CN112843053A - Ns5a抑制剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种组合物。所述组合物包括式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，或式(III)、或(IV)所示化合物作为活性成分。所述活性成分的粒径满足下列条件：20μm≤D50≤50μm。该组合物可有效治疗丙型病毒性肝炎，且安全性高、起效快。

Description

NS5A抑制剂组合物
技术领域
本发明涉及制药领域，具体地，本发明涉及治疗丙型肝炎的组合物及其胶囊。
背景技术
丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)引起的全球性感染性疾病，主要以血液、血液制品及体液传播为主，HCV急性感染后有55％～85％的患者进展为慢性肝炎，感染后20年，约5％～15％发展为肝硬化，肝硬化失代偿年发生率为3％～4％，肝硬化患者中每年2％～4％发展为肝癌(HCC)，HCV对患者的健康和生命具有严重危害，且CHC患者症状隐匿，HCV感染的诊断率及抗病毒治疗率均较低，在人群中存在较多的隐匿传染源，已成为严重的社会和公共卫生问题。
世界卫生组织(WHO)2016年4月份更新的数据显示，全球慢性HCV感染率约为1.1％，感染人数约1亿。随着公共卫生及健康意识的不断提升，丙型肝炎基础知识的不断普及，患病人群的检出率和愿意接受治疗的人群比例不断增加，由此预计需要治疗的人群及临床需求也将越来越大。
HCV包括至少6种基因型及多个亚型，Datamonitor 2014年报道，基因1型在全球最为常见，其次为基因3、2和4型。在中国，基因1b和2a型较常见，其中以基因1b型为主(56.8％)，其次为2型(24.1％)和3型(9.1％)，未发现基因4型和5型，6型相对较少(6.3％)。
因此，尽快开发出更多、更有效的治疗丙型病毒性肝炎的药物，是药物研发人员不懈努力的目标。
现有技术CN105693700B提供了化合物(I)、(II)及其药学上可接受的盐，其具有较好的生物学性质，但该现有技术研究还处于较前期的临床前研究，为了助于临床研究的开展，需要进一步的对该药物的性质进行研究，寻找适合人类服用的药物盐型及药物剂型。
Figure RE-GDA0002983075950000011
Figure RE-GDA0002983075950000021
发明内容
本申请的发明人在自有研发新药(式(I)或式(II)所示化合物)的基础上，通过实验，开发出了以式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐为活性成分的药物制剂。发明人在开发过程中，发现式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐与本发明提供的辅料易于混合均匀，所述活性成分的粒径满足下列条件：20μm≤D50≤50μm，制备得到的组合物具有较好溶出度，具有宽的崩解剂适应度，具有宽的填充剂适应度，具有宽的化合物比例适应度，特别适用胶囊制剂。同时胶囊制剂的制备工艺简单，生产步骤少，因此，还可以大大减少新药的生产成本，加快新药的研发进展。
基于此，在本发明的第一方面，本发明提出了一种组合物。根据本发明的实施例，所述组合物包括式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，
Figure RE-GDA0002983075950000022
所述活性成分的粒径满足下列条件：20μm≤D50≤50μm。发明人发现，当活性成分的粒径在20μm≤D50≤50μm范围内，根据发明实施例的组合物溶出快速。根据本发明实施例的组合物可有效治疗丙型病毒性肝炎，且安全性高、起效快。
根据本发明的实施例，所述活性成分的粒径满足下列条件：20μm≤D50≤35μm；
根据本发明的实施例，所述活性成分的粒径满足下列条件：35μm≤D50≤50μm；
根据本发明的实施例，所述活性成分的粒径满足下列条件：25μm≤D50≤45μm；
根据本发明的实施例，所述活性成分的粒径满足下列条件：D50为约20μm、约22μm、约24μm、约26μm、约28μm、约30μm、约32μm、约34μm、约36μm、约38μm、约 40μm、约42μm、约44μm、约46μm、约48μm或约50μm。
根据本发明的实施例，上述组合物还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述药学上可接受的盐是无机酸盐或有机酸盐。
根据本发明的实施例，所述无机酸盐或有机酸盐是单盐或二盐。
根据本发明的具体实施例，所述无机酸盐选自氢卤酸盐、卤系列含氧无机酸盐、碳系列含氧无机酸盐、氮系列含氧无机酸盐、硼系列含氧无机酸盐、硅系列含氧无机酸盐、磷系列含氧无机酸盐或硫系列无机酸盐；所述的有机酸盐选自羧酸盐、磺酸盐、亚磺酸盐或硫羧酸盐。
根据本发明的再一具体实施例，所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、硼酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐或偏磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、葡萄糖酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、烟酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐或戊酸盐。
根据本发明的实施例，所述无机酸盐为磷酸盐。
根据本发明的实施例，所述无机酸盐为二磷酸盐。
根据本发明的实施例，所述药学上可接受的盐是磷酸盐，所述式(I)所示化合物的磷酸盐具有式(III)所示的结构，所述式(II)所示化合物的磷酸盐具有式(IV)所示的结构，
Figure RE-GDA0002983075950000031
Figure RE-GDA0002983075950000041
本发明人在开发该药物制剂的过程中，发现所述药学上可接受的盐选择磷酸盐时，本发明所述的组合物除了溶解度较大外，溶出速率较稳定，更适于成药，这一发现可进一步加快新药的研发进展。
根据本发明的实施例，基于组合物的总重量，所述式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为20％～45％，或20％～42％，或21％～39％，或22％～38％，或23％～37％，或24％～36％，25％～35％，或26％～34％，或27％～33％，或28％～32％，或 29％～31％，或20％～25％、25％～30％、30％～35％或35％～40％，或约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％或约35％。发明人发现，本发明所所述组合物中式(III)所示化合物的质量分数在上述范围内具有较好流动性，增加了生产的可行性，可有效保证组合物治疗丙型病毒性肝炎效果的稳定性、有效性和安全性。
根据本发明的实施例，所述组合物进一步包括药学上可接受的辅剂，所述辅剂包括选自稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的至少之一。
根据本发明的实施例，所述稀释剂包括微晶纤维素和选自甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖中的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述崩解剂包括交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠的一种或多种。发明人发现，选用交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠的一种或多种作为崩解剂，组合物的溶出速率更优。
根据本发明的实施例，所述助流剂是微粉硅胶、或滑石粉。
根据本发明的实施例，所述润滑剂是硬脂酸镁。
根据本发明的实施例，基于组合物的总重量，所述微晶纤维素的质量分数为15～40％。发明人发现，微晶纤维素含量在15～40％，组合物的溶出速率稳定。
根据本发明的实施例，基于组合物的总重量，所述选自甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖的一种或多种的质量分数为30～50％。发明人发现，甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖的一种或多种的质量分数为30～50％，组合物的溶出较快且更加稳定。
根据本发明的实施例，所述稀释剂包括微晶纤维素和选自甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖中的一种或多种的质量比为1:1～1:3。
根据本发明的实施例，基于组合物的总重量，所述崩解剂的质量分数为1％～12％。发明人发现，就本组合物而言，崩解剂含量的提高会降低组合物的溶出速率，崩解剂的含量在1％～12％范围内，组合物的溶出较快且溶出稳定。
根据本发明的实施例，基于组合物的总重量，所述助流剂的质量分数为0.5％～2％。
根据本发明的实施例，基于组合物的总重量，所述润滑剂的质量分数为0.5％～5％；在一些实施例中，基于组合物的总重量，所述润滑剂的质量分数为0.5％～2％。发明人发现，就本组合物而言，润滑剂含量的提高会降低组合物的溶出速率，润滑剂的含量在本发明所述的范围内，组合物的溶出较快且溶出稳定。
根据本发明的实施例，所述组合物的剂型为口服制剂。
根据本发明的实施例，所述组合物的剂型为固体口服制剂。
根据本发明的实施例，所述组合物的剂型为胶囊，片剂，丸粒，粉剂，持续释放剂，水制悬浮液，软膏，糊剂，乳剂，洗剂，凝胶剂，溶液，喷雾剂，吸入剂或贴片。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种胶囊，所述胶囊填充有内容物，所述内容物包括前面所述的组合物。根据本发明实施例的胶囊可用于丙型病毒性肝炎的有效治疗，且稳定好、溶出迅速。
在本发明的第三方面，本发明提出了一种胶囊，所述胶囊填充有内容物。根据本发明的实施例，所述内容物包含：式(III)或式(IV)所示化合物以及稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，基于内容物的总重量，所述式(III)或式(IV)所示化合物的质量分数为 20％～45％，所述式(III)所示化合物或式(IV)所示化合物的粒径满足下列条件：20μm ≤D50≤50μm。根据本发明实施例的胶囊可用于有效治疗丙型病毒性肝炎，且稳定性好、溶出迅速、安全性高。
根据本发明的实施例，上述胶囊还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，式(III)或式(IV)所示化合物的用量为20～45重量份，所述稀释剂的用量为50～75重量份的，所述崩解剂的用量为1～12重量份，所述助流剂的用量为0.5～2重量份，以及所述润滑剂的用量为0.5～5重量份。
根据本发明的具体实施例，所述稀释剂包括微晶纤维素和选自甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉、乳糖中的一种或多种。
根据本发明的再一具体实施例，所述崩解剂包括交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠的一种或多种。
根据本发明的再一具体实施例，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
根据本发明的再一具体实施例，所述助流剂是微粉硅胶或滑石粉。
根据本发明的再一具体实施例，所述润滑剂是硬脂酸镁。
根据本发明的实施例，所述微晶纤维素的用量为15～40重量份。发明人发现，微晶纤维素用量在15～40重量份，胶囊内容物的溶出速率更加稳定。
根据本发明的实施例，所述选自甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖中的一种或多种的用量为30～50重量份。发明人发现，甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖中的一种或多种的用量在30～50 重量份，组合物的溶出较快且更加稳定。
根据本发明的实施例，所述稀释剂中的微晶纤维素和选自甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖中的一种或多种的质量比为1:1～1:3。
根据本发明的实施例，所述微晶纤维素和甘露醇的质量比为1:1～1:3。
根据本发明的实施例，所述胶囊为单剂量制剂或多剂量制剂，单剂量制剂即所述胶囊适于每天给与患者一次一粒，即可发挥优势药效，多剂量制剂即所述胶囊适于每天给与患者多次或多粒，可发挥优势药效。
在本发明的第四方面，本发明提出了一种制备前面所述胶囊的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：
(1)将适量的式(I)、或式(II)、或式(III)、或(IV)所示化合物与稀释剂、崩解剂、助流剂进行预混处理，以便获得第一混合物；
(2)将所述第二混合物与润滑剂进行第二混合处理，以便获得第二混合物；以及
(3)将第二混合物进行胶囊填充处理，以便获得所述胶囊。
根据本发明实施例的上述制备胶囊的方法，采用粉末直接填充胶囊，制备工艺简单，生产工序少、节能省时，同时降低了设备和运作的成本，工艺适应性强，可实现该剂型的连续稳定生产，所制得的胶囊剂稳定性好，溶出迅速。
根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述式(I)、或式(II)、或式(III)、或(IV)所示化合物、所述稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂预先经过60目筛网过筛处理。进而使得制备胶囊的原料药粉末大小均一，实现胶囊制剂的连续稳定生产。
根据本发明的实施例，上述方法还包括将所述式(I)、或式(II)、或式(III)、或(IV) 所示化合物控制粒径为20μm≤D50≤50μm。
根据本发明的实施例，所述第一混合处理的时间为15min～30min，所述第二混合处理的时间为3min～7min。
根据本发明的具体实施例，所述第一混合处理的时间为20min，所述第二混合处理的时间为5min。
根据本发明的具体实施例的一种制备胶囊的方法，包括：
(1)将适量粒径为20μm≤D50≤50μm的式(I)、或式(II)、或式(III)、或(IV) 所示化合物与稀释剂、崩解剂、助流剂进行预混处理，以便获得第一混合物，任选地，所述第一混合处理的时间为15min～30min；
(2)将所述第一混合物与润滑剂进行第二混合处理，以便获得第二混合物，任选地，第二混合处理的时间为3min～7min；
(3)以及将第二混合物进行胶囊填充处理，以便获得所述胶囊。
发明详述
在更详细地描述本发明之前，应理解，本发明不限于本文中描述的特定实施方式，因为这样的实施方式可以变化。还应理解，本文中使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，并且术语不用于限制。除非另有规定，本文使用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员普遍理解的相同含义。本文参照的所有出版物和专利均通过引用将其全部内容并入本文。
在提供数值范围的情况下，应理解，除非上下文另有明确指出，至下限单位的十分之一，该范围上下限之间的***值和在所述范围中的任何其他陈述或***的值被涵盖在本发明内。这些较小范围的上下限可以独立地包括在该较小范围内并且也涵盖在本发明中，经过在所述范围内的任何具体地排除限制。在所述范围包括所述界限之一或两个的情况下，排除那些包括界限的任一个或二者的范围也包括在本发明中。某些范围以前面用术语“约”的数值提供在本文中。术语“约”在本文中用来对在其前面的精确数值以及接近或近似之前有该术语的数值提供文字支持。在确定数值是否接近或近似具体陈述的数值中，该接近或近似的未陈述数值可以是这样的数值，在提供其的上下文中，其提供该具体陈述数值的实质性等同。术语“约”或“大约”是指由本领域技术人员确定的对于特定值可接受的误差，其部分地取决于如何测量或确定该值。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”指在1、2、3或4个标准偏差之内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”指在给定值或范围的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、 1％、0.5％、0.1％或0.05％之内。
对本文所提及的这些和其他药学上可接受的辅料或工艺可参考关于此主题的大量文献，具体而言参见Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，Arthur H.Kibbe编辑， American Pharmaceutical Association,Washington,USA和PharmaceuticalPress,London；以及 Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie、Kosmetik和angrenzendeGebiete，H.P.Fiedler编辑，第4版，编辑Cantor、Aulendorf和早期版本。
本发明所提供的组合物或制剂可单独给予患者，也可与其他活性制剂共同给予或联合给药。术语“共同给予”和“联合”包括在没有具体时限的情况下同时或顺序给予两种或多种治疗剂。在一个实施方案中，试剂同时存在于细胞中或个体体内，或者同时发挥生物或治疗效果。在一个实施方案中，各治疗剂在同一组合物或单位剂型中。在其他实施方案中，各治疗剂在不同的组合物或单位剂型中。在某些实施方案中，在给予第二治疗剂之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24 小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、同时或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、 12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8 周或12周后)给予第一种试剂。
“活性成分”或“活性剂”是指用于治疗(如，人治疗，兽医治疗)(包括预防性和治疗性治疗)的物质。活性成分包括用作药物的任何物质，该药物用于治疗、预防、延迟、减轻或改善疾病、病症或障碍。
术语“药学上可接受的盐”是指，可以是无机酸盐或有机酸盐；在一些实施例中，所述无机酸盐或有机酸盐可以是单盐或二盐。在一些实施例中，所述的无机酸盐选自氢卤酸盐、卤系列含氧无机酸盐、碳系列含氧无机酸盐、氮系列含氧无机酸盐、硼系列含氧无机酸盐、硅系列含氧无机酸盐、磷系列含氧无机酸盐或硫系列无机酸盐；所述的有机酸盐选自羧酸盐、磺酸盐、亚磺酸盐或硫羧酸盐。在另一些实施例中，所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、硼酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐或偏磷酸盐。在一些实施例中，所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、葡萄糖酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、烟酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐或戊酸盐。
术语“口服制剂”是指经口给予，且药物在胃肠道内吸收入血的制剂形式，包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服溶液剂等。
术语“固体口服制剂”是指片剂、分散片、速溶片、快溶片、速融片、口溶片、口融片、口腔分散片、冻干单位、多孔片、常规片、包衣片、未包衣片、肠溶片(gastro-resistanttablet)、泡腾片、可溶片、咀嚼片、口服冻干物、散剂、口服散剂、丸剂、胶囊剂和/或颗粒剂。在一些实施例中，固体口服制剂为胶囊。
术语“稀释剂”是指微晶纤维素、乳糖一水合物、乳糖、可压缩糖、糖、右旋糖、甘露糖醇、糊精、麦芽糊精、山梨糖醇、木糖醇、氯化钠、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、硫酸钙、氧化镁、高岭土、粉状纤维素、预胶化淀粉、淀粉、硫酸钡、三硅酸镁、氢氧化铝及其组合。在一些实施例中，本发明所述稀释剂至少包括微晶纤维素。在另一些实施例中，本发明所述稀释剂包括微晶纤维素和选自甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖中的一种或多种。
术语“崩解剂”崩解剂包含但不限于玉米淀粉、CMC-Ca、CMC-Na、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(例如如已知和自ISP公司以商标名购得或XL)、海藻酸、海藻酸钠和瓜尔胶。
术语“助流剂”包含但不限于：二氧化硅、微粉硅胶、三硅酸镁、粉末状纤维素、淀粉和滑石粉。在本发明一些实施例中，助留剂为微粉硅胶或滑石粉。
术语“润滑剂”包含但不限于：硬脂酸Mg、硬脂酸Al或硬脂酸Ca、PEG 4000-8000、滑石、苯甲酸钠、甘油基单脂肪酸(例如具有200道尔顿至800道尔顿的分子量，例如单硬脂酸甘油酯(例如Danisco,UK))、二山嵛酸甘油酯(例如CompritolATO888TM,GattefosséFrance)、棕榈酸硬脂酸甘油酯(例如PrecirolTM,GattefosséFrance)、聚乙二醇(PEG,BASF)、氢化棉子油(LubitrabTM,Edward Mendell有限公司)、蓖麻子油(CutinaTM HR,Henkel)。在本发明一些实施例中，润滑剂为硬脂酸镁。
在本发明提出了一种组合物，所述组合物包括以式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，
Figure RE-GDA0002983075950000091
所述活性成分的粒径满足下列条件：20μm≤D50≤50μm。
在本发明的一些实施例中，所述活性成分的粒径满足下列条件：20μm≤D50≤35μm；
在本发明的一些实施例中，所述活性成分的粒径满足下列条件：35μm≤D50≤50μm；
在本发明的一些实施例中，所述活性成分的粒径满足下列条件：25μm≤D50≤45μm；
在本发明的一些实施例中，所述活性成分的粒径满足下列条件：D50为约20μm、约22μm、约24μm、约26μm、约28μm、约30μm、约32μm、约34μm、约36μm、约38μm、约40μm、约42μm、约44μm、约46μm、约48μm或约50μm。
在本发明的一些实施例中，所述活性成分的粒径满足下列条件：D50为约20μm；在本发明的一些实施例中，所述活性成分的粒径满足下列条件：D50为约22μm；在本发明的一些实施例中，所述活性成分的粒径满足下列条件：D50为约24μm；在本发明的一些实施例中，所述活性成分的粒径满足下列条件：D50为约26μm；在本发明的一些实施例中，所述活性成分的粒径满足下列条件：D50为约28μm；在本发明的一些实施例中，所述活性成分的粒径满足下列条件：D50为约30μm；在本发明的一些实施例中，所述活性成分的粒径满足下列条件：D50为约32μm；在本发明的一些实施例中，所述活性成分的粒径满足下列条件：D50为约34μm；在本发明的一些实施例中，所述活性成分的粒径满足下列条件：D50为约36μm；在本发明的一些实施例中，所述活性成分的粒径满足下列条件：D50为约38μm；在本发明的一些实施例中，所述活性成分的粒径满足下列条件：D50为约40μm；在本发明的一些实施例中，所述活性成分的粒径满足下列条件：D50为约42μm；在本发明的一些实施例中，所述活性成分的粒径满足下列条件：D50为约44μm；在本发明的一些实施例中，所述活性成分的粒径满足下列条件：D50为约46μm；在本发明的一些实施例中，所述活性成分的粒径满足下列条件：D50为约48μm；在本发明的一些实施例中，所述活性成分的粒径满足下列条件：D50为约50μm。
本发明的组合物可有效治疗丙型病毒性肝炎，且安全性高。
在本发明的一些实施例中，所述药学上可接受的盐是无机酸盐或有机酸盐。
在本发明的一些实施例中，所述无机酸盐或有机酸盐是单盐或二盐。
在本发明的一些实施例中，所述的无机酸盐选自氢卤酸盐、卤系列含氧无机酸盐、碳系列含氧无机酸盐、氮系列含氧无机酸盐、硼系列含氧无机酸盐、硅系列含氧无机酸盐、磷系列含氧无机酸盐或硫系列无机酸盐。
在本发明的一些实施例中，所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、硼酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐或偏磷酸盐。
在本发明的一些实施例中，所述的有机酸盐选自羧酸盐、磺酸盐、亚磺酸盐或硫羧酸盐。
在本发明的一些实施例中，所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、葡萄糖酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、烟酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐或戊酸盐。
在本发明的一些实施例中，所述药学上可接受的盐是磷酸盐。
在本发明的一些实施例中，所述药学上可接受的盐是二磷酸盐。
在本发明的一些实施例中，所述式(I)所示化合物的磷酸盐具有式(III)所示的结构，
Figure RE-GDA0002983075950000111
在本发明的一些实施例中，所述式(II)所示化合物的磷酸盐具有式(IV)所示的结构，
Figure RE-GDA0002983075950000112
在本发明提出了一种组合物，所述组合物包括以式(III)所示化合物作为活性成分，
Figure RE-GDA0002983075950000113
在本发明提出了一种组合物，所述组合物包括以式(IV)所示化合物作为活性成分，
Figure RE-GDA0002983075950000114
在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II) 所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为20％～45％，或20％～42％，或21％～39％，或22％～38％，或23％～37％，或24％～36％，25％～35％，或26％～34％，或27％～33％，或 28％～32％，或29％～31％，或20％～25％、25％～30％、30％～35％或35％～40％，或约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％或约35％。
在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II) 所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为20％～45％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为20％～42％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为21％～39％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II) 所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为22％～38％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为23％～37％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为24％～36％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II) 所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为25％～35％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为26％～34％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为27％～33％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II) 所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为28％～32％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为29％～31％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为20％～25％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II) 所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为25％～30％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为30％～35％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为或35％～40％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II) 所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为约25％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为约26％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为约27％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为约28％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为约29％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为约30％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为约31％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为约32％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I) 或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为约33％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为约34％；在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，本发明组合物中所述式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为约35％。
在本发明的一些实施例中，所述组合物进一步包括药学上可接受的辅剂，所述辅剂包括稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种。
在本发明的一些实施例中，所述组合物进一步至少包括稀释剂。
在本发明的一些实施例中，所述组合物进一步包括药学上可接受的辅剂，所述辅剂由稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂组成。
在本发明的一些实施例中，所述稀释剂至少包括微晶纤维素。
在本发明的一些实施例中，所述稀释剂包括微晶纤维素和选自甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖中的一种或多种。在本发明的一些实施例中，所述稀释剂包括微晶纤维素和甘露醇。在本发明的一些实施例中，所述稀释剂包括微晶纤维素和乳糖。在本发明的一些实施例中，所述稀释剂包括微晶纤维素和预胶化淀粉。
在本发明的一些实施例中，所述崩解剂包括交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠的一种或多种。在本发明的一些实施例中，所述崩解剂为交联聚维酮；在本发明的一些实施例中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，在本发明的一些实施例中，所述崩解剂为羧甲淀粉钠。
在本发明的一些实施例中，所述助流剂是微粉硅胶或滑石粉。在本发明的一些实施例中，所述助流剂是微粉硅胶。
在本发明的一些实施例中，所述润滑剂是硬脂酸镁。
在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，所述微晶纤维素的质量分数为15～40％。
在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，所述选自甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖中的一种或多种的质量分数为30～50％。在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，所述甘露醇的质量分数为30～50％。在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，所述乳糖的质量分数为30～50％。在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，所述预胶化淀粉的质量分数为30～50％。
在本发明的一些实施例中，所述稀释剂中微晶纤维素和选自甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖中的一种或多种的质量比为1:1～1:3。在本发明的一些实施例中，所述稀释剂中微晶纤维素和甘露醇的质量比为1:1～1:3。在本发明的一些实施例中，所述稀释剂中微晶纤维素和乳糖的质量比为1:1～1:3。在本发明的一些实施例中，所述稀释剂中微晶纤维素和预胶化淀粉的质量比为1:1～1:3。
在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，所述崩解剂的质量分数为1％～12％。发明人发现，就本组合物而言，崩解剂含量的提高会降低组合物的溶出速率，崩解剂的含量在1％～12％范围内，组合物的溶出较快且溶出稳定。
在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，所述助流剂的质量分数为0.5％～2％。
在本发明的一些实施例中，基于组合物的总重量，所述润滑剂的质量分数为0.5％～5％；在一些实施例中，基于组合物的总重量，所述润滑剂的质量分数为0.5％～2％。
在本发明的一些实施例中，所述组合物的剂型为口服制剂。
在本发明的一些实施例中，所述组合物的剂型为固体口服制剂。
在本发明的一些实施例中，所述组合物的剂型为胶囊，片剂，丸粒，粉剂，持续释放剂，水制悬浮液，软膏，糊剂，乳剂，洗剂，凝胶剂，溶液，喷雾剂，吸入剂或贴片。
本发明提出了一种胶囊，所述胶囊填充有内容物，所述内容物为本发明所述的组合物。
本发明还提出了一种胶囊，所述胶囊填充有内容物，所述内容物包含：式(III)所示化合物，以及稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，基于内容物的总重量，所述式(III)所示化合物的质量分数为20％～45％，所述式(III)所示化合物的粒径满足下列条件：20μm ≤D50≤50μm。
本发明还提出了一种胶囊，所述胶囊填充有内容物，所述内容物包含：式(IV)所示化合物，以及稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，基于内容物的总重量，所述式(IV)所示化合物的质量分数为20％～45％，所述式(IV)所示化合物的粒径满足下列条件：20μm ≤D50≤50μm。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的胶囊可用于有效治疗丙型病毒性肝炎，且稳定性好、溶出迅速、安全性高。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的胶囊中，式(III)所示化合物用量为20～45 重量份，所述稀释剂的用量为50～75重量份的，所述崩解剂的用量为1～12重量份，所述助流剂的用量为0.5～2重量份，以及所述润滑剂的用量为0.5～5重量份。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的胶囊中，式(IV)所示化合物用量为20～45 重量份，所述稀释剂的用量为50～75重量份的，所述崩解剂的用量为1～12重量份，所述助流剂的用量为0.5～2重量份，以及所述润滑剂的用量为0.5～5重量份。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的胶囊中，所述稀释剂包括微晶纤维素和选自甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸氢钙和淀粉中的一种或多种。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的胶囊中，所述崩解剂包括交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠的一种或多种。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的胶囊中，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的胶囊中，所述崩解剂是交联聚维酮。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的胶囊中，所述崩解剂是羧甲淀粉钠。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的胶囊中，所述助流剂是微粉硅胶或滑石粉。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的胶囊中，所述润滑剂是硬脂酸镁。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的胶囊中，所述微晶纤维素的用量为15～40重量份。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的胶囊中，所述选自所述甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖中的一种或多种的用量为30～50重量份。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的胶囊中，所述稀释剂包括微晶纤维素和选自甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖的一种或多种的质量比为1:1～1:3。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的胶囊中，所述微晶纤维素和甘露醇的质量比为1:1～1:3。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的胶囊中，所述胶囊为单剂量制剂或多剂量制剂，单剂量制剂即所述胶囊适于每天给与患者一次一粒，即可发挥优势药效，多剂量制剂即所述胶囊适于每天给与患者多次或多粒，即可发挥优势药效。
本发明提出了一种制备前面所述胶囊的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：
(1)将适量的式(I)、或式(II)、或式(III)、或(IV)所示化合物与稀释剂、崩解剂、助流剂进行预混处理，以便获得第一混合物；
(2)将所述第二混合物与润滑剂进行第二混合处理，以便获得第二混合物；以及
(3)将第二混合物进行胶囊填充处理，以便获得所述胶囊。
根据本发明的实施例，所述式(I)、或式(II)、或式(III)、或(IV)所示化合物、所述稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂预先经过60目筛网过筛处理。
根据本发明的实施例，上述方法还包括将所述式(I)、或式(II)、或式(III)、或(IV) 所示化合物控制粒径为20μm≤D50≤50μm。
根据本发明的实施例，所述第一混合处理的时间为15min～30min，所述第二混合处理的时间为3min～7min。
根据本发明的具体实施例，所述第一混合处理的时间为20min，所述第二混合处理的时间为5min。
根据本发明的具体实施例，所述制备胶囊的方法包括：
(1)将适量粒径为20μm≤D50≤50μm的式(I)、或式(II)、或式(III)、或(IV) 所示化合物与稀释剂、崩解剂、助流剂进行预混处理，以便获得第一混合物，任选地，所述第一混合处理的时间为15min～30min；
(2)将所述第一混合物与润滑剂进行第二混合处理，以便获得第二混合物，任选地，第二混合处理的时间为3min～7min；
(3)以及将第二混合物进行胶囊填充处理，以便获得所述胶囊。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例1
按照以下所示的处方制备化合物III胶囊，并测定溶出度。
制备方法：
(1)化合物III的药粒径D50＝47.1μm，微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁过60目筛；
(2)按处方比例称取组分：
化合物III：29.27；
微晶纤维素：22.24；
甘露醇：44.49；
交联羧甲基纤维素钠：2.00；
微粉硅胶：1.00；
硬脂酸镁：1.00；
总计：100。
(3)将处方量的微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠及化合物III混合20min至均匀，得混合物；
(3)向混合物中加入的过筛的处方比例的硬脂酸镁，总混5min至均匀后，填充成100mg 规格胶囊剂，采用溶出度测定法(中国药典2015版通则0931第二法)，对胶囊，以0.1MHCl 为溶出介质，篮法，100rpm，依法测定溶出度，溶出度可接受标准为15min≥85％。
结果：本粒径范围的胶囊15分钟的溶出度为(97±1.85)％，大于85％。
实施例2
按照以下所示的处方制备化合物III胶囊，并测定溶出度。
制备方法：
(1)化合物III的药粒径D50＝35.9μm，微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁过60目筛；
(2)按处方比例称取组分：
化合物III：29.27；
微晶纤维素：22.24；
甘露醇：44.49；
交联羧甲基纤维素钠：2.00；
微粉硅胶：1.00；
硬脂酸镁：1.00；
总计：100。
(3)将处方量的微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠及化合物III混合20min至均匀，得混合物；
(3)向混合物中加入的过筛的处方比例的硬脂酸镁，总混5min至均匀后，填充成100mg 规格胶囊剂，采用溶出度测定法(中国药典2015版通则0931第二法)，对胶囊，以0.1MHCl 为溶出介质，篮法，100rpm，依法测定溶出度，溶出度可接受标准为15min≥85％。
结果：本粒径范围的胶囊15分钟的溶出度为(100±0.82)％，大于85％。
实施例3
按照以下所示的处方制备化合物III胶囊，并测定溶出度。
制备方法：
(1)化合物III的药粒径D50＝22.5μm，微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁过60目筛；
(2)按处方比例称取组分：
化合物III：29.27；
微晶纤维素：22.24；
甘露醇：44.49；
交联羧甲基纤维素钠：2.00；
微粉硅胶：1.00；
硬脂酸镁：1.00；
总计：100。
(3)将处方量的微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠及化合物III混合20min至均匀，得混合物；
(3)向混合物中加入的过筛的处方比例的硬脂酸镁，总混5min至均匀后，填充成100mg 规格胶囊剂，采用溶出度测定法(中国药典2015版通则0931第二法)，对胶囊，以0.1MHCl 为溶出介质，篮法，100rpm，依法测定溶出度，溶出度可接受标准为15min≥85％。
结果：本粒径范围的胶囊15分钟的溶出度为(102±0.63)％，大于85％。
对比例1
按照以下所示的处方制备化合物III胶囊，并测定溶出度。
制备方法：
(1)化合物III的药粒径D50＝13.5μm，微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁过60目筛；
(2)按处方比例称取组分：
化合物III：29.27；
微晶纤维素：22.24；
甘露醇：44.49；
交联羧甲基纤维素钠：2.00；
微粉硅胶：1.00；
硬脂酸镁：1.00；
总计：100。
(3)将处方量的微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠及化合物III混合20min至均匀，得混合物；
(4)向混合物中加入的过筛的处方比例的硬脂酸镁，总混5min至均匀后，填充成100mg 规格胶囊剂，采用溶出度测定法(中国药典2015版通则0931第二法)，对胶囊，以0.1MHCl 为溶出介质，篮法，100rpm，依法测定溶出度，溶出度可接受标准为15min≥85％。
结果：本粒径范围的胶囊15分钟的溶出度为(83±3.13)％，小于85％。
对比例2
按照以下所示的处方制备化合物III胶囊，并测定溶出度。
制备方法：
(1)化合物III的药粒径D50＝7.2μm，微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁过60目筛；
(2)按处方比例称取组分：
化合物III：29.27；
微晶纤维素：22.24；
甘露醇：44.49；
交联羧甲基纤维素钠：2.00；
微粉硅胶：1.00；
硬脂酸镁：1.00；
总计：100。
(3)将处方量的微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠及化合物III混合20min至均匀，得混合物A；
(4)向混合物A中加入的过筛的处方比例的硬脂酸镁，总混5min至均匀后，填充成100mg规格胶囊剂，采用溶出度测定法(中国药典2015版通则0931第二法)，对胶囊，以 0.1MHCl为溶出介质，篮法，100rpm，依法测定溶出度，溶出度可接受标准为15min≥85％。
结果：本粒径范围的胶囊15分钟的溶出度为(80±3.67)％，小于85％。
实施例4
按照以下所示处方制备化合物III胶囊，并测定溶出度。
制备方法：
(1)化合物III粒径D50为34.8μm，微晶纤维素、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁过60目筛备用；
(2)按以下处方比例称取过筛的组分并混合约20min至均匀，得混合物；
(3)向混合物中加入的过筛后的处方比例的硬脂酸镁，总混约5min至均匀，后填充胶囊。
处方A：化合物III：29.27、微晶纤维素：22.24、甘露醇：44.49、交联羧甲基纤维素钠：2.00、微粉硅胶：1.00、硬脂酸镁：1.00；总计：100。
处方B：化合物III：29.27、微晶纤维素：22.24、甘露醇：44.49、交联聚维酮：2.00、微粉硅胶：1.00、硬脂酸镁：1.00、总计：100。
处方C：化合物III：29.27、微晶纤维素：22.24、甘露醇：44.49、羧甲淀粉钠：2.00、微粉硅胶：1.00、硬脂酸镁：1.00、总计：100。
处方D：化合物III：29.27、微晶纤维素：21.24、甘露醇：42.49、交联羧甲基纤维素钠：5.00、微粉硅胶：1.00、硬脂酸镁：1.00、总计：100。
处方E：化合物III：29.27、微晶纤维素：19.58、甘露醇：39.15、交联羧甲基纤维素钠：10.00、微粉硅胶：1.00、硬脂酸镁：1.00、总计：100。
处方F：化合物III：29.27、微晶纤维素：22.24、乳糖：44.49、交联羧甲基纤维素钠：2.00、微粉硅胶：1.00、硬脂酸镁：1.00、总计：100。
处方G：化合物III：29.27、微晶纤维素：22.24、预胶化淀粉：44.49、交联羧甲基纤维素钠：2.00、微粉硅胶：1.00、硬脂酸镁：1.00、总计：100。
处方H：化合物III：29.27、微晶纤维素：33.37、甘露醇：33.36、交联羧甲基纤维素钠：2.00、微粉硅胶：1.00、硬脂酸镁：1.00、总计：100。
处方I：化合物III：29.27、微晶纤维素：16.68、甘露醇：50.05、交联羧甲基纤维素钠： 2.00、微粉硅胶：1.00、硬脂酸镁：1.00、总计：100。
处方J：化合物III：40.97、微晶纤维素：18.34、甘露醇：36.69、交联羧甲基纤维素钠： 2.00、微粉硅胶：1.00、硬脂酸镁：1.00、总计：100。
处方K：化合物III：35.12、微晶纤维素：20.29、甘露醇：40.59、交联羧甲基纤维素钠：2.00、微粉硅胶：1.00、硬脂酸镁：1.00、总计：100。
处方L：化合物III：30.73、微晶纤维素：21.76、甘露醇：43.51、交联羧甲基纤维素钠：2.00、微粉硅胶：1.00、硬脂酸镁：1.00、总计：100。
处方M：化合物III：27.32、微晶纤维素：22.89、甘露醇：45.79、交联羧甲基纤维素钠：2.00、微粉硅胶：1.00、硬脂酸镁：1.00、总计：100。
处方N：化合物III：24.58、微晶纤维素：23.81、甘露醇：47.61、交联羧甲基纤维素钠：2.00、微粉硅胶：1.00、硬脂酸镁：1.00、总计：100。
处方O：化合物III：29.27、微晶纤维素：22.41、甘露醇：44.82、交联羧甲基纤维素钠：2.00、微粉硅胶：1.00、硬脂酸镁：0.50、总计：100。
处方P：化合物III：29.27、微晶纤维素：22.08、甘露醇：44.15、交联羧甲基纤维素钠：2.00、微粉硅胶：1.00、硬脂酸镁：0.50、总计：100。
处方Q：化合物III：29.27、微晶纤维素：20.91、甘露醇：41.82、交联羧甲基纤维素钠：2.00、微粉硅胶：1.00、硬脂酸镁：0.50、总计：100。
采用溶出度测定法(中国药典2015版通则0931第二法)，以0.1M HCl为溶出介质，篮法，100rpm，对处方4-1、4-2的胶囊，依法测定溶出度，溶出度可接受标准为15min≥85％。
结果：溶出度试验结果表明，在15min的溶出度均大于85％。
实施例5
为了进一步验证本发明中所述胶囊的稳定性，采用实施例4处方A制备胶囊样品，参照《中国药典2015版四部》9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则，在温度40℃，相对湿度为75％的条件下放置6个月，于1、2、3、6月取样进行性状、溶出度、有关物质和含量检测，溶出条件为0.1M HCl为溶出介质，篮法，100rpm。试验结果见表1，结果证明，本发明所制备的化合物III胶囊具有良好的稳定性。
表1
Figure RE-GDA0002983075950000211
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (13)

1.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，
Figure FDA0002804883570000011
所述活性成分的粒径满足下列条件：20μm≤D50≤50μm；
任选地，所述活性成分的粒径满足下列条件：20μm≤D50≤35μm；
任选地，所述活性成分的粒径满足下列条件：35μm≤D50≤50μm；
任选地，所述活性成分的粒径满足下列条件：25μm≤D50≤45μm；
任选地，所述活性成分的粒径满足下列条件：D50为约20μm、约22μm、约24μm、约26μm、约28μm、约30μm、约32μm、约34μm、约36μm、约38μm、约40μm、约42μm、约44μm、约46μm、约48μm或约50μm。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐是无机酸盐或有机酸盐；
任选地，所述无机酸盐或有机酸盐是单盐或二盐；
任选地，所述无机酸盐选自氢卤酸盐、卤系列含氧无机酸盐、碳系列含氧无机酸盐、氮系列含氧无机酸盐、硼系列含氧无机酸盐、硅系列含氧无机酸盐、磷系列含氧无机酸盐或硫系列无机酸盐；
所述的有机酸盐选自羧酸盐、磺酸盐、亚磺酸盐或硫羧酸盐；
任选地，所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、硼酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐或偏磷酸盐；
所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、葡萄糖酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、烟酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐或戊酸盐；
任选地，所述无机酸盐为磷酸盐；
任选地，所述无机酸盐二磷酸盐。
3.根据权利要求1-2任一项所述的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐是磷酸盐，所述式(I)所示化合物的磷酸盐具有式(III)所示的结构，所述式(II)所示化合物的磷酸盐具有式(IV)所示的结构，
Figure FDA0002804883570000021
4.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其特征在于，基于组合物的总重量，所述式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为20％～45％，或20％～42％，或21％～39％，或22％～38％，或23％～37％，或24％～36％，25％～35％，或26％～34％，或27％～33％，或28％～32％，或29％～31％，或20％～25％、25％～30％、30％～35％或35％～40％，或约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％或约35％。
5.根据权利要求1-4任一项所述的组合物，其特征在于，进一步包括药学上可接受的辅剂，所述辅剂包括选自稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的至少之一；
任选地，所述稀释剂包括微晶纤维素和选自甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖中的一种或多种；
任选地，所述崩解剂包括交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠中的一种或多种；
任选地，所述助流剂是微粉硅胶或滑石粉；
任选地，所述润滑剂是硬脂酸镁。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，基于组合物的总重量，所述微晶纤维素的质量分数为15～40％；
任选地，基于组合物的总重量，所述甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖中的一种或多种的质量分数为30～50％；
任选地，所述微晶纤维素和选自甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖中的一种或多种的质量比为1:1～1:3；
任选地，基于组合物的总重量，所述崩解剂的质量分数为1％～12％；
任选地，基于组合物的总重量，所述助流剂的质量分数为0.5％～2％；
任选地，基于组合物的总重量，所述润滑剂的质量分数为0.5％～5％。
7.根据权利要求1-6任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物的剂型为口服制剂；
任选地，所述组合物的剂型为固体口服制剂；
任选地，所述组合物的剂型为胶囊，片剂，丸粒，粉剂，持续释放剂，水制悬浮液，软膏，糊剂，乳剂，洗剂，凝胶剂，溶液，喷雾剂，吸入剂或贴片。
8.一种胶囊，所述胶囊填充有内容物，其特征在于，所述内容物包括权利要求1-6任一项所述的组合物。
9.一种胶囊，所述胶囊填充有内容物，其特征在于，所述内容物包含：式(III)或式(IV)所示化合物以及稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，基于内容物的总重量，所述式(III)或式(IV)所示化合物的质量份数为20％～45％，所述式(III)或式(IV)所示化合物的粒径满足下列条件：20μm≤D50≤50μm。
10.根据权利要求9所述的胶囊，其特征在于，式(III)或式(IV)所示化合物用量为20～45重量份，所述稀释剂的用量为50～75重量份的，所述崩解剂的用量为1～12重量份，所述助流剂的用量为0.5～2重量份，以及所述润滑剂的用量为0.5～2重量份。
11.根据权利要求9或10所述的胶囊，其特征在于，所述稀释剂包括微晶纤维素和选自甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖中的一种或多种；
任选地，所述崩解剂包括交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠的一种或多种；
任选地，所述助流剂是微粉硅胶；
任选地，所述润滑剂是硬脂酸镁；
任选地，所述微晶纤维素的用量为15～40重量份；
任选地，所述甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖中的一种或多种的用量为30～50重量份；
任选地，所述稀释剂中的微晶纤维素和选自甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖中的一种或多种的质量比为1:1～1:3。
12.根据权利要求8或9所述的胶囊，其特征在于，所述胶囊为单剂量制剂或多剂量制剂。
13.一种制备胶囊的方法，包括：
(1)将粒径为20μm≤D50≤50μm的式(I)、或式(II)、或式(III)、或(IV)所示化合物与稀释剂、崩解剂、助流剂进行预混处理，以便获得第一混合物，任选地，所述第一混合处理的时间为15min～30min；
(2)将所述第一混合物与润滑剂进行第二混合处理，以便获得第二混合物，任选地，第二混合处理的时间为3min～7min；
(3)以及将第二混合物进行胶囊填充处理，以便获得所述胶囊。
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