ES2797493T3 - Formulaciones farmacéuticas de liberación controlada de nitazoxanida - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica en forma de una forma de dosificación oral sólida que comprende: (a) una primera parte que comprende una primera cantidad de nitazoxanida o una sal, un polimorfo, un éster o una amida de la misma en una formulación de liberación controlada, en la que la formulación de liberación controlada comprende un aglutinante que es un polímero de baja viscosidad; y (b) una segunda parte que comprende una segunda cantidad de nitazoxanida o una sal, un polimorfo, un éster o una amida de la misma en una formulación de liberación inmediata, en la que la nitazoxanida o una sal, un polimorfo, un éster o una amida de la misma se convierte en biodisponible sin retardo sustancial, en la que la relación de la primera cantidad de nitazoxanida o una sal, un polimorfo, un éster o una amida de la misma respecto a la segunda cantidad de nitazoxanida o una sal, un polimorfo, un éster o una amida de la misma es 2.5:1 a 4:1 p/p.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones farmacéuticas de liberación controlada de nitazoxanida
Antecedentes
La nitazoxanida (2-(acetoliloxi)-N-(5-nitro-2-tiazolil)benzamida) es un compuesto que presenta la estructura siguiente:
Figure imgf000002_0001
La preparación y las utilizaciones de dicho compuesto se divulgan, por ejemplo, en la patente US n° 3.950.351 de Rossignol.
Las composiciones farmacéuticas que contienen nitazoxanida y su metabolito, tizoxanida, fueron originariamente desarrolladas y comercializadas para el tratamiento de las infecciones parasitarias intestinales.
Tras la administración oral de nitazoxanida o mezclas de nitazoxanida y tizoxanida en seres humanos, estos compuestos resultan parcialmente absorbidos a partir del tracto intestinal, y la nitazoxanida resulta rápidamente hidrolizada, formando tizoxanida en el plasma. La tizoxanida está conjugada con glucurono y el fármaco resulta eliminado en la orina y la bilis en forma de tizoxanida o glucurónico de tizoxanida. La semivida de tizoxanida en el plasma es únicamente de aproximadamente 1.5 horas.
Para el tratamiento de infecciones intestinales, se han utilizado con éxito composiciones farmacéuticas que contienen nitazoxanida o mezclas de nitazoxanida y tizoxanida y un agente humectante y opcionalmente un derivado de almidón. La utilización de partículas de principios activos de entre 5 y 200 ^m se ha demostrado que resulta importante para conseguir seguridad y eficacia. La utilización de un ácido farmacéuticamente aceptable se ha demostrado que mejora la estabilidad de dichas composiciones farmacéuticas. Ver, por ejemplo, las patentes US n° 5.387.598, n° 5.968.961 y n° 6.117.894 de Rossignol. Se ha demostrado que las formulaciones de comprimido y de suspensión resultan igualmente eficaces para tratar las infecciones intestinales parasitarias con independencia de su biodisponibilidad relativa.
La absorción de nitazoxanida y mezclas de nitazoxanida-tizoxanida a partir del tracto intestinal varía significativamente dependiendo de la formulación farmacéutica. Por ejemplo, la biodisponibilidad relativa de una suspensión oral inesperadamente se ha mostrado que es únicamente 70% de la de un comprimido. La biodisponibilidad sistémica de dichos compuestos no ha resultado de importancia primordial, sin embargo, debido a que los compuestos se han utilizado de manera prácticamente exclusiva para tratar parásitos que residen en la luz del tracto intestinal o en la mucosa intestinal.
La nitazoxanida y la tizoxanida asimismo se ha demostrado que son activas in vitro contra determinados virus ADN in vitro (ver, por ejemplo, las patentes US n° 5.578.621 y n° 5.886.013, de Rossignol). En los últimos años, inesperadamente se ha mostrado que poseen actividad contra el virus de la hepatitis C (VHC), un virus ARN, in vitro y en ensayos clínicos. Se desconoce cuál es el mecanismo de acción de la nitazoxanida y de la tizoxanida en la inhibición de la replicación vírica, aunque se ha planteado que es un mecanismo “mediado por células” debido a su actividad antivírica de amplio espectro y la incapacidad para inducir resistencia.
Los primeros ensayos clínicos de la nitazoxanida y la tizoxanida en el tratamiento de la hepatitis C crónica se llevaron a cabo utilizando una formulación de comprimido desarrollada para el tratamiento de las infecciones intestinales parasitarias. El comprimido contenía 500 mg de principio activo (99% de nitazoxanida/1% de tizoxanida). En pacientes infectados crónicamente por VHC, genotipo 4, se consiguieron tasas de respuesta vírica sostenida (RVS) de 61% a 80% al administrar los comprimidos a razón de un comprimido dos veces al día durante 4 a 12 semanas seguido del mismo régimen más dosis estándares de peginterferón a-2a con o sin ribavirina durante 36 semanas. En contraste, los pacientes tratados con la terapia estándar, peginterferón a-2a más ribavirina durante 48 semanas, experimentaron una tasa de RVS de únicamente 50%.
Aunque los primeros ensayos en pacientes con hepatitis C crónica genotipo 4 mostraron una eficacia mejorada utilizando el comprimido de 500 mg, un número significativo de pacientes no resultó curado. No pudieron utilizarse dosis más elevadas de principio activo para mejorar la eficacia debido a que los estudios anteriores han demostrado que las dosis de 1000 mg dos veces al día están asociadas a un incremento significativo de los efectos secundarios, que se relacionan principalmente con el tracto intestinal (por ejemplo, dolor abdominal, diarrea y náusea). Estos efectos secundarios reducen el cumplimiento del paciente del régimen de tratamiento y resultan particularmente inaceptables para el tratamiento a largo plazo de los pacientes con hepatitis C.
Para tratar la infección por VHC crónica, la tizoxanida debe administrarse en el torrente sanguíneo y en los hepatocitos infectados. Idealmente, el fármaco debería administrarse por vía oral con frecuencia no mayor a dos veces al día y sin efectos secundarios significativos a fin de maximizar el cumplimiento de los pacientes del régimen de tratamiento.
El documento n° US2007/167504 A1 da a conocer un método de tratamiento de la hepatitis C que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de nitazoxanida. El método puede comprender además el pretratamiento del paciente mediante la administración en el paciente durante un periodo predeterminado de tiempo de una primera composición que comprende nitazoxanida y la administración después del tiempo predeterminado de una segunda composición que comprende un agente activo. El agente activo de la segunda composición es preferentemente un interferón o un derivado de polietilenglicol de un interferón, posiblemente en combinación con ribavirina. La composición puede encontrarse en una forma de dosificación oral sólida, tal como una cápsula o comprimido.
La absorción variable de la nitazoxanida y la tizoxanida en diferentes formulaciones de dosis, la semivida muy corta de la tizoxanida en el plasma y los efectos secundarios asociados a las dosis elevadas de nitazoxanida y tizoxanida en el tracto intestinal son problemas que deben superarse en el desarrollo de una nueva formulación de dosis optimizada para el tratamiento de la hepatitis C crónica. Además, debido a que se desconoce cuál es el mecanismo de acción de la nitazoxanida contra el VHC, resulta imposible conocer si las fluctuaciones de las concentraciones de pico y valle en el sitio de la infección resultan beneficiosas o perjudiciales para la mejora de la eficacia.
De esta manera, existe una necesidad de una formulación de dosis sólida de nitazoxanida y/o tizoxanida con eficacia mejorada en el tratamiento de la hepatitis C crónica en comparación con los comprimidos descritos en la técnica anterior y sin ningún incremento de los efectos secundarios.
Sumario
El alcance de la invención se define mediante las reivindicaciones. Cualesquiera referencias en la descripción a métodos de tratamiento se refieren a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para la utilización en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico).
Se describen formulaciones de liberación controlada de nitazoxanida y sales de nitazoxinida, y sales de polimorfos, ésteres o amidas de los mismos. En particular, se describen formulaciones de dosis sólida de nitazoxanida y sales de nitazoxanida, polimorfos, ésteres o amidas de los mismos, que comprenden una parte de liberación controlada y una parte de liberación inmediata.
De esta manera, en algunos aspectos, se proporciona una composición farmacéutica en forma de dosificación oral sólida, comprendiendo la composición: (a) una primera parte que comprende una primera cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma en una formulación de liberación controlada, en la que la formulación de liberación controlada comprende un aglutinante que es un polímero de baja viscosidad, y (b) una segunda parte que comprende una segunda cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma en una formulación de liberación inmediata, en la que la nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma está biodisponible sin retardo sustancial, en el que la relación entre la primera cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma y la segunda cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma es de 2.5:1 a 4:1 p/p.
La composición se encuentra en una forma de dosificación oral sólida en forma de un comprimido o, en otras formas de realización, en forma de una cápsula.
En otros aspectos, se proporciona un método para tratar un paciente que sufre de hepatitis C, comprendiendo el método la administración en el paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica en forma de dosificación oral sólida, comprendiendo la composición: (a) una primera parte que comprende una primera cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma en una formulación de liberación controlada, en la que la formulación de liberación controlada comprende un aglutinante que es un polímero de baja viscosidad, y (b) una segunda parte que comprende una segunda cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma en una formulación de liberación inmediata, en la que la nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma está biodisponible sin retardo sustancial, en el que la relación entre la primera cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma y la segunda cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma es de 2.5:1 a 4:1 p/p.
En todavía otros aspectos, se proporciona un método para el tratamiento de un paciente que sufre de hepatitis C, comprendiendo el método: (i) pretratar el paciente mediante la administración en el paciente durante un periodo de tiempo de una primera composición en la forma de una forma de dosificación oral sólida que comprende nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma como un primer agente activo, en el que la primera composición comprende: (a) una primera parte que comprende una primera cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma en una formulación de liberación controlada, en la que la formulación de liberación controlada comprende un aglutinante que es un polímero de baja viscosidad, y (b) una segunda parte que comprende una segunda cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma en una formulación de liberación inmediata, en la que la nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma está biodisponible sin retardo sustancial, en el que la relación entre la primera cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma y la segunda cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma es de 2.5:1 a 4:1 p/p,
y (ii) tras el periodo de tiempo en (i), la administración en el paciente de una segunda composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente activo.
En algunos aspectos, se proporciona un método para reducir uno o más efectos secundarios asociados al tratamiento con nitazoxanida o tiozoxanida en un paciente, comprendiendo el método la administración en el paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica en la forma de una forma de dosificación sólida, comprendiendo la composición: (a) una primera parte que comprende una primera cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma en una formulación de liberación controlada, en la que la formulación de liberación controlada comprende un aglutinante que es un polímero de baja viscosidad, y (b) una segunda parte que comprende una segunda cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma en una formulación de liberación inmediata, en la que la nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma está biodisponible sin retardo sustancial, en el que la relación entre la primera cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma y la segunda cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma es de 2.5:1 a 4:1 p/p.
En otros aspectos, se proporciona un método para incrementar la biodisponibilidad de la nitazoxanida o un análogo de la misma en un paciente, comprendiendo el método la administración en el paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica en la forma de una forma de dosificación sólida, comprendiendo la composición: (a) una primera parte que comprende una primera cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma en una formulación de liberación controlada, en la que la formulación de liberación controlada comprende un aglutinante que es un polímero de baja viscosidad, y (b) una segunda parte que comprende una segunda cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma en una formulación de liberación inmediata, en la que la nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma está biodisponible sin retardo sustancial, en el que la relación entre la primera cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma y la segunda cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma es de 2.5:1 a 4:1 p/p.
En otros aspectos, se proporciona un método para extender la absorción de la nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma en el paciente, comprendiendo el método la administración en el paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica en la forma de una forma de dosificación sólida, comprendiendo la composición: (a) una primera parte que comprende una primera cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma en una formulación de liberación controlada, en la que la formulación de liberación controlada comprende un aglutinante que es un polímero de baja viscosidad, y (b) una segunda parte que comprende una segunda cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma en una formulación de liberación inmediata, en la que la nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma está biodisponible sin retardo sustancial, en el que la relación entre la primera cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma y la segunda cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma es de 2.5:1 a 4:1 p/p.
En la presente memoria se proporciona un comprimido de liberación controlada para la administración oral, comprendiendo el comprimido nitazoxanida o un análogo de la misma y un polímero de baja viscosidad, en el que el polímero de baja viscosidad controla la liberación de la nitazoxanida o análogo de la misma.
Las presentes composiciones son formulaciones sólidas de liberación controlada de nitazoxanida o análogos de nitazoxanida, en particular formas de dosis oral de liberación controlada que comprenden: (a) una primera parte que comprende una primera cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma en una formulación de liberación controlada, en la que la formulación de liberación controlada comprende un aglutinante que es un polímero de baja viscosidad, y (b) una segunda parte que comprende una segunda cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma en una formulación de liberación inmediata, en la que la nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma está biodisponible sin retardo sustancial, en el que la relación entre la primera cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma y la segunda cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma es de 2.5:1 a 4:1 p/p. Las formulaciones típicamente se encuentran en forma de un comprimido bicapa para la administración oral. Las composiciones pueden utilizarse para tratar eficazmente la hepatitis C crónica y proporcionar una biodisponibilidad incrementada y una mejor absorción de la nitazoxanida, con menos efectos secundarios comúnmente observados en las formulaciones estándares de nitazoxanida.
A menos que se indique lo contrario, “un” o “una” significa “uno o más”.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “liberación controlada” se refiere a una propiedad de una composición farmacéutica en la que la absorción y la biodisponibilidad del agente activo en la composición se mantiene de manera que se encuentran biodisponibles cantidades terapéuticamente eficaces durante un periodo de tiempo prolongado.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “ liberación inmediata” se refiere a una propiedad de una composición farmacéutica en la que el agente activo en la composición está biodisponible sin retardo sustancial.
Tal como se utiliza en la presente memoria, las expresiones “que trata” y “tratamiento” se refieren a una reducción de la gravedad y/o frecuencia de los síntomas, la eliminación de los síntomas y/o causa subyacente, la prevención de la incidencia de los síntomas y/o de su causa subyacente (por ejemplo, terapia profiláctica), la mejora o remedio de daños, o la reducción de la intensidad de la infección.
Las expresiones “cantidad eficaz” y “cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto de la invención se refieren a una cantidad no tóxica, aunque suficiente del compuesto para proporcionar el efecto deseado.
La expresión “farmacéuticamente aceptable” se refiere a un material que no es biológicamente o de otro modo no deseable, es decir, el material puede incorporarse en una composición farmacéutica administrada en el paciente sin causar ningún efecto biológico no deseable o interactuar de una manera perjudicial con cualquiera de los demás compuestos de la composición en la que se encuentran contenidos. En el caso de que la expresión “farmacéuticamente aceptable” se utilice para referirse a un portador o excipiente farmacéutico, se implica que el portador o excipiente ha satisfecho los estándares requeridos de los ensayos toxicológicos y de fabricación o que se encuentra incluido en la Guía de ingredientes inactivos preparada por la U.S. Drug Administration.
El término “paciente” se refiere a cualquier animal para el que resulta deseable el tratamiento. Los pacientes pueden ser mamíferos, y típicamente, tal como se utiliza en la presente memoria, un paciente es un individuo humano.
Las presentes composiciones sólidas pueden comprender dos partes, cada una de las cuales contiene una cantidad de nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma. Las composiciones comprenden una primera parte que contiene nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma en una formulación de liberación controlada, y una segunda parte que contiene nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma en una formulación de liberación inmediata. En algunas formas de realización, la composición sólida se encuentra en forma de un comprimido en la que la parte de liberación inmediata se encuentra en forma de una capa que se deposita sobre la parte de liberación controlada, y se comprime para formar un comprimido. La forma de dosificación sólida asimismo puede encontrarse en forma de una cápsula que contiene tanto gránulos de liberación controlada como gránulos de liberación inmediata.
Las presentes formulaciones contienen nitazoxanida o una sal, polimorfo, éster o amida de la misma como el principio activo. Los métodos de preparación de nitazoxanida son conocidos por el experto en la materia. Ver, por ejemplo, la patente US n° 3.950.351 de Rossignol. Se dan a conocer ejemplos de análogos de nitazoxanida y métodos de preparación de los mismos en la patente US n° 7.285.567 y n° 6.117.894, y en las solicitudes publicadas de patente US n° 2007/0167504, n° 2007/0015803, n° 2008/0097106, n° 2008/0096941 y n° 2009/0036467.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “nitazoxanida” se refiere a tanto nitazoxanida (2-(acetoliloxi)-N-(5-nitro-2-tiazolil)benzamida) y a un análogo de nitazoxanida, por ejemplo, a uno de los compuestos dados a conocer en la patente US n° 7.285.567 o n° US 2007/0167504.
La nitazoxanida puede administrarse en forma del compuesto de por sí, y/o, en caso adecuado, en forma de una sal, polimorfo, éster, amida, con la condición de que la sal, polimorfo, éster o amida resulte adecuada farmacológicamente. Dichas sales, ésteres, amidas, profármacos y otros derivados de dichos agentes activos pueden prepararse utilizando procedimientos estándares conocidos por el experto en la materia de la química orgánica sintética y se describen en, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4a ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992). Para cualesquiera agentes activos análogos de nitazoxanida que pueden existir en formas enantioméricas, el agente activo puede incorporarse en las presentes composiciones en forma del racemato o en forma enantioméricamente enriquecida.
La cantidad total de nitazoxanida en las presentes composiciones es típicamente de aproximadamente 60% a 75% en peso de la composición. En aquellas formas de realización con partes de liberación controlada y de liberación inmediata, la cantidad de nitazoxanida en la parte de liberación controlada es típicamente superior a la cantidad en la parte de liberación inmediata, siendo la relación entre la cantidad de nitazoxanida en la parte de liberación controlada y de nitazoxanida en la parte de liberación inmediata de aproximadamente 2.5 a 4.0:1. Por ejemplo, en algunas formas de realización, la parte de liberación controlada contiene aproximadamente 500 mg de nitazoxanida, y la parte de liberación inmediata contiene aproximadamente 175 mg de nitazoxanida. En otras formas de realización, la parte de liberación controlada contiene aproximadamente 250 mg de nitazoxanida, y la parte de liberación inmediata contiene aproximadamente 87,5 mg de nitazoxanida.
Las composiciones pueden contener uno o más aditivos o excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales. En aquellas formas de realización con partes de liberación controlada y partes de liberación inmediata, tanto la parte de liberación controlada como la parte de liberación inmediata pueden contener uno o más aditivos o excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales. Dichos excipientes son ingredientes terapéuticamente inertes que son bien conocidos y apreciados en la técnica. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “ingrediente inerte” se refiere a aquellos ingredientes terapéuticamente inertes que son bien conocidos de la técnica de la ciencia farmacéutica, que pueden utilizarse individualmente o en diversas combinaciones y entre ellos se incluyen, por ejemplo, diluyentes, disgregantes, aglutinantes, agentes de suspensión, deslizantes, lubricantes, rellenos, agentes de recubrimiento, agente solubilizador, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes y antioxidantes. Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pa.
Entre los diluyentes o rellenos de ejemplo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, almidón, lactosa, xilitol, sorbitol, azúcar glas, azúcar compresible, dextratos, dextrina, dextrosa, fructosa, lactitol, manitol, sacarosa, talco, celulosa microcristalina, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico o tribásico, dihidrato de fosfato dicálcico, sulfato cálcico y similares.
El diluyente o los diluyentes o relleno o rellenos típicamente representan aproximadamente 10% a 15% en peso de la parte de liberación controlada o de liberación inmediata, o aproximadamente 2% a aproximadamente 15% en peso de la composición entera.
Entre los ejemplos de disgregantes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ácido algínico, ácido metacrílico DVB, PVP entrecruzado, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potasio, glicolato de almidón sódico, almidón, incluyendo almidón de maíz, almidón pregelatinizado y similares.
El disgregante o disgregantes típicamente representan aproximadamente 10% a 15% en peso de la parte de liberación controlada o de liberación inmediata, o aproximadamente 2% a aproximadamente 15% en peso de la composición entera.
Entre los ejemplos de aglutinantes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, almidones tales como almidón de patata, almidón de trigo, almidón de maíz, celulosa microcristalina, celulosas, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, gomas naturales como acacia, ácido algínico, goma guar; glucosa líquida, dextrina, povidona, jarabe, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, poli-N-vinil-amida, polietilenglicol, gelatina, polipropilenglicol, tragacanto y similares.
El aglutinante o los aglutinantes típicamente representan aproximadamente 2% a 15% en peso de la parte de liberación controlada o de liberación inmediata, o aproximadamente 0.2% a aproximadamente 14% en peso de la composición entera.
Entre los ejemplos de deslizantes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, dióxido de silicio, sílice anhidra coloidal, trisilicato de magnesio, fosfato cálcico tribásico, silicato cálcico, silicato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, celulosa en polvo, almidón, talco y similares.
El deslizante o los deslizantes típicamente representan aproximadamente 0.1% a 0.5% en peso de la parte de liberación controlada o de liberación inmediata, o aproximadamente 0.01% a aproximadamente 0.3 % en peso de la composición entera.
Entre los ejemplos de lubricantes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, estearato de cinc, ácido esteárico, polietilenglicol, behenato de glicerilo, aceite mineral, estearil-fumarato sódico, talco, aceite vegetal hidrogenado y similares.
El lubricante o lubricantes típicamente representan aproximadamente 0.5% a 1.5% en peso de la parte de liberación controlada o de liberación inmediata, o aproximadamente 0.2% a aproximadamente 1.0% en peso de la composición entera.
Por ejemplo, en algunas formas de realización, la parte de liberación controlada, la parte de liberación inmediata, o ambas, contienen un almidón como el diluyente, tal como almidón de maíz, croscarmelosa sódica y el disgregante; hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina y/o hidroxipropil-metilcelulosa y el aglutinante o aglutinantes; dihidrato de fosfato dicálcico como el relleno; sílice anhidro coloidal como el deslizante y estearato de magnesio como el lubricante.
Las presentes composiciones de liberación controlada contienen además un aglutinante que es un polímero de baja viscosidad. Entre los ejemplos de polímeros de baja viscosidad se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, polímeros de hidroxipropil-metilcelulosa de baja viscosidad, tales como los comercializados por Dow Chemical bajo la marca comercial "Methocel®" (por ejemplo, Methocel E50LV®, Methocel K100LV® y Methocel F50LV®) y los polímeros de hidroxietilcelulosa de baja viscosidad. El polímero de baja viscosidad controla la liberación de la nitazoxanida o análogo de la misma en la formulación.
El polímero de baja viscosidad se encuentra típicamente presente en una proporción de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, o preferentemente de aproximadamente 12% del peso total de la composición entera, o en aquellas formas de realización con partes de liberación controlada y de liberación inmediata, el polímero de baja viscosidad en la parte de liberación controlada se encuentra típicamente presente en una proporción de aproximadamente 15% a aproximadamente 20%, preferentemente de aproximadamente 18% del peso de la parte de liberación controlada.
Las presentes composiciones pueden comprender además un material de recubrimiento. El material de recubrimiento se encuentra típicamente presente como una capa externa sobre la forma de administración que cubre por completo la formulación. Por ejemplo, en algunas formas de realización, la forma de administración es un comprimido oral en el que la parte de liberación controlada forma una primera capa del comprimido y la parte de liberación inmediata forma una segunda capa que se deposita sobre la primera capa para formar un comprimido de núcleo. En dichas formas de realización, por ejemplo, el material de recubrimiento puede encontrarse en forma de una capa de recubrimiento externo que se deposita sobre el comprimido de núcleo.
El material de recubrimiento típicamente es aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso de la composición.
El material de recubrimiento puede comprender hidroxipropilmetilcelulosa y/o polietilenglicol, y puede comprender uno o más excipientes seleccionados del grupo que comprende agentes de recubrimiento, opacificantes, agentes enmascadores del sabor, rellenos, agentes de pulido, agentes colorantes, agentes antipegajosidad y similares. Por ejemplo, el material de recubrimiento puede contener dióxido de titanio como un agente opacificante. Los ejemplos de sustancias de recubrimiento de película y los métodos de utilización de dichas sustancias de recubrimiento son bien conocidos por el experto en la materia.
Por ejemplo, el material de recubrimiento utilizado en las presentes composiciones puede ser OPADRY AMB 80W91416 o OPADRY FX 63F97546, tal como en los ejemplos, posteriormente.
Los métodos de preparación de formulaciones farmacéuticas sólidas son conocidos por el experto en la materia de las formulaciones farmacéuticas, y pueden utilizarse para preparar las presentes composiciones. Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pa.
Las presentes composiciones pueden utilizarse para tratar eficazmente la hepatitis C crónica y proporcionar una biodisponibilidad incrementada y una mejor absorción de la nitazoxanida, con menos efectos secundarios comúnmente observados en las formulaciones estándares de nitazoxanida.
Las composiciones pueden administrarse durante cualquier periodo de tiempo para resultar eficaces en el tratamiento de la hepatitis C. Pueden utilizarse cualesquiera dosis y régimen apropiados para las composiciones. La administración puede llevarse a cabo típicamente durante un periodo de aproximadamente 3 días a aproximadamente 104 semanas, aunque puede llevarse a cabo durante un periodo más largo que 104 semanas y pueden llevarse a cabo incluso indefinidamente. Por ejemplo, el tratamiento de la hepatitis C utilizando las presentes formulaciones típicamente implica la administración de las formulaciones durante un periodo de 12, 24 o 48 semanas. Los regímenes apropiados podrán ser determinados por el médico.
Puede incluirse uno o más agentes activos adicionales en las presentes composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento. Por ejemplo, en algunas formas de realización, las composiciones pueden incluir uno o más agentes terapéuticos adicionales útiles en el tratamiento de la hepatitis C, tales como ribavirina, y agentes inmunoestimulantes, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, interferones, tales como interferón a-2b, un derivado del interferón a-2b, tal como una forma conjugada con polietilenglicol del interferón a-2b, interferón a-2a, o interferón alfacon-1.
La composición y el agente activo adicional (por ejemplo, un interferón) pueden administrarse simultáneamente, o por separado, de una vez, o en diferentes composiciones (incluyendo en composiciones separadas que varían en la forma de la dosis, perfiles de liberación y similares).
Por ejemplo, en algunas formas de realización, un paciente que sufre de hepatitis C en primer lugar se pretrata con una de las composiciones de nitazoxanida indicadas en la presente memoria. La duración del periodo de pretratamiento puede ser de entre aproximadamente 3 días y aproximadamente 6 meses, por ejemplo de entre aproximadamente 1 semana y aproximadamente 12 semanas, y, como ejemplo adicional, de entre aproximadamente 1 semana y aproximadamente 4 semanas. Al periodo de pretratamiento puede seguirse a continuación un periodo de tratamiento en el que el paciente pretratado se trata con un interferón solo o con interferón más nitazoxanida y, opcionalmente, uno o más agentes adicionales, tales como un agente antivírico, por ejemplo, ribavirina. Pueden utilizarse cualquiera de los interferones indicados en la presente memoria durante el periodo de tratamiento. La duración del periodo de tratamiento puede ser cualquier duración que resulte necesaria para obtener la respuesta deseada, y típicamente será de entre aproximadamente 1 día y aproximadamente 12 meses o más. Por ejemplo, el periodo de tratamiento puede comprender inyecciones semanales de un interferón, y puede implicar una única semana de tratamiento, 2 a 4 semanas de tratamiento, 4 a 12 semanas de tratamiento o más (tal como 6 meses, 1 año, 2 años, o indefinidamente).
Debe apreciarse que la descripción anterior, así como los ejemplos siguientes, pretenden ser ilustrativos y no limitativos del alcance de la invención. Otros aspectos, ventajas y modificaciones comprendidas dentro del alcance de la invención resultarán evidentes para el experto en la materia a la que se refiere la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
Factores que afectan a la biodisponibilidad de la nitazoxanida
Se llevó a cabo un estudio para investigar el impacto de cada uno de los factores siguientes sobre la biodisponibilidad de la nitazoxanida: (1) absorción de la tizoxanida vs. la nitazoxanida, (2) modificación del sitio de liberación en el tracto GI, (3) efecto de diferentes polímeros, y (4) efecto de la granulación en alcohol vs. agua.
Se administraron seis formulaciones diferentes de nitazoxanida y/o tizoxanida por vía oral con alimentos en cuatro voluntarios masculinos adultos sanos a fin de investigar cada factor. Cada uno de los voluntarios recibió cada una de las seis formulaciones en seis periodos de tratamiento diferentes, estando separado cada periodo de tratamiento por como mínimo una semana. Las formulaciones se administraron por vía oral con los alimentos. Se extrajeron muestras de sangre en once puntos temporales: inmediatamente antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 y 12 horas después de la dosis. Se administraron las formulaciones siguientes:
(1) comprimido de nitazoxanida/tizoxanida de liberación inmediata
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que contenía 500 mg de 99% nitazoxanida/1% tizoxanida como principio activo.
(2) un comprimido de tizoxanida de liberación inmediata que contenía 500 mg de tizoxanida como principio activo,
(3) un comprimido de nitazoxanida/tizoxanida de LI con recubrimiento entérico recubierto con ACRYL-EZE® 70 mg (10% de ganancia de peso),
(4) un comprimido de nitazoxanida/tizoxanida que contenía 500 mg de 99% nitazoxanida/1% de tizoxanida como principio activo, granulado en alcohol con hidroxipropil-metilcelulosa (Metolosa 90 SH) 100,000 SR como agente aglutinante y dihidrato de fosfato dicálcico como relleno,
(5) un comprimido de nitazoxanida/tizoxanida que contenía 500 mg de 99% nitazoxanida/1% de tizoxanida como principio activo, granulado en agua con hidroxipropil-metilcelulosa (Metolosa 90 SH) 100,000 SR como agente aglutinante y dihidrato de fosfato dicálcico como relleno, y
(6) un comprimido de nitazoxanida/tizoxanida que contenía 450 mg de 99% nitazoxanida/1% de tizoxanida como principio activo, granulado en agua con hidroxipropil-metilcelulosa (Methocel K100LV) 100 cP como agente aglutinante y dihidrato de fosfato dicálcico como relleno (se administraron dos comprimidos en los pacientes).
Se calcularon los parámetros farmacocinéticos (FC) séricos a partir de muestras de sangre extraídas de los voluntarios. Se presentan valores de la mediana para AUCt (pgh/ml), Cmax (pg/ml), Cmin (pg/ml) y Tmax (h) en la tabla 1.
Tabla 1
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Inesperadamente, la biodisponibilidad era mucho más baja tras la administración oral de tizoxanida (Formulación 2) que con nitazoxanida (Formulación 1).
El recubrimiento entérico del comprimido de LI de nitazoxanida/tizoxanida (Formulación 3) retrasó la absorción en dos pacientes, tal como pone de manifiesto el incremento del Tmax de 3 a 8 horas, aunque asimismo impidió la absorción en los otros dos pacientes.
El polímero de alta viscosidad (HPMC 100,000 cP) en las Formulaciones 4 y 5 impidió esencialmente la absorción.
La granulación en agua utilizando el polímero de alta viscosidad (Formulación 5) mejoró la absorción en comparación con la granulación en alcohol (Formulación 4).
La reducción de la viscosidad de HPMC a 100 cP (Formulación 6) resultó en una mejora significativa de la absorción (AUCt), aunque la absorción todavía era inferior a la del comprimido de LI. Además, incluso con absorción retardada y la utilización de una dosis más alta, de 900 mg, la tizoxanida resultó rápidamente eliminada del suero, por lo que la concentración de tizoxanida en el suero 12 horas después de la dosis era inferior a 2 pg/ml en la totalidad de los 4 pacientes (mediana de 1,28 pg/ml).
Ejemplo 2
Formulación de comprimido bicapa
Se preparó un comprimido bicapa que contenía un total de 650 mg de nitazoxanida utilizando técnicas estándares de formulación, tal como se ha indicado anteriormente. La composición del comprimido bicapa se presenta en la tabla 2.
Tabla 2: composición de comprimido de liberación controlada de 675 mg de nitazoxanida
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Ejemplo 3
Formulación de lote de comprimidos bicapa
Se preparó un lote de 100,000 comprimidos bicapa de nitazoxanida (650 mg) del ejemplo 2 tal como se indica en la tabla 3.
Tabla 3. Fórmula de lote de fabricación de comprimidos de liberación controlada de 675 mg de nitazoxanida
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Los comprimidos se produjeron siguiendo el protocolo de fabricación descrito de manera general a continuación.
A. Equipos
Tamiz Frewitt
Mezclador planetario Collette
Horno de secado
Máquina de compresión - prensa BB Manesty
Eliminador de polvo de comprimidos
Aparato de recubrimiento - Accelacota
Todos los equipos de producción se limpiaron antes de la utilización.
B. Preparación de granulado de liberación inmediata (Granulado A)
1. Se pesaron las materias primas en bolsas de plástico selladas.
2. Se comprobó la integridad de la máquina antes y después de la utilización.
3. En caso necesario, se tamiza la nitazoxanida y el almidón de maíz a través de un tamiz de malla de 1.25 mm utilizando un aparato Frewitt.
4. Dichos ingredientes se transfieren a la taza de un mezclador planetario Collette y se mezclan durante 15 minutos a baja velocidad.
5. Se disuelve la hidroxipropilcelulosa (HPC) en agua; se deja en reposo durante la noche.
6. Dicha solución de HPC se añade lentamente bajo agitación y se mezcla el contenido durante 5 a 10 minutos a baja velocidad.
7. En caso necesario, se añade agua adicional.
8. El granulado se tamiza a través de un tamiz de malla de 4 mm utilizando un aparato Frewitt, se extiende sobre las bandejas y se seca a 50°C durante 12 a 16 horas.
9. Se sacan las bandejas del horno; se extraen muestras para analizar la pérdida por desecación.
10. El granulado seco se tamizó nuevamente a través de un tamiz de malla de 1.25 mm utilizando un aparato Frewitt y se transfirió al tambor del mezclador.
11. El aerosil, croscarmelosa sódica y celulosa microcristalina se tamizaron a través de un tamiz de malla de 1.25 mm utilizando un aparato Frewitt y se añadieron a lo anterior y se mezclaron durante 15 minutos a baja velocidad.
12. Se tamizó el estearato de magnesio a través de un tamiz de malla de 1.25 mm utilizando un aparato Frewitt y se añadieron a lo anterior y se mezclaron durante 4 minutos a baja velocidad.
C. Preparación de granulado de liberación controlada (Granulado B)
1. Se pesaron las materias primas en bolsas de plástico selladas.
2. Se comprobó la integridad de la máquina antes y después de la utilización.
3. Se transfirió la nitazoxanida a la taza de un mezclador planetario Collette.
4. Se disolvió la HPC en agua; se dejó en reposo durante la noche.
5. Dicha solución de HPC se añadió lentamente bajo agitación y se mezcló el contenido durante 5 a 10 minutos a baja velocidad.
6. En caso necesario, se añade agua adicional.
7. El granulado se tamiza a través de un tamiz de malla de 4 mm utilizando un aparato Frewitt, se extiende sobre las bandejas y se seca a 50°C durante 12 a 16 horas.
8. Se sacan las bandejas del horno; se extraen muestras para analizar la pérdida por desecación.
9. El granulado seco se tamizó nuevamente a través de un tamiz de malla de 1.25 mm utilizando un aparato Frewitt y se transfirió al tambor del mezclador.
10. Se tamizó hidroxipropilmetilcelulosa, dihidrato de fosfato dicálcico y aerosil a través de un tamiz de malla de 1.25 mm utilizando un aparato Frewitt.
11. Dichos ingredientes se añadieron a la taza del mezclador planetario Collette y se mezclaron durante 15 minutos a baja velocidad.
12. Se tamizó el estearato de magnesio a través de un tamiz de malla de 1.25 mm utilizando un aparato Frewitt y se añadieron a lo anterior y se mezclaron durante 4 minutos a baja velocidad.
D. Compresión
1. Se llevó a cabo la compresión utilizando una máquina de compresión de prensa Manesty BB (punzón biconvexo oblongo de 19 mm).
2. Llenado y precompresión del granulado B: peso diana=750 mg; segundo llenado con granulado A: peso de diana=250 mg y compresión final: peso final=1000 mg.
Se ajustó la presión después de una inspección visual.
1. Se eliminó el polvo de los comprimidos.
2. Se utilizaron algunos comprimidos para el control del peso, friabilidad, ensayo de pureza, grosor y dureza.
3. Se registró el peso bruto y neto de los comprimidos producidos. En caso de que no se encontrasen a ± 5% de los límites, se registraron los motivos para las pérdidas.
E. Recubrimiento
1. Se verificó la identidad del material utilizado para la fabricación y despeje de línea.
2. Los comprimidos se transfirieron al aparato de recubrimiento (Accelacota).
3. Se preparó la suspensión de recubrimiento de la manera siguiente:
Transferencia del agua purificada a un recipiente adecuado.
Se dispersó OPADRY AMB 80W91416, VERDE mediante agitación rápida.
Tras añadir la totalidad del OPADRY, se continuó con la agitación durante 45 minutos adicionales. 4. Se vertió la suspensión de recubrimiento en el aparato de recubrimiento (Accelacota).
5. Se mezcló suavemente mientras se pulverizaba la suspensión de recubrimiento.
6. Se repitieron las etapas 32 a 34 con OPADRY FX 63F97546, Brillo.
7. Después, se verificó el incremento de peso de 100 comprimidos. El incremento debe ser de por lo menos 35 mg/comprimido.
8. Muestreo y control del peso unitario y la desintegración.
9. Tras la aprobación del aseguramiento de calidad, se transfirieron los comprimidos a recipientes limpios, revestidos con dos bolsas de polietileno.
Ejemplo 4
Ensayo de comprimidos bicapa finales
Se sometió a ensayo un comprimido bicapa de 675 mg de nitazoxanida indicada en los ejemplos 2 y 3 (“comprimido de 675 mg de NTZ”) en los dos estudios clínicos siguientes.
1. Estudio RM06-1001 (Estudio de farmacocinética y tolerabilidad en voluntarios sanos utilizando comprimidos de liberación controlada de 675 mg).
Se asignaron aleatoriamente 12 voluntarios adultos sanos en doble ciego a la recepción de un comprimido de 675 mg de NTZ y un comprimido de placebo b.i.d. O dos comprimidos de 675 mg de NTZ b.i.d. Durante 7 días. Tras un periodo de lavado de 7 días, se cruzó cada sujeto para recibir 7 días de tratamiento con la dosis que no había recibido durante el primer periodo de tratamiento de 7 días. Se recogieron muestras de plasma para el ensayo de los metabolitos de NZT, tizoxanida (T) y glucurónido de tizoxanida (TG) durante 12 horas después de la primera dosis el día 1, antes de la dosis de la mañana el día 5 y el día 6 durante 24 horas después de la dosis de la mañana el día 7 (la última dosis).
La tabla a continuación presenta importantes parámetros farmacocinéticos para la tizoxanida obtenidos 7 días después de la administración de los comprimidos de liberación controlada en comparación con los resultados obtenidos de un estudio similar con comprimidos de liberación inmediata (LI) de 500 mg de nitazoxanida (estudio 198.637). La exposición total (AUC) y la concentración plasmática mínima (Cmin) eran significativamente más elevadas para el comprimido de liberación controlada que para el comprimido de LI, aunque las concentraciones plasmáticas máximas eran similares.
Tabla 4.
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Los valores presentados en la tabla 4 son medias aritméticas. Los datos para los comprimidos de LC se obtuvieron del estudio RM06-1001. Los datos para el comprimido de LI se obtuvieron del estudio 198.637. En ambos estudios, los comprimidos se administraron b.i.d. con los alimentos durante 7 días en voluntarios masculinos adultos sanos. Los parámetros farmacocinéticos presentados son para el día 7 de administración b.i.d.
Se observaron únicamente sucesos adversos leves a moderados en el Estudio RM06-1001, en el que los más comunes fueron cromaturia, fatiga, diarrea, decoloración conjuntival, dolor abdominal y náusea. Los sucesos adversos que ocurrieron con mayor frecuencia durante el tratamiento de dosis alta fueron: diarrea (8 [73%] frente a 4 [33%] sujetos), náusea (7 [64%] frente a 3 [25%] sujetos), dolor abdominal (6 [55%] frente a 2 [17%] sujetos) y apetito disminuido (4 [36%] frente a 1 [8%] sujeto). Las tasas de incidencia de todos los demás sucesos adversos fueron similares en los dos regímenes de tratamiento. No se observaron cambios significativos en los valores de laboratorio clínico, signos vitales o parámetros de ECG.
Históricamente, los sucesos adversos más comunes asociados a la administración oral de nitazoxanida se han relacionado con el tracto gastrointestinal. La tabla a continuación presenta los sucesos adversos gastrointestinales más comunes informados en el Estudio RM06-1011 junto con los informados en el Estudio 198.637 utilizando el comprimido de liberación inmediata (LI) de 500 mg. Los datos en la tabla 5 indican que el comprimido de liberación controlada resulta mejor tolerado que el comprimido de liberación inmediata.
Tabla 5.
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Los datos de los comprimidos de LC se obtuvieron del estudio RM06-1001 (informe final en preparación). Los datos para los comprimidos de LI y los comprimidos de placebo se obtuvieron del estudio 198.637. En ambos estudios, los comprimidos se administraron b.i.d. con los alimentos durante 7 días en voluntarios masculinos adultos sanos. Ambos estudios se llevaron a cabo en el mismo centro clínico, por SGS Biopharma (CRO) y ambos estudios se llevaron a cabo en doble ciego de manera que ni los pacientes ni los médicos conocieran la asignación a grupo de tratamiento. El estudio del comprimido de LI se llevó a cabo en 1998 y el estudio del comprimido de LC se llevó a cabo en 2008.
2. Estudio RM06-1002 (estudio de cinética vírica en pacientes con hepatitis C crónica genotipo 4 utilizando comprimidos de liberación controlada de 675 mg).
Se asignaron aleatoriamente /2:2:1) 40 pacientes nunca expuestos a interferón con hepatitis C crónica genotipo 4 en doble ciego a la recepción de 675 mg de NTZ b.i.d. durante 4 semanas seguido de 675 mg de NTZ b.i.d. PegIFN+RBV durante 48 semanas, 1350 mg de NTZ b.i.d. durante 4 semanas seguido de 1350 mg de NTZ b.i.d. PegIFN+RBV durante 48 semanas o placebo b.i.d. durante 4 semanas seguido de placebo+PegIFN+RBV durante 48 semanas. La dosis de PegIFN (peginterferón alfa-2a, Pegasys®, Roche, Basel, Suiza) fue de 180|jg/semana y la dosis de RBV (Viracure®, October Pharma, Cairo, Egipto) fue de 1000 mg/día (peso <75 kg), o 1200 mg/día (peso corporal >75 kg). Se cuantificó el ARN del VHC en la línea base y los días 3, 7, 14 y 28 durante la etapa inicial de monoterapia y los días 3, 7, 14 y 28 de la etapa de terapia de combinación. El punto final primario fue el cambio cuantitativo de ARN del VHC entre la línea base y la semana 4 de terapia de combinación. Los puntos finales secundarios incluyeron RVR (ARN del VHC <12 Ul/ml tras 4 semanas de terapia de combinación), cEVR (ARN del VHC <12 Ul/ml tras 12 semanas de terapia de combinación) y EVR (caída del ARN del VHC >2 log-10 tras 12 semanas de terapia de combinación). Se cuantificó el ARN del VHC utilizando el ensayo de RT-PCR del VHC en tiempo real de Abbott (LOD=12 Ul/ml).
La respuesta vírica durante la semana de estudio 16 se describe en la tabla, a continuación.
Tabla 6: respuesta vírica al tratamiento con comprimidos de liberación controlada
Figure imgf000014_0001
No se informó de ningún suceso adverso grave y ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a un suceso adverso.
El presente estudio demuestra una mejora relacionada con la dosis de la respuesta vírica a la terapia. En un estudio anterior en pacientes con hepatitis C crónica genotipo 4 que habían sido tratados con el comprimido de LI dos veces al día más peginterferón alfa-2a y ribavirina, la proporción de pacientes que consiguieron niveles indetectables de ARN del VHC tras 12 semanas de terapia de combinación (cEVR) fue de 86% (24/28). La utilización de la nueva formulación de comprimido de liberación controlada con menos efectos secundarios permitió incrementar la dosis de principio activo a 1350 mg dos veces al día, mejorando las concentraciones de tizoxanida en plasma y mejorando la proporción de pacientes que consiguieron cEVR.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica en forma de una forma de dosificación oral sólida que comprende:
(a) una primera parte que comprende una primera cantidad de nitazoxanida o una sal, un polimorfo, un éster o una amida de la misma en una formulación de liberación controlada, en la que la formulación de liberación controlada comprende un aglutinante que es un polímero de baja viscosidad; y
(b) una segunda parte que comprende una segunda cantidad de nitazoxanida o una sal, un polimorfo, un éster o una amida de la misma en una formulación de liberación inmediata, en la que la nitazoxanida o una sal, un polimorfo, un éster o una amida de la misma se convierte en biodisponible sin retardo sustancial, en la que la relación de la primera cantidad de nitazoxanida o una sal, un polimorfo, un éster o una amida de la misma respecto a la segunda cantidad de nitazoxanida o una sal, un polimorfo, un éster o una amida de la misma es 2.5:1 a 4:1 p/p.
2. Composición según la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación oral sólida es un comprimido.
3. Composición según la reivindicación 2, en la que la primera parte (a) forma una primera capa del comprimido y la segunda parte (b) forma una segunda capa depositada sobre la parte superior de la primera capa (a).
4. Composición según la reivindicación 2, en la que la primera parte (a) forma una primera capa del comprimido; la segunda parte (b) forma una segunda capa que se deposita sobre la parte superior de la primera capa (a) para formar un comprimido de núcleo que comprende la primera capa y la segunda capa, y (c) una capa de recubrimiento externo que se deposita sobre la parte superior del comprimido de núcleo.
5. Composición según la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación oral sólida es una cápsula.
6. Composición según la reivindicación 5, en la que la primera parte (a) se encuentra en la forma de gránulos de liberación controlada que contienen la primera cantidad de nitazoxanida o una sal, un polimorfo, un éster o una amida de la misma, y la segunda parte (b) se encuentra en la forma de gránulos de liberación inmediata que contienen la segunda cantidad de nitazoxanida o una sal, un polimorfo, un éster o una amida de la misma.
7. Composición según la reivindicación 1, en la que la primera parte comprende además uno o más diluyentes, disgregantes, aglutinantes, agentes de suspensión, deslizantes, lubricantes, rellenos o excipientes adicionales.
8. Composición según la reivindicación 7, en la que la primera parte comprende además hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa como los aglutinantes, dihidrato de fosfato dicálcico como el relleno, sílice anhidro coloidal como el deslizante, y estearato de magnesio como el lubricante.
9. Composición según la reivindicación 1, en la que la segunda parte comprende además uno o más diluyentes, disgregantes, aglutinantes, agentes de suspensión, deslizantes, lubricantes, rellenos o excipientes adicionales.
10. Composición según la reivindicación 9, en la que la segunda parte comprende además hidroxipropilcelulosa y celulosa microcristalina como los aglutinantes, almidón de maíz como el diluyente, croscarmelosa sódica como el disgregante, sílice anhidro coloidal como el deslizante, y estearato de magnesio como el lubricante.
11. Composición según la reivindicación 1, en la que el polímero de baja viscosidad es una hidroxipropilmetilcelulosa de baja viscosidad o una hidroxietilcelulosa de baja viscosidad.
12. Composición según la reivindicación 1 en la forma de un comprimido bicapa para la administración oral, que comprende:
(a) una primera capa que comprende aproximadamente 500 mg de nitazoxanida en una formulación de liberación controlada, en la que la formulación de liberación controlada comprende un aglutinante que es un polímero de baja viscosidad; y
(b) una segunda capa que comprende aproximadamente 175 mg de nitazoxanida en una formulación de liberación inmediata, en la que la nitazoxanida o una sal, un polimorfo, un éster o una amida de la misma se convierte en biodisponible sin retardo sustancial, se deposita la segunda capa sobre la parte superior de y se comprime con la primera capa para formar un comprimido de núcleo; y
(c) un recubrimiento externo aplicado al comprimido de núcleo;
en la que el polímero de baja viscosidad es la hidroxipropilmetilcelulosa de baja viscosidad.
13. Composición según la reivindicación 1, para la utilización en el tratamiento de la hepatitis C.
14. Producto que comprende:
(i) una primera composición en la forma de una forma de dosificación oral sólida que comprende nitazoxanida o una sal, un polimorfo, un éster o una amida de la misma como un primer agente activo, en el que la primera composición comprende (a) una primera parte que comprende una primera cantidad de nitazoxanida o una sal, un polimorfo, un éster o una amida de la misma en una formulación de liberación controlada, en el que la formulación de liberación controlada comprende un aglutinante que es un polímero de baja viscosidad, y (b) una segunda parte que comprende una segunda cantidad de nitazoxanida o una sal, un polimorfo, un éster o una amida de la misma en una formulación de liberación inmediata, en el que la nitazoxanida o una sal, un polimorfo, un éster o una amida de la misma se convierte en biodisponible sin retardo sustancial, en el que la relación de la primera cantidad de nitazoxanida o una sal, un polimorfo, un éster o una amida de la misma respecto a la segunda cantidad de nitazoxanida o una sal, un polimorfo, un éster o una amida de la misma es 2.5:1 a 4:1 p/p, y
(ii) una segunda composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente activo,
para la utilización en el tratamiento de la hepatitis C, comprendiendo dicha utilización un pretratamiento con la primera composición, seguido de la administración de la segunda composición.
15. Producto según la reivindicación 14, en el que el segundo agente activo es un interferón o un derivado de polietilenglicol de un interferón.
16. Producto según la reivindicación 14, en el que la segunda composición comprende además un tercer agente activo, en el que el tercer agente activo comprende uno o más agentes antivíricos.
17. Producto según la reivindicación 16, en el que la segunda composición comprende además ribavirina como el agente antivírico.
18. Composición según la reivindicación 1 o 6 para reducir uno o más efectos secundarios asociados al tratamiento con nitazoxanida o tizoxanida.
19. Composición según la reivindicación 1 o 6 para aumentar la biodisponibilidad de la nitazoxanida o una sal, un polimorfo, un éster o una amida de la misma.
20. Composición según la reivindicación 1 o 6 para extender la absorción de la nitazoxanida o una sal, un polimorfo, un éster o una amida de la misma.
21. Composición según la reivindicación 6, que comprende además un diluyente o relleno farmacéuticamente aceptables, que es preferentemente almidón, lactosa, xilitol, sorbitol, azúcar glas, azúcar compresible, dextratos, dextrina, dextrosa, fructosa, lactitol, manitol, sacarosa, talco, celulosa microcristalina, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico o tribásico, dihidrato de fosfato dicálcico y sulfato cálcico.
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