ES2819869T3 - Nuevos compuestos macrocíclicos modificados - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en el que A representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-; G, E representan, de modo independiente entre sí, un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -CH(alquilo C1-C6)-, -C(alquilo C1-C6)2-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-; L representa un resto alquileno C2-C8, en el que dicho resto está opcionalmente sustituido con (i) un sustituyente seleccionado entre hidroxi, -NR6R7, alquenilo C2-C3-, alquinilo C2-C3-, cicloalquilo C3-C4-, hidroxi-alquilo C1-C3, -(CH2)NR6R7 y/o (ii) uno o dos o tres o cuatro sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno y alquilo C1-C3-, o en el que un átomo de carbono de dicho resto de alquileno C2-C8 forma un anillo de tres o cuatro miembros junto con un resto bivalente al cual está unido, en el que dicho resto bivalente se selecciona entre -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-; X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N; R1 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6-, alquenilo C3-C6-, alquinilo C3-C6-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, heteroarilo-, fenil-alquilo C1-C3- y heteroaril-alquilo C1-C3-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-C6-, halo-alquilo C1-C3-, alcoxi C1- C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, - OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2; R2 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R3, R4 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, - C(=O)NR6R7, alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, heteroarilo-, en el que dicho grupo alquilo C1-C6- , cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo- o heteroarilo- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1- C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R6, R7 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquilo C1- C6-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, bencilo- y heteroarilo-, en el que dicho grupo alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, bencilo- o heteroarilo- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, - NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3- o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica; R8 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6-, halo-alquilo C1-C3-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo- , bencilo- y heteroarilo-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-5 C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6-, o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos compuestos macrocíclicos modificados
La presente invención se refiere a nuevos compuestos macrocíclicos modificados de fórmula general (I) tal como se definen en las reivindicaciones y los procedimientos para su preparación, dichos compuestos (I) para su uso para el tratamiento y/o la prevención de trastornos, en particular de trastornos hiperproliferativos y/o enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o enfermedades cardiovasculares. La invención se refiere además a compuestos intermedios (34) tal como se definen en las reivindicaciones, útiles en la preparación de dichos compuestos de fórmula general (I).
La familia de las proteínas cinasas dependientes de ciclinas (CDK) consiste en miembros que son reguladores fundamentales del ciclo de división celular (CDK del ciclo celular), que están implicadas en la regulación de la transcripción de los genes (CDK de la transcripción) y de otros miembros con otras funciones. Para activarse, las CDK requieren la asociación con una subunidad de ciclina reguladora. Las CDK del ciclo celular CDK1/ciclina B, CDK2/ciclina A, CDK2/ciclina E, CDK4/ciclina D y CDK6/ciclina D se activan en un orden secuencial para conducir a una célula hacia y a través del ciclo de división celular. Las CDK de la transcripción CDK9/ciclina T y CDK7/ciclina H regulan la actividad de la ARN polimerasa II mediante la fosforilación del dominio en su extremo carboxilo (CTD). El factor de transcripción positivo b (PTEFb) es un heterodímero de la CDK9 y una de cuatro ciclinas compañeras, la ciclina T1, la ciclina K, la ciclina T2a o la ciclina T2b.
Mientras que la CDK9 (ID del gen 1025 del GenBank NCBI) está implicada exclusivamente en la regulación de la transcripción, la CDK7 además participa en la regulación del ciclo celular en forma de cinasa activadora de las CDK (CAK).
La transcripción de los genes por la ARN polimerasa II se inicia con el ensamblado del complejo de preiniciación a la región promotora y la fosforilación de Ser 5 y Ser 7 del CTD por la CDK7/ciclina H. En la mayoría de los genes, la ARN polimerasa II deja de transcribir el ARNm una vez que se ha desplazado 20-40 nucleótidos a lo largo del ADN que hace las veces de molde. Esta pausa de la ARN polimerasa II cerca del promotor está mediada por factores de elongación negativos y se reconoce como un mecanismo de control principal para regular la expresión de los genes rápidamente inducidos en respuesta a una diversidad de estímulos (Cho y col., Cell Cycle 9, 1697, 2010,). El PTEFb está involucrado de una manera crucial en la resolución de la pausa de la ARN polimerasa II que se induce cerca del promotor y la transición a un estado de elongación productiva mediante la fosforilación de Ser 2 del CTD así como mediante la fosforilación e inactivación de los factores de elongación negativos.
La actividad del propio PTEFb está regulada por diversos mecanismos. Aproximadamente la mitad del PTEFb en las células toma la forma de un complejo inactivo con el ARN nuclear pequeño 7SK (que se abrevia ARNnp 7SK), la proteína 7 relacionada con La (LARP7/PIP7S) y las proteínas que pueden ser inducidas por la hexametilen bisacetamida 1/2 (HEXIM1/2, He y col., Mol. Cell 29, 588, 2008). La mitad restante del PTEFb toma la forma de un complejo activo que contiene la proteína con bromodominio Brd4 (Yang y col., Mol. Cell 19, 535, 2005). El Brd4 recluta al PTEFb mediante interacción con histonas acetiladas hacia las áreas de cromatina preparadas para la transcripción de los genes. Mediante interacción alternativa con sus reguladores positivos y negativos, el PTEFb se mantiene en un equilibrio funcional: el PTEFb unido al complejo ARNnp 7SK representa una reserva desde la cual puede liberarse el PTEFb activo sobre la base de la demanda de la transcripción de las células y de la proliferación de las células (Zhou y Yik, Microbiol. Mol. Biol. Rev 70, 646, 2006). Además, la actividad del PTEFb está regulada por modificaciones posteriores a la traducción que incluyen fosforilación/desfosforilación, ubiquitinación y acetilación (revisado en Cho y col., Cell Cycle 9, 1697, 2010).
La actividad desregulada de la actividad de la cinasa CDK9 del heterodímero PTEFb está asociada con una diversidad de escenarios patológicos en seres humanos tales como enfermedades hiperproliferativas (por ejemplo, cáncer), enfermedades infecciosas inducidas por virus o enfermedades cardiovasculares:
Se considera que el cáncer es un trastorno hiperproliferativo mediado por un desequilibrio entre la proliferación y la muerte de las células (apoptosis). Se encuentran niveles elevados de proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 en diversos tumores humanos y explican la supervivencia prolongada de las células tumorales y la resistencia a la terapia. Se demostró que la inhibición de la actividad de la cinasa del PTEFb reduce la actividad de transcripción de la ARN polimerasa II, lo que conduce a una disminución de las proteínas antiapoptóticas de vida corta, en especial Mcl-1 y XIAP, reinstalando la capacidad de las células tumorales de sufrir apoptosis. Otras proteínas diversas asociadas con el fenotipo tumoral transformado (tales como Myc, transcripciones de genes sensibles a NF-kB, cinasas mitóticas) son proteínas de vida corta o están codificadas por transcriptos de vida corta que son sensibles a la actividad reducida de la ARN polimerasa II mediada por la inhibición del PTEFb (revisado en Wang y Fischer, Trends Pharmacol. Sci. 29, 302, 2008).
Diversos virus dependen de la maquinaria de transcripción de la célula huésped para la transcripción de su propio genoma. En el caso del VIH-1, la ARN polimerasa II es reclutada hacia la región promotora en la LTR del virus. La proteína activadora de la transcripción del virus (Tat) se une a los transcriptos nacientes del virus y resuelve la pausa de la ARN polimerasa II próxima al promotor mediante el reclutamiento del PTEFb que, a su vez, promueve la elongación de la transcripción. Además, la proteína Tat aumenta la fracción del PTEFb activo mediante la sustitución de las proteínas que inhiben el PTEFb HEXIM1/2, dentro del complejo ARNnp 7SK. Datos recientes han mostrado que la inhibición de la actividad cinasa del PTEFb es suficiente para bloquear la replicación del VIH-1 a concentraciones del inhibidor de la cinasa que no resultan tóxicas para las células huésped (revisado en Wang y Fischer, Trends Pharmacol. Sci. 29, 302, 2008). De manera similar, se ha descrito el reclutamiento del PTEFb mediado por proteínas virales para otros virus tales como el virus de Epstein-Barr asociado al cáncer de linfocitos B, en el que la proteína antigénica nuclear EBNA2 interactúa con el PTEFb (Bark-Jones y col., Oncogene 25, 1775, 2006) y el virus linfotrópico de células T humanas tipo 1 (HTLV-1), en el que el activador de la transcripción Tax es el responsable del reclutamiento del PTEFb (Zhou y col., J. Virol. 80, 4781, 2006).
La hipertrofia cardíaca, la respuesta adaptativa del corazón a la sobrecarga mecánica y a la presión (estrés hemodinámico, por ejemplo, hipertensión, infarto de miocardio), puede conducir a, a largo plazo, a insuficiencia cardíaca y muerte. Se ha demostrado que la hipertrofia cardíaca está asociada a una actividad de transcripción y a una fosforilación más elevada del CTD de la a Rn polimerasa II incrementadas en las células del músculo cardiaco. Se descubrió que el PREFb se activaba mediante la disociación del complejo inactivo ARNnp 7SK/HEXIM1/2. Estos hallazgos sugieren la inhibición farmacológica de la actividad cinasa del PTEFb como abordaje terapéuti tratar la hipertrofia cardíaca (revisado en Dey y col., Cell Cycle 6, 1856, 2007).
En resumen, múltiples líneas de evidencia sugieren que la inhibición selectiva de la actividad de la cinasa CDK9 del heterodímero PTEFb (cinasa= CDK9 y una de las cuatro ciclinas compañeras: la ciclina T1, la ciclina K, la ciclina T2a o la ciclina T2b) representa un abordaje innovador para el tratamiento de enfermedades tales como cáncer, enfermedades provocadas por virus y/o enfermedades del corazón. La CDK9 pertenece a una familia de al menos 13 cinasas relacionadas estrechamente, de las cuales el subgrupo de las c Dk del ciclo celular cumple diversas funciones en la regulación de la proliferación de las células. Por lo tanto, se espera que la coinhibición de las CDK del ciclo celular (por ejemplo, CDK1/ciclina B, CDK2/ciclina A, CDK2/ciclina E, CDK4/ciclina D o CDK6/ciclina D) y de la CDK9 afecte a los tejidos que presentan una proliferación normal tales como la mucosa intestinal, los órganos linfáticos y hematopoyéticos y los órganos reproductivos. Para maximizar el valor terapéutico de los inhibidores de la cinasa CDK9, se requieren moléculas con mayor duración de acción y/o alta potencia y eficacia y/o selectividad por la CDK9.
Los inhibidores de las CDK en general así como los inhibidores de la CDK9 se describen en diversas publicaciones diferentes: el documento WO200812970 y el documento WO200812971 describen aminopirimidinas 2,4-disustituidas como inhibidores de las CDK en general. También se menciona que algunos de estos compuestos pueden actuar como inhibidores selectivos de la CDK9 (WO200812970) y como inhibidores de la CDK5 (WO200812971), respectivamente, pero no se presentan datos específicos de la CI50 sobre la CDK9 (WO200812970) o sobre la CDK5 (WO200812971). Estos compuestos no contienen un átomo de flúor en la posición 5 del núcleo de pirimidina.
El documento WO2008129080, desvela aminopirimidinas 4,6-disustituidas y demuestra que estos compuestos presentan un efecto inhibidor sobre la actividad de proteína cinasa de diversas proteínas cinasas, tales como CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK9, con una preferencia por la inhibición de la CDK9 (ejemplo 80).
El documento WO2005026129 desvela aminopirimidinas 4,6-disustituidas y demuestra que estos compuestos presentan un efecto inhibidor sobre la actividad de proteína cinasa de diferentes proteínas cinasas, en particular CDK2, CDK4 y CDK9.
El documento WO2009118567 desvela derivados de pirimidina y de [1,3,5]triazina como inhibidores de las proteínas cinasas, en particular CDK2, CDK7 y CDK9.
El documento WO2011116951 desvela derivados de triazina sustituidos como inhibidores selectivos de CDK9. El documento WO2012117048 desvela derivados de triazina sustituidos como inhibidores selectivos de CDK9. El documento WO2012117059 desvela derivados de piridina disustituidos como inhibidores selectivos de CDK9. El documento WO2012143399 desvela 4-aril-W-fenil-1,3,5-triazin-2-aminas sustituidas como inhibidores selectivos de CDK9. El documento EP1218360 B1, que corresponde a los documentos US2004116388A1, US7074789B2 y WO2001025220A1, desvela derivados de triazinas como inhibidores de cinasas, pero no desvela inhibidores potentes o selectivos de la CDK9.
El documento WO2008079933, desvela derivados de aminopiridinas y de aminopirimidinas y su uso como inhibidores de la CDK1, la CDK2, la CDK3, la CDK4, la CDK5, la CDK6, la CDK7, la CDK8 o la CDK9.
El documento WO2011012661, describe derivados de aminopiridinas útiles como inhibidores de las CDK.
El documento WO2011026917 desvela carboxamidas derivadas de 4-fenilpiridin-2-aminas sustituidas como inhibidores de la CDK9.
El documento WO2012066065 desvela fenil-heteroarilaminas como inhibidores de la CDK9. Se prefiere una selectividad por CDK9 con respecto a otras isoformas de CDK, sin embargo la divulgación de los datos de inhibición de la CDK está confinada a la CDK9. No se desvelan sistemas de anillos bicíclicos unidos a la posición C4 del núcleo de pirimidina. Dentro del grupo unido al C4 del núcleo de pirimidina, los alcoxi fenilos se pueden considerar como incluidos, pero no hay sugerencia de un patrón de sustitución específico caracterizado por un átomo de flúor unido al C5 del anillo de pirimidina y una anilina en el C2 de la pirimidina, exhibiendo un grupo sulfonil-metileno sustituido en posición meta. Los compuestos mostrados en los ejemplos habitualmente exhiben un grupo cicloalquilo sustituido como R1 pero no fenilo.
El documento WO2012066070 desvela compuestos de 3-(aminoaril)-piridina como inhibidores de la CDK9. El núcleo de biarilo obligatoriamente consiste en dos anillos heteroaromáticos.
El documento WO2012101062 desvela compuestos bi-heteroarilo sustituidos que exhiben un núcleo de 2-aminopiridina como inhibidores de la CDK9. El núcleo de biarilo obligatoriamente consiste en dos anillos heteroaromáticos.
El documento WO2012101063 desvela carboxamidas derivadas de 4-(heteroaril)-piridin-2-aminas sustituidas como inhibidores de la CDK9.
El documento WO2012101064 desvela compuestos de biaril-N-acilpirimidina como inhibidores de la CDK9.
El documento WO2012101065 describe compuestos biarilpirimidina como inhibidores de la CDK9. El núcleo de biarilo obligatoriamente consiste en dos anillos heteroaromáticos.
El documento WO2012101066 desvela compuestos de biarilpirimidina como inhibidores de la CDK9. La sustitución R1 del grupo amino unido al núcleo heteroaromático está confinada a grupos no aromáticos pero no cubre fenilos sustituidos. Además, el núcleo biarilo obligatoriamente consiste en dos anillos heteroaromáticos.
El documento WO2011077171 desvela derivados de aminopirimidina 4,6-disustituida como inhibidores de la CDK9. El documento WO2014031937 desvela derivados de aminopirimidina 4,6-disustituida como inhibidores de la CDK9. El documento WO2013037896 desvela 5-fluoropirimidinas disustituidas como inhibidores selectivos de la CDK9. El documento WO2013037894 desvela derivados de 5-fluoropirimidina disustituida que contienen un grupo sulfoximina como inhibidores selectivos de la CDK9.
Wang y col. (Chemistry and Biology 17, 1111-1121, 2010), describen inhibidores de las CDK de la transcripción de 2-anilin-4-(tiazol-5-il)pirimidina, que presentan actividad anticancerígena en modelos animales.
El documento WO2014060376 desvela derivados de 4-(orto)-fluorofenil-5-fluoropirimidin-2-ilamina sustituida que contienen un grupo sulfona como inhibidores selectivos de la CDK9.
El documento WO2014060375, desvela derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina sustituida que contienen un grupo sulfona como inhibidores selectivos de la CDK9.
El documento WO2014060493 desvela derivados de N-(piridin-2-il)pirimidin-4-amina sustituida que contienen un grupo sulfona como inhibidores selectivos de la CDK9.
El documento WO2014076028 desvela derivados de 4-(orto)-fluorofenil-5-fluoropirimidin-2-il amina sustituida que contienen un grupo sulfoximina como inhibidores selectivos de la CDK9.
El documento WO2014076091 desvela derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)-piridin-2-amina sustituida que contienen un grupo sulfoximina como inhibidores selectivos de la CDK9.
El documento WO2014076111 desvela derivados de N-(piridin-2-il)-pirimidin-4-amina sustituida que contienen un grupo sulfoximina como inhibidores selectivos de la CDK9.
El documento WO2015001021 desvela derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)-piridin-2-amina que contienen un grupo sulfoximina como inhibidores selectivos de la CDK9.
El documento WO 2015136028 desvela derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina que contienen un grupo sulfona como inhibidores selectivos de la CDK9.
El documento WO2004009562 desvela inhibidores de triazina cinasa sustituida. Se presentan datos de ensayo de la CDK1 y la CDK4 para compuestos seleccionados, pero no datos de la CDK9.
El documento WO2004072063 escribe pirroles sustituidos con heteroarilo (pirimidina, triazina) como inhibidores de proteínas cinasas tales como ERK2, GSK3, PKA o CDK2.
El documento WO2010009155 desvela derivados de triazina y de pirimidina como inhibidores de la histona desacetilasa y/o de las cinasas dependientes de ciclinas (CDK). Se describen datos de ensayo de la CDK2 para compuestos seleccionados.
El documento WO2003037346 (que corresponde a los documentos US7618968B2, US7291616B2, US2008064700A1 y US2003153570A1) se refiere a aril triazinas y los usos de las mismas, que incluyen la inhibición de la actividad de la beta aciltransferasa de ácido lisofosfatídico (LPAAT-beta) y/o la proliferación de células tales como células tumorales.
El documento WO2005037800 desvela anilin-pirimidinas sustituidas con sulfoximina como inhibidores de VEGFR y cinasas CDK, en particular VEGFR2, CDK1 y CDK2, que no tienen anillo aromático unido directamente al anillo de pirimidina y que tienen el grupo sulfoximina directamente unido al grupo anilina. No se describen datos de la CDK9.
El documento WO2008025556 describe carbamoil sulfoximidas que presentan un núcleo de pirimidina, que son útiles como inhibidores de las cinasas. No se presentan datos de la c DK9. No se ejemplifica ninguna molécula que posea un núcleo de fluoropirimidina.
El documento WO2002066481 describe derivados de pirimidina como inhibidores de cinasa dependientes de ciclinas. No se menciona la CDK9 y no se presentan datos de la CDK9.
El documento WO2008109943, se refiere a compuestos de fenilaminopiri(mi)dina y su uso como inhibidores de cinasa, en particular como inhibidores de la cinasa JAK2. Los ejemplos específicos se centran en los compuestos que tienen un núcleo de pirimidina.
El documento WO2009032861, describe pirimidinil aminas sustituidas como inhibidores de la cinasa JNK. Los ejemplos específicos se centran en los compuestos que tienen un núcleo de pirimidina.
El documento WO2011046970 se refiere a compuestos de amino-pirimidina como inhibidores de TBK1 y/o de IKK épsilon. Los ejemplos específicos se centran en los compuestos que tienen un núcleo de pirimidina.
El documento WO2012142329 se refiere a compuestos de amino-pirimidina como inhibidores de TBK1 y/o IKK épsilon.
El documento WO2012139499 desvela anilin-pirimidinas sustituidas con urea como inhibidores de diferentes proteínas cinasas.
El documento WO2014106762 desvela derivados de 4-pirimidinilamino-bencensulfonamidas como inhibidores de la cinasa 1 similar a polo.
Se han descrito compuestos macrocíclicos como sustancias con útiles terapéuticamente, en particular de diversas proteínas cinasas que incluyen cinasas dependientes de ciclina. Sin embargo, los documentos que se detallan más adelante no desvelan compuestos específicos como inhibidores de la CDK9.
El documento WO2007147574 desvela sulfonamido-macrociclos como inhibidores de Tie2 que presentan selectividad sobre la CDK2 y sobre la cinasa Aurora C, entre otros para el tratamiento de enfermedades acompañadas por un crecimiento vascular no regulado.
El documento WO2007147575 desvela más sulfonamido-macrociclos como inhibidores de Tie2 y KDR que presentan selectividad sobre la CDK2 y sobre la Plk1, entre otros para el tratamiento de enfermedades acompañadas por un crecimiento vascular no regulado.
El documento WO2006066957/EP 1674470 desvela más sulfonamido-macrociclos como inhibidores de Tie2 que presentan una citotoxicidad baja, entre otros para el tratamiento de enfermedades acompañadas por un crecimiento vascular no regulado.
El documento WO 2006066956/EP 1674469 desvela más sulfonamido-macrociclos como inhibidores de Tie2 que presentan una citotoxicidad baja, entre otros para el tratamiento de enfermedades acompañadas por crecimiento vascular no regulado.
El documento WO 2004026881/DE 10239042 desvela derivados de pirimidina macrocíclicos como inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina, en particular CDK1 y CDK2, así como VEGF-R, entre otros para el tratamiento contra el cáncer. Los compuestos de la presente invención difieren de los que se desvelan en el documento WO 2004026881 en que presentan una porción biaromática obligatoria dentro del sistema de anillos macrocíclico. Además, ninguno de los compuestos a modo de ejemplo desvelados en el documento WO 2004026881 presenta un grupo -CH2-A-R1, en el que A y R1 son como se definen para los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, unidos a una de las dos porciones aromáticas del sistema de anillos macrocíclico.
El documento WO 2007079982/EP 1803723 desvela bencenoaciclononafanos macrocíclicos como inhibidores de múltiples proteínas cinasas, por ejemplo las cinasas Aurora A o C, CDK1, CDK2 y c-Kit, entre otros para el tratamiento contra el cáncer. Los compuestos de la presente invención difieren de los que se desvelan en el documento WO 2007079982 porque presentan una porción biaromática obligatoria en el sistema de anillos macrocíclico. Además, los compuestos de la presente invención no presentan un grupo -S(=O)(N=R2)R1 directamente unido a la porción fenileno del sistema de anillos macrocíclico como se desvela en el documento WO 2007079982.
El documento WO 2006106895/EP 1710246 desvela compuestos sulfoximina-macrociclo como inhibidores de Tie2 que presentan una citotoxicidad baja, entre otros para el tratamiento de enfermedades acompañadas por crecimiento vascular no regulado.
El documento WO 2012009309 desvela compuestos macrocíclicos condensados a anillos de benceno y de piridina para la reducción de la producción beta amiloide.
El documento WO 2009132202 desvela compuestos macrocíclicos como inhibidores de JAK 1, 2 y 3, TYK2 y ALK y su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas a JAK/ALK, incluyendo enfermedad inflamatoria y autoinmune así como cáncer.
ChemMedChem, 2007, 2 (1), 63-77 describe aminopirimidinas macrocíclicas como inhibidores de CDK y VEGF-R multidiana con una actividad antiproliferativa potente. Los compuestos de la presente invención difieren de los desvelados en dicha publicación de revista porque presentan una porción biaromática obligatoria dentro del sistema de anillos macrocíclico. Además, ninguno de los compuestos desvelados en ChemMedChem, 2007, 2 (1), 63-77, presenta un grupo -CH2-A-R1 en el cual A y R1 son como se definen para los compuestos de fórmula (I) o la presente invención, unidos a una de las dos porciones aromáticas del sistema de anillos macrocíclico.
A pesar de que se conocen diversos inhibidores de las CDK, subsiste la necesidad de inhibidores selectivos de la c DK9, en especial inhibidores de la CDK9 que son selectivos a elevadas concentraciones de ATP, para ser usados en el tratamiento de enfermedades tales como enfermedades hiperproliferativas, enfermedades virales y/o enfermedades del corazón, que presenten una o más ventajas en relación con los compuestos conocidos de la técnica anterior, tales como:
• actividad y/o una eficacia mejoradas, que permitan, por ejemplo, una reducción de la dosis
• perfil de efectos secundarios mejorado, tal como menos efectos secundarios no deseados, menor intensidad de los efectos secundarios o (cito)toxicidad reducida
• duración de acción mejorada, por ejemplo farmacocinética mejorada y/o duración de la permanencia en el objetivo mejorada
Un objetivo particular de la invención es proporcionar inhibidores selectivos de la cinasa CDK9 que muestran una alta actividad antiproliferativa en líneas de células tumorales, tales como HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 o MOLM-13, en comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior.
Otro objetivo de la invención es proporcionar inhibidores selectivos de la cinasa CDK9 que muestran una potencia mejorada para inhibir la actividad de la CDK9 (demostrado por un valor menor de CI50 para CDK9/ciclina T1) en comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior.
Otro objetivo particular de la invención es proporcionar inhibidores selectivos de la cinasa CDK9 que muestran una potencia mejorada para inhibir la actividad de la CDK9 a concentraciones elevadas de ATP en comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior.
Otro objetivo particular de la invención es proporcionar inhibidores selectivos de la cinasa CDK9 que muestran una permanencia en el objetivo aumentada, en comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior.
Otro objetivo particular de la invención es proporcionar inhibidores selectivos de la cinasa CDK9 que muestran una duración de acción mejorada, por ejemplo mediante farmacocinética mejorada y/o tiempo de permanencia en el objetivo aumentado.
Además, es un objetivo de la presente invención proporcionar inhibidores selectivos de la cinasa CDK9 que, en comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior, muestran una alta actividad antiproliferativa en líneas celulares tumorales, tales como HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 o MOLM-13 y/o que muestran una potencia incrementada para inhibir la actividad de la CDK9 (demostrado por un valor de la CI50 más bajo para la CDK9/ciclina T1), en especial una mayor potencia para inhibir la actividad de la CDK9 a elevadas concentraciones de ATP y/o que muestran un tiempo de permanencia en el objetivo aumentado en comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior.
Los inhibidores de la cinasa CDK9 de acuerdo con la invención deben tener simultáneamente selectividad por CDK9/ciclina T1 respecto de CDK2/ciclina E, en especial a elevadas concentraciones de ATP.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I)
Figure imgf000007_0001
en la que
A representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-,
-S(=O)(=NR5)-;
G, E representan, de modo independiente entre sí, un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -CH(alquilo C-i-Ca)-, -C(alquilo C1-Ca)2-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-;
L representa un resto alquileno C2-C8, en el que dicho resto está opcionalmente sustituido con
(i) un sustituyente seleccionado entre hidroxi, -NR6R7, alquenilo C2-C3-, alquinilo C2-C3-, cicloalquilo C3-C4-, hidroxi-alquilo C1-C3, -(CH2)NR6R7y/o
(ii) uno o dos o tres o cuatro sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno y alquilo C1-C3-,
o en el que un átomo de carbono de dicho resto de alquileno C2-C8 forma un anillo de tres o cuatro miembros junto con un resto bivalente al cual está unido, en el que dicho resto bivalente se selecciona entre -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1 representa un grupo seleccionado entre alquilo Ci-Ca-, alquenilo C3-C6-, alquinilo C3-C6-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, heteroarilo-, fenil-alquilo C1-C3- y heteroaril-alquilo C1-C3-,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-Ca-, halo-alquilo C1-C3-, alcoxi C1-Ca-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2;
R2 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R3, R4 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8,
-C(=O)NRaR7, alquilo C1-Ca-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, heteroarilo-, en el que dicho grupo alquilo C1-Ca-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo- o heteroarilo- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
Ra, R7 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, bencilo- y heteroarilo-, en el que dicho grupo alquilo C1-Ca-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, bencilo- o heteroarilo- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3- o
Ra y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica;
R8 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-Ca-, halo-alquilo C1-C3-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, bencilo- y heteroarilo-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-,
RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-Ca-,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de fórmula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, los compuestos de la fórmula en adelante mencionada en el presente documento que están comprendidos por la fórmula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos y los compuestos que están comprendidos por la fórmula (l) y se mencionan en adelante en el presente documento como realizaciones a modo de ejemplo y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, en los que los compuestos que están comprendidos por la fórmula (I) y se mencionan en adelante en el presente documento no son ya sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden, dependiendo de su estructura, existir en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). Por lo tanto, la invención se refiere a los enantiómeros o diastereómeros y sus respectivas mezclas. Los constituyentes estereoisoméricamente puros se pueden aislar de una manera conocida de dichas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros.
Si los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar en formas tautoméricas, la presente invención comprende todas las formas tautoméricas.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre, por ejemplo, como una base libre o como un ácido libre o como un zwitterión o pueden existir en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea una sal de adición orgánica o inorgánica, en particular cualquier sal de adición orgánica o inorgánica fisiológicamente aceptable, habitualmente usada en farmacia.
Las sales que se prefieren a los fines de la presente invención son sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención. Sin embargo, también están comprendidas las sales que no son apropiadas para aplicaciones farmacéuticas per se, pero que se pueden usar, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos de acuerdo con la invención.
La expresión "sal fisiológicamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido inorgánico u orgánico, relativamente no tóxica, de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, véase S. M. Berge, y col. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido bisulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o con un ácido orgánico, tales como ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, canfórico, cinnámico, ciclopentanpropiónico, diglucónico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, persulfúrico, 3-fenilpropiónico, pícrico, piválico, 2-hidroxietanosulfónico, itacónico, sulfámico, trifluorometanosulfónico, dodecilsulfúrico, etanosulfónico, bencenosulfónico, para-toluenosulfónico, metanosulfónico, 2-naftalenosulfónico, naftalinodisulfónico, canforsulfónico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfosalicílico, hemisulfúrico o tiociánico, por ejemplo.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención también comprenden sales de bases convencionales, a modo de ejemplos y por preferencia, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales de metales alcalino-térreos (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amoníaco o aminas orgánicas con de 1 a 16 átomos de C, tales como, a modo de ejemplos y por preferencia, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, W-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, W-metilpiperidina, W-metilglucamina, dimetilglucamina, etilglucamina, 1,6-hexadiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris(hidroximetil)aminometano, aminopropanodiol, base de Sovak y 1-amino-2,3,4-butanotriol. Además, los compuestos de acuerdo con la invención pueden formar sales con un ion de amonio cuaternario que se puede obtener por ejemplo por cuaternización de un grupo básico que contiene nitrógeno con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como, por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Los ejemplos de iones de amonio cuaternario adecuados son tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetra(npropil)amonio, tetra(n-butil)amonio o A/-bencil-W,W,A/-trimetilamonio.
La presente invención incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invención como sales aisladas, o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier proporción.
Solvatos es el término usado para los fines de la invención para aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un complejo con las moléculas del disolvente por coordinación en estado sólido o líquido. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación se lleva a cabo con agua. Se prefieren los hidratos como solvatos dentro del ámbito de la presente invención.
La invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la invención. Una variación isotópica de un compuesto de la invención se define como una en la cual al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica usual o predominantemente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en un compuesto de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como, por ejemplo, 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I y 131I, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de un compuesto de la invención, por ejemplo, aquellas en las que se incorporan uno o más isótopos radiactivos tales como 3H o 14C, son útiles en estudios de distribución tisular de fármaco y/o sustrato. Se prefieren particularmente los isótopos tritiados y de carbono 14, por ejemplo, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas resultantes de su gran estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y por lo tanto se pueden preferir en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de un compuesto de la invención pueden prepararse generalmente por procedimientos convencionales conocidos por un experto en la técnica tal como, por medio de los procedimientos ilustrativos o por medio de las preparaciones descritas en los ejemplos más adelante, usando variaciones isotópicas apropiadas de los reactivos adecuados.
Además, la presente invención incluye todas las formas cristalinas posibles o polimorfos, de los compuestos de la presente invención, ya sea como polimorfos individuales o como una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier proporción.
En consecuencia, la presente invención incluye todas las sales, polimorfos, hidratos, solvatos y formas diastereoisoméricas posibles de los compuestos de la presente invención en forma de sal, polimorfo, hidrato, solvato o forma diastereoisomérica individual o como mezcla de más de una sal, polimorfo, hidrato, solvato o forma diastereoisomérica en cualquier proporción.
Para los fines de la presente invención, los sustituyentes tienen los siguientes significados, salvo que se especifique lo contrario:
La expresión "átomo de halógeno", "halógeno" o "halo" representa flúor, cloro, bromo y yodo, en particular bromo, cloro o flúor, preferentemente cloro o flúor, con mayor preferencia, flúor.
El término "alquilo-" representa un grupo alquilo- lineal o ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicado específicamente, por ejemplo, en C1-C10, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez átomos de carbono, por ejemplo, metilo-, etilo-, n-propilo-, isopropilo-, n-butilo-, isobutilo-, sec-butilo-, tere-butilo-, pentilo-, isopentilo-, hexilo-, heptilo-, octilo-, nonilo-, decilo-, 2-metilbutilo-, 1 -metilbutilo-, 1 -etilpropilo-, 1,2-dimetilpropilo-, neo-pentilo-, 1,1 -dimetilpropilo-, 4-metilpentilo-, 3-metilpentilo-, 2-metilpentilo-, 1 -metilpentilo-, 2-etilbutilo-, 1 -etilbutilo-, 3,3-dimetilbutilo-, 2,2-dimetilbutilo-, 1,1 -dimetilbutilo-, 2,3-dimetilbutilo-, 1,3-dimetilbutilo-o 1,2-dimetilbutilo-. Si el número de átomos de carbono no se indica específicamente, el término "alquilo-" representa un grupo alquilo- lineal o ramificado que tiene, como norma, de 1 a 9, particularmente de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. En particular, el grupo alquilo-tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono ("alquilo C1-C6-"), por ejemplo, metilo-, etilo-, n-propilo-, isopropilo-, n-butilo-, tere-butilo-, pentilo-, isopentilo-, hexilo-, 2-metilbutilo-, 1-metilbutilo-, 1 -etilpropilo-, 1,2-dimetilpropilo-, neo-pentilo-, 1,1 -dimetilpropilo-, 4-metilpentilo-, 3-metilpentilo-, 2-metilpentilo-, 1 -metilpentilo-, 2-etilbutilo-, 1 -etilbutilo-, 3,3-dimetilbutilo-, 2,2-dimetilbutilo-, 1,1 -dimetilbutilo-, 2,3-dimetilbutilo-, 1,3-dimetilbutilo- o 1,2-dimetilbutilo-. Preferentemente, el grupo alquilo- tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono ("alquilo C1-C3"), metilo-, etilo-, n-propilo- o isopropilo-.
La expresión "alquileno C2-C8" se ha de entender que significa preferentemente un resto hidrocarburo linear, bivalente y saturado que tiene de 2 a 8, en particular 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono, como en "alquileno C2-C5", más en particular, 2, 3 o 4 átomos de carbono, como en "alquileno C2-C4", por ejemplo etileno, n-propileno, n-butileno, npentileno o n-hexileno, preferentemente, n-propileno o n-butileno.
La expresión "alquenilo C2-C6-" se debe entender que significa preferentemente un grupo hidrocarburo monovalente, lineal o ramificado, que contiene un doble enlace y que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono ("alquenilo C2-C6-"). En particular, dicho grupo alquenilo es un grupo alquenilo C2-C3-, alquenilo C3.C6- o alquenilo C3-C4-. Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo-, alilo-, (E)-2-metilvinilo-, (Z)-2-metilvinilo- o isopropenilo-.
La expresión "alquinilo C2-C6-" se debe entender que significa preferentemente un grupo hidrocarburo monovalente, lineal o ramificado, que contiene un triple enlace y que contiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. En particular, dicho grupo alquinilo- es un grupo alquinilo C2-C3-, alquinilo C3-C6- o alquinilo C3-C4-. Dicho grupo alquinilo C2-C3- es, por ejemplo, un grupo etinilo-, prop-1-inilo- o prop-2-inilo-.
La expresión "cicloalquilo C3-C7-" se debe entender que significa preferentemente un anillo hidrocarburo monocíclico, monovalente, saturado o parcialmente insaturado, que contiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono. Dicho grupo cicloalquilo C3-C7- es por ejemplo, un anillo hidrocarburo monocíclico, por ejemplo, un grupo ciclopropilo-, ciclobutilo-, ciclopentilo-, ciclohexilo- o cicloheptilo-. Dicho anillo cicloalquilo- no es aromático, pero opcionalmente puede comprender uno o más dobles enlaces por ejemplo, cicloalquenilo-, tal como un grupo ciclopropenilo-, ciclobutenilo-, ciclopentenilo-, ciclohexenilo- o cicloheptenilo-, en los que el enlace entre dicho anillo con el resto de la molécula puede ser a cualquiera de los átomos de carbono de dicho anillo, estén saturados o insaturados. En particular, dicho grupo cicloalquilo- es un grupo cicloalquilo C4-C6-, cicloalquilo C3-C6- o ciclohexilo-.
La expresión "cicloalquilo C3-C5-" se debe entender que significa preferentemente un anillo hidrocarburo monocíclico, monovalente, saturado, que contiene 3, 4 o 5 átomos de carbono. En particular dicho grupo cicloalquilo C3-C5- es un anillo hidrocarburo monocíclico tal como un grupo ciclopropilo-, ciclobutilo- o ciclopentilo-. Con preferencia, dicho grupo cicloalquilo "C3-C5-" es un grupo ciclopropilo-.
La expresión "cicloalquilo C3-C4-" se debe entender que significa preferentemente un anillo hidrocarburo monocíclico, monovalente, saturado, que contiene 3 o 4 átomos de carbono. En particular, dicho grupo cicloalquilo C3-C4- es un anillo hidrocarburo monocíclico, tal como un grupo ciclopropilo- o ciclobutilo-.
El término "heterociclilo-" se debe entender que significa preferentemente un anillo hidrocarburo mono o bicíclico, monovalente, saturado o parcialmente insaturado, que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono y que contiene además 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, nitrógeno. En particular, el término "heterociclilo-" se debe entender que significa un "anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros".
La expresión "anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros" debe entenderse que significa preferentemente un anillo hidrocarburo mono o bicíclico, monovalente, saturado o parcialmente insaturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono y que contiene además 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, nitrógeno.
Un heterociclilo C3-C9- debe entenderse que significa un heterociclilo- que contiene al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroátomo como átomos del anillo. En consecuencia en el caso de un heteroátomo el anillo es de 4 a 10 miembros, en el caso de dos heteroátomos el anillo es de 5 a 11 miembros y en el caso de tres heteroátomos el anillo es de 6 a 12 miembros.
Dicho anillo heterocíclico es, por ejemplo, un anillo heterocíclico monocíclico tal como un grupo oxetanilo-, azetidinilo-, tetrahidrofuranilo-, pirrolidinilo-, 1,3-dioxolanilo-, imidazolidinilo-, pirazolidinilo-, oxazolidinilo-, isoxazolidinil-o, 1,4-dioxanilo-, pirrolinilo-, tetrahidropiranilo-, piperidinilo-, morfolinilo-, 1,3-ditianilo-, tiomorfolinilo-, piperazinilo- o quinuclidinilo-. Opcionalmente, dicho anillo heterocíclico puede contener uno o más dobles enlaces, por ejemplo, un grupo 4H-piranilo-, 2H-piranilo-, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo-, 1,3-dioxolilo-, 4H-1,3,4-tiadiazinilo-, 2,5-dihidrofuranilo-, 2,3-dihidrofuranilo-, 2,5-dihidrotienilo-, 2,3-dihidrotienilo-, 4,5-dihidrooxazolilo-, 4,5-dihidroisoxazoliloo 4H-1,4-tiazinilo-, o puede estar benzocondensado.
En particular un heterociclilo C3-C7-debe entenderse que significa un heterociclilo- que contiene al menos 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroátomo como átomos del anillo. En consecuencia, en el caso de un heteroátomo el anillo es de 4 a 8 miembros, en el caso de dos heteroátomos el anillo es de 5 a 9 miembros y en el caso de tres heteroátomos el anillo es de 6 a 10 miembros.
En particular, un heterociclilo C3-C6- debe entenderse que significa un heterociclilo que contiene al menos 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroátomo como átomos del anillo. En consecuencia en el caso de un heteroátomo el anillo es de 4 a 7 miembros, en el caso de dos heteroátomos el anillo es de 5 a 8 miembros y en el caso de tres heteroátomos el anillo es de 6 a 9 miembros.
En particular, el término "heterociclilo-" debe entenderse que es un anillo heterocíclico que contiene 3, 4 o 5 átomos de carbono y 1, 2 o 3 de los grupos que contienen heteroátomos mencionados anteriormente (un "anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros"), más particularmente dicho anillo puede contener 4 o 5 átomos de carbono y 1, 2 o 3 de los grupos que contienen heteroátomos mencionados anteriormente (un "anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros"), más particularmente dicho anillo heterocíclico es un "anillo heterocíclico de 6 miembros", que debe comprenderse que contiene 4 átomos de carbono y 2 de los grupos que contienen heteroátomos mencionados anteriormente o 5 átomos de carbono y uno de los grupos que contienen heteroátomos mencionados anteriormente, preferentemente 4 átomos de carbono y 2 de los grupos que contienen heteroátomos mencionados anteriormente.
La expresión "alcoxi C1-C6-" debe entenderse que significa preferentemente un grupo hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado, de fórmula -O-alquilo-, en el que el término "alquilo-" se ha definido anteriormente, por ejemplo, un grupo metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, /so-propoxi-, n-butoxi-, /so-butoxi-, terc-butoxi-, sec-butoxi-, pentiloxi-, /so-pentiloxi-, n-hexiloxi- o un isómero de los mismos. En particular, el grupo "alcoxi C1-C6-" es un grupo "alcoxi C1-C4-", "alcoxi C1-C3-", metoxi-, etoxi- o propoxi-, preferentemente un grupo metoxi-, etoxi- o propoxi-. Más preferido es un grupo "alcoxi C1-C2-", en particular un grupo metoxi- o etoxi-.
La expresión "fluoroalcoxi C1-C3-" debe entenderse que significa preferentemente un grupo alcoxi C1-C3-monovalente, saturado, lineal o ramificado, como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplaza, de manera igual o diferente, por uno o más átomos de flúor. Dicho grupo fluoroalcoxi C1-C3- es, por ejemplo, un grupo 1,1-difluorometoxi-, 1,1,1-trifluorometoxi-, 2-fluoroetoxi-, 3-fluoropropoxi-, 2,2,2-trifluoroetoxi-, 3,3,3-trifluoropropoxi-, en particular un "fluoroalcoxi C1-C2-".
El término "alquilamino-" debe entenderse que significa preferentemente un grupo alquilamino con un grupo alquilolineal o ramificado como se ha definido anteriormente. Alquilamino (C1-C3)-, por ejemplo significa un grupo monoalquilamino- con 1, 2 o 3 átomos de carbono, alquilamino (C1-C6)- con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. El término "alquilamino-" comprende por ejemplo, metilamino-, etilamino-, n-propilamino-, /so-propilamino-, terc-butilamino-, n-pentilamino- o n-hexilamino-.
El término "dialquilamino-" debe entenderse que significa preferentemente un grupo alquilamino- que tiene dos grupos alquilo- lineales o ramificados tal como se ha definido anteriormente, que son independientes entre sí. Dialquilamino (C1-C3)--, por ejemplo, representa un grupo dialquilamino- con dos grupos alquilo- teniendo cada uno de ellos de 1 a 3 átomos de carbono por grupo alquilo-. El término "dialquilamino-" comprende por ejemplo: N,N-dimetilamino-, N,N-dietilamino-, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino-, N-/so-propil-N-n-propilamino-, N-terc-butil-N-metilamino-, N-etil-N-n-pentilamino- y N-n-hexil-N-metilamino-.
La expresión "amina cíclica" debe entenderse que significa preferentemente un grupo amina cíclico. Preferentemente, una amina cíclica significa un grupo monocíclico, saturado, con de 4 a 10, preferentemente de 4 a 7 átomos en el anillo de los cuales al menos un átomo en el anillo es un átomo de nitrógeno. Las aminas cíclicas adecuadas son en especial azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, que pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o dos grupos metilo.
La expresión "halo-alquilo C1-C3-" o, usado sinónimamente "haloalquilo C1-C3-", debe entenderse que significa preferentemente un grupo hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado, en el cual la expresión "alquilo C1-C3-" se ha definido anteriormente y en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de halógeno, de manera igual o diferente, es decir, siendo un átomo de halógeno independiente de los demás. Con preferencia, un grupo halo-alquilo C1-C3- es un grupo fluoro-alquilo C1-C3- o un grupo fluoro-alquilo C1-C2-, tal como por ejemplo -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3 o -CH2CF3 y más preferentemente es -CF3.
La expresión "hidroxi-alquilo C1-C3-" se debe entender que significa preferentemente un grupo hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado, en el que la expresión "alquilo C1-C3-" se ha definido anteriormente y en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un grupo hidroxi, preferentemente no sustituyendo más de un átomo de hidrógeno en cada átomo de carbono por un grupo hidroxi. En particular, un grupo hidroxi-alquilo C1-C3- es, por ejemplo, -CH2OH, CH2-CH2OH, -C(H)OH-CH2OH o -CH2-CH2-CH2OH.
La expresión "fenil-alquilo C1-C3-" se debe entender que preferentemente significa un grupo fenilo, en el cual se ha sustituido uno de los átomos de hidrógeno por un grupo alquilo C1-C3, como se ha definido anteriormente, que enlaza el grupo fenil-alquilo C1-C3- al resto de la molécula. En particular, el "fenil-alquilo C1-C3-" es un grupo fenilalquilo C1-C2- y preferentemente es un grupo bencilo-.
El término "heteroarilo-" debe entenderse que significa preferentemente un sistema de anillos aromático, monovalente que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos en el anillo (un grupo "heteroarilo- de 5 a 14 miembros"), en particular 5 (un "heteroarilo- de 5 miembros") o 6 (un "heteroarilo- de 6 miembros") o 9 (un "heteroarilo- de 9 miembros") o 10 átomos en el anillo (un "heteroarilo- de 10 miembros") y que contiene al menos un heteroátomo que puede ser igual o diferente, siendo dicho heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre, y puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico y además, en cada caso, puede estar benzocondensado. En particular, el heteroarilo- se selecciona entre tienilo-, furanilo-, pirrolilo-, oxazolilo-, tiazolilo-, imidazolilo-, pirazolilo-, isoxazolilo-, isotiazolilo-, oxadiazolilo-, triazolilo-, tiadiazolilo-, tetrazolilo-, etc. y benzoderivados de los mismos, tales como, por ejemplo, benzofuranilo-, benzotienilo-, benzoxazolilo-, bencisoxazolilo-, bencimidazolilo-, benzotriazolilo-, indazolilo-, indolilo-, isoindolilo-, etc.; o piridilo-, piridazinilo-, pirimidinilo-, pirazinilo-, triazinilo-, etc. y benzoderivados de los mismos, como, por ejemplo, quinolinilo-, quinazolinilo-, isoquinolinilo-, etc.; o azocinilo-, indolizinilo-, purinilo-, etc. y benzoderivados de los mismos; o cinolinilo-, ftalazinilo-, quinazolinilo-, quinoxalinilo-, naftiridinilo-, pteridinilo-, carbazolilo-, acridinilo-, fenazinilo-, fenotiazinilo-, fenoxazinilo-, xantenilo- u oxepinilo-, etc. Preferentemente, el heteroarilo- se selecciona entre heteroarilo- monocíclico, heteroarilo- de 5 miembros o heteroarilo- de 6 miembros.
La expresión "heteroarilo- de 5 miembros" se entiende que significa preferentemente un sistema de anillos aromático, monovalente, que tiene 5 átomos en el anillo y que contiene al menos un heteroátomo que puede ser igual o diferente, siendo dicho heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre. En particular, el "heteroarilo- de 5 miembros" se selecciona entre tienilo-, furanilo-, pirrolilo-, oxazolilo-, tiazolilo-, imidazolilo-, pirazolilo-, isoxazolilo-, isotiazolilo-, oxadiazolilo-, triazolilo-, tiadiazolilo-, tetrazolilo-.
La expresión "heteroarilo- de 6 miembros" se entiende que significa preferentemente un sistema de anillos aromático, monovalente, que tiene 6 átomos en el anillo y que contiene al menos un heteroátomo que puede ser igual o diferente, siendo dicho heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre. En particular, el "heteroarilo- de 6 miembros" se selecciona entre piridilo-, piridazinilo-, pirimidinilo-, pirazinilo-, triazinilo-.
La expresión "heteroaril-alquilo C1-C3-" debe entenderse que significa preferentemente un grupo heteroarilo-, heteroarilo- de 5 miembros o heteroarilo- de 6 miembros, cada uno como se ha definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilo C1-C3-, como se ha definido anteriormente, que enlaza el grupo heteroaril-alquilo C1-C3- al resto de la molécula. En particular, "heteroaril-alquilo C1-C3-" es un grupo heteroaril-alquilo C1-C2-, piridinil-alquilo C1-C3-, piridinilmetilo-, piridiniletilo-, piridinilpropilo-, pirimidinil-alquilo C1-C3-, pirimidinilmetilo-, pirimidiniletilo- o pirimidinilpropilo-, preferentemente piridinilmetilo- o piridiniletilo- o pirimidiniletilo- o pirimidinilpropilo-.
Como se usa en el presente documento, la expresión "grupo saliente" se refiere a un átomo o un grupo de átomos que es desplazado en una reacción química como especie estable llevando consigo los electrones del enlace.
Preferentemente, un grupo saliente se selecciona entre grupo que comprende: halo, en particular cloro, bromo o yodo, metanosulfoniloxi-, p-toluenosulfoniloxi-, trifluorometanosulfoniloxi-, nonafluorobutanosulfoniloxi-, (4-bromobenceno)sulfoniloxi-, (4-nitro-benceno)sulfoniloxi-, (2-nitro-benceno)-sulfoniloxi-, (4-isopropil-benceno)sulfoniloxi-,
(2,4,6-tri-isopropil-benceno)-sulfoniloxi-, (2,4,6-trimetil-benceno)sulfoniloxi-, (4-terc-butil-benceno)sulfoniloxi-, bencensulfoniloxi- y (4-metoxi-benceno)sulfoniloxi-.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "alquilbenceno C1-C3-" se refiere a un hidrocarburo parcialmente aromático que consiste en un anillo de benceno que está sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C3-, como se han definido anteriormente. En particular, el "alquilbenceno C1-C3-" es tolueno, etilbenceno, cumeno, npropilbenceno, orto-xileno, meta-xileno o para-xileno. Preferentemente, el "alquilbenceno C1-C3-" es tolueno.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "disolvente a base de carboxamida" se refiere a carboxamidas alifáticas inferiores de fórmula alquil C1-C2-C(=O)-N(alquilo C1-C2)2 o a carboxamidas alifáticas cíclicas inferiores de fórmula
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en la que G representa -CH2-, -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-. En particular, el "disolvente a base de carboxamida" es
W,W-dimetilformamida, W,A/-dimetilacetamida o W-metilpirrolidin-2-ona. Con preferencia, el "disolvente a base de carboxamida" es W,A/-dimetilformamida o W-metil-pirrolidin-2-ona.
La expresión "C1-C10", como se utiliza a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "alquilo
C1-C10" debe entenderse que significa un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 10, es decir 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. Además, debe comprenderse que dicha expresión "C1-C10" debe interpretarse como cualquier subrango comprendido en la misma, por ejemplo, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6 C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7,
C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9, C9-C10.
De manera similar, como se usa en el presente documento, la expresión "C1-C6", como se utiliza a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "alquilo C1-C6", "alcoxi C1-C6" debe entenderse que significa un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 6, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Además debe comprenderse que dicha expresión "C1-C6" debe interpretarse como cualquier subrango comprendido en la misma, por ejemplo, C1-C6 C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5,
C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6.
De manera similar, tal como se usa en el presente documento, la expresión "C1-C4", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "alquilo C1-C4", "alcoxi C1-C4", debe entenderse que significa un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 4, es decir, 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.
Debe comprenderse además que dicha expresión "C1-C4" debe interpretarse como cualquiera de los subrangos comprendidos en la misma, por ejemplo, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C4, C2-C3 o C3-C4.
De manera similar, como se usa en el presente documento, la expresión "C1-C3", como se utiliza a lo largo de este texto, por ejemplo, en el contexto de la definición de "alquilo C1-C3", "alcoxi C1-C3" o "fluoroalcoxi C1-C3" debe entenderse que significa un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 3, es decir, 1 ,2 o 3 átomos de carbono. Además, debe comprenderse que dicha expresión "C1-C3" debe interpretarse como cualquier subrango comprendido en la misma, por ejemplo, C1-C3, C1-C2, C2-C3.
Además, como se usa en el presente documento, la expresión "C3-C6", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "cicloalquilo C3-C6", debe entenderse que significa un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 6, es decir 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Se debe entender además que dicha expresión "C3-C6" se debe interpretar como cualquier subrango comprendido dentro de la misma, por ejemplo, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6. Además, como se usa en el presente documento, la expresión "C3-C7", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "cicloalquilo C3-C7", se debe entender que significa un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 7, es decir 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, particularmente 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Además, debe comprenderse que dicha expresión "C3-C7" debe interpretarse como cualquier subrango comprendido en la misma, por ejemplo, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6, C6-C7.
Un símbolo ^ en un enlace denota el sitio de unión en la molécula.
Como se usa en el presente documento, la expresión "una o más veces", por ejemplo en la definición de los sustituyentes de los compuestos de las fórmulas generales de la presente invención, significa una, dos, tres, cuatro o cinco veces, en particular una, dos, tres o cuatro veces, más en particular una, dos o tres veces, de manera aún más particular una o dos veces.
Cuando en el presente documento se utiliza la forma plural de los compuestos, sales, hidratos, solvatos, esto debe tomarse que significa también un único compuesto, sal, hidrato, solvato.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-,
-S(=O)(=NR5)-;
G, E representan, de modo independiente entre sí, un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -CH(alquilo C1-C6)-, -C(alquilo C1-C6)2-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-;
L representa un resto alquileno C2-C8, en el que dicho resto está opcionalmente sustituido con
(i) un sustituyente seleccionado entre hidroxi, -NR6R7, alquenilo C2-C3-, alquinilo C2-C3-, cicloalquilo C3-C4-, hidroxi-alquilo C1-C3, -(CH2)NR6R7y/o
(ii) uno o dos o tres o cuatro sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno y alquilo C1-C3-,
o en el que
un átomo de carbono de dicho resto de alquileno C2-C8 forma un anillo de tres o cuatro miembros junto con un resto bivalente al cual está unido, en el que dicho resto bivalente se selecciona entre -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6-, alquenilo C3-C6-, alquinilo C3-C6-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, heteroarilo-, fenil-alquilo C1-C3- y heteroaril-alquilo C1-C3-,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-C6-, halo-alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2;
R2 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R3, R4 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8,
-C(=O)NR6R7, alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, heteroarilo-, en el que dicho grupo alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo- o heteroarilo- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, A/-metil-A/-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R6, R7 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, bencilo- y heteroarilo-, en el que dicho grupo alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, bencilo- o heteroarilo- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3- o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica;
R8 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6-, halo-alquilo C1-C3-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, bencilo- y heteroarilo-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino, -N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-,
RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6-,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-,
-S(=O)(=NR5)-;
G, E cada uno representa, de modo independiente entre sí, un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -CH(alquilo C1-C3)-,-S-,-S(=O)2-, con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-;
L representa un resto alquileno C2-C5, en el que dicho resto está opcionalmente sustituido con
(i) un sustituyente seleccionado entre hidroxi, cicloalquilo C3-C4-, hidroxi-alquilo C1-C3, -(CH2)NR6R7 y/o
(ii) uno o dos o tres sustituyentes más, iguales o diferentes, seleccionados entre un átomo de flúor y un grupo alquilo C1-C3-,
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6- y cicloalquilo C3-C5-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-C3-, fluoro-alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, -Op (=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2;
R2 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C2-, fluoro-alquilo C1-C2-;
R3, R4 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C2-, fluoro-alquilo C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-;
R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8,
-C(=O)NR6R7, alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C5-, fenilo-, en el que dicho grupo alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C5- o fenilo- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-;
R6, R7 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C5-, fenilo- y bencilo-, en el que dicho grupo alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C5-, fenilo- o bencilo- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2- o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica;
R8 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6-, fluoro-alquilo C1-C3-, cicloalquilo C3-C5-, fenilo- y bencilo-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3-,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que A representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -CH(alquilo C1-C3)-, -S-;
G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -CH(alquilo C1-C3)-, -S-, -S(=O)2-; con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-;
L representa un resto alquileno C2-C5, en el que dicho resto está opcionalmente sustituido con (i) un sustituyente seleccionado entre cicloalquilo C3-C4- e hidroximetilo- y/o (ii) uno o dos sustituyentes adicionales, iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-C2-;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C4- y cicloalquilo C3-C5-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, un átomo de flúor, alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C2-, -NH2, -C(=O)OH; R2 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo-, metoxi-, trifluorometilo-;
R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo-, metoxi-, trifluorometilo-, trifluorometoxi-;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8,
-C(=O)NR6R7, alquilo C1-C4-, en el que dicho grupo alquilo C1-C4- está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de flúor, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas;
R6, R7 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4- y cicloalquilo C3-C5-, en el que dicho grupo alquilo C1-C4- o cicloalquilo C3-C5- está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica;
R8 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6-, fluoro-alquilo C1-C3-, cicloalquilo C3-C5- y bencilo-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C2-, -NH2;
RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3-,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-; E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-;
G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -S-; con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-; L representa un resto alquileno C2-C5;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1 representa un grupo alquilo C1-C4-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C2-, -NH2, -C(=O)OH;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un grupo metoxi-; R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, alquilo C1-C4-, en el que dicho grupo alquilo C1-C4- está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-; R8 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6-, fluoro-alquilo C1-C3- y bencilo-;
RA representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo- o un grupo etilo-,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-; E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-;
G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-; con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-;
L representa un resto alquileno C2-C4;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1 representa un grupo alquilo C1-C4-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C2-, -NH2, -C(=O)OH;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un grupo metoxi-; R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, alquilo C1-C4-, en el que dicho grupo alquilo C1-C4- está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-;
R8 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6-, fluoro-alquilo C1-C3- y bencilo-;
RA representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo- o un grupo etilo-,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-; E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-;
G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -CH2-, -N(H)-, -S-; con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-; L representa un resto alquileno C3-C5;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1 representa un grupo alquilo C1-C3-;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un grupo metoxi-; R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, alquilo C1-C3-;
R8 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C4-, trifluorometilo- y bencilo-;
RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un resto bivalente -S(=O)(=NR5)-;
E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-;
G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(H)-; con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-;
L representa un resto alquileno C3-C4;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N; R1 representa un grupo alquilo C1-C3-;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un grupo metoxi-;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un átomo de hidrógeno;
RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo-,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-; E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-;
G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -CH2-; con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-;
L representa un resto alquileno C3-C4;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N; R1 representa un grupo alquilo C1-C3-;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un grupo metoxi-;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, alquilo C1-C3-; R8 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C4-, trifluorometilo- y bencilo-;
RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo-,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En una realización de particular preferencia, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-; E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-;
G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -CH2-, -N(H)-, -S-; con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-;
L representa un resto alquileno C3-C5;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1 representa un grupo metilo-;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, -C(=O)OR8;
R8 representa un grupo seleccionado entre ferc-butilo- y bencilo-;
RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo-,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En una realización de particular preferencia, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un resto bivalente -S(=O)(=NR5)-;
E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-;
G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(H)-; con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-;
L representa un resto alquileno C3-C4;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1 representa un grupo metilo-;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un átomo de hidrógeno;
RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo-,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra realización de particular preferencia, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-; E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-;
G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -CH2-; con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-;
L representa un resto alquileno C3-C4;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1 representa un grupo metilo-;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, -C(=O)OR8;
R8 representa un grupo seleccionado entre ferc-butilo- y bencilo-;
RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo-,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra realización de particular preferencia, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-;
E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(H)-, -N(CH3)-;
G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -CH2-, -N(H)-, -S-; con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-;
L representa un resto -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- o-CH2CH2CH2CH2CH2-;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1
Figure imgf000019_0001
representa un grupo metilo-;
R2
Figure imgf000019_0002
representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R3 representa un átomo de flúor, en el que R3 está unido en la posición para respecto del anillo directamente unido al anillo fenilo al cual está unido R3, que es un anillo de piridina si Y representa CH y un anillo de pirimidina si Y representa N;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(=O)OC(CH3)3, -C(=O)OCH2Ph,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra realización de particular preferencia, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un resto bivalente -S(=O)(=NR5)-;
E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(H)-, -N(CH3)-; G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(H)-; con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-;
L representa un resto -CH2CH2CH2- o un resto -CH2CH2CH2CH2-;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1 representa un grupo metilo-;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un átomo de flúor, en el que R3 está unido en la posición para respecto del anillo directamente unido al anillo fenilo al cual está unido R3, que es un anillo de piridina si Y representa CH y un anillo de pirimidina si Y representa N;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un átomo
Figure imgf000019_0003
de hidrógeno,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra realización de particular preferencia, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-; E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(H)-, -N(CH3)-; G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -CH2-; con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-;
L representa un resto -CH2CH2CH2- o un resto -CH2CH2CH2CH2-;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1 representa un grupo metilo-;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un átomo de flúor, en el que R3 está unido en la posición para respecto del anillo directamen unido al anillo fenilo al cual está unido R3, que es un anillo de piridina si Y representa CH y un anillo de pirimidina si Y representa N;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(=O)OC(CH3)3, -C(=O)OCH2Ph,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa un resto bivalente -S(=O)2-.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa un resto bivalente -S-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa un resto bivalente -S(=O)-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa un resto bivalente -S(=O)(=NR5)-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que G y E, de modo independiente entre sí, representan un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -CH(alquilo C1-C6)-, -C(alquilo C1-Ca)2-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-,
con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que G y E, de modo independiente entre sí, representan un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -CH(alquilo C1-C3)-, -S-, -S(=O)2-,
con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -CH(alquilo C1-C3)-, -S- y en la que G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -CH(alquilo C1-C3)-, -S-, -S(=O)2-, con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la G y E, de modo independiente entre sí, representan un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -S-,
con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que G y E, de modo independiente entre sí, representan un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-,
con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-y en la que G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -CH2-, -N(H)-, -S-,
con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-y en la que G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -CH2-,
con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-.
En una realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(H)-, -N(CH3)-y en la que G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -CH2-, -N(H)-, -S-,
con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(H)-, -N(CH3)-y en la que G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -CH2-,
con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que E representa un resto bivalente -N(H)-y en la que G representa un resto bivalente -O-.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que E representa un resto bivalente -N(CH3)-y en la que G representa un resto bivalente -O-.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que E representa un resto bivalente -O-y en la que G representa un resto bivalente -N(H)-.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que E representa un resto bivalente -N(CH3)-y en la que G representa un resto bivalente -N(H)-.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa un resto bivalente -S(=O)(=NR5)-,
en la que E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-,
en la que G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(H)-, con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-,
en la que RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo metiloy en la que R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa un resto bivalente -S(=O)(=NR5)-,
en la que E representa un resto bivalente -N(H)-,
en la que G representa un resto bivalente -O-y en la que R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa un resto bivalente -S(=O)(=NR5)-,
en la que E representa un resto bivalente -N(CH3)-,
en la que G representa un resto bivalente -O-y en la que R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que E representa un resto bivalente -O-,
en la que G representa un resto bivalente -N(H)-y en la que R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa un resto bivalente -S(=O)(=NR5)-,
en la que E representa un resto bivalente -N(CH3)-,
en la que G representa un resto bivalente -N(H)-y en la que R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que E representa un resto bivalente -O-y en la que G representa un resto bivalente -CH2-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -CH(alquilo Ci-Ca)-, -C(alquilo C1-Ca)2-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-,
con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -CH(alquilo Ci-Ca)-, -C(alquilo Ci-Ca)2-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-,
con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -CH(alquilo C1-C3)-, -S-, -S(=O)2-,
con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -CH(alquilo C1-C3)-, -S-,
con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-,
con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-,
con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-.
En una realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) , en la que E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(H)-, -N(CH3)-,
con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) , en la que E representa un resto bivalente -N(H)-.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) , en la que E representa un resto bivalente -N(CH3)-.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) , en la que E representa un resto bivalente -O-,
con la condición de que el resto bivalente G sea diferente de -O-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -CH(alquilo C1-C6)-, -C(alquilo C1-Ca)2-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-,
con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -CH(alquilo C1-C3)-, -S-, -S(=O)2-,
con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -S-,
con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-,
con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-.
En una realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -CH2-, -N(H)-, -S-,
con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -CH2-,
con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto bivalente -O-,
con la condición de que el resto bivalente E sea diferente de -O-.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto bivalente -CH2-.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto bivalente -N(H)-.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto bivalente -S-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un resto alquileno C2-C8,
en el que dicho resto está opcionalmente sustituido con (i)
(i) un sustituyente seleccionado entre hidroxi, -NR6R7, alquenilo C2-C3-, alquinilo C2-C3-, cicloalquilo C3-C4-, hidroxi alquilo C1-C3-, -(CH2)NR6R7 y/o
(ii) uno o dos o tres o cuatro sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno y alquilo C1-C3-
o en el que
un átomo de carbono de dicho resto de alquileno C2-C8 forma un anillo de tres o cuatro miembros junto con un resto bivalente al que está unido, en el que dicho resto bivalente se selecciona entre -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un resto alquileno C2-C5,
en el que dicho resto está opcionalmente sustituido con
(i) un sustituyente seleccionado entre hidroxi, cicloalquilo C3-C4-, hidroxi-alquilo C1-C3-, -(CH2)NR6R7 y/o
(ii) uno o dos o tres sustituyentes adicionales, iguales o diferentes, seleccionados entre un átomo de flúor y un grupo alquilo C1-C3-.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un resto alquileno C2-C5,
en el que dicho resto está opcionalmente sustituido con
(i) un sustituyente seleccionado entre cicloalquilo C3-C4- e hidroximetilo- y/o
(ii) uno o dos sustituyentes adicionales, iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-C2-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un resto alquileno C2-C8, en el que dicho resto está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un resto alquileno C2-C4, en el que dicho resto está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un resto alquileno C2-C5.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un resto alquileno C2-C4.
En una realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un resto alquileno C3-C5.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un resto alquileno C3-C4.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un resto -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2CH2-.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un resto -CH2CH2CH2-.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un resto -CH2CH2CH2CH2-.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un resto -CH2CH2CH2CH2CH2-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que X representa N y en la que Y representa CH.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que X representa CH y en la que Y representa N.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6-, alquenilo C3-C6-, alquinilo C3-C6-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, heteroarilo-, fenil-alquilo C1-C3- y heteroaril-alquilo C1-C3-,
en la que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-C6-, halo-alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, A/-metil-A/-acetilam¡no-, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquilo Ci-Ca- y cicloalquilo C3-C5-,
en la que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-C3-, fluoro-alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C4- y cicloalquilo C3-C5-,
en la que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, un átomo de flúor, alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C2-, -NH2.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C4- y cicloalquilo C3-C5-,
en la que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, un átomo de flúor, alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C2-, -NH2, -C(=O)OH.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4-,
en la que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, un átomo de flúor, alcoxi C1-C2-, -NH2, -C(=O)OH.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4,
en la que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C2-, -NH2, -C(=O)OH.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C3.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C2.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo- o un grupo etilo-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo etilo-.
En una realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo-.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4- y R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4- y R2 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo- y R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En una realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo- y R2 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C2-, fluoro-alquilo C1-C2-.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo-, metoxi-, trifluorometilo-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un átomo de flúor.
En una realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de flúor y R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo-, R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de flúor y R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 y R4 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 y R4 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C2-, fluoro-alquilo C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 y R4 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo-, metoxi-, trifluorometilo-, trifluorometoxi-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 y R4 representan, de modo independiente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metoxi-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 y R4 representan, de modo independiente entre sí, un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3- y en la que R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C2-, fluoro-alquilo C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2- y en la que R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C2-, fluoro-alquilo C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2- y en la que R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo-, metoxi-, trifluorometilo-, trifluorometoxi- y en la que R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metoxi- y en la que R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor y en la que R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que R3 representa un grupo metoxiy en la que R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo-, metoxi-, trifluorometilo-, trifluorometoxi- y en la que R4 representa un átomo de hidrógeno,
en la que R3 está unido en la posición para al anillo directamente ligado al anillo fenilo al cual está unido R3, que es un anillo de piridina si Y representa CH y un anillo de pirimidina si Y representa N.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor y en la que R4 representa un átomo de hidrógeno,
en la que R3 está unido en la posición para al anillo directamente ligado al anillo fenilo al cual está unido R3, que es un anillo de piridina si Y representa CH y un anillo de pirimidina si Y representa N.
En una realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de flúor y en la que R4 representa un átomo de hidrógeno,
en la que R3 está unido en la posición para al anillo directamente ligado al anillo fenilo al cual está unido R3, que es un anillo de piridina si Y representa CH y un anillo de pirimidina si Y representa N.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de flúor y en la que R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo-, metoxi-, trifluorometilo-, trifluorometoxi-.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metoxi-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno.
En una realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de flúor.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de flúor,
en la que R3 está unido en la posición para al anillo directamente ligado al anillo fenilo al cual está unido R3, que es un anillo de piridina si Y representa CH y un anillo de pirimidina si Y representa N.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo-, metoxi-, trifluorometilo-, trifluorometoxi-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 representa un átomo de flúor.
En una realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7, alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, heteroarilo-,
en la que dicho grupo alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo- o heteroarilo- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O^R8, -C(=O)NR6R7, alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C5-, fenilo-,
en la que dicho grupo alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C5- o fenilo- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O^R8, -C(=O)Nr6R7, alquilo C1-C4-, en la que dicho grupo alquilo C1-C4- está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de flúor, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, alquilo C1-C4-,
en la que dicho grupo alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, alquilo C1-C4-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, alquilo C1-C4-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, alquilo C1-C3-.
En una realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, -C(=O)OR8
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo -C(=O)OR8.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, -C(=O)OC(CH3)3, -C(=O)OCH2Ph.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre -C(=O)OC(CH3)3, -C(=O)OCH2Ph.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo -C(=O)OC(CH3)3.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo -C(=O)OCH2Ph.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de flúor, R4 representa un átomo de hidrógeno y R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo-, R3 representa un átomo de flúor, R4 representa un átomo de hidrógeno y R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo-, R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de flúor, R4 representa un átomo de hidrógeno y R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo- y R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, bencilo- y heteroarilo-,
en la que dicho grupo alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, bencilo- o heteroarilo- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, A/-metil-A/-acetilam¡no-, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3- o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C5-, fenilo- y bencilo-,
en la que dicho grupo alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C5-, fenilo- o bencilo- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2- o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C5-, fenilo- y bencilo-,
en la que dicho grupo alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C5-, fenilo- o bencilo- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2- y en la que R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3- o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6- y fenilo-,
en la que dicho grupo alquilo C1-C6- o fenilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, dialquilamino y en la que R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3- o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6- y fenilo,
en la que dicho grupo alquilo C1-C6- o fenilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, dialquilamino- y en la que R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4- y cicloalquilo C3-C5-,
en la que dicho grupo alquilo C1-C4- o cicloalquilo C3-C-5 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4- y cicloalquilo C3-C5-,
en la que dicho grupo alquilo C1-C4- o cicloalquilo C3-C5- está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas
y en la que R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3- o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4- y cicloalquilo C3-C5-,
en la que dicho grupo alquilo C1-C4- o cicloalquilo C3-C5- está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas
y en la que R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-C4-, en la que dicho grupo alquilo C1-C4- está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-C4-,
en la que dicho grupo alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas
y en la que R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4- y cicloalquilo C3-C5- o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4- y cicloalquilo C3-C5-.
En una realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-C2-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-C2- y en la que R7 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6-, halo-alquilo C1-C3-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, bencilo- y heteroarilo,-en la que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6-, fluoro-alquilo C1-C3-, cicloalquilo C3-C5-, fenilo- y bencilo-,
en la que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6-, fluoro-alquilo C1-C3-, cicloalquilo C3-C5- y bencilo-,
en la que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C2-, -NH2.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6-, fluoro-alquilo C1-C3- y bencilo-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C4-, trifluorometilo- y bencilo-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo seleccionado entre tere-butilo-, trifluorometilo- y bencilo-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo alquilo C1-C4-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo trifluorometilo-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo bencilo-.
En una realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo seleccionado entre tere-butilo- y bencilo-.
En una realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo tere-butilo-.
En una realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo bencilo-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4-.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que RA representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo- o un grupo etilo-.
En una realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo-.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que RA representa un átomo de hidrógeno-.
En otra realización de particular preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que RA representa un grupo metilo-.
Se ha de entender que la presente invención se refiere a cualquier subcombinación dentro de cualquier realización de la presente invención de compuestos de fórmula (I), supra.
Aún más en particular, la presente invención cubre los compuestos de fórmula (I) que se desvelan en la sección de ejemplos de este texto, infra.
Se prefieren muy en especial las combinaciones de dos o más de las formas de realización preferidas antes mencionadas.
En particular, un objeto preferido de la presente invención es un compuesto seleccionado entre:
- 15,19-difluoro-8-[(metilsulfanil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-11H-10,6-(azen)-12,16-(meten)-1,5,11,13-benzoxatriazaciclooctadecino;
- [{[16,20-difluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H,12H-11,7-(azen)-13,17-(meten)-1,6,12,14-benzoxatriazaciclononadecin-9-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-bencilo;
- (rac)-16,20-difluoro-9-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H,12H-11,7-(azen)-13,17-(meten)-1,6,12,14-benzoxatriazaciclononadecino;
- 2,18-difluoro-9-[(metilsulfanil)metil]-13,14,15,16-tetrahidro-6H-7,11 -(azen)-5,1 -(meten)-12,4,6-benzoxadiazaciclooctadecino;
- (rac)-2,18-difluoro-9-[(metilsulfinil)metil]-13,14,15,16-tetrahidro-6H-7,11 -(azen)-5,1 -(meten)-12,4,6-benzoxadiazaciclooctadecino;
- [{[16,20-difluoro-6-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H,12H-13,17-(azen)-11,7-(meten)-1,6,12,14-benzoxatriazaciclononadecin-9-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo;
y los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
Las definiciones mencionadas con anterioridad de los grupos y los radicales que se han detallado en términos generales o en rangos preferidos también se aplican a los productos finales de fórmula (I) y, de manera análoga, a los materiales de partida o intermedios requeridos en cada caso para la preparación.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (35), en la que R1, R2, R3, R4, RA y L son como se definen para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, en cuyo proceso los compuestos de fórmula (34)
Figure imgf000030_0001
en la que R1, R2, R3, R4, RA y L son como se definen para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, se hacen reaccionar en reacción de acoplamiento cruzado C-N intramolecular catalizada con paladio,
para dar los compuestos de la fórmula (35),
y en cuyo procedimiento los compuestos resultantes se convierten opcionalmente, de ser apropiado, con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos en los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.
La invención también se refiere compuestos de fórmula (34), en la que R1, R2, R3, R4, RA y L son como se definen para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención,
Figure imgf000031_0001
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
La memoria descriptiva se refiere también al uso de los compuestos de fórmula (34) en la que R1, R2, R3, R4, RA y L son como se definen para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención,
Figure imgf000031_0002
para la preparación de compuestos de fórmula (I).
La invención se refiere también a compuestos de fórmula (34a), en la que R1, R2, R3, R4 y L son como se definen para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención,
Figure imgf000032_0001
o los enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos de los mismos.
La memoria descriptiva se refiere también al uso de los compuestos de fórmula (34a), en la que R1, R2, R3, R4 y L son como se definen para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención,
Figure imgf000032_0002
para la preparación de compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de acuerdo con la invención presentan un espectro de acción farmacológica y farmacocinética valioso, que no podría haber sido predicho.
Por lo tanto, son apropiados para su uso como medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de trastornos en seres humanos y animales.
La actividad farmacéutica de los compuestos de acuerdo con la invención se puede explicar por su acción como inhibidores selectivos de la CDK9 y, de modo más significativo, como inhibidores selectivos de la CDK9 a elevadas concentraciones de ATP.
Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) así como los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos y sales de los solvatos de los mismos son útiles como inhibidores selectivos de la CDK9.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención presentan una potencia particularmente elevada (demostrada por un valor reducido de la CI50 en el ensayo de la CDK9/cycT1), para la inhibición selectiva de la actividad de la CDK9 en particular a elevadas concentraciones de ATP.
En el contexto de la presente invención, el valor de la CI50 con respecto a la CDK9 se puede determinar por los procedimientos que se describen en la sección de procedimientos a continuación.
En comparación con muchos inhibidores de la CDK9 que se han descrito en la técnica anterior, los compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula general (I), presentan una potencia sorprendentemente alta para la inhibición de la actividad de la CDK9 en especial a elevadas concentraciones de ATP, lo cual se demuestra mediante su bajo valor CI50 en el ensayo de la cinasa CDK9/CycT1 de ATP elevado. Por lo tanto, estos compuestos tienen una probabilidad más baja de competir fuera del bolsillo de unión a ATP de la cinasa CDK9/CycT1 debido a la elevada concentración intracelular de ATP (R. Copeland y col., Nature Reviews Drug Discovery, 2006, 5, 730-739). De acuerdo con esta propiedad los compuestos de la presente invención son particularmente capaces de inhibir la CDK9/CycT1 en las células durante un período de tiempo más prolongado en comparación con los inhibidores de cinasa clásicos que compiten con el ATP. Esto aumenta la eficacia de las células antitumorales a concentraciones en suero decrecientes mediante aclaramiento farmacocinético del inhibidor después de dosificar a un paciente o un animal.
En comparación con los inhibidores de la CDK9 de la técnica anterior, los compuestos de la presente invención muestran un tiempo de permanencia en el objetivo sorprendentemente largo. Se ha sugerido anteriormente que el tiempo de permanencia en el objetivo es un parámetro apropiado para predecir la eficacia de un fármaco basándose en que los ensayos in vitro que se basan en el equilibrio reflejan de manera inadecuada las situaciones in vivo cuando las concentraciones del fármaco fluctúan debido a los procesos de procesos adsorción, distribución y eliminación y la concentración de la proteína objetivo se puede regular de manera dinámica (Tummino, P. J., y Copeland, R. A., Residence time of receptor-ligand complexes and its effect on biological function, Biochemistry, 2008. 47 (20): p. 5481-5492; Copeland, R. A., D. L. Pompliano y T. D. Meek, Drug-target residence time and its implications for lead optimization, Nature Reviews Drug Discovery, 2006. 5 (9): p. 730-739).
Como consecuencia de lo anterior, el parámetro de unión en equilibrio, Kd o el representante funcional, CI50 , puede no reflejar totalmente los requisitos para la eficacia in vivo. Asumiendo que una molécula de fármaco solamente puede actuar mientras permanece unida a su objetivo, la "semi vida" (el período de permanencia) del complejo fármaco/diana puede servir como un parámetro para predecir de una manera más confiable la eficacia del fármaco en un sistema in vivo que no se encuentre en el equilibrio. Sus implicaciones sobre la eficacia in vivo se estiman y se analizan en diversas publicaciones (Lu, H., y P. J. Tonge, Drug-target residence time: critical information for lead optimization. Curr. Opin. Chem. Biol., 2010, 14 (4): p. 467-74; Vauquelin, G., y S. J. Charlton, Long-lasting target binding and rebinding as mechanisms to prolong in vivo drug action. Br. J. Pharmacol., 2010, 161 (3): p. 488-508).
Un ejemplo del impacto del tiempo de permanencia en el objetivo lo ofrece el fármaco tiotropio, que se usa en el tratamiento de la EPOC. El tiotropio se une a los subtipos M1, M2 y M3 de los receptores muscarínicos con afinidades comparables, pero es cinéticamente selectivo, ya que tiene los tiempos de permanencia largos deseados, solamente para el receptor M3. Su tiempo de permanencia del fármaco en el objetivo es suficientemente prolongado para que, después de eliminarla de la tráquea humana in vitro, el tiotropio mantenga la inhibición de la actividad colinérgica, con una semivida de 9 horas. Esto se traduce en una protección contra los broncoespasmos in vivo durante más de 6 horas (Price, D. A. Sharma y F. Cerasoli, Biochemical properties, pharmacokinetics and pharmacological response of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease patients, 2009; Dowling, M. (2006), Br. J. Pharmacol., 148, 927-937).
Otro ejemplo es el Lapatinib (Tykerb). Se encontró que el período de permanencia en el objetivo prolongado encontrado para el lapatinib en la reacción enzimática del dominio intracelular purificado se correlacionaba con la inhibición prolongada de la señal, observada en las células tumorales basándose en mediciones de fosforilación de tirosina del receptor. Posteriormente, se concluyó que la cinética de unión lenta puede ofrecer una mayor inhibición de la señal en el tumor, conduciendo de este modo a un potencial para afectar a las velocidades de crecimiento de los tumores o una eficacia de la codosificación con otros agentes quimioterapéuticos mayores (Wood y col. (2004), Cancer Res, 64: 6652-6659; Lackey (2006), Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, vol. 6, n.° 5).
En el contexto de la presente invención, el valor de CI50 respecto a la CDK9 a concentraciones altas de ATP se puede determinar por los procedimientos descritos en la sección de procedimientos más adelante. Preferentemente, se determina de acuerdo con el procedimiento 1b ("ensayo de cinasa CDK9/CycT1 de ATP elevado") como se describe en la sección de materiales y procedimientos más adelante.
Si se desea, el valor de la CI50 con respecto a la CDK9 a baja concentración de ATP se puede determinar, por ejemplo, por medio de los procedimientos descritos en la sección de procedimientos más adelante, de acuerdo con el procedimiento 1a. ("Ensayo de cinasa CDK9/CycT1") descrito en la sección de materiales y procedimientos más adelante.
En el contexto de la presente invención, el período de permanencia en el objetivo de los inhibidores selectivos de la CDK9 de acuerdo con la presente invención se puede determinar mediante los procedimientos descritos en la sección de procedimientos más adelante. Con preferencia, se determina de acuerdo con el procedimiento 8 ("resonancia de plasmón superficial PTEFb"), según se describe en la sección de materiales y procedimientos más adelante.
Además, los compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (I), sorprendentemente presentan una actividad antiproliferativa sorprendentemente alta en líneas celulares tumorales tales como HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 o MOLM-13, en comparación con los inhibidores de la CDK9 descritos en la técnica anterior.
En el contexto de la presente invención, la actividad antiproliferativa en líneas de células tumorales tales como HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 o MOLM-13 preferentemente se determina de acuerdo con el procedimiento 3 ("Ensayo de proliferación"), según se describe en la sección de materiales y procedimientos más adelante. En el contexto de la presente invención, la solubilidad acuosa se determina con preferencia de acuerdo con el procedimiento 4. ("Ensayo de solubilidad en recipiente agitado en equilibrio") descrito en la sección de materiales y procedimientos más adelante. En el contexto de la presente invención, la estabilidad metabólica en los hepatocitos de ratas se determina preferentemente de acuerdo con el procedimiento 6 ("investigación de la estabilidad metabólica in vitro en hepatocitos de rata"), descrito en la sección de materiales y procedimientos más adelante.
En el contexto de la presente invención, la semivida en ratas después de administración in vivo se determina preferentemente de acuerdo con el procedimiento 7 ("Farmacocinética in vivo en ratas"), descrito en la sección de materiales y procedimientos más adelante.
En el contexto de la presente invención, los valores de permeabilidad aparente de Caco-2 del compartimento basal al apical (Papp A-B) o la relación de salida (definida como la relación ((Papp B-A)/(Papp A-B)) se determinan preferentemente de acuerdo con el procedimiento 5. ("Ensayo de permeación de Caco-2") descrito en la sección de materiales y procedimientos más adelante.
Otro asunto objeto de la presente descripción es el uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la prevención de trastornos, preferentemente de trastornos relacionados con o mediados por la actividad de la CDK9, en particular de trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o enfermedades cardiovasculares, más preferentemente de trastornos hiperproliferativos. Los compuestos de la presente invención se pueden usar para inhibir selectivamente la actividad o expresión de la CDK9.
Por lo tanto, se espera que los compuestos de la fórmula (I) sean valiosos como agentes terapéuticos. De esta manera, en otra realización, en la presente invención se proporciona un procedimiento para tratar trastornos relacionados con o mediados por la actividad de la CDK9 en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente. En determinadas realizaciones, los trastornos relacionados con la actividad de la CDK9 son trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o enfermedades cardiovasculares, más preferentemente trastornos hiperproliferativos, en particular cáncer.
El término "tratar" o "tratamiento" como se indica en este documento se usa de manera convencional, por ejemplo, el manejo o el cuidado de un sujeto con el propósito de combatir, aliviar, reducir, mitigar o mejorar el estado de una enfermedad o trastorno, tal como un carcinoma.
El término "sujeto" o "paciente" incluye los organismos que tienen la capacidad de padecer un trastorno de proliferación celular o un trastorno asociado con muerte celular programada (apoptosis) reducida o insuficiente o que podrían beneficiarse de otro modo de la administración de un compuesto de la invención, tal como animales humanos y no humanos. Los humanos que se prefieren incluyen pacientes humanos que padecen o son propensos a padecer un trastorno de proliferación celular o un estado asociado, como se describe en el presente documento. La expresión "animales no humanos" incluye vertebrados, por ejemplo, mamíferos tales como primates no humanos, ovejas, vacas, perros, gatos y roedores, por ejemplo, ratones y no mamíferos, tales como, aves, anfibios, reptiles, etc.
La expresión "trastornos relacionados con o mediados por la CDK9 " incluirá las enfermedades asociadas con o que implican actividad de la CDK9 por ejemplo, la hiperactividad de la CDK9 y las afecciones que acompañan a estas enfermedades. Los ejemplos de "trastornos relacionados con o mediados por la CDK9" incluyen los trastornos que son el resultado de una actividad incrementada de la CDK9 como consecuencia de mutaciones en los genes que regulan la actividad de la CDK9, tales como LARP7, HEXIM1/2 o ARNnp 7sk o los trastornos que son el resultado de una actividad incrementada de la CDK9 como consecuencia de la activación del complejo CDK9/ciclina T/ARN polimerasa II por proteínas de origen viral tales como VIH-TAT o HTLV-TAX o los trastornos que son el resultado de una actividad incrementada de la CDK9 como consecuencia de la activación de vías de señalización mitogénicas. La expresión "hiperactividad de la CDK9" se refiere a una actividad enzimática de la CDK9 incrementada en comparación con la de las células normales no enfermas o se refiere a una actividad de la CDK9 incrementada que da como resultado una proliferación no deseada de las células o a una muerte programada de las células (apoptosis) reducida o insuficiente o a mutaciones que provocan una activación constitutiva de la CDK9.
La expresión "trastorno hiperproliferativo" incluye los trastornos que implican la proliferación no deseada o descontrolada de una célula e incluye trastornos que implican una muerte programada de las células (apoptosis) reducida o insuficiente. Los compuestos de la presente invención se pueden usar para prevenir, inhibir, bloquear, reducir, disminuir, controlar, etc. la proliferación de las células y/o la división celular y/o producir apoptosis. Este procedimiento comprende administrar a un sujeto que lo necesita, incluyendo un mamífero, incluyendo ser humano, una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que sea eficaz para tratar o prevenir el trastorno.
En el contexto de la presente invención los trastornos hiperproliferativos incluyen, pero no se limitan apero no se limitan a, por ejemplo, psoriasis, queloides y otras hiperplasias que afectan a la piel, endometriosis, trastornos del esqueleto, trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos o angiogénicos, hipertensión pulmonar, trastornos fibróticos, trastornos proliferativos de las células mesangiales, pólipos en el colon, enfermedad de los riñones poliquísticos, hiperplasia benigna de la próstata (HBP) y tumores sólidos, tales como cánceres de mama, del tracto respiratorio, de cerebro, de los órganos reproductivos, del tracto digestivo, del tracto urinario, de ojo, de hígado, de piel, de cabeza y cuello, de tiroides, de paratiroides y sus metástasis distantes. Esos trastornos incluyen también linfomas, sarcomas y leucemias.
Los ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero no se limitan apero no se limitan a, carcinoma invasivo ductal, carcinoma invasivo lobular, carcinoma ductal in situ, carcinoma lobular in situ y carcinoma de mama canino o felino. Los ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, pero no se limitan apero no se limitan a carcinoma pulmonar microcítico y no microcítico, así como adenoma bronquial, blastoma pleuropulmonar y mesotelioma. Los ejemplos de cánceres de cerebro incluyen, pero no se limitan apero no se limitan a, glioma en el tallo cerebral o en el hipotálamo, astrocitoma cerebelar o cerebral, glioblastoma, meduloblastoma, ependimoma , así como tumor en el neuroectodermo o en la glándula pineal.
Los tumores de los órganos reproductivos masculinos incluyen, pero no se limitan apero no se limitan a, cáncer de próstata y de testículo. Los tumores de los órganos reproductivos femeninos incluyen, pero no se limitan apero no se limitan a, cáncer de endometrio, de cuello uterino, de ovario, de vagina, de vulva, así como sarcoma del útero. Los tumores del tracto digestivo incluyen, pero no se limitan apero no se limitan a, los cánceres de ano, de colon, colorrectal, de esófago, de vesícula biliar, de estómago, de páncreas, de recto, del intestino delgado, de las glándulas salivales, adenocarcinomas de las glándulas anales y los tumores de los mastocitos.
Los tumores en el tracto urinario incluyen, pero no se limitan a, los cánceres de vejiga, de pene, de riñón, de la pelvis renal, de uréter, de uretra y los cánceres papilares hereditarios y esporádicos en los riñones.
Los cánceres de ojo incluyen, pero no se limitan a, melanoma intraocular y retinoblastoma.
Los ejemplos de cánceres de hígado incluyen, pero no se limitan a, carcinoma hepatocelular (carcinomas en las células del hígado con o sin variantes fibrolamelares), colangiocarcinoma (carcinoma del conducto biliar intrahepático) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Los cánceres de piel incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de las células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel que afecta a las células de Merkel, cáncer de piel diferente de melanoma y tumores en los mastocitos.
Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero no se limitan a, cáncer de laringe, de hipofaringe, de nasofaringe, de orofaringe, de labio y cavidad oral, cáncer de células escamosas y melanoma oral.
Los linfomas incluyen, pero no se limitan a, linfoma relacionados con el SIDA, linfoma no de Hodgkin, linfoma cutáneo de linfocitos T, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, pero no se limitan a, sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, rabdomiosarcoma, histiocitosis maligna, fibrosarcoma, hemangiosarcoma, hemangiopericitoma y leiomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia que afecta a las células pilosas.
Los trastornos proliferativos fibróticos, es decir, la formación anormal de matrices extracelulares, que se pueden tratar con los compuestos y procedimientos de la presente invención incluyen la fibrosis pulmonar, aterosclerosis, reestenosis, cirrosis hepática y trastornos proliferativos de las células mesangiales, que incluyen enfermedades renales tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes microangiopáticos trombóticos, rechazo de trasplantes y glomerulopatías.
Otras afecciones en seres humanos o en otros mamíferos que se pueden tratar mediante la administración de un compuesto de la presente invención incluyen crecimiento tumoral, retinopatía, que incluye retinopatía diabética, la oclusión isquémica de las venas de la retina, retinopatía de la premadurez y degeneración macular relacionada con la edad, artritis reumatoide, psoriasis y trastornos bulbosos asociados con la formación de ampollas subepidérmicas, que incluye penfigoide bulboso, eritema multiforme y dermatitis herpetiforme.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para prevenir y tratar enfermedades de las vías aéreas y los pulmones, enfermedades del tracto gastrointestinal así como enfermedades de la vejiga o del conducto biliar.
Los trastornos mencionados anteriormente han sido bien caracterizados en los seres humanos, pero también ocurren con una etiología similar en otros animales, que incluyen mamíferos y se pueden tratar mediante la administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
En otro aspecto de la presente invención, los compuestos de acuerdo con la invención se usan en un procedimiento para prevenir y/o tratar enfermedades infecciosas, particularmente enfermedades infecciosas inducidas por virus. Las enfermedades infecciosas inducidas por virus, que incluyen las enfermedades oportunistas, están provocadas por retrovirus, hepadnavirus, virus del herpes, flavivirus y/o adenovirus. En otra forma de realización preferida de este procedimiento, los retrovirus se seleccionan entre los lentivirus y los oncorretrovirus, en los que los lentivirus se seleccionan del grupo que comprende: el VIH-1, el VIH-2, el FIV, el BIV, los SIV, el SHIV, el CAEV, el VMV y el EIAV, preferentemente el VIH-1 o el VIH-2 y en los que los oncorretrovirus se seleccionan del grupo que consiste en: el HTLV-I, el HTLV-II o el BLV. En otra forma de realización preferida de este procedimiento, los hepadnavirus se seleccionan entre el HBV, el GSHV o el WHV, preferentemente el HBV, los virus del herpes se seleccionan del grupo que consiste en: el HSV I, el HSV II, el e Bv , el VZV, el HCMV y el HHV 8, preferentemente el HCMV y los flavivirus se seleccionan entre el HCV, el virus del Nilo occidental o el virus de la fiebre amarilla.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) también son útiles para prevenir y/o tratar enfermedades cardiovasculares tales como la hipertrofia cardíaca, la enfermedad cardíaca congénita que afecta a los adultos, los aneurismas, la angina estable, la angina inestable, la angina de pecho, el edema angioneurótico, la estenosis en la válvula aórtica, los aneurismas aórticos, las arritmias, la displasia arritmogénica en el ventrículo derecho, la arteriosclerosis, las malformaciones arteriovenosas, la fibrilación atrial, el síndrome de Behcet, la bradicardia, las oclusiones cardíacas, la cardiomegalia, la cardiomiopatía congestiva, la cardiomiopatía hipertrófica, la cardiomiopatía restrictiva, la prevención de enfermedad cardiovascular, la estenosis en la carótida, las hemorragias en el cerebro, el síndrome de Churg-Strauss, la diabetes, la anomalía de Ebstein, el complejo de Eisenmenger, las embolias debidas al colesterol, la endocarditis de origen bacteriano, la displasia fibromuscular, los defectos congénitos en el corazón, las enfermedades en el corazón, la insuficiencia cardíaca congestiva, las enfermedades en las válvulas del corazón, los ataques cardiacos, los hematomas epidurales, los hematomas subdurales, la enfermedad de Hippel-Lindau, la hiperemia, la hipertensión, la hipertensión pulmonar, los desarrollos hipertróficos, la hipertrofia del ventrículo izquierdo, la hipertrofia del ventrículo derecho, el síndrome hipoplásico en el ventrículo izquierdo del corazón, la hipotensión, la claudicación intermitente, la enfermedad isquémica del corazón, el síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber, el síndrome medular lateral, el prolapso de la válvula mitral con un intervalo QT largo, la enfermedad de Moyamoya, el síndrome de los nodos linfáticos mucocutáneos, el infarto de miocardio, las isquemias en el miocardio, la miocarditis, la pericarditis, las enfermedades en los vasos periféricos, la flebitis, la poliarteritis nodosa, la atresia pulmonar, la enfermedad de Raynaud, la reestenosis, el síndrome de Sneddon, la estenosis, el síndrome de la vena cava superior, el síndrome X, la taquicardia, la arteritis de Takayasu, la telangiectasia hemorrágica hereditaria, la telangiectasis, la arteritis temporal, la tetralogía de Fallot, la tromboangiitis obliterante, la trombosis, la tromboembolia, la atresia en la válvula tricúspide, las várices en las venas, las enfermedades en los vasos, la vasculitis, el vasoespasmo, la fibrilación ventricular, el síndrome de Williams, la enfermedad vascular periférica, las venas varicosas y las úlceras en las piernas, las trombosis en las venas profundas, el síndrome de Wolff-Parkinson-White. Se prefieren la hipertrofia cardíaca, la enfermedad cardíaca congénita que afecta a los adultos, los aneurismas, la angina, la angina de pecho, las arritmias, la prevención de las enfermedades cardiovasculares, las cardiomiopatías, la insuficiencia cardíaca congestiva, el infarto de miocardio, la hipertensión pulmonar, los desarrollos hipertróficos, la reestenosis, la estenosis, la trombosis y la arteriosclerosis.
Otro asunto objeto de la presente invención son los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención para su uso como un medicamento.
Otro asunto objeto de la presente invención son los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento y/o la prevención de los trastornos mencionados anteriormente.
Otro asunto objeto de la presente invención son los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de enfermedades cardiovasculares.
Un asunto preferido objeto de la presente invención son los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento y/o la prevención de los carcinomas en los pulmones, en especial de los carcinomas no microcíticos de los pulmones, de los carcinomas en la próstata, en especial de los carcinomas en la próstata humana que no dependen de hormonas, de los carcinomas cervicales, que incluyen los carcinomas cervicales humanos multirresistentes, de los carcinomas colorrectales, de los melanomas, de los carcinomas en el ovario o de las leucemias, en especial de las leucemias mieloides agudas.
Otro asunto objeto de la presente invención son los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de los trastornos mencionados anteriormente.
Otro asunto objeto de la presente invención son los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o enfermedades cardiovasculares.
Un asunto preferido objeto de la presente invención son los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de los carcinomas en los pulmones, en especial de los carcinomas no microcíticos de los pulmones, de los carcinomas en la próstata, en especial de los carcinomas en la próstata humana que no dependen de hormonas, de los carcinomas cervicales, que incluyen los carcinomas cervicales humanos multirresistentes, de los carcinomas colorrectales, de los melanomas, de los carcinomas en el ovario o de las leucemias, en especial de las leucemias mieloides agudas.
Otro asunto objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos, en particular los trastornos mencionados anteriormente.
Otro asunto objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas viralmente inducidas y/o de enfermedades cardiovasculares.
Un asunto preferido objeto de la presente invención de la presente invención es el uso de los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de los carcinomas en los pulmones, en especial de los carcinomas no microcíticos de los pulmones, de los carcinomas en la próstata, en especial de los carcinomas en la próstata humana que no dependen de hormonas, de los carcinomas cervicales, que incluyen los carcinomas cervicales humanos multirresistentes, de los carcinomas colorrectales, de los melanomas, de los carcinomas en el ovario o de las leucemias, en especial de las leucemias mieloides agudas.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a combinaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la invención en combinación con al menos uno o más ingredientes activos adicionales.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "combinación farmacéutica" hace referencia a una combinación de al menos un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la invención como principio activo junto con al menos otro principio activo, con o sin más ingredientes, vehículos, diluyentes y/o disolventes.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la invención en combinación con un adyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "composición farmacéutica" hace referencia a una formulación galénica de al menos un ingrediente farmacéuticamente activo junto con al menos un ingrediente, un vehículo, un diluyente y/o un disolvente más.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a combinaciones farmacéuticas y/o las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos, en particular de los trastornos que se mencionaron con anterioridad.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a las combinaciones farmacéuticas y/o las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento y/o la prevención de los carcinomas en los pulmones, en especial de los carcinomas no microcíticos de los pulmones, de los carcinomas en la próstata, en especial de los carcinomas en la próstata humana que no dependen de hormonas, de los carcinomas cervicales, que abarcan los carcinomas cervicales humanos multirresistentes, de los carcinomas colorrectales, de los melanomas, de los carcinomas en el ovario o de las leucemias, en especial de las leucemias mieloides agudas.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en forma de agentes farmacéuticos individuales o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, de manera tal que la combinación no provoque efectos adversos inaceptables. Esta combinación farmacéutica incluye la administración de una única formulación de dosificación farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como la administración del compuesto de la fórmula (I) y cada agente terapéutico adicional en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) y el agente terapéutico adicional se pueden administrar al paciente juntos en una única composición de dosificación oral tal como un comprimido o una cápsula o cada agente se puede administrar en formulaciones de dosificación separadas.
Cuando se emplean formulaciones de dosificación separadas, el compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos adicionales se pueden administrar esencialmente a la vez (es decir, de manera concurrente) o en tiempos separados de manera escalonada (por ejemplo, de manera secuencial).
En particular, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinaciones fijas o separadas con otros agentes antitumorales, que pueden ser agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes antitumorales de origen vegetal, agentes que pueden usarse en terapias hormonales, inhibidores de la topoisomerasa, derivados de la camptotecina, inhibidores de cinasas, fármacos dirigidos, anticuerpos, interferones y/o modificadores de la respuesta biológica, compuestos antiangiogénicos u otros fármacos antitumorales. Con relación a lo anterior, a continuación se proporciona una lista no limitativa de ejemplos de agentes secundarios que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención:
• Los agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan a, los N-óxidos de mostazas de nitrógeno, la ciclofosfamida, la ifosfamida, el tiotepa, la ranimustina, la nimustina, la temozolomida, la altretamina, la apaziquona, la brostalicina, la bendamustina, la carmustina, la estramustina, la fotemustina, la glufosfamida, la mafosfamida, la bendamustina y el mitolactol; los compuestos alquilantes coordinados con platino incluyen, pero no se limitan a, el cisplatino, el carboplatino, el eptaplatino, el lobaplatino, el nedaplatino, el oxaliplatino y el satraplatino; Los antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a, el metotrexato, el ribósido de 6-mercaptopurina, la mercaptopurina, el 5-fluorouracilo solo o en combinación con leucovorina, el tegafur, la doxifluridina, el carmofur, la citarabina, el octofosfato de citarabina, la enocitabina, la gemcitabina, la fludarabina, la 5-azacitidina, la capecitabina, la cladribina, la clofarabina, la decitabina, la eflornitina, la etinilcitidina, el arabinósido de citosina, la hidroxiurea, el melfalán, la nelarabina, el nolatrexed, la ocfosfita, el premetrexed de disodio, la pentostatina, el pelitrexol, el raltitrexed, la triapina, el trimetrexato, la vidarabina, la vincristina y la vinorelbina;
Los agentes que pueden usarse en las terapias hormonales incluyen, pero no se limitan a, el exemestano, el Lupron, el anastrozol, el doxercalciferol, el fadrozol, el formestano, los inhibidores de la 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1, los inhibidores de la 17-alfa hidroxilasa/17,20 liasa, tales como el acetato de abiraterona, los inhibidores de la 5-alfa reductasa, tales como el finasteride y el epristeride, los antiestrógenos, tales como el citrato de tamoxifeno y el fulvestrant, el Trelstar, el toremifeno, el raloxifeno, el lasofoxifeno, el letrozol, los antiandrógenos, tales como la bicalutamida, la flutamida, la mifepristona, la nilutamida y el Casodex y las antiprogesteronas y las combinaciones de los mismos;
Las sustancias antitumorales de origen vegetal incluyen, por ejemplo, las seleccionadas a partir de los inhibidores de la mitosis, por ejemplo, las epotilonas, tales como la sagopilona, la ixabepilona o la epotilona B, la vinblastina, la vinflunina, el docetaxel y el paclitaxel;
Los agentes citotóxicos inhibidores de la topoisomerasa incluyen, pero no se limitan a, la aclarubicina, la doxorrubicina, el amonafide, el belotecán, la camptotecina, la 10-hidroxicamptotecina, la 9-aminocamptotecina, el diflomotecán, el irinotecán, el topotecán, la edotecarina, la epimbicina, el etopósido, el exatecán, el gimatecán, el lurtotecán, la mitoxantrona, la pirambicina, la pixantrona, el rubitecán, el sobuzoxano, el taflupósido y las combinaciones de los mismos;
Los agentes que actúan sobre el sistema inmune incluyen los interferones, tales como el interferón alfa, el interferón alfa-2a, el interferón alfa-2b, el interferón beta, el interferón gamma-1a y el interferón gamma-nI, y otros agentes para potenciar el sistema inmune, tales como L19-IL2 y otros derivados de la IL2, el filgrastim, el lentinano, el sizofilano, TeraCys, el ubenimex, la aldesleucina, el alemtuzumab, BAM-002, la dacarbazina, el daclizumab, la denileucina, el gemtuzumab, la ozogamicina, el ibritumomab, el imiquimod, el lenograstim, lentinano, la vacuna contra los melanomas (Corixa), el molgramostim, el sargramostim, la tasonermina, la tecleuquina, la timalasina, el tositumomab, la vimlizina, el epratuzumab, el mitumomab, el oregovomab, el pemtumomab y Provenge; vacuna contra los melanomas Merial
Los modificadores de las respuestas biológicas son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o las respuestas biológicas tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciación de las células que constituyen los tejidos, conducirlas para que tengan actividad antitumoral; dichos agentes incluyen, por ejemplo, la krestina, el lentinano, el sizofirano, el picibanil, ProMune y el ubenimex;
Los compuestos antiangiogénicos incluyen, pero no se limitan a, la acitretina, el aflibercept, la angiostatina, la aplidina, el asentar, el axitinib, la recentina, el bevacizumab, el brivanib, el alaninat, el cilengtide, la combretastatina, DAST, la endostatina, el fenretinide, la halofuginona, el pazopanib, el ranibizumab, el rebimastat, el removab, el revlimid, el sorafenib, el vatalanib, la escualamina, el sunitinib, el telatinib, la talidomida, la ukraína y la vitaxina;
Los anticuerpos incluyen, pero no se limitan a, el trastuzumab, el cetuximab, el bevacizumab, el rituximab, el ticilimumab, el ipilimumab, el lumiliximab, el catumaxomab, el atacicept, el oregovomab y el alemtuzumab;
Los inhibidores del VEGF incluyen, por ejemplo, el sorafenib, DAST, el bevacizumab, el sunitinib, la recentina, el axitinib, el aflibercept, el telatinib, el alaninato de brivanib, el vatalanib, el pazopanib y el ranibizumab; Palladia Los inhibidores del EGFR (HER1) tales como, por ejemplo, el cetuximab, el panitumumab, el vectibix, el gefitinib, el erlotinib y Zactima;
Los inhibidores de HER2 tales como, por ejemplo, el lapatinib, el tratuzumab y el pertuzumab;
Los inhibidores de mTOR tales como, por ejemplo, el temsirolimus, el sirolimus/Rapamicina y el everolimus; Los inhibidores de c-Met;
Los inhibidores de PI3K y de AKT;
Los inhibidores de las CDK, tales como la roscovitina y el flavopiridol;
Los inhibidores de los puntos de verificación en el ensamblaje de los husos y los agentes antimitóticos dirigidos tales como los inhibidores de la PLK, los inhibidores de Aurora (por ejemplo, la hesperadina), los inhibidores de las cinasas que se encuentran en los puntos de verificación y los inhibidores de KSP;
Los inhibidores de HDAC tales como, por ejemplo, el panobinostat, el vorinostat, MS275, el belinostat y LBH589; Los inhibidores de HSP90 y HSP70;
Los inhibidores de los proteasomas, tales como el bortezomib y el carfilzomib;
Los inhibidores de las cinasas de serina y treonina incluyendo los inhibidores de la MEK (tales como RDEA 119) y los inhibidores de Raf, tales como el sorafenib;
Los inhibidores de la farnesil transferasa tales como, por ejemplo, el tipifarnib;
Los inhibidores de las tirosino cinasas incluyendo, por ejemplo, el dasatinib, el nilotibib, DAST, el bosutinib, el sorafenib, el bevacizumab, el sunitinib, AZD2171, el axitinib, el aflibercept, el telatinib, el mesilato de imatinib, el alaninato de brivanib, el pazopanib, el ranibizumab, el vatalanib, el cetuximab, el panitumumab, el vectibix, el gefitinib, el erlotinib, el lapatinib, el tratuzumab, el pertuzumab, los inhibidores de c-Kit, Palladia y el masitinib Los agonistas de los receptores de la vitamina D;
Los inhibidores de la proteína Bcl-2 tales como el obatoclax, el oblimerseno de sodio y el gosipol,
• Los antagonistas del conjunto de receptores que participan en la diferenciación número 20 tales como, por ejemplo, el rituximab;
• Los inhibidores de la ribonucleótido reductasa tales como, por ejemplo, la gemcitabina;
• Los agonistas del ligando del receptor 1 de la apoptosis de la necrosis tumoral tales como, por ejemplo, el mapatumumab;
• Los antagonistas de los receptores de 5-hidroxitriptamina tales como, por ejemplo, rEV598, el xaliprode, el clorhidrato de palonosetrona, el granisetrón, el zindol y AB-1001;
• Los inhibidores de las integrinas incluyendo los inhibidores de la integrina alfa 5-beta 1 tales como, por ejemplo, E7820, JSM 6425, el volociximab y la endostatina;
• Los antagonistas de los receptores de andrógenos incluyendo, por ejemplo, el decanoato de nandrolona, la fluoximesterona, Android, Prost-aid, la andromustina, la bicalutamida, la flutamida, la apo-ciproterona, la apoflutamida, el acetato de clormadinona, Androcur, Tabi, el acetato de ciproterona y la nilutamida;
• Los inhibidores de la aromatasa tales como, por ejemplo, el anastrozol, el letrozol, la testolactona, el exemestano, la amino-glutetimida y el formestano;
• Los inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz;
• Otros agentes anticancerosos incluyendo, por ejemplo, la alitretinoina, el ampligén, el atrasentán, el bexaroteno, el bortezomib, el bosentán, el calcitriol, el exisulind, la fotemustina, el ácido ibandrónico, la miltefosina, la mitoxantrona, la I-asparraginasa, la procarbazina, la dacarbazina, la hidroxicarbamida, la pegaspargasa, la pentostatina, el tazaroteno, el velcade, el nitrato de galio, la canfosfamida, la darinaparsina y la tretinoína.
Los compuestos de la presente invención también se pueden emplear en el tratamiento contra el cáncer en combinación con terapia de radiación y/o con intervención quirúrgica.
Generalmente, el uso de los agentes citotóxicos y/o citostáticos en combinación con un compuesto o composición de la presente invención servirá para:
(1 ) producir una eficacia superior en la reducción del crecimiento de un tumor o incluso la eliminación del tumor en comparación con la administración de cualquier agente solo,
(2) proporcionar la administración de cantidades menores de los agentes quimioterapéuticos administrados, (3) proporcionar un tratamiento quimioterapéutico que pueda ser bien tolerado por el paciente, con menos complicaciones farmacológicas perjudiciales de las observadas con agentes quimioterapéuticos individuales y otras terapias combinadas determinadas,
(4) proporcionar un espectro de tratamiento más amplio de diferentes tipos de cáncer en mamíferos, en especial seres humanos,
(5) proporcionar una frecuencia de respuesta más elevada entre los pacientes tratados.
(6) proporcionar un tiempo de supervivencia más prolongado entre los pacientes tratados en comparación con los tratamientos quimioterapéuticos convencionales,
(7) proporcionar un mayor tiempo en la progresión tumoral y/o
(8) producir resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan buenos como los de los agentes usados por separado, en comparación con casos conocidos en los que otras combinaciones de agentes contra el cáncer producen efectos antagónicos.
Además, los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar, por sí solos o en composiciones, en la investigación y en el diagnóstico o como patrones de referencia analíticos y similares, que se conocen bien en la técnica.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar de manera sistémica y/o local. Para este fin, es posible administrarlos por una vía apropiada, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, ótica o a través de la conjuntiva o bien en forma de implantes o dispositivos intraluminales.
Para estas vías de administración, los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse en formas de aplicación apropiadas.
Son adecuadas para administración oral las formas de administración que actúan como se describe en la técnica anterior y administran los compuestos de acuerdo con la invención rápidamente y/o en forma modificada, que comprenden los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tales como, por ejemplo, comprimidos (recubiertos o no recubiertos, por ejemplo, comprimidos proporcionados con recubrimientos entéricos o recubrimientos cuya disolución se retrasa o que son insolubles y que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos que se descomponen rápidamente en la cavidad bucal o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), comprimidos recubiertos con azúcar, gránulos, pellets, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
Puede tener lugar una administración parenteral para evitar una etapa de absorción (por ejemplo por vía intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinal o intralumbar) o con inclusión de absorción (por ejemplo por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea e intraperitoneal). Las formas de administración apropiadas para la administración parenteral son, entre otras, las preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Son ejemplos adecuados para otras vías de administración son las formas farmacéuticas para inhalación (entre otras inhaladores de polvos, nebulizadores), gotas/soluciones/atomizadores nasales; comprimidos para administrar por vía lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones para ojos u oídos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos, (tales como emplastos, por ejemplo), leches, pastas, espumas, polvos, implantes y dispositivos intraluminales.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden convertir en las formas de administración indicadas. Esto puede tener lugar de una manera conocida per se mezclándolos con adyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Estos adyuvantes incluyen, entre otros, vehículos (por ejemplo, la celulosa microcristalina, la lactosa o el manitol), los disolventes (por ejemplo, los polietilenglicoles líquidos), los emulsionantes y los dispersantes o los agentes humectantes (por ejemplo, el dodecilsulfato de sodio o el oleato de polioxisorbitano), los aglutinantes (por ejemplo, la polivinilpirrolidona), los polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, la albúmina), los estabilizantes (por ejemplo, los antioxidantes, tales como el ácido ascórbico), los colorantes (por ejemplo, los pigmentos inorgánicos, tales como, por ejemplo, los óxidos de hierro) y los agentes para enmascarar el sabor y/o el aroma.
La presente invención proporciona además medicamentos que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención, normalmente junto con uno o más adyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables y su uso para los fines mencionados anteriormente.
Cuando los compuestos de la presente invención se administran como productos farmacéuticos a seres humanos o animales, se pueden administrar por sí solos o en forma de composiciones farmacéuticas que contienen, por ejemplo, del 0,1 % al 99,5 % (más preferentemente del 0,5 % al 90 %) del principio activo en combinación con uno o más adyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I) y/o la composición farmacéutica de la presente invención se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Los niveles de dosificación reales y la duración del tiempo de administración de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden modificar con el objeto de obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para obtener la respuesta terapéutica deseada en un paciente particular sin ser tóxico para el paciente.
Materiales y procedimientos
Los datos porcentuales de los análisis y ejemplos siguientes son porcentajes en peso, a menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso. Las proporciones de los disolventes, las proporciones de las diluciones y los datos de concentración de las soluciones líquido/líquido se basan en cada caso en el volumen.
Los ejemplos se analizaron en ensayos biológicos y/o fisicoquímicos seleccionados, en una o más ocasiones. Cuando se analizaron más de una vez, los datos se indican o en forma de valores promedio o como los valores de la mediana, en los que
• el valor promedio, también denominado valor medio aritmético, representa la suma de los valores obtenidos dividida por la cantidad de análisis realizados y
• el valor de la mediana representa el número central del grupo de los valores ordenados de manera ascendente o descendente. Si el número de valores en el conjunto de datos es impar, la mediana es el valor del medio. Si el número de valores en el conjunto de datos es par, la mediana es la media aritmética de los dos valores del medio.
Los ejemplos se sintetizaron una o más veces. Cuando se los sintetizó más de una vez, los datos de los ensayos biológicos y/o fisicoquímicos representan los valores promedio o los valores de la mediana, calculados utilizando los conjuntos de datos obtenidos de los análisis de uno o más lotes sintéticos.
Las propiedades farmacológicas, farmacocinéticas y fisicoquímicas in vitro de los compuestos pueden determinarse de acuerdo con los ensayos y los procedimientos siguientes.
Vale destacar que, en los ensayos de la CDK9 que se describen más adelante la capacidad de resolución está limitada por la concentración de las enzimas, el límite inferior para la CI50 es de aproximadamente 1-2 nM en el análisis de la CDK9 con una concentración alta de ATP y de 2-4 nM en el análisis de las CDK con una concentración baja de ATP. Para los compuestos que presentan una CI50 en este intervalo la afinidad verdadera por la CDK9 y, por lo tanto, la selectividad por la CDK9 sobre la CDK2 debe ser incluso más alta, es decir, para estos compuestos los factores de selectividad calculados en las columnas 4 y 7 de la tabla 2, más adelante, son valores mínimos, pueden ser también mayores.
1a. Ensayo de la cinasa CDK9/CycTI:
La actividad de inhibición de la CDK9/CycT1 de los compuestos de la presente invención se cuantificó usando el ensayo de la CDK9/CycT1 TR-FRET tal como se describe en los párrafos siguientes:
Se adquirió CDK9 y cycT1 humanas completas recombinantes marcadas con His, expresadas en células de insectos y purificadas por medio de cromatografía de afinidad con Ni-NTA, en Invitrogen (n.° de cat. PV4131). Como sustrato para la reacción de la cinasa, se usó el péptido biotinilado biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG (extremo C en forma de amida), que puede adquirirse, por ejemplo, en la compañía JERINI Peptide Technologies (Berlín, Alemania). Para el ensayo, con una pipeta se colocaron 50 nl de una solución concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulación negra de 384 pocillos de volumen reducido (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se añadieron 2 pl de una solución de CDK9/CycT1 en un tampón de ensayo acuoso [Tris 50 mM/HCl, pH 8,0, MgCh 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, ortovanadato de sodio 0,1 mM, 0,01 % (v/v) de Nonidet-P40 (Sigma)] y la mezcla se incubó durante 15 minutos a 22 °C para permitir la unión preliminar entre los compuestos de ensayo a la enzima, antes del inicio de la reacción de la cinasa. Después, la reacción de la cinasa se inició mediante la adición de 3 pl de una solución de trifosfato de adenosina (ATP 16,7 pM, =>la conc. final en el volumen de ensayo de 5 pl es 10 pM) y sustrato (1,67 =>pM, la conc. final en el volumen de ensayo de 5 pl es 1 pM) en el tampón de ensayo y la mezcla resultante se incubó durante un tiempo de reacción de 25 min a una 22 °C. La concentración de CDK9/CycT1 se ajustó dependiendo de la actividad del lote de enzimas y fue apropiada para mantener un rango lineal en el ensayo, las concentraciones habituales estaban en el rango de 1 pg/ml. La reacción se detuvo mediante la adición de 5 pl de una solución de los reactivos de detección de la TR-FREt (estreptavidina-XL665 0,2 pM, de [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo anti-RB(pSer807/pSer811) 1 nM, de BD Pharmingen, [n.° 558389] y anticuerpo anti-IgG de ratón marcado con LANCE EU-W1024 1,2 nM [de Perkin-Elmer, producto n.° AD0077]) en una solución acuosa de EDTA (EDTA 100 mM, 2 % de albúmina de suero bovino al 0,2 % (p/v) en HEPES 100 mM, pH 7,5).
La mezcla resultante se incubó 1 h a 22 °C para permitir que la formación de complejo entre el péptido biotinilado fosforilado y los reactivos de detección. Después, la cantidad del sustrato fosforilado se evaluó midiendo la transferencia de energía de resonancia desde el quelado con Eu hasta la estreptavidina-XL. Por lo tanto, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y a 665 nm después de aplicar una excitación a 350 nm en un lector de FRET, por ejemplo, en un lector Rubystar (de BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o en un lector Viewlux (de Perkin-Elmer). Se tomó el intervalo de emisiones a 665 nm y a 622 nm como la medida de la cantidad del sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción enzimática sin inhibidor= 0 % de inhibición, todos los otros componentes del ensayo pero sin enzima = inhibición del 100 %. Habitualmente, los compuestos de ensayo se analizaron en la misma placa de microtitulación, a 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 pM a 0,1 nM (20 pM, 5,9 pM, 1,7 pM, 0,51 pM, 0,15 pM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM, las series de diluciones se prepararon por separado antes del ensayo en el nivel de soluciones concentradas 100 veces en DMSO por diluciones seriadas 1:3,4) con valores duplicados para cada concentración y los valores de la CI50 se calcularon a través de un ajuste de 4 parámetros usando un programa informático propio.
1b. Ensayo de cinasa CDK9/CycTI con alta concentración de ATP
Se cuantificó la actividad inhibitoria de CDK9/CycT1 de los compuestos de la presente invención en una concentración alta de ATP después de la preincubación de la enzima y los compuestos de ensayo empleando el ensayo de TR-FRET para CDK9/CycT1 como se describe en los siguientes párrafos.
Se compraron CDK9 y CycT1 humanas de longitud completa recombinantes marcadas con His, expresadas en células de insecto y purificadas por cromatografía de afinidad con Ni-NTA, en Invitrogen (n.° de Cat. PV4131). Como sustrato para la reacción de la cinasa se usó el péptido biotinilado biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG (extremo C terminal en forma amida) el cual se compró por ejemplo, de la compañía JERINI peptide technologies (Berlín, Alemania). Para el ensayo se cargaron con pipeta 50 nl de una solución concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa para microtitulación negra de 384 pocillos de volumen reducido (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se agregaron 2 pl de una solución de CDK9/CycT1 en tampón de ensayo acuoso [Tris 50 mM /HCl pH 8,0, MgCh 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, orto-vanadato de sodio 0,1 mM, Nonidet-P40 al 0,01 % (v/v) (Sigma)] y la mezcla se incubó durante 15 minutos a 22 °C para permitir la unión preliminar de los compuestos de prueba a la enzima antes del inicio de la reacción de la cinasa. Luego se inició la reacción de la cinasa mediante la adición de 3 pl de una solución de adenosina-tri-fosfato (ATP, 3,3 mM => la concentración final en el volumen de ensayo de 5 pl pl es 2 mM) y sustrato (1,67 pM=> la concentración final en el volumen de ensayo de 5 pl es 1 pM) en tampón de ensayo y se incubó la mezcla resultante durante un tiempo de reacción de 25 minutos a 22 °C. La concentración de CDK9/CycT1 se ajustó dependiendo de la actividad del lote de enzima y se eligió apropiada para tener el ensayo en el rango lineal, las concentraciones habituales estuvieron en el rango de 0,5 pg/ml. La reacción se detuvo mediante la adición de 5 pl de una solución de reactivos de detección de TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 pM [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo anti-RB(pSer807/pSer811) 1 nM de BD Pharmingen [n.° 558389] y anticuerpo anti-IgG de ratón marcado con LANCE EU-W1024 1,2 nM [Perkin-Elmer, n.° de producto AD0077]) en una solución acuosa de EDTA (EDTA 100 mM, albúmina de suero bovino al 0,2 % (v/v) en HEPES 100 mM pH 7,5).
La mezcla resultante se incubó 1 hora a 22 °C para permitir la formación de complejo entre el péptido biotinilado fosforilado y los reactivos de detección. Posteriormente la cantidad de sustrato fosforilado se evaluó por medición de la transferencia de energía de resonancia del Quelado con Eu a la estreptavidina-XL. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm después de la excitación a 350 nm se midieron en un lector de HTRF, por ejemplo, un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La relación de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomó como la medida para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción enzimática sin inhibidor = 0 % de inhibición, todos los otros componentes del ensayo pero sin enzima = 100 % de inhibición). Habitualmente los compuestos de prueba se ensayaron en la misma placa de microtitulación a 11 concentraciones diferentes en el intervalo entre 20 jM a 0,1 nM (20 jM , 5,9 jM , 1,7 jM , 0,51 jM , 0,15 jM , 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM, las series de diluciones se prepararon por separado antes del ensayo en el nivel de soluciones concentradas 100 veces en DMSO por diluciones seriadas de 1:3,4) en valores duplicados para cada concentración y se calcularon los valores de la CI50 mediante un ajuste de 4 parámetros usando un programa informático propio.
2a. Ensayo de la cinasa CDK2/CyeE
La actividad de inhibición de la CDK2/CycE de los compuestos de la presente invención se cuantificó usando el ensayo de TR-FRET para la CDK2/CycE como se describe en los párrafos siguientes:
Se adquirieron proteínas de fusión recombinantes de GST y CDK2 humanas y de GST y CycE humanas, expresadas en células de insectos (Sf9) y purificadas por medio de una cromatografía de afinidad con glutatión y sefarosa, en ProQinase GmbH (Friburgo, Alemania). Como sustrato para la reacción de la cinasa, se usó el péptido biotinilado biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG (extremo C en forma de amida), que puede adquirirse, por ejemplo, en la compañía JERINI Peptide Technologies (Berlín, Alemania).
Para el ensayo, con una pipeta se colocaron 50 nl de una solución concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulación negra de 384 pocillos de volumen reducido (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se añadieron 2 jil de una solución de CDK2/CycE en un tampón de ensayo acuoso [Tris 50 mM/HCl, pH 8,0, MgCh 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, ortovanadato de sodio 0,1 mM y 0,01 % (v/v) de Nonidet-P40 (Sigma)] y la mezcla se incubó durante 15 min a 22 °C para permitir que ocurriera la unión preliminar entre los compuestos de prueba y la enzima antes del inicio de la reacción de la cinasa. Después, la reacción de la cinasa se inició mediante la adición de 3 jil de una solución de trifosfato de adenosina (ATP 16,7 jiM => la conc. final en el volumen de ensayo de 5 j l es 10 j M) y el sustrato (1,25 j M, => la conc. final en el volumen de ensayo de 5 j l es 0,75 jM ) en el tampón de ensayo y la mezcla resultante se incubó durante un tiempo de reacción de 24 min a 22 °C. La concentración de CDK2/CycE se ajustó dependiendo de la actividad del lote de enzimas y fue apropiada para mantener un rango lineal en el ensayo. Las concentraciones habituales fueron de aproximadamente 130 ng/ml. La reacción se detuvo mediante la adición de 5 j l de una solución de los reactivos de detección para la TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 jM [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo anti-RB(pSer807/pSer811) 1 nM, de BD Pharmingen, n.° 558389 y anticuerpo anti-IgG de ratón marcado con LANCE EU-W1024 1,2 nM [Perkin-Elmer, n.° de producto AD0077) en una solución acuosa de EDTA (EDTA 100 mM y albúmina de suero bovino al 0,2 % (p/v) en HEPES 100 mM, pH 7,5).
La mezcla resultante se incubó 1 h a 22 °C para permitir la formación de complejo entre el péptido biotinilado fosforilado y los reactivos de detección. Después, la cantidad del sustrato fosforilado se evaluó midiendo la transferencia de energía de resonancia desde el quelado con Eu hasta la estreptavidina-XL. Por lo tanto, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y a 665 nm después de excitación a 350 nm en un lector de TR-FRET, por ejemplo, en un lector Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o en un lector Viewlux (Perkin-Elmer). Se tomó el rango de las emisiones a 665 nm y a 622 nm como la medida de la cantidad del sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción de la enzima sin inhibidor = 0 % de inhibición, todos los otros componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibición. Normalmente, los compuestos de prueba se analizaron en la misma placa de microtitulación, a 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 jM a 0,1 nM (20 jM , 5,9 jM , 1,7 jM , 0,51 jM , 0,15 jM , 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM; las series de diluciones se prepararon por separado, antes del ensayo, en el nivel de soluciones concentradas 100 veces en DMSO, en diluciones seriadas 1:3,4), con valores por duplicado para cada concentración y los valores de CI50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parámetros usando un programa informático propio.
2b. Ensayo de la cinasa CDK2/CycE con alta concentración de ATP:
Se cuantificó la actividad inhibitoria de CDK2/CycE de los compuestos de la presente invención en adenosina-trifosfato (ATP) 2 mM empleando el ensayo de t R-FRET para CDK2/CycE (TR-FRET = transferencia de energía de fluorescencia con resolución temporal) como se describe en los siguientes párrafos.
Se compraron proteínas de fusión recombinantes de GST y CDK2 humanas y de GST y CycE humanas, expresadas en células de insecto (Sf9) y purificadas por cromatografía de afinidad con glutatión-sefarosa, de ProQinase GmbH (Freiburg, Alemania). Como sustrato para la reacción de la cinasa se usó el péptido biotinilado biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG (extremo C terminal en forma de amida) que pudo comprarse por ejemplo, de la compañía JERINI peptide technologies (Berlín, Alemania).
Para el ensayo, con una pipeta se colocaron 50 nl de una solución concentrada 100 veces del compuesto de ensayo en DMSO en una placa de microtitulación negra de 384 pocillos de volumen reducido (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se añadieron 2 j l de una solución de CDK2/CycE en un tampón de ensayo acuoso para el ensayo [Tris/HCl 50 mM, pH 8,0, MgCh 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, ortovanadato de sodio 0,1 mM y 0,01 % (v/v) de Nonidet-P40 (Sigma)] y la mezcla se incubó durante 15 minutos a 22 °C para permitir que ocurriera la unión preliminar de los compuestos de prueba a la enzima antes del inicio de la reacción de la cinasa. Después, la reacción de la cinasa se inició mediante la adición de 3 j l de una solución ATP (3,33 mM => la conc. final en el volumen de ensayo de 5 j l es 2 jM ) y el sustrato (1,25 jM => la concentración en el volumen de ensayo de 5 j l es 0,75 |j M) en el tampón de ensayo y la mezcla resultante se incubó durante un tiempo de reacción de 25 min a 22 °C. La concentración de CDK2/CycE se ajustó dependiendo de la actividad del lote de enzimas y fue apropiada para mantener un rango lineal en el ensayo. Las concentraciones habituales estuvieron en el rango de aproximadamente 15 ng/ml. La reacción se detuvo mediante la adición de 5 j l de una solución de los reactivos de detección para la TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 j M [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo anti-RB(pSer807/pSer811) 1 nM, de BD Pharmingen, [n.° 558389] y anticuerpo anti IgG de ratón marcado con LANCE EU-W1024 1,2 nM [Perkin-Elmer, producto n.° AD0077, como alternativa se puede usar el anticuerpo anti-IgG de ratón marcado con Terbio-criptato de Cisbio Bioassays]) en una solución acuosa de EDTA (EDTA 100 mM y 0,2 % (p/v) de albúmina de suero bovino en HEPES 100 mM, pH 7,5).
La mezcla resultante se incubó 1 h a 22 °C para permitir que se formara un complejo entre el péptido biotinilado fosforilado y los reactivos de detección. Después, la cantidad del sustrato fosforilado se evaluó midiendo la transferencia de energía de resonancia desde el quelado con Eu a la estreptavidina-XL. Por lo tanto, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y a 665 nm después de aplicar una excitación a 350 nm en un lector de TR-FRET, por ejemplo, en un lector Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o en un lector Viewlux (Perkin-Elmer). Se tomó el intervalo entre las emisiones a 665 nm y a 622 nm como la medida de la cantidad del sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción enzimática sin inhibidor = 0 % de inhibición, todos los otros componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibición). Habitualmente, los compuestos de prueba se analizaron en la misma placa de microtitulación, en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de entre 20 j M y 0,1 nM (20 j M, 5,9 j M, 1,7 j M, 0,51 j M, 0,15 j M, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM; las series de dilución se prepararon por separado antes del ensayo en el nivel de soluciones concentradas 100 veces en DMSO, en diluciones seriales de 1:3,4) en valores duplicados para cada concentración y los valores de la CI50 se determinaron mediante un ajuste de 4 parámetros usando un programa de computación propio.
3. Ensayo de proliferación:
Células tumorales cultivadas (HeLa, células tumorales cervicales humanas, ATCC CCL-2; NCI-H460, células de carcinoma de pulmón no microcítico humanas, ATCC HTB-177; DU 145, células de carcinoma de próstata humano independiente de hormona, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu-ADR, células de carcinoma cervical humano resistentes a múltiples fármacos, EPO-GmbH Berlín; Caco-2, células de carcinoma colorrectal humano, ATCC HTB-37; B16F10, células de melanoma de ratón, ATCC CRL-6475) se sembraron a una densidad de 5.000 células/pocillo (DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3.000 células/pocillo (NCI-H460, HeLa), 1.500 células/pocillo (Caco-2) o 1.000 células/pocillo (B16F10) en una placa de multititulación de 96 pocillos en 200 pl de su respectivo medio de crecimiento suplementado con suero de carnero fetal al 10 %. Después de 24 horas, las células de una placa (placa de punto cero) se tiñeron con violeta cristal (véase más adelante), mientras que el medio de las otras placas se suplementó con las sustancias de ensayo en diversas concentraciones ((0 pM, así como en el intervalo de 0,0001-10 pM: la concentración final del disolvente dimetilsulfóxido se ajustó al 0,1 %) usando un dispensador Hewlett-Packard HP D300 Digital. Las células se incubaron durante 4 días en presencia de sustancias de ensayo. La proliferación celular se determinó mediante la tinción de las células con cristal violeta: las células se fijaron mediante la adición de 20 pl/punto de medición de una solución de aldehído glutárico al 11 % durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de tres ciclos de lavado de las células fijadas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. Las células se tiñeron mediante la adición de 100 pl/punto de medición de una solución de cristal violeta al 0,1 % (pH 3,0). Después de tres ciclos de lavado de las células teñidas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. El colorante se disolvió mediante la adición de 100 pl/punto de medición de una solución de ácido acético al 10 %. La extinción se determinó mediante fotometría a una longitud de onda de 595 nm. El cambio del número de células, en porcentaje, se calculó por normalización de los valores medidos con los valores de extinción de la placa de punto cero (= 0% ) y la extinción de las células no tratadas (0 pm) (= 100%). Los valores de la CI50 (concentración inhibidora al 50 % del efecto máximo) se determinaron por medio de un ajuste de 4 parámetros. Células de carcinoma de ovario humano A2780 (ECACC n.° 93112519) y células de leucemia mieloide aguda humanas MOLM-13 no adherentes (DSMZ ACC 554) se sembraron a una densidad de 3.000 células/pocillo (A2780) o 5.000 células/pocillo (13-MOLM), en una placa multititulación de 96 pocillos en 150 pl de medio de crecimiento suplementado de suero de carnero fetal al 10 %. Después de 24 horas, la viabilidad celular de una placa (placa de punto cero) se determinó con el ensayo de viabilidad luminiscente Cell Titre-Glo (Promega), mientras que medio de las otras placas se suplementó con las sustancias de ensayo en diversas concentraciones (0 j M, así como en el intervalo de 0,0001-10 pM; la concentración final del disolvente dimetilsulfóxido se ajustó al 0,1 %) usando un dispensador Hewlett-Packard HP D300 Digital. La viabilidad celular se evaluó después de la exposición de 72 horas con el ensayo de viabilidad luminiscente Cell Titre-Glo (Promega). Los valores de la CI50 (concentración inhibidora al 50 % del efecto máximo) se determinaron por medio de un ajuste de 4 parámetros en los datos de medición que se normalizaron con las células tratadas con vehículo (DMSO) (= 100%) y las lecturas de medición se tomaron inmediatamente antes de la exposición del compuesto (= 0 %).
4. Ensayo de solubilidad en equilibrio en matraces con agitación
4a. Determinación con un desempeño elevado de la solubilidad acuosa del fármaco (100 mmolar en DMSO)
El procedimiento de análisis con un desempeño elevado para determinar la solubilidad acuosa del fármaco se basa en:
Thomas Onofrey y Greg Kazan, Performance and correlation of a 96-well high throughput screening method to determine aqueous drug solubility, http://www.miNipore.com/publications.nsf/a73664f9f981af8c852569b9005b4eee/e565516fb76e743585256da30052db 77/$FILE/AN1731EN00.pdf
El análisis se llevó a cabo en un formato de placa de 96 pocillos. Cada pocillo se llenó con un compuesto individual. Todas las etapas de tratamiento en pipetas se realizaron usando una plataforma automatizada.
Se concentraron 100 pl de una solución 10 mmolar de fármaco en DMSO mediante centrifugación al vacío y se resolvió en 10 pl de DMSO. Se añadieron 990 pl de tampón fosfato pH 6,5. El contenido de DMSO se incrementó hasta el 1 %. La placa de multititulación se colocó en un agitador y se mezcló durante 24 horas a temperatura ambiente. Se transfirieron 150 pl de la suspensión a una placa de filtración. Después de la filtración usando un recolector al vacío, el filtrado se diluyó a 1:400 y 1:8000. Una segunda placa de microtitulación con 20 pl de una solución 10 mM de fármaco en DMSO sirvió para calibración. Se prepararon dos concentraciones (0,005 pM y 0,0025 mM) mediante dilución en DMSO y agua 1:1 y se usaron para calibración. Las placas de filtrado y calibración se cuantificaron por CLAR-EM/EM.
Productos químicos:
Preparación del tampón fosfato 0,1 mM pH 6,5:
Se disolvieron 61,86 g de NaCl y 39,54 mg de KH2 PO4 en agua y se rellenó hasta 1 l. La mezcla se diluyó a 1:10 con agua y se ajustó el pH a 6,5 mediante NaOH.
Materiales:
Placa Millipore MultiScreenHTS-HV de 0,45 pm.
Las condiciones cromatográficas fueron como sigue:
Columna de CLAR: Ascentis Express C182,7 pm y 4,6 mm x 30 mm Volumen de inyección: 1 p.
Velocidad: 1,5 ml/min
Fase móvil: A: agua/HCOOH al 0,05 %
B acetonitrilo/HCOOH al 0,05 %
0 min ^ 95 % de A 5 % de B
0,75 min ^ 5 % de A 95 % de B
2.75 min ^ 5 % de A 95 % de B
2.76 min ^ 95 % de A 5 % de B
3 min ^ 95 % de A 5 % de B
Las áreas de inyección de muestra y de calibración se determinaron mediante el uso de programas informáticos para análisis de espectrometría de masa (Discovery Quant 2.1.3 y Analyst 1.6.1, de AB Sciex). El cálculo del valor de la solubilidad (en mg/l) se realizó con una macro para Excel que había sido desarrollada en el laboratorio.
4b) Solubilidad termodinámica en agua a partir de un polvo
Se determinó la solubilidad termodinámica de los compuestos en agua por un procedimiento en matraz con agitación en equilibrio (véase por ejemplo: E.H. Kerns, L. Di: Drug-like Properties: Concepts, Estructura Design and Methods, 276-286, Burlington, MA, Academic Press, 2008). Se preparó una solución saturada del fármaco y la solución se mezcló durante 24 horas para asegurar que se alcanzara el equilibrio. La solución se centrifugó para eliminar la fracción insoluble y se determinó la concentración del compuesto en solución usando una curva de calibración estándar. Para preparar la muestra, se pesaron 2 mg de compuesto sólido en un vial de vidrio de 4 ml. Se agregó 1 ml de tampón fosfato pH 6,5. La suspensión se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Luego se centrifugó la solución. Para preparar la muestra para la calibración estándar, se disolvieron 2 mg de la muestra sólida en 30 ml de acetonitrilo. Después de someter a sonicación se diluyó la solución con agua hasta 50 ml. Se cuantificaron la muestra y los estándares por CLAR con detección por UV. Para cada muestra se hicieron dos volúmenes de inyección (5 y 50 pl) por triplicado. Se hicieron tres volúmenes de inyección (5 pl, 10 pl y 20 pl) para el estándar.
Condiciones cromatográficas:
Columna de CLAR: Xterra MS C182,5 pm 4,6 x 30 mm
Volumen de inyección: Muestra: 3x5 pl y 3x50 pl
Estándar: 5 pl, 10 pl, 20 |jl
Velocidad: 1,5 ml/min
Fase móvil: gradiente ácido:
A: agua/TFA al 0,01 %
B: Acetonitrilo/TFA al 0,01 %
0 min 95 %de A 5 % de B
0-3 minutos ^ 35 % de A 65 % de B, gradiente lineal
3-5 minutos ^ 35 % de A 65 % de B, isocrático
5-6 minutos ^ 95 % de A 5 % de B, isocrático
Detector UV: longitud de onda cercana al máximo de absorción (entre 200 y 400 nm)
Las áreas de inyecciones de la muestra y estándar así como el cálculo del valor de solubilidad (en mg/l) se determinaron con el uso de un programa de computación para CLAR (Waters Empower 2 FR).
4c) Solubilidad termodinámica en tampón de citrato pH 4
Se determinó la solubilidad termodinámica mediante un procedimiento en matraz con agitación en equilibrio [Literatura: Edward H. Kerns y Li Di (2008) Solubility Methods in: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, págs. 276-286. Burlington, MA: Academic Press].
Se preparó una solución saturada del fármaco y la solución se mezcló durante 24 h para asegurarse que se ha alcanzado el equilibrio. La solución se centrifugó para eliminar la fracción insoluble y se determinó la concentración del compuesto en solución usando una curva estándar de calibración.
Para preparar la muestra, se pesaron 1,5 mg de compuesto sólido en un vial de vidrio de 4 ml. Se agregó 1 ml de tampón de citrato pH 4. Se puso la suspensión en un agitador y se mezcló durante 24 horas a temperatura ambiente. Se centrifugó la solución después de eso. Para preparar la muestra para la calibración estándar, se disolvieron 0,6 mg de muestra sólida en 19 ml de acetonitrilo/agua 1:1. Después de someter a sonicación, se llevó la solución a 20 ml con acetonitrilo/agua 1:1.
Se cuantificaron la muestra y los estándares por CLAR con detección por UV. Para cada muestra se hicieron dos volúmenes de inyección (5 y 50 pl) por triplicado. Se hicieron tres volúmenes de inyección (5 pl, 10 pl y 20 pl) para el estándar.
Productos químicos:
Tampón de citrato pH 4 (MERCK Art. 109435; 1 l consistente en 11,768 g de ácido cítrico, 4,480 g de hidróxido de sodio, 1,604 g de cloruro de hidrógeno)
Las condiciones cromatográficas fueron como sigue:
Columna de CLAR: Xterra MS C182,5 pm 4,6 x 30 mm
Volumen de inyección: Muestra: 3x5 pl y 3x50 pl
Estándar 5 pl, 10 pl, 20 pl
Velocidad: 1,5 ml/min
Fase móvil: gradiente ácido:
A: agua/TFA al 0,01 %
B: Acetonitrilo/TFA al 0,01 %
0 min: 95 % de A 5 % de B
0-3 min: 35 % de A 65 % de B, gradiente lineal
3-5 min: 35 % de A 65 % de B, isocrático
5-6 min: 95 % de A 5 % de B, isocrático
Detector UV: longitud de onda cerca del máximo de absorción (entre 200 y 400 nm)
Las áreas de inyecciones de muestras y del estándar así como también el cálculo del valor de solubilidad (en mg/l) se determinaron mediante el uso de un programa informático para CLAR (Waters Empower 2 FR).
Las áreas de las inyecciones de las muestras y del estándar así como también el cálculo del valor de solubilidad (en mg/l) se determinaron usando un programa informático para CLAR (Waters Empower 2 FR).
5. Ensayo de permeación de Caco-2
Se sembraron células Caco-2 (adquiridas de DSMZ Braunschweig, Alemania) a una densidad de 4,5 x 104 células por pocillo sobre placas de 24 pocillos, de 0,4 pm de tamaño de poro y se cultivaron durante 15 días en medio Dm Em suplementado con suero fetal bovino al 10 %, GlutaMAX al 1 % (100x, GIBCO), 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina (GIBCO) y aminoácidos no esenciales al 1 % (100 x). Las células se mantuvieron a 37 °C en atmósfera de CO2 humidificada al 5 %. El medio se cambió cada 2-3 días. Antes de llevar a cabo el ensayo de permeación, se reemplazó el medio de cultivo por un tampón de transporte de hepes-carbonato libre de FCS (pH 7,2). Para evaluar la integridad de la monocapa se midió la resistencia eléctrica transepitelial (TEER). Los compuestos de ensayo se predisolvieron en DMSO y se agregaron al compartimento apical o al basolateral a una concentración final de 2 pM en tampón de transporte. Se tomaron muestras antes y después de 2 h de incubación a 37 °C de ambos compartimentos. El análisis del contenido de compuesto se efectuó después de precipitación con metanol mediante análisis por CL/EM/EM. La permeabilidad (Papp) se calculó en las direcciones apical a basolateral (A ^ B) y basolateral a apical (B ^ A). La permeabilidad aparente se calculó usando la siguiente ecuación:
Papp = (Vr/Po)(1/S)(P2/t)
en la que Vr es el volumen del medio en la recámara receptora, Po es el área medida para los picos o la altura que alcanzó el fármaco de ensayo en la cámara donante a t = 0, S la superficie de la monocapa, P2 es el área de los picos medida del fármaco de ensayo en la cámara aceptora después de 2 h de incubación y t es el tiempo de incubación. La proporción del flujo de salida entre el compartimiento basolateral (B) y el compartimiento apical (A) se calculó dividiendo la Papp B-A por la Papp A-B. Además, se calculó la recuperación de compuesto.
6. Investigación de la estabilidad metabólica en hepatocitos de rata in vitro
Los hepatocitos de ratas Wistar Han se aislaron de acuerdo con un procedimiento de perfusión de 2 etapas. Una vez completa la perfusión, se retiró cuidadosamente el hígado de las ratas: se abrió la cápsula del hígado y se agitaron suavemente los hepatocitos en una placa de Petri con un medio E de Williams enfriado con hielo (adquirido en Sigma Aldrich Life Science, St. Louis, MO). La suspensión de células resultante se filtró a través de un tamiz estéril en tubos Falcon de 50 ml y se centrifugó a 50 x g, a temperatura ambiente durante 3 minutos. El sedimento celular se suspendió nuevamente en 30 ml de WME y se sometió a dos centrifugaciones a 100 x g a través de un gradiente de Percoll®. Los hepatocitos se lavaron nuevamente con un medio E de Williams (WME) y se suspendieron nuevamente en un medio que contenía de suero fetal bovino al 5 % (FCS, adquirido en Invitrogen, Auckland, NZ). La viabilidad de las células se determinó sobre la base mediante exclusión con azul de tripano.
Para analizar el ensayo de estabilidad metabólica las células hepáticas se distribuyeron en viales de vidrio que contenían WME con FCS al 5 %, a una densidad de 1,0 x 106 células vitales/ml. El compuesto de ensayo se añadió a una concentración final de 1 mM. En el transcurso de la incubación, se agitaron de manera continua las suspensiones de hepatocitos y se tomaron alícuotas una vez transcurridos 2, 8, 16, 30, 45 y 90 minutos y se les agregaron de inmediato volúmenes idénticos de acetonitrilo frío. Las muestras se congelaron a -20 °C durante una noche, después de lo cual se centrifugaron a 3000 rpm durante 15 minutos y se analizó el sobrenadante con un sistema de CLAR 1200, de Agilent, con detección basada en CLEM/EM.
La semivida de los compuestos de ensayo se determinó a partir de la representación de la concentración en función del tiempo. A partir de la semivida se calculó la eliminación intrínseca. Junto con los parámetros adicionales de velocidad de la sangre en el hígado, la cantidad de células hepáticas in vivo e in vitro, se calculó la biodisponibilidad oral máxima (Fmáx) usando los siguientes parámetros de escalado: velocidad de sangre en el hígado (en las ratas) -4,2 l/h/kg, peso específico del hígado - 32 g/kg de peso corporal de las ratas, células hepáticas -1,1 x 108 células/g de hígado y células hepáticas in vitro - 0,5 x 106 por ml.
7. Análisis farmacocinético en ratas in vivo
Para los experimentos farmacocinéticos in vivo los compuestos de ensayo se administraron en ratas Wistar macho por vía intravenosa, en dosis de entre 0,3 y 1 mg/kg, en forma de soluciones usando plasma de rata o solubilizantes tales como PEG 400, en cantidades que pudieran ser bien toleradas.
Para farmacocinéticas después de administración intravenosa los compuestos de ensayo se administraron por vía intravenosa en forma de bolos y se tomaron muestras de la sangre a los 2 minutos, 8 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas y 24 horas después de la administración. En función de la semivida esperada, se tomaron muestras adicionales en puntos temporales posteriores (por ejemplo, después de 48 H, 72 h). La sangre se recolectó en tubos con litio y heparina (Monovetten®, Sarstedt) y se centrifugó durante 15 minutos a 3000 rpm. Se tomó una alícuota de 100 pl del sobrenadante (plasma) y se precipitó mediante la adición de 400 pl de acetonitrilo enfriado con hielo y se congeló a -20 °C durante una noche. Posteriormente, se descongelaron las muestras y se centrifugaron a 3000 rpm, a 4 °C durante 20 minutos. Se tomaron alícuotas de los sobrenadantes para ensayos analíticos usando un sistema de CLAR Agilent 1200, con detección basada en CLEM/EM. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon con un análisis no compartimentalizado, mediante el uso de un programa informático de cálculo farmacocinético apropiado.
Parámetros farmacocinéticos derivados de los perfiles de la concentración en función del tiempo después de administración intravenosa: CLplasma: eliminación total de los compuestos de ensayo en el plasma (en l/kg/hora); CLsangre: eliminación total de los compuestos de ensayo en la sangre: CLplasma * Cp/Cb (en l/kg/hora), siendo Cp/Cb la proporción entre la concentración en el plasma y la concentración en la sangre, ABCnorm: área bajo la curva de la concentración en función del tiempo, de t = 0 horas al infinito (extrapolada), dividida por la dosis administrada (en kg*h/l); t-i^: semivida terminal (en h).
8. Resonancia de plasmón superficial PTEFb
Definiciones
La expresión "resonancia de plasmón superficial", tal como se emplea en el presente documento, se refiere a un fenómeno óptico que posibilita el análisis de las asociaciones reversibles entre las moléculas biológicas en una matriz biosensora en tiempo real, usando por ejemplo el sistema Biacore® (GE Healthcare Biosciences, Uppsala, Suecia). El sistema Biacore® usa las propiedades ópticas de resonancia de plasmón superficial (RPS) para detectar las alteraciones en el índice de refracción de un tampón, que varía a medida que las moléculas en la solución interactúan con el objetivo inmovilizado en la superficie. En resumen, las proteínas se unen a través de enlaces covalentes a la matriz de dextrano en una concentración conocida y se inyecta un ligando para las proteínas a través de la matriz de dextrano. La luz infrarroja cercana, dirigida hacia el lado opuesto de la superficie del chip sensor, se refleja y también induce una onda evanescente en la película de oro, lo cual a su vez da como resultado una disminución en la intensidad de la luz que se refleja en un ángulo particular, que se conoce como el ángulo de resonancia. Si se altera el índice de refracción en la superficie del chip sensor (por ejemplo, mediante la unión entre un compuesto y la proteína fijada), se produce un cambio en el ángulo de resonancia. Este cambio en el ángulo puede ser medido. Este cambio se representa en función del tiempo a lo largo del eje y de un sensograma, que representa la asociación y la disociación de cualquier reacción biológica.
El término "Kd", tal como se usa en el presente documento, pretende referirse a la constante de disociación en equilibrio de un complejo formado por un compuesto en particular y la proteína objetivo.
El término "Koff", tal como se usa en el presente documento, pretende referirse a la velocidad de disociación, es decir, la constante relacionada con la velocidad a la que puede disociarse un complejo formado por un compuesto en particular y la proteína objetivo.
La expresión "tiempo de permanencia en el objetivo", tal como se usa en el presente documento, pretende referirse a la inversa de la constante relacionada con la velocidad de disociación (1/Koff) de un complejo formado por un compuesto en particular y la proteína objetivo.
Para más descripciones véanse:
Jonsson, U., y col., 1993, Ann. Biol. Clin., 51(1): 19-26.
Johnsson, B., y col., Anal. Biochem., 1991, 198(2): 268-77.
Day, Y., y col., Protein Science, 2002, 11, 1017-1025
Myskza, D. G., Anal, Biochem., 2004, 329, 316-323
Tummino y Copeland, Biochemistry, 2008, 47(20): 5481-5492.
Actividad biológica
La actividad biológica (por ejemplo, como los inhibidores de PETFb) de los compuestos de acuerdo con la invención se puede medir usando el ensayo RPS que se ha descrito.
El nivel de actividad que presenta un compuesto determinado en un análisis de RPS puede definirse en términos del valor de la Kd y los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos que tienen un valor de Kd inferior a 1 micromolar, más preferentemente inferior a 0,1 micromolar. Más aun, el tiempo de permanencia en su objetivo de un compuesto dado puede definirse en términos del tiempo de permanencia en el objetivo (TPO) y los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos que tienen un TPO con un valor superior a 10 minutos, más preferentemente superior a 1 hora.
La capacidad de los compuestos de acuerdo con la invención de unirse al PTEFb humano puede determinarse usando la resonancia de plasmón superficial (RPS). Los valores de la Kd y de la Koff se pueden determinar usando un instrumento Biacore® T200 (GE Healthcare, Uppsala, Suecia).
Para mediciones por RPS, se inmoviliza un PTEFb recombinante humano (proteína cinasa CDK9/CycT1 activa humana recombinante adquirida en ProQinase, Friburgo, Alemania) usando acoplamiento de amina convencional (Johnsson, B., y col., Anal. Biochem., 1° de noviembre de 1991, 198 (2): 268-77). En resumen, se activan chips biosensores con dextrano carboximetilado (CM7, GE Healthcare) con clorhidrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) y N-hidroxisuccinimida (NHS) de acuerdo con las instrucciones del proveedor. El PTEFb humano se diluye en HBS-EP+ 1x (GE Healthcare) y se inyecta en la superficie del chip activado. Posteriormente, se inyecta una solución 1:1 de clorhidrato de etanolamina 1 M (GE Healthcare) y HBS-EP 1x para bloquear los grupos que no han reaccionado, lo que da como resultado aproximadamente 4000 unidades de respuesta (UR) de la proteína inmovilizada. Se genera una superficie de referencia por medio de un tratamiento con NHS-EDC y clorhidrato de etanolamina. Los compuestos se disuelven en dimetilsulfóxido al 100% (DMSO, Sigma-Aldrich, Alemania) hasta alcanzar una concentración de 10 mM y posteriormente se diluye en un tampón apropiado para llevar a cabo el procedimiento (HBS-EP+ 1x pH de 7,4, [generado a partir de tampón HBS-EP+ 10X (GE Healthcare): HEPES 0,1 M, NaCl 1,5 M, EDTA 30 mM y , agente tensioactivo P20 al 0,5 % v/v], DMSO al 1 % v/v). Para llevar a cabo las mediciones cinéticas, se inyecta una serie de diluciones del compuesto (entre 0,82 nM y 2 pM) sobre la proteína inmovilizada. La unión cinética se mide a 25 °C, con una velocidad de 50 pl/minuto en el tampón que se ha descrito. Las concentraciones del compuesto se inyectan durante un período de 60 segundos seguido de un tiempo de disociación de 1800 segundos. Se indican ligeras variaciones de estos parámetros en la tabla 4a y la 4b. Las mediciones de SPR realizadas a 37 °C se resumen en la tabla 4b. Los sensogramas resultantes se referencian dos veces frente a la superficie de referencia así como frente a inyecciones en blanco.
Los sensogramas con una referencia doble se ajustan a un mecanismo de reacción 1:1 simple y reversible de Langmuir mediante el uso del programa informático de evaluación Biacore® T200 2.0 (GE Healthcare). En los casos en los que no se ha producido una disociación completa de un compuesto al final de la fase de disociación, se ajusta el parámetro Rmáx (la respuesta a la saturación) como la variable local. En los casos restantes, se ajusta la Rmáx como la variable global.
Ejemplos de preparación
Síntesis de los compuestos
Las síntesis de los compuestos macrocíclicos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención se llevan a cabo, con preferencia, de acuerdo con la secuencia de síntesis general como se muestra en los esquemas 1a, 1b, 1c, 1d, 2, 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 4a, 4b, 4c, 5, 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 6g, 7a, 7b, 7c, 8a, 8b, 8c, 9a, 9b, 9c, 9d, 9e y 9f.
Los ejemplos 7 a 25 no forman parte de la invención. Además de dichas vías descritas a continuación, también se pueden usar otras vías para sintetizar los compuestos objetivo, de acuerdo con el conocimiento general común de un experto en la técnica de la síntesis orgánica. El orden de las transformaciones ejemplificado en los siguientes esquemas no pretende ser, por ello, limitativo y las etapas de síntesis apropiadas de los diversos esquemas se pueden combinar para formar secuencias de síntesis adicionales. Además, la modificación de cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y/o R5 se puede lograr antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introducción de grupos protectores, escisión de grupos protectores, reducción u oxidación de grupos funcionales, halogenación, metalación, reacciones de acoplamiento catalizadas con metal, sustitución u otras reacciones conocidas por los expertos en la técnica. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una ulterior interconversión de sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introducción y escisión son bien conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, Wiley 2006). Los ejemplos específicos se describen en los párrafos siguientes. Además, es posible que dos o más etapas sucesivas se puedan llevar a cabo sin realizar una elaboración entre dichas etapas, por ejemplo, una reacción en "un solo recipiente", como bien conocerá un experto en la técnica.
La geometría del resto sulfinilo y sulfoximina vuelve quirales a algunos de los compuestos de fórmula general (I) quiral. La separación de los sulfóxidos y las sulfoximinas racémicos en sus enantiómeros se puede lograr mediante procedimientos conocidos por el experto en la técnica, con preferencia por medio de CLAR preparativa en fase estacionaria quiral.
La síntesis de los derivados de piridina de fórmulas (11), (15), (15a) y (15b), constituyendo todas ellas subgrupos de la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, se lleva a cabo con preferencia de acuerdo con las secuencias de síntesis generales tal como se muestra en los esquemas 1a, 1b, 1c y 1d.
Los esquemas 1a, 1b y 1c, en los que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, destacan la preparación de compuestos macrocíclicos a base de piridina de las fórmulas (11) y (15), a partir de 2-cloro-5-fluoro-4-yodopiridina (1; n.° de CAS 884494-49-9). Como se indica en esquema 1a, dicho material de partida (1 ) se puede hacer reaccionar con un derivado de ácido borónico de fórmula (2), en la que R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I), para dar un compuesto de la fórmula (3). El derivado de ácido borónico (2) puede ser un ácido borónico (R = -H) o un éster del ácido borónico, por ejemplo, su éster isopropílico (R = -CH(CH3)2 ) o un éster derivado de pinacol en el que el intermedio de ácido borónico forma un 2-aril-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (R-R = -C(CH3 )2-C(CH3)2-). Dicha reacción de acoplamiento se puede catalizar por catalizadores de paladio, por ejemplo, por catalizadores de Pd(0) tales como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) [Pd(PPh3)4 ], tris(dibencilidenacetona)di-paladio (0) [Pd2(dba)3 ] o por catalizadores de Pd(II) tales como diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) [Pd(PPh3 )2Ch], acetato de paladio (II) y trifenilfosfina o por dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio.
La reacción preferentemente se lleva a cabo en una mezcla de un disolvente como 1,2-dimetoxietano, dioxano, DMF, THF o isopropanol con agua, en presencia de una base como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o fosfato de potasio.
(Revisión: D. G. Hall, Boronic Acids, 2005, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 y en las referencias que se citan en esta publicación).
La reacción se pone lleva a cabo a temperaturas que varían entre la temperatura ambiente (es decir, aproximadamente 20 °C) y el punto de ebullición del disolvente respectivo. También es posible llevar a cabo la reacción a temperaturas superiores al punto de ebullición, mediante el uso de tubos a presión y un horno de microondas. La reacción preferentemente se completa después de un tiempo de reacción de 1 a 36 horas.
En la segunda etapa, un compuesto de fórmula (3) se puede convertir en un compuesto de fórmula (4). Esta reacción se puede llevar a cabo mediante una reacción de acoplamiento cruzado C-N catalizado con paladio (para una revisión de reacciones de acoplamiento cruzado C-N, véase por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 2a ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).
Se prefiere el uso descrito en el presente documento de bis(trimetilsilil)amida de litio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo en THF. Las reacciones se llevan a cabo, con preferencia, en atmósfera de argón durante 3-24 horas a una temperatura de 40 °C a 80 °C en un baño de aceite.
En la tercera etapa, un compuesto de fórmula (4) se puede convertir en un compuesto de fórmula (5), por medio de escisión del éter metílico presente en los compuestos de fórmula (4).
Se prefiere el uso descrito en el presente documento en el presente documento de tribromuro de boro en DCM. Las reacciones se llevan a cabo, con preferencia, durante 1 a 24 horas a 0 °C a temperatura ambiente.
En la cuarta etapa, un compuesto de fórmula (5) se puede acoplar con un compuesto de fórmula (6), en la que L es como se define para el compuesto de fórmula general (I) y en la que LG1 es un grupo saliente tales como cloro, bromo, yodo, alquil C1-C4-S(=O)2O-, trifluorometanosulfoniloxi-, bencenosulfoniloxi- o para-toluenosulfoniloxi-, con preferencia, bromo, para dar un compuesto de fórmula (7). Esta reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio en MeCN a 80 °C en un recipiente cerrado herméticamente y tiempos de reacción de 3 a 24 horas.
Los compuestos de fórmula (6) son bien conocidos por el experto en la técnica y están ampliamente disponibles en el mercado.
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Esquema 1a
En la quinta etapa y tal como se muestra en el esquema 1b, un compuesto de fórmula (7) se puede acoplar con un compuesto de fórmula (8), en la que R1 y R2 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I), para dar un compuesto de fórmula (9). Esta reacción se puede llevar a cabo mediante una reacción de acoplamiento cruzado C-N catalizado con paladio (para una revisión de reacciones de acoplamiento cruzado C-N, véase por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 2° ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).
Se prefiere el uso descrito en el presente documento en el presente documento de aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-ferc-butiléter, 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo como catalizador y ligando, un carbonato alcalino o un fosfato alcalino, con preferencia fosfato de potasio, como base, en una mezcla de un alquilbenceno C1-C3- y un disolvente a base de carboxamida, con preferencia, una mezcla de tolueno y NMP, como disolvente. Las reacciones se llevan a cabo con preferencia en atmósfera de argón durante de 2 a 24 horas a 100-130 °C en un horno de microondas o en un baño de aceite.
Los compuestos de fórmula (8) se puede preparar como se indica en el esquema 2, infra.
En la sexta etapa, un compuesto de fórmula (9) se puede convertir en un compuesto de fórmula (10). Esta desprotección se lleva a cabo con preferencia usando una solución acuosa de hidrazina en un alcohol alifático de fórmula alquil C1-C4-OH, con preferencia, MeOH o EtOH, como disolvente, a temperaturas que van de temperatura ambiente (es decir, aprox. 20 °C) al punto de ebullición del respectivo disolvente. Además, la reacción se puede llevar a cabo a temperaturas superiores al punto de ebullición usando tubos de presión y un horno de microondas. Opcionalmente, se puede añadir un éter cíclico tal como tetrahidrofurano, tetrahidropirano o 1,4-dioxano como codisolvente a fin de soportar la completa disolución del material de partida. La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción. (P. G. M. Wuts, T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, John Wiley & Sons, Hoboken, Estados Unidos, 2006).
En la séptima etapa, un compuesto de fórmula (10) se puede convertir en un compuesto macrocíclico de fórmula (11). Esta reacción de ciclación se puede llevar a cabo mediante una reacción cruzada de acoplamiento C-N catalizada con paladio intramolecular (para una revisión de reacciones de acoplamiento cruzado C-N, véase por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en --"Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 2° ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).
Se prefiere el uso descrito en el presente documento en el presente documento de aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-ferc-butiléter, 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo como catalizador y ligando, un carbonato alcalino o un fosfato alcalino, con preferencia, fosfato de potasio, como base, en una mezcla de un alquilbenceno C1-C3-y un disolvente a base de carboxamida, con preferencia, una mezcla de tolueno y NMP, como disolvente. Las reacciones se llevan a cabo, con preferencia, en atmósfera de argón durante 2 a 24 horas a 100 a 130 °C en un horno de microondas o en un baño de aceite.
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Esquema 1b
Como se indica en el esquema 1c, un compuesto de fórmula (7), en la que R3, R4 y L son como se definen para el compuesto de fórmula general (I), también se puede convertir en un compuesto de fórmula (12). Esta desprotección se lleva a cabo, con preferencia, usando una solución acuosa de hidrazina en un alcohol alifático de fórmula alquil C1-C4-OH, con preferencia, MeOH o EtOH, como disolvente, a temperaturas que van de temperatura ambiente (es decir, aprox. 20 °C) al punto de ebullición del respectivo disolvente. Además, la reacción se puede llevar a cabo a temperaturas superiores al punto de ebullición usando tubos de presión y un horno de microondas. Opcionalmente, un éter cíclico tal como tetrahidrofurano, tetrahidropirano o 1,4-dioxano se puede añadir como codisolvente a fin de soportar la completa disolución del material de partida. La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción. (P. G. M. Wuts, T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, John Wiley & Sons, Hoboken, Estados Unidos, 2006).
En la etapa siguiente, un compuesto de fórmula (12) se puede acoplar con un compuesto de fórmula (13), en la que R1, R2 y R5 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I), para dar un compuesto de fórmula (14). Esta reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base orgánica o inorgánica, tales como piridina que está opcionalmente sustituida una, dos o tres veces, iguales o diferentes, con alquilo C1-C3 , tal como lutidina o una amina alifática de fórmula (alquil C1-C3)3 N o un carbonato alcalino, preferentemente W,W-diisopropiletilamina en un disolvente aprótico dipolar tal como un disolvente a base de carboxamida o dimetilsulfóxido, con preferencia, NMP. Las reacciones se llevan a cabo, con preferencia, en atmósfera de argón durante de 2 a 24 horas a 100 a 160 °C en un horno de microondas o en un baño de aceite.
Los compuestos de fórmula (13) se pueden preparar como se indica en el esquema 2, infra.
Posteriormente, un compuesto de fórmula (14) se puede convertir en un compuesto macrocíclico de fórmula (15). Esta reacción de ciclación se puede llevar a cabo mediante una reacción cruzada de acoplamiento C-N catalizada con paladio intramolecular (para una revisión de reacciones de acoplamiento cruzado C-N, véase por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en ""Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 2a ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).
Se prefiere el uso descrito en el presente documento en el presente documento de aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propiM,1-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-ferc-butiléter, 2 (diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo como catalizador y ligando, un carbonato alcalino o un fosfato alcalino, con preferencia, fosfato de potasio, como base, en una mezcla de un alquilbenceno Ci-C3-y un disolvente a base de carboxamida, con preferencia, una mezcla de tolueno y NMP, como disolvente. Las reacciones se llevan a cabo, con preferencia, en atmósfera de argón durante de 2 a 24 horas a 100 a 130 °C en un horno de microondas o en un baño de aceite. En el caso de que el grupo R5 presente en el compuesto de fórmula (15) sea un grupo protector, tal como trifluoroacetil-(-C(=O)CF3), terc-butoxicarbonil-(-C(=O)OC(CH3)3; también denominado en el presente documento "Boc") o benciloxicarbonil-(-C(=O)OCH2 Ph), R5 se puede convertir fácilmente en un átomo de hidrógeno, usando procedimientos bien conocidos por el experto en la técnica.
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Esquema 1c
Como se indica en el esquema 1d, las sulfoximinas W-desprotegidas de fórmula (15a) (R5 = H) se pueden convertir además en derivados N-funcionalizados de fórmula (15b). Hay múltiples procedimientos para la preparación de sulfoximinas N-funcionalizadas mediante funcionalización del nitrógeno del grupo sulfoximina:
- Alquilación: véase, por ejemplo: a) U. Lücking y col., US 2007/0232632; b) C.R. Johnson, J. Org. Chem. 1993, 58, 1922; c) C. Bolm y col., Synthesis 2009, 10, 1601.
- Acilación: véase, por ejemplo: a) C. Bolm y col., Chem. Europ. J. 2004, 10, 2942; b) C. Bolm y col., Synthesis 2002, 7, 879; c) C. Bolm y col., Chem. Eur. J. 2001, 7, 1118.
- Arilación: véase, por ejemplo: a) C. Bolm y col., Tet. Lett. 1998, 39, 5731; b) C. Bolm y col., J. Org. Chem. 2000, 65, 169; c) C. Bolm y col., Synthesis 2000, 7, 911; d) C. Bolm y col., J. Org. Chem. 2005, 70, 2346; e) U. Lücking y col., WO2007/71455.
- Reacción con isocianatos: véase, por ejemplo: a) V. J. Bauer y col., J. Org. Chem. 1966, 31, 3440; b) C. R. Johnson y col., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594; c) S. Allenmark y col., Acta Chem. Scand. Ser. B 1983, 325; d) U. Lücking y col., US2007/0191393.
- Reacción con cloruros de sulfonilo: véase, por ejemplo: a) D. J. Cram y col., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369;
b) C. R. Johnson y col., J. Org. Chem. 1978, 43, 4136; c) A.C. Barnes, J. Med. Chem. 1979, 22, 418; d) D. Craig y col., Tet. 1995, 51, 6071; e) U. Lücking y col., US2007/191393.
- Reacción con cloroformiatos: véase, por ejemplo: a) P. B. Kirby y col., DE2129678; b) D. J. Cram y col., J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2183; c) P. Stoss y col., Chem. Ber. 1978, 111, 1453; d) U. Lücking y col., WO2005/37800. - Reacción con bromociano: véase, por ejemplo: a) D. T. Sauer y col., Inorganic Chemistry 1972, 11, 238; b) C.
Bolm y col., Org. Lett. 2007, 9, 2951; c) U. Lücking y col., WO 2011/29537.
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Esquema 1d
Los compuestos de fórmula (8), en la que R1 y R2 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) y los compuestos de fórmula (13), en la que R1, R2 y R5 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I), se puede preparar de acuerdo con el esquema 2, a partir, por ejemplo, de un derivado de ácido 2,6-dicloroisonicotínico de fórmula (16), en el que R2 es como se define para el compuesto de fórmula general (I), que se puede reducir al correspondiente piridinmetanol de fórmula (17), por medio de reducción. Se prefiere el uso descrito en el presente documento de sulfandiildimetano-borano (complejo 1:1) en tetrahidrofurano. Los derivados de ácido isonicotínico de fórmula (16) y sus ésteres son bien conocidos por el experto en la técnica y a menudo están disponibles en el mercado.
En una segunda etapa, un piridinmetanol de fórmula (17) se puede hacer reaccionar para dar un compuesto de fórmula (18), en la que LG2 representa un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, alquil C-i-C4-S(=O)2O-, trifluorometanosulfoniloxi-, bencenosulfoniloxi- o para-toluenosulfoniloxi-. Dichas conversiones son bien conocidas por el experto en la técnica; se prefiere el uso descrito en el presente documento de cloruro de metanosulfonilo en presencia de trietilamina como base, en diclorometano como disolvente, para dar un compuesto de fórmula (18), en la que LG2 representa metanosulfoniloxi- o el uso descrito en el presente documento de cloruro de tionilo en presencia de piridina como base, en tolueno como disolvente, para dar un compuesto de fórmula (18), en el que LG2 representa cloro.
En una tercera etapa, un compuesto de fórmula (18) se puede hacer reaccionar con un tiol (o una sal de dicho tiol) de fórmula R1-SH, en la que R1 es como se define para el compuesto de fórmula general (I), para dar un derivado de tioéter de fórmula (8). Los tioles de fórmula R1SH y sus sales, son bien conocidos por el experto en la técnica y están disponibles en el mercado con considerable variedad.
La oxidación de un tioéter de fórmula (8) se puede usar para obtener el correspondiente sulfóxido de fórmula (19). La oxidación se puede llevar a cabo de manera análoga a procedimientos conocidos (véase, por ejemplo: (a) M. H. Ali y col., Synthesis 1997, 764; (b) M. C. Carreno, Chem. Rev. 1995, 95, 1717; (c) I. Patel y col., Org. Proc. Res.
Dev. 2002, 6 , 225; (d) N. Khiar y col., Chem. Rev. 2003, 103, 3651). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de ácido peryódico y cloruro de hierro (III).
La iminación catalizada con rodio de un sulfóxido de fórmula (19) se puede usar para preparar las correspondientes sulfoximinas de fórmula (13) (véase, por ejemplo: a) Bolm y col., Org. Lett. 2004, 6 , 1305; b) Bull y col., J. Org. Chem. 2015, 80, 6391). En este tipo de reacción, R5 representa, con preferencia, un grupo -C(=O)R8 o C(=O)OR8, en el que R8 es como se define para el compuesto de fórmula general (I); con mayor preferencia, R5 representa un grupo seleccionado de trifluoroacetil-(-C(=O)CF3), ferc-butoxicarbonil-(-C(=O)OC(CH3)3 ) y, como se describe en el presente documento, benciloxicarbonil-(-C(=O)OCH2 Ph).
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Esquema 2
La síntesis de derivados de piridina de fórmulas (25), (26), (27), (27a) y (28), constituyendo todos ellos otros subgrupos de la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, se lleva a cabo, con preferencia, de acuerdo con las secuencias de síntesis generales como se muestra en los esquemas 3a, 3b, 3c, 3d y 3e.
Como se indica en el esquema 3a, un compuesto de fórmula (5, preparado como se describió con anterioridad; véase el esquema 1a), en la que R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I), se puede convertir en un compuesto de triflato de fórmula (20), en la que OTf representa -OS(=O)2CF3 , en la primera etapa. Esta reacción se lleva a cabo preferentemente usando W-feniltrifluorometanosulfonimida y una base, preferentemente trimetilamina, en disolventes tales como DCM a temperaturas desde temperatura ambiente a reflujo y tiempos de reacción de 1 a 24 horas.
En una segunda etapa, un compuesto de fórmula (20) se puede acoplar con un alquino de fórmula (21), en la que L' representa un grupo alquileno C1-C7 que presenta un átomo de carbono menos en comparación con el correspondiente grupo L en la fórmula (23), para dar un compuesto de fórmula (22). Dicha reacción de acoplamiento, también conocida como acoplamiento de Sonogashira, se cataliza mediante catalizadores de paladio, por ejemplo, mediante catalizadores de Pd(0) tales como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) [Pd(PPh3 )4 ], tris(dibencilidenacetona)di-paladio (0) [Pd2(dba)3 ] o mediante catalizadores de Pd(II) tales como diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) [Pd(PPh3)2Ch], también denominado en el presente documento cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) o mediante acetato de paladio (II) y trifenilfosfina o mediante dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio. La reacción es promovida por una sal de cobre (I) tal como yoduro de cobre (I).
La reacción se lleva a cabo, con preferencia, en un disolvente tal como 1,2-dimetoxietano, dioxano, DMF, THF y en presencia de una base tal como trietilamina, DIPEA o diisopropilamina. La reacción se lleva a cabo a temperaturas que van de temperatura ambiente (es decir, aprox. 20 °C) al punto de ebullición del respectivo disolvente. A continuación, la reacción se puede llevar a cabo a temperaturas superiores al punto de ebullición usando tubos de presión y un horno de microondas. La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción. (Para una revisión acerca de la reacción de Sonogashira, véase: R. Chinchilla, C. Najera, Chem. Rev. 2007, 107, 874-922)
Los compuestos de fórmula (21) son bien conocidos por el experto en la técnica y están ampliamente disponibles en el mercado.
En una tercera etapa, un compuesto de fórmula (22) se puede hidrogenar para dar un compuesto de fórmula (23). Esta reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de un catalizador de hidrogenación tales como paladio sobre carbón activo a presión positiva de hidrógeno (100 a 5000 kPa) y disolventes tales como MeOH, EtOH o THF. (Para una revisión acerca de hidrogenación catalítica heterogénea, véase: S. Nishimura, ""Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis", Wiley-VCH, Weinheim, 2001).
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Esquema 3a
En una cuarta etapa y como se muestra en esquema 3b, un compuesto de fórmula (23) se puede acoplar con un compuesto de fórmula (8, véase el esquema 2), en la que R1 y R2 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I), para proporcionar un compuesto de fórmula (24). Este acoplamiento se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base tal como carbonatos alcalinos, fosfatos alcalinos, hidruros alcalinos o bases orgánicas tales como ferc-butóxidos alcalinos o aminas. La reacción se lleva a cabo preferentemente en disolventes tales como dietiléter, metil-ferc-butiléter, ciclopentilmetiléter, THF, DMF, DME, NMP o DMSO a temperaturas que van desde temperatura ambiente (es decir, aprox. 20 °C) al punto de ebullición del respectivo disolvente.
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Esquema 3b
En una quinta etapa y como se muestra en el esquema 3c, un compuesto de fórmula (24) se convierte en un compuesto macrocíclico de fórmula (25). Esta reacción de ciclación se puede llevar a cabo por reacción cruzada de acoplamiento C-N catalizada con paladio intramolecular (para una revisión de reacciones de acoplamiento cruzado C-N, véase por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en --"Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 2a ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania,).
Se prefiere el uso descrito en el presente documento de aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-ferc-butiléter, 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo como catalizador y ligando, un carbonato alcalino o un fosfato alcalino, con preferencia, fosfato de potasio, como base, en una mezcla de un alquilbenceno C-i-C3-y un disolvente a base de carboxamida, con preferencia, una mezcla de tolueno y NMP, como disolvente. Las reacciones se llevan a cabo, con preferencia, en atmósfera de argón durante de 2 a 24 horas a de 100 a 130 °C en un horno de microondas o en un baño de aceite.
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Esquema 3c
Como se indica en esquema 3d, la oxidación de un tioéter de fórmula (25) se puede usar para obtener el correspondiente sulfóxido de fórmula (26). La oxidación se puede llevar a cabo de manera análoga a procedimientos conocidos (véase, por ejemplo: (a) M.H. Ali y col., Synthesis 1997, 764; (b) M.C. Carreno, Chem. Rev. 1995, 95, 1717; (c) I. Patel y col., Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 225; (d) N. Khiar y col., Chem. Rev. 2003, 103, 3651).
Se prefiere el uso descrito en el presente documento de ácido peryódico y cloruro de hierro (III).
La iminación de un sulfóxido de fórmula (26) da la correspondiente sulfoximina no sustituida de fórmula (27). Se prefiere el uso bien conocido de azida sódica y ácido sulfúrico en triclorometano o DCM a 45 °C (véase, por ejemplo: a) H. R. Bentley y col., J. Chem. Soc. 1952, 1572; b) C. R. Johnson y col., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594; c) Satzinger y col., Angew. Chem. 1971, 83, 83).
Además, los tioéteres de fórmula (25) también se pueden oxidar a las correspondientes sulfonas de fórmula (28). La oxidación se puede preparar de manera análoga a procedimientos conocidos (véase, por ejemplo: Sammond y col; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519).
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Esquema 3d
Las sulfoximinas N-desprotegidas de fórmula (27) (R5 = H) se pueden convertir también en derivados N-funcionalizados de fórmula (27a), como se muestra en esquema 3e. Hay múltiples procedimientos para la preparación de sulfoximinas N-funcionalizadas por funcionalización del nitrógeno del grupo sulfoximina; para detalles, véanse las referencias enumeradas en el contexto de la conversión de sulfoximinas N-desprotegidas de fórmula (15a) (R5 = H) en derivados N-funcionalizados de fórmula (15b) / Esquema 1c.
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Esquema 3e
La síntesis de los derivados de pirimidina de fórmula (35), (35a) y (35b), que constituyen otros subgrupos de la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, se lleva a cabo, con preferencia, según las secuencias de síntesis generales como se muestra en los esquemas 4a, 4b y 4c.
Los esquemas 4a, 4b y 4c, en los que R1, R2, R3, R4 y RA y L son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, indican la preparación de pirimidina compuestos de fórmula general (I) a partir de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (n.° de CAS 2927-71-1, 29).
Como se muestra en esquema 4a, dicho material de partida (29) se puede hacer reaccionar con un derivado de ácido borónico de fórmula (2) para dar un compuesto de fórmula (30). El derivado de ácido borónico (2) puede ser un ácido borónico (R = -H) o un éster del ácido borónico, por ejemplo, su éster isopropílico (R = -CH(CH3)2 ) o un éster derivado de pinacol, en el que intermedio de ácido borónico forma un 2-aril-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (R-R = -C(CH3 )2-C(CH3)2-). Los ácidos borónicos y sus ésteres están disponibles en el mercado y se conocen bien por el experto en la técnica; véase, por ejemplo, D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 y sus referencias citadas allí.
La reacción de acoplamiento puede ser catalizada por catalizadores de Pd, por ejemplo, por catalizadores de Pd(0) tales como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) [Pd(PPh3 )4], tris(dibencilidenacetona)di-paladio (0) [Pd2(dba)3 ] o por catalizadores de Pd (II) tales como diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) [Pd(PPh3 )2Ch], acetato de paladio (II) y trifenilfosfina o por dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio [Pd(dppf)Ch].
La reacción se lleva a cabo, con preferencia, en una mezcla de un disolvente tal como 1,2-dimetoxietano, dioxano, DMF, THF o isopropanol con agua y en presencia de una base tal como carbonato de potasio acuoso, bicarbonato de sodio acuoso o fosfato de potasio. La reacción se lleva a cabo a temperaturas que van desde temperatura ambiente (= 20 °C) al punto de ebullición del disolvente. A continuación, la reacción se puede llevar a cabo a temperaturas superiores al punto de ebullición usando tubos de presión y un horno de microondas (revisión: D. G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 y referencias allí citadas). La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
En la segunda etapa, un compuesto de fórmula (30) se convierte en un compuesto de fórmula (31), por medio de escisión del éter metílico presente en el compuesto de fórmula (30). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de tribromuro de boro en DCM. Las reacciones se llevan a cabo, con preferencia, durante de 1 a 24 horas a de 0 °C a temperatura ambiente.
En la tercera etapa, un compuesto de fórmula (31) se acopla con un compuesto de fórmula (32) para dar un compuesto de fórmula (33). Esta reacción se puede llevar a cabo por una reacción de Mitsunobu (véase, por ejemplo: a) K.C.K. Swamy y col., Chem. Rev. 2009, 109, 2551). Los compuestos de fórmula (32) se pueden preparar como se indica en esquema 5, infra
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Esquema 4a
Como se indica en esquema 4b, un compuesto de fórmula (33), en la que R1, R2, R3, R4, L y RA son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, se pueden reducir para dar una anilina de fórmula (34). La reducción se puede preparar de manera análoga a procedimientos conocidos (véase, por ejemplo: (a) Sammond y col; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519; (b) R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, Nueva York, 1989, 411-415). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de gas hidrógeno en presencia de catalizadores comerciales con contenido de platino y vanadio sobre carbono, con preferencia, sobre carbono activado, en un disolvente apropiado tal como un alcohol alifático de fórmula alquil C1-C3-OH, opcionalmente conteniendo de un éter cíclico tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano como codisolvente, con preferencia, en metanol o una mezcla de metanol y tetrahidrofurano. De modo alternativo, se puede usar cloruro de titanio (III) en una mezcla de ácido clorhídrico acuoso y tetrahidrofurano.
Los compuestos resultantes de fórmula (34) se pueden convertir en un compuesto macrocíclico de fórmula (35). Esta reacción de ciclación se puede llevar a cabo mediante una reacción cruzada de acoplamiento C-N catalizada con paladio intramolecular (para una revisión de reacciones de acoplamiento cruzado C-N, ver por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en ""Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 2a ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-ferc-butiléter, 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo como catalizador y ligando, un carbonato alcalino o un fosfato alcalino, con preferencia, fosfato de potasio, como base, en una mezcla de un alquilbenceno C1-C3-y un disolvente a base de carboxamida, con preferencia, una mezcla de tolueno y NMP, como disolvente. Las reacciones se llevan a cabo, con preferencia, en atmósfera de argón durante de 2 a 24 horas a de 100 a 130 °C en un horno de microondas o en un baño de aceite.
Finalmente, el grupo ferc-butoxicarbonilo unido al nitrógeno de la sulfoximina se puede escindir en condiciones ácidas para dar sulfoximinas desprotegidas de fórmula (35a) (véase, por ejemplo: J.A. Bull, J. Org. Chem. 2015, 80, 6391). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de un ácido, con preferencia, ácido trifluoroacético en diclorometano como disolvente.
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Esquema 4b
El esquema 4c, en el que R1, R2, R3, R4, RA y L son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, indica la preparación de un compuesto de sulfoximina A/-sustituida de fórmula (35b) a partir de un compuesto de sulfoximina no sustituida con N de fórmula (35a).
Una sulfoximina N-desprotegida de fórmula (35a) (R5 = H) se puede hacer reaccionar para dar un derivado N-funcionalizado de fórmula (35b). Las fórmulas (35a) y (35b) constituyen otros subgrupos de fórmula general (I). Hay múltiples procedimientos conocidos para la preparación de sulfoximinas W-funcionalizadas mediante funcionalización del nitrógeno del grupo sulfoximina; para detalles, véanse las referencias enumeradas en el contexto de la conversión de sulfoximinas N-desprotegidas de fórmula (15a) (R5 = H) en derivados W-funcionalizados de fórmula (15b) / Esquema 1c.
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Esquema 4c
Los compuestos de fórmula (32), en la que R1 y R2 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, se pueden preparar de acuerdo con el esquema 5, partiendo, por ejemplo, de un derivado de sulfóxido de fórmula (36), en la que R1 y R2 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, que se hacen reaccionar para dar un compuesto de sulfoximina Bocprotegido de fórmula (37) (ver, por ejemplo: J. A. Bull, J. Org. Chem. 2015, 80, 6391).
En una segunda etapa, un compuesto de fórmula (37) se hace reaccionar con una amina de fórmula HO-L-NHRA, en la que L y RA son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención para dar los compuestos de fórmula (32). Los derivados de sulfóxido de fórmula (36) y los procedimientos para su preparación son conocidos por el experto en la técnica (ver, por ejemplo, el documento WO 2013037894).
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Esquema 5
La síntesis de los derivados de pirimidina de fórmulas (45), (45a) y (45b), en las que todos ellos constituyen otros subgrupos de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, se puede llevar a cabo, con preferencia, de acuerdo con las secuencias de síntesis generales como se muestra en los esquemas 6a, 6b, 6c, 6d y 6e.
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Esquema 6a
En una primera etapa, la pirimidina de fórmula (29) se puede hacer reaccionar con un derivado de ácido borónico de fórmula (38), en la que R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I), para dar un compuesto de fórmula (39). El derivado de ácido borónico (38) puede ser un ácido borónico (R = -H) o un éster de ácido borónico, por ejemplo, su éster isopropílico (R = -CH(CH3 )2) o un éster derivado de pinacol, en el que el intermedio de ácido borónico forma un 2-aril-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (R-R = -C(CH3)2-C(CH3 )2-). Dicha reacción de acoplamiento puede ser catalizada por catalizadores de paladio, tales como catalizadores de Pd(0) tales como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) [Pd(PPh3)4 ], tris(dibencilidenacetona)di-paladio (0) [Pd2(dba)3] o por catalizadores de Pd(II) tales como diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) [Pd(PPh3)2Ch], acetato de paladio (II) y trifenilfosfina o por dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio.
La reacción se puede llevar a cabo, con preferencia, en una mezcla de un disolvente tal como 1,2-dimetoxietano, dioxano, DMF, THF o isopropanol con agua y en presencia de una base tal como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o fosfato de potasio (reseña: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 y referencias allí citadas).
La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas que van de temperatura ambiente (es decir, aprox. 20 °C) al punto de ebullición del respectivo disolvente. A continuación, la reacción se puede llevar a cabo a temperaturas superiores al punto de ebullición usando tubos de presión y un horno de microondas. La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
En una segunda etapa, los compuestos de fórmula (39) se pueden hacer reaccionar con cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (NsCl) para dar los compuestos de fórmula (40). Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica, con preferencia, piridina y cantidades catalíticas de 4-dimetilaminopiridina en disolventes tales como diclorometano. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas que van de temperatura ambiente (es decir, aprox. 20 °C) al punto de ebullición del respectivo disolvente. La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
En una tercera etapa, los compuestos de fórmula (40), en la que Ns representa un grupo 2-nitrobencensulfonilo, se pueden hacer reaccionar con un alcohol de fórmula (41), en la que R1, R2 y L son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) y que se pueden preparar de acuerdo con el esquema 6e, en presencia de una fosfina terciaria, tal como trifenilfosfina y un diazodicarboxilato de dialquilo (conocida como reacción de Mitsunobu, véase, por ejemplo: K.C.K. Swamy y col., Chem. Rev. 2009, 109, 2551), para obtener los compuestos de fórmula (42). Se prefiere el uso de azodicarboxilato de diisopropilo y trifenilfosfina como reactivo de acoplamiento en un disolvente tal como diclorometano o THF. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas que van de temperatura ambiente (es decir, aprox. 20 °C) al punto de ebullición del respectivo disolvente. La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
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Esquema 6b
Como se indica en el esquema 6b, los compuestos de fórmula (42), en la que R1, R2, R3, R4 y L son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) y en la que Ns representa un grupo 2-nitrobencensulfonilo, se puede hacer reaccionar con tiofenol para obtener los compuestos de fórmula (43). Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica o una base inorgánica, tales como carbonato de cesio y con preferencia, en un disolvente a base de carboxamida, tales como DMF o NMP. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas que van de temperatura ambiente (es decir, aprox. 20 °C) al punto de ebullición del respectivo disolvente. La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
Posteriormente, los compuestos resultantes de fórmula (43) se pueden reducir para dar derivados de anilina de fórmula (44). La reducción se puede llevar a cabo de manera análoga a procedimientos conocidos (véase, por ejemplo: (a) Sammond y col; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519; (b) R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, 411-415). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de platino y vanadio sobre carbón activado en atmósfera de gas hidrógeno en una mezcla disolvente de metanol y THF. (Para una revisión acerca de la hidrogenación catalítica heterogénea, véase: S. Nishimura, "Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis", Wiley-VCH, Weinheim, 2001).
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Esquema 6c
Los compuestos resultantes de fórmula (44) se puede convertir en compuestos macrocíclicos de fórmula (45) (Esquema 6c). Esta reacción de ciclación se puede llevar a cabo mediante una reacción cruzada de acoplamiento C-N catalizada con paladio intramolecular (véase más arriba, por ejemplo, Esquema 1b).
Se prefiere el uso descrito en el presente documento de aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-terc-butiléter, 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo como catalizador y ligando, un carbonato alcalino o un fosfato alcalino, con preferencia, fosfato de potasio, como base, en una mezcla de un alquilbenceno C1-C3-y un disolvente a base de carboxamida, con preferencia, una mezcla de tolueno y NMP, como disolvente. Las reacciones se llevan a cabo, con preferencia, en atmósfera de argón durante de 2 a 24 horas a 100 a 130 °C en un horno de microondas o en un baño de aceite.
Finalmente, el grupo ferc-butoxicarbonilo unido al nitrógeno de la sulfoximina se puede escindir en condiciones ácidas para dar sulfoximinas desprotegidas de fórmula (45a) (véase, por ejemplo: J. A. Bull, J. Org. Chem. 2015, 80, 6391). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de un ácido, con preferencia, ácido trifluoroacético en diclorometano como un disolvente.
El esquema 6d, en el que R1, R2, R3, R4, R5 y L son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, indica la preparación de compuestos de sulfoximina N-sustituidos de fórmula (45b) a partir de compuestos de sulfoximina no sustituidos con N de fórmula (45a).
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Esquema 6d
Las sulfoximinas A/-desproteg¡das de fórmula (45a) (R5 = H) se pueden hacer reaccionar para dar derivados N-funcionalizados de fórmula (45b). Las fórmulas (45a) y (45b) constituyen ambas, otros subgrupos de la fórmula general (I). Hay múltiples procedimientos conocidos para la preparación de sulfoximinas N-funcionalizadas mediante funcionalización del nitrógeno del grupo sulfoximina; para detalles véanse las referencias enumeradas en el contexto de la conversión de sulfoximinas N-desprotegidas de fórmula (15a) (R5 = H) en derivados N-funcionalizados de fórmula (15b) / Esquema 1c.
Los compuestos de fórmula (41) se pueden obtener como se indica en esquema 6 e. En una primera etapa un derivado de tioéter de fórmula (46), en la que R1 y R2 son como se definen para el compuesto de la fórmula general (I), se puede hacer reaccionar con un éster carboxílico de fórmula (47), en la que RE representa un grupo alquilo C1-C4 y LG3 representa un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, alquil C1-C4-S(=O)2O-, trifluorometanosulfoniloxi-, bencenosulfoniloxi- o para-toluenosulfoniloxi- y en la que L' representa un grupo alquileno C1-C5 que presenta un átomo de carbono menos en comparación con el correspondiente grupo L en la fórmula (41), siendo L a su vez como se define para el compuesto de fórmula general (I), en presencia de una base, tal como un carbonato alcalino, con preferencia, carbonato de potasio, en N,N-dimetilformamida (DMF) como disolvente, para dar un compuesto de fórmula (48). Los compuestos de fórmula (46) son conocidos por el experto en la técnica y se describen en la literatura (ver, por ejemplo, el documento WO 2015/155197).
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Esquema 6e
En una segunda etapa, la oxidación de un tioéter de fórmula (48) se puede usar para obtener el correspondiente sulfóxido de fórmula (49). La oxidación se puede llevar a cabo de manera análoga a procedimientos conocidos como se han indicado con anterioridad (por ejemplo, como se analiza en el contexto del esquema 3d, la conversión de los compuestos de fórmula (25) en los compuestos de fórmula (26)). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de ácido peryódico y cloruro de hierro (III). En una tercera etapa, la iminación catalizada con rodio de un sulfóxido de fórmula (49) se pueden usar para preparar las correspondientes sulfoximinas de fórmula (50) (véase, por ejemplo: a) Bolm y col., Org. Lett. 2004, 6 , 1305; b) Bull y col., J. Org. Chem. 2015, 80, 6391). Este tipo de reacción también se puede llevar a cabo con grupos R5 diferentes de terc-butoxicarbonil-(-C(=O)OC(CH3)3 ) como se muestra aquí, el que R5 representa opcionalmente un grupo -C(=O)R8 o C(=O)OR8 , en el que R8 es como se define para el compuesto de fórmula general (I); más específicamente, R5 puede representar un grupo tal como trifluoroacetil-(-C(=O)CF3) o benciloxicarbonil-(-C(=O)OCH2 Ph).
En una cuarta etapa, un éster de fórmula (50) se puede reducir usando un agente de reducción tales como hidruro de litio y aluminio o hidruro de di-iso-butilaluminio (DIBAL), en un éter, con preferencia, tetrahidrofurano, como disolvente, para dar compuesto de fórmula (41) que luego se puede elaborar, por ejemplo, como se muestra en esquema 6 a.
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Esquema 6f
De manera alternativa, los macrociclos de fórmula (45) se pueden obtener como se indica en los esquemas 6 f y 6 g.
En una primera etapa, los derivados fenólicos de fórmula (51), en la que R1 y R2 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I), se pueden hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (6), en la que L es como se define para el compuesto de fórmula general (I) y en la que LG1 es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, alquil C-i-C4-S(=O)2O-, trifluorometanosulfoniloxi-, bencenosulfoniloxi- o para-toluenosulfoniloxi-, con preferencia, bromo, para dar compuestos de fórmula (52). Esta reacción se puede llevar a cabo preferentemente en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio en un disolvente de carboxamida tal como DMF o NMP. La reacción se puede llevar a cabo, con preferencia, a temperaturas que van de temperatura ambiente (= 20 °C) al punto de ebullición del respectivo disolvente. La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
Los fenoles de fórmula (51) son bien conocidos por el experto en la técnica y se conocen de la literatura.
Los compuestos de fórmula (6) son bien conocidos por el experto en la técnica y están ampliamente disponibles en el mercado.
En una etapa siguiente, la oxidación de los tioéteres de fórmula (52) se puede usar para obtener los correspondientes sulfóxidos de fórmula (53). La oxidación se puede llevar a cabo de manera análoga a procedimientos conocidos como se indicó con anterioridad (por ejemplo, como se analiza en el contexto del esquema 3d, la conversión de los compuestos de fórmula (25) en compuestos de fórmula (26)). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de ácido peryódico y cloruro de hierro (III).
La iminación catalizada con rodio de los sulfóxidos de fórmula (53) se puede usar para preparar las correspondientes sulfoximinas de fórmula (54) (véase, por ejemplo: a) Bolm y col., Org. Lett. 2004, 6 , 1305; b) Bull y col., J. Org. Chem. 2015, 80, 6391). Este tipo de reacción también se puede llevar a cabo con grupos R5 diferentes de ferc-butoxicarbonilo (-C(=O)OC(CH3)3 ) como se muestra aquí, representando R5 opcionalmente un grupo -C(=O)R8 o C(=O)OR8, en el que R8 es como se define para el compuesto de fórmula general (I); más específicamente, R5 puede representar un grupo tal como trifluoroacetil-(-C(=O)CF3 ) o benciloxicarbonil-(-C(=O)OCH2 Ph).
Posteriormente, los compuestos de fórmula (54) se pueden reducir para dar derivados de anilina de fórmula (55). Esta conversión se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo, como se analiza en el contexto del esquema 6 b, la conversión de compuestos de fórmula (43) en los compuestos de fórmula (44). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de platino y vanadio sobre carbón activado en atmósfera de gas hidrógeno en una mezcla disolvente de metanol y THF.
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Esquema 6g
En una etapa siguiente, las anilinas de fórmula (55) se pueden hacer reaccionar con 2-doropirimidinas de fórmula (56), en la que R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I), para dar los compuestos de fórmula (57). Dichas 2-cloropirimidinas de fórmula (56) son bien conocidas por el experto en la técnica y a menudo están disponibles en el mercado o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo, como se analiza en el contexto del esquema 1 a.
Esta reacción se puede llevar a cabo por una reacción cruzada de acoplamiento C-N intermolecular catalizada con paladio (para una revisión de reacciones de acoplamiento cruzado C-N, véase por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 2a ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-terc-butiléter, 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo como catalizador y ligando, un carbonato alcalino o un fosfato alcalino, con preferencia, fosfato de potasio, como base, en una mezcla de un alquil C r-C 3--benceno y un disolvente a base de carboxamida o un disolvente etéreo tales como 1,4--dioxano, con preferencia, una mezcla de tolueno y NMP, como disolvente. Las reacciones se pueden llevar a cabo, con preferencia, en atmósfera de argón durante de 2 a 24 horas a de 100 a 130 °C en un horno de microondas o en un baño de aceite.
Dichos compuestos de fórmula (57) se pueden convertir luego en compuestos de amino libres de fórmula (58). Esta reacción de desprotección se puede llevar a cabo, con preferencia, usando una solución acuosa de hidrazina en un alcohol alifático de fórmula alquil C1-C4-OH, con preferencia, MeOH o EtOH, como disolvente, a temperaturas que van de temperatura ambiente (es decir, aprox. 20 °C) al punto de ebullición del respectivo disolvente. A continuación, la reacción se puede llevar a cabo a temperaturas superiores al punto de ebullición usando tubos de presión y un horno de microondas. Opcionalmente, un éter cíclico tal como tetrahidrofurano, tetrahidropirano o 1,4-dioxano se puede añadir como cosolvente a fin de soportar la completa disolución del material de partida. La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
Finalmente, los compuestos macrocíclicos de fórmula (45) se pueden obtener por un desplazamiento nucleofílico intramolecular. La reacción se puede llevar a cabo tratando los compuestos de amina de fórmula (58) en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, etildiisopropilamina o 2 ,6 -lutidina en disolventes polares tales como DMSO. La reacción se puede llevar a cabo, con preferencia, a temperaturas que van de 120 °C al punto de ebullición del respectivo disolvente. La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
Los Esquemas 7a, b y c indican la síntesis de compuestos de fórmulas (66), (66a) y (66b), constituyendo todos ellos otros subgrupos de la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención.
En una primera etapa, los compuestos de fórmula (59), en la que L y RA son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) y que son conocidos por el experto en la técnica y están habitualmente disponibles en el mercado, se pueden hacer reaccionar con ftalimida en presencia de una fosfina terciaria, tales como trifenilfosfina y un diazodicarboxilato de dialquilo (conocida como reacción de Mitsunobu, véase, por ejemplo: K.C.K. Swamy y col., Chem. Rev. 2009, 109, 2551), para proporcionar compuestos de fórmula (60). Se prefiere el uso de azodicarboxilato de diisopropilo y trifenilfosfina como reactivo de acoplamiento en un disolvente tal como diclorometano o THF. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas que van de temperatura ambiente (es decir, aprox. 20 °C) al punto de ebullición del respectivo disolvente. La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
En una segunda etapa, el grupo ferc-butoxicarbonilo en los compuestos de fórmula (60) se puede escindir para obtener los compuestos de fórmula (61). Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de un ácido de Br0 nstedt, con preferencia, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, en diclorometano. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas que van de temperatura ambiente (es decir, aprox. 20 °C) al punto de ebullición del respectivo disolvente. La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
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Esquema 7a
En una tercera etapa, los compuestos de estructura (37), en la que R1 y R2 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) y cuya síntesis se indica con anterioridad en el esquema 5, se pueden hacer reaccionar con las aminas de fórmula (61) para obtener los compuestos de fórmula (62). Esta conversión se puede llevar a cabo, con preferencia, en presencia de una base orgánica tal como trietilamina y en DMSO. La reacción se puede llevar a cabo, con preferencia, a temperaturas que van de 120 °C al punto de ebullición del respectivo disolvente. La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
En una cuarta etapa, los compuestos de fórmula (62) se pueden reducir para dar los derivados de anilina de fórmula (63). Esta conversión se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo, como se analiza en el contexto del esquema 6 b, la conversión de los compuestos de fórmula (43) en compuestos de fórmula (44). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de platino y vanadio sobre carbón activado en atmósfera de gas hidrógeno en una mezcla disolvente de metanol y THF.
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Esquema 7b
En una etapa siguiente, las anilinas de fórmula (63) se pueden hacer reaccionar con una 2-doropirimidina de fórmula (56) (véase también el esquema 6 g), para dar los compuestos de fórmula (64). Esta reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo por una reacción cruzada de acoplamiento C-N intermolecular catalizada con paladio (para una revisión de reacciones de acoplamiento cruzado C-N, véase por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en --"Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 2a ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-terc-butiléter, 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo como catalizador y ligando, un carbonato alcalino o un fosfato alcalino, con preferencia, fosfato de potasio, como base, en una mezcla de un alquilbenceno C-i-C3-y un disolvente a base de carboxamida o un disolvente etéreo tal como 1,4-dioxano, como disolvente. Las reacciones se pueden llevar a cabo, con preferencia, en atmósfera de argón durante de 2 a 24 horas a de 100 a 130 °C en un horno de microondas o en un baño de aceite.
Los compuestos resultantes de fórmula (64) se pueden convertir luego en compuestos de fórmula (65). Esta reacción de desprotección se puede llevar a cabo, con preferencia, usando una solución acuosa de hidrazina en un alcohol alifático de fórmula alquil C1-C4-OH, con preferencia, MeOH o EtOH, como disolvente, a temperaturas que van de temperatura ambiente (es decir, aprox. 20 °C) al punto de ebullición del respectivo disolvente. A continuación, la reacción se puede llevar a cabo a temperaturas superiores al punto de ebullición usando tubos de presión y un horno de microondas. Opcionalmente, un éter cíclico tal como tetrahidrofurano, tetrahidropirano o 1,4-dioxano se puede añadir como cosolvente a fin de soportar la completa disolución del material de partida. La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
Posteriormente, los compuestos macrocíclicos de fórmula (66) se pueden obtener por un desplazamiento nucleofílico intramolecular. La reacción se lleva a cabo mediante tratamiento de los compuestos de amina de fórmula (65) en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, etildiisopropilamina o 2,6-lutidina en disolventes polares tales como DMSO. La reacción se puede llevar a cabo, con preferencia, a temperaturas que van de 120 °C al punto de ebullición del respectivo disolvente. La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
Finalmente, el grupo ferc-butoxicarbonilo unido al nitrógeno de la sulfoximina en los compuestos de fórmula (66) se puede escindir en condiciones ácidas para dar las sulfoximinas desprotegidas de fórmula (66a) (véase, por ejemplo: J.A. Bull, J. Org. Chem. 2015, 80, 6391). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de un ácido, con preferencia, ácido trifluoroacético en diclorometano como disolvente. Opcionalmente, dichas sulfoximinas desprotegidas de fórmula (66a) se pueden convertir en los compuestos de sulfoximina N-sustituidos de fórmula (66b). Las fórmulas (66a) y (66b) constituyen ambas otros subgrupos de la fórmula general (I). Hay múltiples procedimientos conocidos para la preparación de sulfoximinas W-funcionalizadas mediante funcionalización del nitrógeno del grupo sulfoximina; para detalles, véanse las referencias enumeradas en el contexto de la conversión de sulfoximinas N-desprotegidas de fórmula (15a) (R5 = H) en derivados N-funcionalizados de fórmula (15b) / Esquema 1c.
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Esquema 7c
Los Esquemas 8a, b y c indican la síntesis de compuestos de tioéter de fórmulas (72), (72a) y (72b), en las que todos ellos constituyen otros subgrupos de la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención.
Como se indica en el esquema 8a, los derivados de tiol de fórmula (67), en la que R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I), se pueden hacer reaccionar con un alcohol de fórmula (41) (véase también el esquema 6e), en la que R1, R2 y L son como se definen para el compuesto de fórmula general (I), en presencia de una fosfina terciaria, tales como trifenilfosfina y un diazodicarboxilato de dialquilo (conocida como reacción de Mitsunobu, véase, por ejemplo: K.C.K. Swamy y col., Chem. Rev. 2009, 109, 2551), para obtener los compuestos de fórmula (68). Los derivados de tiol de fórmula (67) son conocidos por el experto en la técnica y están disponibles en el mercado en ciertos casos. Se prefiere el uso de azodicarboxilato de diisopropilo y trifenilfosfina como reactivo de acoplamiento en disolventes tales como diclorometano o THF. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas que van de temperatura ambiente (es decir, aprox. 20 °C) al punto de ebullición del respectivo disolvente. La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
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Esquema 8a
En una segunda etapa, los compuestos de fórmula (68) se pueden hacer reaccionar con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano en presencia de un catalizador de paladio, preferentemente didorobis(tricidohexilfosfina)paladio (II) y una base orgánica o una base inorgánica, preferentemente acetato de potasio, para acceder a los compuestos de fórmula (69), en la que los dos grupos R forman juntos un grupo -C(CH3 )2-C(CH3 )2-). La reacción se puede llevar a cabo, con preferencia, en un disolvente etéreo tal como THF o 1,4-dioxano a temperaturas de temperaturas que va de temperatura ambiente (=20 °C) al punto de ebullición del disolvente. A continuación, la reacción se puede llevar a cabo a temperaturas superiores al punto de ebullición usando tubos de presión y un horno de microondas. La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
En una tercera etapa, dichos derivados de ácido borónico de fórmula (69) se pueden hacer reaccionar con 2-cloro-5-fluoro-4-yodopirimidina (n.° CAS 884494-49-9) para dar los compuestos de fórmula (70).
Dicha reacción puede ser catalizada por catalizadores de Pd, por ejemplo, por catalizadores de Pd(0) tales como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0 ) [Pd(PPh3)4 ], tris(dibencilidenacetona)di-paladio (0 ) [Pd2(dba)3 ] o por catalizadores de Pd(II) tales como diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) [Pd(PPh3 )2Ch], acetato de paladio (II) y trifenilfosfina o por dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio [Pd(dppf)cy.
La reacción se puede llevar a cabo, con preferencia, en una mezcla de un disolvente tales como 1,2-dimetoxietano, dioxano, DMF, THF o isopropanol con agua y en presencia de una base tales como carbonato de potasio acuoso, bicarbonato de sodio acuoso o fosfato de potasio.
La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas que van de temperatura ambiente (=20 °C) al punto de ebullición del disolvente. A continuación, la reacción se puede llevar a cabo a temperaturas superiores al punto de ebullición usando tubos de presión y un horno de microondas. La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción (revisión: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 y referencias allí citadas).
Como se indica en el esquema 8 b, los compuestos de fórmula (70) se pueden reducir para dar derivados de anilina de fórmula (71) de manera análoga a procedimientos conocidos. Esta conversión se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo, como se analiza en el contexto del esquema 6 b, la conversión de los compuestos de fórmula (43) en compuestos de fórmula (44). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de platino y vanadio sobre carbón activado en atmósfera de gas hidrógeno en una mezcla disolvente de metanol y THF.
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Esquema 8b
Los compuestos resultantes de fórmula (71) se pueden convertir en compuestos macrocíclicos de fórmula (72). Esta reacción de ciclación se puede llevar a cabo reacción cruzada de acoplamiento C-N catalizada con paladio intramolecular (para una revisión de reacciones de acoplamiento cruzado C-N, véase por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en --"Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 2a ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-ferc-butiléter, 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo como catalizador y ligando, un carbonato alcalino o un fosfato alcalino, con preferencia, fosfato de potasio, como base, en una mezcla de un alquilbenceno C-i-C3-y un disolvente a base de carboxamida, con preferencia, una mezcla de tolueno y NMP, como disolvente. Las reacciones se pueden llevar a cabo, con preferencia, en atmósfera de argón durante de 2 a 24 horas a de 100 a 130 °C en un horno de microondas o en un baño de aceite.
Finalmente, el grupo ferc-butoxicarbonilo unido al nitrógeno de la sulfoximina presente en los compuestos de fórmula (72) se puede escindir en condiciones ácidas para dar las sulfoximinas desprotegidas de fórmula (72a) (véase, por ejemplo: J. A. Bull, J. Org. Chem. 2015, 80, 6391). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de un ácido, con preferencia, ácido trifluoroacético en diclorometano como disolvente. Opcionalmente, dichas sulfoximinas desprotegidas de fórmula (66a) se pueden convertir en los compuestos de sulfoximina W-sustituidos de fórmula (72b).
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Esquema 8c
Las fórmulas (72a) y (72b) constituyen ambas otros subgrupos de la fórmula general (I). Hay múltiples procedimientos conocidos para la preparación de sulfoximinas W-funcionalizadas mediante funcionalización del nitrógeno del grupo sulfoximina; para detalles, véanse las referencias enumeradas en el contexto de la conversión de sulfoximinas W-desprotegidas de fórmula (15a) (R5 = H) en derivados W-funcionalizados de fórmula (15b) / Esquema 1c.
Los esquemas 9a, 9b, 9c, 9d y 9e indican una ruta de síntesis adicional a los compuestos de fórmula (34a), que constituyen un subgrupo de la fórmula (34) (en la que -NRA- como el de la fórmula (34) es -NH- en la fórmula (34a)), descrito en el contexto del esquema 4b.
En una primera etapa, los alcoholes bencílicos de fórmula (73), en la que R2 es como se definió para el compuesto de fórmula general (I), se pueden convertir en los correspondientes tioéteres de fórmula (74) por reacción con un agente de halogenación, con preferencia, cloruro de tionilo, en un disolvente tal como diclorometano, seguido por reacción con un tiol de fórmula R1-SH o una de sus sales, en la que R1 es como se define para el compuesto de fórmula general (I), en un disolvente tal como acetona. Los alcoholes bencílicos de fórmula (73) así como los tioles de fórmula R1-SH y sus sales, son conocidos por el experto en la técnica y están disponibles en el mercado en muchos casos.
En una segunda etapa, dichos tioéteres de fórmula (74) se pueden hacer reaccionar con cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (NsCl) para dar los compuestos de fórmula (75). Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica, con preferencia piridina y, opcionalmente, cantidades catalíticas de 4-dimetilaminopiridina, en disolventes tales como diclorometano. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas que van de temperatura ambiente (es decir, aprox. 20 °C) al punto de ebullición del respectivo disolvente. La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
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Esquema 9a
En una tercera etapa, los compuestos resultantes de fórmula (75), en la que R1 y R2 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) y en la que Ns representa un grupo 2-nitrobencenosulfonilo, se pueden hacer reaccionar con compuestos de fórmula (76), en la que R3, R4 y L son como se definen como para el compuesto de fórmula general (I), en presencia de una fosfina terciaria, tal como trifenilfosfina y un diazodicarboxilato de dialquilo (conocida como reacción de Mitsunobu, ver, por ejemplo: K.C.K. Swamy y col., Chem. Rev. 2009, 109, 2551), para obtener los compuestos de fórmula (77). Se prefiere el uso de azodicarboxilato de diisopropilo y trifenilfosfina como reactivo de acoplamiento en un disolvente tal como diclorometano o THF. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas que van de temperatura ambiente (es decir, aprox. 20 °C) al punto de ebullición del respectivo disolvente. La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción. Los compuestos de fórmula (76) se pueden preparar de acuerdo con el esquema 9f.
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Esquema 9b
En una cuarta etapa, la oxidación de los tioéteres de fórmula (77) se puede usar para obtener los correspondientes sulfóxidos de fórmula (78). La oxidación se puede llevar a cabo de manera análoga a procedimientos conocidos como se indicó con anterioridad (por ejemplo, como se analiza en el contexto del esquema 3d, la conversión de compuestos de fórmula (25) en los compuestos de fórmula (26)). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de ácido peryódico y cloruro de hierro (III). La iminación catalizada con rodio de los sulfóxidos de fórmula (78) se puede usar para preparar las correspondientes sulfoximinas de fórmula (79) (véase por ejemplo: a) Bolm y col., Org. Lett. 2004, 6 , 1305; b) Bull y col., J. Org. Chem. 2015, 80, 6391). Este tipo de reacción también se puede llevar a cabo con grupos R5 diferentes de terc-butoxicarbonil-(-C(=O)OC(CH3)3 ) como se muestra aquí, representando R5 opcionalmente un grupo -C(=O)R8 o C(=O)OR8 , en el que R8 es como se define para el compuesto de fórmula general (I); más específicamente, R5 puede representar un grupo tal como trifluoroacetil-(-C(=O)CF3) o benciloxicarbonil-(-C(=O)OCH2 Ph).
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Esquema 9c
En una quinta etapa y como se indica en el esquema 6 d, los compuestos de fórmula (79), en la que R1, R2, R3, R4 y L son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) y en la que Ns representa un grupo 2­ nitrobencensulfonilo, se pueden hacer reaccionar con tiofenol para obtener los compuestos de fórmula (80). Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica o una base inorgánica, tal como carbonato de cesio y con preferencia, en un disolvente a base de carboxamida, tal como DMF o NMP. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas que van de temperatura ambiente (es decir, aprox. 20 °C) al punto de ebullición del respectivo disolvente. La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción. Posteriormente, los compuestos de fórmula (80) se pueden reducir para dar los derivados de anilina de fórmula (34a) que constituye un subgrupo de la fórmula (34). Esta conversión se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo, como se analiza en el contexto del esquema 6 b, la conversión de los compuestos de fórmula (43) en compuestos de fórmula (44). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de platino y vanadio sobre carbón activado en atmósfera de gas hidrógeno en metanol como disolvente.
Figure imgf000077_0002
Esquema 9d
El esquema 9e, en el que R1, R2, R3, R4 y L son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, indica la preparación de sulfoximinas macrocíclicas de las fórmulas (35c), (35d) y (35e), que representan subgrupos de las fórmulas (35), (35a) y (35b), respectivamente, en analogía a las correspondientes conversiones analizadas en el contexto de los esquemas 4b y 4c.
Figure imgf000078_0001
35d, R5 = H 35e, R5 = H
Esquema 9e
De acuerdo con el esquema 9f, los compuestos de fórmula (31), en la que R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) y que se describen en el contexto del esquema 4a, se pueden hacer reaccionar con los compuestos de fórmula (81), en la que L es como se define para el compuesto de fórmula general (I) y en la que PG1 representa un grupo protector para un grupo hidroxi, con preferencia, terc-butildimetilsililo, en presencia de una fosfina terciaria, tal como trifenilfosfina y un diazodicarboxilato de dialquilo (conocida como reacción de Mitsunobu, véase, por ejemplo: K.C.K. Swamy y col., Chem. Rev. 2009, 109, 2551), para obtener los compuestos de fórmula (82). Se prefiere el uso de azodicarboxilato de diisopropilo y trifenilfosfina como reactivo de acoplamiento en un disolvente tal como diclorometano o THF. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas que van de temperatura ambiente (es decir, aprox. 20 °C) al punto de ebullición del respectivo disolvente. La reacción se completa, con preferencia, después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
El grupo protector PG1 se puede eliminar posteriormente usando procedimientos conocidos por el experto en la técnica, tales como la reacción con ácido clorhídrico acuoso o fluoruro de tetrabutilamonio en el caso en el que PG1 represente un grupo ferc-butildimetilsililo. Los grupos protectores para un grupo hidroxi y los procedimientos para su introducción así como para su eliminación son bien conocidos por el experto en la técnica, véase por ejemplo, P. G. M. Wuts, T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, John Wiley & Sons, Hoboken, Estados Unidos, 2006.
Figure imgf000079_0001
Esquema 9f
Abreviaturas usadas en la descripción de la química y en los ejemplos que siguen son:
a. (ancho, señal de RMN 1H); CDCh (cloroformo deuterado); cHex (ciclohexano); DCE (dicloroetano); d (doblete, señal de RMN 1H); DCM (diclorometano); DIPEA (di-/so-propiletilamina); DMAP (4-W,A/-dimetilaminopiridina), DME (1,2-dimetoxietano), DMF (W,W-dimetilformamida); Dm So (dimetilsulfóxido); En (electronebulización); EtOAc (acetato de etilo); EtOH (etanol); h (hora(s)); RMN 1H ( espectroscopia por resonancia magnética nuclear protónica); CLAR (cromatografía líquida de alto rendimiento), ¡PrOH (/so-propanol); m (multiplete, señal de RMN 1H); mCPBA (ácido mefa-cloroperoxibenzoico), MeCN (acetonitrilo), MeOH (metanol); min (minuto(s)); EM (espectrometría de masa); MTBE (metil ferc-butiléter); NMP (W-Metilpirrolidin-2-ona); RMN (resonancia magnética nuclear); Pd(dppf)Ch (complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano); c (cuartete, señal de RMN 1H); quin (quintuplete, señal de RMN 1H); rac (racémico); TA (temperatura ambiente); s (singlete, señal de RMN 1H); sat. ac. (saturado acuoso); S¡O2 (gel de sílice); t (triplete, señal de RMN 1H); TFA (ácido trifluoroacético); TFAA (anhídrido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano); UPLC (cromatografía líquida de ultra alto rendimiento), UV (ultravioleta), % en p (porcentaje en peso).
Espectros de RMN 1H
Las señales de RMN 1H se especifican con su multiplicidad/multiplicidades combinadas como resulta obvio del espectro; no se consideran posibles efectos de orden superior. Los desplazamientos químicos de las señales (8 ) se especifican como ppm (partes por millón).
Nombres quím icos:
Los nombres químicos se generaron usando el software ACD/Name de ACD/Labs. En algunos casos, se usaron los nombres generalmente aceptados de reactivos disponibles en el mercado en lugar de los nombres generados por ACD/Name.
Estequiometría de las sales
En el presente texto, en particular en la sección experimental, para la síntesis de los productos intermedios y de los ejemplos de la presente invención, cuando se menciona un compuesto como una forma de una sal con la base o el ácido correspondiente, la composición estequiométrica exacta de dicha forma de sal, tal cual se obtiene mediante el procedimiento de preparación y/o de purificación respectivo, es, en la mayoría de los casos, desconocida.
A menos que se indique lo contrario, los sufijos de los nombres las fórmulas estructurales tales como "clorhidrato", "trifluoroacetato", "sal de sodio" o "x HCl", "x CF3COOH" o "x Na+", por ejemplo, se deben entender no como una especificación estequiométrica, sino únicamente como una forma de sal.
Esto se aplica de manera análoga a los casos en los cuales la síntesis de los productos intermedios o de los compuestos a modo de ejemplo o de las sales de los mismos, se ha obtenido a través de los procedimientos de preparación y/o de purificación descritos, en forma de solvatos, tal como hidratos, con (si se define) una composición estequiométrica desconocida.
Procedimientos de CLAR preparativa:
Autopurificador: condiciones ácidas
Figure imgf000080_0001
Autopurificador: condiciones básicas
Figure imgf000080_0002
Procedimientos generales para análisis por CL-EM
Procedimiento a:
Instrumento: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 |jm, 50x2, 1 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min de 1-99 % de B, 1,6­ -2,0 min de 99 % de B; velocidad 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; barrido de DAD: 210-400 nm.
Procedimiento b:
Instrumento: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 jm , 50x2, 1 mm; eluyente A: agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min de 1-99 % de B, 1,6--2,0 min de 99 % de B; velocidad 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; barrido de DAD: 210-400 nm.
Ejemplo 1:
15,19-difluoro-8-[(metilsulfanil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-11H-10,6-(azen)-12,16-(meten)-1,5,11,13-benzoxatriazaciclooctadecino
Figure imgf000081_0001
Preparación del intermedio 1.1:
2-cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridina
Figure imgf000081_0002
Un lote con 2-doro-5-fluoro-4-yodopiridina (1000 mg, 3,88 mmol, APAC Pharmaceutical, LLC), ácido (4-fluoro-2-metoxifenil)borónico (660 mg, 3,88 mmol, Aldrich Chemical Company Inc.) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (449 mg, 0,38 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10,0 ml) y una solución acuosa 2 M de carbonato de potasio (5,8 ml) se desgasificó usando argón. El lote se agitó en atmósfera de argón durante 4 h a 100 °C. Después de enfriar, el lote se diluyó con acetato de etilo y THF y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano a hexano/acetato de etilo al 50 %) para dar el compuesto del título deseado (947 mg, 3,70 mmol).
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 295 K) 5/ppm = 8,27 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 3,83 (s, 3H).
Preparación del intermedio 1.2:
5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina
Figure imgf000081_0003
Una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1 M, 20,5 ml, 20,5 mmol, Aldrich Chemical Company Inc.) se añadió a una mezcla de 2-cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridina (2,50 g, 9,78 mmol, véase el intermedio 1.1), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,18 g, 0,20 mmol, Aldrich Chemical Company Inc.) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0,19 g, 0,39 mmol, Aldrich Chemical Company Inc.) en THF (16,3 ml) en atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 °C durante 6 h. La mezcla se enfrió a -­ 40 °C y se añadió agua (10 ml). La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente con agitación, se añadió cloruro de sodio sólido y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano/acetato de etilo al 60 %) para dar el compuesto del título deseado (2,04 g, 8,64 mmol). RMN 1H (400 MHz, CDCla, 295 K) 5/ppm = 7,95 (1H), 7,20 (1H), 6,72 (2H), 6,46 (1H), 4,33 (2H), 3,61 (3H).
Preparación del intermedio 1.3:
2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenol
Figure imgf000082_0001
Una solución de tribromuro de boro en DCM (1 M, 47,1 ml, 47,1 mmol, Aldrich Chemical Company Inc.) se añadió gota a gota a una solución en agitación de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina (2,00 g, 8,47 mmol) en DCM (205 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente mientras se agitaba durante una noche. La mezcla se diluyó cuidadosamente con una solución acuosa de bicarbonato de sodio con agitación a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Una solución acuosa saturada de cloruro de sodio se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron para dar el compuesto del título en bruto (1,92 g) que se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 10,21 (1H), 7,84 (1H), 7,19 (1H), 6,71 (2H), 6,39 (1H), 5,80 (2H).
Preparación del intermedio 1.4:
2-{3-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenoxi]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Figure imgf000082_0002
Una suspensión de 2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenol (700 mg, 3,15 mmol), 2-(3-bromopropil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1,01 g, 3,78 mmol) y carbonato de potasio (870 mg, 6,30 mmol) en MeCN (14 ml) en un tubo cerrado herméticamente cerrado herméticamente se calentó a 80°C y se agitó durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se detuvo mediante la adición de agua (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del título (1,3 g, 90 % puro) que se usó sin más purificación en la etapa siguiente.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 6 /ppm = 1,94 - 2,00 (2H), 3,63 - 3,70 (2H), 4,04 - 4,11 (2H), 5,81 (2H), 6,39 (1H), 6,83 -6,92 (1H), 6,96 -7,04 (1H), 7,28 (1H), 7,77 -7,92 (5H).
Preparación del intermedio 1.5:
(2,6-dicloropiridin-4-il)metanol
Figure imgf000082_0003
A una solución en agitación de ácido 2,6-dicloroisonicotínico (10,0 g, 52,1 mmol) en THF (300 ml) a 0°C se le añadió una solución de sulfandiildimetano-borano (1:1) (16,0 g, 210,5 mmol) en THF. La mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, se añadió MeOH (22 ml) cuidadosamente a la mezcla en agitación mientras se enfriaba con un baño de hielo. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 N, 100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 7:1 a 3:1) para dar el compuesto del título deseado (8,3 g, 46,6 mmol).
RMN 1H (300 MHz, CDCla, 295 K) 6 /ppm = 7,25 (2H), 4,72 (2H), 2,24 (1H).
Preparación del intermedio 1.6:
Metanosulfonato de (2,6-dicloropiridin-4-il)metilo
Figure imgf000083_0001
Se disolvió (2,6-didoropiridin-4-il)metanol (1,0 g, 5,62 mmol) en DCM (20 ml) y se añadió trietilamina (1,0 g, 9,88 mmol). La mezcla resultante se enfrió a 0 oC y se añadió cloruro de metansulfonilo (0,9 g, 7,89 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Mediante la adición de una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (1 N), el valor de pH de la mezcla se ajustó a 3, antes de extraerlo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar el compuesto del título crudo (1,4 g) que se usó sin más purificación.
Preparación del intermedio 1.7:
2,6-dicloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridina
Figure imgf000083_0002
Se disolvió metanosulfonato de (2,6-dicloropiridin-4-il)metilo (1,40 g, 5,47 mmol) en THF (20 ml) y una mezcla de tiometóxido de sodio y se añadió hidróxido de sodio (1/1 en peso, 0,70 g, 5 mmol, proporcionado por Shanghai DEMO Medical Tech Co., Ltd). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 6:1 a 3:1) para dar el producto deseado (0,54 g, 2,60 mmol).
RMN 1H (300 MHz, CDCla, 295 K) 5/ppm = 7,18 (2H), 3,55 (2H), 1,98 (3H).
Preparación del intermedio 1.8:
2-(3-{2-[2-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}amino)-5-fluoropiridin-4-il]-5-fluorofenoxi}propil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Figure imgf000083_0003
A una suspensión desgasificada de 2-{3-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenoxi]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (435 mg, 90% puro, 956 jmol; véase el intermedio 1.4), 2,6-dicloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridina (199 mg, 956 |jmol), fosfato de potasio (1,01 g, 4,78 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (91,2 mg, 191 jmol) en tolueno (8,7 ml) y NMP (0,87 ml) se le añadió aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil 1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-ferc-butiléter (158 mg, 191 |jmol) y la mezcla se calentó a 130 °C durante una noche. Más 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (46 mg, 95 jm ol) y aducto de cloro(2-dicidohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-ter-butiléter (79 mg, 95 jmol) se añadió y la mezcla se agitó durante 2 h más a 130 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se detuvo mediante la adición de agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se filtraron (filtro Whatman) y se concentraron. El residuo se volvió a disolver en dietiléter y la solución se lavó con salmuera, se secó (filtro Whatman) y se concentró. La capa orgánica se secó (filtro Whatman) y se concentró. El producto en bruto se combinó con un segundo lote de reacción llevado a cabo de manera análoga a lo descrito con anterioridad. Los dos lotes de reacción se combinaron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida en columna (hexanos/acetato de etilo a acetato de etilo/MeOH) para proporcionar el compuesto del título (750 mg, 80 % puro), que estaba contaminado con impurezas del catalizador y se usó sin más purificación en la etapa siguiente.
Preparación del intermedio 1.9:
4-[2-(3-aminopropoxi)-4-fluorofenil]-N-{6-clor-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}-5-fluoropiridin-2-amina
Figure imgf000084_0001
A una suspensión de 2-(3-{2-[2-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}amino)-5-fluoropiridin-4-il]-5-fluorofenoxi}propil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (400 mg, 80% puro, 0,54 mmol) en EtOH (20 ml) se le añadió una solución acuosa de hidrazina (35 % en peso, 290 jl, 3,2 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió a 5 °C, el precipitado se filtró y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH) dio como resultado el compuesto del título (116 mg, 0,23 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 1,65 - 1,80 (2H), 2,01 (3H), 2,58 (2H), 3,24 - 3,53 (2H), 3,68 (2H), 4,06 - 4,15 (2H), 6,89 - 6,98 (2H), 7,05 - 7,16 (1H), 7,35 (1H), 7,54 (1H), 7,72 - 7,90 (2H), 8,03 -8,13 (1H), 8,27 (1H), 10,16 (1H).
Ejemplo 1 - Preparación del producto final:
A una suspensión desgasificada de 4-[2-(3-aminopropoxi)-4-fluorofenil]-N-{6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}-5-fluoropiridin-2-amina (60 mg, 0,133 mmol), fosfato de potasio (141 mg, 0,665 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (12,7 mg, 27 jm ol) en tolueno (9,9 ml) y NMP (1,2 ml) se le añadió aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-ferc-butiléter (22 mg, 27 jm ol) y la mezcla se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 130 °C durante una noche. Se añadió más 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (12,7 mg, 27 jmol) y aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/sopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-ferc-butiléter (22 mg, 27 jm ol) y la mezcla se calentó a 130 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (60 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron (filtro Whatman) y se concentraron. El producto en bruto se combinó con un segundo lote de reacción llevado a cabo de manera análoga a lo descrito con anterioridad, pero con 50 mg (0,111 mmol) de 4-[2-(3-aminopropoxi)-4-fluorofenil]-N-{6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}-5-fluoropiridin-2-amina y reacción a 110 °C. La purificación secuencial por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo) y CLAR preparativa (autopurificador: condiciones ácidas) dio como resultado el compuesto del título (5,5 mg, 0,01 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 295 K) 6 /ppm = 1,81-1,91 (2H), 2,00 (3H), 3,43 (4H), 4,04-4,13 (2H), 5,83-5,88 (1H), 6,05-6,10 (1H), 6,73-6,81 (1H), 6,83-6,92 (1H), 7,05 (1H), 7,54 (1H), 8,24 (1H), 8,91 (1H), 9,24 (1H).
Ejemplo 2 :
[{[16,20-difluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H,12H-11,7-(azen)-13,17-(meten)-1,6,12,14-benzoxatriazaciclononadecin-9-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-bencilo
Figure imgf000085_0001
Preparación del intermedio 2.1:
(rac)-2,6-dicloro-4-[(metilsulfinil)metil]piridina
Figure imgf000085_0002
Se añadió cloruro de hierro (III) (0,11 g, 0,7 mmol) a una mezcla de 2,6-didoro-4-[(metilsulfanil)metil]piridina (5,00 g, 24,0 mmol; véase el intermedio 1.7) en acetonitrilo (57 ml) y el lote se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El lote se enfrió a 0 °C y se añadió ácido peryódico (5,86 g, 25,7 mmol) con agitación en una porción. Después de 90 min a 0 °C, la mezcla se añadió a una solución en agitación de tiosulfato de sodio pentahidrato (33,4 g, 134,5 mmol) en agua helada (306 ml). El lote se saturó con cloruro de sodio sólido y se extrajo dos veces con THF. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para dar el compuesto del título deseado (4,83 g, 21,6 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 4,01 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 7,51 (s, 2H).
Preparación del intermedio 2.2:
{[(2,6-dicloropiridin-4-il)metil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-bencilo
Figure imgf000085_0003
A una suspensión de (rac)-2,6-dicloro-4-[(metilsulfinil)metil]piridina (1000 mg, 4,46 mmol), carbamato de bencilo (1349 mg, 8,92 mmol), óxido de magnesio (719 mg, 17,85 mmol) y dímero de acetato de rodio (II) (49 mg, 0,11 mmol) en DCM (44 ml) se le añadió diacetato de yodobenceno (2,16 g, 6,69 mmol) a temperatura ambiente. El lote se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. El volumen de la mezcla de reacción se redujo a aproximadamente 1 0 ml y la mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo del 0 al 75 %) para dar el compuesto del título deseado (960 mg, 2,6 mmol).
RMN 1H (400 MHz, D M S O d 295 K) 6 /ppm = 3,32 (s, 3H), 5,02 (m, 4H), 7,22 - 7,49 (m, 5H), 7,59 (s, 2H).
Preparación del intermedio 2.3:
2-{4-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenoxi]butil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Figure imgf000086_0001
Una suspensión de 2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenol (500 mg, 2,25 mmol; véase el intermedio 1.3), 2-(4-bromobutil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (762 mg, 2,70 mmol) y carbonato de potasio (622 mg, 4,50 mmol) en MeCN (14 ml) en un tubo cerrado herméticamente se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se detuvo mediante la adición de agua (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener el producto en bruto (1095 mg) que se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, D M S O d 295 K) 6 = 1,59 - 1,67 (4H), 3,51 - 3,67 (2H), 4,03 (2H), 5,81 (2H), 6,34 (1H), 6,85 (1H), 7,02 (1H), 7,26 (1H), 7,78 - 7,89 (m, 5H).
Preparación del intermedio 2.4:
4-[2-(4-aminobutoxi)-4-fluorofenil]-5-fluoropiridin-2-amina
Figure imgf000086_0002
A una suspensión de 2-{4-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenoxi]butil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (2190 mg, 85 % pura, 4,40 mmol) en EtOH (93 ml) se le añadió una solución de hidrazina en agua (35 % en peso, 2,4 ml, 26,4 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 150 min. La mezcla se enfrió a 5 °C, el precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 1:4 a 0:1 seguido por acetato de etilo/metanol 4:1) dio como resultado el compuesto del título (1070 mg, 3,57 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 6 /ppm = 1,30 - 1,45 (4H), 1,58 - 1,67 (2H), 3,96 - 4,05 (2H), 5,85 (2H), 6,36 (1H), 6,85 (1H), 7,02 (1H), 7,04 (1H), 7,26 (1H), 7,86 (1H).
Preparación del intermedio 2.5:
[{[2-({4-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenoxi]butil}amino)-6-cloropiridin-4-il]metil}(metil)óxido-A 6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-bencilo
Figure imgf000087_0001
Se añadió A/,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,36 ml, 2,05 mmol) a una suspensión de 4-[2-(4-am¡nobutox¡)-4-fluorofen¡l]-5-fluoropiridin-2-amina (200 mg, 0,68 mmol) y {[(2,6-d¡clorop¡r¡d¡n-4-¡l)met¡l](met¡l)óx¡do-A6-sulfan¡l¡den}carbamato de bencilo (509 mg; véase el ¡ntermed¡o 2,2) en NMP (26,8 ml) y la mezcla se ag¡tó a 130 °C durante 90 m¡n. Después de enfr¡ar, la mezcla se d¡luyó con agua y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 50 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de sod¡o, se secaron (f¡ltro Whatman) y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (hexano a acetato de et¡lo) para dar el compuesto del título deseado (92 mg, 0,11 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 1,51 - 1,62 (2H), 1,63 - 1,75 (2H), 3,17 (2H), 3,25 (3H), 4,02 (2H), 4,75 (2H), 5,03 (2H), 5,83 (2H), 6,36 (1H), 6,42 - 6,49 (1H), 6,49 - 6,57 (1H), 6,85 (1H), 7,03 (1H), 7,16 - 7,23 (1H), 7,19 -7,38 (6 H), 7,75 - 7,95 (1H).
Ejemplo 2 - Preparación del producto final:
A una suspens¡ón desgas¡f¡cada de [{[2-({4-[2-(2-am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-5-fluorofenox¡]but¡l}am¡no)-6-clorop¡r¡d¡n-4-¡l]met¡l}(met¡l)óx¡do-A6-sulfan¡l¡den]carbamato de (rac)-benc¡lo (270 mg, 0,43 mmol), fosfato de potas¡o (455 mg, 2,14 mmol) y 2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',4',6'-tr¡¡soprop¡lb¡fen¡lo (41 mg, 0,09 mmol) en tolueno (44 ml) y NMP ( 6 ml) se le añad¡ó aducto de cloro(2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',4',6'-tr¡-/so-prop¡l-1,1'-b¡fen¡l)[2-(2-am¡noet¡l)fen¡l]palad¡o (II) y met¡lferc-but¡léter (71 mg, 0,09 mmol) y la mezcla se calentó en un tubo cerrado hermét¡camente a 130 °C durante 6 h. La mezcla se d¡luyó con agua (80 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 60 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de sod¡o, se secaron (f¡ltro Whatman) y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (hexano/ acetato de et¡lo 1:4 a 0:1) para dar el producto deseado (26 mg, 0,04 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 6 /ppm = 1,69 - 1,90 (4H), 3,13 - 3,30 (5H), 4,08 - 4,22 (2H), 4,50 - 4,76 (2H), 4,90 - 5,17 (2H), 5,89 - 6,01 (1H), 6,01 - 6,20 (1H), 6,78 - 6,95 (2H), 7,01 - 7,14 (1H), 7,27 - 7,48 (6 H), 8,17 - 8,43 (2H), 9,30 -9,60 (1H).
Ejemplo 3 :
(rac)-16,20-difluoro-9-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H,12H-11,7-(azen)-13,17-(meten)-1,6,12,14-benzoxatriazaciclononadecino
Figure imgf000087_0002
A una suspens¡ón desgas¡f¡cada de [{[2-({4-[2-(2-am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-5-fluorofenox¡]but¡l}am¡no)-6-clorop¡r¡d¡n-4-¡l]met¡l}(met¡l)óx¡do-A6-sulfan¡l¡den]carbamato de (rac)-benc¡lo (¡ntermed¡o 2.5, 90 mg, 0,14 mmol), fosfato de potas¡o (152 mg, 0,714 mmol) y 2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',4',6'-tr¡¡soprop¡lb¡fen¡lo (13,6 mg, 0,029 mmol) en tolueno (14,8 ml) y NMP (1,9 ml) se le añad¡ó aducto de cloro(2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',4',6'-tr¡-/so-prop¡l-1,1'-b¡fen¡l)[2-(2-am¡noet¡l)fen¡l]palad¡o (II) y met¡l-terc-but¡léter (23 mg, 0,029 mmol) y la mezcla se calentó en un tubo cerrado hermét¡camente a 130 °C durante una noche. La mezcla se d¡luyó con agua (80 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron (filtro Whatman) y se concentraron. El residuo se purificó secuencialmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, después acetato de etilo/MeOH), seguido de CLAR preparativa para dar el compuesto del título deseado (1 , 2 mg, 2 , 6 pmol).
Purificación por CLAR:
Instrumento: Waters Autopurification system: bomba 2545, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD; columna: YMC Triart C18 5 pm 100 x 30 mm;
Eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %); eluyente B: acetonitrilo;
Gradiente: 0,00-0,50 min 40 % de B (25->70 ml/min), 0,51-5,50 min 40-60 % de B (70 ml/min);
Detección: Barrido de DAD, 210-400 nm.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 6 /ppm = 1,72 - 1,88 (4H), 2,87 (3H), 3,15 - 3,26 (2H), 3,59 (1H), 4,03 - 4,20 (4H), 5,91 (1H), 6,07 (1H), 6,76 (1H), 6,82 -6,90 (1H), 7,09 (1H), 7,31 (1H), 8,26 (1H), 8,33 (1H), 9,33 (1H).
Ejemplo 4 :
2,18-difluoro-9-[(metilsulfanil)metil]-13,14,15,16-tetrahidro-6H-7,11-(azen)-5,1-(meten)-12,4,6-benzoxadiazaciclooctadecino
Figure imgf000088_0001
Preparación del intermedio 4.1
Trifluorom etanosulfonato de 2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenilo
Figure imgf000088_0002
A una solución de 2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenol (500 mg, 2,25 mmol; véase el intermedio 1.3) en DCM (22 ml) se le añadió secuencialmente trietilamina (380 pl, 2,7 mmol) y W-fenil trifluorometanosulfonimida (1,21 g, 3,38 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (sílice, hexanos/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título. Dicho material estaba contaminado con subproductos de W-feniltrifluorometansulfonimida y se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 6 /ppm = 6,10 (2H), 6,46 (1H), 7,56 (1H), 7,67 -7,78 (2H), 8,01 (1H).
Preparación del intermedio 4.2
4-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenil]but-3-in-1-ol
Figure imgf000089_0001
A una mezcla de 2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenil-trifluorometansulfonato en bruto (1,24 g), but-3-in-1-ol (294 mg, 4,20 mmol), trietilamina (980 pl, 7,0 mmol) y yoduro de cobre (I) (133 mg, 700 pmol) en DMF se le añadió cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (246 mg, 350 pmol) y la mezcla se calentó a 1 l0 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró sobre un lecho de Celite® y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (250 ml) y agua (100 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó secuencialmente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (filtro Whatman) y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, hexanos/acetato de etilo a acetato de etilo/MeOH) para obtener el compuesto del título (473 mg, 1,55 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 2,42 (2H), 3,42 (2H), 4,80 - 4,87 (1H), 5,92 (2H), 6,44 (1H), 7,28 -7,33 (1H), 7,35 - 7,44 (2H), 7,92 (1H).
Preparación del intermedio 4.3
4-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenil]butan-1-ol
Figure imgf000089_0002
A una solución de 4-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenil]but-3-in-1-ol (473 mg, 1,72 mmol) en MeOH (15 ml) en un autoclave se le añadió paladio sobre carbono (91,7 mg, 10 % en peso de Pd, 86,2 pmol) y la mezcla se hizo reaccionar con atmósfera de hidrógeno (2000 kPa de H2 ) durante 3 h. La atmósfera de hidrógeno se reemplazó por argón y el control de la reacción indicó conversión incompleta. Se añadió más paladio sobre carbono (120 mg, 10 % en peso de Pd, 113 pmol) y la mezcla se hidrogenó (2000 kPa de H2) durante 2,5 h más. La atmósfera de hidrógeno se reemplazó por argón, la mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con MeOH. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (432 mg, 1,40 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 1,24 - 1,34 (3H), 1,45 (2H), 3,24 - 3,31 (2H), 4,33 (1H), 5,94 (2H), 6,29 (1H), 7,09 - 7,16 (1H), 7,18 - 7 , 2 8 (2H), 7,92 (1H). Dos protones se superponen por el d Ms O residual.
Preparación del intermedio 4.4
4-{2-[4-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)butil]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin-2-amina
Figure imgf000090_0001
A una solución de 4-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenil]butan-1-ol (382 mg, 1,37 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se le añadió hidruro de sodio (82,3 mg, 60 % en peso en aceite mineral, 2,06 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. A continuación, se le añadió 2,6-dicloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridina (428 mg, 2,06 mmol, véase el intermedio 1.7) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 2 h y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró con cuidado y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron por filtración sobre un filtro Whatman y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título deseado (304 mg, 0,64 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 1,52 - 1,62 (4H), 1,93 - 1,93 (1H), 1,95 (3H), 3,65 (2H), 4,08 - 4,16 (2H), 5,93 (2H), 6,31 (1H), 6 , 6 8 (1H), 7,02 (1H), 7,09 - 7,15 (1H), 7,20 - 7,28 (2H), 7,89 (1H). Dos protones se superponen por el DMSO residual.
Ejemplo 4 - Preparación del producto final:
A una solución de 4-{2-[4-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)butil]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin-2-amina (254 mg, 565 jmol) en tolueno (57 ml) y NMP (6,9 ml) se le añadió secuencialmente fosfato de potasio (599 mg, 2,82 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (26,9 mg, 56,5 jm ol) y aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-ferc-butiléter (46,7 mg, 56,5 |jmol). La suspensión se desgasificó y se calentó a 130 °C durante una noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se repartió entre acetato de etilo (170 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 170 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron (filtro Whatman) y se concentraron. El residuo se combinó con un lote de reacción llevado a cabo de manera análoga a lo descrito con anterioridad pero con 50 mg de 4-{2-[4-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)butil]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin-2-amina (111 jmol). El residuo se repartió entre éter dietílico y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se disolvió en DMSO ( 8 ml) y agua (1 ml). La suspensión resultante se filtró y el filtrado se sometió a CLAR preparativa para obtener el compuesto del título (82 mg, 0,19 mmol).
Purificación por CLAR:
Instrumento: bomba: LABOMATIC HD-5000; válvula de inyección manual: Rheodyne 3725i038; detector: Knauer AZURA UVD 2,15; colector: LABOMATIC LABOCOL Vario-4000; columna: Chromatorex RP C-18 10 jm , 125 x 30 mm;
Eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %); eluyente B: acetonitrilo;
Gradiente: 0,00-0,50 min 65% de B (60 ml/min), 0,50-10,00 min 65-100% de B (60 ml/min), 10,00-10,10 min 65­ 100 % de B (60 ml/min), 10,10-12,00 min 100 % de B (60 ml/min);
Detección: UV a 269 nm.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 295 K) 6 /ppm = 1,81 (4H), 1,98 (3H), 2,61 - 2,86 (2H), 3,56 (2H), 3,91 - 4,89 (2H), 6,16 (1H), 6,41 (1H), 7,12 (1H), 7,29 - 7,43 (2H), 7,54 (1H), 8,32 (1H), 9,70 (1H).
Ejemplo 5:
(rac)-2,18-difluoro-9-[(metilsulfinil)metil]-13,14,15,16-tetrahidro-6H-7,11-(azen)-5,1-(meten)-12,4,6-benzoxadiazaciclooctadecino
Figure imgf000091_0001
A una solución de 2,18-difluoro-9-[(metilsulfanil)metil]-13,14,15,16-tetrahidro-6H-7,11-(azen)-5,1-(meten)-12,4,6-benzoxadiazaciclooctadecino (60,0 mg, 145 |jmol, véase el ejemplo 4) en MeCN (4,4 ml) a 0°C se le añadió cloruro de hierro (III) (2,35 mg, 14,5 jm ol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Después, se añadió ácido peryódico (99,2 mg, 435 jm ol) y la mezcla se agitó durante 2 h. Se añadió más cloruro de hierro (III) (2,35 mg, 14,5 jm ol) y ácido peryódico (99,2 mg, 435 jm ol) y la mezcla se agitó durante 1 h. La reacción se detuvo vertiéndola en hielo y se añadió tiosulfato de sodio acuoso saturado (15 ml). La mezcla se agitó durante 10 min y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 35 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron (filtro Whatman) y se concentraron. El residuo se combinó con el producto en bruto material de un segundo lote de reacción llevado a cabo de manera análoga a lo descrito con anterioridad, pero con 20 mg de 2,18-difluoro-9-[(metilsulfanil)metil]-13,14,15,16-tetrahidro-6H-7,11-(azen)-5,1-(meten)-12,4,6-benzoxadiazaciclooctadecino (48 jmol). El producto en bruto se purificó por CLAR preparativa para obtener el compuesto del título (17,2 mg, 0,04 mmol).
Purificación por CLAR:
Instrumento: bomba: LABOMATIC HD-5000; válvula de inyección manual: Rheodyne 3725i038; detector: Knauer AZURA UVD 2,15; colector: LABOMATIC LABOCOL Vario-4000; columna: Chromatorex RP C-18 10 jm , 125 x 30 mm;
Eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %); eluyente B: acetonitrilo;
Gradiente: 0,00-1,00 min 30% de B (60 ml/min), 1,00-10,00 min 35-70 % de B (60 ml/min), 10,00-10,10 min 70­ 100 % de B (60 ml/min), 10,10-12,53 min 100 % de B (60 ml/min);
Detección: UV a 269 nm.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 295 K) 5/ppm = 1,82 (4H), 2,55 (3H), 2,65 - 2,81 (2H), 3,84 (1H), 4,03 (1H), 4,09 -5,05 (2H), 6,17 (1H), 6,39 (1H), 7,13 (1H), 7,31 - 7,45 (2H), 7,56 (1H), 8,34 (1H), 9,80 (1H)
Ejemplo 6 :
[{[16,20-difluoro-6-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H,12H-13,17-(azen)-11,7-(meten)-1,6,12,14-benzoxatríazaciclononadecin-9-il]metM}(metM)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-íerc-butilo
Figure imgf000091_0002
Preparación del intermedio 6.1:
2-cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirim idina
Figure imgf000092_0001
Un lote con 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (200 mg; 1,20 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.), ácido (4-fluoro-2-metoxifenil)borónico (224 mg; 1,31 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (138 mg; 0,12 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3,6 ml) y una solución acuosa 2 M de carbonato de potasio (1,8 ml) se desgasificó usando argón. El lote se agitó en atmósfera de argón durante 16 horas a 90 °C. Después de enfriar el lote se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo 1:1) para dar el compuesto del título deseado (106 mg; 0,41 mmol).
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 295 K) 6 /ppm = 8,47 (1H), 7,51 (1H), 6,82 (1H), 6,73 (1H), 3,85 (3H).
Preparación del intermedio 6.2:
2-(2-cloro-5-fluoropirim idin-4-il)-5-fluorofenol
Figure imgf000092_0002
Una solución de tribromuro de boro en DCM (1 M; 43,3 ml; 43,3 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) se añadió gota a gota a una solución en agitación de 2-cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidina (2,00 g; 7,79 mmol) en DCM (189 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente mientras se agitaba durante una noche. La mezcla se diluyó cuidadosamente con una solución acuosa de bicarbonato de sodio con agitación a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió cloruro de sodio sólido y la mezcla se filtró usando un filtro Whatman. La capa orgánica se concentró para dar el compuesto del título en bruto (1,85 g) que se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6 , 295 K) 6 /ppm = 10,80 (1H), 8,90 (1H), 7,50 (1H), 6,83 (1H), 6,78 (1H)
Preparación del intermedio 6.3:
1-fluoro-3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrobenceno
Figure imgf000092_0003
El intermedio 6.3 se preparó como se describe en el documento WO 2013/037894 (intermedio 9.1, página 94) RMN 1H (400 MHz, CDCla, 295 K) 6 /ppm = 8,00 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,03 (s, 3H).
Preparación del intermedio 6.4:
(rac)-1-fluoro-3-[(metilsulfinil)metil]-5-nitrobenceno
Figure imgf000092_0004
El intermedio 6.4 se preparó como se describe en el documento WO 2013/037894 (intermedio 9.2, página 94) RMN 1H (400 MHz, DMSO- de, 295 K) 5/ppm = 8,06 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 2,45 (s, 3H).
Preparación del intermedio 6.5:
[(3-fluoro-5-nitrobencil)(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-íerc-butilo
Figure imgf000093_0001
A una suspensión de (rac)-1-fluoro-3-[(metilsulfinil)metil]-5-nitrobenceno (834 mg; 3,84 mmol), carbamato de terbutilo (675 mg; 5,76 mmol), óxido de magnesio (619 mg; 15,36 mmol) y dímero de acetato de rodio (II) (85 mg; 0,19 mmol) en DCM (38 ml) se añadió diacetato de yodobenceno (1855 mg; 5,76 mmol) a temperatura ambiente. El lote se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y adicional 2 horas a 40 °C. Después de enfriar, el lote se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (hexano a hexano/acetato de etilo 45%) para dar el compuesto del título deseado (998 mg; 3,00 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6 , 295 K) 5/ppm = 1,29 - 1,42 (9H), 3,17 - 3,25 (3H), 5,04 - 5,13 (2H), 7,75 (1H), 8,18 -8,23 (2H).
Preparación del intermedio 6.6:
[{3-[(4-hidroxibutil)(metil)amino]-5-nitrobencil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-ferc-butilo
Figure imgf000093_0002
Una mezcla de [(3-fluoro-5-nitrobencil)(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (200 mg; 0,60 mmol) y 4-(metilamino)butan-1-ol (186 mg; 1,81 mmol) en NMP (2,0 ml) se agitó a 100 °C durante una noche. La mezcla se agitó durante 2 h más a 110 °C. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua y una vez con una solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano/acetato de etilo 0:1) seguido por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (95 mg; 0,23 mmol).
Purificación por CLAR:
Instrumento: bomba: LABOMATIC HD-5000; válvula de inyección manual: Rheodyne 3725i038; detector: Knauer AZURA UVD 2,15; colector: LABOMATIC LABOCOL Vario-4000; columna: Chromatorex RP C-18 10 pm, 125 x 30 mm;
Eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %); eluyente B: acetonitrilo;
Gradiente: 0,00-0,50 min 15 % de B (150 ml/min), 0,50-6,00 min 15-55 % de B (150 ml/min), 6,00-6,10 min 55-100 % de B (150 ml/min), 6,10-8,00 min 100 % de B (150 ml/min).
Detección: UV a 254 nm.
RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6 , 295 K) 5/ppm = 1,37 - 1,59 (13H), 2,98 (3H), 3,11 - 3,18 (3H), 3,36 - 3,48 (4H), 4,44 (1H), 4,87 -4,98 (2H), 7,17 (1H), 7,39 (1H), 7,47 (1H).
Preparación del intermedio 6.7:
N-[[3-[4-[2-(2-cloro-5-fluoro-pirim idin-4-il)-5-fluoro-fenoxi]butil-metil-amino]-5-nitro-fenil]metil-metil-oxo-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-ferc-butilo
Figure imgf000094_0001
Una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (16 mg; 79 |jmol) en DCM (0,2 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de [{3-[(4-hidroxibutil)(metil)amino]-5-nitrobencil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (30 mg; 72 jmol), 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenol (19 mg; 79 jm ol) y trifenilfosfina (21 mg; 79 jm ol) en DCM (0,3 ml) a 0°C y el lote se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (26 mg; 40 jmol).
Purificación por CLAR:
Instrumento: bomba: LABOMATIC HD-5000; válvula de inyección manual: Rheodyne 3725i038; detector: Knauer AZURA UVD 2,15; colector: LABOMATIC LABOCOL Vario-4000; columna: Chromatorex RP C-18 10 jm , 125 x 30 mm;
Eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %); eluyente B: acetonitrilo;
Gradiente: 0,00-0,50 min 65 % de B (150 ml/min), 0,50-6,00 min 65-100 % de B (150 ml/min), 6,00-8,00 min 100 % de B (150 ml/min);
Detección: UV a 254 nm.
RMN 1H (400 MHz, DMSO- efe, 295 K) 5/ppm = 1,37 (9H), 1,51 - 1,71 (4H), 2,95 (3H), 3,12 (3H), 3,36 - 3,45 (2H), 4,11 (2H), 4,85 -4,96 (2H), 6,97 (1H), 7,12 -7,18 (2H), 7,36 (1H), 7,49 (1H), 7,50 - 7,55 (1H), 8,80 (1H).
Preparación del intermedio 6.8:
[{3-amino-5-[{4-[2-(2-cloro-5-fluoropirim idin-4-il)-5-fluorofenoxi]butil}(metil)amino]bencil}(metil)óxido- A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-ferc-butilo
Figure imgf000094_0002
Se añadieron platino al 1 % y vanadio al 2 %, sobre carbón activado (50-70 % de polvo humedecido, 10 mg) a una solución de N-[[3-[4-[2-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-5-fluoro-fenoxi]butil-metil-amino]-5-nitro-fenil]metil-metil-oxo-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (25 mg; 39 jm ol) en metanol (5 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título en bruto (17 mg) que se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO- efe, 295 K) 5/ppm = 1,31 - 1,40 (9H), 1,41 - 1,67 (4H), 2,65 - 2,83 (3H), 3,04 (3H), 3,14 -3,28 (2H), 4,08 (2H), 4,46 -4,62 (2H), 4,95 (2H), 5,91 -5,99 (3H), 6,97 (1H), 7,15 (1H), 7,53 (1H), 8,84 (1H).
Ejemplo 6 - Preparación del producto final:
Una mezcla de [{3-amino-5-[{4-[2-(2-doro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]butil}(metil)amino]bencil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-ferc-butilo en bruto (17,0 mg), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/sopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-íerc-butiléter (4,6 mg; 5,6 |jmol; ABCR GmbH & CO. KG) y 2-(dicidohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (2,7 mg; 5,6 jmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y fosfato de potasio (29,6 mg; 139 jmol) en tolueno (2,0 ml) y NMP (0,2 ml) se agitó en atmósfera de argón a 110 °C en un recipiente cerrado durante 4 horas. Después de enfriar, el lote se diluyó con solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo/THF. La capa orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (11,0 mg; 20 jmol).
Purificación por CLAR:
Instrumento: Waters Autopurificationsystem; columna: Waters XBrigde C185 j 100 x 30 mm;
Eluyente A: H2O 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: MeCN;
Gradiente: 0,00-0,50 min 25 % de B (25-> 70 ml/min), 0,51-5,50 min 50-70 % de B (70 ml/min),
Barrido de DAD: 210-400 nm
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 6 /ppm = 1,38 (9H), 1,67 (2H), 1,82 (2H), 2,89 (3H), 3,10 (3H), 3,22 - 3,31 (m, 2H), 4,19 - 4,27 (2H), 4,61 - 4,69 (2H), 6,25 (1H), 6,42 (1H), 6 , 8 6 (1H), 7,13 (1H), 7,33 - 7,39 (1H), 7,71 (1H), 8,62 (1H), 9,56 (1H).
Ejemplo de referencia 7;
[{[15,19-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-11H-10,6-(azen)-16,12-(meten)-1,5,11,13-benzoxatriazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000095_0001
Preparación del intermedio 7.1:
4-[2-(3-aminopropoxi)-4-fluorofenil]-5-fluoropiridin-2-amina
Figure imgf000095_0002
A una solución de 2-{3-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenoxi]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (véase el intermedio 1.4; 2,01 g, 90 % de pureza) en etanol (100 ml) se le añadió hidrazina acuosa (2,4 ml, 35 % de pureza) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió a 5 °C, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (1,14 g, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 0,53 min; EM (IEN pos): m/z = 280 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 6 /ppm = 1,62 - 1,72 (m, 2H), 2,54 - 2,59 (m, 2H), 3,13 - 3,19 (m, 2H), 4,02 -4,08 (m, 2H), 5,78 - 5,89 (m, 2H), 6,33 - 6,39 (m, 1H), 6,81 - 6,87 (m, 1H), 7,01 - 7,08 (m, 1 H), 7,20 - 7,28 (m, 1 H), 7,82 -7,88 (m, 1 H).
Preparación del intermedio 7.2:
{[(2,6-dicloropiridin-4-il)metil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000096_0001
A una suspensión de (rac)-2,6-dicloro-4-[(metilsulfinil)metil]piridina (véase el intermedio 2,1; 6,00 g), carbamato de terc-butilo (4,70 g), óxido de magnesio (4,32 g) y dímero de acetato de rodio (II) (296 mg) en diclorometano (270 ml) se le añadió en porciones diacetato de yodobenceno (12,9 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y posteriormente a 40 °C durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró sobre un lecho de Celite y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (7,33 g, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento a): Tr= 1,10 min; EM (IEN pos): m/z = 339 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 1,38 - 1,42 (m, 9H), 3,20 - 3,26 (m, 3H), 4,96 - 5,04 (m, 2H), 7,55 -7,61 (m, 2H).
Preparación del intermedio 7.3:
[{[2-({3-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenoxi]propil}amino)-6-cloropiridin-4-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000096_0002
Una solución de 4-[2-(3-aminopropoxi)-4-fluorofenil]-5-fluoropiridin-2-amina (580 mg, 2,08 mmol), {[(2,6-dicloropiridin-4-il)metil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo (587 mg) y 2,6-lutidina (600 pl) en DMSO (19 ml) se calentó a 130 °C durante 3 h y posteriormente a 150 °C durante 1,5 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (60 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (233 mg, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento a): Tr= 1,17 min; EM (IEN pos): m/z = 582 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 22 °C) 6 /ppm = 1,38 (s, 9H), 1,81 - 1,93 (m, 2H), 3,14 - 3,18 (m, 3H), 3,20 - 3,29 (m, 2H), 4,05 -4,13 (m, 2H), 4,66 -4,78 (m, 2H), 5,78 -5,90 (m, 2H), 6,36 -6,39 (m, 1H), 6,40 -6,44 (m, 1H), 6,50 -6,53 (m, 1H), 6,79 -6,92 (m, 1H), 7,01 -7,10 (m, 1H), 7,19 -7,25 (m, 1H), 7,25 -7,31 (m, 1H), 7,84 -7,90 (m, 1H).
Ejemplo 7 - Preparación del producto final:
Una suspensión desgasificada de [{[2-({3-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenoxi]propil}amino)-6-cloropiridin-4-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de rac-terc-butilo (220 mg), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-terc-butiléter (31,3 mg), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenilo (18,0 mg) y fosfato de potasio (401 mg) en tolueno (36 ml) y N-metilpirrolidona (4,6 ml) se calentó a 130 °C durante 5,5 h y posteriormente a 110 °C durante 12 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol dio como resultado el compuesto del título (145 mg, 84 % de pureza). Se obtuvo una muestra pura por CLAR preparativa.
Purificación por CLAR:
Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; columna: Waters XBrigde C18 5|j 100 x 30 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 min 5-100 % de B; velocidad 70 ml/min; temperatura: 25 °C; barrido de DAD: 210-400 nm.
CL-EM (Procedimiento a): Tr= 1,31 min; EM (IEN pos): m/z = 546 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 295 K) 6 /ppm = 1,38 (s, 9H), 1,82 - 1,94 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,41 (s a, 2H), 4,03 -4,13 (m, 2H), 4,47 - 4,65 (m, 2H), 5,93 (d, 1H), 6,10 - 6,18 (m, 1H), 6,83 - 6,96 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,83 - 8,92 (m, 1H), 9,35 - 9,43 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 8:
(rac)-15,19-difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-11H-10,6-(azen)-16,12-(meten)-1,5,11,13-benzoxatriazaciclooctadecino
Figure imgf000097_0001
A una solución de [{[15,19-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-11H-10,6-(azen)-16,12-(meten)-1,5,11,13-benzoxatriazaciclooctadecin-8 -il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-ferc-butilo (90,0 mg) en diclorometano (900 j l) se le añadió ácido trifluoroacético (410 j l) y la mezcla se agitó durante 2 h. El valor del pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH > 7 mediante la adición de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 ml). La mezcla se combinó con un segundo lote de reacción llevado a cabo como se describió con anterioridad pero con 20 mg de [{[15,19-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-11H-10,6-(azen)-16,12-(meten)-1,5,11,13-benzoxatriazaciclooctadecin-8 -il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-íerc-butilo. La mezcla se extrajo tres veces con diclorometano (25 ml cada una), las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por CLAR preparativa para obtener el compuesto del título (38 mg, 99 % de pureza).
Purificación por CLAR:
Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; columna: Waters XBrigde C18 5 j 100 x 30 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 min 5-100 % de B; velocidad 70 ml/min; temperatura: 25 °C; barrido de DAD: 210-400 nm.
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,07 min; EM (IEN pos): m/z = 446 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 295 K) 6 /ppm 1,83 - 1,96 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 3,37 - 3,47 (m, 2H), 3,55 - 3,62 (m, 1H), 4,05 -4,20 (m, 4H), 5,86 -5,95 (m, 1H), 6,06 -6,15 (m, 1H), 6,83 -6,92 (m, 2H), 7,02 -7,09 (m, 1H), 7,48 -7,60 (m, 1H), 8,23 - 8,29 (m, 1H), 8 , 8 8 - 8,91 (m, 1H), 9,31 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 9:
[{[17,21-difluoro-2,3,4,5,6,7-hexahidro-13H-12,8-(azen)-14,18-(meten)-1,7,13,15-benzoxatriazacicloicosin-10-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-ferc-butilo
Figure imgf000098_0001
Preparación del intermedio 9.1:
2-{5-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenoxi]pentil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Figure imgf000098_0002
A una suspensión de 2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenol (véase el intermedio 1.3; 2,00 g) y 2-(5-bromopentil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (3,20 g) en acetonitrilo (57 ml) se le añadió carbonato de potasio (2,49 g) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 22 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado acuoso, se secaron y se concentraron para obtener el compuesto del título (4,58 g, 82 % de pureza) que se usó sin más purificación.
CL-EM (Procedimiento a): Tr= 1,11 min; EM (IEN pos): m/z = 438 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 295 K) 6 /ppm = 1,27 - 1,35 (m, 2H), 1,55 - 1,67 (m, 4H), 3,52 - 3,61 (m, 2H), 3,93 -4,01 (m, 2H), 5,74 - 5,92 (m, 2H), 6,28 - 6,37 (m, 1H), 6,80 - 6,91 (m, 1H), 6,97 - 7,04 (m, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 1H), 7,62 - 7,69 (m, 1H), 7,80 - 7,90 (m, 4H).
Preparación del intermedio 9.2:
4-{2-[(5-aminopentil)oxi]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin-2-amina
Figure imgf000098_0003
A una suspensión de 2-{5-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenoxi]pentil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (4,58 g, 82 % de pureza) en etanol (220 ml) se le añadió hidrazina acuosa (4,7 ml, 35 % de pureza) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 h. La mezcla se enfrió a 5 °C, se filtró y se concentró. El residuo se trató con diclorometano y la suspensión resultante se filtró. El filtrado se trató con etanol, se enfrió a 0 °C y se filtró. Las tortas de filtro combinadas se purificaron por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (1,53 g, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 0,65 min; EM (IEN pos): m/z = 308 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 6 /ppm = 1,27 - 1,37 (m, 4H), 1,56 - 1,64 (m, 2H), 3,14 - 3,19 (m, 2H), 3,96 -4,02 (m, 2H), 5,79 - 5,93 (m, 2H), 6,34 - 6,41 (m, 1H), 6,79 - 6 , 8 8 (m, 1H), 6,98 - 7,07 (m, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 1H), 7,82 - 7,87 (m, 1H) (un grupo metileno oscurecido).
Preparación del intermedio 9.3:
[{[2-({5-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenoxi]pentil}amino)-6-doropiridin-4-il]metil}(metil)óxido- A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-ferc-butilo
Figure imgf000099_0001
Una solución de 4-{2-[(5-aminopentil)oxi]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin-2-amina (1,60 g, 70 % de pureza), {[(2,6-didoropiridin-4-il)meti¡]s(metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-ferc-butilo (véase el intermedio 7.2; 1,03 g) y 2,6-lutidina (1,1 ml) en DMSO (37 ml) se calentó a 130 °C durante 2,5 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (70 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado acuoso, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (623 mg, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,23 min; EM (IEN pos): m/z = 610 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 6 /ppm = 1,31 - 1,41 (m, 11H), 1,44 - 1,54 (m, 2H), 1,58 - 1,69 (m, 2H), 3,10 -3,19 (m, 5H), 3,97 - 4,02 (m, 2H), 4,68 - 4,79 (m, 2H), 5,79 - 5,86 (m, 2H), 6,32 - 6,39 (m, 1H), 6,41 - 6,46 (m, 1H), 6,47 -6,53 (m, 1H), 6,82 -6,91 (m, 1H), 6,97 - 7,07 (m, 1H), 7,13 - 7,20 (m, 1H), 7,24 - 7,29 (m, 1H), 7,83 - 7,87 (m, 1H).
Ejemplo 9 - Preparación del producto final
Una suspensión desgasificada de [{[2-({5-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-N)-5-fluorofenoxi]pentN}amino)-6-doropiridin-4-N]metN}(metN)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-ferc-butilo (310 mg), aducto de doro(2-dicidohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenN)[2-(2-aminoetN)fenN]paladio (II) y metil-ferc-butiléter (84,0 mg), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (84,0 mg) y fosfato de potasio (539 mg) en tolueno (31 ml) y N-metilpirrolidona (3,1 ml) se calentó a 130 °C durante 18 h. Se añadieron más porciones de aducto de doro(2-diddohexilfosfino-2',4',6'-tri-/sopropil-1,1'-bifenN)[2-(2-aminoetN)fenN]paladio (II) y metil-ferc-butiléter (84,0 mg) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (84,0 mg) y la mezcla se agitó durante 7 h mas a 130 °C. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó secuencialmente por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol) seguido por CLAR preparativa para obtener el compuesto del título (78 mg, 99 % de pureza).
Purificación por CLAR:
Instrumento: bomba: Labomatic HD-5000, head HDK 280, módulo de gradiente a baja presión ND-B1000; válvula de inyección manual: Rheodyne 3725i038; detector: Knauer Azura UVD 2.15; colector: Labomatic Labocol Vario-4000; columna: Chromatorex RP C-18 10 pm, 125 x 30 mm; disolvente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico, disolvente B: acetonitrilo; gradiente: 0,00-0,50 min 40% de B (150 ml/min), 0,50-6,00 min 40-80 % de B (150 ml/min), 6,00-6,10 min 80-100 % de B (150 ml/min), 6,10-8,00 min 100% de B (150 ml/min); detección: UV a 279 nm.
CL-EM (Procedimiento a): Tr= 1,36 min; EM (IEN pos): m/z = 574 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 6 /ppm = 1,35 - 1,41 (m, 11H), 1,43 - 1,49 (m, 2H), 1,59 - 1,70 (m, 2H), 3,10 -3,17 (m, 2H), 3,17 - 3,23 (m, 3H), 4,13 - 4,20 (m, 2H), 4,50 - 4,62 (m, 2H), 5,89 - 5,95 (m, 1H), 6,10 - 6,16 (m, 1H), 6,67 -6,74 (m, 1H), 6,84 -6,93 (m, 1H), 7,12 -7,18 (m, 1H), 7,24 -7,33 (m, 1H), 8,17 -8,28 (m, 2H), 9,38 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 10:
(rac)-17,21-difluoro-10-[(S-metilsulfonimidoN)metN]-2,3,4,5,6,7-hexahidro-13H-12,8-(azen)-14,18-(meten)-1,7,13,15-benzoxatriazacicloicosina
Figure imgf000100_0001
A una solución de [{[17,21-difluoro-2,3,4,5,6,7-hexahidro-13H-12,8-(azen)-14,18-(meten)-1,7,13,15-benzoxatriazacidoicosin-10-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-ferc-butilo (75,0 mg) en diclorometano (25 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (250 |jl) y la mezcla se agitó durante 4 h. El valor del pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH > 7 mediante la por adición de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano (20 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por CLAR preparativa para obtener el compuesto del título (32 mg, 99 % de pureza).
Purificación por CLAR:
Instrumento: Waters Autopurification EM SingleQuad; columna: Waters XBrigde C18 5 j 100 x 30 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 min 5-100 % de B; velocidad 70 ml/min; temperatura: 25 °C; barrido de DAD: 210-400 nm.
CL-EM (Procedimiento a): Tr= 1,11 min; EM (IEN pos): m/z = 474 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 1,32 - 1,41 (m, 2H), 1,41 - 1,52 (m, 2H), 1,61 - 1,69 (m, 2H), 2,82 -2,91 (m, 3H), 3,06 - 3,20 (m, 2H), 3,56 - 3,62 (m, 1H), 4,03 - 4,12 (m, 1H), 4,12 - 4,20 (m, 3H), 5,79 - 5,97 (m, 1H), 6,10 -6,17 (m, 1H), 6,55 - 6 , 6 6 (m, 1H), 6,81 -6,92 (m, 1H), 7,11 - 7,19 (m, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 1H), 8,18 - 8,26 (m, 2H), 9,25 -9,34 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 11:
(rac)-16,20-difluoro-6-metil-9-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-7,11-(azen)-17,13-(meten)-1,6,12,14-benzoxatriazaciclononadecino
Figure imgf000100_0002
Preparación del intermedio 11.1:
[({2-cloro-6-[(4-hidroxibutil)(metil)amino]piridin-4-il}metil)(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-ferc-butilo
Figure imgf000101_0001
A una solución de {[(2,6-didoropiridin-4-il)metil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo (véase el intermedio 7.2; 1,00 g) y 4-(metilamino)butan-1-ol (365 mg) en DMSO (35 ml) se le añadió 2,6-lutidina (1,0 ml) y la mezcla se calentó a 130 °C durante 4,5 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (70 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (539 mg, 99 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento a): Tr= 1,07 min; EM (IEN neg): m/z = 404 [M-H]-RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6/ppm = 1,35 - 1,45 (m, 11H), 1,50 - 1,59 (m, 2H), 2,93 - 3,01 (m, 3H), 3,12 -3,17 (m, 3H), 3,37 - 3,43 (m, 2H), 3,44 - 3,49 (m, 2H), 4,39 - 4,44 (m, 1H), 4,72 - 4,87 (m, 2H), 6,54 - 6,60 (m, 1H), 6,60 -6,65 (m, 1H).
Preparación del intermedio 11.2
[({2-[{4-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenoxi]butil}(metil)amino]-6-cloropiridin-4-il}metil)(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000101_0002
A una suspensión de [({2-cloro-6-[(4-hidroxibutil)(metil)amino]piridin-4-il}metil)(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (350 mg), 2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenol (véase el intermedio 1.3; 160 mg) y trifenilfosfina (283 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadió una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (210 pll) en diclorometano (1 ml) y la mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadieron más porciones de 2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenol (80 mg), trifenilfosfina (141 mg) y azodicarboxilato de diisopropilo (105 pll) y la mezcla se agitó durante 4 h más. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo). La ulterior purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice hexanos/acetato de etilo) dio como resultado el compuesto del título (180 mg, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,26 min; EM (IEN pos): m/z = 610 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 295 K) 6/ppm = 1,38 (s, 9H), 1,50 - 1,66 (m, 4H), 2,89 - 2,96 (m, 3H), 3,11 - 3,18 (m, 3H), 3,41 -3,49 (m, 2H), 3,99 -4,06 (m, 2H), 4,71 -4,84 (m, 2H), 5,79 -5,88 (m, 2H), 6,32 -6,38 (m, 1H), 6,56 -6,59 (m, 1H), 6,59 -6,61 (m, 1H), 6,83 -6,92 (m, 1H), 6,96 -7,06 (m, 1H), 7,23 -7,29 (m, 1H), 7,80 -7,86 (m, 1H).
Ejemplo 11 - Preparación del producto final
Una suspensión desgasificada de [({2-[{4-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenoxi]butil}(metil)amino]-6-cloropiridin-4-il}metil)(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (120 mg), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-terc-butiléter (32,5 mg), 2(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (18,8 mg) y fosfato de potasio (209 mg) en tolueno (19 ml) y N-metilpirrolidona (2,4 ml) se calentó a 130 °C durante 18 h. Se añadieron más porciones de aducto de cloro(2-dicidohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-ferc-butiléter (16,3 mg) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (9,4 mg) y la mezcla se agitó durante 4 h más a 130 °C. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (30 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para obtener [{[16,20-difluoro-6-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-7,11-(azen)-17,13-(meten)-1,6,12,14-benzoxatriazaciclononadecin-9(12H)-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-ferc-butilo en bruto (71 mg, 92 % de pureza,) que estaba contaminado con algunas impurezas y se usó sin más purificación.
A una solución de [{[16,20-difluoro-6-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-7,11-(azen)-17,13-(meten)-1,6,12,14-benzoxatriazaciclononadecin-9(12H)-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-ferc-butilo en bruto (70,0 mg) en diclorometano (1,5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (240 pl pl) y la mezcla se agitó durante 4,5 h. El valor del pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH > 7 mediante la adición de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano (15 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado acuoso, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por CLAR preparativa. La ulterior purificación por CLAR preparativa dio como resultado el compuesto del título (8 mg, 99 % de pureza).
Purificación por CLAR:
Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; columna: Waters XBrigde C18 5p 100 x 30 mm; eluyente A: agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32%), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 min 5-100% de B; velocidad 70 ml/min; temperatura: 25 °C; barrido de DAD: 210-400 nm.
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,17 min; EM (IEN pos): m/z = 474 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 295 K) 6/ppm = 1,68 - 1,90 (m, 4 H), 2,85 -2,89 (m, 3 H), 2,93 (s, 3 H), 3,48 - 3,60 (m, 2 H), 3,62 - 3,73 (m, 1 H), 4,10 - 4,26 (m, 4 H), 5,96 - 6,08 (m, 1 H), 6,17 - 6,28 (m, 1 H), 6,80 - 6,97 (m, 1 H), 7,02 -7,17 (m, 1 H), 7,29 - 7,37 (m, 1 H), 8,23 - 8,34 (m, 2 H), 9,31 - 9,46 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 12:
8,16,20-trifluoro-6-metil-9-[(metilsulfanil)metil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H,12H-11,7-(azen)-13,17-(meten)-1,6,12,14-benzoxatriazaciclononadecino
Figure imgf000102_0001
Preparación del intermedio 12.1:
(2,6-dicloro-3-fluoropiridin-4-il)metanol
Figure imgf000102_0002
A una solución de ácido 2,6-dicloro-3-fluoropiridin-4-carboxílico (4,90 g, adquirido de grupo FCH) en THF (86 ml) a 0 °C se le añadió lentamente solución de complejo de borano y THF (93 ml, 1,0 M). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se detuvo cuidadosamente mediante la adición de MeOH (20 ml). La mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml) y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (150 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado acuoso, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para obtener (2,6-dicloro-3-fluoropiridin-4-il)metanol (4,41 g, 99 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 0,90 min; EM (IEN pos): m/z = 196 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6/ppm = 4,60 -4,69 (m, 2H), 5,75 -5,83 (m, 1H), 7,51 -7,60 (m, 1H).
Preparación del intermedio 12.2:
2,6-dicloro-4-(clorometil)-3-fluoropiridina
Figure imgf000103_0001
A una solución de (2,6-dicloro-3-fluoropiridin-4-il)metanol (4,30 g) y piridina (2,0 ml) en tolueno (17 ml) a 0°C se le añadió cloruro de tionilo (2,1 ml). La mezcla se agitó durante 30 min más a 0 °C y durante 24 h a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición de agua (200 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (150 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron para obtener el compuesto del título (4,67 g, 80 % de pureza) que se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, D M S O d 295 K) 6/ppm = 4,81 - 4,88 (m, 2H), 7,80 - 7,86 (m, 1H).
Preparación del intermedio 12.3:
2,6-dicloro-3-fluoro-4-[(metilsulfanil)metil]piridina
Figure imgf000103_0002
A una solución de 2,6-dicloro-4-(clorometil)-3-fluoropiridina en bruto (4,67 g) en etanol (41 ml) a 0 °C se le añadió tiometóxido de sodio (1,10 g) en porciones. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La reacción se detuvo mediante la adición de solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio (200 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (150 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se combinó con un segundo lote de reacción llevado a cabo como se describió con anterioridad pero con 100 mg de 2,6-dicloro-4-(clorometil)-3-fluoropiridina. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) dio como resultado el compuesto del título (2,22 g, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,26 min; EM (IEN pos): m/z = 226 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 295 K) 6/ppm = 2,03 (s, 3H), 3,75 - 3,82 (m, 2H), 7,63 - 7,69 (m, 1H).
Preparación del intermedio 12.4:
4-[{6-cloro-3-fluoro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}(metil)amino]butan-1-ol
Una solución de 2,6-didoro-3-fluoro-4-[(metilsulfanil)metil]piridina (2,00 g), 4-(metilamino)butan-1-ol (1,10 g) y 2,6-lutidina (3,1 ml) en DMSO (110 ml) se calentó a 130 °C durante 3,5 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (150 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo). La ulterior purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) dio como resultado el compuesto del título (935 mg, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,24 min; EM (IEN pos): m/z = 293 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 1,34 - 1,45 (m, 2H), 1,48 - 1,63 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,36 -3,46 (m, 4H), 3,60 -3,66 (m, 2H), 4,38 -4,44 (m, 1H), 6,67 -6,70 (m, 1H).
Preparación del intermedio 12.5:
N-{4-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenoxi]butil}-6-cloro-3-fluoro-N-metil-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-amina
Figure imgf000104_0001
A una suspensión de 4-[{6-cloro-3-fluoro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}(metil)amino]butan-1-ol (930 mg), 2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenol (véase el intermedio 1.3; 847 mg) y trifenilfosfina (916 mg) en diclorometano (12 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (690 pl) en diclorometano (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7,5 h. La mezcla se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna para obtener el compuesto del título (2,05 g, 80 % de pureza) que se usó sin más purificación.
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,44 min; EM (IEN pos): m/z = 497 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 6 /ppm = 1,54 - 1,66 (m, 4H), 1,97 - 2,00 (m, 2H), 2,92 - 2,97 (m, 3H), 3,37 -3,44 (m, 2H), 3,60 - 3,64 (m, 2H), 4,00 - 4,04 (m, 2H), 5,80 - 5,86 (m, 2H), 6,32 - 6,38 (m, 1H), 6,67 - 6,72 (m, 1H), 6,80 -6,90 (m, 1H), 6,98 - 7,05 (m, 1H), 7,23 -7,33 (m, 1H), 7,76 -7,83 (m, 1H).
Ejemplo 12 - Preparación del producto final:
Una suspensión desgasificada de N-{4-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenoxi]butil}-6-cloro-3-fluoro-N-metil-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-amina en bruto (1,90 g), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-ferc-butiléter (506 mg), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (292 mg) y fosfato de potasio (1,95 g) en tolueno (150 ml) y N-metilpirrolidona (15 ml) se calentó a 130 °C durante 18 h. Se añadieron más porciones de aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-ferc-butiléter (506 mg) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (292 mg) y la mezcla se agitó durante 7 h más a 130 °C. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo). La ulterior purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) y CLAR preparativa dio como resultado el compuesto del título (221 mg, 95 % de pureza).
Purificación por CLAR:
Instrumento: bomba: Labomatic HD-5000, Head HDK 280, módulo de gradiente a baja presión ND-B1000; válvula de inyección manual: Rheodyne 3725i038; detector: Knauer Azura UVD 2.15; colector: Labomatic Labocol Vario-4000; columna: Chromatorex RP C-18 10 pm, 125 x 30 mm; disolvente A: agua 0,2% en vol. de amoníaco (32%), disolvente B: acetonitrilo; gradiente: 0,00-0,50 min 65% de B (150 ml/min), 0,50-6,00 min 65-100 % de B (150 ml/min), 6,00-8,00 min 100 % de B (150 ml/min); detección: UV a 277 nm.
CL-EM (Procedimiento b): Tr = 1,59 min; EM (IEN pos): m/z = 461 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 1,75 - 1,91 (m, 4H), 2,01 - 2,08 (m, 3H), 3,01 - 3,10 (m, 3H), 3,33 -3,41 (m, 2H), 3,51 - 3,59 (m, 2H), 4,03 - 4,15 (m, 2H), 6,19 - 6,27 (m, 1H), 6,81 - 6,93 (m, 1H), 7,06 - 7,13 (m, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 1H), 8,08 - 8,15 (m, 1H), 8,22 - 8,29 (m, 1H), 8,22 - 8,29 (m, 1H), 9,35 - 9,45 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 13:
[{[15,19-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-16,12-(azen)-6,10-(meten)-5,1,11,13-benzoxatriazaciclooctadecin-8(11H)-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000105_0001
Preparación del intermedio 13.1
2-(3-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenoxi}propil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Figure imgf000105_0002
A una solución de 3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenol (2,21 g, preparada de acuerdo con el documento WO2015/155197 A1, 2015, intermedio 1.2) en DMF (22 ml) se le añadió de manera secuencial carbonato de potasio (2,30 g) y 2-(3-bromopropil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (3,27 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y la reacción se detuvo mediante la adición de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (50 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua y cloruro de sodio saturado acuoso, se secaron y se concentraron para obtener el compuesto del título (4,25 g, 95 % de pureza) que se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 6 /ppm = 1,93 (s, 3H), 2,06 - 2,13 (m, 2H), 3,73 - 3,81 (m, 4H), 4,11 - 4,17 (m, 2H), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 7,37 - 7,44 (m, 1H), 7,72 - 7,78 (m, 1H), 7,81 - 7,89 (m, 4H).
Preparación del intermedio 13.2:
rac-2-[3-(3-{[(S)-metilsulfinil]metil}-5-nitrofenoxi)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Figure imgf000106_0001
A una solución de 2-(3-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenoxi}propil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (4,23 g, 95 % de pureza) en acetonitrilo (320 ml) a 0°C se le añadió tricloruro de hierro (169 mg) y la mezcla se agitó durante 10 min. A continuación, se añadió ácido peryódico (7,11 g) y la mezcla se agitó durante 2 h más a 0 °C. La reacción se detuvo mediante la adición de solución saturada acuosa de tiosulfato de sodio (100 ml). La mezcla se agitó durante 10 min y se extrajo dos veces con acetato de etilo (250 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron para obtener el compuesto del título en bruto (4,55 g, 90 % de pureza) que se usó sin más purificación.
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 0,99 min; EM (IEN pos): m/z = 403 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 2,06 - 2,15 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,75 - 3,83 (m, 2H), 3,99 - 4,08 (m, 1H), 4,13 -4,20 (m, 2H), 4,22 -4,29 (m, 1H), 7,20 -7,26 (m, 1H), 7,50 -7,55 (m, 1H), 7,75 -7,80 (m, 1H), 7,82 -7,89 (m, 4H).
Preparación del intermedio 13.3:
[{3-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propoxi]-5-nitrobencil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-ferc-butilo
Figure imgf000106_0002
A una suspensión de rac-2-[3-(3-{[(S)-metilsulfinil]metil}-5-nitrofenoxi)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona en bruto (4,55 g), carbamato de ferc-butilo (1,98 g), óxido de magnesio (1,82 g) y dímero de acetato de rodio (II) (125 mg) en diclorometano (120 ml) se le añadió en porciones diacetato de yodobenceno (5,46 g) y la mezcla se calentó a 40 °C durante 4 h. La mezcla se mantuvo a -20 °C durante 72 h y posteriormente se agitó a 40 °C durante 3 h más. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró sobre un lecho de Celite y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (5,83 g, 80 % de pureza) que se usó sin más purificación.
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,20 min; EM (IEN pos): m/z = 518 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 1,36 (s, 9H), 1,93 - 1,93 (m, 1H), 2,06 - 2,15 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,74 - 3,80 (m, 2H), 4,13 - 4,20 (m, 2H), 4,93 - 5,04 (m, 2H), 7,35 - 7,41 (m, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 7,81 - 7,91 (m, 5H).
Preparación del intermedio 13.4
[{3-amino-5-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propoxi]bencil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-ferc-butilo
Figure imgf000107_0001
A una solución de [{3-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propoxi]-5-nitrobencil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo en bruto (2,90 g) en metanol (120 ml) se le añadió platino al 1 % y vanadio al 2 % sobre carbón activado (344 mg). La mezcla se purgó con gas hidrógeno (101,32 kPa) y se agitó durante 0,5 h. Se añadió más platino al 1 % y vanadio al 2 % sobre carbón activado (200 mg) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 2 h. Se añadió más platino al 1 % y vanadio al 2 % sobre carbón activado (150 mg) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 1,5 h. La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 15 h. Se añadió más platino al 1 % y vanadio al 2 % sobre carbón activado (200 mg) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 1 h. La mezcla se diluyó con THF (75 ml) y se añadió más platino al 1 % y vanadio al 2 % sobre carbón activado (200 mg) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 1 h. La mezcla se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (740 mg, 95 % de pureza).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 1,38 (s, 9H), 1,98 - 2,06 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,71 - 3,76 (m, 2H), 3,85 - 3,93 (m, 2H), 4,48 - 4,62 (m, 2H), 5,16 - 5,23 (m, 2H), 6,03 - 6,12 (m, 2H), 6,13 - 6,19 (m, 1H), 7,81 - 7,89 (m, 4H).
Preparación del intermedio 13.5:
[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propoxi]bencil)(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000107_0002
Una suspensión de [{3-amino-5-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propoxi]bencil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (250 mg), 2-cloro-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidina (251 mg, adquirido de Apollo Scientific), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-terc-butiléter (42,4 mg), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (24,4 mg) y fosfato de potasio (544 mg) en tolueno (51 ml) y N-metilpirrolidona (6,2 ml) se agitó durante 18 h a 130 °C. Se añadieron más porciones de 2-cloro-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidina (125 mg), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triiso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-terc-butiléter (21,2 mg) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (12,2 mg) y la mezcla se agitó durante 4 h a 130 °C. Se añadieron más porciones de 2-cloro-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidina (63 mg), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-terc-butiléter (10,6 mg) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (6,1 mg) y la mezcla se agitó durante 16 h a 110 °C. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (150 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El residuo se trató con solución acuosa saturada de cloruro de sodio ( 1 0 0 ml) y se extrajo tres veces con éter dietílico ( 1 2 0 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se purificaron y se concentraron. El producto en bruto se combinó con un segundo lote de reacción llevado a cabo de modo similar a como se describió con anterioridad pero con 200 mg de [{3-amino-5-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propoxi]bencil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (337 mg, 80 % de pureza) que estaba contaminado con impurezas y se usó sin más purificación.
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,45 min; EM (IEN pos): m/z = 696 [M+H]+
Preparación del intermedio 13.6:
{[3-(3-aminopropoxi)-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000108_0001
A una suspensión de [(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propoxi]bencil)(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (337 mg, 80 % de pureza) en etanol (14 ml) y THF (3,0 ml) se le añadió hidrazina acuosa (210 pl, 35% de pureza) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió a 5 °C, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (165 mg, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento a): Tr= 1,03 min; EM (IEN pos): m/z = 566 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 6 /ppm = 1,36 (s, 9H), 1,75 - 1,78 (m, 2H), 2,65 - 2,70 (m, 2 H), 3,07 - 3,12 (m, 2H), 3,13 -3,19 (m, 2H), 3,96 -4,00 (m, 2H), 4,69 -4,83 (m, 2H), 6,54 -6,64 (m, 1H), 7,30 -7,41 (m, 2H), 7,42 -7,54 (m, 2H), 7,79 - 7,91 (m, 1H), 8,65 - 8,74 (m, 1H), 9,95 - 10,02 (m, 1H).
Ejemplo 13 - Preparación del producto final:
A una solución de {[3-(3-aminopropoxi)-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo (165 mg) en DMSO (11 ml) se le añadió trietilamina (49 pl) y la mezcla se calentó a 150 °C durante 5 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (100 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (255 mg, 8 8 % de pureza) que se usó sin más purificación. Se obtuvo una muestra pura por CLAR preparativa.
Purificación por CLAR:
Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; columna: Waters XBrigde C18 5 p 100 x 30 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 min 5-100 % de B; velocidad 70 ml/min; temperatura: 25 °C; barrido de DAD: 210-400 nm.
CL-EM (Procedimiento a): Tr= 1,37 min; EM (IEN pos): m/z = 546 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 295 K) 6 /ppm = 1,38 (s, 9H), 1,94 (s a, 2H), 3,11 - 3,21 (m, 5H), 4,26 (t a, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,38 - 6,50 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,59 - 6,64 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,58 - 7,66 (m, 1H), 7,67 - 7,75 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,52 - 8,57 (m, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,94 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 14:
rac-15,19-difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-16,12-(azen)-6,10-(meten)-5,1,11,13benzoxatriazaciclooctadecino
Figure imgf000109_0001
A una solución de [{[15,19-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-16,12-(azen)-6,10-(meten)-5,1,11,13-benzoxatriazacidooctadecin-8(11H)-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (215 mg, 88% de pureza) en diclorometano (2,7 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (870 |jl) y la mezcla se agitó durante 2 h. El valor del pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH > 7 mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano (60 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado acuoso, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por CLAR preparativa para obtener el compuesto del título (14,6 mg, 94 % de pureza, 9 %).
Purificación por CLAR:
Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; columna: Waters XBrigde C18 5 j 100 x 30 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 min 5-100 % de B; velocidad 70 ml/min; temperatura: 25 °C; barrido de DAD: 210-400 nm.
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,14 min; EM (IEN pos): m/z = 446 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 295 K) 6/ppm = 1,86 - 2,02 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,08 - 3,22 (m, 2H), 3,57 (s, 1H), 4,16 - 4,30 (m, 4H), 6,39 - 6,51 (m, 1H), 6,51 - 6,66 (m, 2H), 6,67 - 6,85 (m, 1H), 7,60 - 7,71 (m, 1H), 7,75 - 7,85 (m, 1H), 8,11 -8,28 (m, 1H), 8,59 -8,69 (m, 1H), 9,81 -9,95 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 15:
[{[16,20-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H,12H-13,17-(azen)-11,7-(meten)-6,1,12,14-benzoxatriazaciclononadecin-9-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000109_0002
Preparación del intermedio 15.1:
4-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenoxi}butanoato de etilo
Figure imgf000110_0001
A una suspensión de 3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenol (6,00 g) y carbonato de potasio (4,99 g) en DMF (58 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota 4-bromobutanoato de etilo (4,7 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. La reacción se diluyó con agua (300 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (200 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado acuoso, se secaron y se concentraron para obtener el compuesto del título (11,69 g, 90 % de pureza) que estaba contaminado con DMF y exceso de 4-bromobutanoato de etilo y que se usó sin más purificación.
CL-EM (Procedimiento a): Tr= 1,35 min; EM (IEN pos): m/z = 314 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 1,15 - 1,21 (m, 3H), 1,94 - 2,03 (m, 5H), 3,74 - 3,81 (m, 2H), 4,02 -4,14 (m, 4H), 7,33 - 7,36 (m, 1H), 7,57 - 7,61 (m, 1H), 7,75 - 7,80 (m, 1H) (un grupo metileno se superpone por el DMSO residual).
Preparación del intermedio 15.2:
4-(3-{[S-metilsulfinil]metil}-5-nitrofenoxi)butanoato de (rac)-etilo
Figure imgf000110_0002
A una solución de 4-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenoxi}butanoato de etilo en bruto (11,7 g) en acetonitrilo (410 ml) a 0°C se le añadió tricloruro de hierro (605 mg) y la mezcla se agitó durante 15 min. A continuación, se añadió ácido peryódico (25,5 g) y la reacción se agitó durante 1,5 h a 0 °C. La reacción se detuvo mediante la adición de solución saturada acuosa de tiosulfato de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (300 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado acuoso, se secaron y se concentraron para obtener el compuesto del título (10,5 g, 99 % de pureza) que se usó sin más purificación.
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 0,96 min; EM (IEN pos): m/z = 330 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 6 /ppm = 1,15 - 1,21 (m, 3H), 1,97 - 2,06 (m, 2H), 4,04 - 4,15 (m, 5H), 4,24 -4,31 (m, 1H), 7,28 - 7,36 (m, 1H), 7,65 - 7,69 (m, 1H), 7,76 - 7,82 (m, 1H) (el grupo metilo y un grupo metileno se superpone por el DMSO residual).
Preparación del intermedio 15.3:
4-(3-{[N-(terc-butoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]metil}-5-nitrofenoxi)butanoato de (rac)-etilo
Figure imgf000111_0001
A una suspensión de 4-(3-{[S-metilsulfinil]metil}-5-nitrofenoxi)butanoato de (rac)-etilo (10,5 g), carbamato de tercbutilo (5,60 g), óxido de magnesio (5,14 g) y dímero de acetato de rodio (II) (352 mg) en diclorometano (530 ml) se le añadió diacetato de yodobenceno (15,4 g) y la mezcla se agitó durante 4,5 h a 45 °C. Se añadieron más porciones de carbamato de terc-butilo (1,87 g), dímero de acetato de rodio (II) (117 mg) y diacetato de yodobenceno (5,1 g) y la mezcla se agitó durante otras 12 h a 45 °C. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró sobre un lecho de Celite y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (12,8 g, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,22 min; EM (IEN pos): m/z = 445 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 1,15 - 1,24 (m, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,98 - 2,06 (m, 2H), 2,44 -2,44 (m, 1H), 3,09 -3,19 (m, 3H), 4,04 -4,16 (m, 4H), 4,95 -5,10 (m, 2H), 7,41 -7,47 (m, 1H), 7,73 -7,80 (m, 1H), 7,88 -7,94 (m, 1H) (dos protones superpuestos por el DMSO residual).
Preparación del intermedio 15.4:
{[3-(4-hidroxibutoxi)-5-nitrobencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000111_0002
A una solución de 4-(3-{[N-(terc-butoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]metil}-5-nitrofenoxi)butanoato de (rac)-etilo (12,8 g) en THF (210 ml) a -20 °C se le añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (120 ml, 1,0 M en Th F). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. La reacción se detuvo mediante la adición de solución acuosa saturada de tartrato de potasio. La mezcla se agitó vigorosamente durante 2 h y posteriormente se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo -> acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (8,01 g, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,02 min; EM (IEN pos): m/z = 403 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 1,39 (s, 9 H), 1,51 - 1,65 (m, 2 H), 1,73 - 1,83 (m, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 3,43 - 3,51 (m, 2 H), 4,09 - 4,16 (m, 2 H), 4,46 - 4,51 (m, 1 H), 4,93 - 5,07 (m, 2 H), 7,37 - 7,50 (m, 1 H), 7,73 - 7,79 (m, 1 H), 7,86 -7,92 (m, 1 H).
Preparación del intermedio 15.5:
2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluoroanilina
Figure imgf000112_0001
A una solución de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (2,46 g), 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (3,50 g, adquirida de Milestone Pharmtech USA Inc.) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (1,71 g) en 1,2-dimetoxietano (120 ml) se le añadió carbonato de potasio acuoso (30 ml, 1,5 M) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con cloruro de sodio saturado acuoso, se secó y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (2,33 g, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento a): Tr= 1,11 min; EM (IEN pos): m/z = 242 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 6,29 - 6,40 (m, 2H), 6,42 - 6,51 (m, 1H), 6,54 - 6,61 (m, 1H), 7,41 -7,48 (m, 1H), 8,84 -8,89 (m, 1H).
Preparación del intermedio 15.6:
N-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenil]-2-nitrobencensulfonamida
Figure imgf000112_0002
A una suspensión de 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluoroanilina (2,33 g), cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (2,56 g) y 4-dimetilaminopiridina (58,9 mg) en diclorometano (12 ml) se le añadió piridina (940 pl) y la mezcla se agitó durante 16 h. Se añadieron más porciones de cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (2,56 g) (0,4 eq.), 4-dimetilaminopiridina (58,9 mg) y piridina (940 pl) y la mezcla se agitó durante 4 h más. La reacción se detuvo mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (1 N, 100 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano (100 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (3,46 g, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,22 min; EM (IEN pos): m/z = 427 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 6 /ppm = 7,11 - 7,22 (m, 1H), 7,27 - 7,38 (m, 1H), 7,54 - 7,65 (m, 1H), 7,78 -7,93 (m, 3H), 7,94 - 8,02 (m, 1H), 8,84 - 8,94 (m, 1H), 10,50 - 10,69 (m, 1H).
Preparación del intermedio 15.7
{[3-(4-{[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenil][(2-nitrofenil)sulfonil]amino}butoxi)-5-nitrobencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000113_0001
A una solución de N-[2-(2-doro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenil]-2-nitrobencensulfonamida (3,00 g), {[3-(4-hidroxibutoxi)-5-nitrobencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo (2,83 g) y trifenilfosfina (3,69 g) en diclorometano (140 ml) a 0 °C se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (2,8 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 4 h y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (4,58 g, 70 % de pureza) que se usó sin más purificación.
CL-EM (Procedimiento a): Tr= 1,39 min; EM (IEN pos): m/z = 812 [M+H]+
Preparación del intermedio 15.8:
{[3-(4-{[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenil]amino}butoxi)-5-nitrobencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000113_0002
A una solución de {[3-(4-{[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenil][(2-nitrofenil)sulfonil]amino}butoxi)-5-nitrobencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo en bruto (4,58 g) en DMF (75 ml) se le añadió carbonato de cesio (2,58 g) y la mezcla se agitó durante 2 min. A continuación, se le añadió tiofenol (490 |jl |jl) y la mezcla se agitó durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por CLAR preparativa para obtener el compuesto del título (1,09 g, 99 % de pureza).
Purificación por CLAR:
Instrumento: Labomatic HD3000, AS-3000, Labcol Vario 4000 Plus, Knauer DAD 2600; columna: YMC 10 j; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0,00-1,00 min 60 % de B (50->200 ml/min), 1,00-10,00 min 60-80 % de B (200 ml/min), Barrido de DAD: 254 nm
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,50 min; EM (IEN pos): m/z = 626 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 6 /ppm = 1,37 (s, 9H), 1,68 - 1,81 (m, 2H), 1,81 - 1,92 (m, 2H), 3,12 - 3,17 (m, 3H), 3,18 -3,24 (m, 2H), 4,15 -4,21 (m, 2H), 4,93 -5,06 (m, 2H), 6,44 -6,55 (m, 1H), 6,56 -6,65 (m, 1H), 6,91 -6,99 (m, 1H), 7,40 - 7,46 (m, 1H), 7,46 - 7,52 (m, 1H), 7,73 - 7,81 (m, 1H), 7,87 - 7,93 (m, 1H), 8,84 - 8,89 (m, 1H)
Preparación del intermedio 15.9:
{[3-amino-5-(4-{[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenil]amino}butoxi)bencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000114_0001
A una solución de {[3-(4-{[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenil]amino}butoxi)-5-nitrobencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo (1,09 g) en metanol (28 ml) y THF (8,5 ml) se le añadió platino al 1 % y vanadio al 2 % sobre carbón activado (170 mg). La mezcla se purgó con gas hidrógeno (135,32 kPa) y se agitó durante 2,5 h. La mezcla se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (1,02 g, 99 % de pureza) que se usó sin más purificación.
CL-EM (Procedimiento a): Tr= 1,39 min; EM (IEN pos): m/z = 597 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 6 ppm 1,35 - 1,39 (m, 9H), 1,63 - 1,74 (m, 2H), 1,74 - 1,85 (m, 2H), 3,00 - 3,09 (m, 3H), 3,12 - 3,22 (m, 2H), 3,85 - 3,92 (m, 2H), 4,52 -4,66 (m, 2H), 5,15 - 5,24 (m, 2H), 6,11 -6,22 (m, 3H), 6,46 -6,54 (m, 1H), 6,56 -6,64 (m, 1H), 6,91 -6,99 (m, 1H), 7,42 -7,53 (m, 1H), 8,85 -8,90 (m, 1H).
Ejemplo 15 - Preparación del producto final:
Una suspensión desgasificada de {[3-amino-5-(4-{[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenil]amino}butoxi)bencil](metil)óxido-A6}carbamato de (rac)-terc-butilo (210 mg), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-terc-butiléter (58,3 mg), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (84,0 mg) y fosfato de potasio (374 mg) en tolueno (21 ml) y N-metilpirrolidona (2,1 ml) se calentó a 130 °C durante 7 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (30 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) dio como resultado el compuesto del título (85 mg, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento a): Tr= 1,37 min; EM (IEN pos): m/z = 560 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 295 K) 6 /ppm = 1,38 (s, 9H), 1,57 - 1,68 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 3,24 - 3,50 (m, 4H), 4,56 - 4,73 (m, 2H), 5,93 - 6,08 (m, 1H), 6,44 - 6,49 (m, 1H), 6,62 - 6,67 (m, 1H), 6,70 - 6,75 (m, 1H), 6,76 - 6,84 (m, 1H), 7,37 - 7,49 (m, 1H), 8,00 - 8,08 (m, 1H), 8,57 - 8,63 (m, 1H), 9,86 - 9,95 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 16:
(rac)-16,20-difluoro-9-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-17,13-(azen)-7,11-(meten)-6,1,12,14-benzoxatriazaciclononadecino
Figure imgf000115_0001
A una solución de [{[16,20-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-17,13-(azen)-7,11-(meten)-6,1,12,14-benzoxatriazaciclononadecin-9(12H)-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (80,0 mg) en diclorometano (1,2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (280 j l) y la mezcla se agitó durante 1,5 h. El valor del pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH > 7 mediante la adición de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado acuoso, se secaron y se concentraron para obtener el compuesto del título ( 6 6 mg, 98 % de pureza). CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,15 min; EM (IEN pos): m/z = 460 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 6 /ppm = 1,61 - 1,84 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 3,15 - 3,28 (m, 2H), 3,54 (s, 1H), 4,08 - 4,15 (m, 2H), 4,21 (d, 2H), 6,34 - 6,46 (m, 1H), 6,45 - 6,55 (m, 2H), 6,60 - 6,76 (m, 2H), 7,13 - 7,24 (m, 1H), 7,90 - 8,00 (m, 1H), 8,65 (d, 1 H), 9,75 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 17:
(rac)-16,20-difluoro-6-metil-9-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-12H-17,13-(azen)-11,7-(meten)-1,6,12,14-benzotetraazaciclononadecino; sal con ácido fórmico
Figure imgf000115_0002
Preparación del intermedio 17.1:
[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)butil]metilcarbamato de terc-butilo
Figure imgf000116_0001
A una solución de (4-hidroxibutil)metilcarbamato de terc-butilo (1,25 g), 1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1,36 g) y trifenilfosfina (1,77 g) en diclorometano (15 ml) a 0°C se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1,3 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h más. La reacción se detuvo mediante la adición de agua (60 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano (100 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (3,33 g, 57 % de pureza) que se usó sin más purificación.
CL-EM (Procedimiento a): Tr= 1,26 min; EM (IEN pos): m/z = 333 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 295 K) 6 /ppm = 1,27 - 1,39 (s a, 9H), 1,41 - 1,59 (m, 4H), 2,68 - 2,79 (m, 3H), 3,06 -3,23 (m, 2H), 3,51 - 3,70 (m, 2H), 7,76 - 7,91 (m, 4H).
Preparación del intermedio 17.2:
2-[4-(metilamino)butil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Figure imgf000116_0002
A una solución de [4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)butil]metilcarbamato de ferc-butilo (2,83 g) en diclorometano ( 6 6 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (21 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h. El valor del pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH > 7 mediante la adición de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (40 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano (40 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (870 mg, 99 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 0,58 min; EM (IEN pos): m/z = 233 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 6 /ppm = 1,32 - 1,46 (m, 2H), 1,55 - 1,65 (m, 2H), 2,18 - 2,24 (m, 3H), 2,39 -2,46 (m, 2H), 3,52 - 3,61 (m, 2H), 7,81 - 7,89 (m, 4H) (NH oscurecido).
Preparación del intermedio 17.3:
[(3-{[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)butil](metil)amino}-5-nitrobencil)(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000117_0001
A una solución de 2-[4-(metilamino)butil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (795 mg) y [(3-fluoro-5-nitrobencil)(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (véase el intermedio 6.5; 1,14 g) en DMSO (34 ml) se le añadió trietilamina (570 j l) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 5 h, a 115 °C durante 16 h y a 150 °C durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (430 mg, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,31 min; EM (IEN pos): m/z = 545 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 295 K) 6 /ppm 1,38 (s, 9H), 1,50 - 1,65 (m, 4H), 2,95 - 3,00 (m, 3H), 3,05 - 3,12 (m, 3H), 3,39 -3,48 (m, 2H), 3,57 -3,62 (m, 2H), 4,83 -4,98 (m, 2H), 7,15 -7,19 (m, 1H), 7,34 -7,38 (m, 1H), 7,43 -7,49 (m, 1H), 7,80 -7,89 (m, 4H).
Preparación del intermedio 17.4:
[(3-amino-5-{[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)butil](metil)amino}bencil)(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000117_0002
A una solución de [(3-{[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)butil](metil)amino}-5-nitrobencil)(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (430 mg) en metanol (19 ml) y THF (1,9 ml) se le añadió platino al 1 % y vanadio al 2% sobre carbón activado (77 mg). La mezcla se purgó con gas hidrógeno (101,32 kPa) y se agitó durante 0,75 h. Se añadió más platino al 1 % y vanadio al 2 % sobre carbón activado (100 mg). La mezcla se purgó con gas hidrógeno (101,32 kPa) y se agitó durante 2,5 h. La mezcla se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (403 mg, 95 % de pureza) que se usó sin más purificación.
CL-EM (Procedimiento a): Tr= 1,04 min; EM (IEN pos): m/z = 516 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 1,36 - 1,40 (m, 9H), 1,44 - 1,55 (m, 2H), 1,55 - 1,63 (m, 2H), 2,76 -2,81 (m, 3 H), 2,97 - 3,02 (m, 3H), 3,20 - 3,27 (m, 2H), 3,55 - 3,61 (m, 2H), 4,45 - 4,58 (m, 2H), 4,86 - 4,97 (m, 2H), 5,87 - 5,94 (m, 2H), 5,96 - 6,01 (m, 1H), 7,80 - 7,89 (m, 4H)
Preparación del intermedio 17.5:
[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-{[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)butil](metil)amino}bencil)(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000118_0001
Una suspensión de [(3-amino-5-{[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)butil](metil)amino}bencil)(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (378 mg), 2-cloro-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidina (359 mg, adquirida de Apollo Scientific), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-terc-butiléter (121 mg), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (70,0 mg) y fosfato de potasio (1,20 g) en 1,4-dioxano (23 ml) se calentó a 115 °C durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró, se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (541 mg, 90 % de pureza) que se usó sin más purificación.
CL-EM (Procedimiento a): Tr= 1,47 min; EM (IEN pos): m/z = 723 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 6 /ppm = 1,31 - 1,38 (m, 9H), 1,48 - 1,59 (m, 4H), 2,81 - 2,89 (m, 3H), 3,02 -3,07 (m, 3H), 3,25 - 3,31 (m, 2H), 3,53 - 3,62 (m, 2H), 4,62 - 4,72 (m, 2H), 6,33 - 6,43 (m, 1H), 7,05 - 7,08 (m, 1H), 7,15 - 7,22 (m, 1H), 7,22 - 7,34 (m, 2H), 7,41 - 7,51 (m, 1H), 7,77 - 7,88 (m, 5H), 8,59 - 8,65 (m, 1H), 9,68 - 9,77 (m, 1H)
Preparación del intermedio 17.6:
[(3-[(4-aminobutil)(metil)amino]-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
A una suspensión de [(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-{[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)butil](metil)amino}bencil)(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (441 mg) en etanol (23 ml) y THF (4,7 ml) se añadió hidrazina acuosa (330 pl, 35 % de pureza) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió a 5 °C, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título ( 2 2 1 mg, 85 % de pureza).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 1,35 (s, 9H), 1,43 - 1,59 (m, 4H), 2,83 - 2,89 (m, 4H), 3,05 - 3,11 (m, 4H), 3,21 -3,31 (m, 2H), 4,63 -4,76 (m, 2H), 6,28 -6,41 (m, 1H), 7,03 -7,11 (m, 1H), 7,18 -7,26 (m, 1H), 7,27 -7,36 (m, 1H), 7,46 - 7,55 (m, 1H), 7,79 - 7,88 (m, 1H), 8,62 - 8,69 (m, 1H), 9,72 - 9,80 (m, 1H).
Ejemplo 17 - Preparación del producto final
A una solución de [(3-[(4-aminobutil)(metil)amino]-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (211 mg) en DMSO (14 ml) se le añadió trietilamina (60 pl) y la mezcla se agitó a 120 °C durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (80 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con solución saturada acuosa de bicarbonato y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol) en [{[16,20-difluoro-6-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-12H-17,13-(azen)-11,7-(meten)-1,6,12,14-benzotetraazaciclononadecin-9-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo en bruto (92 mg) que estaba contaminado con impurezas y que se usó sin más purificación.
A una solución de [{[16,20-difluoro-6-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-12H-17,13-(azen)-11,7-(meten)-1,6,12,14-benzotetraazaciclononadecin-9-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo en bruto (130 mg) en diclorometano (1,9 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (570 pl) y la mezcla se agitó durante 1,5 h. El valor del pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH > 7 mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por CLAR preparativa para obtener el compuesto del título (16 mg, 96 % de pureza).
Purificación por CLAR:
Instrumento: bomba: Labomatic HD-5000, Head HDK 280, módulo de gradiente a baja presión ND-B1000; válvula de inyección manual: Rheodyne 3725i038; detector: Knauer Azura UVD 2.15; colector: Labomatic Labocol Vario-4000; columna: Chromatorex RP C-18 10 pm, 125 x 30 mm; disolvente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico, disolvente B: acetonitrilo; gradiente: 0,00-0,50 min 30% de B (150 ml/min), 0,50-6,00 min 30-70 % de B (150 ml/min), 6,00-6,10 min 70-100 % de B (150 ml/min), 6,10-8,00 min 100 % de B (150 ml/min); detección: UV 254 nm. CL-EM (Procedimiento a): Tr= 1,17 min; EM (IEN neg): m/z = 471 [M-H]-RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 6 /ppm = 1,53 - 1,69 (m, 4H), 2,78 - 2,84 (m, 3H), 2,85 - 2,88 (m, 3H), 3,19 -3,27 (m, 2H), 3,43 - 3,54 (m, 1H), 4,10 - 4,27 (m, 2H), 6,21 - 6,31 (m, 1H), 6,33 - 6,51 (m, 3H), 6,60 - 6,71 (m, 1H), 7,12 -7,24 (m, 1H), 7,67 - 7,77 (m, 1H), 8,11 -8,21 (m, 1H), 8,52 -8,65 (m, 1H), 9,46 -9,54 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 18:
2,19-difluoro-9-[(metilsulfanil)metil]-14,15,16,17-tetrahidro-6H,13H-7,11-(azen)-5,1-(meten)-12,4,6-benzoxadiazaciclononadecino
Figure imgf000119_0001
Preparación del intermedio 18.1:
5-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenil]pent-4-in-1-ol
Figure imgf000120_0001
A una solución de trifluorometanosulfonato de 2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenilo (véase el intermedio 4.1; 3,00 g) en DMF (56 ml) se le añadió secuencialmente pent-4-in-1-ol (855 mg), yoduro de cobre (I) (323 mg), trietilamina (2,4 ml) y cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (594 mg) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró sobre un lecho de Celite y se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se lavó consecutivamente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo a acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (841 mg, 96 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 0,84 min; EM (IEN pos): m/z = 289 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 1,46 - 1,57 (m, 2H), 2,28 - 2,38 (m, 2H), 3,33 - 3,37 (m, 2H), 4,39 -4,49 (m, 1H), 5,86 - 5,93 (m, 2H), 6,36 - 6,45 (m, 1H), 7,24 - 7,33 (m, 1H), 7,35 - 7,44 (m, 2H), 7,88 - 7,93 (m, 1H) (los protones propargílicos se superponen por el DMSO residual).
Preparación del intermedio 18.2:
5-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenil]pentan-1-ol
Figure imgf000120_0002
A una solución de 5-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenil]pent-4-in-1-ol (575 mg) en THF (19 ml) se le añadió secuencialmente ácido acético (algunas gotas) y paladio al 10% sobre carbón activado (106 mg). El reactor se purgó con gas hidrógeno (4890 kPa) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró (lavado con THF) y se concentró para dar el compuesto del título (652 mg, 96 % de pureza) que se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 6 /ppm 1,12 - 1,22 (m, 2 H), 1,25 - 1,33 (m, 2 H), 1,37 - 1,48 (m, 2 H), 1,88 -1,93 (m, 3 H), 2,14 - 2,22 (m, 1 H), 2,42 - 2,47 (m, 2 H), 3,26 - 3,31 (m, 2 H), 4,26 - 4,33 (m, 1 H), 5,89 - 6,00 (m, 2 H), 6,23 - 6,34 (m, 1 H), 7,07 - 7,14 (m, 1 H), 7,17 - 7,25 (m, 2 H), 7,89 - 7,93 (m, 1 H).
Preparación del intermedio 18.3:
4-{2-[5-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)pentil]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin-2-amina
Figure imgf000121_0001
A una solución de 5-[2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenil]pentan-1-ol (424 mg) en THF (11 ml) a 0°C se le añadió hidruro de sodio (87,0 mg, 60 % de pureza). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. A continuación, se añadió 2,6-dicloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridina (véase el intermedio 1.7; 453 mg) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 2 h. Una porción adicional de 2,6-dicloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridina (227 mg) se añadió y la mezcla se agitó a 90 °C durante 2,5 h más. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (560 mg, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,48 min; EM (IEN pos): m/z = 464 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 295 K) 6 /ppm = 1,23 - 1,34 (m, 2H), 1,44 - 1,53 (m, 2H), 1,56 - 1,65 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 4,10 - 4,18 (m, 2H), 5,88 - 5,97 (m, 2H), 6,27 - 6,35 (m, 1H), 6,70 - 6,74 (m, 1H), 6,97 - 7,02 (m, 1h ), 7,06 - 7,14 (m, 1H), 7,18 - 7,27 (m, 2H), 7,85 - 7,96 (m, 1H) (un grupo metileno superpuesto por el DMSO residual).
Ejemplo 18 - Preparación del producto final:
Una suspensión desgasificada de 4-{2-[5-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)pentil]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin-2-amina (510 mg), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-ferc-butiléter (182 mg), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (105 mg) y fosfato de potasio (1,17 g) en tolueno (100 ml) y N-metilpirrolidona (10 ml) se calentó a 130 °C durante 18 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua ( 1 0 0 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (150 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El residuo se trató con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml) y se extrajo tres veces con éter dietílico (150 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para dar el compuesto del título crudo (310 mg, 80 % de pureza) que se usó sin más purificación. Se obtuvo una muestra pura por purificación por CLAR preparativa.
Purificación por CLAR:
Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; columna: Waters XBrigde C18 5 p 100 x 30 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99%), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 min 5-0% 100% de B; velocidad 70 ml/min; temperatura: 25 °C; barrido de DAD: 210-400 nm.
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,59 min; EM (IEN pos): m/z = 428 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 295 K) 6 /ppm 1,08 - 1,27 (m, 2H), 1,72 - 1,83 (m, 4H), 1,98 (s, 3H), 2,57 - 2,68 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,86 - 4,11 (m, 2H), 6,05 - 6,19 (m, 1H), 6,47 - 6,58 (m, 1H), 7,08 - 7,19 (m, 1H), 7,21 - 7,33 (m, 2H), 7,85 - 8,10 (m, 1H), 8,25 - 8,43 (m, 1H), 9,65 - 9,81 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 19:
(rac)-2,19-difluoro-9-[(metilsulfinil)metil]-14,15,16,17-tetrahidro-6H,13H-7,11-(azen)-5,1-(meten)-12,4,6-benzoxadiazaciclononadecino
Figure imgf000122_0001
A una solución de 2,19-difluoro-9-[(metilsulfanil)metil]-14,15,16,17-tetrahidro-6H,13H-7,11-(azen)-5,1-(meten)-12,4,6-benzoxadiazaciclononadecino (260 mg) en acetonitrilo (19 ml) a 0°C se le añadió tricloruro de hierro (9,9 mg) y la mezcla se agitó durante 10 min. A continuación, se añadió ácido peryódico (415 mg) y la mezcla se agitó durante 3 h a 0 °C. La reacción se detuvo mediante la adición de solución saturada acuosa de tiosulfato de sodio (50 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min antes de extraer dos veces con acetato de etilo (75 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título en bruto (239 mg, 80 % de pureza) que se usó sin más purificación. Se obtuvo una muestra pura por ulterior purificación por CLAR preparativa.
Purificación por CLAR:
Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; columna: Waters XBrigde C18 5 p 100 x 30 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99%), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 min 5-0% 100% de B; velocidad 70 ml/min; temperatura: 25 °C; barrido de DAD: 210-400 nm.
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,28 min; EM (IEN pos): m/z = 444 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 1,15 - 1,26 (m, 2H), 1,68 - 1,89 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,58 -2,67 (m, 2H), 3,77 -3,88 (m, 1H), 3,94 -4,08 (m, 3H), 6,07 -6,17 (m, 1H), 6,44 -6,53 (m, 1H), 7,10 -7,19 (m, 1H), 7,21 -7,34 (m, 2H), 7,84 - 7,96 (m, 1H), 8,29 - 8,35 (m, 1H), 9,66 - 9,86 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 20:
(rac)-2,19-difluoro-9-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-14,15,16,17-tetrahidro-6H,13H-7,11-(azen)-5,1-(meten)-12,4,6-benzoxadiazaciclononadecino
Figure imgf000122_0002
A una solución en agitación vigorosa de (rac)-2,19-difluoro-9-[(metilsulfinil)metil]-14,15,16,17-tetrahidro-6H,13H-7,11-(azen)-5,1-(meten)-12,4,6-benzoxadiazaciclononadecino en bruto (50,0 mg) en cloroformo (770 pl) a 0°C se le añadió secuencialmente azida sódica (58,6 mg) y ácido sulfúrico acuoso concentrado (120 pl pl) (precaución: la reacción se configuró con cuidado usando una protección contra explosiones). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó cuidadosamente con una mezcla de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1:1, 35 ml) y luego se extrajo tres veces con diclorometano/metanol (9:1, 20 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El material en bruto se combinó con dos lotes de reacción adicionales llevados a cabo como se describió con anterioridad. La purificación por CLAR preparativa dio como resultado el compuesto del título (11,1 mg, 97 % de pureza).
Purificación por CLAR:
Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; columna: Waters XBrigde C18 5 p 100 x 30 mm; eluyente A: agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32%), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 min 5-100% de B; velocidad 70 ml/min; temperatura: 25 °C; barrido de DAD: 210-400 nm.
CL-EM (Procedimiento b): Tr = 1,24 min; EM (IEN pos): m/z = 459 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6/ppm = 1,05 -1,31 (m, 2 H), 1,55 -2,00 (m, 4 H), 2,57 -2,68 (m, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 3,66 - 3,79 (m, 1 H), 3,87 - 4,10 (m, 2 H), 4,18 - 4,33 (m, 2 H), 6,16 - 6,30 (m, 1 H), 6,52 - 6,64 (m, 1 H), 7,07 -7,19 (m, 1 H), 7,22 - 7,34 (m, 2 H), 7,86 - 7,97 (m, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 9,82 (s, 1 H).
Ejemplo de referencia 21:
[{[16,20-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-12H-17,13-(azen)-11,7-(meten)-6,1,12,14-benzoxatiadiazaciclononadecin-9-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-ferc-butilo
Figure imgf000123_0001
Preparación del intermedio 21.1:
[(3-{4-[(2-bromo-5-fluorofenil)sulfanil]butoxi}-5-nitrobencil)(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-ferc-butilo
Figure imgf000123_0002
A una solución de {[3-(4-hidroxibutoxi)-5-nitrobencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-ferc-butilo (véase el intermedio 15.4; 1,00 g), 2-bromo-5-fluorobencenotiol (514 mg, adquirido de Oakwood Chemicals) y trifenilfosfina (717 mg) en diclorometano (10 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (540 pl) y la reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,03 g, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento a): Tr= 1,51 min; EM (IEN pos): m/z = 591 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 22 °C) 6/ppm = 1,38 (s, 9H), 1,75 - 1,85 (m, 2 H), 1,88 - 1,96 (m, 2H), 3,07 - 3,19 (m, 5H), 4,14 -4,22 (m, 2H), 4,94 -5,08 (m, 2H), 6,90 -7,02 (m, 1H), 7,19 -7,27 (m, 1H), 7,40 -7,49 (m, 1H), 7,59 -7,66 (m, 1H), 7,74 - 7,80 (m, 1H), 7,88 - 7,93 (m, 1H).
Preparación del intermedio 21.2:
{[3-(4-{[5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]sulfanil}butoxi)-5-nitrobencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000124_0001
Una suspensión de [(3-{4-[(2-bromo-5-fluorofenil)sulfanil]butoxi}-5-nitrobencil)(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (1,90 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (979 mg), acetato de potasio (1,58 g) y diclorobis(triciclohexilfosfino)paladio (II) (119 mg) en 1,4-dioxano ( 6 6 ml) se calentó a 110 °C durante 7 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró (la torta de filtro se lavó con acetato de etilo) y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) dio como resultado el compuesto del título (820 mg) en forma de una mezcla con el correspondiente ácido borónico y algunas otras impurezas. Dicho material se usó sin más purificación en la etapa siguiente.
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,53 min; EM (IEN pos): m/z = 639 [M+H]+
Preparación del intermedio 21.3:
{[3-(4-{[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenil]sulfanil}butoxi)-5-nitrobencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000124_0002
A una suspensión de {[3-(4-{[5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]sulfanil}butoxi)-5-nitrobencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo en bruto (820 mg), 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (295 mg, adquirida de Apollo Scientific) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (120 mg) en 1,2-dimetoxietano (3,8 ml) se le añadió solución acuosa de carbonato de potasio (2,2 ml, 2,0 M) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 3,5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) dio como resultado el compuesto del título crudo (300 mg) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,53 min; EM (IEN pos): m/z = 643 [M+H]+
Preparación del intermedio 21.4:
{[3-amino-5-(4-{[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenil]sulfanil}butoxi)bencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000125_0001
A una solución de {[3-(4-{[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenil]sulfanil}butoxi)-5-nitrobencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo en bruto (300 mg) en metanol (11 ml) y THF (1,1 ml) se le añadió platino al 1 % y vanadio al 2 % sobre carbón activado (45,5 mg). La mezcla se purgó con gas hidrógeno (101,32 kPa) y se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título crudo (347 mg) que se usó sin más purificación.
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,39 min; EM (IEN pos): m/z = 614 [M+H]+
Ejemplo 21 - Preparación del producto final:
Una suspensión desgasificada de {[3-amino-5-(4-{[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenil]sulfanil}butoxi)bencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo en bruto (170 mg), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-terc-butiléter (45,9 mg), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (26,4 mg) y fosfato de potasio (294 mg) en tolueno (17 ml) y N-metilpirrolidona (1,7 ml) se calentó a 130 °C durante 18 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (20 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. La purificación por CLAR preparativa dio como resultado el compuesto del título (9,2 mg, 97 % de pureza).
Purificación por CLAR
Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; columna: Waters XBrigde C18 5 p 100 x 30 mm; eluyente A: agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0,00-0,50 min 44 % de B (25->70 ml/min), 0,51-7,50 min 44-64 % de B (70 ml/min), Barrido de DAD: 210-400 nm
CL-EM (Procedimiento b): Tr= 1,35 min; EM (IEN pos): m/z = 577 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 295 K) 5/ppm = 1,35 - 1,42 (m, 9H), 1,74 - 1,90 (m, 4H), 3,08 - 3,13 (m, 3H), 3,16 -3,26 (m, 2H), 3,98 - 4,09 (m, 2H), 4,66 - 4,73 (m, 2H), 6,46 - 6,57 (m, 1H), 6,71 - 6,77 (m, 1H), 7,06 - 7,15 (m, 1H), 7,35 - 7,47 (m, 2H), 8,14 - 8,23 (m, 1H), 8,69 - 8,78 (m, 1H), 9,93 - 9,97 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 22:
(rac)-16,20-difluoro-9-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-12H-17,13-(azen)-11,7-(meten)-6,1,12,14-benzoxatiadiazacidononadecino
Figure imgf000126_0001
Una solución de[{[16,20-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-12H-17,13-(azen)-11,7-(meten)-6,1,12,14-benzoxatiadiazaciclononadecin-9-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (8,00 mg) en diclorometano (2,0 ml) se trató con ácido trifluoroacético (27 |jl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. El valor del pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH > 7 mediante la adición de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla luego se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. La purificación por CLAR dio como resultado el compuesto del título (3,9 mg, 99 % de pureza).
Purificación por CLAR:
Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; columna: Waters XBrigde C18 5 j 100 x 30 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0,00-0,50 min 17 % de B (25->70 ml/min), 0,51-5,50 min 33-53 % de B (70 ml/min), barrido de DAD: 210-400 nm.
CL-EM (Procedimiento a): Tr = 1,10 min; EM (IEN pos): m/z = 477 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 295 K) 6/ppm = 1,74 - 1,94 (m, 4H), 2,72 - 2,86 (m, 3H), 3,12 - 3,26 (m, 2H), 3,50 -3,59 (m, 1H), 3,98 - 4,15 (m, 2H), 4,15 - 4,28 (m, 2H), 6,41 - 6,58 (m, 1H), 6,62 - 6,85 (m, 1H), 7,02 - 7,20 (m, 1H), 7,34 - 7,50 (m, 2H), 8,07 - 8,25 (m, 1H), 8,61 - 8,77 (m, 1H), 9,78 - 9,95 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 23:
(rac)-16,20-difluoro-6-metil-9-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H,12H-13,17-(azen)-11,7-(meten)-1,6,12,14-benzoxatriazaciclononadecino
Figure imgf000126_0002
Se añadió ácido trifluoroacético (0,056 ml) a una solución en agitación de [{[16,20-difluoro-6-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H,12H-13,17-(azen)-11,7-(meten)-1,6,12,14-benzoxatriazaciclononadecin-9-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (véase el ejemplo 6; 13 mg) en DCM (0,1 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El valor del pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 9 mediante la adición de una solución acuosa de carbonato de potasio (2 M) y se extrajo tres veces con diclorometano. La fase orgánica combinada se filtró usando un filtro Whatman y se concentró para dar el compuesto del título (7 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 295 K) 6 /ppm = 1,61 - 1,74 (m, 2H), 1,81 (d a, 2H), 2,65-2,88 (m, 6 H), 3,14 - 3,31 (m, 2H), 4,03 (d, 1H), 4,14 - 4,35 (m, 4H), 6,27 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6 , 8 6 (td, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,36 (ddd, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 9,52 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 24:
[{[16,20-difluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H,12H-13,17-(azen)-11,7-(meten)-1,6,12,14-benzoxatriazaciclononadecin-9-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000127_0001
Preparación del intermedio 24.1:
3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitroanilina
Figure imgf000127_0002
Se añadió cloruro de tionilo (12,9 ml) gota a gota a una suspensión en agitación de (3-amino-5-nitrofenil)metanol (4,95 g) en DCM (96 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a reflujo durante 18 h. Después de enfriar la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetona (440 ml). Se añadió una solución acuosa de tiometóxido de sodio (21 %, 39 ml) con agitación a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexano a hexano/acetato de etilo al 40 %) para dar el compuesto del título (4,85 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 295 K) 6 /ppm = 1,96 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 5,83 (s, 2H), 6,89 (t, 1H), 7,26 (s, 2H).
Preparación del intermedio 24.2:
N-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenil}-2-nitrobencensulfonamida
Figure imgf000128_0001
Se añadió piridina (0,49 ml) a una suspensión en agitación de 3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitroanilina (1,00 g) y cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (1,34 g) en diclorometano (6,1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche. Se añadió una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (1 N, 8 ml) antes de extraer la mezcla tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio, se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano/acetato de etilo al 50 %) para dar el compuesto del título (1,80 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 295 K) 6 /ppm = 1,82 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,79 - 7,91 (m, 4H), 7,95 - 8,09 (m, 2H), 11,35 (s a, 1H).
Preparación del intermedio 24.3:
4-[2-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}butoxi)-4-fluorofenil]-2-cloro-5-fluoropirimidina
Figure imgf000128_0002
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (9,84 ml) gota a gota a una mezcla en agitación de 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenol (6,00 g), 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butan-1-ol (10,11 g) y trifenilfosfina (13,49 g) en THF a 0 °C y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano/acetato de etilo al 2 0 %) para dar el compuesto del título deseado (11,1 g; 25,9 mmol), que aún contenía algunas impurezas.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 295 K) 6 /ppm = -0,02 (s, 6 H), 0,77 - 0,92 (m, 9H), 1,39 - 1,57 (m, 2H), 1,57 - 1,76 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 6,82 - 7,06 (m, 1H), 7,06 - 7,21 (m, 1H), 7,46 - 7,63 (m, 1H), 8,91 (d, 1H).
Preparación del intermedio 24.4:
4-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]butan-1-ol
Figure imgf000129_0001
Una mezcla de 4-[2-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butoxi)-4-fluorofenil]-2-cloro-5-fluoropirimidina (11,1 g) en THF ( 6 6 6 ml) y una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (2 M, 327 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El valor del pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH > 7 mediante la adición de bicarbonato de sodio sólido. Se añadió cloruro de sodio sólido y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó y se concentró para dar el producto en bruto, que se usó sin más purificación (9,86 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 295 K) 6 /ppm = 1,37 - 1,52 (m, 2H), 1,59 - 1,75 (m, 2H), 3,35 - 3,45 (m, 2H), 3,95 -4,16 (m, 2H), 4,32 -4,51 (m, 1H), 6,87 -7,02 (m, 1H), 7,09 -7,21 (m, 1H), 7,54 (dd, 1H), 8,93 (d, 1H).
Preparación del intermedio 24.5:
N-{4-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]butil}-N-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenil}-2-nitrobencensulfonamida
Figure imgf000129_0002
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,74 ml) gota a gota a una mezcla en agitación de 4-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]butan-1-ol (591 mg; véase el intermedio 1.3), N-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenil}-2-nitrobencensulfonamida (720 mg) y trifenilfosfina (985 mg) en DCM (29 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa (condiciones básicas) para dar el compuesto del título (418 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 295 K) 6 /ppm = 1,39 - 1,53 (m, 2H), 1,62 - 1,71 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 3,76 - 3,85 (m, 4H), 4,05 (t, 2H), 6,96 (td, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,77 - 7,81 (m, 2H), 7,86 - 7,97 (m, 3H), 8,21 (t, 1H), 8,76 (d, 1H).
Preparación del intermedio 24.6:
(rac)-N-{4-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]butil}-N-{3-[(metilsulfinil)metil]-5-nitrofenil}-2-nitrobencensulfonamida
Figure imgf000130_0001
A una solución en agitación de N-{4-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]butil}-N-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenil}-2-nitrobencensulfonamida (418 mg) en MeCN (16,4 ml) a 0 °C se le añadió cloruro de hierro (III) (2,9 mg) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadió ácido peryódico (150 mg) y la mezcla se agitó durante 2 h mientras se enfriaba con un baño de hielo. La reacción se detuvo vertiéndola en hielo y se añadió tiosulfato de sodio acuoso saturado (30 ml). La mezcla se agitó durante 10 min y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo/THF 1:1; (50 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM a DCM/EtOH al 50 %) para obtener el compuesto del título (220 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 6 /ppm = 1,39 - 1,51 (m, 2H), 1,62 - 1,71 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,82 (t a, 2H), 4,01 -4,11 (m, 3H), 4,30 (d, 1H), 6,96 (td, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,75 - 7,82 (m, 2H), 7,89 - 8,00 (m, 3H), 8,20 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,78 (d, 1H).
Preparación del intermedio 24.7:
{[3-({4-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]butil}amino)-5-nitrobencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-ferc-butilo
Figure imgf000130_0002
A una suspensión de (rac)-N-{4-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]butil}-N-{3-[(metilsulfinil)metil]-5-nitrofenil}-2 -nitrobencensulfonamida (420 mg), carbamato de ferc-butilo (106 mg), óxido de magnesio (97 mg) y dímero de acetato de rodio (II) (7 mg) en DCM (21 ml) se añadió diacetato de yodobenceno (292 mg) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 18 h a 45 °C. La mezcla de reacción se concentró hasta un volumen de aproximadamente 3 ml y la mezcla se purificó luego por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 20 % al 70 %) para dar el compuesto del título deseado (396 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, 295 K) 6 /ppm = 1,37 (s, 9H), 1,40 - 1,53 (m, 2H), 1,61 - 1,71 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,76 - 3,88 (m, 2H), 4,00 - 4,07 (m, 2H), 4,98 - 5,09 (m, 2H), 6,96 (td, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,76 - 7,84 (m, 3H), 7,89 - 7,98 (m, 2H), 8,06 (t, 1H), 8,31 (t, 1H), 8,77 (d, 1H).
Preparación del intermedio 24.8:
{[3-({4-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]butil}amino)-5-nitrobencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-ferc-butilo
Figure imgf000131_0001
Una suspensión de {[3-({4-[2-(2-doro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]butil}amino)-5-nitrobencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo (200 mg) y carbonato de cesio (161 mg) en DMF (4,7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos antes de añadir tiofenol (33 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio, se secó y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Autopurifier; condiciones ácidas) para dar el compuesto del título (90 mg), que aún contenía ligeras impurezas.
Preparación del intermedio 24.9:
{[3-amino-5-({4-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]butil}amino)bencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000131_0002
Se añadió platino al 1 % y vanadio al 2 %, sobre carbón activado (polvo humedecido al 50-70 %, 21 mg) a una solución de {[3-({4-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]butil}amino)-5-nitrobencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo (80 mg) en metanol (21 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Autopurifier, condiciones ácidas) para dar el compuesto del título (14 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 295 K) 6 /ppm = 1,39 (m, 9H), 1,50 - 1,63 (m, 2H), 1,67 - 1,77 (m, 2H), 2,97 (t a, 2H), 3,11 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 4,58 - 4,67 (m, 2H), 6,14 - 6,34 (m, 3H), 6,98 (td, 1H), 7,09 - 7,23 (m, 1H), 7,54 (dd, 1H), 8,87 (d, 1H).
Ejemplo 24 - Preparación del producto fina l:
Una mezcla de {[3-amino-5-({4-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]butil}amino)bencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo (14,0 mg), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) y metil-terc-butiléter (1,9 mg; adquirido de ABCR GmbH & CO. kG) y 2­ (diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (1,1 mg; adquirido de Aldrich Chemical Company Inc.) y fosfato de potasio (24,9 mg) en tolueno (1,8 ml) y NMP (0,2 ml) se agitó en atmósfera de argón a 110 °C durante 3 h. Después de enfriar, el lote se diluyó con solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Autopurifier; condiciones básicas) para dar el compuesto del título deseado ( 6 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 295 K) 6 /ppm = 1,37 (s, 9H), 1,66 (d a, 2H), 1,80 (s a, 2H), 3,02 - 3,14 (m, 5H), 4,25 (t a, 2H), 4,52 - 4,59 (m, 2H), 5,96 (t, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 6 , 8 6 (td, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 9,50 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 25:
(rac)-16,20-difluoro-9-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H,12H-13,17-(azen)-11,7-(meten)-1,6,12,14-benzoxatriazaciclononadecino
Figure imgf000132_0001
Se añadió ácido trifluoroacético (0,03 ml) a una solución en agitación de [{[16,20-difluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H,12H-13,17-(azen)-11,7-(meten)-1,6,12,14-benzoxatriazaciclononadecin-9-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo ( 6 mg) en DCM (0,1 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo tres veces con acetato de etilo/THF (1:1). La fase orgánica combinada se secó y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Autopurifier; condiciones básicas) para dar el producto deseado (4 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 295 K) 6 /ppm = 1,67 (s a, 2H), 1,77 - 1,84 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,01 - 3,08 (m, 2H), 3,42 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 4,25 (t a, 2H), 5,91 (t, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 6 , 8 6 (td, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,45 (s, 1H).
La tabla 1 siguiente proporciona una imagen general de los compuestos descritos en la sección de ejemplos:
Tabla 1
Figure imgf000132_0002
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000133_0001
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000134_0001
Ċ
Ĩcontinuación)
Figure imgf000135_0001
Ċ
Ĩcontinuación)
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000138_0001
Ċ
Ĩcontinuación)
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Resultados:
Tabla 2: Inhibición para CDK9 y CDK2 de los compuestos de acuerdo con la presente invención
Los valores de la CI50 (concentración inhibidora al 50 % del efecto máximo) se indican en nM, "n.a." significa que los compuestos no fueron analizados en el ensayo respectivo.
©: Número de ejemplo
©: CDK9: ensayo de CDK9/CycT1 cinasa como se describe en el procedimiento 1a. de Materiales y procedimientos
®:CDK2: ensayo de CDK2/CycE cinasa como se describe en el procedimiento 2. de Materiales y procedimientos ®: Selectividad de CDK9 respecto de CDK2: CI50 de (CDK2 )/CI50 de (CDK9) de acuerdo con los procedimientos la. y 2a. de Materiales y procedimientos
©: CDK9 con alta concentración de ATP: ensayo de CDK9/CycT1 cinasa como se describe en el procedimiento lb. de Materiales y procedimientos
©: CDK2 con alta concentración de ATP: ensayo de CDK2/CycE cinasa como se describe en el procedimiento 2b. de Materiales y procedimientos
©: Selectividad de CDK9 con alta concentración de ATP respecto de CDK2 con alta concentración de ATP: CI50 (CDK2 con alta concentración de ATP)/CI50 CDK9 con alta concentración de ATP) de acuerdo con los procedimientos 1b. y 2b. de Materiales y procedimientos
De manera notable, en los ensayos de CDK9, como ha descrito anteriormente en los procedimientos 1a. y 1b. de Materiales y procedimientos, la potencia resolutiva está limitada por las concentraciones enzimáticas, el límite inferior para las CI50 es de aproximadamente 1-2 nM en el ensayo de CDK9 de alta concentración de ATP y de 2-4 nM en los ensayos de CDK de baja concentración de ATP. Para los compuestos que exhiben una CI50 en este rango la afinidad real por CDK9 y, por lo tanto, la selectividad por CDK9 respecto de CDK2 puede ser incluso mayor, es decir, para estos compuestos, los factores de selectividad calculados en las columnas 4 y 7 de la tabla 2, a continuación, son valores mínimos, también podrían ser mayores.
Tabla 2
Figure imgf000141_0001
continuación
Figure imgf000142_0001
continuación
Figure imgf000143_0001
continuación
Figure imgf000144_0001
continuación
Figure imgf000145_0001
Ċ
continuación
Figure imgf000146_0001
Ċ
continuación
Figure imgf000147_0001
continuación
Figure imgf000148_0001
Tablas 3a y 3b: Inhibición de la proliferación de células HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 y MOLM-13 por parte de compuestos de acuerdo con la presente invención, determinados como se describe en el procedimiento 3 de Materiales y procedimientos. Todos los valores de la CI50 (concentración inhibitoria al 50 % del efecto máximo) se indican en nM, "n.a." significa que los compuestos no han sido analizados en el ensayo respectivo.
©: Número de Ejemplo
©: Inhibición de la proliferación celular de HeLa
®: Inhibición de la proliferación celular de HeLa-MaTu-ADR
©: Inhibición de la proliferación celular de NCI-H460
©: Inhibición de la proliferación celular de DU145
©: Inhibición de la proliferación celular de Caco-2
©: Inhibición de la proliferación celular de B16F10
® : Inhibición de la proliferación celular de A2780
@: Inhibición de la proliferación celular de MOLM-13
Tabla 3a: Indicaciones representadas por las líneas celulares
Figure imgf000148_0002
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
Tabla 4a: Constantes de disociación en el equilibrio Kd [1/s], constantes de velocidad de disociación koff [1/s] y tiempos de permanencia en el objetivo [min] según se ha determinado mediante el procedimiento 8 a 25 °C como se describe en Materiales y procedimientos. Se indican ligeras variaciones de los parámetros experimentales mediante las letras (A-G):
Parámetros A: Descritos en Materiales y procedimientos sección 8.
Parámetros B: velocidad: 100 j l jl/min, tiempo de inyección: 70 s, tiempo de disociación: 1 2 0 0 s, diluciones seriales de compuesto (3,13 nM hasta 100 nM)
Parámetros C: velocidad: 50 j l jl/min, tiempo de inyección: 60 s, tiempo de disociación: 1 2 0 0 s, diluciones seriales de compuesto (0,82 nM hasta 2 0 0 nM)
Parámetros D: velocidad: 100 j l jl/min, tiempo de inyección: 80 s, tiempo de disociación: 1 2 0 0 s diluciones seriales de compuesto (3,13 nM hasta 100 nM)
Parámetros E: velocidad: 100 j l jl/min, tiempo de inyección: 70 s, tiempo de disociación: 1 1 0 0 s, diluciones seriales de compuesto (0,78 nM hasta 25 nM) y medidas a 37 °C
Parámetros F: velocidad: 100 j l jl/min, tiempo de inyección: 70 s, tiempo de disociación: 1 1 0 0 s, diluciones seriales de compuesto (1,56 nM hasta 50 nM)
Parámetros G: velocidad: 100 j l jl/min, tiempo de inyección: 70 s, tiempo de disociación: 1 1 0 0 s, diluciones seriales de compuesto (3,13 nM hasta 100 nM)
Las constantes de la tasa de disociación por debajo de lo que se puede resolver con el respectivo ensayo se informan usando el símbolo "<" (por ejemplo, < 2,5 E-5 s-1)
Los valores rotulados con "*" representan medias aritméticas de más de un valor.
©: Número de Ejemplo
©: Constante de disociación en equilibrio Kd [1/s]
®: Constante de velocidad de disociación koff [1/s]
©: Tiempos de permanencia en el objetivo [min]
©: Parámetros experimentales como se han especificado con anterioridad [A-G]
Tabla 4a:
Figure imgf000159_0001
Ċ
continuación
Figure imgf000160_0001
continuación
Figure imgf000161_0001
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000162_0001
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000163_0001
(continuación)
Figure imgf000164_0001
Tabla 4b: Constantes de disociación en equilibrio Kd [1/s], constantes de tasa de disociación koff [1/s] y tiempos de permanencia en el objetivo [min] como se determina por el procedimiento 8 a 37 °C como se describe en Materiales y procedimientos. Ligeras variaciones de los parámetros experimentales se indican por las letras (A-G):
Parámetros A: Descritos en Materiales y procedimientos sección 8.
Parámetros B: velocidad: 100 j l jl/m in , tiempo de inyección: 70 s, tiempo de disociación: 1200 s, diluciones seriales de compuesto (3,13 nM hasta 100 nM)
Parámetros C: velocidad: 50 j l jl/m in , tiempo de inyección: 60 s, tiempo de disociación: 1200 s, diluciones seriales de compuesto (0,82 nM hasta 200 nM)
Parámetros D: velocidad: 100 j l jl/m in, tiempo de inyección: 80 s, tiempo de disociación: 1200 s. diluciones seriales de compuesto (3,13 nM hasta 100 nM)
Parámetros E velocidad: 100 j l jl/m in , tiempo de inyección: 70 s, tiempo de disociación: 1100 s, diluciones seriales de compuesto (0,78 nM hasta 25 nM) y medidas a 37 °C
Parámetros F: velocidad: 100 j l jl/m in , tiempo de inyección: 70 s, tiempo de disociación: 1100 s, diluciones seriales de compuesto (1,56 nM hasta 50 nM)
Parámetros G: velocidad: 100 j l jl/m in , tiempo de inyección: 70 s, tiempo de disociación: 1100 s, diluciones seriales de compuesto (3,13 nM hasta 100 nM)
Las constantes de la tasa de disociación por debajo de lo que se puede resolver con el respectivo ensayo se informan usando el símbolo "<" (por ejemplo, < 8,0 E-5 s-1).
Los valores rotulados con "*" representan medias aritméticas de más de un valor.
©: Número de Ejemplo
©: Constante de disociación en equilibrio Kd [1/s]
®: Constante de tasa de disociación koff [1/s]
©: Tiempo de permanencia en el objetivo [min]
©: Parámetros experimentales como se ha especificado con anterioridad [A-G]
Se espera que el tiempo de permanencia prolongado de los inhibidores macrocíclicos de la CDK9 de acuerdo con la invención den como resultado un efecto inhibidor sostenido sobre la señalización de la CDK9, contribuyendo en última estancia con la asociación al objetivo sostenida y la eficacia antitumoral.
Tabla 4b:
Figure imgf000165_0001
Ċ
Ĩcontinuación)
Figure imgf000166_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula general (I)
    Figure imgf000167_0001
    en el que
    A representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
    G, E representan, de modo independiente entre sí, un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -CH(alquilo C1-C6 )-, -C(alquilo C1-Ca)2-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-;
    L representa un resto alquileno C2-C8 ,
    en el que dicho resto está opcionalmente sustituido con
    (i) un sustituyente seleccionado entre hidroxi, -NR6R7, alquenilo C2-C3-, alquinilo C2-C3-, cicloalquilo C3-C4-, hidroxi-alquilo C1-C3 , -(CH2 )NR6R7 y/o
    (ii) uno o dos o tres o cuatro sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno y alquilo C1-C3-,
    o en el que
    un átomo de carbono de dicho resto de alquileno C2-C8 forma un anillo de tres o cuatro miembros junto con un resto bivalente al cual está unido, en el que dicho resto bivalente se selecciona entre -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-; X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N; R1 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6-, alquenilo C3-C6-, alquinilo C3-C6-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, heteroarilo-, fenil-alquilo C1-C3- y heteroaril-alquilo C1-C3-,
    en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-C6-, halo-alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2 , alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, A/-metil-A/-acet¡lamino-, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2;
    R2 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    R3, R4 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=o)NR6R7, alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, heteroarilo-, en el que dicho grupo alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo- o heteroarilo- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2 , alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas cíclicas, haloalquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    R6, R7 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, bencilo- y heteroarilo-, en el que dicho grupo alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, bencilo- o heteroarilo- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2 , alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3- o
    R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica;
    R8 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6-, halo-alquilo C1-C3-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclilo-, fenilo-, bencilo- y heteroarilo-,
    en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-,
    RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6-,
    o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    2. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
    A representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
    G, E cada uno representa, de modo independiente entre sí, un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -CH(alquilo C1-C3)-,-S-,-S(=O)2-, con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-;
    L representa un resto alquileno C2-C5, en el que dicho resto está opcionalmente sustituido con (i) un sustituyente seleccionado entre hidroxi, cicloalquilo C3-C4-, hidroxi-alquilo C1-C3, -(CH2)NR6R7 y/o (ii) uno o dos o tres sustituyentes más, iguales o diferentes, seleccionados entre un átomo de flúor y un grupo alquilo C1-C3-;
    X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
    R1 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6- y cicloalquilo C3-C5-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-C3-, fluoro-alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2;
    R2 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C2-, fluoro-alquilo C1-C2-;
    R3, R4 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C2-, fluoro-alquilo C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-;
    R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7, alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C5-, fenilo-, en el que dicho grupo alquilo C1-C6-, cicloalquilo fenilo- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-;
    R6, R7 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C5-, fenilo- y bencilo-, en el que dicho grupo alquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C5-, fenilo- o benciloestá opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2- o
    R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica;
    R8 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6-, fluoro-alquilo C1-C3-, cicloalquilo C3-C5-, fenilo- y bencilo-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-,
    RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3-,
    o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    3. El compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que
    A representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
    E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -CH(alquilo C1-C3)-, -S-;
    G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -CH(alquilo C1-C3)-, -S-, -S(=O)2-; con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-;
    L representa un resto alquileno C2-C5, en el que dicho resto está opcionalmente sustituido con
    (i) un sustituyente seleccionado entre cicloalquilo C3-C4- e hidroximetilo- y/o
    (ii) uno o dos sustituyentes adicionales, iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-C2-;
    X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
    R1 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C4- y cicloalquilo C3-C5-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, un átomo de flúor, alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C2-, -NH2, -C(=O)OH;
    R2 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo-, metoxi-, trifluorometilo-;
    R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo-, metoxi-, trifluorometilo-, trifluorometoxi-;
    R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
    R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8 , -C(=O)OR8 , -S(=O)2R8 , -C(=O)NR6 R7 , alquilo C1-C4-, en el que dicho grupo alquilo C1-C4- está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de flúor, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3-, -NH2 , alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas;
    R6 , R7 representan, de modo independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4- y cicloalquilo C3-C5-, en el que dicho grupo alquilo C1-C4- o cicloalquilo C3-C5- está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C2-, -NH2 , alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas o
    R6 y R7 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica;
    R8 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6-, fluoro-alquilo C1-C3-, cicloalquilo C3-C5- y bencilo-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C2-, alcoxi C1-C2-, -NH2 ;
    RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3-,
    o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    4. El compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que
    A representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-;
    E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-;
    G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-, -CH2-, -S-; con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-;
    L representa un resto alquileno C2-C5 ;
    X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N; R1 representa un grupo alquilo C1-C4-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C2-, -NH2 , -C(=O)OH;
    R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
    R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un grupo metoxi-;
    R4 representa un átomo de hidrógeno;
    R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8 , -C(=O)OR8 , alquilo C1-C4-, en el que dicho grupo alquilo C1-C4- está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3-, -NH2 , alquilamino-, dialquilamino-;
    R8 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6-, fluoro-alquilo C1-C3- y bencilo-;
    RA representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo- o un grupo etilo-,
    o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    5. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que
    L representa un resto alquileno C3-C4 ,
    o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    6. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que
    A representa un resto bivalente -S(=O)(=NR5 )-;
    E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-;
    G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(H) -; con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-;
    R5 representa un átomo de hidrógeno;
    RArepresenta un átomo de hidrógeno o un grupo metilo-,
    o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    7. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
    A representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-; E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-;
    G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -CH2-, -N(H)-, -S-; con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-;
    L representa un resto alquileno C3-C5 ;
    X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N; R1 representa un grupo alquilo C1-C3-;
    R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
    R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un grupo metoxi-;
    R4 representa un átomo de hidrógeno;
    R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8 , -C(=O)OR8 , alquilo C1-C3-; R8 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C4-, trifluorometilo- y bencilo-;
    RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo-,
    o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    8. El compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
    A representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-; E representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -N(RA)-;
    G representa un resto bivalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -CH2-;
    con la condición de que al menos uno de dichos restos bivalentes G y E sea diferente de -O-;
    L representa un resto alquileno C3-C4 ;
    X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N; R1 representa un grupo metilo-;
    R2 representa un átomo de hidrógeno;
    R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
    R4 representa un átomo de hidrógeno;
    R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, -C(=O)OR8 ;
    R8 representa un grupo seleccionado entre ferc-butilo- y bencilo-;
    RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo-,
    o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    9. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , en el que
    R3 representa un átomo de flúor y
    R4 representa un átomo de hidrógeno,
    o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre
    - 15,19-difluoro-8-[(metilsulfanil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-11H-10,6-(azen)-12,16-(meten)-1,5,11,13-benzoxatriazaciclooctadecino;
    - [{[16,20-difluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H,12H-11,7-(azen)-13,17-(meten)-1,6,12,14-benzoxatriazaciclononadecin-9-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-bencilo;
    - (rac)-16,20-difluoro-9-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H,12H-11,7-(azen)-13,17-(meten)-1,6,12,14-benzoxatriazaciclononadecino;
    - 2,18-difluoro-9-[(metilsulfanil)metil]-13,14,15,16-tetrahidro-6H-7,11-(azen)-5,1-(meten)-12,4,6-benzoxadiazaciclooctadecino;
    - (rac)-2,18-difluoro-9-[(metilsulfinil)metil]-13,14,15,16-tetrahidro-6H-7,11-(azen)-5,1-(meten)-12,4,6-benzoxadiazaciclooctadecino;
    - [{[16,20-difluoro-6-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H,12H-13,17-(azen)-11,7-(meten)-1,6,12,14-benzoxatriazaciclononadecin-9-il]metil}(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-ferc-butilo;
    y un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    11. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como un medicamento.
    12. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o enfermedades cardiovasculares.
    13. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento y/o la prevención de carcinomas de pulmón, carcinomas de próstata, carcinomas de cuello uterino, carcinomas colorrectales, melanomas o carcinomas de ovario.
    14. Uso de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos hiper proliferativos, enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o enfermedades cardiovasculares.
    15. Uso de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de carcinomas de pulmón, carcinomas de próstata, carcinomas de cuello uterino, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario o leucemias.
    16. Uso de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de carcinomas de pulmón no microcíticos, carcinomas de próstata humana no dependientes de hormona, carcinomas de cuello uterino resistentes a multifármacos o leucemias mieloides agudas humanas.
    17. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en combinación con al menos uno o más de otros principios activos.
    18. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 para su uso en el tratamiento y/o prevención de trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o enfermedades cardiovasculares.
    19. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 para su uso en el tratamiento y/o prevención de carcinomas de pulmón, carcinomas de próstata, carcinomas de cuello uterino, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario o leucemias.
    20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en combinación con un adyuvante farmacéuticamente apropiado, no tóxico, inerte.
    21. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20 para su uso en el tratamiento y/o prevención de trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o enfermedades cardiovasculares.
    22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20 para su uso en el tratamiento y/o prevención de carcinomas de pulmón, carcinomas de próstata, carcinomas de cuello uterino, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario o leucemias.
    23. Un compuesto de fórmula general (34)
    Figure imgf000171_0001
    en el que R1, R2, R3, R4 y L son como se definen de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el compuesto de fórmula general (I),
    o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    24. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (35), en cuyo procedimiento un compuesto de fórmula (34), en el que R1, R2, R3, R4, RA y L son como se definen para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
    Figure imgf000172_0001
    se hace reaccionar en reacción de acoplamiento cruzado C-N intramolecular catalizada con paladio,
    Figure imgf000172_0002
    para dar un compuesto de fórmula (35),
    y en cuyo procedimiento el compuesto resultante se convierte opcionalmente, de ser apropiado, con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos en los solvatos, sales y/o solvatos de las sales del mismo.
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