ES2622583T3 - 4-(Orto)-fluorofenil-5-fluoropirimidin-2-ilaminas que contienen un grupo sulfoximina - Google Patents

4-(Orto)-fluorofenil-5-fluoropirimidin-2-ilaminas que contienen un grupo sulfoximina Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I)**Fórmula** en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, fenilalquil C1-C3- o heteroaril-alquil C1-C3-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-Nacetilamino-, aminas cíclicas, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2; R2 representa el grupo**Fórmula** R3, R4 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, ciano, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, hidroxi, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(O)R8, -C(O)OR8, -S(O)2R8, - C(O)NR9R10, -P(O)(OR11)2, -CH2OP(OR11)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que 15 dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, N-metil-N-acetilamino, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R6, R7 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R8 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, N-metil-N-acetilamino, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R9, R10 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, N-metil-N-acetilamino, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica; R11 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquil C1-C4- o bencilo, y los enantiómeros, diasterómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo, con la condición de que el compuesto no sea [(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-λ6-sulfaniliden]carbamato de etilo racémico.

Description

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4-(Orto)-fluorofenil-5-fluoropirimidin-2-ilaminas que contienen un grupo sulfoximina
La presente invencion se refiere a derivados de 4-(orto)-fluorofenil-5-fluoropirimidin-2-ilamina que contienen un grupo sulfoximina y que presentan la formula general (I), como se describen y definen en el presente documento, con procedimientos para prepararlos, con su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de diversos trastornos, particularmente de los trastornos hiperproliferativos, de las enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de las enfermedades cardiovasculares, y con compuestos intermedios utiles para preparar los compuestos de formula general (I).
Las protefnas de la familia de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) son reguladores fundamentales del ciclo celular (lo que se aplica a las CDK del ciclo celular), participan en la regulacion de la transcripcion de los genes (lo que se aplica a las CDK de la transcripcion) y cumplen otras funciones. Para ejercer sus efectos, las CDK deben activarse, lo cual puede ocurrir a traves de la asociacion con una subunidad reguladora, que suele ser una ciclina. Las CDK del ciclo celular, que incluyen el complejo de la CDK1 y la ciclina B, el complejo de la CDK2 y la ciclina A, el complejo de la CDK2 y la ciclina E, el complejo de la CDK4 y la ciclina D y el complejo de la CDK6 y la ciclina D, son activadas consecutivamente para participar en el ciclo celular. Las cDk de la transcripcion, que incluyen el complejo de la CDK9 y la ciclina T y el complejo de la CDK7 y la ciclina H, regulan la actividad de la ARN polimerasa II cuando se fosforila el dominio en su extremo carboxilo (CTD). El factor de transcripcion positivo b (P-TEFb) es un heterodfmero de la CDK9 y una de cuatro ciclinas posibles, la ciclina T1, la ciclina K, la ciclina T2a o la ciclina T2b.
Mientras que la CDK9 (que tiene la identificacion del banco de genes del NCBI 1025) se implica exclusivamente en la regulacion de la transcripcion, la CDK7 tambien participa en la regulacion del ciclo celular como una quinasa que activa otras CDK (CAK).
La transcripcion de los genes por la ARN polimerasa II comienza cuando se ensambla el complejo previo al inicio en la region promotora, despues de lo cual los residuos de serina 5 y 7 del CTD son fosforilados por la CDK7/ciclina H. En la mayorfa de los genes, la ARN polimerasa II deja de transcribir el ARNm una vez que se ha desplazado 20-40 nucleotidos a lo largo del ADN que hace las veces de molde. Esta pausa que realiza la ARN polimerasa II cerca del promotor es mediada por factores negativos para la continuacion de la transcripcion, y se reconoce que es un mecanismo de control importante para regular la expresion de los genes que son inducidos rapidamente en respuesta a diversos estfmulos (Cho y col., Cell Cycle 9, 1697, 2010). El P-TEFb cumple una funcion crucial en la resolucion de la pausa que se induce cerca del promotor, ya que media en la transicion hasta un estado de continuacion de la produccion, para lo cual se fosforila el residuo de serina 2 del CTD y se fosforilan y se inactivan los factores negativos para la continuacion de la transcripcion.
La actividad del propio P-TEFb esta regulada por diversos mecanismos. Aproximadamente la mitad del P-TEFb en las celulas toma la forma de un complejo inactivo con el ARN nuclear pequeno 7SK (que se abrevia ARNnp 7SK), la protefna relacionada con La 7 (LARp7/PIP7S) y las protefnas que pueden ser inducidas por la hexametilen bis- acetamida 1 y 2 (HEXIM1/2, He y col., Mol. Cell 29, 588, 2008). La porcion restante del P-TEFb toma la forma de un complejo activo que contiene una protefna que comprende un dominio con bromo Brd4 (Yang y col., Mol. Cell 19, 535, 2005). A traves de una interaccion con las histonas acetiladas, la Brd4 recluta el P-TEFb hacia las areas de la cromatina en las que ha de ocurrir la transcripcion de los genes. Mediante una interaccion alternativa con los reguladores positivos y negativos, el P-TEFb se mantiene en un equilibrio funcional. El P-TEFb unido al complejo con el ARNnp 7SK constituye una reserva desde la cual puede liberarse el P-TEFb activo sobre la base de la demanda de la transcripcion en las celulas y de la proliferacion de las celulas (Zhou y Yik, Microbiol. Mol. Biol. Rev. 70, 646, 2006). Ademas, la actividad del P-TEFb es regulada por diversas modificaciones que ocurren despues de la traduccion, que pueden incluir la fosforilacion, la desfosforilacion, la ubiquitinacion y la actetilacion (puede hallarse una revision en Cho y col., Cell Cycle 9, 1697, 2010).
Una actividad desregulada de la actividad quinasa de CDK9 del heterodfmero del P-TEFb esta asociada con una variedad de configuraciones patologicas humanas, tales como las enfermedades hiperproliferativas (por ejemplo, el cancer), las enfermedades infecciosas inducidas por virus o las enfermedades cardiovasculares.
Se considera que el cancer es un trastorno hiperproliferativo que es mediado por un desequilibrio entre la proliferacion y la muerte de las celulas (la apoptosis). Pueden hallarse niveles elevados de las protefnas antiapoptoticas de la familia Bcl-2 en diversos tumores humanos. Estas protefnas dan como resultado una supervivencia prolongada de las celulas tumorales, lo que implica una resistencia a la terapia. Se demostro que, mediante la inhibicion de la actividad de quinasa del P-TEFb, era posible reducir la actividad de transcripcion de la ARN polimerasa II, lo que daba como resultado una declinacion en la cantidad de protefnas antiapoptoticas, especialmente de Mcl-1 y XIAP, que presentan una vida media breve, con lo que podia inducirse la apoptosis de las celulas tumorales. Otras protefnas diversas que estan asociadas al fenotipo de los tumores transformados (tales como Myc, NF-kB, los transcriptos que responden a los genes o las quinasas mitoticas) son protefnas que tienen vidas medias breves o que estan codificadas por transcriptos con vidas medias breves, que son sensibles a las reducciones en la actividad de la ARN polimerasa II que pueden provocarse a traves de la inhibicion del P- TEFb (puede hallarse una revision en Wang y Fischer, Trends Pharmacol. Sci. 29, 302, 2008).
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Diversos virus aprovechan la maquinaria de transcripcion de la celula huesped para transcribir su propio genoma. Por ejemplo, la ARN polimerasa II del VIH-1 es reclutada hacia la region promotora en la LTR del virus. La protefna activadora de la transcripcion del virus (Tat) se une a los transcriptos nacientes del virus, lo que da como resultado la anulacion de la pausa en la actividad de la ARN polimerasa II que se induce cerca del promotor. En este procedimiento, se recluta el P-TEFb, que es el responsable de promover la continuacion de la transcripcion. Ademas, la protefna Tat provoca un incremento en la fraccion del P-TEFb activo, ya que merced a su accion se reemplazan las protefnas que inhiben el P-TEFb, HEXIM1 y 2, en el complejo del ARNnp 7SK. A traves de los estudios recientes, se ha demostrado que la inhibicion de la actividad de quinasa del P-TEFb es suficiente para bloquear la replicacion del VIH-1, y que para ello, pueden emplearse concentraciones de los inhibidores de quinasas que no resultan toxicas para las celulas huesped (puede hallarse una revision en Wang y Fischer, Trends Pharmacol. Sci. 2008, 29, 302). De manera similar, se ha descripto el reclutamiento del P-TEFb mediado por protefnas de otros virus, tales como el virus de Epstein-Barr que esta asociado a las celulas B cancerosas, donde la protefna antigenica nuclear EBNA2 interactua con el P-TEFb (Bark-Jones y col., Oncogene, 25, 1775, 2006), y el virus linfotropico de las celulas T humanas del tipo 1 (HTLV-1), donde el activador de la transcripcion Tax es el responsable del reclutamiento del P-TEFb (Zhou y col., J. Virol. 80, 4781,2006).
La hipertrofia cardiaca, que es la respuesta adaptativa del corazon a la sobrecarga mecanica y a la presion (lo que puede ocurrir en presencia de estres hemodinamico, por ejemplo, de hipertension o de un infarto de miocardio), puede dar como resultado una insuficiencia cardiaca y la muerte a largo plazo. Se ha demostrado que la hipertrofia cardiaca esta asociada a una actividad de transcripcion incrementada y a una fosforilacion mas elevada del CTD de la ARN polimerasa II en las celulas del musculo cardiaco. Se descubrio que el P-TEFb es activado cuando se disocia del complejo inactivo con el ARNnp 7SK y HEXIM1 y 2. Sobre la base de estos descubrimientos, puede inferirse que la inhibicion farmacologica de la actividad de quinasa del P-TEFb podrfa servir como un abordaje terapeutico para tratar la hipertrofia cardiaca (puede hallarse una revision en Dey y col., Cell Cycle 6, 1856, 2007).
En resumen, sobre la base de la abundante evidencia disponible, puede concluirse que la inhibicion selectiva de la actividad de la quinasa CDK9 en el heterodfmero del P-TEFb (que comprende una quinasa CDK9 y una de las siguientes ciclinas: la ciclina T1, la ciclina K, la ciclina T2a o la ciclina T2b) representa un abordaje innovador para tratar enfermedades como el cancer, las enfermedades provocadas por virus y/o las enfermedades del corazon. La CDK9 pertenece a una familia que comprende al menos 13 quinasas relacionadas estrechamente, de las cuales las que pertenecen al subgrupo de las CDK del ciclo celular cumplen diversas funciones en la regulacion de la proliferacion de las celulas. Por lo tanto, resulta logico esperar que la inhibicion de las CDK del ciclo celular (por ejemplo, la CDK1/ciclina B, la CDK2/ciclina A, la CDK2/ciclina E, la CDK4/ciclina D o la CDK6/ciclina D) y de la CDK9 afecte a los tejidos que presentan una proliferacion normal, tales como la mucosa intestinal, los organos linfaticos y hematopoyeticos y los organos reproductivos. Para maximizar el margen terapeutico de los inhibidores de la quinasa CDK9, se necesitan moleculas que presenten una selectividad elevada por la CDK9.
Los inhibidores de las CDK en general y los inhibidores de la CDK9 se describen en un numero de publicaciones diferentes:
En el documento WO200812970 y en el documento WO200812971 se describen aminopirimidinas 2,4- disustituidas que pueden usarse como inhibidores de las CDK en general. Tambien se menciona que algunos de estos compuestos pueden actuar como inhibidores selectivos de la CDK9 (documento WO200812970) y como inhibidores de la CDK5 (documento WO200812971), pero no se proporcionan valores especfficos para la CI50 sobre la CDK9 (documento WO200812970) o sobre la CDK5 (documento WO200812971).
En el documento WO2008129080 se describen aminopirimidinas 4,6-disustituidas y se demuestra que estos compuestos presentan efectos de inhibicion sobre la actividad de diversas quinasas de protefnas, tales como la CDK1, la cDk2, la CDK4, la CDK5, la CDK6 y la CDK9, con una preferencia por la inhibicion de la CDK9 (ejemplo 80).
En el documento WO2005026129 se describen aminopirimidinas 4,6-disustituidas y demuestra que estos compuestos presentan un efecto inhibitorio sobre la actividad protefna quinasa de diferentes protefnas quinasas, en particular CDK2, CDK4 y CDK9.
En el documento WO2011116951 se describen derivados de triazina sustituidos como inhibidores selectivos de CDK9.
En el documento WO2012117048 se describen derivados de triazina sustituidos como inhibidores selectivos de CDK9.
En el documento WO2012117059 se describen derivados de piridina disustituidos como inhibidores selectivos de CDK9.
En el documento WO2012143399 se describen describe 4-aril-N-fenil-1,3,5-triazin-2-aminas sustituidas como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento EP1218360 B1, que corresponde a US2004116388A1, US7074789B2 y WO2001025220A1, describe derivados de triazinas que pueden usarse como inhibidores de quinasas, pero no se describen inhibidores potentes o selectivos de la CDK9.
El documento WO2008079933 describe derivados de aminopiridinas y de aminopirimidinas que pueden usarse como inhibidores de la CDK1, de la CDK2, de la CDK3, de la CDK4, de la CDK5, de la CDK6, de la CDK7, de la CDK8 o de la CDK9.
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El documento WO2011026917 desvela carboxamidas derivadas de 4-fenilpiridin-2-aminas sustituidas como inhibidores de CDK9.
El documento WO2012066065 describe fenil-heteroraril aminas como inhibidores de CDK9. Se prefiere una selectividad por CDK9 respecto a otras isoformas de CDK, sin embargo, la divulgacion de los datos de inhibicion de CDK esta confinada a CDK 9. No se describen sistemas de anillos bicfclicos unidos a la posicion C4 del nucleo pirimidina. Dentro del grupo unido al C4 del nucleo pirimidina, los fenilos alcoxi pueden referirse como abarcados, pero no hay sugerencia de un patron de sustitucion especffico caracterizado por un atomo de fluor unido al C5 del anillo pirimidina, y una anilina en el C2 de la pirimidina, exhibiendo un grupo sulfonil-metileno sustituido en posicion meta. Los compuestos mostrados en los ejemplos tfpicamente exhiben un grupo cicloalquilo sustituido como R1 pero no fenilo.
El documento WO2012066070 desvela compuestos de 3-(aminoaril)-piridina como inhibidores de CDK9. El nucleo de biarilo obligatoriamente consiste de dos anillos heteroaromaticos.
El documento WO2012101062 desvela compuestos bi-heteroarilo sustituidos que exhiben un nucleo 2-aminopiridina como inhibidores de CDK9. El nucleo biarilo obligatoriamente consiste de dos anillos heteroaromaticos.
El documento WO2012101063 desvela carboxamidas derivadas de 4-(heteroaril)-piridin-2-aminas sustituidas como inhibidores de CDK9.
El documento WO 2012101064 desvela compuestos biaril N-acil pirimidina como inhibidores de CDK9.
El documento WO 2012101065 desvela compuestos biaril pirimidina como inhibidores de CDK9. El nucleo biarilo obligatoriamente consiste de dos anillos heteroaromaticos.
El documento WO 2012101066 desvela compuestos biaril pirimidina como inhibidores de CDK9. La sustitucion R1 del grupo amino unido al nucleo heteroaromatico esta confinada a grupos no aromaticos, pero no cubre fenilos sustituidos. Adicionalmente, el nucleo biarilo obligatoriamente consiste de dos anillos heteroaromaticos.
El documento WO 2013037896 desvela 5-fluoropirimidinas disustituidas como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento WO 2013037894 (publicada posteriormente a la fecha de prioridad de la presente solicitud) describe derivados de 5-fluoropirimidina disustituidos que contienen un grupo sulfoximina como inhibidores selectivos de CDK9. El documento divulga (rac)-etil[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-A6- sulfanilidenjcarbamato como compuesto intermedio 55.2, pero no como compuesto activo inhibidor de CDK9.
En Wang y col. (Chemistry and Biology, 17, 1111-1121, 2010) se describen 2-anilino-4-(tiazol-5-il)pirimidinas que pueden usarse como inhibidores de las CDK de la transcripcion, que presentan actividad anticancerosa en diversos modelos basados en animales.
El documento WO2004009562 desvela triazinas sustituidas que pueden usarse como inhibidores de quinasas. Se proporcionan datos sobre determinados compuestos que inhiben la CDK1 y la CDK4, pero no se proporciona informacion acerca de la CDK9.
El documento WO2004072063 describe heteroaril pirroles sustituidos (pirimidinas y triazinas) que pueden usarse como inhibidores de quinasas de protefnas como la ERK2, la GSK3, la PKA o la CDK2.
El documento WO2010009155 desvela de triazinas y de pirimidinas que pueden usarse como inhibidores de la histona desacetilasa y/o de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK). Se proporcionan datos sobre determinados compuestos que pueden inhibir la CDK2.
El documento WO2003037346 (que corresponde a US7618968B2, US7291616B2, US2008064700A1 y US2003153570A1) se refiere a triazinas y sus usos, que abarcan la inhibicion de la actividad de la beta aciltransferasa de acido lisofosfatfdico (LPAAT-beta) y/o de la proliferacion de determinadas celulas tumorales.
El documento WO2005037800 desvela anilino-pirimidinas sustituidas con sulfoximina como inhibidores de VEGFR y quinasas CDK, en particular VEGFR2, CDK1 y CDK2, que no tienen anillo aromatico unido directamente al anillo pirimidina y que tienen el grupo sulfoximina directamente unido al grupo anilina. No se describen datos de CDK9.
El documento WO2008025556 describe carbamil sulfoximidas que presentan un nucleo de pirimidina y que son utiles como inhibidores de quinasas. No se presentan datos CDK9. No se ejemplifican moleculas, que poseen un nucleo de fluoropirimidina.
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El documento WO2008109943 se refiere a compuestos que son fenil aminopiri(mi)dinas y su uso como inhibidores de quinasa, particularmente como inhibidores de la quinasa JAK2. Los ejemplos espedficos se centran en compuestos que comprenden nucleos de pirimidinas.
El documento WO2009032861 describe pirimidinil aminas sustituidas que pueden usarse como inhibidores de la quinasa JNK. Los ejemplos espedficos se centran en compuestos que comprenden nucleos de pirimidinas.
El documento WO2011046970 se refiere a compuestos que son amino-pirimidinas que pueden usarse como inhibidores de TBKL y/o de IKK epsilon. Los ejemplos espedficos se centran en compuestos que comprenden nucleos de pirimidinas.
El documento WO2012142329 se refiere a compuestos amino-pirimidina como inhibidores de TBKL y/o IKK epsilon.
El documento WO2012139499 desvela anilino-pirimidinas sustituidas con urea como inhibidores de diferentes protemas quinasas.
A pesar de que se conocen diversos inhibidores de las CDK, subsiste la necesidad de inhibidores selectivos de la CDK9 que puedan usarse para tratar enfermedades como los trastornos hiperproliferativos, las enfermedades provocadas por virus y/o las enfermedades del corazon, que presenten una o mas ventajas con relacion a los compuestos que se describen en los antecedentes tecnicos, tales como:
• una actividad y/o una eficacia mejoradas
• un perfil de selectividad por las quinasas que sea beneficioso en el contexto de las aplicaciones terapeuticas
• un perfil de efectos colaterales mejorado, en el que dichos efectos colaterales presenten intensidades reducidas, una (cito)toxicidad reducida
• propiedades fisicoqmmicas mejoradas, tal como solubilidad en fluidos corporales acuosos
• mejores propiedades farmacocineticas, con el proposito, por ejemplo, de reducir la dosis o simplificar el esquema de dosificacion
• fabricacion de sustancia farmaco mas facil por ejemplo por rutas de smtesis mas cortas o purificacion mas facil.
Un objeto particular de la invencion es proporcionar inhibidores de la quinasa CDK9 que presenten una potencia incrementada en el contexto de la inhibicion de la actividad de la CDK9 (lo cual podra demostrarse a traves de una CI50 con un menor valor sobre la CDK9/ciclina T1), en comparacion con los compuestos que se describen en los antecedentes tecnicos.
Otro objeto de la invencion es proporcionar inhibidores de la quinasa CDK9 que, en comparacion con los compuestos que se describen en los antecedentes tecnicos, presenten una mayor selectividad por el complejo de la CDK9 y la ciclina T1 (con relacion al complejo de la CDK2 y la ciclina E).
Otro objeto de la invencion es proporcionar inhibidores de la quinasa CDK9 que muestran una potencia aumentada para inhibir la actividad de CDK9 a concentraciones altas de ATP en comparacion a los compuestos conocidos de la tecnica anterior.
Otro objeto de la invencion es proporcionar inhibidores de CDK9 quinasa, que muestran una actividad antiproliferativa mejorada en lmeas celulares tumorales tal como HeLa en comparacion a los compuestos conocidos de la tecnica anterior.
Otro objeto de la invencion es proporcionar inhibidores de la quinasa CDK9 en los que se observa una estabilidad metabolica mejorada en sistemas in vitro relevantes, tales como incubaciones de hepatocitos de rata, y una mayor vida media terminal tras la administracion in vivo, por ejemplo, tras la administracion intravenosa en ratas.
Ademas, tambien es un objeto de la presente invencion proporcionar inhibidores de CDK9 quinasa, los cuales, en comparacion a los compuestos conocidos de la tecnica anterior, son muy selectivos por CDK9/Ciclina T1 en comparacion a CDK2/Ciclina E, y/o que muestran una potencia aumentada para inhibir la actividad de CDK9 y/o que muestran una actividad antiproliferativa mejorada en lmeas celulares tumorales tal como HeLa y/o que muestran una potencia aumentada para inhibir la actividad de CDK9 a concentraciones altas de ATP, y/o presentan una estabilidad metabolica mejorada en sistemas in vitro relevantes, tales como incubaciones de hepatocitos de rata, y una mayor vida media terminal tras la administracion in vivo, por ejemplo, tras la administracion intravenosa en ratas, en comparacion a los compuestos conocidos de la tecnica anterior.
La selectividad por CDK9 / CDK2 es preferentemente mayor a 15, mas preferentemente mayor a 25, aun mas preferentemente mayor a 40, de particular preferencia mayor a 60 y de mayor preferencia mayor a 100.
La presente invencion se relaciona con compuestos de formula general (I)
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R3
imagen1
5 R
R —N O
\\ 0
R1
N
A.
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N N R2
I
H
(I)
en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, fenil-
alquil C1-C3- o heteroaril-alquil C1-C3-, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2;
R2 representa el grupo
imagen2
R3, R4 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de
halogeno, ciano, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, hidroxi, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R8, -C(O)OR8, -S(O)2R8, -
C(O)NR9R10, -P(O)(OR11)2, -CH2OP(OR11)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que en el que grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino- , aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R6, R7 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de
fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R8 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R9, R10 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, o
R9 y R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina cfclica;
R11 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C4- o bencilo,
y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos, con la condicion de que el compuesto no sea (rac)-[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de etilo.
La presente invencion se relaciona con compuestos de formula general (I) en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heterorarilo,
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fenil-alquil C1-C3- o heteroaril-alquil C1-C3-,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, - OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2;
R2 representa el grupo
F
imagen3
R
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R3, R4 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de
halogeno, ciano, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, hidroxi, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R8, -C(O)OR8, -S(O)2R8, -
C(O)NR9R10, -P(O)(O)2, -CH2OP(O)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R6, R7 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de
fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R8 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R9, R10 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, o
R9 y R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina cfclica; y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invencion son los compuestos de formula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, los compuestos de las formulas que se describen mas adelante en el presente documento que estan comprendidos por la formula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, y los compuestos que estan comprendidos por la formula (I) y que se mencionan mas adelante en el presente documento como formas de realizacion ejemplificativas y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, donde los compuestos que estan comprendidos por la formula (I) y se mencionan mas adelante en el presente documento no son sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden existir, dependiendo de su estructura, en formas estereoisomericas (enantiomeros, diastereomeros). La invencion por lo tanto se relaciona con los enantiomeros o diastereomeros y las mezclas respectivas de los mismos. Los constituyentes estereoisomericamente puros pueden aislarse de maneras conocidas a partir de dichas mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros.
Si los compuestos de acuerdo con la invencion pudieran encontrarse en formas tautomericas, la presente invencion comprende todas las formas tautomericas.
Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden existir en forma libre, por ejemplo, como una base libre o como un acido libre o como un zwitterion o pueden existir en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, tanto una sal de adicion organica o inorganica, particularmente cualquier sal de adicion organica o inorganica fisiologicamente aceptable particularmente cualquier sal de adicion organica o inorganica fisiologicamente aceptable usada comunmente en farmacia.
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Las sales preferidas en el presente documento invencion son sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invencion. Sin embargo, tambien se incluyen las sales que no son adecuadas para aplicaciones farmaceuticas, pero que, por ejemplo, pueden usarse para la aislamiento o purificacion de los compuestos de acuerdo con la invencion. La expresion "sal fisiologicamente aceptable" hace referencia a una sal de adicion acida organica o inorganica relativamente no toxica de un compuesto de la presente invencion, por ejemplo, vease S. M. Berge, y col. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invencion comprenden sales de adicion acida de acidos minerales, acidos carboxflicos y acidos sulfonicos, por ejemplo sales de acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido yodhfdrico, acido sulfurico, acido bisulfurico, acido fosforico, acido nftrico o con un acido organico, como por ejemplo acido formico, acetico, acetoacetico, piruvico, trifluoroacetico, propionico, butfrico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, laurico, benzoico, salicflico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, alcanforico, cinamico, ciclopentanpropionico, digluconico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotfnico, pamoico, pectfnico, persulfurico, 3-fenilpropionico, pfcrico, pivalico, 2-hidroxietansulfonato, itaconico, sulfamico, trifluorometansulfonico, dodecilsulfurico, etansulfonico, bencensulfonico, para-toluensulfonico, metansulfonico, 2-naftalensulfonico, naftalindisulfonico, alcanforsulfonico, cftrico, tartarico, estearico, lactico, oxalico, malonico, succfnico, malico, adfpico, algfnico, maleico, fumarico, D- gluconico, mandelico, ascorbico, glucoheptanoico, glicerofosforico, aspartico, sulfosalicflico, hemisulfurico o tiocianico, por ejemplo.
Las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invencion tambien comprenden sales de bases convencionales, a modo de ejemplos preferidos, sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y potasio), sales de metales alcalino-terreos (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amonfaco o aminas organicas con entre 1 y 16 atomos de C, a modo de ejemplos preferidos, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procafna, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N-metilpiperidina, N- metilglucamina, dimetilglucamina, etilglucamina, 1,6-hexadiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris(hidroximetil)aminometano, aminopropanodiol, base de Sovak, y 1-amino-2,3,4-butanotriol. Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden formar sales con un ion de amonio cuaternario que se puede obtener por cuaternizacion de un grupo basico que contiene nitrogeno con agentes tales como alquilhaluros inferiores como por ejemplo metilo, etilo, propilo, y butilcloruros, -bromuros y -yoduros; dialquilsulfatos como dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilsulfatos, haluros de cadena larga como por ejemplo decilo, laurilo, miristilo y estearilcloruros, -bromuros y -yoduros, aralquilhaluros como bencilo y fenetilbromuros y otros. Los ejemplos de iones de amonio cuaternario adecuados son tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetra(n-propil)amonio, tetra(n-butil)amonio o N-bencil- N,N,N-trimetilamonio.
La presente invencion incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invencion como sales aisladas o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier proporcion.
Solvatos es el termino usado en la invencion para aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invencion que forman un complejo con las moleculas del disolvente por coordinacion en estado solido o lfquido. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinacion se lleva a cabo con agua. Se prefieren los hidratos como solvatos en el presente documento invencion.
La invencion tambien incluye todas las variantes isotopicas adecuadas de un compuesto de la invencion. Una variante isotopica de un compuesto de la invencion se define como una en la cual al menos un atomo se reemplaza por un atomo con el mismo numero atomico pero una masa atomica diferente de la masa atomica usualmente o predominantemente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en un compuesto de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y yodo, como por ejemplo 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I y 131I, respectivamente. Ciertas variaciones isotopicas de un compuesto de la invencion, por ejemplo, aquellas en las que se incorpora uno o mas isotopos radiactivos como por ejemplo 3H o 14C, son utiles en estudios de distribucion tisular de farmacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isotopos tritiados y de carbono 14, por ejemplo, 14C, por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos como por ejemplo deuterio puede ofrecer ciertas ventajas terapeuticas resultantes de su gran estabilidad metabolica, por ejemplo, alta vida media in vivo o requisitos de dosificacion reducidos y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Las variantes isotopicas de un compuesto de la invencion pueden prepararse generalmente por procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la materia como por ejemplo por medio de los procedimientos ilustrativos o por medio de preparaciones descritas en los ejemplos mas adelante, usando las variantes isotopicas apropiadas de los reactivos adecuados.
Adicionalmente, la presente invencion incluye todas las formas cristalinas posibles o polimorfos, de los compuestos de la presente invencion, como polimorfos simples o como una mezcla de mas de un polimorfo, en cualquier relacion.
En consecuencia, la presente invencion incluye todas las sales posibles, polimorfos, metabolitos, hidratos, solvatos, profarmacos (por ejemplo: esteres) de los mismos, y formas diastereoisomericas de los compuestos de la presente invencion como sales simples, polimorfos, metabolitos, hidratos, solvatos, profarmaco (por ejemplo: esteres) de los mismos o formas diastereoisomericas o como mezcla de mas de una sal, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato,
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profarmaco (por ejemplo: esteres) del mismo o forma diastereoisomerica en cualquier relacion.
Para los propositos de la presente invencion, los sustituyentes tienen los siguientes significados, salvo que se especifique lo contrario:
El termino "halogeno", "atomo de halogeno" o "halo" representa fluor, cloro, bromo y yodo, particularmente cloro o fluor, preferentemente fluor.
El termino "alquilo" representa un radical alquilo lineal o ramificado con la cantidad de atomos de carbono indicada especfficamente, por ejemplo en C1-C10, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez atomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonil-, decil-, 2-metilbutilo, 1 -metilbutilo, 1 -etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1- dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1 -metilpentilo, 2-etilbutilo, 1 -etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2- dimetilbutilo, 1, 1 -dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo o 1,2-dimetilbutilo. Si la cantidad de atomos de carbono no se indicara especfficamente, el termino "alquilo" representa un radical alquilo lineal o ramificado que, como regla general, tiene entre 1 y 9, particularmente entre 1 y 6, preferentemente entre 1 y 4 atomos de carbono. Particularmente, el grupo alquilo tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono ("alquilo C1-C6"), por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 2-metilbutilo, 1 -metilbutilo, 1 -etilpropilo, 1,2- dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1 -dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1 -metilpentilo, 2-etilbutilo, 1 -etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1 -dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo o 1,2-dimetilbutilo. Preferentemente, el grupo alquilo tiene 1, 2 o 3 atomos de carbono ("alquilo C1-C3"), metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
La expresion "cicloalquilo C3-C7" debe entenderse como que se refiere a un anillo hidrocarbonado saturado monovalente monocfclico que contiene 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono. Dicho grupo cicloalquilo C3-C7 es, por ejemplo, un anillo hidrocarbonado monocfclico, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Dicho anillo cicloalquilo es no aromatico, pero puede contener opcionalmente uno o mas enlaces dobles por ejemplo cicloalquenilo, como por ejemplo un grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, en el que el enlace entre dicho anillo con el resto de la molecula puede realizarse con cualquier atomo de carbono de dicho anillo, sea saturado o insaturado. En particular, dicho grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C4-C6, un grupo cicloalquilo C5-C6 o un grupo ciclohexilo.
La expresion "cicloalquilo C3-C5" debe entenderse preferentemente como que se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado, monovalente, monocfclico que contiene 3, 4 o 5 atomos de carbono. En particular dicho grupo cicloalquilo C3-C5 es un anillo de hidrocarburo monocfclico tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. Preferentemente dicho grupo "cicloalquilo C3-C5" es un grupo ciclopropilo.
La expresion "cicloalquilo C3-C6" debe entenderse preferentemente como que se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado, monovalente, monocfclico que contiene 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. En particular dicho grupo cicloalquilo C3-C6 es un anillo de hidrocarburo monocfclico tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El termino "heterociclilo" debe entenderse preferentemente como que se refiere a un anillo hidrocarbonado saturado o parcialmente insaturado monovalente monocfclico o bicfclico que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de carbono y que ademas contiene 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre, nitrogeno. Particularmente, el termino "heterociclilo" debe entenderse como que se refiere a un "anillo heterocfclico de entre 4 y 10 miembros".
La expresion "anillo heterocfclico de entre 4 y 10 miembros" debe entenderse preferentemente como que se refiere a un anillo hidrocarbonado saturado o parcialmente insaturado monovalente monocfclico o bicfclico que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de carbono, y que ademas contiene 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre, nitrogeno. Un heterociclilo C3-C9 debe entenderse como que se refiere a un heterociclilo que contiene al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroatomo como atomos del anillo. En consecuencia, en caso de un heteroatomo el anillo es de entre 4 y 10 miembros, en caso de dos heteroatomos el anillo es de entre 5 y 11 miembros y en caso de tres heteroatomos el anillo es de entre 6 y 12 miembros.
Dicho anillo heterocfclico es, por ejemplo, un anillo heterocfclico monocfclico como por ejemplo un grupo oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, 1,4-dioxanilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, 1,3-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo o quinuclidinilo. Opcionalmente, dicho anillo heterocfclico puede contener uno o mas enlaces dobles, por ejemplo, un grupo 4H-piranilo, 2H-piranilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, 1,3-dioxolilo, 4H-1,3,4-tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3- dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotienilo, 2,3-dihidrotienilo, 4,5-dihidrooxazolilo, 4,5-dihidroisoxazolilo o 4H-1,4-tiazinilo o puede estar benzocondensado.
Particularmente un heterociclilo C3-C7 debe entenderse como que se refiere a un heterociclilo que contiene al menos 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroatomo como atomos del anillo. En consecuencia, en caso de un heteroatomo el anillo es de entre 4 y 8 miembros, en caso de dos heteroatomos el
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anillo es de entre 5 y 9 miembros y en caso de tres heteroatomos el anillo es de entre 6 y 10 miembros.
Particularmente un heterociclilo C3-C6 debe entenderse como que se refiere a un heterociclilo que contiene al menos 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroatomo como atomos del anillo. En consecuencia, en caso de un heteroatomo el anillo es de entre 4 y 7 miembros, en caso de dos heteroatomos el anillo es de entre 5 y 8 miembros y en caso de tres heteroatomos el anillo es de entre 6 y 9 miembros.
Particularmente, el termino "heterociclilo" debe entenderse como que es un anillo heterocfclico que contiene 3, 4 o 5 atomos de carbono, y 1, 2 o 3 de los grupos que contienen heteroatomos que se han mencionado (un "anillo heterocfclico de entre 4 y 8 miembros"), mas particularmente dicho anillo puede contener 4 o 5 atomos de carbono, y 1, 2 o 3 de los grupos que contienen heteroatomos que se han mencionado anteriormente (un "anillo heterocfclico de entre 5 y 8 miembros"), mas particularmente dicho heterocfclico anillo es un "anillo heterocfclico de 6 miembros", que debe comprenderse que contiene 4 atomos de carbono y 2 de los grupos que contienen heteroatomos que se han mencionado anteriormente o 5 atomos de carbono y uno de los grupos que contienen heteroatomos que se han mencionado anteriormente, preferentemente 4 atomos de carbono y 2 de los grupos que contienen heteroatomos que se han mencionado anteriormente.
La expresion "alcoxi C1-C6-" debe entenderse preferentemente como que se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado saturado monovalente de formula -O-alquilo, en la que el termino "alquilo" es como se ha definido anteriormente, por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, ferc-butoxi, sec- butoxi, pentiloxi, iso-pentiloxi, n-hexiloxi o un isomero de los mismos. Particularmente, "alcoxi C1-C6-" es un grupo "alcoxi C1-C4-", "alcoxi C1-C3-", metoxi, etoxi o propoxi, preferentemente un grupo metoxi, etoxi o propoxi. Mas preferible es un grupo "alcoxi C1-C2-", particularmente un grupo metoxi o etoxi.
La expresion "fluoroalcoxi C1-C3-" debe entenderse preferentemente como que se refiere a un grupo alcoxi C1-C3- lineal o ramificado saturado monovalente, como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno se reemplaza, en forma identica o diferente, por uno o mas atomos de fluor. Dicho grupo fluoroalcoxi C1- C3- es, por ejemplo, un grupo 1,1-difluorometoxi-, 1,1,1-trifluorometoxi-, 2-fluoroetoxi-, 3-fluoropropoxi-, 2,2,2- trifluoroetoxi- o 3,3,3-trifluoropropoxi-, particularmente un grupo "fluoroalcoxi C1-C2-".
El termino "alquilamino-" debe entenderse preferentemente como que se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado como se ha definido anteriormente. alquilamino (C1-C3)- por ejemplo, significa un grupo monoalquilamino con 1, 2 o 3 atomos de carbono, alquilamino (C1-C6)- con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. El termino "alquilamino-" comprende por ejemplo metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, ferc-butilamino, n-pentilamino- o n- hexilamino-.
El termino "dialquilamino-" debe entenderse preferentemente como que se refiere a un grupo alquilamino con dos grupos alquilo lineales o ramificados como se ha definido anteriormente, que son independientes entre sf. dialquilamino (C1-C3)- por ejemplo, representa un grupo dialquilamino con dos grupos alquilo donde cada uno tiene entre 1 y 3 atomos de carbono por grupo alquilo. El termino "dialquilamino-" comprende, por ejemplo: N,N- Dimetilamino, N,N-Dietilamino, N-Etil-N-metilamino, N-Metil-N-n-propilamino, N-Isopropil-N-n-propilamino, N-t-Butil- N-metilamino, N-Etil-N-n-pentilamino- y N-n-Hexil-N-metilamino-.
La expresion "amina cfclica" debe entenderse preferentemente como que se refiere a un grupo amina cfclico. Preferentemente, una amina cfclica se refiere a un grupo monocfclico con 4 a 10, preferentemente 4 a 7 atomos de anillo de los cuales al menos uno es nitrogeno. Las aminas cfclicas adecuadas son especialmente azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, que pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o dos grupos metilo.
La expresion "halo-alquil C1-C3-" debe entenderse preferentemente como que se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado saturado monovalente en la que la expresion "alquilo C1-C3" es como se ha definido anteriormente, y en la que uno o mas atomos de hidrogeno se reemplaza por un atomo de halogeno, en forma identica o diferente, por ejemplo, atomos de halogeno en forma independiente entre sf. Particularmente, dicho atomo de halogeno es fluor. Un grupo halo-alquil C1-C3- preferido es un grupo fluoro-alquil C1-C3- o, como se utiliza en el presente documento, un grupo fluoroalquilo C1-C3, por ejemplo, un grupo CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3 o -CH2CF3, preferentemente es -CF3.
La expresion "fenil-alquil C1-C3-" debe entenderse preferentemente como que se refiere a un grupo fenilo, en donde uno de los atomos de hidrogeno se reemplaza por un grupo alquil C1-C3-, como se ha definido anteriormente, que une el grupo fenil-alquil C1-C3- a la molecula. Particularmente, "fenil-alquil C1-C3-" es un grupo fenil-alquil C1-C2-, preferentemente bencilo.
El termino "heteroarilo" debe entenderse preferentemente como que se refiere a un sistema de anillos monovalente con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 atomos en el anillo (un grupo "heteroarilo de entre 5 y 14 miembros"), particularmente 5 (un "heteroarilo de 5 miembros") o 6 (un "heteroarilo de 6 miembros") o 9 (un "heteroarilo de 9 miembros") o 10 atomos en el anillo (un "heteroarilo de 10 miembros"), y que contiene al menos un heteroatomo que puede ser identico o diferente a los demas, en el que dicho heteroatomo es por ejemplo oxfgeno, nitrogeno o azufre, y puede ser monocflico, bicflico o tricflico, y ademas en cada caso puede ser benzo-condensado. Particularmente,
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heteroarilo se selecciona entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo etc., y benzoderivados de los mismos, como por ejemplo benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y benzoderivados de los mismos, como por ejemplo quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y benzoderivados de los mismos; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo o oxepinilo, etc. Preferentemente, heteroarilo se selecciona entre heteroarilo monocfclico, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros.
La expresion "heteroarilo de 5 miembros" debe entenderse preferentemente como que se refiere a un sistema de anillos aromatico monovalente con 5 atomos en el anillo y que contiene al menos un heteroatomo que puede ser identico o diferente a los demas, en el que dicho heteroatomo es por ejemplo oxfgeno, nitrogeno o azufre. Particularmente, "heteroarilo de 5 miembros" se selecciona entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo.
La expresion "heteroarilo de 6 miembros" debe entenderse preferentemente como que se refiere a un sistema de anillos aromatico monovalente con 6 atomos en el anillo y que contiene al menos un heteroatomo que puede ser identico o diferente a los demas, en el que dicho heteroatomo es por ejemplo oxfgeno, nitrogeno o azufre. Particularmente, "heteroarilo de 6 miembros" se selecciona entre piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo.
La expresion "heteroaril-alquil C1-C3-" debe entenderse preferentemente como que se refiere a un grupo heteroarilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, cada uno como se ha definido anteriormente, en el que uno de los atomos de hidrogeno se reemplaza por un grupo alquil C1-C3-, como se ha definido anteriormente, que une el grupo heteroaril-alquil C1-C3- a la molecula. Particularmente, "heteroaril-C1-C3-alquil-" es un grupo heteroaril-alquil C1-C2-, piridinil-alquil C1-C3-, piridinilmetilo, piridiniletilo, piridinilpropilo, pirimidinil-alquil C1-C3-, pirimidinilmetilo, pirimidiniletilo o pirimidinilpropilo, preferentemente un grupo piridinilmetilo o piridiniletilo o pirimidiniletilo o pirimidinilpropilo.
El termino "C1-C10", como se utiliza en el presente documento, por ejemplo, en el contexto de la definicion de "alquilo C1-C10" debe entenderse preferentemente como que se refiere a un grupo alquilo con una cantidad finita de atomos de carbono de entre 1 y 10, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de carbono. Ademas debe comprenderse que dicho termino "C1-C10" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C1-C10, C1-C9, C1-C8 , C1-C7 , C1-C6 C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-
C3, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8,
C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9, C9-C10.
De manera similar, el termino "C1-C6", como se utiliza en este documento, por ejemplo, en el contexto de la definicion de "alquil C1-C6-", "alcoxi C1-C6-" debe entenderse preferentemente como que se refiere a un grupo alquilo con una cantidad finita de atomos de carbono de entre 1 y 6, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Ademas, debe comprenderse que dicho termino "C1-C6" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo, C1-C6 C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5,
C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6.
De manera similar, el termino "C1-C3", como se utiliza en este documento, por ejemplo, en el contexto de la definicion de "alquil C1-C3-", "alcoxi C1-C3-" o "fluoroalcoxi C1-C3-" debe entenderse preferentemente como que se refiere a un grupo alquilo con una cantidad finita de atomos de carbono de entre 1 y 3, por ejemplo 1, 2 o 3 atomos de carbono. Ademas, debe comprenderse que dicho termino "C1-C3" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo, C1-C3, C1-C2, C2-C3.
Ademas, como se usa en el presente documento, el termino "C3-C6", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo, en el contexto de la definicion de "cicloalquil C3-C6-", debe entenderse como que se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de entre 3 y 6, es decir 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Se debe entender ademas que dicho termino "C3-C6" se debe interpretar como cualquier subintervalo comprendido dentro del mismo, por ejemplo C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6. Ademas, el termino "C3-C7", como se utiliza en este documento, por ejemplo, en el contexto de la definicion de "cicloalquil C3-C7-", debe entenderse preferentemente como que se refiere a un grupo cicloalquilo con una cantidad finita de atomos de carbono de entre 3 y 7, por ejemplo 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono, particularmente 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Ademas, debe comprenderse que dicho termino "C3-C7" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6, C6-C7.
Un sfmbolo
/
en una union denota el punto de union en la molecula.
Como se usa en el presente documento, la expresion "una o mas veces", por ejemplo, en la definicion de los
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sustituyentes de los compuestos de las formulas generales de la presente invencion, significa una, dos, tres, cuatro o cinco veces, particularmente una, dos, tres o cuatro veces, mas particularmente una, dos o tres veces, aun mas particularmente una o dos veces.
Como se usa en el presente documento, la expresion "grupo saliente" se refiere a un atomo o un grupo de atomos que es desplazado en una reaccion qufmica como especies estables llevando consigo los electrones del enlace. Preferentemente , un grupo saliente se selecciona del grupo que comprende: halo, en particular cloro, bromo o yodo, metanosulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, nonafluorobutanosulfoniloxi, (4-bromo- benceno)sulfoniloxi, (4-nitro-benceno)sulfoniloxi, (2-nitro-benceno)-sulfoniloxi, (4-isopropil-benceno)sulfoniloxi, (2,4,6- tri-isopropil-benceno)-sulfoniloxi, (2,4,6-trimetil-benceno)sulfoniloxi, (4-terc-butil-benceno)sulfoniloxi, bencensul-
foniloxi, y (4-metoxi-benceno)sulfoniloxi.
Cuando en el presente documento se utiliza la forma plural de los compuestos, sales, hidratos, solvatos y similares, esto tambien incluye un unico compuesto, sal, isomero, hidrato, solvato o similar.
En otra forma de realizacion, la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I),
R
R —N O
\\//
,5
R
R3
imagen4
N
.F
N^N^R2
l
H
(I)
en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, fenilo o fenil-alquil C1-C3-, en el que
dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, - OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2;
R2 representa el grupo
F
imagen5
R6
R3, R4 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de
halogeno, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
C Q Q Q 1
R representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R , -S(O)2R , -C(O)NR R , - P(O)(OR11)2, -CH2OP(OR11)2, alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, fenilo, en el que dicho grupo alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5- o fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre hidroxi, -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cfclicas;
R6, R7 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de
fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R8 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, heterociclil-, fenilo o bencilo, en el que
dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R9, R10 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, heterociclil-, fenilo o bencilo, en el que dicho grupo alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, heterociclil-, fenilo o bencilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente,
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seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; o
R9 y R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina dclica;
R11 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquilo C1-C4,
y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra forma de realizacion la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que
R1
R2
representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, fenilo o fenil-alquil C1-C3-, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, - OP(O)(OH)2, -C(O)OH -C(O)NH2; representa el grupo
imagen6
R3, R4 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de
halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R8, -C(O)OR8, -S(O)2R8, -
C(O)NR9R10, -P(O)(o)2, -CH2OP(O)2, alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, fenilo, en el que dicho grupo alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5- o fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas dclicas;
R6, R7 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de
fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R8 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, heterociclil-, fenilo o bencilo, en el que
dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R9, R10 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, heterociclilo, fenilo o bencilo,
en el que dicho grupo alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, heterociclilo, fenilo o bencilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, N-metil-N-acetilamino, aminas dclicas, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; o
R9 y R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina cfclica;
y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En una forma de realizacion preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C3, -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas dclicas, hidroxi, -OP(O)(OH)2;
R2 representa el grupo
F
imagen7
R6
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R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, -SF5, alquilo C1-C3, alcoxi
C1-C3 o halo-alquil C1-C3-;
R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;
5 1 ^ 9 10 11
R representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)NR R , -P(O)(OR )2, - CH2OP(OR11)2 o alquilo C1-C3, en el que dicho grupo alquilo C1-C3 esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas cfclicas;
R6, R7 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, alquil C1-C3-;
R9, R10 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5- o bencilo, en el que dicho grupo alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5- o bencilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3- , alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino, dialquilamino, o
R9 y R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina cfclica;
R11 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquil C1-C2-,
y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En una forma de realizacion preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en
la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido
con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cfclicas, hidroxi, -OP(O)(OH)2;
R2 representa el grupo
F
imagen8
R6
R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-
o halo-alquil C1-C3-;
R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;
R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -P(O)(O)2, -
CH2OP(O)2 o alquilo C1-C3, en el que dicho grupo alquilo C1-C3 esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas cfclicas;
R6, R7 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de
fluor, alquil C1-C3-;
R8 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5- o bencilo, en el que dicho grupo esta
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-;
R9, R10 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5- o bencilo, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, o
R9 y R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina cfclica;
y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra forma de realizacion preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en
la que
R1 representa un grupo alquil C1-C3-; en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente
seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas cfclicas;
R2 representa el grupo
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F
-R6 R7
R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de halogeno o un grupo -SF5, alquil C1-C3- o fluoro-alquil Ci-
C3-;
R4 representa un atomo de hidrogeno;
R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)NR9R10;
R6, R7 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;
R9, R10 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquil C1-C2-; y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra forma de realizacion preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo alquilo C1-C3; en el que dicho grupo es opcionalmente un sustituyente seleccionado
entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C3, -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas cfclicas;
R2 representa el grupo
imagen9
F
imagen10
R
6
R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de halogeno o un grupo alquil C1-C3- o fluoroalquilo C1-C3;
R4 representa un atomo de hidrogeno;
R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)NR9R10;
R6, R7 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;
R9, R10 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquil C1-C2-;
y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra forma de realizacion preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo metilo, 2-aminoetilo o 2-metoxietilo;
R2 representa un grupo 2,4-difluorofenilo;
R3 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, fluor, cloro, bromo, -SF5, metilo, metoxi o trifluorometilo; R4 representa un atomo de hidrogeno;
R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)NH2;
y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra forma de realizacion preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo metilo o 2-metoxietilo;
R2 representa un grupo 2,4-difluorofenilo;
R3 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, fluor, cloro, bromo, metilo, metoxi o trifluorometilo;
R4 representa un atomo de hidrogeno;
R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)OC2H5, -C(O)NH2;
5
10
15
20
25
30
35
40
y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En una forma de realizacion particularmente preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo metilo, 2-aminoetilo o 2-metoxietilo;
R2 representa un grupo 2,4-difluorofenilo;
R3 representa un grupo seleccionado entre fluor, cloro, bromo, -SF5, metilo o trifluorometilo;
R4 representa un atomo de hidrogeno;
R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)NH2;
y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En una forma de realizacion particularmente preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo metilo o 2-metoxietilo;
R2 representa un grupo 2,4-difluorofenilo;
R3 representa un grupo seleccionado entre fluor, cloro, bromo, metilo o trifluorometilo;
R4 representa un atomo de hidrogeno;
R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)NH2;
y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra forma de realizacion particularmente preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo metilo;
R2 representa un grupo 2,4-difluorofenilo;
R3 representa un grupo -SF5 o trifluorometilo;
R4 representa un atomo de hidrogeno;
R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)NH2;
y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra forma de realizacion particularmente preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo metilo;
R2 representa un grupo 2,4-difluorofenilo;
R3 representa un grupo trifluorometilo;
R4 representa un atomo de hidrogeno;
R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)NH2;
y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra forma de realizacion la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (5), que constituyen un subgrupo de los compuestos de formula general (I)
imagen11
N
X
H
5
.F
2
N R2
y en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para los compuestos de formula general (I) de la presente invencion de acuerdo con la formula general (I).
Los compuestos de formula general (5) tambien pueden usarse como intermedios para la preparacion de compuestos de formula general (I) con un grupo R5 distinto de -C(O)OC2H5.
En otra forma de realizacion la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (6), que constituyen un subgrupo de los compuestos de formula general (I)
5
10
15
20
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35
R3
RvJv HN O IT n
\W/
H
6
y en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para los compuestos de formula general (I) de la presente invencion de acuerdo con la formula general (I).
Los compuestos de formula general (6) tambien pueden usarse como intermedios para la preparacion de compuestos de formula general (I) con un grupo R5 distinto de hidrogeno.
En otra forma de realizacion la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (16), que constituyen un subgrupo de los compuestos de formula general (I)
N
R3
imagen12
2
y en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para los compuestos de la presente invencion de acuerdo con la formula general (I).
Los compuestos de formula general (16) tambien pueden usarse como intermedios para la preparacion de compuestos de formula general (I) con un grupo R5 distinto de ciano.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, fenil-alquil C1-C3- o heteroaril-alquil C1-C3-,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, - OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, un anillo heterocfclico de entre 4 y 7 miembros, fenilo, heteroarilo, fenil-alquil C1-C2- o heteroaril-alquil C1-C2-,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C2-, alcoxi C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, - OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, fenilo o fenil-alquil C1-C3-,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, - OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo fenilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C2-, alcoxi C1-C3-,
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fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, - OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, fenilo o fenil-alquil C1-C3-,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, - OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7- o fenil-alquil C1-C3-,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi o alcoxi C1-C6-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C4-, cicloalquil C3-C6- o fenil-alquil C1-C2-,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi o alcoxi C1-C3-.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cfclicas, hidroxi, -OP(O)(OH)2.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ferc-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo;
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxilo, metoxi, -OP(O)(OH)2.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C3,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas cfclicas.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -NH2, hidroxi, -OP(O)(OH)2.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C3.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo metilo o 2-metoxietilo.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo metilo, 2-aminoetilo o 2-metoxietilo.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo metilo.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo 2-metoxietilo.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo 2-aminoetilo.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R2 representa el grupo
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F
-R6
R7 .
con R6 y R7 representando, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R2 representa el grupo
imagen13
F
imagen14
R
6
con R6 y R7 representando, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, alquilo C1-C3.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R2 representa el grupo
F
imagen15
R6
con R6 y R7 representando, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R2 representa un grupo 2,4-difluorofenilo.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 y R4 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, ciano, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, hidroxi, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 y R4, representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, alquil C1- C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 y R4, representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3- o halo-alquil C1-C3-, y en el que R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3- o halo-alquil C1-C3-, y en el que R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de halogeno, alquil C1-C3- o C1-C3-fluoroalquilo, y en el que R4 representa un atomo de hidrogeno.
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En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, fluor, cloro, bromo, metilo, metoxi o trifluorometilo, y en el que R4 representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, fluor, cloro, bromo, -SF5, metilo, metoxi o trifluorometilo, y en el que R4 representa un atomo de hidrogeno.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre fluor, cloro, bromo, metilo o trifluorometilo, y en el que R4 representa un atomo de hidrogeno.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre fluor, cloro, bromo, -SF5, metilo o trifluorometilo, y en el que R4 representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo trifluorometilo, y en el que R4 representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo -SF5 o trifluorometilo, y en el que R4 representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo -SF5, y en el que R4 representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, ciano, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, hidroxi, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3- o halo-alquil C1-C3-.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3- o halo-alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con un atomo de halogeno.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con un grupo alquilo C1-C3.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con un grupo halo-alquilo C1-C3.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo -SF5.
3
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de halogeno, alquil C1-C3- o fluoroalquil C1-C3-.
compuestos de formula (I), en la que R3 representa compuestos de formula (I), en la que R3 representa compuestos de formula (I), en la que R3 representa
5
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En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, fluor, cloro, bromo, -SF5, metilo, metoxi o trifluorometilo.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre fluor, cloro, bromo, -SF5, metilo, metoxi o trifluorometilo.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de fluor.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de cloro.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de bromo.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo metilo.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo metoxi.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre fluor, cloro, bromo, metilo o trifluorometilo.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre fluor, cloro, bromo, -SF5, metilo o trifluorometilo.
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo trifluorometilo.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, ciano, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, hidroxi, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 representa un atomo de fluor.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R8, -C(O)OR8, -S(O)2R8, -C(O)NR9R, -P(O)(O)2, -CH2OP(O)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo,
en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
5
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en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R8, -C(O)OR8, -S(O)2R8, -C(O)NR9R10, -P(O)(O)2, -CH2OP(O)2, alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, fenilo,
en el que dicho grupo alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5- o fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cfclicas.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)NR9R10, -P(O)(OR11)2, -CH2OP(OR11)2, alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, fenilo, en el que dicho grupo alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5- o fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cfclicas.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R8, -C(O)OR8, -S(O)2R8, -C(O)NR9R10, -P(O)(O)2, -CH2OP(O)2, metil-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo
-P(O)(OR11)2, -CH2OP(OR11)2, metil-.
seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R8
-S(O)2R8, -C(O)NR9R10,
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo
seleccionado entre ciano, -C(O)R , -C(O)OR , -S(O)2R
-C(O)NR9R10,
P(O)(O)2, -CH2OP(O)2, metil-
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre ciano, -C(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)NR9R10, -P(O)(OR11)2, -CH2OP(OR11)2, metil-.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -P(O)(o)2, -cH2OP(O)2 o alquil C1-C3-,
en el que dicho grupo alquil C1-C3- esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas cfclicas.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)NR9R10, -P(O)(OR11)2, -CH20p(OR11)2 o alquil C1-C3-,
en el que dicho grupo alquil C1-C3- esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas cfclicas.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano o -C(O)NR9R10.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo -C(O)NR9R10.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)OC2H5, -C(O)NH2.
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)NH2.
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo ciano.
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo -C(O)NH2.
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En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 y R7 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, C1-C3 alquilo.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 y R7 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 representa un atomo de fluor y R7 representa un atomo de hidrogeno.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 se encuentra en posicion para con respecto a la 5-fluoro pirimidina y representa un atomo de fluor y R7 representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoro-alcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, halo- alquil C1-C2-, fluoro-alcoxi C1-C2-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 representa un atomo de fluor.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 se encuentra en posicion para con respecto a la 5-fluoro pirimidina y representa un atomo de fluor.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R7 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoro-alcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R7 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, halo- alquil C1-C2-, fluoro-alcoxi C1-C2-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R7 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R7 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R7 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R7 representa un atomo de fluor.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R7 se encuentra en posicion para con respecto a la 5-fluoro pirimidina y representa un atomo de fluor.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R7 representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo
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seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo, bencilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N- metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C5-, cicloalquil C3-C6-, heterociclilo, fenilo, bencilo o heteroarilo
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N- metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, heterociclil-, fenilo o bencilo,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N- metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5- o bencilo,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo alquil C1-C3-,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo cicloalquil C3-C5-,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo bencilo,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C3- que esta opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C3-.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo alquilo C1-C3.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo etilo.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9, R10 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo, bencilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo, bencilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, o
R9 y R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina cfclica.
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en el que dicho grupo alquilo C1-C5, cicloalquil C3-C6-, heterociclilo, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, halo-alquil C1- C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9, R10 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, heterociclilo, fenilo o bencilo,
en el que dicho grupo alquilo C1-C3, cicloalquil C3-C5-, heterociclilo, fenilo o bencilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, N-metil-N-acetilamino, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; o
R9 y R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina cfclica.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 y R10 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5- o bencilo,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-; o
R9 y R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina cfclica.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 y R10 representan, en forma independiente entre sf, hidrogeno o un grupo alquil C1-C6-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 y R10 representan, en forma independiente entre sf, hidrogeno o un grupo alquil C1-C2-.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 y R10 representan hidrogeno.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5- o bencilo,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 representa hidrogeno o un grupo alquil C1-C6-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 representa hidrogeno o un grupo alquil C1-C2-.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 representa hidrogeno.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo, bencilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5- o bencilo,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-.
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En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 representa hidrogeno o un grupo alquil C1-C2-.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 representa hidrogeno.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R11 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquilo C1-C4 o bencilo.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R11 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquilo C1-C4.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R11 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquilo C1-C2.
Se debe entender que la presente invencion se refiere a cualquier subcombinacion dentro de cualquier forma de realizacion de la presente invencion de los compuestos de formula (I), anteriormente.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se refiere a un estereoisomero especffico de los compuestos de formula (I) que exhibe una menor CI50 respecto a CDK9 en comparacion a otros estereoisomeros del compuesto respectivo, determinado de acuerdo al procedimiento 1a descrito a continuacion en la seccion Materiales y Procedimientos.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se refiere a un estereoisomero especffico de compuestos de formula (I) que exhibe una menor CI50 respecto a CDK9 a alta concentracion de ATP en comparacion a otros estereoisomeros del compuesto respectivo, determinado de acuerdo al procedimiento 1b descrito a continuacion en la seccion Materiales y Procedimientos.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se refiere a un estereoisomero especffico de compuestos de
formula (I) que exhibe una mayor selectividad a favor de CDK9 respecto a CDK2 en comparacion a otros
estereoisomeros del compuesto respectivo, determinado de acuerdo a los procedimientos 1a (CDK9) y 2 (CDK2) descritos a continuacion en la seccion Materiales y Procedimientos.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se refiere a un estereoisomero especffico de compuestos de
formula (I) que exhibe una mayor actividad antiproliferativa en lfneas celulares tumorales tal como HeLa en
comparacion a otros estereoisomeros del compuesto respectivo, determinado de acuerdo al procedimiento 3 descrito a continuacion en la seccion Materiales y Procedimientos.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se refiere a un estereoisomero especffico de compuestos de formula (I) que exhibe estabilidad metabolica mas elevada in vitro en hepatocitos de rata, en comparacion a otros estereoisomeros del compuesto respectivo, determinado de acuerdo al procedimiento 5 descrito a continuacion en la seccion Materiales y Procedimientos.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se refiere a un estereoisomero especffico de compuestos de formula (I) que exhibe mayor vida media terminal despues de la administracion intravenosa in vivo en ratas, en comparacion a otros estereoisomeros del compuesto respectivo, determinado de acuerdo al procedimiento 6 descrito a continuacion en la seccion Materiales y Procedimientos.
Aun mas particularmente, la presente invencion cubre compuestos de formula (I) que se describen en la seccion de Ejemplos de este texto, posteriormente.
Las combinaciones de dos o mas de las formas de realizacion mencionadas anteriormente son especialmente muy preferidas.
En particular, los compuestos preferidos de la presente invencion son los compuestos seleccionados entre:
- (rac)-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}cianamida;
- {[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}cianamida, enantiomero 1;
- {[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}cianamida, enantiomero 2;
- (rac)-4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-(trifluorometil)fenil}pirimidin-2-amina;
- 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-(trifluorometil)fenil}pirimidin-2-amina, enantiomero 1;
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- 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-(trifluorometil)fenil}pirimidin-2-amina, enantiomero
2;
- (rac)-1-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}urea;
- ([(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-A6-sulfanilideno]carbamato de etilo racemico;
- (rac)-4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina;
- (rac)-[(3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-fluorobencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida;
- (rac)-4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina;
- 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina; enantiomero 1;
- 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina; enantiomero 2;
- (rac)-[(3-Cloro-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida;
- (rac)-W-{3-cloro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina;
- (rac)-[(3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-metilbencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida;
- (rac)-4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-metil-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina;
- (rac)-[(3-Bromo-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida;
- (rac)-W-{3-Bromo-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina;
- (rac)-[(3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-metoxibencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida;
- (rac)-4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-metoxi-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina;
- (rac)-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](2-metoxietil)oxido-A6- sulfaniliden}cianamida;
- 1-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}urea; enantiomero 1;
- 1-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}urea; enantiomero 2;
- trifluoroacetato de (rac)-W-[3-{[S-(2-Aminoetil)sulfonimidoil]metil}-5-(trifluorometil)fenil]-4-(2,4-difluorofenil)-5- fluoropirimidin-2-amina ;
- W-[3-{[S-(2-Aminoetil)sulfonimidoil]metil}-5-(trifluorometil)fenil]-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina; enantiomero 1;
- W-[3-{[S-(2-Aminoetil)sulfonimidoil]metil}-5-(trifluorometil)fenil]-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina; enantiomero 2;
- (rac)-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)bencil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}cianamida;
- {[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)bencil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}cianamida; enantiomero 1;
- {[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)bencil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}cianamida; enantiomero 2;
- 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil}pirimidin-2-amina; enantiomero 1;
- 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil}pirimidin-2-amina; enantiomero 2;
- 1-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)bencil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}urea; enantiomero 1;
- 1-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)bencil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}urea; enantiomero 2;
- [(3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-pirimidin-2-il]amino}-5-metilbencil)-(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida; enantiomero 1;
- [(3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-pirimidin-2-il]amino}-5-metilbencil)-(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida; enantiomero 2;
- 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-metil-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-fenil}pirimidin-2-amina; enantiomero 1;
- 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-metil-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-fenil}pirimidin-2-amina; enantiomero 2;
- [(3-Bromo-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida; enantiomero 1;
- [(3-Bromo-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida; enantiomero 2;
- W-{3-Bromo-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina; enantiomero 1;
- W-{3-Bromo-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina; enantiomero 2,
y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
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La invencion adicionalmente se refiere a un procedimiento para la preparacion de los compuestos de formula (I) de acuerdo a la invencion, en el cual sulfoximinas N-desprotegidas de formula (6) se hacen reaccionar para dar sulfoximinas N-funcionalizadas de formula (I), en la que R5 es como se definio para el compuesto de formula (I), en la que R5 se define para el compuesto de Formula (I) de acuerdo a la invencion, en la que R5 no es un atomo de hidrogeno,
imagen16
5 R
R —NO \\ //
R
1/
R3
imagen17
N'
.A.
.F
N N R2
H
6 (I)
procedimiento en el que el nitrogeno del grupo sulfoximina de compuestos de formula (6), en el que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I) de acuerdo con la invencion, se funcionaliza de acuerdo con procedimientos conocidos en la especialidad, dando asf un compuesto de formula general (I) de acuerdo con la invencion, en la que R5 no es hidrogeno, y los compuestos resultantes opcionalmente se convierten, de ser apropiado, con los (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos correspondientes para dar los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.
imagen18
N
.A
H
N R2
imagen19
5 6
La invencion por lo tanto ademas se relaciona con un procedimiento para la preparacion de los compuestos de formula (I) de acuerdo con la presente invencion, en la que R5 es un atomo de hidrogeno (identico a las sulfoximinas N-desprotegidas de formula (6) mostradas anteriormente), de acuerdo con la invencion, procedimiento en el cual el grupo -C(O)O-etilo de un compuesto N-protegido de formula (5), en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I) de acuerdo con la presente invencion, se desprotege de acuerdo con procedimientos conocidos en la especialidad, por ejemplo haciendo reaccionar dicho compuesto de la formula (5) con un alcoxido de base, como por ejemplo etoxido de sodio, en un disolvente alcoholico, como por ejemplo etanol, a una temperatura entre 20 °C y el punto de ebullicion del disolvente alcoholico respectivo (vease, por ejemplo: U. Lucking y col., WO 2005/037800),
por lo tanto, proporcionando un compuesto de formula general (I) de acuerdo con la invencion, en la que R5 es un atomo de hidrogeno, y
los compuestos resultantes (las sulfoximinas N-desprotegidas de formula (6) mostradas anteriormente) opcionalmente se hacen reaccionar, de ser apropiado, con los (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos correspondientes para dar los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.
La presente invencion ademas hace referencia a compuestos de formula general (5)
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H
5
2
en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para los compuestos de formula general (I) de la presente invencion de acuerdo con la formula general (I),
y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
La presente invencion ademas se relaciona con compuestos de formula general (6)
imagen21
en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para los compuestos de formula general (I) de la presente invencion de acuerdo con la formula general (I),
5 y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
La invencion ademas se relaciona con un procedimiento para la preparacion de los compuestos de formula general (I) de acuerdo con la presente invencion, en la que R5 es -C(O)O-Etilo (identico a las sulfoximinas N-protegidas de formula (5) mostradas anteriormente), procedimiento en el cual un compuesto de formula (3),
Cl
N
A
N R2
F
3
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en la que R2 es como se define para el compuesto de formula general (I) de acuerdo con la invencion, se hace reaccionar con un compuesto de formula (4)
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en la que R1, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I) de acuerdo con la invencion, dando asf un compuesto de formula general (I) de acuerdo con la invencion, en la que R5 es -C(O)O-Etilo, y los 15 compuestos resultantes (vease sulfoximinas W-protegidas de formula (5) mostradas anteriormente) opcionalmente se convierten, de ser apropiado, con los (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos correspondientes para dar los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.
La invencion ademas se relaciona con un procedimiento para la preparacion de los compuestos de formula (I) de acuerdo con la presente invencion, en la que R5 es un grupo ciano (identico a las W-cianosulfoximinas de formula 20 (16))
^ R4
R
R3
imagen23
.A.
.F
„ , 2 N N R2 H
en la que los compuestos de formula (15)
imagen24
15
en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula (I) de acuerdo con la presente invencion, se oxidan usando una sal alcalina de acido permanganico en una cetona alifatica de la formula C1-C2- alquil-C(=O)-alquil C1-C2-, para dar compuestos de formula general (I) de acuerdo con la invencion, en la que R5 es 5 un grupo ciano, y los compuestos resultantes (las W-cianosulfoximinas de formula (16) como se muestra anteriormente) opcionalmente se hacen reaccionar, de ser apropiado, con los (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos correspondientes para dar los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.
La presente invencion se relaciona con compuestos de formula general (16)
N
R3
imagen25
2
10 en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para los compuestos de la presente invencion de acuerdo con la formula general (I),
y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
Los compuestos de formula (15)
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N'
X
^R2
F
15
15 se preparan haciendo reaccionar los compuestos de formula (14)
R3
R
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en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula (I) de acuerdo con la presente invencion, con cianamida en presencia de diacetato de yodobenceno en un hidrocarburo alifatico halogenado como disolvente o por reaccion con cianamida hidrogenada de sodio en presencia de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantofna en 20 un alcohol alifatico de la formula alquil C1-C4-OH como disolvente, proporcionando de esta manera compuestos de
formula (15) y los compuestos resultantes opcionalmente se hacen reaccionar, de ser apropiado, con los (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos correspondientes para dar los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.
La invencion ademas se relaciona con un procedimiento para la preparacion de los compuestos de formula (I) de 5 acuerdo con la presente invencion, en la que R5 es un atomo de hidrogeno (identico a las sulfoximinas de formula
(6))
R3
R
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R
HN O \\ >/
N^N^R2
H
6
procedimiento en el que los compuestos de formula (22)
F
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2
10 en la que R1, R2, R3, y R4 son como se definen para el compuesto de la formula (I) de acuerdo con la presente invencion, se oxidan con una sal alcalina de acido permanganico en una cetona alifatica de la formula Ci-C2-C(O)- alquilo C1-C2 como disolvente, luego, si el grupo trifluoroacetilo presente en los compuestos de formula (22) no ha sido separado durante el procedimiento de oxidacion mencionado, se retira dicho grupo trifluoroacetilo por tratamiento del intermedio resultante con una base adecuada en un disolvente alcoholico, para dar compuestos de la 15 formula (I), en la que R5 es hidrogeno,
y en la que los compuestos resultantes (las sulfoximinas de formula (6)) opcionalmente se convierten, de ser apropiado, con los (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos correspondientes para dar los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.
La invencion ademas se relaciona con un procedimiento para la preparacion de los compuestos de formula (22) de 20 acuerdo con la presente invencion
F
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N
.A
F
N R2
procedimiento en el que los compuestos de formula (14)
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en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula (I) de acuerdo con la presente invencion, se hacen reaccionar con trifluoroacetamida en presencia de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma en un eter dclico como disolvente, dando asf compuestos de formula (22) y los compuestos resultantes opcionalmente se hacen reaccionar, de ser apropiado, con los (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos correspondientes para dar los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.
La presente invencion ademas hace referencia a compuestos de formula general (22)
F
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I
H
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en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para los compuestos de formula general (I) de la presente invencion de acuerdo con la formula general (I),
y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invencion presentan un espectro de accion farmacologica y farmacocinetica valioso, que no podna haber sido predicho.
Por lo tanto, son adecuados para su uso como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos en seres humanos y animales.
Dentro del ambito de la presente invencion, el termino "tratamiento" incluye la profilaxis.
La actividad farmaceutica de los compuestos de acuerdo con la invencion puede explicarse a traves de su accion como inhibidores de la CDK9. Por ende, los compuestos de acuerdo con la formula general (I) y sus enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos y sales de los solvatos son utiles como inhibidores de la CDK9. Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion presentan una potencia particularmente elevada en el contexto de la inhibicion de la actividad de la CDK9 (lo cual puede demostrarse a traves del valor reducido de su CI50 sobre el complejo de la CDK9 y la ciclina T1, que puede determinarse con un ensayo apropiado).
En el contexto de la presente invencion, el valor de la CI50 con relacion a la CDK9 puede determinarse con los procedimientos que se describen en la seccion correspondiente. Preferentemente, este valor se determina de acuerdo con el procedimiento 1a (que es un ensayo para determinar la actividad de una quinasa sobre la CDK9/ciclina T1), que se describe en la seccion Materiales y Procedimientos a continuacion.
Sorprendentemente, fue posible comprobar que los compuestos de acuerdo con la formula general (I) y sus enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos y sales de los solvatos pueden inhibir selectivamente la CDK9, particularmente con relacion a otras quinasas de protemas dependientes de ciclinas, preferentemente en comparacion con la CDK2. Por consiguiente, los compuestos de acuerdo con la formula general (I) y sus enantiomeros, diastereomeros, sales, solvatos y sales de los solvatos, son particularmente utiles como inhibidores selectivos de la CDK9.
Los compuestos de la presente invencion de acuerdo con la formula general (I), muestran una CDK9 significativamente mas fuerte que la inhibicion de CDK2.
En el contexto de la presente invencion, el valor de la CI50 sobre la CDK2 puede determinarse con los procedimientos que se describen en la seccion Procedimiento a continuacion. Preferentemente, este valor se
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determina de acuerdo con el Procedimiento 2 ("ensayo quinasa CDK2/ciclina E"), que se describe en la seccion Materiales y Procedimientos a continuacion.
Adicionalmente, en comparacion a los inhibidores de CDK9 descritos en la tecnica anterior, los compuestos preferidos de la presente invencion de acuerdo a la formula general (I) muestran una potencia sorprendentemente alta para inhibir la actividad de CDK9 a concentraciones altas de ATP, que es demostrado por su bajo valor de CI50 en el ensayo de quinasa CDK9/CycT1 en ATP alto. Por lo tanto, estos compuestos tienen una menor probabilidad de ser desplazado por competicion del bolsillo de union de ATP de la quinasa CDK9/CycT1 debido a la alta concentracion intracelular de ATP (R. Copeland y col., Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, 730-739). De acuerdo a esta propiedad los compuestos de la presente invencion particularmente tienen la capacidad de inhibir CDK9/CycT1 dentro de las celulas durante un perfodo mas largo de tiempo en comparacion los clasicos inhibidores de quinasa competitivos de ATP. Esto aumenta la eficacia de la celula antitumoral a concentraciones sericas en disminucion mediada por depuracion farmacocinetica del inhibidor despues de la dosificacion de un paciente o un animal.
En el contexto de la presente invencion, el valor de CI50 respecto a CDK9 a concentraciones altas de ATP puede determinarse por los procedimientos descritos en la seccion procedimiento a continuacion. Preferentemente, se determina de acuerdo al Procedimiento 1b ("ensayo de quinasa CDK9/CycT1 en alto ATP") como se describe en la seccion Materiales y Procedimientos a continuacion.
Adicionalmente, los compuestos preferidos de la presente invencion de acuerdo a la formula (I) muestran una actividad antiproliferativa mejorada en lfneas celulares tumorales tal como HeLa en comparacion a los inhibidores de CDK9 descritos en la tecnica anterior. En el contexto de la presente invencion, la actividad antiproliferativa en lfneas celulares tumorales tal como HeLa preferentemente se determina de acuerdo al Procedimiento 3. ("ensayo de proliferacion") descrito en la seccion Materiales y Procedimientos a continuacion.
Adicionalmente, los compuestos preferidos de la presente invencion de acuerdo a la formula (I) no muestran inhibicion significativa de la anhidrasa carbonica-1 o -2 (valores de CI50 mayores de 10 pM) y por lo tanto muestran un perfil de efecto secundario mejorado en comparacion a aquellos inhibidores de CDK descritos en la tecnica anterior que contienen un grupo sulfonamida, el cual inhibe la anhidrasa carbonica-1 o -2. En el contexto de la presente invencion, la inhibicion de la anhidrasa carbonica-1 y -2 preferentemente se determina de acuerdo al procedimiento 4. ("ensayo de anhidrasa carbonica") descrito en seccion Materiales y Procedimientos a continuacion.
Ademas, los compuestos preferidos de la presente invencion muestran alta estabilidad metabolica in vitro en hepatocitos de rata, y una larga vida media terminal tras la administracion intravenosa en ratas in vivo, de manera que muestra un perfil farmacocinetico superior en comparacion con los compuestos descritos en la tecnica anterior. En el contexto de la presente invencion, la estabilidad metabolica en hepatocitos de rata y la larga vida media terminal tras la administracion intravenosa en ratas in vivo preferentemente se determina de acuerdo con los procedimientos 5 y 6, respectivamente, descritos en la seccion de Materiales y Procedimientos a continuacion.
En la presente invencion tambien se describe el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion, que presentan la formula general (I), en el tratamiento y/o la profilaxis de diversos trastornos, preferentemente de aquellos trastornos que estan relacionados con la actividad de la CDK9 o que estan mediados por dicha actividad, particularmente de los trastornos hiperproliferativos, de las enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de las enfermedades cardiovasculares, mas preferentemente de los trastornos hiperproliferativos.
Los compuestos de la presente invencion pueden usarse para inhibir la actividad o la expresion de la CDK9. Por lo tanto, se espera que los compuestos de formula (I) sean agentes terapeuticos valiosos.
El termino "tratamiento" o "tratamiento" tal como se indica a lo largo de este documento se usa convencionalmente, por ejemplo, el tratamiento o cuidado de un sujeto con el fin de combatir, aliviar, reducir, aliviar, mejorar el estado de una enfermedad o trastorno, tal como un carcinoma.
Los terminos "sujeto" y "paciente" incluyen los organismos que pueden padecer un trastorno relacionado con la proliferacion o un trastorno asociado a una muerte celular programada (una apoptosis) reducida o insuficiente, y tambien abarcan aquellos organismos que podrfan beneficiarse con la administracion de un compuesto de acuerdo con la invencion. Estos organismos pueden ser seres humanos o animales no humanos. En particular, los sujetos humanos pueden padecer un trastorno relacionado con la proliferacion de las celulas o un estado asociado como los que se describen en el presente documento o bien pueden hallarse en riesgo de contraerlo. El termino "animales no humanos" abarca los vertebrados, por ejemplo, los animales mamfferos, tales como los primates no humanos, las ovejas, las vacas, los perros, los gatos y los roedores, por ejemplo, los ratones, asf como los animales no mamfferos, tales como las aves, particularmente los pollos, los anfibios, los reptiles y otros.
La expresion "trastornos relacionados con la CDK9 o mediados por ella" incluira enfermedades que estan asociadas a la actividad de la CDK9 o aquellas enfermedades en las que participa la actividad de la CDK9, lo que abarca, por ejemplo, la hiperactividad de la CDK9, asf como las afecciones que puedan estar presentes en combinacion con estas enfermedades. Los ejemplos los trastornos que estan relacionados con la cDK9 o que estan mediados por ella abarcan los trastornos que son el resultado de una actividad incrementada de la CDK9 como consecuencia de
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mutaciones en los genes que regulan la actividad de la CDK9, tales como LARP7, los genes de las protefnas HEXIM1 y 2 o el ARNnp 7sk, los trastornos que son el resultado de una actividad incrementada de la CDK9 como consecuencia de la activacion de la CDK9/ciclina T y la ARN polimerasa II por protefnas de origen viral, tales como la protefna Tat del VIH o la protefna Tax del hTlV, y los trastornos que son el resultado de una actividad incrementada de la CDK9 como consecuencia de la activacion de diversas vfas de senalizacion mitogenicas.
La expresion "hiperactividad de la CDK9" hace referencia a una actividad enzimatica de la CDK9 que se encuentra incrementada en comparacion con la de las celulas normales no enfermas. Tambien puede hacer referencia a una actividad de la CDK9 incrementada que da como resultado una proliferacion indeseable de las celulas o una muerte programada de las celulas (una apoptosis) reducida o insuficiente. Esta hiperactividad puede originarse en diversas mutaciones que provocan una activacion constitutiva de la CDK9.
La expresion "trastorno hiperproliferativo" incluye aquellos trastornos en los que hay una proliferacion indeseable o descontrolada de las celulas, lo que incluye aquellos trastornos en los que hay una muerte programada de las celulas (una apoptosis) reducida o insuficiente. Los compuestos de la presente invencion pueden usarse para prevenir, inhibir, bloquear, reducir, disminuir o controlar (entre otras acciones) la division de las celulas y/o para producir la apoptosis. Un procedimiento posible puede comprender administrarle al sujeto que lo necesita, que puede ser un mamffero, tal como un ser humano, una cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invencion o de una sal, un hidrato o un solvato farmaceuticamente aceptable de este, que sea eficaz para tratar o prevenir el trastorno.
En el contexto de esta invencion, los trastornos hiperproliferativos incluyen, sin limitaciones, la psoriasis, los queloides y otras hiperplasias que afectan a la piel, la endometriosis, los trastornos en el esqueleto, los trastornos relacionados con la angiogenesis o con la proliferacion de los vasos sangufneos, la hipertension pulmonar, los trastornos fibroticos, los trastornos asociados a la proliferacion de las celulas del mesangio, los polipos en el colon, la enfermedad poliqufstica de los rinones, la hiperplasia benigna de la prostata (BPH) y los tumores solidos, tales como el cancer de mama, el cancer del tracto respiratorio, el cancer de cerebro, el cancer de los organos reproductivos, el cancer del tracto digestivo, el cancer del tracto urinario, el cancer de los ojos, el cancer de hfgado, el cancer de piel, el cancer de cabeza y cuello, el cancer de tiroides, el cancer de paratiroides y sus metastasis distantes. Estos trastornos tambien abarcan los linfomas, los sarcomas y las leucemias.
Los ejemplos de canceres de mama incluyen, sin limitaciones, los carcinomas invasivos de los conductos, los carcinomas invasivos de los lobulos, los carcinomas in situ de los conductos, los carcinomas in situ de los lobulos y los carcinomas en las mamas de los caninos o de los felinos.
Los ejemplos de canceres del tracto respiratorio incluyen, sin limitaciones, los carcinomas de las celulas pulmonares pequenas o no pequenas, asf como los adenomas bronquiales, los blastomas pleuropulmonares y los mesoteliomas. Los ejemplos de canceres de cerebro incluyen, sin limitaciones, los gliomas en el tallo cerebral o en el hipotalamo, los astrocitomas cerebelares o cerebrales, los glioblastomas, los meduloblastomas, los ependimomas y los tumores en el neuroectodermo o en la glandula pineal.
Los tumores en los organos reproductivos masculinos incluyen, sin limitaciones, el cancer de prostata y el cancer de testfculo. Los tumores en los organos reproductivos femeninos incluyen, sin limitaciones, el cancer de endometrio, el cancer de cuello uterino, de ovario, de vagina, de vulva, asf como los sarcomas del utero.
Los tumores en el tracto digestivo incluyen, sin limitaciones, el cancer de ano, de colon, colorrectal, de esofago, de vesfcula biliar, de estomago, de pancreas, de recto, del intestino delgado, de las glandulas salivales, los adenocarcinomas en las glandulas anales y los tumores en los mastocitos.
Los tumores en el tracto urinario incluyen, sin limitaciones, el cancer de vejiga, de pene, de rinon, de la pelvis renal, de ureter, de uretra y de papilares hereditarios y esporadicos en los rinones.
Los canceres en los ojos incluyen, sin limitaciones, los melanomas intraoculares y los retinoblastomas.
Los ejemplos de canceres de hfgado incluyen, sin limitaciones, los carcinomas hepatocelulares (los carcinomas en las celulas del hfgado, que pueden presentar o no variantes fibrolamelares), los colangiocarcinomas (que son carcinomas en los conductos biliares del hfgado) y los colangiocarcinomas hepatocelulares mixtos.
Los canceres de piel incluyen, sin limitaciones, los carcinomas de las celulas escamosas, los sarcomas de Kaposi, los melanomas malignos, los canceres de piel que afectan a las celulas de Merkel, los canceres de piel diferentes de los melanomas y los tumores en los mastocitos.
Los canceres de cabeza y cuello incluyen, sin limitaciones, el cancer de laringe, el cancer de hipofaringe, el cancer de nasofaringe, el cancer de orofaringe, el cancer en los labios y en la cavidad oral, los canceres que afectan a las celulas escamosas y los melanomas orales. Los linfomas incluyen, sin limitaciones, los linfomas relacionados con el SIDA, los linfomas no Hodgkin, los linfomas cutaneos que afectan a las celulas T, los linfomas de Burkitt, la enfermedad de Hodgkin y los linfomas en el sistema nervioso central.
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Los sarcomas incluyen, sin limitaciones, los sarcomas en los tejidos blandos, los osteosarcomas, los histiocitomas fibrosos malignos, los linfosarcomas, los rabdomiosarcomas, las histiocitosis malignas, los fibrosarcomas, los hemangiosarcomas, los hemangiopericitomas y los leiomiosarcomas.
Las leucemias incluyen, sin limitaciones, la leucemia mieloide aguda, la leucemia linfoblastica aguda, la leucemia linfocftica cronica, la leucemia mielogena cronica y la leucemia que afecta a las celulas pilosas.
Con los compuestos y los procedimientos de la presente invencion, es posible tratar determinados trastornos fibroticos relacionados con la proliferacion, es decir, determinados trastornos que se caracterizan por la formacion de matrices extracelulares anormales, que incluyen la fibrosis pulmonar, la aterosclerosis, la restenosis, la cirrosis hepatica y los trastornos asociados a la proliferacion de las celulas del mesangio, que abarcan enfermedades renales como la glomerulonefritis, la nefropatfa diabetica, la nefrosclerosis maligna, los sfndromes asociados a la microangiopatfa trombotica, el rechazo de trasplantes y las glomerulopatfas.
Otras afecciones en los seres humanos o en otros mamfferos que pueden tratarse con los compuestos de la presente invencion incluyen el desarrollo de tumores, la retinopatfa, lo que abarca la retinopatfa diabetica, la oclusion isquemica de las venas de la retina, la retinopatfa de la premadurez y la degeneracion macular relacionada con la edad, la artritis reumatica, la psoriasis y los trastornos bulbosos asociados a la formacion de ampollas subepidermicas, lo que abarca el penfigoide bulboso, el eritema multiforme y la dermatitis herpetiforme.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden usarse para prevenir o tratar enfermedades en las vfas aereas o en los pulmones, enfermedades en el tracto gastrointestinal o enfermedades en la vejiga o en los conductos biliares.
Los trastornos que se mencionaron con anterioridad han sido bien caracterizados en los seres humanos, pero tambien ocurren con una etiologfa similar en otros animales, que incluyen otros mamfferos, y es posible tratarlos con las composiciones farmaceuticas de la presente invencion.
Los compuestos de acuerdo con la formula general (I) tambien pueden ser utiles para prevenir y/o tratar enfermedades cardiovasculares como la hipertrofia cardiaca, la enfermedad cardiaca congenita que afecta a los adultos, los aneurismas, la angina estable, la angina inestable, la angina de pecho, el edema angioneurotico, la estenosis en la valvula aortica, los aneurismas aorticos, las arritmias, la displasia arritmogenica en el ventrfculo derecho, la arteriosclerosis, las deformaciones arteriovenosas, la fibrilacion atrial, el sfndrome de Behcet, la bradicardia, las oclusiones cardiacas, la cardiomialgia, la cardiomiopatfa congestiva, la cardiomiopatfa hipertrofica, la cardiomiopatfa restrictiva, la estenosis en la carotida, las hemorragias en el cerebro, el sfndrome de Churg-Strauss, la diabetes, la anomalfa de Ebstein, el complejo de Eisenmenger, las embolias debidas al colesterol, la endocarditis de origen bacteriano, la displasia fibromuscular, los defectos congenitos en el corazon, las enfermedades en el corazon, la insuficiencia cardiaca congestiva, las enfermedades en las valvulas del corazon, los ataques cardiacos, los hematomas epidurales, los hematomas subdurales, la enfermedad de Hippel-Lindau, la hiperemia, la hipertension, la hipertension pulmonar, los desarrollos hipertroficos, la hipertrofia del ventrfculo izquierdo, el sfndrome hipoplasico en el ventrfculo izquierdo del corazon, la hipotension, la claudicacion intermitente, la
enfermedad isquemica del corazon, el sfndrome de Klippel-Trenaunay-Weber, el sfndrome medular lateral, el
prolapso de la valvula mitral con un intervalo QT largo, la enfermedad de Moyamoya, el sfndrome de los nodos linfaticos mucocutaneos, el infarto de miocardio, las isquemias en el miocardio, la miocarditis, la pericarditis, las enfermedades en los vasos perifericos, la flebitis, la poliarteritis nodosa, la atresia pulmonar, la enfermedad de Raynaud, el sfndrome de Sneddon, la estenosis, el sfndrome de la vena cava superior, el sfndrome X, la taquicardia, la arteritis de Takayasu, la telangiectasia hemorragica hereditaria, la telangiectasis, la arteritis temporal, la tetralogfa
de Fallot, la tromboangiitis obliterante, la trombosis, la tromboembolia, la atresia en la valvula tricuspide, las varices
en las venas, las enfermedades en los vasos, la vasculitis, el vasoespasmo, la fibrilacion ventricular, el sfndrome de Williams, las ulceras en las piernas, las trombosis en las venas profundas o el sfndrome de Wolff-Parkinson-White. Se prefiere la hipertrofia cardiaca, la enfermedad cardiaca congenita que afecta a los adultos, los aneurismas, la angina, la angina de pecho, las arritmias, las enfermedades cardiovasculares, las cardiomiopatfas, la insuficiencia cardiaca congestiva, el infarto de miocardio, la hipertension pulmonar, los desarrollos hipertroficos, la restenosis, la estenosis, la trombosis o la arteriosclerosis.
Otro objeto de la presente invencion es el uso de los compuestos de formula general (I) de acuerdo a la invencion para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular de los trastornos mencionados anteriormente. Un aspecto de la presente invencion es el uso de [(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido- A6-sulfanilideno]carbamato de etilo racemico para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos.
Un objeto adicional de la presente invencion es el uso de los compuestos de formula general (I) de acuerdo a la invencion para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular carcinomas de pulmon, especialmente carcinomas de pulmon a celulas no pequenas, carcinomas de prostata, especialmente carcinomas de prostata humano independiente de hormonas, carcinomas cervicales, que incluye carcinomas cervicales humanos resistentes a multifarmacos, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario o leucemias, especialmente leucemia mieloide aguda.
Un objeto adicional de la presente invencion es el uso de compuestos de acuerdo con la invencion en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular los trastornos mencionados
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anteriormente. Un aspecto de la presente invencion es el uso de [(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2- il]amino}bencil)(metil)oxido-A6-sulfanilideno]carbamato de etilo racemico en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos.
Un objeto preferido de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmon, especialmente carcinomas de pulmon a celulas no pequenas, carcinomas de prostata, especialmente carcinomas de prostata humano independiente de hormonas, carcinomas cervicales, que incluye carcinomas cervicales humanos resistentes a multifarmacos, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario o leucemias, especialmente leucemia mieloide aguda. Un aspecto de la presente invencion es el uso de [(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2- il]amino}bencil)(metil)oxido-A6-sulfanilideno]carbamato de etilo racemico en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmon, especialmente carcinomas de pulmon a celulas no pequenas, carcinomas de prostata, especialmente carcinomas de prostata humano independiente de hormonas, carcinomas cervicales, que incluye carcinomas cervicales humanos resistentes a multifarmacos, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario o leucemias, especialmente leucemia mieloide aguda.
Otro aspecto de la presente invencion se relaciona con combinaciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con la invencion de la formula general (I), junto con al menos uno o mas principios activos adicionales.
Como se usa en el presente documento, la expresion "combinacion farmaceutica" se refiere a una combinacion de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion de la formula general (I) como principio activo, con al menos otro principio activo, con ingredientes adicionales, vehfculos, diluyentes y/o disolventes o sin ellos.
Otro aspecto de la presente invencion se relaciona con composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula general (I) de acuerdo con la invencion, en combinacion con un coadyuvante inerte, no toxico y farmaceuticamente aceptable.
Como se usa en el presente documento, la expresion "composicion farmaceutica" hace referencia a una formulacion galenica que comprende al menos un agente con actividad farmaceutica combinado con al menos un ingrediente adicional, un vehfculo, un diluyente y/o un disolvente.
Otro aspecto de la presente invencion se relaciona con el uso de las combinaciones farmaceuticas y/o las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion en el tratamiento y/o la profilaxis de diversos trastornos, particularmente de los trastornos que se mencionaron con anterioridad.
Los compuestos de formula (I) pueden administrarse en forma de agentes farmaceuticos individuales o en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales, de manera tal que la combinacion no provoque efectos colaterales inaceptables. Esta combinacion farmaceutica puede comprender una sola forma de dosificacion con un compuesto de formula (I) y uno o mas agentes terapeuticos adicionales. Como alternativa, el compuesto de formula (I) y cada agente terapeutico adicional pueden encontrarse en su propia forma de dosificacion. Por ejemplo, el compuesto de formula (I) y el agente terapeutico adicional pueden administrarsele al paciente en una sola forma de dosificacion oral, que puede ser una tableta o una capsula. Como alternativa, cada agente puede administrarse en su propia forma de dosificacion.
Cuando se usen formas de dosificacion separadas, el compuesto de formula (I) y los uno o mas agentes terapeuticos adicionales podran administrarse de una manera esencialmente simultanea (es decir, al mismo tiempo) o en momentos separados (por ejemplo, de manera consecutiva).
En particular, los compuestos de la presente invencion pueden usarse en combinaciones unicas o separadas con otros agentes antitumorales, que pueden ser agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes antitumorales de origen vegetal, agentes que pueden usarse en terapias hormonales, inhibidores de la topoisomerasa, derivados de la camptotecina, inhibidores de quinasas, farmacos dirigidas, anticuerpos, interferones, modificadores de las respuestas biologicas, compuestos antiangiogenicos u otras farmacos antitumorales. A este respecto, a continuacion, se proporciona una lista no limitativa de diversos ejemplos de agentes secundarios que pueden usarse en combinacion con los compuestos de la presente invencion.
• Los agentes alquilantes incluyen, sin limitaciones, los N-oxidos de mostazas de nitrogeno, la ciclofosfamida, la ifosfamida, el tiotepa, la ranimustina, la nimustina, la temozolomida, la altretamina, la apaziquona, la brostalicina, la bendamustina, la carmustina, la estramustina, la fotemustina, la glufosfamida, la mafosfamida, la bendamustina y el mitolactol; los compuestos alquilantes coordinados con platino incluyen, sin limitaciones, el cisplatino, el carboplatino, el eptaplatino, el lobaplatino, el nedaplatino, el oxaliplatino y el satraplatino.
• Los antimetabolitos incluyen, sin limitaciones, el metotrexato, los ribosidos de 6-mercaptopurinas, la mercaptopurina, el 5-fluorouracilo, que puede usarse solo o en combinacion con leucovorina, el tegafur, la doxifluridina, el carmofur, la citarabina, el octofosfato de citarabina, la enocitabina, la gemcitabina, la fludarabina, la 5-azacitidina, la capecitabina, la cladribina, la clofarabina, la decitabina, la eflornitina, la etinilcitidina, el arabinosido de citosina, la hidroxiurea, el melfalan, la nelarabina, el nolatrexed, la ocfosfita, el premetrexed de disodio, la pentostatina, el pelitrexol, el raltitrexed, la triapina, el trimetrexato, la vidarabina, la vincristina y la
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vinorelbina.
• Los agentes que pueden usarse en las terapias hormonales incluyen, sin limitaciones, el exemestano, el lupron, el anastrozol, el doxercalciferol, el fadrozol, el formestano, los inhibidores de la 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1, los inhibidores de la 17-alfa hidroxilasa/17,20 liasa, tales como el acetato de abiraterona, los inhibidores de la 5-alfa reductasa, tales como el finasteride y el epristeride, los antiestrogenos, tales como el citrato de tamoxifeno y el fulvestrant, el trelstar, el toremifeno, el raloxifeno, el lasofoxifeno, el letrozol, los antiandrogenos, tales como la bicalutamida, la flutamida, la mifepristona, la nilutamida y el casodex, las antiprogesteronas y las combinaciones de estos.
• Las sustancias antitumorales de origen vegetal incluyen, por ejemplo, los inhibidores de la mitosis, por ejemplo, las epotilonas, tales como la sagopilona, la ixabepilona o la epotilona B, la vinblastina, la vinflunina, el docetaxel y el paclitaxel.
• Los agentes citotoxicos inhibidores de la topoisomerasa incluyen, sin limitaciones, la aclarubicina, la doxorrubicina, el amonafide, el belotecano, la camptotecina, la 10-hidroxicamptotecina, la 9-aminocamptotecina, el diflomotecano, el irinotecano, el topotecano, la edotecarina, la epimbicina, el etoposido, el exatecano, el gimatecano, el lurtotecano, la mitoxantrona, la pirambicina, la pixantrona, el rubitecano, el sobuzoxano, el tafluposido y las combinaciones de estos.
• Los agentes que actuan sobre el sistema inmune incluyen los interferones, tales como el interferon alfa, el interferon alfa-2a, el interferon alfa-2b, el interferon beta, el interferon gamma-1a y el interferon gamma-n1, y otros agentes para potenciar el sistema inmune, tales como L19-IL2 y otros derivados de la IL2, el filgrastim, el lentinano, el sizofilano, TeraCys, el ubenimex, la aldesleuquina, el alemtuzumab, BAM-002, la dacarbazina, el daclizumab, la denileuquina, el gemtuzumab, la ozogamicina, el ibritumomab, el imiquimod, el lenograstim, la vacuna contra los melanomas (Corixa), la vacuna contra los melanomas de Merial, el molgramostim, el sargramostim, la tasonermina, la tecleuquina, la timalasina, el tositumomab, la vimlizina, el epratuzumab, el mitumomab, el oregovomab, el pemtumomab y Provenge; vacuna melanoma Merial
• Los modificadores de las respuestas biologicas abarcan aquellos agentes con los cuales pueden modificarse los mecanismos de defensa de los organismos vivos y aquellos agentes con los cuales pueden modificarse parametros biologicos como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciacion de las celulas que constituyen los tejidos, en cuyo caso pueden conferirles actividad antitumoral. Estos agentes incluyen, por ejemplo, la krestina, el lentinano, el sizofirano, el picibanil, ProMune y el ubenimex.
• Los compuestos antiangiogenicos incluyen, sin limitaciones, la acitretina, el aflibercept, la angiostatina, la aplidina, el asentar, el axitinib, la recentina, el bevacizumab, el brivanib, el alaninat, el cilengtide, la combretastatina, DAST, la endostatina, el fenretinide, la halofuginona, el pazopanib, el ranibizumab, el rebimastat, el removab, el revlimid, el sorafenib, el vatalanib, la escualamina, el sunitinib, el telatinib, la talidomida, la ukrafna y la vitaxina.
Los anticuerpos incluyen, sin limitaciones, el trastuzumab, el cetuximab, el bevacizumab, el rituximab, el ticilimumab, el ipilimumab, el lumiliximab, el catumaxomab, el atacicept, el oregovomab y el alemtuzumab.
Los inhibidores del VEGF incluyen, por ejemplo, el sorafenib, DAST, el bevacizumab, el sunitinib, la recentina, el axitinib, el aflibercept, el telatinib, el brivanib, el alaninato, el vatalanib, el pazopanib, el ranibizumab y Palladia.
Los inhibidores del EGFR (HER1) tales como, por ejemplo, el cetuximab, el panitumumab, el vectibix, el gefitinib, el erlotinib y Zactima.
Los inhibidores de HER2 tales como, por ejemplo, el lapatinib, el tratuzumab y el pertuzumab.
Los inhibidores de mTOR tales como, por ejemplo, el temsirolimus, el sirolimus, la rapamicina y el everolimus. Inhibidores de c-Met;
Inhibidores de PI3K y de AKT;
Inhibidores de las CDK, tales como la roscovitina y el flavopiridol.
Los inhibidores de los puntos de verificacion en el ensamblaje de los husos y los agentes antimitoticos dirigidos incluyen, por ejemplo, los inhibidores de la PLK, los inhibidores de Aurora (por ejemplo, la hesperadina), los inhibidores de las quinasas que se encuentran en los puntos de verificacion y los inhibidores de KSP.
Los inhibidores de HDAC tales como, por ejemplo, el panobinostat, el vorinostat, MS275, el belinostat y LBH589. Inhibidores de HSP90 y de HSP70;
Inhibidores de los proteasomas, tales como el bortezomib y el carfilzomib.
Los inhibidores de las quinasas de serina y treonina incluyen, por ejemplo, los inhibidores de la MEK, tales como RDEA 119, y los inhibidores de Raf, tales como el sorafenib.
Los inhibidores de la farnesil transferasa incluyen, por ejemplo, el tipifarnib.
Los inhibidores de las quinasas de tirosina incluyen, por ejemplo, el dasatinib, el nilotibib, DAST, el bosutinib, el sorafenib, el bevacizumab, el sunitinib, AZD2171, el axitinib, el aflibercept, el telatinib, el mesilato de imatinib, el brivanib, el alaninato, el pazopanib, el ranibizumab, el vatalanib, el cetuximab, el panitumumab, el vectibix, el gefitinib, el erlotinib, el lapatinib, el tratuzumab, el pertuzumab, los inhibidores de c-Kit, Palladia y el masitinib.
• Agonistas de los receptores de la vitamina D.
• Los inhibidores de la protefna Bcl-2 incluyen, por ejemplo, el obatoclax, el oblimersen de sodio y el gosipol.
• Los antagonistas del conjunto de receptores que participan en la diferenciacion numero 20 incluyen, por ejemplo, el rituximab.
• Los inhibidores de la ribonucleotido reductasa tales como, por ejemplo, la gemcitabina.
• Los agonistas del receptor de los ligandos que inducen apoptosis 1 incluyen, por ejemplo, el mapatumumab.
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• Los antagonistas de los receptores de 5-hidroxitriptamina incluyen, por ejemplo, rEV598, el xaliprode, el clorhidrato de palonosetrona, el granisetron, el zindol y AB-1001.
• Los inhibidores de las integrinas incluyen los inhibidores de la integrina alfa 5-beta 1, tales como E7820, JSM 6425, el volociximab y la endostatina.
• Los antagonistas de los receptores de androgenos que incluyen, por ejemplo, el decanoato de nandrolona, la fluoximesterona, Android, Prost-aid, la andromustina, la bicalutamida, la flutamida, la apo-ciproterona, la apo- flutamida, el acetato de clormadinona, Androcur, Tabi, el acetato de ciproterona y la nilutamida.
• Los inhibidores de la aromatasa tales como, por ejemplo, el anastrozol, el letrozol, la testolactona, el exemestano, la aminoglutetimida y el formestano.
• Inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz.
• Otros agentes anticancerosos incluyen, por ejemplo, la alitretinoina, el ampligen, el atrasentan, el bexaroteno, el bortezomib, el bosentan, el calcitriol, el exisulind, la fotemustina, el acido ibandronico, la miltefosina, la mitoxantrona, la I-asparraginasa, la procarbazina, la dacarbazina, la hidroxicarbamida, la pegaspargasa, la pentostatina, el tazaroteno, el velcade, el nitrato de galio, la alcanfosfamida, la darinaparsina y la tretinofna.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden emplearse en el tratamiento del camncer en combinacion con terapia de radiacion y/o intervenciones quirurgicas.
Generalmente, el uso de los agentes citotoxicos y/o citostaticos en combinacion con los compuestos o las composiciones de la presente invencion serviran para:
(1) La obtencion de una eficacia superior en el contexto de la reduccion del crecimiento de los tumores o incluso la retirada de los tumores, en comparacion con el resultado que podrfa obtenerse con la administracion de cualquiera de los agentes por separado.
(2) La posibilidad de administrar cantidades menores de los agentes quimioterapeuticos.
(3) La puesta en practica de un tratamiento quimioterapeutico que pueda ser bien tolerado por el paciente, con menos complicaciones farmacologicas que las que podrfan obtenerse con cualquiera de los agentes por separado o con cualquier otra combinacion.
(4) La obtencion de un espectro de tratamiento del cancer mas amplio en los mamfferos, especialmente en los seres humanos.
(5) La obtencion de una frecuencia de respuesta mas elevada entre los pacientes tratados.
(6) La obtencion de una supervivencia mas prolongada entre los pacientes tratados, en comparacion con los tratamientos quimioterapeuticos convencionales.
(7) La demora del progreso de los tumores.
(8) La obtencion de una eficacia y una tolerabilidad al menos tan buenas como las que podrfan obtenerse con cualquiera de los agentes por separado o en comparacion con cualquier otra combinacion posible.
Ademas, los compuestos de formula (I) pueden usarse, por si solos o en composiciones, en la investigacion, en el diagnostico, como herramientas de referencia en diversos analisis o con fines semejantes bien conocidos en la tecnica.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden presentar una accion sistemica y/o local. En este contexto, es posible administrarlos por una via apropiada, por ejemplo, por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dermica, transdermica, otica o a traves de la conjuntiva o bien en forma de implantes o dispositivos intraluminales.
Para estas rutas de administracion, es posible administrar los compuestos de acuerdo con la invencion en formas de aplicacion aadecuadas.
Cuando se recurre a una administracion oral, pueden emplearse formas de administracion como las que se describen en los antecedentes tecnicos, con las cuales los compuestos de acuerdo con la invencion pueden administrarse rapidamente, de manera directa y/o en formas modificadas. En este contexto, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden administrarse en formas cristalinas, amorfas y/o disueltas, por ejemplo, en forma de tabletas, que pueden descomponerse rapidamente en la cavidad oral (donde las tabletas pueden estar recubiertas o no, y donde los recubrimientos pueden ser recubrimientos entericos, con los cuales puede efectuarse una administracion demorada o pueden ser recubrimientos insolubles, con los cuales puede controlarse la liberacion de los compuestos de acuerdo con la invencion), pelfculas, que pueden estar combinadas con obleas o liofilizados, capsulas (que pueden ser capsulas de gelatina duras o blandas), comprimidos recubiertos con azucar, granulos, pellets, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
Puede recurrirse a una administracion parenteral sin pasos de absorcion (en cuyo caso la administracion parenteral abarca la administracion intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal e intralumbar) o con pasos de absorcion (en cuyo caso la administracion parenteral abarca la administracion intramuscular, subcutanea, intracutanea, percutanea e intraperitoneal). Las formas de administracion apropiadas para la administracion parenteral incluyen las preparaciones inyectables y las infusiones en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos esteriles, entre otros.
Ejemplos adecuados para las otras rutas de administracion, son formas farmaceuticas para la inhalacion, los
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inhaladores y los nebulizadores, que pueden usarse en la administracion por inhalacion, las gotas, las soluciones y las atomizaciones, que pueden usarse en la administracion por via nasal, las tabletas, las pelfculas, las obleas y las capsulas, que pueden usarse en la administracion por via lingual, sublingual o bucal, los supositorios, que pueden usarse en la administracion por via rectal, las preparaciones que pueden administrate por via ocular o por via otica, las capsulas que pueden administrate por via vaginal, las suspensiones acuosas, por ejemplo, las lociones o las mezclas agitadas, las suspensiones lipofflicas, los unguentos, las cremas, los sistemas terapeuticos transdermicos, que incluyen los yesos, la leche, las pastas, las espumas, los polvos, los implantes o estents.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden emplearse en las formas de administracion que se
mencionaron con anterioridad. Para prepararlos, es posible mezclarlos con coadyuvantes inertes, no toxicos y
farmaceuticamente aceptables. Estos coadyuvantes incluyen, entre otros, los vehfculos (por ejemplo, la celulosa
microcristalina, la lactosa o el manitol), los disolventes (por ejemplo, los polietilenglicoles lfquidos), los
emulsionantes, los dispersantes o los agentes humectantes (por ejemplo, el dodecil sulfato de sodio o el oleato de polioxisorbitan), los aglutinantes (por ejemplo, la polivinilpirrolidona), los polfmeros sinteticos o naturales (por ejemplo, la albumina), los estabilizadores (por ejemplo, los antioxidantes, tales como el acido ascorbico), los colorantes (por ejemplo, los pigmentos inorganicos, tales como los oxidos de hierro) y los agentes para enmascarar el sabor y/o el aroma.
La presente invencion tambien proporciona medicamentos que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invencion, usualmente en combinacion con uno o mas coadyuvantes inertes, no toxicos y farmaceuticamente aceptables, y su uso en las aplicaciones que se enumeraron con anterioridad.
Cuando los compuestos de la presente invencion han de ser administrados en forma de farmacos en los seres humanos o en los animales, es posible usarlos por sf solos o en forma de composiciones farmaceuticas, las cuales pueden contener, por ejemplo, entre 0,1% y 99,5% (mas preferentemente entre 0,5% y 90%) del principio activo, que puede estar combinado con uno o mas coadyuvantes inertes, no toxicos y farmaceuticamente aceptables.
Independientemente de la via de administracion seleccionada, los compuestos de acuerdo con la invencion, que pueden presentar la formula general (I), y/o las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion pueden formularse en formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables, para lo cual puede recurrirse a procedimientos conocidos por aquellos expertos en la materia.
Los niveles de dosificacion y la duracion de la administracion de los principios activos en las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion podran modificarse con el objeto de administrar una cantidad que sea apropiada para obtener la respuesta terapeutica deseada en el paciente que se desee tratar, y para que adicionalmente no se produzcan efectos toxicos.
Materiales y Procedimientos
Los valores porcentuales en los siguientes ensayos y los ejemplos son porcentajes en peso, a menos que se indique lo contrario; partes son partes en peso. Las proporciones entre los disolventes, las proporciones de las diluciones y los datos relacionados con la concentracion de las soluciones que solamente comprenden lfquidos se basan en el volumen.
Los ejemplos se analizaron en ensayos biologicos espedficos, en una o mas ocasiones. Cuando se los sometio a mas de un analisis, los datos informados son los valores promedio o los valores de la mediana, en el que
• el valor promedio, que tambien se conoce como la media aritmetica, es la suma de los valores obtenidos, dividida por la cantidad de analisis realizados.
• el valor de la mediana es el valor del medio en el grupo de los valores ordenados de manera ascendente o descendente. Si la cantidad de valores en el conjunto de datos es impar, la mediana es el valor del medio. Si la cantidad de valores en el conjunto de datos es par, la mediana es la media aritmetica de los dos valores del medio.
Los compuestos de los ejemplos fueron sintetizados en una o mas ocasiones. Cuando se los sintetizo mas de una vez, los datos de los ensayos biologicos son los valores promedio o los valores de la mediana, que se calcularon sobre la base de los datos que se obtuvieron cuando se analizo cada lote de compuestos.
Las propiedades farmacologicas de los compuestos pueden determinarse in vitro de acuerdo con los ensayos y los procedimientos que se describen a continuacion.
1a. Ensayo quinasa con la CDK9/ciclina T1
La actividad de inhibicion de la CDK9/ciclina T1 de los compuestos de la presente invencion se determino usando el ensayo basado en la TR-FRET que se describe en los siguientes parrafos.
Se adquirio una CDK9 y una ciclina T1 humanas completas y marcadas con His, que habfan sido expresadas en celulas de insectos y purificadas por medio de una cromatograffa de afinidad con Ni-NTA, en Invitrogen (cat. n.° PV4131). Como sustrato para la reaccion con la quinasa, se uso el peptido biotinilado biotina-Ttds-
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YISPLKSPYKISEG (con el extremo C en forma de amida), que puede adquirirse, por ejemplo, en la companfa JERINI Peptide Technologies (Berlin, Alemania). En el ensayo, con una pipeta se colocaron 50 nl de una solucion concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulacion de 384 cavidades con volumenes reducidos (de Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), donde tambien se agregaron 2 pl de una solucion del complejo de la CDK9 y la ciclina T1 en un amortiguador acuoso para el ensayo (que comprendio Tris/HCl 50 mM, pH 8,0, MgCl2 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, ortovanadato de sodio 0,1 mM y 0,01% (volumen en volumen) de Nonidet-P40, de Sigma). La mezcla se incubo a 22°C durante 15 minutos para permitir que ocurriera la union preliminar entre los compuestos de prueba y la enzima, antes del inicio de la reaccion con la quinasa. Despues, la reaccion con la quinasa se inicio agregando 3 pl de una solucion de trifosfato de adenosina (ATP 16,7 pM, que en el volumen del ensayo, 5 pl, represento una concentracion de 10 pM) y el sustrato (1,25 pM, lo que en el volumen del ensayo, 5 pl, represento una concentracion de 0,75 pM) en el amortiguador del ensayo. La mezcla resultante se incubo a una temperatura de 22°C durante un perfodo de 25 minutos. La concentracion del complejo de la CDK9 y la ciclina T1 se ajusto sobre la base de la actividad del lote de enzimas, y fue apropiada para mantener un intervalo lineal en el ensayo. Las concentraciones tipicas fueron de aproximadamente 1 pg/ml. La reaccion se detuvo agregando 5 pl de una solucion de los reactivos de terminacion para la TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 pM, de Cisbio Bioassays, Codolet, Francia, un anticuerpo anti-RB(pSer807/pSer811) 1 nM, de BD Pharmingen, n.° 558389, y un anticuerpo anti-IgG de raton marcado con LANCE EU-W1024 1,2 nM, de Perkin-Elmer, producto n.° AD0077) en una solucion acuosa de EDTA (con EDTA 100 mM y 0,2% (p/v) de albumina de suero bovino en HEPES/NaOH 100 mM, pH 7,0).
La mezcla resultante se incubo a 22°C durante 1 h para permitir que se formara un complejo con el peptido biotinilado fosforilado y los reactivos de terminacion. Despues, la cantidad del sustrato fosforilado se determino midiendo la transferencia de energia de resonancia desde el quelado con Eu hasta la estreptavidina-XL. Se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y a 665 nm despues de aplicar una excitacion a 350 nm en un lector de TR- FRET, por ejemplo, en un lector Rubystar (de BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o en un lector Viewlux (de Perkin-Elmer). Se tomo la proporcion entre las emisiones a 665 nm y a 622 nm como la medida de la cantidad del sustrato fosforilado. Los datos fueron sometidos a una normalizacion sobre la base de la reaccion que comprendio las enzimas pero no los inhibidores, que represento una inhibicion de 0%, y sobre la base de la reaccion que comprendio todos los otros componentes pero no la enzima, que represento una inhibicion de 100%. Usualmente, los compuestos de prueba fueron analizados en la misma placa de microtitulacion, en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de entre 20 pM y 0,1 nM (20 pM, 5,9 pM, 1,7 pM, 0,51 pM, 0,15 pM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM; la serie de diluciones fue preparada por separado, antes del ensayo, con soluciones concentradas 100 veces en DMSO, a traves de diluciones en serie de 1 en 3,4), con cada concentracion por duplicado. Los valores de la CI50 se determinaron a traves de un ajuste de 4 parametros usando software local.
1b. Ensayo de quinasa con ATP elevado con la CDK9/CycT1
Se cuantifico la actividad inhibitoria de CDK9/CycT1 de los compuestos de la presente invencion en una concentracion alta de ATP despues de la preincubacion de la enzima y compuestos de prueba empleando el ensayo de TR-FRET para CDK9/CycT1 como se describe en los siguientes parrafos.
Se compraron CDK9 y CycT1 humanas de longitud completa recombinantes marcadas con His, expresadas en celulas de insecto y purificadas por cromatograffa de afinidad a Ni-NTA, en Invitrogen (Cat. No PV4131). Como sustrato para la reaccion de la quinasa se uso el peptido biotinilado biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG (extremo C terminal forma amida) el cual se compro por ejemplo de la companfa JERINI peptide technologies (Berlin, Alemania). Para el ensayo se cargaron con pipeta 50 nl de una solucion concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa para microtitulacion de 384 cavidades de volumen reducido negras (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se agregaron 2 pl de una solucion de CDK9/CycT1 en solucion amortiguadora de ensayo acuosa [Tris/HCl 50 mM pH 8,0, MgCl2 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, orto-vanadato de sodio 1,0 mM, Nonidet-P40 0,01% (volumen en volumen) (Sigma)] y la mezcla se incubo durante 15 minutos a 22 °C para permitir la union preliminar de los compuestos de prueba a la enzima antes del inicio de la reaccion de la quinasa. Despues se inicio la reaccion de la quinasa por el agregado de 3 pl de una solucion de adenosina-tri-fosfato (ATP, 3,3 mM, lo que en el volumen del ensayo, 5 pl, represento una concentracion de 2 mM) y sustrato (1,67 pM, lo que en el volumen del ensayo, 5 pl, represento una concentracion de 1 pM) en la solucion amortiguadora de ensayo y se incubo la mezcla resultante durante un tiempo de reaccion de 25 minutos a 22 °C. La concentracion de CDK9/CycT1 se ajusto dependiendo de la actividad del lote de enzima y se eligio apropiada para tener el ensayo en el intervalo lineal, las concentraciones tipicas estuvieron en el intervalo de 0,5 pg/ml. La reaccion se detuvo por el agregado de 5 pl de una solucion de reactivos de deteccion de TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 pM [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo anti-RB(pSer807/pSer811) 1 nM de BD Pharmingen [n.° 558389] y anticuerpo anti-IgG de raton marcado con LaNcE EU-W1024 1,2 nM [Perkin-Elmer, no. de producto AD0077]) en una solucion acuosa de EDTA (EDTA 100 mM, albumina serica bovina 0,2 % (peso en volumen) en 100 mM HEPES/NaOH pH 7,0).
La mezcla resultante se incubo 1 h a 22 °C para permitir la formacion de complejo entre el peptido biotinilado fosforilado y los reactivos de deteccion. Posteriormente la cantidad de sustrato fosforilado se evaluo por medida de la transferencia de energia de resonancia del Quelado con Eu a la estreptavidina-XL. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm despues de la excitacion a 350 nm se midieron en un lector de HTRF, por ejemplo
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un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La relacion de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomo como la medida para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion enzimatica sin inhibidor = 0 % de inhibicion, todos los otros componentes del ensayo pero sin enzima = 100 % de inhibicion). Usualmente los compuestos de prueba se ensayaron en la misma placa para microtitulacion en 11 concentraciones diferentes en el intervalo entre 20 pM y 0,1 nM (20 pM, 5,9 pM, 1,7 pM, 0,51 pM, 0,15 pM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM, series de diluciones preparadas separadamente antes del ensayo en el nivel de soluciones concentradas 100 veces en DMSO por diluciones seriales de 1:3,4) en valores duplicados para cada concentracion y se calcularon los valores de CI50 por ajuste de 4 parametros usando un programa de computacion propio.
2. Ensayo quinasa con la CDK2/ciclina E
La actividad de inhibicion de la CDK2/ciclina E de los compuestos de la presente invencion se determino usando el ensayo basado en la TR-FRET que se describe a continuacion.
Se adquirieron protefnas de fusion recombinantes que comprendfan la GST y la CDK2 humana y la GST y la ciclina E humana, que habfan sido expresadas en celulas de insectos (Sf9) y purificadas por medio de una cromatografia de afinidad con glutation y sefarosa, en ProQinase GmbH (Friburgo, Alemania). Como sustrato para la reaccion con la quinasa, se uso el peptido biotinilado biotina-Ttds-YISPLKSPYKISEG (con el extremo C en forma de amida), que puede adquirirse, por ejemplo, en la companfa JERINI Peptide Technologies (Berlin, Alemania).
En el ensayo, con una pipeta se colocaron 50 nl de una solucion concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulacion de 384 cavidades con volumenes reducidos (de Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), donde tambien se agregaron 2 pl de una solucion del complejo de la CDK2 y la ciclina E en un amortiguador acuoso para el ensayo (que comprendio Tris/HCl 50 mM, pH 8,0, MgCl2 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, ortovanadato de sodio 0,1 mM y 0,01% (volumen en volumen) de Nonidet-P40, de Sigma). La mezcla se incubo a 22°C durante 15 minutos para permitir que ocurriera la union preliminar entre los compuestos de prueba y la enzima, antes del inicio de la reaccion con la quinasa. Despues, la reaccion con la quinasa se inicio agregando 3 pl de una solucion de trifosfato de adenosina (ATP 16,7 pM, lo que en el volumen del ensayo, 5 pl, represento una concentracion de 10 pM) y el sustrato (1,25 pM, lo que en el volumen del ensayo, 5 pl, represento una concentracion de 0,75 pM) en el amortiguador del ensayo. La mezcla resultante se incubo a una temperatura de 22°C durante un periodo de 25 minutos. La concentracion del complejo de la CDK2 y la ciclina E se ajusto sobre la base de la actividad del lote de enzimas, y fue apropiada para mantener un intervalo lineal en el ensayo. Las concentraciones tipicas fueron de aproximadamente 130 ng/ml. La reaccion se detuvo agregando 5 pl de una solucion de los reactivos de terminacion para la TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 pM, de Cisbio Bioassays, Codolet, Francia, un anticuerpo anti-RB(pSer807/pSer811) 1 nM, de BD Pharmingen, n.° 558389, y un anticuerpo anti-IgG de raton marcado con LANCE EU-W1024 1,2 nM, de Perkin-Elmer, producto n.° AD0077) en una solucion acuosa de EDTA (con EDTA 100 mM y 0,2% (p/v) de albumina de suero bovino en HEPES/NaOH 100 mM, pH 7,0).
La mezcla resultante se incubo a 22°C durante 1 hora para permitir que se formara un complejo con el peptido biotinilado fosforilado y los reactivos de terminacion. Despues, la cantidad del sustrato fosforilado se determino midiendo la transferencia de energia de resonancia desde el quelado con Eu hasta la estreptavidina-XL. Se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y a 665 nm despues de aplicar una excitacion a 350 nm en un lector de TR- FRET, por ejemplo, en un lector Rubystar (de BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o en un lector Viewlux (de Perkin-Elmer). Se tomo la proporcion entre las emisiones a 665 nm y a 622 nm como la medida de la cantidad del sustrato fosforilado. Los datos fueron sometidos a una normalizacion sobre la base de la reaccion que comprendio las enzimas pero no los inhibidores, que represento una inhibicion de 0%, y sobre la base de la reaccion que comprendio todos los otros componentes pero no la enzima, que represento una inhibicion de 100%. Usualmente, los compuestos de prueba fueron analizados en la misma placa de microtitulacion, en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de entre 20 pM y 0,1 nM (20 pM, 5,9 pM, 1,7 pM, 0,51 pM, 0,15 pM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM; la serie de diluciones fue preparada por separado, antes del ensayo, con soluciones concentradas 100 veces en DMSO, a traves de diluciones en serie de 1 en 3,4), con cada concentracion por duplicado. Los valores de la CI50 se determinaron a traves de un ajuste de 4 parametros usando software local.
3. Ensayo de la proliferacion
Se plaquearon celulas tumorales cultivadas (HeLa, celulas de tumor cervical humano, ATCC CCL-2; NCI-H460, celulas de carcinoma de pulmon a celulas no pequenas, ATCC HTB-177; A2780, celulas de carcinoma de ovario humano, ECACC n.° 93112519; DU 145, celulas de carcinoma de prostata humano independiente de hormona, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu-ADR, celulas de carcinoma cervical humano resistentes a multifarmaco, EPO-GmbH Berlin; Caco-2, celulas de carcinoma colorrectal humano, ATCC HTB-37; B16F10, celulas de melanoma de raton, ATCC CRL-6475) en una densidad de 5.000 celulas por cavidad (DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3.000 celulas por cavidad (NCI-H460, HeLa), 2.500 celulas por cavidad (A2780), 1.500 celulas por cavidad (Caco-2) o 1.000 celulas por cavidad (B16F10) en una placa para microtitulacion de 96 cavidades en 200 pL de sus respectivos medios de crecimiento suplementados con 10% de suero fetal bovino. Despues de 24 horas, las celulas de una placa (la placa
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equivalente a 0%) fueron coloreadas con violeta cristalino (vease la descripcion mas adelante), mientras que el medio de las otras placas fue cambiado por un medio de cultivo fresco (200 pl), al cual se agregaron las sustancias de prueba en diversas concentraciones (0 pM y un intervalo de entre O,o0l y 10 pM; la concentracion final del disolvente, el dimetil sulfoxido, fue de 0,5%). Las celulas se incubaron durante 4 dfas en presencia de las sustancias de prueba. La proliferacion de las celulas se determino coloreandolas con violeta cristalino, para lo cual las celulas se fijaron agregando 20 pl/punto de medicion de una solucion de aldefndo glutarico al 11%, a temperature ambiente durante 15 minutos. Despues de someter las celulas fijadas a tres ciclos de lavado con agua, se secaron las placas a temperature ambiente. Las celulas se colorearon agregando 100 pl/punto de medicion de una solucion de violeta cristalino al 0,1% (con un pH de 3,0). Despues de someter las celulas coloreadas a tres ciclos de lavado con agua, se secaron las placas a temperature ambiente. El colorante se disolvio agregando 100 pl/punto de medicion de una solucion de acido acetico al 10%. La extincion se determino por medios fotometricos, con una longitud de onda de 595 nm. El cambio en la cantidad de celulas, que se expreso como un porcentaje, se calculo sometiendo los valores medidos a una normalizacion en funcion de la extincion en la placa de control equivalente a 0% y la extincion en las celulas sin tratar (0 pM), equivalente a 100%. Los valores de CI50 (concentracion inhibitoria al 50% del efecto maximo) se determinaron por medio de un ajuste de 4 aprametros.
Se sembraron celulas de leucemia mieloide aguda humana MOLM-13 no adherentes (DSMZ ACC 554) en una densidad de 5.000 celulas por cavidad en una placa para microtitulacion de 96 cavidades en 100 pL de medio de crecimiento suplementado con 10% de suero fetal bovino. Luego de 24 horas, se determino la viabilidad celular de una placa (placa de punto cero) con el ensayo de viabilidad celular luminiscente Cell Titre-Glo (Promega), a la vez que se agregaron 50 pl de medio conteniendo el compuesto de prueba a las cavidades de las otras placas (concentraciones finales en el intervalo entre 0,001 y 10 pM y controles de DMSO; la concentracion final del disolvente dimetilsulfoxido fue 0,5%). Se evaluo la viabilidad celular despues de una exposicion de 72 horas con el ensayo de viabilidad celular luminiscente Cell Titre-Glo (Promega). Los valores de CI50 (concentracion inhibitoria al 50% del efecto maximo) se determinaron por medio de un ajuste de 4 parametros de datos de medida que fueron normalizados a celulas tratadas con vehfculo (DMSO) (=100%) y lecturas de medidas tomadas inmediatamente antes de la exposicion al compuesto (=0%).
4. Ensayo de anhidrasa carbonica
El principio del ensayo se basa en la hidrolisis de 4-nitrofenil acetato por la anhidrasa carbonica (Pocker & Stone, Biochemistry, 1967, 6, 668), con subsiguiente determinacion fotometrica del producto marcador 4-nitrofenolato a 400 nm por medio de un fotometro espectral de 96 canales.
Se pipetearon 2 pl de los compuestos de prueba, disueltos en DMSO (100 veces la concentracion final), en un intervalo de concentracion entre 0,03 y 10 pmol/l (final), por cuadriplicado a los pocillos de una placa de microtitulacion de 96 pocillos. Los pocillos que contenfan el disolvente sin los compuestos de prueba se usaron como valores de referencia (1. Pocillos sin anhidrasa carbonica para correccion de la hidrolisis no enzimatica del sustrato y 2. Pocillos con anhidrasa carbonica para la determinacion de la actividad de la enzima no inhibida).
Se pipetearon 188 pl de solucion amortiguadora de ensayo (10 mmol/l de tris/HCl, pH 7,4, 80 mmol/l de NaCl), con o sin 3 unidades/pocillo de anhidrasa carbonica 1 [=anhidrasa carbonica humana -1 (Sigma, n.°C4396)] con el objeto de determinar la inhibicion de anhidrasa carbonica-1 o 3 unidades/pocillo de anhidrasa carbonica-2 [= anhidrasa carbonica humana 2 (Sigma, n.°C6165)] para medir la inhibicion de la anhidrasa carbonica 2, en los pocillos de la placa de microtitulacion. La reaccion enzimatica se largo con el agregado de 10 microlitros de la solucion de sustrato (1 mmol/l de 4-nitrofenil acetato (Fluka n.°4602), disuelto en acetonitrilo anhidro (concentracion final de sustrato: 50 pmol/l). Se incubo la placa a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se midio la absorcion por fotometrfa a una longitud de onda de 400 nm. La inhibicion enzimatica se calculo despues de normalizar los valores medidos por la absorcion de las reacciones en los pocillos sin enzima (= 100% de inhibicion) y por la absorcion de las reacciones en los pocillos con enzima no inhibida (= 0% de inhibicion). Se determinaron los valores de CI50 por medio de un ajuste de 4 parametros usando el programa propio de la companfa.
5. Investigacion de la estabilidad metabolica in vitro en hepatocitos de rata
Se aislaron hepatocitos de ratas Han Wistar utilizando un procedimiento de perfusion de 2 pasos. Despues de la perfusion, el hfgado se retiro cuidadosamente de la rata, se abrio la capsula hepatica y los hepatocitos se colocaron cuidadosamente en una caja de Petri con medio Williams E helado (obtenido de Sigma Aldrich Life Science, St Louis, MO). La suspension de celulas resultante se filtro a traves de una gasa esteril en tubos Falcon de 50 ml y se centrifugo a 50 x g durante 3 min a temperatura ambiente. El pelet de celulas se resuspendio in 30 ml de WME y se centrifugo 2 veces a traves de un gradiente Percoll® a 100 x g. Los hepatocitos se lavaron nuevamente con medio Williams E (WMA) y se resuspendieron en medio que contiene 5% de suero fetal bovino (FCS, obtenido de Invitrogen, Auckland, NZ). La viabilidad celular se determino por exclusion con azul Trypan.
Para el ensayo de estabilidad metabolica, se distribuyeron celulas hepaticas en WME que contiene 5% de FCS en viales de vidrio a una densidad de 1,0 x 106 celulas vivas/ml. El compuesto de prueba se anadio a una concentracion final de 1 pM. Durante la incubacion, las suspensiones de hepatocitos eran agitadas de manera continua y se tomaron alfcuotas a los 2, 8, 16, 30, 45 y 90 min, a las cuales se agregaron inmediatamente
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La vida media de un compuesto de prueba se determino a partir del grafico de concentracion-tiempo. Los valores de depuracion intrfnseca se calcularon a partir de la vida media junto con los parametros adicionales de flujo sangufneo en hfgado, cantidad de celulas hepaticas in vivo e in vitro. La maxima biodisponibilidad oral (Fmax) se calculo usando los siguientes parametros de escala: flujo de sangre de hfgado (rata), 4.2 l/h/kg; peso especffico de hfgado, 32 g/kg de corporal de rata; celulas hepaticas in vivo, 1,1 x 108 celulas/g de hfgado, celulas hepaticas in vitro, 0,5 x 106/ml.
6. Farmacocinetica in vivo en ratas
Para los experimentos de farmacocinetica in vivo, los compuestos de prueba se administraron a ratas Wistar macho por via intravenosa a dosis de entre 0,3 y 1 mg/kg, formulados como soluciones usando ya sea plasma de rata o solubilizantes tales como PEG400 en cantidades bien toleradas.
Para la farmacocinetica despues de la administracion intravenosa, los compuestos de prueba se suministraron como un bolo i.v. y se tomaron muestras de sangre a los 2 min, 8 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h y 24 h despues de administrar la dosis. Segun la vida media esperada, se tomaron muestras adicionales en puntos de tiempo posteriores (por ejemplo, 48 h, 72 h). Se recolecto sangre en tubos con litio-heparina (Monovetten®, Sarstedt) y se centrifugaron durante 15 min a 3000 rpm. Se tomaron alfcuotas de 100 pl del sobrenadante (plasma) y se hicieron precipitar por adicion de 400 pl de acetonitrilo helado y se congelaron a -20 °C durante la noche. A continuacion, las muestras se descongelaron y centrifugaron a 3000 rpm, a 4 °C durante 20 minutos. Las alfcuotas de los sobrenadantes se tomaron para las pruebas analfticas usando un sistema de HPLC Agilent 1200 con deteccion por LCMS/EM. Los parametros PK se calcularon mediante analisis no compartamental usando un software para calculos de PK.
Parametros PK derivados de los perfiles de concentracion-tiempo despues de i.v.: CLplasma: depuracion total de plasma del compuesto de prueba (en l/kg/h); CLsangre: depuracion total de plasma del compuesto de prueba: CLplasma*Cp/Cb (en l/kg/h) donde Cp/Cb es la relacion de las concentraciones en plasma y sangre; AUCnorm: area bajo la curva de concentracion-tiempo desde t = 0 h hasta infinito (extrapolado) dividido por la dosis administrada (en kg*h/l); t1/2: vida media terminal (en h).
Ejemplos Preparativos
Sfntesis de compuestos
La sfntesis de los compuestos de acuerdo a la presente invencion preferentemente se puede llevar a cabo de acuerdo a los esquemas 1 a 6 a continuacion.
Ademas de dichas rutas que se describen mas adelante, tambien se pueden usar otras rutas para sintetizar los compuestos objeto, de acuerdo con el conocimiento comun general de una persona con experiencia en el arte de la sfntesis organica. El orden de las transformaciones que se ejemplifican en los siguientes Esquemas por lo tanto no tiene la intencion de ser limitante, y los pasos de sfntesis apropiados de los diferentes esquemas se pueden combinar para formar secuencias adicionales de sfntesis. Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y/o R5 se puede conseguir antes y/o despues de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, clivaje de grupos protectores, reduccion u oxidacion de grupos funcionales, halogenacion, metalacion, reacciones de acoplamiento catalizadas por metal, sustitucion u otras reacciones conocidas por una persona con experiencia en el arte. Estas transformaciones incluyen a las que introducen una funcionalidad que permite otras interconversiones de sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introduccion y clivaje son bien conocidos por una persona con experiencia en el arte (vease, por ejemplo T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3' edicion, Wiley 1999). Los ejemplos especfficos se describen en los parrafos subsiguientes. Adicionalmente, es posible llevar a cabo dos o mas pasos sucesivos sin llevar a cabo una purificacion entre dichos pasos, por ejemplo, una reaccion de "un recipiente", como es bien conocido por una persona con experiencia en el arte.
La geometrfa del grupo sulfoximina hace a los compuestos de formula general (I), incluidos sus dependientes (5), (6) y (16), quirales. La separacion de las sulfoximinas racemicas en sus enantiomeros se puede conseguir mediante procedimientos conocidos por una persona con experiencia en el arte, preferentemente por medio de HPLC preparativa sobre fase estacionaria quiral.
El Esquema 1, en el que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen para el compuesto de formula general (I) de acuerdo con la presente invencion, describe la preparacion de compuestos de la formula general (I) a partir de 2,4- dicloro-5-fluoropirimidina (n.° CAS 2927-71-1, 1). Dicho material de partida (1) se hace reaccionar con un derivado de acido boronico de formula (2) para dar un compuesto de formula (3). El derivado de acido boronico (2) puede ser un acido boronico (R = -H) o un ester de acido boronico, por ejemplo, su ester de isopropilo (R = -CH(CH3)2), preferentemente un ester derivado de pinacol en donde el intermedio acido boronico forma un 2-aril-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (R-R = -C(CH3)2-C(CH3)2-). Los acidos boronicos y sus esteres estan disponibles comercialmente y son conocidos por los especialistas en la materia; vease, por ejemplo D.G. Hall, Boronic Acids,
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2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 y las referencias citadas en el mismo.
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(I)
Esquema 1
La reaccion de acoplamiento esta catalizada por catalizadores de paladio, por ejemplo, por catalizadores de Pd (0) como tefragu/s(trifenilfosfina)paladio (0) [Pd(PPh3)4], tris(dibencilideneacetona)di-paladio (0) [Pd2(dba)3] o por catalizadores de Pd(II) como diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) [Pd(PPh3)2Cy, acetato de paladio (II) y trifenilfosfina o por dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio [Pd(dppf)Ch].
La reaccion preferentemente se lleva a cabo en una mezcla de un disolvente como 1,2-dimetoxietano, dioxano, DMF, DME, THF o isopropanol con agua y en presencia de una base como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o fosfato de potasio.
La reaccion se lleva a cabo a temperaturas en el intervalo entre temperatura ambiente (20 °C) y el punto de ebullicion del disolvente. Ademas, la reaccion se puede llevar a cabo a temperaturas por arriba del punto de ebullicion usando tubos de presion y un horno de microondas. (vease: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 y las referencias citadas en el mismo).
La reaccion preferentemente se completa despues de 1 a 36 horas de tiempo de reaccion.
En el segundo paso, un compuesto de formula (3) se hace reaccionar con una anilina adecuada de formula (4) para dar el producto de acoplamiento cruzado de formula (5) correspondiente. Los compuestos de formula (5) pueden prepararse mediante una reaccion de acoplamiento cruzado de C-N catalizada por Paladio (para una revision sobre reacciones de acoplamiento cruzado C-N vease, por ejemplo: a) l. Jiang, S.l. Buchwald en 'Metal-Catalyzed CrossCoupling Reactions', 2° ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).
Se prefiere el uso de precatalizadores de paladio adecuados basados en biarilmonfosfinas que son facilmente activadas y aseguran la formacion del complejo mono-ligado Pd(0) activo (vease, por ejemplo a) S.l. Buchwald y col., J. Am. Chem.Soc. 2008, 130, 6686; b) S.l. Buchwald y col., J. Am. Chem.Soc. 2008, 130, 13552). Las reacciones se llevan a cabo en presencia de una base debil a temperaturas elevadas (vease, por ejemplo: a) S.l: Buchwald y col., Tet. Lett. 2009, 50, 3672). Se da preferencia maxima al uso descrito en el presente documento de aducto cloro(2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) metil-terc-butileter, 2-
diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo y fosfato de potasio en tolueno y 1 -metilpirrolidin-2-ona. Las reacciones
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se llevan a cabo preferentemente en una atmosfera de argon durante 3 horas a 130 °C en un horno de microondas o en un bano de aceite.
La desproteccion de compuestos de formula (5), que constituye una dependencia de la formula general (I), proporciona las sulfoximinas N-desprotegidas correspondientes de formula (6), que tambien constituye una dependencia de la formula (I). La desproteccion preferentemente se lleva a cabo con etanolato de sodio en etanol a 60 °C. (vease, por ejemplo: U. Lucking y col., WO2005/37800).
Las sulfoximinas W-desprotegidas de formula (6) se pueden hacer reaccionar para dar derivados N-funcionalizados de formula (I). Existen multiples procedimientos para la preparacion de sulfoximinas N-funcionalizadas mediante funcionalizacion del nitrogeno del grupo sulfoximina:
- Alquilacion: vease, por ejemplo: a) U. Lucking y col., US 2007/0232632; b) C.R. Johnson, J. Org. Chem. 1993, 58, 1922; c) C. Bolm y col., Synthesis 2009, 10, 1601.
- Acilacion: vease, por ejemplo: a) C. Bolm y col., Chem. Europ. J. 2004, 10, 2942; b) C. Bolm y col., Synthesis 2002, 7, 879; c) C. Bolm y col., Chem. Europ. J. 2001, 7, 1118.
- Arilacion: vease, por ejemplo: a) C. Bolm y col., Tet. Lett. 1998, 39, 5731; b) C. Bolm y col., J. Org. Chem. 2000, 65, 169; c) C. Bolm y col., Synthesis 2000, 7, 911; d) C. Bolm y col., J. Org. Chem. 2005, 70, 2346; e) U. Lucking y col., WO2007/71455.
- Reaccion con isocianatos: vease, por ejemplo: a) V.J. Bauer y col., J. Org. Chem. 1966, 31, 3440; b) C. R. Johnson y col., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594; c) S. Allenmark y col., Acta Chem. Scand. Ser. B 1983, 325; d) U. Lucking y col., US2007/0191393.
- Reaccion con sulfonilcloruros: vease, por ejemplo: a) D.J. Cram y col., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369; b) C.R. Johnson y col., J. Org. Chem. 1978, 43, 4136; c) A.C. Barnes, J. Med. Chem. 1979, 22, 418; d) D. Craig y col., Tet. 1995, 51, 6071; e) U. Lucking y col., US2007/191393.
- Reaccion con cloroformiatos: vease, por ejemplo: a) P.B. Kirby y col., DE2129678; b) D.J. Cram y col., J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2183; c) P. Stoss y col., Chem. Ber. 1978, 111, 1453; d) U. Lucking y col., WO2005/37800.
Las anilinas de formula (4) pueden prepararse como se describe en el Esquema 2, en el que R1, R3 y R4 son como
se definen para el compuesto de formula general (I) de acuerdo con la presente invencion, y en el que LG
representa un grupo saliente, preferentemente cloro o bromo:
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Esquema 2
La reaccion de compuestos de formula (7) adecuados con tioles de formula (8) adecuados en condiciones basicas proporciona los tioeteres de formula (9) correspondientes (vease, por ejemplo: Sammond y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519). Los materiales de partida de las formulas (7) y (8) estan disponibles comercialmente en gran variedad o pueden prepararse por procedimientos conocidos por los especialistas en la materia (por ejemplo, a partir de los alcoholes bencflicos correspondientes para los compuestos de formula (7)).
La oxidacion de los tioeteres de formula (9) proporciona los sulfoxidos de formula (10) correspondientes. La oxidacion puede llevarse a cabo de manera analoga a procedimientos conocidos (vease, por ejemplo: (a) M.H. Ali y col., Sfntesis 1997, 764; (b) M.C. Carreno, Chem. Rev. 1995, 95, 1717; (c) I. Patel y col., Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 225; (d) N. Khiar y col., Chem. Rev. 2003, 103, 3651). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de acido periodico y cloruro de hierro (III).
La iminacion catalizada por rodio de los sulfoxidos de formula (10) seguida por desproteccion proporciona las sulfoximinas W-desprotegidas correspondientes de formula (11) (vease, por ejemplo: Bolm y col., Org. Lett. 2004, 6, 1305).
La introduccion de un grupo protector adecuado conduce a sulfoximinas W-protegidas, como por ejemplo compuestos de formula (12) (vease, por ejemplo: Lucking y col., WO 2005/037800).
La reduccion del grupo nitro finalmente proporciona las anilinas de formula (4) deseadas. La reduccion puede llevarse a cabo de manera analoga a procedimientos conocidos (vease, por ejemplo: (a) Sammond y col.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519; (b) R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, Nueva York, 1989, 411-415).
En el Esquema 3 se muestra una ruta de sfntesis alternativa para los compuestos de formula general (I) de acuerdo con la presente invencion, donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen para el compuesto de formula general (I) de acuerdo con la presente invencion.
En el primer paso un compuesto de formula (3) se hace reaccionar con una anilina de formula (13) adecuada para dar un compuesto de formula (14).
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HN O
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1/
R
imagen53
N
N^N^R2 H
6
Esta reaccion de acoplamiento puede llevarse a cabo en un alcohol como 1-butanol o en un disolvente inerte como DMF, THF, DME, dioxano o mezclas de dichos disolventes en presencia de un acido como cloruro de hidrogeno o acido 4-metilbencensulfonico. Preferentemente, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura elevada, por ejemplo 140 °C.
De manera alternativa, pueden usarse reacciones de acoplamiento cruzado C-N catalizadas por paladio como se describe precedentemente en el contexto del Esquema 1.
En el segundo paso, un compuesto de formula (14) se hace reaccionar con cianamida o cianamida hidrogenada de sodio, como fuente de nitrogeno para dar la W-cianosulfilimina de formula (15) correspondiente. La reaccion puede llevarse a cabo usando NBS y ferc-butoxido de potasio en metanol a temperatura ambiente (vease, por ejemplo: a) C. Bolm y col., Org. Lett. 2007, 9, 3809). En lugar de NBS, puede usarse yodo o diacetato de yodobenceno (PhI(OAc)2) (vease, por ejemplo: a) C. Bolm y col., Org. Lett. 2007, 9, 3809; b) C. Bolm y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 4888; c) J.M. Babcock, US 2009/0023782). Se prefiere particularmente el uso descrito en el presente documento de diacetato de yodobenceno y un hidrocarburo alifatico halogenado, preferentemente DCM, como disolvente. Un procedimiento alternativo tambien particularmente preferido es el uso descrito en el presente documento de cianamida hidrogenada de sodio como fuente de nitrogeno y 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantofna en un alcohol alifatico de alquil C1-C4-OH, preferentemente metanol.
Finalmente, la W-cianosulfilimina de formula (15) se oxida a la W-cianosulfoximina de formula (16) correspondiente, constituyendo otra dependencia de la de formula (I) en donde R5 es ciano. Existen multiples procedimientos para la oxidacion de W-cianosulfiliminas de formula (15) a W-cianosulfoximinas de formula (16) (vease, por ejemplo: a) C. Bolm y col., Org. Lett. 2007, 9, 3809; b) J.E.G. Kemp y col., Tet. Lett. 1979, 39, 3785; c) M.R. Loso y col., solicitud de patente de los Estados Unidos US2007/0203191; d) J.M. Babcock, solicitud de patente de los Estados Unidos US2009/0023782; e) C. Bolm y col., Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 309). La reaccion puede llevarse a cabo usando una sal alcalina de acido permanganico en una cetona alifatica de la formula alquil C1-C2-C(=O)-alquilo C1-C2. Se da preferencia maxima al uso descrito en el presente documento de permanganato de potasio en acetona.
Las W-cianosulfoximinas de formula (16) pueden convertirse a las sulfoximinas N-desprotegidas correspondientes de formula (6). La reaccion preferentemente se lleva a cabo usando anhfdrido trifluoroacetico (TFAA) en DCM seguida por la reaccion con carbonato de potasio en metanol (vease, por ejemplo: a) C. Bolm y col., Org. Lett. 2007, 9, 3809).
Las anilinas de formula (13) pueden prepararse como se describe en el Esquema 4, en el que R1, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I) de acuerdo con la presente invencion:
imagen54
R1
imagen55
5
10
15
20
25
CH O
x3x
H3C
H3C O
imagen56
sv
17
R
imagen57
Esquema 4
La reduccion del grupo nitro de un compuesto de formula (9), que puede prepararse como se muestra en el Esquema 2, proporciona las anilinas de formula (13) deseadas. La reduccion puede llevarse a cabo de manera analoga a procedimientos conocidos (vease, por ejemplo: (a) Sammond y col.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519; (b) R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, Nueva York, 1989, 411-415). De manera alternativa, pueden usarse precursores apropiadamente N-protegidos como por ejemplo los derivados terc- butoxicarbonilo (Boc) respectivos de formula (17). Los grupos protectores para grupos amino presentes en los analogos y los procedimientos para su introduccion y retirada son conocidos por los especialistas en la materia, vease, por ejemplo T.W. Greene y P.G.M. Wuts en: Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley (1999). Mas especfficamente, los grupos protectores Boc como en los compuestos de formula (17) se eliminan facilmente por exposicion a reactivos acidos, como por ejemplo acido trifluoroacetico o cloruro de hidrogeno, en un disolvente adecuado, como por ejemplo diclorometano o 1,4-dioxano, respectivamente. La unidad tioeter presente en compuestos de la formula (17) puede introducirse por ejemplo analogamente al procedimiento descrito en el Esquema 2.
En el Esquema 5 se muestra una ruta de sfntesis alternativa para compuestos de formula general (14), donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen para el compuesto de formula general (I) de acuerdo con la presente invencion. Los compuestos de formula general (14) pueden convertirse a compuestos de formulas (16) y (6), que constituyen dependencias de la formula general (I) de acuerdo con la presente invencion, usando la metodologfa descrita en el Esquema 3.
R
N^|--F
Cr^N^'R' 3
HO
2
R3
R
HO
imagen58
N|^TF
N^N^V
H
19
R3
imagen59
NH
2
18
imagen60
N^r"F
nAA
H
2
R3
imagen61
rrF
nAA2
H
LG
imagen62
N^r"F
nAA
H
2
20
R1—SH 21
R
imagen63
n^t"'F
nAA
H
2
3
R
3
R
3
R
Esquema 5
En el primer paso un compuesto de formula (3) se hace reaccionar con una anilina adecuada de formula (18) para dar un compuesto de formula (19).
Esta reaccion de acoplamiento puede llevarse a cabo en un alcohol como 1-butanol o en un disolvente inerte como
5
10
15
20
25
30
35
40
De manera alternativa, pueden usarse reacciones de acoplamiento cruzado C-N catalizadas por paladio como se describe precedentemente en el contexto del Esquema 1.
En el segundo paso, un compuesto de formula (19), en donde R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I), se convierte a un compuesto de formula (20), en la que R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I) y en donde LG representa un grupo saliente, preferentemente cloro o bromo. Se prefiere el uso descrito en el presente documento de cloruro de tionilo en NMP o DMF y DCM para la formacion de derivados cloruro de bencilo (LG = Cl). Una posibilidad para la formacion de derivados bromuro de bencilo (LG = Br) es el uso de tetrabromometano y trifenilfosfano en DCM (vease, por ejemplo: Polla y col., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2004, 12, 1151).
En el tercer paso, un compuesto de formula (20) se convierte a un tioeter de formula (14), en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I), por reaccion con tioles adecuados de formula (21), en la que R1 es como se define para el compuesto de formula (I), en condiciones basicas, dando los tioeteres de formula (14) correspondientes (vease, por ejemplo: Sammond y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519). Los tioles de formula (21), y de la misma manera las anilinas de formula (18), son conocidos por los especialistas en la materia y estan disponibles comercialmente en considerable variedad.
En el Esquema 6 se muestra otra sfntesis alternativa para compuestos de formula general (I) de acuerdo con la presente invencion, en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen para el compuesto de formula general (I) de acuerdo con la presente invencion.
imagen64
’
F
imagen65
F
R
2
imagen66
22
l
H
F
2
imagen67
F
Esquema 6
En el primer paso, la iminacion de un compuesto de formula (14) proporciona la sulfilimina de formula (22) correspondiente (vease, por ejemplo: a) C. Bolm y col., Organic Letters, 2004, 6, 1305; b) J. Kruger y col., WO 2012/038411). Dicha iminacion preferentemente se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto de la formula (14) con trifluoroacetamida y un oxidante adecuado, como por ejemplo 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantofna, en presencia de una base, como por ejemplo ferc-butoxido de sodio, en un eter cfclico como por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano o mezclas de los mismos.
La oxidacion de la sulfilimina de formula (22) seguida por desproteccion del grupo trifluoroacetilo proporciona la sulfoximina W-desprotegida de formula (I) (R5 = H) (vease, por ejemplo: a) A. Plant y col., WO 2006/037945; b) J. Kruger y col., WO 2012/038411). Dicha oxidacion preferentemente se lleva a cabo haciendo reaccionar compuestos de formula (22) con una sal alcalina de acido permanganico en una cetona alifatica de la formula C1-C2-alquil-C(=O)- alquil C1-C2-. Se da preferencia maxima al uso descrito en el presente documento de permanganato de potasio en acetona. Salvo que el grupo trifluoroacetilo presente en los compuestos de formula (22) haya sido separado durante el procedimiento de oxidacion mencionado, puede eliminarse por tratamiento del intermedio resultante con una base adecuada, como por ejemplo un carbonato de un metal alcalino o alcalinoterreo, preferentemente carbonato de potasio, en un alcohol adecuado, como por ejemplo un alcohol alifatico de la formula C1-C6-alquil-OH, preferentemente metanol. De manera alternativa, la oxidacion puede llevarse a cabo haciendo reaccionar compuestos de formula (17) con un oxidante basado en peroxomonosulfato, como por ejemplo Oxone® (CAS No. 37222-66-5), en una mezcla de disolventes adecuada, como por ejemplo metanol / agua y dado que las circunstancias requieren DMF adicional, controlando el pH de la mezcla de la reaccion con solucion acuosa de hidroxido de potasio. Dichos procedimientos resultan ambos en la formacion de sulfoximinas W-desprotegidas de
formula (6), que constituyen dependencias de la formula general (I) (R5 = H).
Preparacion de los compuestos:
Las abreviaturas que se usan en la descripcion de la qufmica y en los ejemplos que siguen son:
Aprox. (aproximadamente); a (ancho); CDCl3 (cloroformo deuterado); cHex (ciclohexano); d (doblete); dd (doblete 5 de dobletes); ddd (doblete de dobletes de dobletes); DCM (diclorometano); DIPEA (di-iso-propiletilamina); DME
(1,2-dimetoxietano), DMF (dimetilformamida); DMSO (dimetil sulfoxido); equiv. (equivalente); ES (electroatomizado); EtOAc (acetato de etilo); EtOH (etanol); iPrOH (iso-propanol); mCPBA (acido meta- cloroperoxibenzoico), MeCN (acetonitrilo), MeOH (metanol); EM (espectrometrfa de masa); NBS (N- bromosuccinimida), NMP (N-Metil-pirrolidin-2-ona); NMP (N-Metil-pirrolidin-2-ona); RMN (resonancia magnetica 10 nuclear); p (penteto); Pd(dppf)Cl2 complejo ([1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio(II) con
diclorometano); iPrOH (iso-propanol); q (cuarteto); TA (temperatura ambiente); s (singlete); sat. ac. (saturado acuoso); SiO2 (gel de sflice); TFA (acido trifluoroacetico); TFAA (anhfdrido trifluoroacetico), THF (tetrahidrofurano); tr (triplete); trd (triplete de dobletes).
Los nombres IUPAC de los ejemplos se generaron usando el programa 'ACD/Name batch version 12.01' de ACD 15 LABS.
Ejemplo 1:
(rac)-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6-
sulfaniliden}cianamida
F
imagen68
F
20 Preparacion del Intermedio 1.1:
2-Cloro-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidina
N
cA-
imagen69
F
En una atmosfera de argon, una mezcla de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (19,3 g; 115,5 mmol, Aldrich Chemical Company Inc.), acido (2,4-difluorofenil)boronico (20,0 g; 127,0 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y [1,1-bis- 25 (difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) (9,4 g; 11,5 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) en una solucion acuosa de carbonato de potasio 2M (173 ml) y 1,2-dimetoxietano (496 ml) se agito durante 90 minutos a 90 °C. Despues de enfriar, el lote se diluyo con acetato de etilo y se lavo con solucion acuosa diluida de cloruro de sodio. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico primero mediante cromatograffa (hexano/ acetato de etilo 20 % a 50 %) y despues se digirio con hexano para dar el producto deseado (15,0 g; 61,2 30 mmol).
RMN 1H (400 MHz, CDCh, 300K) 6 = 8,56 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,95 (m, 1H).
{3-[(metilsulfanil)metil]-5-(trifluorometil)fenil}carbamato de ferc-butilo
imagen70
imagen71
Se anadio metantiolato de sodio (2,32 g; 30,0 mmol) en dos porciones a una solucion en agitacion de [3-(clorometil)- 5 5-(trifluorometil)fenil]carbamato de ferc-butilo (9,7 g; 30,0 mmol; Enamina) en etanol (185 ml) a -40 °C. El bano de frfo se retiro y el lote se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio mas metantiolato de sodio (0,46 g; 5,9 mmol) y la mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. El lote se diluyo con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado (10,0 g) que se uso 10 sin purificacion adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCh, 300K) 6 = 7,57 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
Preparacion del Intermedio 1.3:
3-[(Metilsulfanil)metil]-5-(trifluorometil)anilina
15
imagen72
Se anadio TFA (2,5 ml) a una solucion en agitacion de {3-[(metilsulfanil)metil]-5-(trifluorometil)fenil}carbamato de ferc-butilo (502 mg; 1,56 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. El bano de hielo se retiro y la mezcla se agito durante 45 min a TA. El lote se concentro y se anadio solucion saturada acuosa de bicarbonato de sodio. El lote se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases organicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron 20 para dar el producto en bruto (336 mg) que se uso sin purificacion adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300K) 6 = 6,92 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,83 (a, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,01 (s, 2H).
Preparacion del Intermedio 1.4:
4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-(trifluorometil)fenil}pirimidin-2-amina
imagen73
25 Una solucion de cloruro de hidrogeno en dioxano 4 N (0,63 ml; 2,52 mmol) se anadio a una mezcla de 2-cloro-4-(2,4- difluorofenil)-5-fluoropirimidina (618 mg; 2,53 mmol) y 3-[(metilsulfanil)metil]-5-(trifluorometil)anilina (658 mg; 2,53 mmol) en 1-butanol (7,5 ml) a temperatura ambiente. El lote se agito a 140 °C durante 3 dfas. Despues de enfriar, el lote se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa (hexano / acetato de etilo 7% a 60%) para dar el producto deseado (711 mg; 1,54 mmol).
30 RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300K) 6 = 8,41 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,02 (s, 3H).
5
10
15
20
25
(rac)-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)-A4-
sulfaniliden}cianamida
F
imagen74
F
Se anadio diacetato de yodobenceno (228 mg; 0,69 mmol) a una solucion en agitacion de 4-(2,4-difluorofenil)-5- fluoro-W-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-(trifluorometil)fenil}pirimidin-2-amina (304 mg; 0,63 mmol) y cianamida (54 mg; 1,26 mmol) en DCM (4 ml) a 0 °C. El lote se agito durante 40 minutos a 0 °C y 30 minutos a temperatura ambiente antes de purificarse mediante cromatograffa (DCM / EtOH 95:5) para dar el producto puro (297 mg; 0,63 mmol).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300K) 6 = 10,41 (s, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,46
(m, 1H), 7,34 (m, 2H), 4,57 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 2,88 (s, 3H).
Preparacion del producto final:
Se anadio permanganato de potasio (146 mg; 0,91 mmol) a una solucion en agitacion de (rac)-{[3-{[4-(2,4- difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)-A4-sulfaniliden}cianamida (304 mg; 0,45 mmol) en acetona (8,5 ml) a temperatura ambiente. El lote se agito a 40 °C durante 30 minutos. El lote se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa (DCM / EtOH 95:5) para dar el producto deseado (210 mg; 0,39 mmol). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300K) 6 = 10,43 (s, 1H), 8,77 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,50
(m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 3,41 (s, 3H).
Ejemplos 2 y 3:
Enantiomeros de {[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido- As-sulfaniliden}cianamida
F
imagen75
Se separo (rac)-{[3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6-
sulfaniliden}cianamida en los enantiomeros mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Agilent: Prep 1200, 2xPrep Bomba G1361A, DLA G2258A, MWD G1365D, Prep FC G1364B
Columna:
Chiralpak IC 5 pm 250x20 mm
Disolvente:
Hexan/IPA 80/20 (v/v)
Flujo:
30 ml/min
Temperatura:
TA
Solucion:
134 mg / 0,8 ml DMF
Inyeccion:
8 x 100 pl
Deteccion:
UV 280 nm
(continuacion)
Tiempo de retencion en min pureza en %
Ejemplo 2 Enantiomero 1
6,8 - 7,5 98,4
Ejemplo 3 Enantiomero 2
7,7 - 8,3 > 99
Ejemplo 4:
(rac)-4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-(trifluorometil)fenil}pirimidin-2-amina
F
imagen76
Se anadio TFAA (0,043 ml; fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A0-sulfaniliden}cianamida (69 mg; 0,13 mmol) en DCM (1,8 ml) a 0 °C. La mezcla se dejo reaccionar a TA durante 5 horas. Se anadio mas TFAA (0,086 ml; 0,62 mmol) y la mezcla se agito durante 2 horas a TA. La mezcla de la reaccion se concentro, se redisolvio en MeOH (0,9 ml) y se 10 trato con carbonato de potasio (89 mg; 0,64 mmol). La mezcla se dejo reaccionar a TA durante 100 minutos. La mezcla de la reaccion se diluyo con acetato de etilo y THF y se lavo con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (DCM / EtOH 92:8) para dar el producto deseado (13 mg; 0,03 mmol).
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300K) 6 = 8,40 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 15 7,06 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 2,98 (s, 3H).
Ejemplo 5:
4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoroW-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-(trifluorometil)fenil}pirimidin-2-amina; enantiomero 1
5
F
F
F
HN O
X' '/
/S-x
imagen77
F
20 El Ejemplo 5 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Ejemplo 4 usando {[3-{[4-(2,4- difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}cianamida, enantiomero 1. Indice de rotacion optica: 15,3° +/- 0,12° (c = 1,0000 g/ 100 ml DMSO; T = 20 °C; longitud de onda: 589 nm)
Ejemplo 6:
4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoroW-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-(trifluorometil)fenil}pirimidin-2-amina;
25 enantiomero 2
F
F
F
HN O
X' '/
/Sv
imagen78
F
El Ejemplo 6 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Ejemplo 4 usando {[3-{[4-(2,4- difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}cianamida, enantiomero 2. Indice de rotacion optica: -18,2° +/- 0,13° (c = 1,0000 g/ 100 ml DMsO; T = 20 °C; longitud de onda: 589 nm)
5
10
15
20
25
Ejemplo 7:
F
F
F
imagen79
F
Se anadio TFAA (0,009 ml; 0,063 mmol) a una solucion en agitacion de (rac)-{[3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5- fluoropirimidin-2-N]amino}-5-(trifluorometN)bencil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}cianamida (11 mg; 0,021 mmol) en DCM (1,0 ml) a 0 °C. La mezcla se dejo reaccionar a TA durante 17 horas. La mezcla de la reaccion se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa (DCM / EtOH 93:7) para dar el producto deseado (4,1 mg; 0,01 mmol). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300K) 6 = 10,30 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,24 (a, 1H), 6,06 (a, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,00 (s, 3H).
Ejemplo 8:
(rac)-[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de
etilo
imagen80
Preparacion del Intermedio 8.1:
1-[(Metilsulfanil)metil]-3-nitrobenceno
N — x
I
O
Se anadio metantiolato de sodio (13,5 g; 192 mmol) en dos porciones a una solucion en agitacion de 1-(clorometil)- 3-nitrobenceno (30,0 g; 175 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) en etanol (360 ml) a -15 °C. El bano de enfriamiento se retiro y el lote se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. El lote se diluyo con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado (32,2 g) que se uso sin purificacion adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300K) 6 = 8,18 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 2,01 (s, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
0* + N I
0
imagen81
0
ll
S.
Se anadio cloruro de hierro(III) (0,55 g; 3,4 mmol) a una solucion de 1-[(metilsulfanil)metil]-3-nitrobenceno (21,6 g; 117,9 mmol) en MeCN (280 ml) y el lote se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio acido periodico (28,8 g; 126,1 mmol) en agitacion en una porcion y la temperatura se mantuvo por debajo de 30 °C por enfriamiento. El lote se agito a temperatura ambiente durante 90 minutos antes de anadirse a una solucion en agitacion de tiosulfato de sodio pentahidrato (163 g; 660 mmol) en agua helada (1500 ml). El lote se saturo con cloruro de sodio solido y se extrajo con THF (2x).
Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa (DCM / etanol 95:5) para dar el producto deseado (16,6 g; 83,1 mmol).
RMN 1H (400 MHz, CDCh, 300K) 6 = 8,21 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,97 (d, 1H), 2,53 (s, 3H).
Preparacion del Intermedio 8.3:
(rac)-2,2,2-Trifluoro-W-[metil(3-nitrobencil)oxido-A6-sulfaniliden]acetamida
imagen82
A una suspension de (rac)-1-[(metilsulfinil)metil]-3-nitrobenceno (16,6 g; 83,1 mmol), trifluoroacetamida (18,8 g; 166,1 mmol), oxido de magnesio (13,4 g; 332,3 mmol) y dfmero acetato de rodio(II) (1,7 g; 8,3 mmol) en DCM (2290 ml) se anadio diacetato de yodobenceno (40,1 g; 124,6 mmol) a temperatura ambiente. El lote se agito durante 16 horas a temperatura ambiente, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (DCM / etanol 97:3) para dar el producto deseado (25,6 g; 82,4 mmol).
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300K) 6 = 8,36 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 3,28 (s, 3H).
Preparacion del Intermedio 8.4:
(rac)-1-[(S-Metilsulfonimidoil)metil]-3-nitrobenceno
0 NH o o
0
+
N
I
0
imagen83
Se anadio carbonato de potasio (56,9 g; 411,8 mmol) a una solucion de (rac)-2,2,2-trifluoro-N-[metil(3- nitrobencil)oxido-A6-sulfaniliden]acetamida (25,6 g; 82,4 mmol) en Me0H (1768 ml) a temperatura ambiente. El lote se agito durante 1 hora a temperatura ambiente antes de diluirse con acetato de etilo y solucion acuosa saturada de cloruro de sodio. Despues de la extraccion con acetato de etilo (2x) las fases organicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado (13,9 g; 65,1 mmol).
RMN 1H (400 MHz, CDCh, 300K) 6 = 8,29 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,34 (d, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,66 (a, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
O
I
O
+
O N \''/
imagen84
imagen85
O
Se anadio clorocarbonato de etilo (8,1 ml; 84,6 mmol) por goteo a una solucion en agitacion de (rac)-1-[(S- metilsulfonimidoil)metil]-3-nitrobenceno (13,9 g; 65,1 mmol) en piridina (615 ml) a 0 °C. El lote se calento lentamente a temperatura ambiente. Despues de 24 horas el lote se concentro y el residuo se disolvio en acetato de etilo y se lavo con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro para dar el producto deseado (19,7 g) que se uso sin purificacion adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300K) 6 = 8,30 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,18 (q, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,31 (tr, 3H).
Preparacion del Intermedio 8.6:
(rac)-[(3-aminobencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de etilo
h2n
O N \' o
O
imagen86
O
Se anadio solucion de cloruro de titanio (III) (aprox. 15% en acido clorhfdrico aprox. 10%, 118 ml; Merck Schuchardt OHG) a una solucion en agitacion de (rac)-[metil(3-nitrobencil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de etilo (5,0 g; 17,5 mmol) en THF (220 ml) a temperatura ambiente. El lote se agito durante 18 horas. Anadiendo solucion de hidroxido de sodio 2 N, el valor del pH de la mezcla de la reaccion, que se enfrio con un bano de hielo, se elevo a 8. El lote se saturo con cloruro de sodio solido y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado (4,2 g) que se uso sin purificacion adicional.
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300K) 6 = 7,00 (m, 1H), 6,53 (m, 3H), 5,18 (a, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,08 (s, 3H). 1,13 (tr, 3H).
Preparacion del producto final:
Un lote con (rac)-[(3-aminobencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de etilo (419 mg; 1,64 mmol), 2-cloro-4-(2,4- difluorofenil)-5-fluoropirimidina (400 mg; 1,64 mmol), aducto cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6'-tri-iso-propil-1,1 '- bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II)metil-terc-butileter (101 mg; 0,12 mmol; ABCR GmbH & CO. KG), 2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (58 mg; 0,12 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y fosfato de potasio (347 mg; 1,63 mmol) en tolueno (12,0 ml) y 1 -metilpirrolidin-2-ona (2,4 ml) se desgasifico usando argon. El lote se agito en una atmosfera de argon durante 3 horas a 130 °C en un horno de microondas. Despues de enfriar, el lote se diluyo con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa (DCM / EtOH 95:5) para dar el producto deseado (430 mg; 0,93 mmol).
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300K) 6 = 8,39 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 4,71 (m 2H), 4,17 (q, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,31 (tr, 3H).
Ejemplo 9:
(rac)-4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoroW-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina
imagen87
Una solucion recien preparada de etanolato de sodio en etanol 2M (108 pi; 0,22 mmol) se anadio en argon a una solucion de rac)-[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (etilo (100 mg; 0,22 mmol) en etanol (0,5 ml). El lote se agito a 60 °C durante 21 horas. Se anadio mas solucion de etanolato de sodio en etanol 2M (22 pl; 0,04 mmol) y el lote se agito durante otras 23 horas a 60 °C. Se anadio mas 5 solucion de etanolato de sodio en etanol 2M (43 pl; 0,09 mmol) y el lote se agito durante otras 28 horas a 60 °C. Se anadio mas solucion de etanolato de sodio en etanol 2M (64 pl; 0,13 mmol) y el lote se agito durante otros 90 minutos a 60 °C.
Despues de enfriar el lote se diluyo con una solucion acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico 10 mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (43 mg; 0,11 mmol).
Sistema:
Waters Autopurification system: Bomba 2545, Administrador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 pm 100x30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1% HCOOH
B = MeCN
Gradiente:
0-1 min 1% B, 1-8 min 1-99% B, 8-10 min 99% B
Flujo:
50 ml/min
Temperatura:
TA
Solucion:
Max. 250 mg / max. 2,5 ml DMSO o DMF
Inyeccion:
1 x 2,5 ml
Deteccion:
DAD intervalo de escaneo 210-400 nm
EM IEN+, IEN-, intervalo de escaneo 160-1000 m/z
RMN 'H (400 MHz, CDCla, 300K) 6 = 8,38 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,00 (m, 3H), 4,38 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,67 (a, 1H).
Ejemplo 10:
(rac)-[(3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-fluorobencil)(metil)oxido-A6-
sulfaniliden]cianamida
15
imagen88
Preparacion del Intermedio 10.1:
1-Fluoro-3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrobenceno
imagen89
El Intermedio 10.1 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Intermedio 8.1 usando 20 1-(clorometil)-3-fluoro-5-nitrobenceno (Hansa Fine Chemicals GmbH).
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300K) 6 = 8,00 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,03 (s, 3H).
5
10
15
20
25
30
F
H2N
imagen90
Se anadio solucion de cloruro de titanio (III) (aprox. 15% en acido clorhfdrico aprox. 10%, 101 ml; Merck Schuchardt OHG) a una solucion en agitacion de 1-fluoro-3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrobenceno (3,00 g; 14,9 mmol) en THF (150 ml) a TA. El lote se agito durante 17 horas. Anadiendo solucion de hidroxido de sodio 2 N, el valor del pH de la mezcla de la reaccion, que se enfrio con un bano de hielo, se elevo a 8. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron para dar el producto en bruto (2,55 g) que se uso sin purificacion adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300K) 6 = 6,41 (m, 2H), 6,26 (m, 1H), 3,74 (a, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,01 (s, 3H).
Preparacion del Intermedio 10.3:
4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoroW-{3-fluoro-5-[(metilsulfanil)metil]fenil}pirimidin-2-amina
F
imagen91
F
Un lote con 3-fluoro-5-[(metilsulfanil)metil]anilina (500 mg; 2,92 mmol), 2-cloro-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidina (928 mg; 3,89 mmol), aducto cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) metil-ferc-butileter (181 mg; 0,22 mmol; ABCR GmbH & CO. KG), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (104 mg; 0,22 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y fosfato de potasio (3098 mg; 14,6 mmol) en tolueno (19,5 ml) y 1- metilpirrolidin-2-ona (3,9 ml) se desgasifico usando argon. El lote se agito en una atmosfera de argon durante 3 horas a 130 °C. Despues de enfriar, el lote se diluyo con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa (hexano a hexano / acetato de etilo 27%) para dar el producto deseado (747 mg; 1,97 mmol).
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300K) 6 = 8,39 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,56 (m 1H), 7,18 (s, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,02 (s, 3H).
Preparacion del Intermedio 10.4:
(rac)-[(3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-fluorobencil)(metil)-A4-sulfaniliden]cianamida
imagen92
F
Se anadio diacetato de yodobenceno (696 mg; 2,16 mmol) a una solucion en agitacion de 4-(2,4-difluorofenil)-5- fluoro-N-{3-fluoro-5-[(metilsulfanil)metil]fenil}pirimidin-2-amina (745 mg; 1,96 mmol) y cianamida (165 mg; 3,93 mmol) en DCM (11 ml) a 0 °C. El lote se agito durante 4 horas a 0 °C antes de purificarse mediante cromatograffa (hexano / acetato de etilo 35 % - 100 %) para dar el producto puro (628 mg; 1,50 mmol).
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300K) 6 = 8,43 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,13 (d, 1H), 2,77 (s, 3H).
10
15
20
25
Se anadio permanganato de potasio (467 mg; 2,96 mmol) a una solucion en agitacion de ((rac)-[(3-{[4-(2,4- difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-fluorobencil)(metil)-A4-sulfaniliden]cianamida (620 mg; 1,48 mmol) en acetona (14,7 ml) a TA. El lote se agito a 50 °C durante 1 hora. El lote se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa (hexano / acetato de etilo 20 % - 100 %) para dar el producto deseado (398 mg; 0,91 mmol).
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300K) 6 = 8,43 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,07 (s, 3H).
Ejemplo 11:
(rac)-4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina
F
imagen93
Se anadio TFAA (0,38 ml; 2,69 mmol) a una solucion en agitacion de (rac)-[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-
2-il]amino}-5-fluorobencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida (390 mg; 0,90 mmol) en DCM (40,0 ml) a 0 °C. La mezcla se dejo reaccionar a TA durante 2 horas. La mezcla de la reaccion se concentro, se redisolvio en MeOH (6,3 ml) y se trato con carbonato de potasio (619 mg; 4,48 mmol). La mezcla se dejo reaccionar a TA durante 2 horas. La mezcla de la reaccion se diluyo con acetato de etilo y THF y se lavo con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (DCM / EtOH 0% a 20 %) para dar el producto deseado (121 mg; 0,29 mmol).
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300K) 6 = 8,39 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 2,96 (s, 3H).
Ejemplos 12 y 13:
Enantiomeros de 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-
amina
F
imagen94
Se separo (rac)-4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina en los enantiomeros mediante HPLC preparativa.
Sistema:
Agilent: Prep 1200, 2xPrep Bomba G1361A, DLA G2258A, MWD G1365D, Prep FC G1364B
Columna:
Chiralpak IA 5 pm 250x20 mm
Disolvente:
EtOH / MeOH 50/50 (v/v)
Flujo:
20 ml/min
Temperatura:
TA
Solucion:
116 mg / 2,2 ml DMF
Inyeccion:
22 x 100 pl
Deteccion:
UV 254 nm
Tiempo de retencion en min pureza en %
Ejemplo 12 Enantiomero 1
5,4 - 7,0 98,9
Ejemplo 13 Enantiomero 2
7,4 - 10,5 99,7
5
10
15
20
25
imagen95
F
Preparacion del Intermedio 14.1: (3-Cloro-5-nitrofenil)metanol
Cl
Ov + N
ii
o
imagen96
OH
A una solucion en agitacion de acido 3-cloro-5-nitrobenzoico (5,00 g; 24,8 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) en THF (48 ml) a 0 °C se le anadio una solucion de complejo borano-THF en THF 1 M (99,2 ml; 99,2 mmol). La mezcla se dejo reaccionar a TA durante la noche. Despues, se anadio MeOH cuidadosamente a la mezcla agitada enfriando con un bano de hielo. El lote se diluyo con acetato de etilo y se lavo con solucion acuosa de hidroxido de sodio (1 N) y solucion acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seco (sulfato de sodio), se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa hexano / acetato de etilo 50 % a 100 %) para dar el producto puro (4,22 g; 22,5 mmol).
RMN ’h (400 MHz, CDCh, 300K) 6 = 8,13 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 4,81 (m, 2H), 2,00 (a, 1H).
Preparacion del Intermedio 14.2:
1-Cloro-3-(clorometil)-5-nitrobenceno
Ov + N
II
O
Cl
imagen97
Cl
A una solucion en agitacion de (3-cloro-5-nitrofenil)metanol (4,20 g; 22,4 mmol) en DCM (67 ml) y NMP (9 ml) a TA se le anadio por goteo cloruro de tionilo (4,1 ml; 60,0 mmol). La mezcla se dejo reaccionar a TA durante la noche. Despues, la mezcla se vertio sobre solucion acuosa de bicarbonato de sodio / solucion acuosa saturada de cloruro de sodio / hielo. El lote se agito durante 15 minutos antes de extraerse con acetato de etilo (2x). Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron para dar el producto en bruto (6,40 g) que se uso sin purificacion adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCh, 300K) 6 = 8,17 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 4,62 (s, 2H).
Preparacion del Intermedio 14.3:
1-Cloro-3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrobenceno
Cl
imagen98
5
10
15
20
25
30
El Intermedio 14.3 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Intermedio 1.2 usando 1-cloro-3-(clorometil)-5-nitrobenceno.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K) 6 = 8,11 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 3,72 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).
Preparacion del Intermedio 14.4:
3-Cloro-5-[(metilsulfanil)metil]anilina
Cl
H2N
S
El Intermedio 14.4 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Intermedio 8.6 usando 1-cloro-3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrobenceno.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300K) 6 = 6,68 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 3,73 (a, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,01 (s, 3H).
Preparacion del Intermedio 14.5:
N-{3-Cloro-5-[(metilsulfanil)metil]fenil}-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina
Cl
imagen99
F
El Intermedio 14.5 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Intermedio 10.3 usando 3-cloro-5-[(metilsulfanil)metil]anilina y 2-cloro-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300K) 6 = 8,39 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,01 (s, 3H).
Preparacion del Intermedio 14.6:
(rac)-[(3-Cloro-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)-A4-sulfaniliden]cianamida
N
I I Cl
imagen100
El Intermedio 14.6 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Intermedio 10.4 usando W-{3-cloro-5-[(metilsulfanil)metil]fenil}-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300K) 6 = 8,43 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,13 (d, 1H), 2,77 (s, 3H).
Preparacion del producto final:
El Ejemplo 14 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Ejemplo 10 usando (rac)-[(3- cloro-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)-A4-sulfaniliden]cianamida. El lote se purifico mediante cromatograffa (hexano a hexano / acetato de etilo 75%).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300K) 6 = 10,24 (s, 1H), 8,71 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,96 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
(rac)-W-{3-Cloro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina
Cl
HN O \''/
N
H
imagen101
F
El Ejemplo 15 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Ejemplo 11 usando (rac)-[(3- 5 Cloro-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-N]amino}bencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida. El lote se
purifico mediante cromatograffa (DCM / EtOH 94:6).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K) 6 = 8,40 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,73 (a, 1H).
Ejemplo 16:
10 (rac)-[(3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-metilbencil)(metil)oxido-A6-
sulfaniliden]cianamida
N
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F
Preparacion del Intermedio 16.1: 3-(Clorometil)-5-metilanilina
15
Cl
nh2
A una solucion de (3-amino-5-metilfenil)metanol (6,98 g; 47,3 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) en DCM (155 ml) a 0 °C se le anadio por goteo cloruro de tionilo (10,3 ml; 141,9 mmol). La mezcla se dejo reaccionar a TA durante la noche. Despues, la mezcla se evaporo. El material resultante se disolvio nuevamente en DCM y se evaporo nuevamente. El solido resultante (9,8 g) se uso sin purificacion adicional.
20 Preparacion del Intermedio 16.2:
3-Metil-5-[(metilsulfanil)metil]anilina
S
nh2
El Intermedio 16.2 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Intermedio 8.1 usando 3-(clorometil)-5-metilanilina (Intermedio 16.1).
25 RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) 6 = 6,30 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,94 (s, 3H).
4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-metil-5-[(metilsulfanil)metil]fenil}pirimidin-2-amina
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5
10
El Intermedio 16.3 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Intermedio 10.3 usando 3-metil-5-[(metilsulfanil)metil]anilina y 2-cloro-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidina (Intermedio 1.1).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) 6 = 9,78 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 7,82 (trd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,48 (ddd, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (trd, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
Preparacion del Intermedio 16.4:
(rac)-(3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-metilbencil)(metil)-A4-sulfaniliden]cianamida
N
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F
El Intermedio 16.4 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Intermedio 1.5 usando 4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-metil-5-[(metilsulfanil)metil]fenil}pirimidin-2-amina (Intermedio 16.3).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) 6 = 9,95 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,86 (trd, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (trd, 1H), 7,34 (trd, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
15 Preparacion del producto final:
El Ejemplo 16 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Ejemplo 10 (paso final) usando (rac)-(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-metilbencil)(metil)-A4-sulfaniliden]cianamida.
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) 6 = 9,96 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,84 (trd, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,527,43 (m, 1H), 7,32 (trd, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,96-4,83 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
20 Ejemplo 17:
(rac)-4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N-{3-metil-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina
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HN
imagen106
F
El Ejemplo 17 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Ejemplo 11 usando (rac)-[(3- {[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-metilbencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida. El lote se
25 purifico mediante cromatograffa (EtOAc / EtOH 9:1).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) 6 = 9,83 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,83 (trd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,32 (trd, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,32-4,21 (m, 2H), 3,52 (s, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
5
10
15
20
25
30
N
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F
Preparacion del Intermedio 18.1:
oxido de bis{3-bromo-5-[(metilsulfanil)metil]fenil}diazeno
Br
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A una solucion en agitacion de (3-bromo-5-nitrofenil)metanol (5,00 g; 21,5 mmol; Aldlab Chemicals, LLC) en DCM (65 ml) y NMP (9 ml) a TA se le anadio por goteo cloruro de tionilo (3,9 ml; 53,9 mmol). La mezcla se dejo reaccionar a TA durante la noche. Despues, la mezcla se vertio sobre solucion acuosa de bicarbonato de sodio / solucion acuosa saturada de cloruro de sodio / hielo. El lote se agito durante una hora antes de extraerse con acetato de etilo (2x). Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentro para dar 1-bromo-3- (clorometil)-5-nitrobenceno crudo (10,3 g), que se uso sin purificacion adicional.
El residuo se redisolvio en EtOH (85 ml) y se anadio metantiolato de sodio (4,04 g; 57,6 mmol) en agitacion en tres porciones a 0 °C. El bano de enfriamiento se retiro y el lote se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio mas metantiolato de sodio (2,03 g; 28,9 mmol) en agitacion. Despues de 4 horas, el lote se diluyo con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases organicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa (hexano a hexano / acetato de etilo 4:1) para dar el producto (3,78 g; 7,94 mmol).
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300K) 6 = 8,35 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,04 (m, 6H).
Preparacion del Intermedio 18.2:
3-Bromo-5-[(metilsulfanil)metil]anilina
Br
ZS
nh2
Se anadio cloruro de hidrogeno (solucion acuosa 37,5%; 27,4 ml) por goteo a lo largo de 4 horas a una mezcla en reflujo de oxido de bis{3-bromo-5-[(metilsulfanil)metil]fenil}diazeno (3,65 g; 7,7 mmol) y polvo de hierro (6,20 g; 110,9 mmol) en dioxano (60 ml). Despues de enfriar, la mezcla se diluyo con acetato de etilo y agua. La mezcla se basifico usando bicarbonato de sodio solido y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa (hexano a hexano / acetato de etilo 1:1) para dar el producto deseado (2,50 g; 10,77 mmol).
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300K) 6 = 6,82 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,56 (m 1H), 3,71 (a, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,00 (s, 3H).
5
10
15
20
25
30
W-{3-Bromo-5-[(metilsulfanil)metil]fenil}-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina
Br
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El Intermedio 18.3 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Intermedio 1.4 usando 3-bromo-5-[(metilsulfanil)metil]anilina (Intermedio 18.2) y 2-cloro-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidina (Intermedio 1.1).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) 6 = 10,08 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 7,93 (tr, 1H), 7,83 (trd, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,557,44 (m, 1H), 7,34 (trd, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,64 (s, 2H), 1,96 (s, 3H)
Preparacion del Intermedio 18.4:
(rac)-[(3-Bromo-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)-A4-sulfaniliden]cianamida
N
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El Intermedio 18.4 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Intermedio 1.5 usando W-{3-bromo-5-[(metilsulfanil)metil]fenil}-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina (Intermedio 18.3).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) 6 = 10,25 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,08 (tr, 1H), 7,85 (trd, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,547,46 (m, 1H), 7,35 (trd, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,49-4,21 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).
Preparacion del producto final:
El Ejemplo 18 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Ejemplo 10 (paso final) usando (rac)-[(3-bromo-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)-A4-sulfaniliden]cianamida
(Intermedio 18.4).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) 6 = 10,26 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,12 (tr, 1H), 7,88-7,79 (m, 2H), 7,55-7,44 (m, 1H), 7,33 (trd, 1H), 7,25 (tr, 1H), 5,05-4,92 (m, 2H), 3,39 (s, 3H).
Ejemplo 19:
(rac)-W-{3-Bromo-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina
Br
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N
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F
F,
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El Ejemplo 19 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Ejemplo 11 usando (rac)-[(3- bromo-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida (Ejemplo 18). El lote se purifico mediante cromatograffa (EtOAc / EtOH 9:1).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) 6 = 10,13 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,01 (tr, 1H), 7,83 (trd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,49 (ddd, 1H), 7,33 (trd, 1H), 7,22 (tr, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,66 (s, 1H), 2,81 (s, 3H).
N n
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F
5 Preparacion del Intermedio 20.1:
1-Metoxi-3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrobenceno
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El Intermedio 20.1 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Intermedio 8.1 usando 1-(clorometil)-3-metoxi-5-nitrobenceno (FCH Group, Ucrania).
10 RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) 6 = 7,79 (tr, 1H), 7,60 (tr, 1H), 7,39-7,29 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 1,96 (s, 3H).
Preparacion del Intermedio 20.2:
3-Metoxi-5-[(metilsulfanil)metil]anilina
O
15
20
nh2
El Intermedio 20.2 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Intermedio 8.6 usando 1-metoxi-3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrobenceno (Intermedio 20.1).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) 6 = 6,10 (tr, 1H), 6,05-5,96 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 1,95 (s, 3H).
Preparacion del Intermedio 20.3:
4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N-{3-metoxi-5-[(metilsulfanil)metil]fenil}pirimidin-2-amina
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O^
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El Intermedio 20.3 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Intermedio 1.4 usando 3-metoxi-5-[(metilsulfanil)metil]anilina (Intermedio 20.2) y 2-cloro-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidina (Intermedio 1.1).
5
10
15
20
25
Preparacion del Intermedio 20.4:
(rac)-[(3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-metoxibencil)(metil)-A4-sulfaniliden]cianamida
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F
El Intermedio 20.4 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Intermedio 1.5 usando 4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-metoxi-5-[(metilsulfanil)metil]fenil}pirimidin-2-amina (Intermedio 20.3).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) 6 = 10,05 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 7,86 (trd, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,38-7,30 (m, 2H), 6,63 (dd, 1H), 4,45-4,16 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
Preparacion del producto final:
El Ejemplo 20 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Ejemplo 10 (paso final) usando (rac)-[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-metoxibencil)(metil)-A4-sulfaniliden]cianamida
(Intermedio 20.4).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) 6 = 10,03 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,84 (trd, 1H), 7,56 (tr, 1H), 7,53-7,44 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (trd, 1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 4,98-4,84 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,36 (s, 3H).
Ejemplo 21:
(rac)-4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-metoxi-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina
O^
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El Ejemplo 21 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Ejemplo 11 usando (rac)-[(3- {[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-metoxibencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida (Ejemplo 20). El lote se purifico mediante cromatograffa (EtOAc / EtOH 9:1).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) 6 = 9,91 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,84 (trd, 1H), 7,57-7,42 (m, 2H), 7,36-7,26 (m, 2H), 6,63 (dd, 1H), 4,33-4,21 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (s, 1H), 2,80 (s, 3H).
Ejemplo 22:
(rac)-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](2-metoxietil)oxido-A6-
sulfaniliden}cianamida
F
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{3-[((2-metoxietil)sulfanil)metil]-5-(trifluorometil)fenil}carbamato de ferc-butilo
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Se anadio 2-metoxietantiol (0,103 g; 1,06 mmol) a una solucion en agitacion de [3-(clorometil)-5- 5 (trifluorometil)fenil]carbamato de ferc-butilo (0,326 g; 1,0 mmol; Enamina) en metanol (6,5 ml). Se anadio carbonato de cesio (0,657 g; 2,0 mmol) y la mezcla se agito durante 3 horas a TA. El lote se diluyo con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado (0,398 g) que se uso sin purificacion adicional.
10 RMN 1H (400 MHz, CDCh, 300K) 6 = 7,59 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 6,58 (s a, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 3,53 (tr, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2,61 (tr, 2 H), 1,52 (s, 9 H).
Preparacion del Intermedio 22.2:
3-[((2-Metoxietil)sulfanil)metil]-5-(trifluorometil)anilina
imagen123
15 Se anadio TFA (2 ml) a una solucion en agitacion de {3-[((2-metoxietil)sulfanil)metil]-5-(trifluorometil)fenil}carbamato de ferc-butilo (398 mg; 0,98 mmol) en DCM (4 ml) a 0 °C. El bano de hielo se retiro y la mezcla se agito durante 90 min a TA. El lote se concentro y se anadio solucion saturada acuosa de bicarbonato de sodio. El lote se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases organicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto (286 mg) que se uso sin purificacion adicional.
20 RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300K) 6 = 6,94 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 3,70 (s, 2 H), 3,52 (tr, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2,62 (tr, 2 H).
Preparacion del Intermedio 22.3:
4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N-{3-[((2-metoxietil)sulfanil)metil]-5-(trifluorometil)fenil}pirimidin-2-amina
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25 Una solucion de cloruro de hidrogeno en dioxano 4 N (0,209 ml; 0,836 mmol) se anadio a una mezcla de 2-cloro-4- (2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidina (204 mg; 0,833 mmol) y 3-[((2-metoxietil)sulfanil)metil]-5-(trifluorometil)anilina (257 mg; 0,833 mmol) en 1-butanol (0,75 ml) a TA. El lote se agito a 140 °C durante 20 horas. Despues de enfriar, el lote se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa (hexano / acetato de etilo 7% a 45%) para dar el producto deseado (125 mg).
30 RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300K) 6 = 8,41 (d, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,70 - 7,79 (m, 2 H), 7,33 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,03 - 7,10 (m, 1 H), 6,94 - 7,01 (m, 1 H), 3,77 - 3,83 (m, 2 H), 3,54 (tr, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2,65 (tr, 2 H).
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5 Se anadio 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidanto[na (42 mg; 0,145 mmol) a una solucion en agitacion de 4-(2,4- difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-[((2-metoxietilsulfanil))metil]-5-(trifluorometil)fenil}pirimidin-2-amina (109 mg; 0,207 mmol) y cianamida hidrogenada de sodio (19 mg; 0,29 mmol) en metanol (2,2 ml) a 0 °C. El lote se agito durante 60 minutos a 0 °C antes de purificarse mediante cromatograffa (DCM / EtOH, 0-5 %) para dar el producto con un 80 % de pureza (23 mg).
10 RMN 1H (300 MHz, CDCla, 300K) 6 = 8,43 (d, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,68 - 7,79 (m, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,03 - 7,13 (m, 1 H), 6,93 - 7,03 (m, 1 H), 4,20 - 4,46 (m, 2 H), 3,79 - 3,87 (m, 2 H), 3,39 - 3,44 (m, 3 H), 3,21 - 3,30 (m, 2 H).
Preparacion del producto final:
Se anadio permanganato de potasio (11 mg; 0,069 mmol) a una solucion en agitacion de (rac)-{[3-{[4-(2,4- 15 difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](2-metoxietil)-A4-sulfaniliden}cianamida (22 mg; 80 %
de pureza, 0,034 mmol) en acetona (0,5 ml) a temperatura ambiente. El lote se agito a 40 °C durante 30 minutos. El lote se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa (DCM / EtOH, 0-5 %) para dar el producto deseado (11 mg).
RMN tH (300 MHz, CDCla, 300K) 6 = 8,44 (d, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,68 - 7,78 (m, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 20 7,37 (s, 1 H), 7,08 (trd, 1 H), 6,93 - 7,03 (m, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 3,90 (tr, 2 H), 3,49 (s, 3 H), 3,31 - 3,43 (m, 2 H).
Ejemplo 23:
1-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}urea; enantiomero 1
F
F
F
imagen126
F
25 El Ejemplo 23 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Ejemplo 7 usando {[3-{[4- (2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}cianamida, enantiomero 1.
Indice de rotacion optica: 32,9° +/- 0,14° (c = 1,0000 g/ 100 ml DMSO; T = 20 °C; longitud de onda: 589 nm)
Ejemplo 24:
30 1-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6-
sulfaniliden}urea; enantiomero 2
F
imagen127
5
10
15
20
25
El Ejemplo 24 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Ejemplo 7 usando {[3-{[4- (2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}cianamida, enantiomero 2.
Indice de rotacion optica: -28,3° +/- 0,09° (c = 1,0000 g/ 100 ml DMSO; T = 20 °C; longitud de onda: 589 nm)
Ejemplo 25:
trifluoroacetato de (rac)-W-[3-{[S-(2-Aminoetil)sulfonimidoil]metil}-5-(trifluorometil)fenil]-4-(2,4-difluorofenil)-
5-fluoropirimidin-2-amina
imagen128
N
,A
H
imagen129
F
F
Preparacion del Intermedio 25.1:
[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)fenil]metanol
F
imagen130
F
A una mezcla de 2-cloro-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidina (1,00 g; 3,88 mmol) y [3-amino-5- (trifluorometil)fenil]metanol (0,76 g; 3,88 mmol, [n.° CAS 537039-44-4]) en 1-butanol (2 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (0,3 ml; 3,88 mmol) y la mezcla se agito durante 17 horas a 140 °C en un tubo cerrado hermeticamente. El lote se enfrio y se concentro para dar el producto en bruto (2,23 g) que se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (10-75 % EtOAc en hexano) para dar el producto deseado (773 mg; 1,78 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] = 10,22 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 - 7,88 (m, 1H), 7,45 - 7,53 (m, 1H), 7,33 (trd, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,36 (tr, 1H), 4,55 (d, 2H).
Preparacion del Intermedio 25.2:
clorhidrato de W-[3-(clorometil)-5-(trifluorometil)fenil]-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina (1:1)
F
imagen131
Una suspension de [3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)fenil]metanol (1,98 g; 4,6 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C se trato con cloruro de tionilo (0,68 ml, 9,2 mmol). La mezcla se agito durante 7 horas a entre 0 °C y 25 °C. El lote se concentro para dar el producto en bruto (2,15 g) como la sal clorhidrato que se uso sin purificacion adicional.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, 300K) 6 [ppm] = 10,35 (s, 1 H), 8,77 (d, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,77 - 7,89 (m, 1 H), 7,43 - 7,56 (m, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 4,81 (s, 2 H).
(2-{[3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil]sulfanil}etil)carbamato de ferc-butilo
imagen132
imagen133
5 Una suspension de clorhidrato de W-[3-(clorometil)-5-(trifluorometil)fenil]-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina (1:1) (2,11 g; 4,37 mmol) y carbonato de cesio (2,65 g, 8 mmol) en etanol (42 ml) a temperatura ambiente se trato con 2-(BOC-amino)etantiol (0,75 ml, 6,8 mmol). El lote se agito durante 2 horas y se concentro. El residuo se disolvio con agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml) y despues se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. 10 El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano / acetato de etilo 7 % - 50 % para dar el producto deseado (2,36 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300K) 6 = 10,23 (s, 1 H) 8,75 (d, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 7,84 (dd, 1 H) 7,44 - 7,55 (m, 1 H) 7,28 - 7,38 (m, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 6,87 - 6,95 (m, 1 H) 3,78 (s, 2 H) 3,09 (d, 2 H) 2,44 (s, 2 H) 1,34 (s, 9 H).
Preparacion del Intermedio 25.4:
15 (rac)-(2-{S-[3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil]-W-(trifluoroacetil)
sulfinimidoil}etil)carbamato de ferc-butilo
F.
F
imagen134
imagen135
F
Una solucion de ferc-butilato de sodio (345 mg, 3,48 mmol) en THF (7 ml) a 0 °C se trato con una solucion de 2,2,2- trifluoracetamida (608 mg; 5,22 mmol) en THF (10 ml). Despues, se anadio una solucion de 1,3-dibromo-5,5- 20 dimetilhidantofna (761 mg; 2,61 mmol) en THF (18 ml) y la mezcla resultante se agito durante 10 min a 0 °C. Despues se anadio una solucion de (2-{[3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5- (trifluorometil)bencil]sulfanil}etil)carbamato de ferc-butilo (67% de pureza, 2,9 g; 3,48 mmol) en THF (36 ml) y el lote se agito durante 1 h a 10 °C. El lote se diluyo con tolueno (8,0 ml) con enfriamiento y se anadio una solucion acuosa de sulfito de sodio heptahidrato (877 mg; 2,66 mmol en 20,0 ml agua) con enfriamiento de manera tal que la 25 temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 15 °C. Luego de 10 minutos el lote se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc, 7 % en hexano a 100 % EtOAc) para dar el producto puro (1,57 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCla, 300K) 6 [ppm ]= 10,35 (s, 1 H) 8,74 (d, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 7,84 (dd, 1 H) 7,48 30 (ddd, 1 H) 7,29 - 7,37 (m, 1 H) 7,20 (s, 1 H) 7,17 (s a, 1 H) 4,75 (d, 1 H) 4,50 (d, 1 H) 3,32 - 3,42 (m, 1 H) 3,15 - 3,29 (m, 2 H) 3,07 (d, 1 H) 1,35 (s, 9 H).
Preparacion del Intermedio 25.5:
(rac)-(2-{S-[3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil]-W-(trifluoroacetil) sulfonimidoil}etil)carbamato de ferc-butilo
I O
O N H
imagen136
F
Se anadio permanganato de potasio (recien molido, 2,6 g; 16,4 mmol) en cuatro porciones a una solucion en agitacion de (rac)-(2-{S-[3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil]-W-(trifluoroacetil) sulfonimidoil}etil)carbamato de ferc-butilo (1,57 g; 2,2 mmol) en acetona (32 ml) a temperatura ambiente. El lote se agito a 40 °C durante 21 h, se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de 5 sflice (EtOH 7 - 100 vol % en hexano) para dar el producto deseado (761 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, 300K) 6 [ppm] = 10,42 (s, 1 H), 8,74 (d, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,42 - 7,56 (m, 1 H), 7,32 (s, 2 H), 7,11 (s a, 1 H), 5,13 - 5,32 (m, 2 H), 3,69 - 3,83 (m, 2 H), 3,47 (m, 2 H), 1,35 (s, 9 H).
Preparacion del Intermedio 25.6:
10 (rac)-(2-{S-[3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil]sulfonimidoil}etil)
carbamato de ferc-butilo
imagen137
Una solucion de (rac)-(2-{S-[3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil]-W-
(trifluoroacetil)sulfinimidoil}etil)carbamato de ferc-butilo (760 mg; 1,05 mmol) en metanol (7,6 ml) a temperatura 15 ambiente se trato con carbonato de potasio (437 mg, 3,16 mmol). El lote se agito durante 0,5 h, se diluyo con agua (80 ml), se extrajo tres veces (3x) con diclorometano, se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo a presion reducida para dar el producto deseado (576 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, 300K) 6 [ppm] = 10,29 (s, 1 H), 8,74 (d, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,79 - 7,90
(m, 1 H), 7,44 - 7,55 (m, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,27 - 7,34 (m, 1 H), 6,90 - 7,00 (m, 1 H), 4,37 - 4,51 (m, 2 H), 3,85 (s, 1
20 H), 3,37 - 3,43 (m, 2 H), 3,05 (d, 2 H), 1,35 (s, 9 H).
Preparacion del producto final:
Una solucion de (rac)-(2-{S-[3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil]sulfonimidoil} etil)carbamato de ferc-butilo (50 mg, 0,085 mmol) en diclorometano (0,5 ml) a temperatura ambiente se trato con acido trifluoroacetico (0,25 ml). El lote se agito a 25 °C durante 2 h, se concentro a presion reducida, el residuo se 25 trato con solucion de bicarbonato de sodio (5 ml), se extrajo dos veces (2x) con diclorometano (7 ml, incl. etanol (0,5 ml)), las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentro para dar el producto deseado (25 mg).
RMN tH (300 MHz, DMSO-d6, 300K) 6 [ppm] = 10,34 (s, 1 H), 8,76 (d, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,67 - 7,95
(m, 3 H), 7,45 - 7,56 (m, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,25 - 7,36 (m, 1 H), 4,59 (m, 2 H), 3,50 (s, 1 H), 3,23 (m, 4 H).
30 Ejemplos 26 y 27:
Enantiomeros de W-[3-{[S-(2-Aminoetil)sulfonimidoil]metil}-5-(trifluorometil)fenil]-4-(2,4-difluorofenil)-5-
fluoropirimidin-2-amina
F
imagen138
Se separo (rac)-(2-{S-[3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil]sulfonimidoil}
35 etil)carbamato de ferc-butilo (Intermedio 25.6) en los enantiomeros por HPLC quiral preparativa.
Sistema:
Agilent: Prep 1200, 2x Bomba Prep, DLA, MWD, Prep FC,
Columna:
Chiralpak IC 5 pm 250x20 mm
Disolvente:
Hexan / 2-Propanol 70:30 (v/v)
Flujo:
31 ml/min
Temperatura:
TA
Fase movil:
486 mg / 5 ml de MeOH+ 0,1 ml de MSO
Inyeccidn:
5 x 1 ml
Deteccion:
UV 254 nm
Tiempo de retencion en min pureza en % cantidad [mg] fndice de rotacion optica
Enantiomero 1 de Intermedio 25.6
3,24 - 4,82 98,76 190 [a]D20 = +12,1° +/- 0,25° (c = 1,0000 g/ 100 ml DMSO; T = 20 °C; longitud de onda: 589 nm).
Enantiomero 2 de Intermedio 25.6
5,86 - 8,25 97,43 190 [a]D20 = -14,0° +/- 0,35° (c = 1,0000 g/ 100 ml DMSO; T = 20 °C; longitud de onda: 589 nm).
Ambos enantiomeros se transformaron por desproteccion con acido trifluoroacetico como se describe precedentemente en el Ejemplo 25 a los compuestos enantiomericamente puros deseados.
5 Ejemplo 26: Enantiomero 1: mdice de rotacion optica: [a]o20 = +10,4° +/- 0,22° (c = 1,0000 g/ 100 ml DMSO; T = 20 °C; longitud de onda: 589 nm).
Ejemplo 27: Enantiomero 2: mdice de rotacion optica: [a]D20 = -7,3° +/- 0,37° (c = 1,0000 g/ 100 ml DMSO; T = 20 °C; longitud de onda: 589 nm).
Ejemplo 28:
10 (rac)-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)bencil](metil)oxido-A6-
sulfaniliden}cianamida
imagen139
F
Preparacion del Intermedio 28.1:
[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil]metanol
15
HO
imagen140
imagen141
F
A una mezcla de 2-cloro-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidina (10,0 g; 38,8 mmol) y [3-amino-5-(pentafluoro-A6- sulfanil)fenil]metanol ([n.° cAs 1427316-37-7] 10,0 g; 39,3 mmol) en 1-butanol (20 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (3,0 ml; 38,6 mmol) y la mezcla se agito durante 17 horas a 140 °C en un tubo cerrado
5
10
15
20
25
30
hermeticamente. El lote se enfrio y se concentro para dar el producto en bruto (25,3 g) que se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano / EtOAc, 10-80 %) para dar el producto deseado (10,25 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 [ppm] = 10,30 (s, 1 H), 8,76 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,83 - 7,89 (m, 1 H), 7,75 - 7,83 (m, 1 H), 7,45 - 7,56 (m, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,26 - 7,35 (m, 1 H), 5,46 (s a, 1 H), 4,54 (d, 2 H).
Preparacion del Intermedio 28.2:
W-[3-(Clorometil)-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil]-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina
imagen142
Una suspension de [3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil]metanol (11,42 g; 23,7 mmol) en DCM (60 ml) a 0 °C se trato con cloruro de tionilo (14 ml, 119 mmol). La mezcla se agito durante 3 horas a entre 0 y 25 °C. El lote se concentro para dar el producto en bruto (12,49 g) que se uso sin purificacion adicional.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, 300K) 5 [ppm] = 10,40 (s, 1 H), 8,78 (d, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,76 - 7,89 (m, 1 H), 7,53 - 7,58 (m, 1 H), 7,44 - 7,52 (m, 1 H), 7,27 - 7,38 (m, 1 H), 4,84 (m, 2 H).
Preparacion del Intermedio 28.3:
4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil}pirimidin-2-amina
F
imagen143
Se anadio metantiolato de sodio (3,23 g; 41,4 mmol) en tres porciones a una solucion en agitacion de N-[3- (clorometil)-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil]-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina (11,4 g; 21,6 mmol) en etanol (100 ml) a -15 °C. El bano de enfriamiento se retiro y el lote se agito a temperatura ambiente durante 7 horas. El lote se diluyo con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado (11,38 g) que se uso sin purificacion adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300K) 5 [ppm] = 8,45 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,71 - 7,84 (m, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,37 (s a, 2 H), 7,09 (t, 1 H), 6,91 - 7,05 (m, 1 H), 3,73 (s, 2 H), 2,05 (s, 3 H).
Preparacion del Intermedio 28.4:
(rac)-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)bencil](metil)-A4-
sulfaniliden}cianamida
imagen144
imagen145
F
Se anadio 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantofna (3,32 g; 11,4 mmol) a una solucion en agitacion de 4-(2,4-difluorofenil)- 5-fluoro-N-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil}pirimidin-2-amina (7,47 g; 15,2 mmol) y cianamida
hidrogenada de sodio (1,388 g; 21,2 mmol) en metanol (150 ml) a 0 °C. El lote se agito durante 60 minutos a 0 °C y despues se concentro antes de diluirse con una solucion acuosa de tiosulfato de sodio y agua. El lote se extrajo tres veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado para dar el producto con un 80 % de pureza (8,7 g).
5 RMN 1H (300 MHz, CDCla, 300K) 6 [ppm] = 8,45 (d, 1 H), 8,36 - 8,43 (m, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,67 - 7,77 (m, 1 H),
7,63 (d, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,05 - 7,12 (m, 1 H), 6,95 - 7,04 (m, 1 H), 4,43 (d, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 2,83 (s, 3 H).
Preparacion del producto final:
Se anadio permanganato de potasio (recien molido, 4,2 g; 26,1 mmol) a una solucion en agitacion de (rac)-{[3-{[4- (2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)bencil](metil)-A4-sulfaniliden}cianamida (8,71 10 g; 13 mmol) en acetona (175 ml) a temperatura ambiente. El lote se agito a 40 °C durante 1 h, se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOH 0 - 6 % en DCM) para dar el producto deseado (5,27 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCla, 300K) 6 [ppm] = 8,45 (d, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,67 - 7,78 (m, 1 H), 7,62 (s, 1
H), 7,41 (s, 1 H), 7,08 (trd, 1 H), 6,99 (ddd, 1 H), 4,56 - 4,73 (m, 2 H), 3,12 (s, 3 H).
15 Ejemplos 29 y 30:
Enantiomeros de {[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)bencil]
(metil)oxido-A6-sulfaniliden}cianamida
F
I
imagen146
F
F
F
Se separo (rac)-{[3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)bencil](metil)oxido-A6- 20 sulfaniliden}cianamida en los enantiomeros por HPLC quiral preparativa:
Sistema:
Sepiatec: Prep SFC100,
Columna:
Chiralpak ID 5 pm 250x30 mm
Disolvente:
CO2 / 2-Propanol 85/15
Flujo:
100 ml/min
Presion:
150 bar
Temperatura:
40 °C
Fase movil:
5220 mg / 20 ml Acetona /DMF 3:1
Inyeccion:
40 x 0,5 ml
Deteccion:
UV 254 nm
Tiempo de retencion en min pureza en % cantidad en g
Ejemplo 29 Enantiomero 1
5,5 - 6,5 97,80 1,77
Ejemplo 30 Enantiomero 2
7,0 - 8,5 99,41 1,70
5
10
15
20
25
Ejemplos 31 y 32:
Enantiomeros de 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-(pentafluoro-A6-sulfanil) fenil}pirimidin-2-amina
imagen147
Los Ejemplos 31 y 32 se prepararon en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Ejemplo 4 usando los enantiomeros individuales de {[3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A6-sulfanil) bencil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}cianamida (ejemplos 29 y 30)
RMN 1H (DMSO-cfe) 6 [ppm] = 10,34 (s, 1 H), 8,74 (d, 1 H), 8,43 - 8,49 (m, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,78 - 7,89 (m, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,43 - 7,50 (m, 1 H), 7,27 - 7,35 (m, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 3,70 (s, 1 H), 2,83 (s, 3 H).
Ejemplo 31: mdice de rotacion optica: [a]o20 = -11,7 ° +/- 0,10° (c = 1,0000 g/ 100 ml DMSO; T = 20 °C; longitud de onda: 589 nm)
Ejemplo 32: mdice de rotacion optica: [a]o20 = +13,3 ° +/- 0,11° (c = 1,0000 g/ 100 ml DMSO; T = 20 °C; longitud de onda: 589 nm)
Ejemplos 33 y 34:
Enantiomeros de 1-{[3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)bencil]
(metil)oxido-A6-sulfaniliden}urea
F
imagen148
Los Ejemplos 33 y 34 se prepararon en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Ejemplo 7 usando los enantiomeros individuales de {[3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A6-
sulfanil)bencil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}cianamida (ejemplos 29 y 30).
RMN 1H (DMSO-cfe) 6 [ppm] = 10,36 (s, 1 H), 8,75 (d, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,01 - 8,07 (m, 1 H), 7,78 - 7,87 (m, 1 H), 7,56 - 7,61 (m, 1 H), 7,41 - 7,51 (m, 1 H), 7,27 - 7,37 (m, 1 H), 5,97 - 6,32 (m, 2 H), 4,93 (s, 2 H), 3,05 (s, 3 H)
Ejemplos 35 y 36:
Enantiomeros de [(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoro-pirimidin-2-il]amino}-5-metilbencil)-(metil)oxido-A6-
sulfaniliden]cianamida
imagen149
F
Se separo (rac)-[(3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-pirimidin-2-il]amino}-5-metilbencil)-(metil)oxido-A6-sulfaniliden]
cianamida (Ejemplo 16) en los enantiomeros por HPLC quiral preparativa.
Sistema:
Agilent: Prep 1200, 2x Bomba Prep, DLA, MWD, Prep FC
Columna:
Chiralpak IC 5 pm 250x30 mm
Disolvente:
Hexano / Etanol / Dietilamina 70:30:0,1 (v/v/v)
Flujo:
50 ml/min
Temperatura:
TA
Solucion:
205 mg / 6 ml de DCM/MeOH/DMSO
Inyeccion:
10 x 0,6 ml
Deteccion:
UV 280 nm
Tiempo de retencion en min pureza en %
Ejemplo 35 Enantiomero 1
5,4 - 9,0 > 99,9
Ejemplo 36 Enantiomero 2
9,0 - 10,7 97,7
Ejemplos 37 y 38:
Enantiomeros de 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-metil-5-[(S-metilsulfonimidoil)-metil]-fenil}pirimidin-2-
5 amina
imagen150
Se separo (rac)-4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-metil-5-[(S-metilsulfonimidoil)-metil]-fenil}pirimidin-2-amina
(Ejemplo 17) en los enantiomeros por HPLC quiral preparativa.
Sistema:
Agilent: Prep 1200, 2x Bomba Prep, DLA, MWD, Prep FC
Columna:
Chiralpak IC 5 pm 250x30 mm
Disolvente:
Hexano / Etanol / Dietilamina 70:30:0,1 (v/v/v)
Flujo:
25 ml/min
Temperatura:
TA
Solucion:
270 mg / 6 ml de DCM/MeOH
Inyeccion:
10 x 0,6 ml
Deteccion:
UV 280 nm
Tiempo de retencion en min pureza en %
Ejemplo 37 Enantiomero 1
16,4 - 18,5 min > 99,9 %
Ejemplo 38 Enantiomero 2
19,2 - 21,8 min 99,3 %
Ejemplos 39 y 40:
Enantiomeros de [(3-Bromo-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)-(metil)-oxido-A6-
sulfaniliden]cianamida
imagen151
Se separo (rac)-[(3-Bromo-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)-oxido-A6-sulfaniliden]
cianamida (Ejemplo 18) en los enantiomeros por HPLC quiral preparativa.
Sistema:
Agilent: Prep 1200, 2x Bomba Prep, DLA, MWD, Prep FC
Columna:
Chiralpak IA 5 pm 250x30 mm
Disolvente:
Hexano / 2-Propanol / Dietilamina 70:30:0,1 (v/v/v)
Flujo:
50 ml/min
Temperatura:
TA
Solucion:
101 mg / 6 ml DCM/MeOH
Inyeccion:
2 x 3,0 ml
Deteccion:
UV 280 nm
Tiempo de retencion en min pureza en %
Ejemplo 39 Enantiomero 1
9,9 - 13,9 min > 99,9 %
Ejemplo 40 Enantiomero 2
13,9 - 18,7 min 96,1 %
Ejemplos 41 y 42:
Enantiomeros de W-{3-Bromo-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-
5 amina
Br
imagen152
Se separo (rac)-[(3-Bromo-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)-oxido-A6-sulfaniliden]
cianamida (Ejemplo 19) en los enantiomeros por HPLC quiral preparativa.
Sistema:
Agilent: Prep 1200, 2x Bomba Prep, DLA, MWD, Prep FC
Columna:
Chiralpak IA 5 pm 250x30 mm
Disolvente:
Hexano / Etanol / Dietilamina 70:30:0,1 (v/v/v)
Flujo:
20 ml/min
Temperatura:
TA
Solucion:
188 mg / 2 ml DCM/MeOH 1:1
Inyeccion:
6 x 0,33 ml
Deteccion:
UV 254 nm
Tiempo de retencion en min pureza en %
Ejemplo 41 Enantiomero 1
7,5 - 11,0 min >99 %
Ejemplo 42 Enantiomero 2
12,5 - 19,0 min 98,0 %
10 La siguiente Tabla 1 proporciona una enumeracion de los compuestos descritos en la seccion de ejemplos:
Tabla 1
Ejemplo n.°
Estructura Nombre del compuesto
1
N N \\ J N O y ">1 n'^!V^F f n (rac)-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-Ae- sulfanilidenjcianamida
2
N N \J yV ^ll F {[3-{[4-(2:4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}cianamida, enantidmero 1
3
N. \, jJ _^F XvO, A-p {[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}cianamida, enantidmero 2
Ejemplo n.°
Estructura Nombre del compuesto
4
Fx Hiw? r y\ ) n'^yxF f nn^n^A (rac)-4-(2,'4-Difluorofenil)-5-fluoro-A/-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-(trifluorometil)fenil}pirimidin-2 amina
5
hiv° r y? ^jj n'^V^f f H \xF 4-(2:4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-(trifluorometil)fenil}pirimidin-2-amina, enantiomero 1
6
Fx HN O r y\ ) f s/iAA H xx. 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-/V-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-(trifluorometil)fenil}pirimidin-2-amina, enantiomero 2
7
H,N VtwP r yf 'll N|^YF F (rac)-1-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6- sulfanilidenjurea
Ejemplo n.°
Estructura Nombre del compuesto
8
>-v f\ or i " Xaf (rac)- [(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil}oxido-Ae-sulfaniliden]carbamato de etilo
9
(rac)-4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-A/-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina
10
N p Y? rii crF? ^F (rac)-[(3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-fluorobencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida
11
F HN 0 f|l F >WM H xx. (rac)-4-(2:4-Difluorofenil)-5-fluoro-A/-{3-fluoro-5-[(S-me1ilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina
12
F HN 0 f^ll N^VF F H XAf 4-(2,4-Difluorcfenil)-b-fluoro-W-{3-fluoro-b-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-aniina; enantidmero 1
Ejemplo n.°
Estructura Nombro del compuesto
13
F hn 0 fil f H UF 4-{2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina; enantiomero 2
14
\ ? ^ F V? Ml fY f /snAAnAnAX h XX, (rac)-[(3-Cloro-5-{[4-(2.4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida
15
Cl HIU° fl fY'i H xxf (rac)-A/-{3-Cloro-5-[(S-metilsulfonimidoil)netil]fenil}-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina
16
\ JL F N 0 Ml N,M F (rac)-[(3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-metilbencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida
Ejemplo n.°
Estructura Nombre del compuesto
17
HN O ril N^V F H ta. (rac)-4-(2,4-Djfluorofenil)-5-fluoro-A/—[3-metil-5-[{S-metMsulfon jmidoil)metil]fenirj-pirjmidin-2-amjna
18
\ Br N 0 X\\ «fV F H (rac)-[(3-Bromo-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropiriinidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida
19
Br HN 0 f (rac)-W-{3-Bromo-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina
20
\ f ^ p (rac)-[(3-{[4-(2.4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-metoxibencil)(metil)oxido-AE- sulfaniliden]cianamida
Ejemplo n.°
Estructura Nombre del compuesto
21
o'" HN 0 k-VsA H (rac)-4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-/V-{3-metoxi-5-[(S-metilsulfonimidoil)netil]fenil}pirlmidln-2-amina
22
N \ , N,wp f F n'^V^F f (rac)-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](2-metoxietil)oxido-A6- sulfanilidenjcianamida
23
F.. V O f <TXA F XF | N'^|/F F H 1-{[3-{[4-(2,4-Dlfluorofenil}-5-fluoroplrlmidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6-Eulfaniliden}urea; enantiomero 1
24
H=Vn 0 f °r;<A F ^F |j NXiV^F F 1-{[3-{[4-(2,4-Dlfluorofenil)-5-fluoroplrlmidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-AB-sulfaniliden}urea; enantiomero 2
Ejemplo n.°
Estructura Nombre del compuesto
25
HN O A. H2N 3 ^F a,£Cl TFA ^'''^ F trifluoroacetato de (rac)-/V-[3-{[S-(2-Aminoetil)sulfonimidoil]metil}-5-(tritluorometil)fenil]-4-(2,4-difluorofenil)-5- fluoropirimidin-2-amina
2G
HN o 0 fr HjN - ■ _^.F XiXl ■ U, /V-[3-{[S-(2-Aminoetil}sulfonimidoil]metil}-5-(trifluorometil)fenil]-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina enantiomero 1
27
F^_ HN,,° f h2n^S^ F JUQCX ■ TA, W-[3-{[S-(2-Aminoetil)sulfonimidoil]metil}-5-(trifluorometil)fenil]-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina ; enantiomero 2
28
\ F;scF a f iF N 0 f^il \V'/ N'^iV'F F H UF (rac)-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)bencil]{metil}oxido-A6- sulfanilidenjcianamida
Ejemplo n.°
Estructura Nombre del compuesto
29
N F4'F \ FXF ^ Ml ifY I {[3-{[4-(2;4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)bencil](metil)oxido-A6- sulfanilidenjcianamida; enantiomero 1
30
\\ Fl4 N 0 ri) N V F {[3-{[4-(2:4-Difluoroferil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-Ae-sulfanil)benci l](metil)oxido-Ae- sulfaniliden}cianamida; enantiomero 2
31
f4cf FXp HN 0 r^l N'^r/ F 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-/V-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil}pirimidin-2-amina; enantiomero 1
Ejemplo n.°
Estructura N ombre del compuesto
32
F F'T'T F HN 0 ril F >''^kXNANXl H 4-(2.4-Difluorofenil)-54luoro-JV-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-(pentafluoro-A6-sijlfanil)fenil}pirimidin-2-amina; enantiomero 2
33
F KJ^F n o r^ii n'''^:vxF ■? ;«JJsanU LLAf 1-{[3-{H-(2,4-Dif]uorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A,B-sulfanil)bencil](metil)oxido-As- sulfanilidenjurea; enantiomero 1
34
F F^i-F f^I^F n o r^ii n^V''f F ;cU/M iUAF 1-{[3-{[4-(2,4“Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-AB-selfanil}bencil](metil)oxido-AB- sulfanilidenjurea; enantiomero 2
35
N | N 0 n""^F F H XXF [(3-{[4-(2:4-Difluorofenil)-5-fluoro-pirimidin-2-il]amino}-5-metilbencil)-(metil)oxido-AB-sulfaniliden]cianamida; enantiomero 1
Ejemplo n.°
Estructura Nombre del compuesto
36
N , N 0 r^ii n'^y' F [(3-{[4-{2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-pirimidin-2-il]amino}-5-metilbencil)-(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida; enantiomero 2
37
HN 0 f\\ ^ xWjVA 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-/\/-{3-metil-5-[(S-metilsulfonimidQil)metil]-fenil)pirimidin-2-amina; enantiomero 1
38
HNwO ^ F 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-metil-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-fenil)pirimidin-2-amina; enantiomero 2
39
\ f F N 0 N-V F ;Ai/M H UF [(3-Bromo-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida; enantiomero 1
Ejemplo n°
Estructura Nombre del compuesto
40
Nx Br N 0 f|| N^VF F H xaf [(3-Bromo-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-AB-sulfaniliden]cianamida; enantiomero 2
41
Br HN,wp fl rjfYF|i H UF IV-{3-Bromo-5-[(S-metilsLilfonimidoil)metil]fenil}-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina; enantiomero 1
42
Br HN 0 l^il N^Y'F F ;UJLnaI1 h xaf /V-{3-Bromo-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina; enantiomero 2
Resultados:
Tabla 2: Inhibition para CDK9 y CDK2 de compuestos de acuerdo con la presente invention
Los valores de CI50 (concentration inhibitoria a 50% del efecto maximo) se indican en nM, "n.e." significa que los compuestos no han sido evaluados en este ensayo.
©: Numero de Ejemplo
©: CDK9: ensayo de la quinasa CDK9/CycT1 como se describe en el Procedimiento 1a. de Materiales y Procedimientos
®: CDK2: ensayo de la quinasa CDK2/CycE como se describe en el Procedimiento 2. de Materiales y Procedimientos
©: CDK9 en alto ATP: ensayo de la quinasa CDK9/CycT1 como se describe en el Procedimiento 1b. de Materiales y Procedimientos
©: Selectividad CDK9 / CDK2 como se describe en los Procedimientos 1a. y 2. de Materiales y Procedimientos
Tabla 2
©
Estructura del compuesto © ®
©
©
1
N F» \\ N O F y,F 13 1400 39 105
2
N ^ \\ N O F y,F 7 1200 29 166
3
N \\ n o F ^F ii ^rF f 8 1300 32 170
4
F F^ HN O r /SsA. s-F 10 880 251 88
©
Estructura del compuesto © ®
©
©
5
F^ HN 0 y /sA yF XXX^ 11 780 235 72
6
F^ HN O y \N'/ yF VNX^ 13 630 231 50
7
F F^yF HN 1 ^ F >-N-P f\ O" i 12 1100 105 98
8
^—O___ ..— .F n rr i 0 zs^AnAn*VS H xaf 25 560 1500 22
9
hn.o Ai ^rF f 42 1100 2710 25
10
\ F ;v^I^N-kA " U^f 17 570 289 33
11
F HN O ^\\ F ,;'s^I^nJnA H AA 33 920 979 28
©
Estructura del compuesto © ®
©
©
12
F hn o F 29 1700 1090 60
13
F HN O F >^An^nXa H U^F 25 730 1160 29
14
\ Cl n o r''il F H LAf 8 530 272 65
15
Cl hn o r"ll F ;s‘XI^n^ 24 630 892 26
16
N | n o f\\ N^f f H AA-f 6 470 165 73
17
HN O ^il F ^'.^n^nX^ 26 480 470 19
18
\ Br N O Axi F H AAf 11 470 175 44
©
Estructura del compuesto © ®
©
©
19
Br HN O N^F F 13 380 n.e. 30
20
\ X -^F N'O rii 'TV F /S^^nAnX|^ 3 230 21 93
21
O'" hn o r"t\ f 26 1100 1180 41
22
N F- X\ N 0 F ^F F ^Xn ifS H U^f 7 1200 19 183
23
F F^ HN ^ Y\00 f 0 /Sv\ yF xxxi H U-F 4 370 16 88
24
F F^ HN ^ Y\00 f yF xxxi H xx 10 670 199 66
25
F^ HN O V' >! z\.s. A HN H-'-'H 3 LL _r> JhH ? 85 3200 417 38
©
Estructura del compuesto © ®
©
©
26
F^ HN O y ^F '"ll N^V''' F H XAf n.e. 1300 278 n.e.
27
F^ HN O y h2n^s'~^ ^F '"ll N^V''' F H XAf n.e. 1100 276 n.e.
28
F n F-F-F \ 'VP' ^F N O r ll N F 6 1300 5 210
29
LL u_ \=/ Mzr ^z'x 5 940 8 198
30
F n F-FrF ^ ^fF N O r ll N F .'s^JL^N<yy 4 1500 9 360
31
F F-l/F F^F F HN O F 54 890 7 16
©
Estructura del compuesto © ®
©
©
32
F Fd/F F^F F HN 0 ^|1 F 6 1600 6 263
33
F M/F H2N^.;;;-0 f'^^'F n o n^"f f 16 1600 99 98
34
F M/F H2^^-;:;.0 ^"p-F n o y \ N^"F f 4 n.e. 11 n.e.
35
N , N o F ^^AAnAnX-^ 5 390 61 73
36
N , N 0 F 6 400 177 70
37
HN 0 v \ N^^f^ F 36 830 6310 23
38
HN 0 v \ N^r^ F 19 720 6490
38
©
Estructura del compuesto ©
©
©
39
N. Br n ^ r\\ n,^Y^f f H kj^f 9 430 177 47
40
\ Br N 0 (*\\ N^f f 8 102 n.e. 105
41
Br HN o y \ n^"F f " U^f 18 509 n.e. 28
42
Br hn o r"'i\ F 15 470 334 30
Tablas 3a y 3b: Inhibition de proliferation de celulas HeLa, HeLa-MaTu-ADR, A2780, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10 y MOLM-13 por compuestos de acuerdo con la presente invention, determinada como se describe precedentemente (Procedimiento 3. de la section Materiales y Procedimientos). Todos los valores de CI50 (concentration inhibitoria a 50% del 5 efecto maximo) se indican en nM, "n.e." significa que los compuestos no han sido evaluados en este ensayo.
10
©: Numero de Ejemplo ©: Inhibicion de proliferacion de celulas HeLa ®: Inhibicion de proliferacion de celulas HeLa-MaTu-ADR ©: Inhibicion de proliferacion de celulas H460 ©: Inhibicion de proliferacion de celulas DU 145 ©: Inhibicion de proliferacion de celulas Caco-2 ©: Inhibicion de proliferacion de celulas B16F10 ® Inhibicion de proliferacion de celulas A2780 ® Inhibicion de proliferacion de celulas MOLM-13
15 Tabla 3a: Indicaciones representadas por las ifneas celulares
Lfnea celular
Fuente Indication
HeLa
ATCC Tumor cervical humano
NCI-H460
ATCC Carcinoma pulmonar de celula no pequena humano
A2780
ECACC Carcinoma ovarico humano
DU 145
ATCC Carcinoma de prostata humano independiente de hormona
Lfnea celular
Fuente Indicacion
HeLa-MaTu-ADR
EPO-GmbH Berlin Carcinoma cervical humano resistente a multifarmaco
Caco-2
ATCC Carcinoma colorrectal humano
B16F10
ATCC Melanoma de raton
MOLM-13
DSMZ Leucemia mieloide aguda humana
Tabla 3b: Inhibicion de proliferacion
©
Estructura del compuesto © © © © ©
1
N F- \\ n o \' '/ /Sv^A F ^F xXXx ^ N N 440 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. n.e.
2
M Fn o \' '/ /Sv^A F ^F xXXx ^ N N 350 320 360 310 300 390 130 n.e.
3
N F- X\ NO /snA F ^F ^y"F f H IAf 590 200 340 370 300 340 260 n.e.
4
F F^ HN O ^F 960 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. n.e.
5
F F^ HN O r ,,F vcc^ 840 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. 95 316
©
Estructura del compuesto © ®
©
©
©
©
©
©
6
F F^I,F HNw,° fii orF f 950 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. 300 374
7
fXf H2N 1 ^ F h",,? f \ O' i 470 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. n.e.
8
^^F 4470 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. n.e.
10
\ I ^F ;sO/n^ 1050 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. 430 n.e.
11
F HN ? ©fl F 1320 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. 900 n.e.
12
F HN O F 1940 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. >1000 n.e.
13
F HN ? ©fl N^f f 1760 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. >1000 n.e.
©
Estructura del compuesto © ®
©
©
©
©
©
©
14
\ X _F N 0 r |1 N F 1020 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. 540 n.e.
15
Cl hn o rX F 2210 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. 110 n.e.
16
N i \ X ^ 850 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. 300 n.e.
17
hn o rX n,^f F 1360 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. 180 n.e.
18
\ 1 ^F 1050 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. 110 n.e.
19
Br HN o vX F 1600 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. n.e.
20
\ X n o rX N f 320 330 384 340 344 321 n.e. n.e.
©
Estructura del compuesto © ®
©
©
©
©
©
21
o' HN O r"ll N^F F 780 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. n.e.
22
N © X\ no© F ^F ^ n^Y"F f H U^F 900 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. n.e.
23
F F^ HN .. Y\o f yF XXX-S h XX 290 200 350 250 230 380 970 n.e.
24
F F^ HN . Ynjo f yF XXX-S h XX 910 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. 320 n.e.
25
HN O o H2N 3 LL ^5 M= '*=<= \ 2210 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. n.e.
28
F n F-F-F N O Y\\ N y© F 262 120 359 311 222 363 185 145
©
Estructura del compuesto © ®
©
©
©
©
©
©
29
F n F-PF ^ _F N 0 r ll N F 178 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. 96 92
30
F N SK \ ^ ^F n o ri\ N f 359 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. 167 141
31
F F^pF f HN O N^p© F 501 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. 279 281
32
F Fv,UF F^pF f HN O N^p© F 331 304 483 397 282 406 268 165
33
F ©©F H2^^;;-0 f' i vf N 0 ^ 71 N Y F 278 495 675 507 716 611 246 200
34
F FU^F H2^^5?-0 f' r^F 1 Jn. ^Ss^F N o r,] N F ;s^A^nA^ 172 134 317 142 202 323 99 39
©
Estructura del compuesto © ®
©
©
©
©
©
©
35
N . n o r"\\ f ^'-AAnAnX.^ 458 n.e. n.e. n.t n.t n.t 327 n.t
36
N , n o F "s' JL JL 1 JL x 1020 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. 338 n.e.
37
HN o N,^^('F F 1080 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. n.e.
38
hn o ©n N,^^('F F ©^I^nXI 649 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. n.e.
39
\ 1 N o r^l N F 1060 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. 619 n.e.
40
\ X ^ 697 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. 371 n.e.
42
Br hn o rX F 1060 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. 1000 946
Tabla 4: Inhibicion de anhidrasa carbonica-1 y anhidrasa carbonica-2 segun se determino mediante el Procedimiento 4.
©: Numero de Compuesto
®: Inhibicion de anhidrasa carbonica-1: los valores de CI50 (concentracion inhibitoria a 50% del efecto maximo) se indican 5 en nM.
® Inhibicion de anhidrasa carbonica-2: los valores de CI50 (concentracion inhibitoria a 50% del efecto maximo) se indican en nM.
Tabla 4
©
Estructura del compuesto ® ®
1
N NO F ^F k ^-'F f >10000 >10000
4
F HN O \' '/ ^F >10000 >10000
7
F lA,F h2n 1 F fi Of I >10000 >10000
15
Cl hn o r"ll N,^F F >10000 >10000
18
\ Br N O ^'''\\ N^F F >10000 >10000
10 Tabla 5: Estabilidad en hepatocitos de rata y ti/2 en ratas despues de la administracion intravenosa segun se determino mediante el procedimiento 5. y el procedimiento 6. como se describe precedentemente.
©: Numero de Compuesto
©: Biodisponibilidad oral maxima calculada (Fmax) basada en los datos de estabilidad en hepatocitos de rata.
® t1/2: vida media terminal (en h) del estudio de ratas in vivo.
Tabla 5
©
Estructura del compuesto
imagen153
75%
n.d.
imagen154
79%
4,3 h
imagen155
76%
n.d.
imagen156
91%
4,5 h
imagen157
77%
n.d.
imagen158
71%
n.d.
F
1
F
2
F
F
3
F
F
4
F
F
5
F
F
6
F
©
Estructura del compuesto ®
7
F HN „ >N,o f 0 ^F 80% n.d.
14
\ I N 0 r ll N F Ns'^X^n^^ 75% n.d.
15
Cl hn o r^n N^^r^ F 79% n.d.
23
F^ HN ^ y^o f ^F xxxx H XJ-F 93% n.d.
24
F^ HN y^o f 0 ^F xxxx H XJ-F 82% n.d.
32
F F^F F"Vr f HN 0 F 91% 15 h
©
Estructura del compuesto ©
34
F fy' | "'F N O r,] N Y F 90% n.d.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1. Un compuesto de formula general (I)
    R3
    R
    R —N O
    \\//
    ,5
    R
    imagen1
    N
    A.
    .F
    , , 2 N N R2
    l
    H
    (I)
    en la que
    R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, fenil- alquil C1-C3- o heteroaril-alquil C1-C3-, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas cfclicas, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2;
    R2 representa el grupo
    F
    imagen2
    R
    6
    R3, R4 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, ciano, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, hidroxi, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R8, -C(O)OR8, -S(O)2R8, - C(O)NR9R10, -P(O)(OR11)2, -CH2OP(OR11)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, N-metil-N-acetilamino, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    R6, R7 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    R8 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, N- metil-N-acetilamino, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    R9, R10 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, N-metil-N-acetilamino, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, o R9 y R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina cfclica;
    R11 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C4- o bencilo,
    y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo, con la condicion de que el compuesto no sea
    [(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de etilo racemico.
  2. 2. El compuesto de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
    R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, fenilo o fenil-alquil C1-C3-, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, fluoroalcoxi
    C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, -OP(O)(OH)2, - C(O)OH, -C(O)NH2;
    R2 representa el grupo
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    F
    -R6 R7
    R3, R4 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    C ^ 1 1 Q Q Q 1
    R representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R , -S(O)2R , -C(O)NR R , - P(O)(OR11)2, -CH2OP(OR11)2, alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, fenilo, en el que dicho grupo alquilo C1-C3, cicloalquil C3-C5- o fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cfclicas;
    R6, R7 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    R8 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, heterociclil-, fenilo o bencilo, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N- metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    R9, R10 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, heterociclil-, fenilo o bencilo, en el que dicho grupo alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, heterociclil-, fenilo o bencilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; o
    R9 y R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina cfclica;
    R11 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquilo C1-C4,
    y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
  3. 3. El compuesto de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
    R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cfclicas, hidroxi, -OP(O)(OH)2;
    R2 representa el grupo
    imagen3
    F
    -R6
    R7
    R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1- C3- o halo-alquil C1-C3-;
    R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;
    R representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)NR R , -P(O)(OR )2, - CH2OP(OR11)2 o alquilo C1-C3, en el que dicho grupo alquilo C1-C3 esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas cfclicas;
    R6, R7 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, alquil C1-C3-;
    R9, R10 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5- o bencilo, en el que dicho grupo alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5- o bencilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, o
    R9 y R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina cfclica;
    R11 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquilo C1-C2,
    imagen4
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
  4. 4. El compuesto de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
    R1 representa un grupo alquilo C1-C3; en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas cfclicas;
    R2 representa el grupo
    F
    -R6 R7
    R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de halogeno o un grupo -SF5, alquil C1-C3- o fluoro-alquilo C1-
    C3;
    R4 representa un atomo de hidrogeno;
    R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)NR9R10;
    R6, R7 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;
    R9, R10 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquil C1-C2-; y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
  5. 5. El compuesto de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
    R1 representa un grupo metilo, 2-aminoetilo o 2-metoxietilo;
    R2 representa un grupo 2,4-difluorofenilo;
    R3 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, fluor, cloro, bromo, -SF5, metilo, metoxi o trifluorometilo;
    R4 representa un atomo de hidrogeno;
    R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)NH2; y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
  6. 6. El compuesto de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
    R1 representa un grupo metilo, 2-aminoetilo o 2-metoxietilo;
    R2 representa un grupo 2,4-difluorofenilo;
    R3 representa un grupo seleccionado entre fluor, cloro, bromo, -SF5, metilo o trifluorometilo;
    R4 representa un atomo de hidrogeno;
    R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)NH2; y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
  7. 7. El compuesto de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
    R1 representa un grupo metilo;
    R2 representa un grupo 2,4-difluorofenilo;
    R3 representa un grupo -SF5 o trifluorometilo;
    R4 representa un atomo de hidrogeno;
    R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)NH2, y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que se selecciona entre
    - (rac)-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}cianamida;
    - {[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}cianamida, enantiomero 1;
    - {[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}cianamida, enantiomero 2;
    - (rac)-4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-(trifluorometil)fenil}pirimidin-2-amina;
    - 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-(trifluorometil)fenil}pirimidin-2-amina, enantiomero 1;
    imagen5
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    - 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-(trifluorometil)fenil}pirimidin-2-amina, enantiomero 2;
    - (rac)-1-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}urea;
    - (rac)-[(3-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de etilo;
    - (rac)-4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina;
    - (rac)-[(3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-fluorobencil)(metil)oxido-A6- sulfaniliden]cianamida;
    - (rac)-4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina;
    - 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina; enantiomero 1;
    - 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina; enantiomero 2;
    - (rac)-[(3-Cloro-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida;
    - (rac)-W-{3-Cloro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina;
    - (rac)-[(3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-metilbencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida;
    - (rac)-4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-metil-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina;
    - (rac)-[(3-Bromo-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-A6- sulfaniliden]cianamida;
    - (rac)-W-{3-Bromo-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina;
    - (rac)-[(3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-metoxibencil)(metil)oxido-A6- sulfaniliden]cianamida;
    - (rac)-4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-metoxi-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina;
    - (rac)-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](2-metoxietil)oxido-A6- sulfaniliden}cianamida;
    - 1-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}urea; enantiomero 1;
    - 1-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}urea; enantiomero 2;
    - trifluoroacetato de (rac)-W-[3-{[S-(2-Aminoetil)sulfonimidoil]metil}-5-(trifluorometil)fenil]-4-(2,4-difluorofenil)-5- fluoropirimidin-2-amina;
    - W-[3-{[S-(2-Aminoetil)sulfonimidoil]metil}-5-(trifluorometil)fenil]-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina; enantiomero 1;
    - W-[3-{[S-(2-Aminoetil)sulfonimidoil]metil}-5-(trifluorometil)fenil]-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina; enantiomero 2;
    - (rac)-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)bencil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}cianamida;
    - {[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)bencil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}cianamida; enantiomero 1;
    - {[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)bencil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}cianamida; enantiomero 2;
    - 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil}pirimidin-2-amina; enantiomero 1;
    - 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil}pirimidin-2-amina; enantiomero 2;
    - 1-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)bencil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}urea; enantiomero 1;
    - 1-{[3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)bencil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}urea; enantiomero 2;
    - [(3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-pirimidin-2-il]amino}-5-metilbencil)-(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida; enantiomero 1;
    - [(3-{[4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-pirimidin-2-il]amino}-5-metilbencil)-(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida; enantiomero 2;
    - 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-metil-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-fenil}pirimidin-2-amina; enantiomero 1;
    - 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-W-{3-metil-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-fenil}pirimidin-2-amina; enantiomero 2;
    - [(3-Bromo-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida; enantiomero 1;
    - [(3-Bromo-5-{[4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]cianamida; enantiomero 2;
    - W-{3-Bromo-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina; enantiomero 1;
    - W-{3-Bromo-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina; enantiomero 2,
    y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
  9. 9. Un compuesto de formula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos hiperproliferativos, de enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o
    de enfermedades cardiovasculares.
    10
    15
    20
  10. 10. Un compuesto de formula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmon, carcinomas de prostata, carcinomas cervicales, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario o leucemias.
  11. 11. Una combinacion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en combinacion con al menos uno o mas principios activos adicionales.
  12. 12. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en combinacion con un coadyuvante inerte, no toxico y farmaceuticamente aceptable.
  13. 13. La combinacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 11, para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de
    trastornos hiperproliferativos, de enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de enfermedades
    cardiovasculares.
  14. 14. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 12, para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de
    trastornos hiperproliferativos, de enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de enfermedades
    cardiovasculares.
  15. 15. Un procedimiento de preparacion de los compuestos de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que tienen un grupo ciano como grupo R5, procedimiento en el cual un compuesto de formula (15)
    N
    imagen6
    en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, se oxida usando una sal alcalina de acido permanganico en una cetona alifatica de la formula alquil C1-C2-C(=O)-alquilo C1-C2, para dar un compuesto de formula general (I) de acuerdo con la invencion, en la que R5 es un grupo ciano, y el compuesto resultante opcionalmente se hace reaccionar con los (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos correspondientes para dar los solvatos, sales y/o solvatos de las sales del mismo.
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