina neuronal.
En una evaluación repetida dos meses más tarde, su marido informó de cierta mejora perceptible en su memoria. Era capaz de recordar nombres y caras que de otra manera hubiera tenido problemas para recordar. Por lo general ella se sentía bastante bien consigo misma. Una evaluación cognitiva repetida mostró una mejora en su puntuación de MMSE hasta 21/30 y una mejora de ocho puntos en la puntuación de ADAS-Cog hasta 20/70. Un cambio de siete puntos en la puntuación de ADAS-Cog se considera como clínicamente significativo (18). Las áreas principales de mejora fueron en las puntuaciones de orientación, declaración, habilidades de copia, recuerdo de palabras, nombrar y órdenes. Estas mejoras significativas se mantuvieron en la evaluación a las cuatro semanas de la paciente en la que la paciente ganó un punto adicional en la puntuación de ADAS-Cog y demostró una mejora dramática en la práctica de construcción.
Por tanto, este estudio demuestra que la administración conjunta de vitamina B_{12} con compuestos que garantizan la presencia de un enlace cobalto-azufre en la cobalamina neuronal (es decir N-acetilcisteína) puede ayudar a aliviar los síntomas asociados con el estrés oxidativo, tal como un declive cognitivo.
Paciente 2
En 1995 una dama de 70 años de edad se presentó ante su MC con un historial de 1 año de pérdida de memoria a corto plazo. No tenía un historial médico pasado significativo. En su evaluación inicial sus déficits cognitivos eran relativamente suaves; obtuvo una puntuación de 27/30 en el miniexamen de estado mental. No obstante, fue vista por un psicogeriatra que creyó que, en ese momento, sus déficits cognitivos no servían de garantía para un diagnóstico de demencia. Sin embargo, durante los 18 meses siguientes sus problemas de memoria empeoraron. En una evaluación repetida obtuvo una puntuación de 26/30 en el examen de estado mental, y se creyó que estaba padeciendo probablemente de "empeoramiento de memoria asociado a la edad".
Su función cognitiva se revisó formalmente de nuevo 18 meses más tarde. Su marido informó que su memoria parecía haberse deteriorado adicionalmente, hacía preguntas inapropiadas en ocasiones. Su capacidad general para realizar actividades de la vida diaria había disminuido. Su puntuación del miniexamen de estado mental había disminuido hasta 22/30, y se concluyó que seguía padeciendo de una disminución cognitiva asociada a la edad lenta. Comenzó una prueba de un inhibidor de la acetilcolinesterasa, pero desgraciadamente tuvo que interrumpirlo debido a efectos secundarios problemáticos, y de todas formas pareció no haber un beneficio obvio en las primeras pocas semanas de tratamiento.
En 1999 se llevó a cabo una evaluación cognitiva formal, y obtuvo una puntuación de 22/30 en el MMSE y de 19/70 en una evaluación de ADAS-Cog. Sus áreas más marcadas de déficit estaban relacionadas de nuevo con su memoria a corto plazo. Había comenzado a tomar suplementos de ácido fólico algunos meses antes, pero esto no había dado como resultado un cambio significativo en sus síntomas. Se encontró ahora que tenía un nivel de vitamina B_{12} en suero bajo límite (195 ng/l) y glutatión en plasma bajo (2,1 \mumol/l). Por esto comenzó con inyecciones mensuales de hidroxocobalamina. Su marido creía que esto no dio como resultado un cambio significativo en su estado. 6 meses adicionales más tarde, su función cognitiva se mantenía generalmente sin cambios; obtuvo una puntuación de 21/30 en el MMSE. En vista de su nivel de glutatión bajo, se añadió N-acetilcisteína (600 mg) por vía oral a su régimen de tratamiento. Un mes más tarde, su marido informó que ella había parecido mucho más animada en sí misma, más contenta y más habladora. De hecho, por primera vez en muchos meses su enfermera privada observó que podía mantener una conversación sensata con ella, y que había una mejora marcada en su comportamiento general. En una evaluación cognitiva formal, su puntuación de MMSE había mejorado dramáticamente hasta 25/30 (debiéndose la diferencia más acusada a su recuperación de la capacidad para recordar tres objetos tras varios
minutos).
Esta señora padecía un empeoramiento de la memoria asociado a la edad, más que una enfermedad de demencia. Aunque hubo alguna mejora menor en sus síntomas con las inyecciones intramusculares mensuales de hidroxocobalamina, la adición de N-acetilcisteína por vía oral dio como resultado una mejora marcada en sus puntuaciones cognitivas, particularmente con respecto a su memoria a corto plazo. Este ejemplo demuestra la eficacia de garantizar un enlace cobalto-azufre no sólo en los pacientes con enfermedad de Alzheimer, sino también en déficits cognitivos asociados con el envejecimiento en general.
Paciente 3
En 1994, una señora de 77 años de edad se presentó ante su MC con un historial de varios meses de aumento de la confusión y pérdida de la memoria. Una tía había padecido la enfermedad de Alzheimer de aparición temprana. En el examen estaba desorientada con respecto al tiempo, pero no al lugar o a la persona. Tenía un empeoramiento demostrable de su memoria a corto plazo. Estudios de rutina revelaron que tenía insuficiencia de B_{12} (172 ng/l (intervalo de referencia de laboratorio > 190 ng/l)), pero tenía valores normales de folato en suero (10,1 \mug/l) y RCF (321 \mug/l). En particular, no tenía evidencias de una anemia macrocítica (Hb 13,4, MCV 89,2).
Comenzó con inyecciones mensuales de hidroxocobalamina (1.000 mcg/ml). Sin embargo, su estado mental continuó deteriorándose durante los 2 años siguientes, y ella empezó a quejarse de fatiga y una debilitación general. Más tarde desarrolló alucinaciones visuales, e ideas persecutorias secundarias con respecto a las alucinaciones. Los ensayos cognitivos en este momento (1996) mostraron que tenía poca orientación con respecto al tiempo, aunque conocía su dirección, y tenía una memoria funcional normal. Su memoria anterógrada era muy pobre, aunque su memoria retrógrada para los detalles personales era buena. Su uso del lenguaje era generalmente bueno, pero tenía cierta dificultad para nombrar palabras de poca frecuencia y su repetición era pobre. También se vio afectada su escritura. Mostraba signos de disfunción del lóbulo parietal en la forma de dispraxia constructiva. Su función del lóbulo frontal era generalmente buena. Se creyó que tenía una enfermedad de demencia del tipo probable de Alzheimer. Fue ingresada en una clínica de reposo, pero su estado general continuó deteriorándose. En una revisión cognitiva adicional en 1997 obtuvo una puntación de sólo 13/30 en MMSE.
Comenzó a tomar un inhibidor de la acetilcolinesterasa y su familia creyó que hubo alguna mejora ligera en su estado. En una evaluación repetida obtuvo una puntuación de 15/30 en MMSE; siguió desorientada con respecto al tiempo, pero no había disfasia nominal y su atención y concentración eran razonables. Por tanto se continuó con el tratamiento con fármacos, junto con hidroxocobalamina regular.
Sin embargo se estado físico así como mental continuaron deteriorándose, y desarrolló disfagia y una pérdida de peso en 1998. En este momento obtuvo una puntuación de sólo 3/10 en una prueba mental abreviada. Fue ingresada en el hospital y se encontró que tenía esofagitis de grado III. Fue tratada con un inhibidor del bombeo de protones, y sus síntomas de disfagia se resolvieron lentamente.
Sin embargo su estado físico y mental general continuó deteriorándose. En junio de 2001 se añadió N-acetilcisteína 600 mg por vía oral diariamente a su tratamiento, aunque en ese momento padecía de un grado grave de demencia. Sin embargo, su familia y el personal de enfermería observaron y comentaron una mejora significativa en su estado en respuesta a este tratamiento. Se volvió generalmente más alerta y más brillante que lo normal, y parecía reconocer a su familia más cercana; no se realizó una evaluación cognitiva formal en vistas a la gravedad de su demencia y a su estado físico asociado. Su estado físico general se deterioró y falleció de una bronconeumonía varias semanas más tarde.
Esta señora tenía una enfermedad de demencia del tipo probable de Alzheimer y una insuficiencia de vitamina B_{12} coexistente. Sin embargo es improbable que la insuficiencia fuera debida a una malnutrición (estaba repleta de folato) o una malabsorción (no había evidencia de una anemia macrocítica o una complicación hematológica). Es probable que tuviera una insuficiencia de vitamina B_{12} "funcional" como consecuencia del estrés oxidativo cerebral relacionado con la enfermedad de Alzheimer. Un intento para corregir esta insuficiencia con hidroxocobalamina no evitó su disminución cognitiva. Si embargo, incluso en las etapas terminales de su enfermedad, con su deterioro físico asociado, su estado mental mejoró cuando se administró conjuntamente N-acetilcisteína con hidroxocobalamina para proporcionar un enlace cobalto-azufre en el ligando axial superior de la cobalamina
neuronal.
Paciente 4
En 1994 un hombre de 65 años de edad se presentó ante su MC con un historial de tres años de empeoramiento de la memoria gradual. Su mujer informó que a menudo olvidaba cerrar las puertas u olvidaba cerrar su coche. No había historial de desvaríos, o de cualquier característica que sugiriera una enfermedad depresiva. Su apetito había sido bueno, y no había historial de pérdida de peso. Había empezado recientemente a tener dificultades para lavarse y vestirse a sí mismo. No tenía una historia clínica pasada significativa, y no había un historial familiar de enfermedad psiquiátrica o demencia.
Su examen físico no fue notable, y no había déficits neurológicos. En el examen del estado mental él estaba orientado con respecto al lugar y a la persona pero no al tiempo. Tenía dificultades para copiar figuras y tenía un grado de moderado a grave de empeoramiento tanto de la memoria reciente como la remota. Carecía de percepción de su pérdida de memoria y negó tener problemas o preocupaciones particulares. Obtuvo una puntuación de 17/30 en el miniexamen de estado mental, y tenía una puntuación de CAMDEX de 54.
Los estudios sanguíneos de rutina incluyendo pruebas de recuento de sangre completa, de urea y electrólitos, de glucosa, de función tiroidea y del hígado estaban dentro de los límites normales. Sus niveles de vitamina B_{12} y folato en suero estaban dentro de los límites normales a 274 ng/l y 3,9 \mug/l respectivamente (intervalos normales > 190 ng/l y 2,2 \mug/l). Su folato en glóbulos rojos también era normal a 396 \mug/l (intervalo normal > 170 \mug/l). Sin embargo, se encontró que tenía un nivel de homocisteína en suero en ayuno significativamente elevado de 23,7 \mumol/l (intervalo normal < 13,0 \mumol/l). Una exploración cerebral de TC reveló una atrofia cerebral moderada con ninguna otra anomalía.
Fue revisado por varios psicogeriatras y fue diagnosticado como que tenía una demencia probable de tipo de Alzheimer. En vista del resultado de homocisteína anormal comenzó con inyecciones mensuales de hidroxocobalamina (1.000 mg/ml) así como también un suplemento de ácido fólico (5 mg diariamente). Sin embargo, su función cognitiva continuó deteriorándose lentamente. En 1997 su mujer encontraba cada vez más difícil cuidar de él en casa. En ese momento se creyó que no era un candidato para un inhibidor de la acetilcolinesterasa debido a la gravedad de su demencia. Fue ingresado en una clínica de reposo especialista para un cuidado a tiempo completo. A lo largo de este tiempo continuó con sus inyecciones de B_{12} mensuales y los suplementos de folato por vía oral.
Se realizó una reevaluación formal de su función cognitiva en 1999. En ese momento obtuvo una puntuación de sólo 5730 en el miniexamen de estado mental y de 70 en una evaluación de ADAS-Cog, confirmando un grado grave de demencia. Su nivel de homocisteína en suero estaba ahora bien dentro de los límites normales a 5,7 \mumol/l, pero se encontró que tenía un nivel en plasma bajo de glutatión a 2,5 \mumol/l (intervalo normal 3-5 \mumol/l). Por tanto se añadió N-acetilcisteína 600 mg diariamente a su suplemento de vitamina B como un precursor de glutatión oral. Aunque no hubo una mejora en su puntuación cognitiva, se volvió significativamente menos nervioso, generalmente más conforme con su cuidado de enfermería, y sus cuidadores observaron que sus capacidades para encontrar palabras habían mejorado mucho. En general su comportamiento había mejorado considerablemente. Su mujer estaba particularmente impresionada por la adición de N-acetilcisteína a su medicación; él había intentado comunicarse con ella por primera vez en muchos años. También estaba sorprendida por el hecho de que ahora de nuevo parecía reconocerla cuando le visitaba. Su mejora clínica se mantuvo un año más tarde, tras haber cambiado su tratamiento de N-acetilcisteína a ácido \alpha-lipoico 50 mg dos veces al día como un precursor de glutatión alternativo.
Este paciente tiene una demencia probable del tipo de Alzheimer con una insuficiencia de vitamina B_{12} funcional coexistente revelada por niveles elevadamente marcados de homocisteína en suero. Aunque el tratamiento con inyecciones de hidroxocobalamina mensuales y los suplementos de folato por vía oral corrigieron los niveles de homocisteína en suero, esto no dio como resultado una detención del proceso de demencia. Sin embargo, en una etapa tardía de esta enfermedad se encontró que tenía niveles en plasma bajos de glutatión. Puesto que éste es un precursor necesario para el tratamiento intracelular de la vitamina B_{12} se hizo un intento para aumentar sus niveles de glutatión mediante la administración conjunta de N-acetilcisteína. Esto dio como resultado una mejora marcada en su bienestar y los síntomas de comportamiento y esta mejora clínica continuó con el cambio a un precursor del glutatión alternativo, ácido \alpha-lipoico. Esto demuestra que, incluso en las etapas avanzadas de una enfermedad de demencia, garantizar la proporción de un enlace cobalto-azufre en el ligando axial superior de vitamina B_{12} da como resultado una mejora clínica.
Paciente 5
Se remitió a una enfermera de 46 años de edad a una clínica especialista de fatiga crónica con un historial de fatiga profunda durante muchos años. Describía esto como una "fatiga increíble" que comenzó en su juventud.
Como parte de sus estudios, se realizó una punción lumbar en dos ocasiones; en abril y en septiembre de 1994. Su nivel de homocisteína en LCR aumentó en ambas ocasiones; 0,42 y 1,00 \mumol/l, respectivamente (ref. < 0,25). La homocisteína en suero era normal a 13,2 \mumol/l, tal como MMA en suero a 0,10 \mumol/l (ref. < 0,37). Los niveles de vitamina B_{12} en LCR eran relativamente bajos a 8,8 (valores normales de 10-15 pmol/l).
En mayo de 1994 comenzó un tratamiento con inyecciones subcutáneas de vitamina B_{12} en la forma de metilcobalamina (Methylcobal® 0,5 mg/ml) dos veces a la semana. Experimentó una mejora clara tras sólo la tercera inyección. Describía esto como si "...mi cabeza hubiera estado encerrada dentro de una bolsa, y ahora yo estuviera liberada". Además desapareció una sensación de anestesia en las partes izquierdas de su mandíbula y lengua. Tras 4 meses informó que su concentración y memoria habían mejorado, así como sus funciones en el trabajo, y su sentido de bienestar general. Gradualmente su habla mejoró y se volvió más fluida y menos errática (a lo que otros habían prestado atención).
Sus inyecciones de vitamina B_{12} se retiraron en septiembre de 1994. Dos semanas más tarde era muy sensible a la luz y a los sonidos, tenía dificultades de concentración y no podía completar de leer ningún artículo en el periódico diario. Desarrolló una sensación de cosquilleo en sus labios, lengua y faringe, "...como cuando una anestesia está desapareciendo". En octubre de 1994 fue sometida a prueba por un neuropsicólogo (prueba de STROOP) y tuvo unos resultados significativamente peores que durante su periodo de tratamiento.
Comenzó de nuevo con inyecciones de B_{12}, y de nuevo se sintió bien hasta enero de 1995 cuando empezó a limpiar otro diente de amalgama. En este momento experimentó "una fatiga paralizante" y una recurrencia de su sensación de anestesia facial. Aunque esto se recuperó lentamente todavía necesitó sus inyecciones de vitamina B_{12} con mucha frecuencia (tres veces a la semana). Se estudió su genotipo en ese momento para determinar la variante termolabil del gen de la metileno tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y se encontró que era normal (homocigótico para 677C).
Continuó mejorando lentamente durante los pocos años siguientes. En diciembre de 1998, aunque se sentía mejor, todavía necesitaba dormir más de 10 horas por noche para sentirse bien. Además de su trabajo, ahora estaba también ocupada más activamente en el cuidado de su casa y sus dos hijos. Continuaba asistiendo a la clínica de fatiga crónica. En abril de 2001 se añadió N-acetilcisteína 400 mg por vía oral diariamente a su régimen de vitamina B_{12}. Tras sólo un mes se sentía "más alegre y con menos dolores de cabeza". Se sentía muy positiva acerca de esta adición a su tratamiento y fue inflexible de que lo continuaría, a pesar de algunos efectos secundarios gastroenteríticos. Continuó mejorando, y tras tres meses no necesitó dormir tanto como previamente. De una manera más significativa, ahora podía reducir la frecuencia de sus inyecciones de vitamina B_{12} hasta una vez a la semana. También, ahora informó que sus dolores de cabeza habían desaparecido casi completamente.
Esta paciente tenía las características clínicas de un síndrome de fatiga crónica, y también presentaba un error del metabolismo de la vitamina B_{12} en el sistema nervioso central. Esto se reveló por el aumento de los niveles de homocisteína en su líquido cefalorraquídeo lo que sugería una insuficiencia de vitamina B_{12} funcional. Su estado clínico se estabilizó muy lenta pero dramáticamente a lo largo de los años. Ella es probablemente hipersensible a los metales, incluyendo el níquel, y la limpieza de la amalgama del diente puede haber contribuido a la mejora. Sin embargo, mejoró claramente en relación con el comienzo de sus inyecciones de metilcobalamina; se confirmaron sus efectos por el deterioro marcado en relación con la retirada de estas inyecciones en 1994. La adición del precursor del glutatión N-acetilcisteína a su terapia de vitamina B_{12} dio como resultado una mejora adicional marcada en su estado clínico, y también era capaz de reducir significativamente la frecuencia de estas inyecciones.
Paciente 6
Un médico mujer de 54 años de edad se había puesto en primer lugar muy enferma cuando tenía 39 años. Los síntomas y los signos sugerían una afección del tronco encefálico, y se le diagnosticó que padecía esclerosis múltiple. Mostraba una "cerebración lenta" y se sentía fatigada e hipersomnoliente. Aunque mejoró lentamente a lo largo de los 3-4 años siguientes, también desarrolló algunos síntomas nuevos incluyendo una sensación de "pesadez" en sus piernas, una marcha empeorada ligeramente, dificultad para levantarse a sí misma de una posición sentada a una de pie, visión borrosa en un ojo, dificultades propriosensibles, y una orientación empeorada con respecto al tiempo y al espacio.
A la edad de 44 se sometió a ensayo su homocisteína urinaria. Ésta era elevada y por tanto comenzó con inyecciones regulares de vitamina B_{12}. Pronto observó una mejora aparente en sus síntomas; todas sus quejas visuales y propriosensibles mejoraron, tal como su orientación.
Sin embargo, todavía mantenía algunos signos de un "síndrome de lesión cerebral"; un neurólogo describió esto de la mejor manera como un síndrome astenoemocional, incluyendo signos discontinuos de parálisis facial en el lado derecho, disartria y una afasia auditiva. Se compensaba la afasia auditiva mediante auriculares y un aparato electrónico que sincronizaba mejor el sonido. Aunque mejoró lentamente, su fatiga crónica persistente y la intolerancia al estrés han hecho imposible para ella volver a trabajar como médico.
A la edad de 54 años, su medicación comprendía 1 mg de cobalamina oral y 5 mg de ácido fólico diariamente. Entonces se añadió NAC a este régimen. Tras 4 meses informó que sólo había sido capaz de tomar 100 mg diariamente debido a efectos secundarios gastrointestinales. Sin embargo, se sentía "definitivamente mejorada". Encontraba que tenía menos dolores de cabeza. Su concentración había mejorado lo que le permitía ahora leer y comprender incluso materias complejas. Su fatiga era menos grave, y era capaz de dormir durante periodos más largos durante la noche.
Esta médico tenía un supuesto diagnóstico de esclerosis múltiple. Se encontró que tenía una evidencia de una insuficiencia de B_{12} funcional, revelada por los niveles de homocisteína urinaria elevados. Aunque sus síntomas mejoraron con el suplemento de vitamina B_{12}, la administración conjunta de N-acetilcisteína, para proporcionar un enlace cobalto-azufre en el ligando axial superior de la cobalamina, dio como resultado una mejora marcada adicional en sus síntomas.
Paciente 7
En 1996 un señor de 81 años de edad fue llevado para ser atendido por su MC con respecto al deterioro de su memoria a corto plazo a lo largo de los cinco años previos. No tenía una historia clínica pasada relevante. Había un historial familiar de Parkinson y accidente cerebrovascular en dos de sus hermanos.
En el examen, tenía un pulso ligeramente irregular, hipertensión límite (150/90) y se observó que tenía extremidades frías, pero ninguna otra anomalía obvia. Era incapaz de recordar tres palabras tras unos pocos minutos. Estudios de rutina no revelaron anomalías; en particular no era anémico (Hb 14,7), tenía una MCV normal, niveles normales de B_{12} (324 ng/l) y folato (13,3 \mug/l) en suero total, y pruebas de función tiroidea normales.
Se creyó que padecía demencia senil. Su estado continuó deteriorándose gradualmente, pero entonces se volvió dramáticamente peor en cuestión de unas pocas semanas en 1997. En este momento, tenía caídas frecuentes, y se había vuelto confuso de una manera creciente. Se observó que tendía a caerse hacia la derecha, y tenía debilidad en el lado derecho, y un reflejo plantar derecho equívoco. Se creyó que había sufrido un AIT probable, y fue ingresado en el hospital. La exploración CT mostró un infarto lacunar. También desarrolló una infección en el pecho. Ésta se trató con antibióticos, y su confusión y movilidad mejoraron ligeramente. Comenzó a tomar aspirina y se le dio el alta a casa.
Sin embargo, continuó deteriorándose a lo largo de los meses siguientes, se volvió agresivo verbalmente en ocasiones, mostró habla repetitiva, y se volvió cada vez más nervioso. En la evaluación cognitiva en 1998 estaba desorientado con respecto al año, era incapaz de nombrar el primer ministro, o presidente de los EE.UU., no podía recordar el nombre del examinador tras unos pocos minutos, y tenía dificultad con la conciencia visual-espacial, manifestada por la incapacidad para dibujar números correctamente en una cara de reloj, e incapacidad para copiar una figura de un cubo tridimensional. No tenía características depresivas, ningún pensamiento delirante, ningún problema de comunicación, o alteraciones del sueño. Se observó que tenía una marcha insegura, y que estaba empezando a necesitar asistencia con la mayoría de las actividades de la vida diaria. Sin embargo, hubo cierta mejora en su estado a lo largo de las semanas siguientes, y por tanto se le dio el alta del cuidado de los servicios de evaluación psicogeriátricos en ese momento.
En 1999, desarrolló un patrón de sueño alterado y déficits cognitivos en aumento. Su nerviosismo empeoró, pero se controlaba con tioridazina. Sufrió unas pocas caídas adicionales, y requirió el ingreso hospitalario por esto a finales de año. En términos generales, su estado general había empeorado y su mujer encontraba difícil abarcarlo todo y cuidar de él en casa. Ahora tenía dificultades para encontrar palabras y con frecuencia confabulaba, tenía un deterioro de su cuidado personal, frecuentemente deambulaba, era inseguro sobre sus pies, carecía de percepción, y había desarrollado un humor irritable, rencoroso y sospechoso, muy distinto a su agradable carácter premórbido.
Fue ingresado para cuidado a tiempo completo, inicialmente en un hogar residencial, pero poco después se le transfirió a una clínica de reposo, ya que no eran capaces de hacer frente a su comportamiento cada vez más exigente.
En 2001 se encontró que había aumentado su nivel de homocisteína en plasma hasta 19,8 \mumol/l (nivel normal < 16 \mumol/l), uno inferior de B_{12} y folato que anteriormente (297 ng/l y 4,7 \mug/l respectivamente), aunque todavía tenía uno normal de folato en glóbulos rojos de 204 \mug/l, y ninguna evidencia de anemia macrocítica (Hb 13,4, MCV 91). Por tanto tenía evidencia de una insuficiencia de vitamina B_{12} funcional, y comenzó con inyecciones de hidroxocobalamina semanales junto con un suplemento de folato por vía oral. Sin embargo, no hubo una mejora significativa en su función cognitiva. En ese momento, obtuvo una puntuación de 68 en una evaluación de ADAS-Cog demostrando un grado significativo de demencia. Se añadieron 600 mg de NAC diarios a su régimen de tratamiento para proporcionar indirectamente un enlace cobalto-azufre en el ligando axial superior de la cobalamina. Tras un tratamiento de un mes, había ganado 6 puntos en su puntuación de ADAS-Cog. El personal en la casa comentó que estaba menos nervioso, y más contenido. En particular su mujer creía que estaba mucho mejor, más estable, y generalmente más alerta.
El transcurso del deterioro "por etapas" en el estado de este caballero, la distribución por parches de los déficits, la hipertensión límite, las extremidades frías, el historial familiar de accidente cerebrovascular, los síntomas y signos neurológicos focales, y el deterioro repentino en la sintomatología asociado con un infarto lacunar en una exploración TC, apoyaba fuertemente un diagnóstico de demencia vascular en este caballero. Adicionalmente, tenía evidencias bioquímicas de una insuficiencia de vitamina B_{12} funcional, en ausencia de anemia. Este ejemplo demuestra que en los pacientes con demencia vascular, existe una mejora clínica significativa con la administración conjunta de hidroxocobalamina y N-acetilcisteína para generar indirectamente un enlace cobalto-azufre en el ligando axial superior de la cobalamina.
Ejemplo 3
Los niveles de homocisteína en plasma son elevados en la enfermedad de Alzheimer, pero se conoce poco con respecto a los niveles de otros aminotioles en la enfermedad. Evaluando los niveles de estos metabolitos asociados se ayudará a determinar el locus bioquímico para la homocisteína elevada. Por tanto, se determinaron los niveles de cisteinilglicina, glutatión, cisteína y homocisteína en plasma total en pacientes y controles y se estudió su relación con las puntuaciones cognitivas.
Se determinaron las puntuaciones de MMSE y ADAS-Cog en cincuenta pacientes con características compatibles con los criterios de DSM-IV para demencia degenerativa primaria del tipo de Alzheimer, y en cincuenta y siete sujetos de control compatibles en edad y sexo intactos desde el punto de vista cognitivo. Se sometieron a ensayo los aminotioles con el analizador Drew Scientific DS30 Hcy. Se excluyeron del análisis de los datos los sujetos que utilizaban medicación disruptiva de la homocisteína incluyendo vitamina B_{12}, ácido fólico y terapia de sustitución hormonal. Se registraron las puntuaciones de MMSE y ADAS-Cog para los casos y los controles (16, 17). El último instrumento trata diversos dominios cognitivos y está muy validado. Es sensible a los cambios cognitivos a lo largo del tiempo y proporciona de esta manera una referencia útil para estudios futuros.
También se determinó la educación previa de los sujetos ("ninguna, primaria, intermedia, secundaria y adicional") dado que esto se relaciona con el declive cognitivo en el envejecimiento normal (19). También se documentó el hecho de fumar ("en la actualidad, ex, y nunca") y el estado de hipertensión, estando esto asociado a un aumento modesto de homocisteína (20). Para el fin del análisis estadístico, se trataron la educación previa y el hecho de fumar como variable ordinarias y el estado de hipertensión como una variable categórica. Se midieron la altura y el peso en la evaluación para calcular el índice de masa corporal (IMC). Se aseguró la aprobación ética y se obtuvo un consentimiento informado.
Se tomaron muestras de sangre no en ayunas para ensayos de recuento de sangre completa, folato en glóbulos rojos (RCF), creatinina, B_{12}, folato y aminotiol. Se realizaron la separación y el congelamiento en el transcurso de una hora de la venopunción hasta el análisis de aminotiol (21). Se utilizó un contador de células automatizado para medir la concentración de hemoglobina (Hb), y el volumen corpuscular medio (MCV/mean corpuscular volume) (Coulter Gen-S, Beckman Coulter, High Wycombe, Bucks, GB). Se utilizó un analizador bioquímico automatizado para el análisis de creatinina (analizador Synchron LX-20, Beckman Coulter, High Wycombe, Bucks, GB) y se utilizó un analizador de quimioluminiscencia automatizado para medir el folato, la vitamina B_{12} y RCF (ACS:180 SE, Bayer plc, Newbury, Berks, GB) utilizando los protocolos recomendados por el fabricante. Se sometieron a ensayo los aminotioles con un sistema de HPLC automatizado (analizador DS30 Hcy, Drew Scientific Group plc, Barrow in Furness, Cumbria, GB). Se midieron para cada aminotiol todas las formas incluyendo la unión proteína, unión no proteína, formas libres tanto oxidadas (disulfuros diméricos y mixtos) como reducidas. Los valores presentados se refieren siempre a los niveles de plasma "total".
Se realizaron las comparaciones entre los grupos (prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney), los intervalos del 95% de confianza para diferencias entre las medias (estimaciones de Hodges-Lehmann) y las mediciones de asociación (coeficiente de correlación de orden por rango de Spearman) utilizando métodos exactos no paramétricos (StatXact 4 for Windows, Cytel Software Corporation, Cambridge, MA). Se utilizaron técnicas convencionales para el análisis de regresión y un modelo lineal generalizado (Statistica for Windows v5.5, StatSoft, Inc., Tulsa, OK). Se utilizó la regresión contraída, una extensión de un análisis de regresión convencional, para corregir posibles correlaciones entre las variables independientes. Con el fin de un modelo lineal generalizado, se especificaron las variables continuas como las variables dependientes, se utilizó una función de enlace lineal y mezclas de variables categóricas, ordinales y continuas especificadas como las variables independientes. Se evaluó el significado de los parámetros del modelo utilizando una prueba de \chi^{2}. Se presentan los resultados medios con intervalos de intercuartílicos y se presentan los coeficientes de regresión simple con sus intervalos de confianza al 95% (IC 95%).
Resultados
Había 50 pacientes AD (17 hombres y 33 mujeres) y 57 controles (23 hombres y 34 mujeres). La edad media de ambos grupos era de 79 años (75-83 para AD y 72-85 para controles). Los pacientes AD tenían una duración de la enfermedad de 24 (13-36 meses) y una edad media de aparición de 77 (74-82) años.
No había diferencia en el IMC, la educación previa o el estado de fumar entre los pacientes y los controles. Los pacientes tenían una tensión arterial sistólica media inferior que los controles (pacientes: 130 (120-140 mmHg, controles: 145 (130-160 mmHg, IC del 95% para la diferencia: de 0 a 20, p = 0,01) y una tensión arterial diastólica media inferior (pacientes: 80 (70-82) mmHg, controles: 85 (79-95) mmHg, IC del 95% para la diferencia: de 5 a 10, p = 0,0005).
Se almacenaron las muestras de plasma durante una media de 12 meses antes del ensayo de aminotiol (intervalo de 1 a 23 meses). Se utilizó un análisis de regresión para evaluar el efecto del tiempo de almacenamiento en estos ensayos. Dentro de los datos agregados (pacientes más controles), el tiempo de almacenamiento no tenía ningún efecto en los niveles de homocisteína o de glutatión. Hubo un pequeño descenso en los niveles de cisteína y cisteinilglicina con el tiempo de almacenamiento: cisteína = 142,3 - 2,33 X tiempo de almacenamiento en meses (p = 0,0002, IC del 95%: de -3,52 a -1,14), cisteinilglicina = 20,9 - 0,26 X tiempo de almacenamiento en meses (p = 0,007, IC al 95%: de -0,43 a -0,09). La adición del diagnóstico como una variable independiente categórica adicional no demostró ninguna diferencia en el efecto del almacenamiento entre pacientes y controles.
Se encontró que los pacientes de EA tenían una disminución de folato significativa, y un aumento de cisteína y homocisteína en plasma significativo. Hb, plaquetas, MCV, creatinina, B_{12}, RCF, cisteinilglicina y glutatión no diferían entre los grupos, tal como se muestra en la tabla 3 a continuación.
TABLA 3
4
Entre los pacientes, se asoció un descenso en la puntuación de MMSE con un descenso en el glutatión en plasma: MMSE = 8,27 + 3,56 X glutatión (p = 0,002, IC del 95%: de 0,29 a 6,82). De manera similar, se asoció un aumento en la puntuación de ADAS-Cog con un descenso en el glutatión en plasma: ADAS-Cog = 54,9 - 8,39 X glutatión (p = 0,002, IC del 95%: -13,6 a -3,22), véase la figura 5. Para protegerse frente a la posibilidad de que estas relaciones fueran artefactos provocados por una correlación entre la homocisteína y el glutatión en plasma, que se sabe que de por sí afecta la función cognitiva (1), (3), se realizó un análisis de regresión contraída con cisteinilglicina, cisteína y homocisteína en plasma como variables independientes adicionales. Este análisis confirmó que el glutatión en plasma era el único aminotiol que era una variable independiente estadísticamente significativa de las puntuaciones de MMSE y ADAS-Cog.
Entre los controles, no existía ninguna relación entre MMSE y glutatión, homocisteína, cisteína y cisteinilglicina. Hubo un aumento en ADAS-Cog con un descenso de glutatión en plasma: ADAS-Cog = 29,6 - 0,61 X glutatión (p = 0,04, IC del 95%: de -1,21 a -0,002), peso esta relación se suprimió con la adición de homocisteína, cisteína y cisteinilglicina en un modelo de regresión contraída.
Otros factores de confusión posibles que pueden influir en la relación entre el glutatión en plasma y la puntuación cognitiva son la edad, estado de fumar, presencia de hipertensión, y años de educación. Se utilizó una técnica de modelado lineal generalizada para evaluar el efecto de estos factores más el glutatión en plasma en las puntuaciones de ADAS-Cog y MMSE. Los resultados confirmaron que el glutatión es un factor de pronóstico independiente del rendimiento cognitivo en este estudio, véase la tabla 4 a continuación.
TABLA 4
6
síndrome, eccema, enfisema, síndrome vírico de Epstein Barr (VEB), fibromialgia, sobrecarga de radicales libres, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, disfunción hepática (enfermedad del hígado), hepatitis B, hepatitis C, hipercolesterolemia (colesterol en sangre elevado), herpes, infecciones (víricas, bacterianas y fúngicas), enfermedad inflamatoria del intestino (EII), lupus, degeneración macular (degeneración macular senil y diabética), malnutrición, enfermedad de Meniere, esclerosis múltiple, miastenia grave, enfermedades neurodegenerativas, trastornos nutricionales, enfermedad de Parkinson, pénfigo vulgar, cirrosis biliar primaria, progeria, psoriasis, fiebre reumática, sarcoidosis, escleroderma, zóster, ictus, envenenamiento tóxico, vasculitis, vitíligo, y la granulomatosis de Wegener.
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Por tanto se encontró que el glutatión era altamente significativo y un factor pronóstico independiente de las puntuaciones cognitivas en los pacientes (p=0.002); se asociaron niveles en plasma más bajos con un empeoramiento cognitivo más grave. La cisteína y homocisteína en plasma eran elevadas en la enfermedad de Alzheimer lo que implica una transulfuración intacta o aumentada pero una remetilación aberrante de la homocisteína en pacientes. Estos descubrimientos reflejan los efectos diferenciales del estrés oxidativo en las enzimas clave del metabolismo de aminoácidos con azufre.
También pueden utilizarse la glutationcobalamina y las tiolatocobalaminas relacionadas para prevenir una insuficiencia de vitamina B_{12} funcional en todas las enfermedades y trastornos asociados con glutatión intracelular bajo, incluyendo el envejecimiento. Debe apreciarse que tales pacientes desarrollarían, finalmente, una insuficiencia de B_{12} funcional de todas maneras, pero en las etapas tempranas de la enfermedad no tendrían una evidencia metabólica clara de tal insuficiencia.
Se asocian los niveles de glutatión reducidos en células de mamífero con una gama amplia de estados patofisiológicos, incluyendo disfunción hepática, malignidad, infección de VIH, enfermedad pulmonar, enfermedad de Parkinson, enfermedades inmunológicas relacionadas y estados fisiológicos. La lista siguiente es solo para fines de ejemplo y no es exhaustiva: envenenamiento por acetaminofeno, ADD, enfermedad de Addison, envejecimiento, SIDA, alopecia areata, ALS, enfermedad de Alzheimer, anemia (hemolítica), espondilitis anquilosante, arteriosclerosis (endurecimiento de las arterias), artritis (reumatoide), asma, autismo, enfermedad autoinmune, enfermedad de Behcet, quemaduras, caquexia, cáncer, infección por candida, cardiomiopatía (idiopática), síndrome de fatiga crónica, colitis, enfermedad arterial coronaria, fibrosis cística, diabetes, enfermedad de Crohn, de Down.
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Claims (12)

1. Uso de una composición para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una insuficiencia funcional de la vitamina B_{12}, comprendiendo la composición:
(i)
un compuesto de tiolatocobalamina para suministrar directamente un enlace cobalto-azufre en el ligando \beta-axial superior de una molécula de cobalamina intracelular; o
(ii)
vitamina B_{12} o un derivado seleccionado del grupo que consiste en hidroxicobalamina, metilcobalamina y adenosilcobalamina en combinación con glutatión o un precursor del mismo seleccionado del grupo que consiste en N-acetilcisteína, L-taurina, L-metionina, S-adenosilmetionina, L-\alpha oxotiazolidina-4-carboxilato, L-\gamma-glutamil-L-cisteinilgliciletil éster, \gamma-glutamilcisteína y cisteinilglicina para suministrar indirectamente un enlace de cobalto-azufre en el ligando \beta-axial superior de una molécula de cobalamina intracelular;
facilitando de este modo la modificación intracelular de las cobalaminas.
2. Uso de una composición según la reivindicación 1, en el que el compuesto es una tiolatocobalamina que tiene la fórmula genérica Coa-[a-(5,6-dimetilbenzimidazolil)]-Co\beta-ligandil] cobamida en el que el grupo del ligando \beta-axial superior se encuentra coordinado con la cobamida mediante un enlace azufre-cobalto.
3. Uso de una composición según la reivindicación 2, en el que la tiolatocobalamina es glutationilcobalamina.
4. Uso de una composición según la reivindicación 2, en el que la tiolatocobalamina se selecciona del grupo que consiste en sulfitocobalamina, cisteinilcobalamina, ciclohexiltiolatocobalamina y pentafluorofeniltiolatocobalamina.
5. Uso de una composición según la reivindicación 1, en el que la composición comprende vitamina B_{12} u otro derivado de la cobalamina y N-acetilcisteína.
6. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la composición facilita la modificación de la cobalamina en el tejido neuronal y el endotelio vascular.
7. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la insuficiencia funcional de vitamina B_{12} se presenta como una enfermedad neuropsiquiátrica y/o vascular.
8. Uso de una composición según la reivindicación 7, en el que la composición comprende además uno o más compuestos adicionales para asistir la acción terapéutica o preventiva contra la enfermedad neuropsiquiátrica y/o vascular.
9. Uso de una composición según la reivindicación 8, en el que uno o más compuestos adicionales son factores que participan en el metabolismo de la homocisteína.
10. Uso de una composición según la reivindicación 9, en el que los factores adicionales son folato y/o derivados del mismo, y/o vitamina B_{6}.
11. Uso de una composición según las reivindicaciones 8, 9, o 10, en el que se incluyen uno o más donadores de metilo en la composición.
12. Uso de una composición según la reivindicación 11, en el que el donador de metilo se selecciona del grupo que consiste en ácido fólico, metilfolato, S-adenosilmetionina, betaína, colina y carnitina.
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