ES2777549T3 - Esculpido corporal - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica para administración tópica, que comprende un profármaco para un agonista y/o un antagonista para un receptor adrenérgico, en el que el profármaco es un éster, cuyo profármaco comprende dicho agonista o antagonista y una fracción hidrolizable, en el que el profármaco tiene un coeficiente de reparto octanol/agua de al menos 0, para usar en un método terapéutico de conformación de un cuerpo de mamífero mediante la modulación del tejido graso subcutáneo.

Description

DESCRIPCIÓN
Esculpido corporal
La presente invención se refiere a fármacos o profármacos que se usan para modular localmente tejido graso subcutáneo, y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos fármacos o profármacos.
La administración oral o tópica de agonistas de receptores adrenérgicos y/o antagonistas de receptores adrenérgicos se conoce para diversos fines, entre los que se incluye la reducción de grasa. Sin embargo, ninguno de los métodos conocidos describe el uso de agonistas de receptores adrenérgicos o antagonistas de receptores adrenérgicos, o profármacos de los mismos, con un alto coeficiente de reparto octanol/agua para atacar localmente el tejido graso subcutáneo. Una desventaja del tratamiento de sujetos mamíferos con agonistas de receptores adrenérgicos o antagonistas de receptores adrenérgicos es que las concentraciones sistémicas se vuelven fácilmente demasiado altas, lo que resulta en efectos secundarios significativos.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para administración tópica que comprende un profármaco para un agonista y/o un antagonista para un receptor adrenérgico, en donde el profármaco es un éster, cuyo profármaco comprende dicho agonista o antagonista y una fracción hidrolizable, en donde el profármaco tiene un coeficiente de reparto octanol/agua de al menos 0, para uso en un método terapéutico para conformar un cuerpo de mamífero mediante la modulación del tejido graso subcutáneo.
Un mamífero, en el presente contexto, es cualquier animal mamífero, como por ejemplo un perro, gato, caballo, ratón, rata o humano. Preferiblemente, el mamífero es un humano.
Una ventaja de la presente invención es que el profármaco de la invención, cuando se administra tópicamente, tiene una alta afinidad por el tejido graso.
La administración tópica significa que el profármaco se aplica a la piel de un mamífero y penetra en la piel. Alternativamente, la administración tópica en el presente contexto puede significar que el profármaco se administra por microinyección o por iontoforesis. Como tal, la administración tópica en el presente contexto es lo mismo que la aplicación transdérmica. El profármaco de la invención se dirige preferiblemente al tejido graso subcutáneo que está presente en el sitio de administración tópica. Esto da como resultado una acumulación local del profármaco en el tejido graso subcutáneo en el sitio de aplicación, y esencialmente evita la absorción sistémica.
La absorción del profármaco de la invención en el tejido graso subcutáneo da como resultado una mayor concentración del agonista y/o antagonista en el tejido graso local, porque el profármaco se hidroliza por la acción de enzimas endógenas presentes localmente, de modo que el agonista del receptor adrenérgico y/o el antagonista del receptor adrenérgico se libera del profármaco dentro del tejido graso subcutáneo. Las enzimas que son capaces de liberar el agonista o antagonista del profármaco incluyen, por ejemplo, lipasa, esterasa, paraoxonasa, carboxilesterasa, acetilcolinesterasa, colinesterasa, bifenil hidrolasa, fosfatasa alcalina, amidasa, transpeptidasa, CYP 450, tripsina, quimotripsina, elastasa, carboxipeptidasa, aminopeptidasa. Preferiblemente, la enzima es una enzima lipasa.
Se puede analizar si una enzima endógena, preferiblemente presente en el tejido graso subcutáneo, es capaz de liberar el agonista o antagonista del profármaco sometiendo el profármaco a la enzima o tejido en cuestión, y determinando si el fármaco se libera del profármaco mediante una técnica analítica adecuada, tal como por ejemplo la espectrometría UV-Vis, la espectrometría de masas o la cromatografía de gases o líquidos.
La alta afinidad por el tejido graso del profármaco tiene la ventaja de que la concentración del agonista o antagonista en el tejido graso local puede incrementarse muchas veces, esencialmente sin afectar la concentración sistémica del agonista o antagonista. Esto evita los efectos secundarios asociados con la administración de agonistas de receptores adrenérgicos o antagonistas de receptores adrenérgicos de la técnica anterior.
El aumento de la concentración potencial en el tejido graso aumenta el efecto natural del agonista o antagonista sobre el tejido graso subcutáneo en relación con el caso en el que no se absorben agonistas o antagonistas adicionales en el tejido graso. Esto permite conformar localmente un cuerpo de mamífero, porque el agonista o antagonista interactúa con un receptor adrenérgico, que controla la degradación o la acumulación de grasa en el tejido graso subcutáneo.
Además, la ruta de administración tópica evita el efecto de primer paso hepático, contribuyendo al aumento local de las concentraciones en el tejido graso subcutáneo responsable de la conformación.
La composición farmacéutica de la invención comprende un agonista o un antagonista para el receptor adrenérgico, con un coeficiente de reparto octanol/agua de al menos 0, preferiblemente al menos 1, más preferiblemente al menos 2, más preferiblemente al menos 2,3, incluso más preferiblemente al menos 2,5, incluso más preferiblemente al menos 3. El coeficiente de reparto octanol/agua es una medida de la lipofilia de un compuesto, bien conocido por el experto en la materia.
El coeficiente de reparto octanol/agua se puede determinar mediante el método del matraz de agitación, que consiste en disolver parte del agonista, antagonista o profármaco tal como el soluto en cuestión en una mezcla de cantidades iguales de octanol y agua, y luego medir la concentración del soluto en cada disolvente. El coeficiente de reparto octanol/agua se calcula por la relación de la concentración del soluto en octanol, en relación con la concentración en agua, y se expresa como el valor logarítmico en base 10. El coeficiente de reparto octanol/agua también se conoce como log P. El coeficiente de reparto octanol/agua se puede predecir con precisión mediante el cálculo en un software químico estándar, como por ejemplo ChemSketchMR o ChemDrawMR.
Un coeficiente de reparto octanol/agua de 0 significa que el soluto está presente en una concentración igual en las fases octanol y acuosa, mientras que un coeficiente de reparto octanol/agua de 2 significa que la concentración del soluto en octanol es 100 veces la concentración del soluto en agua.
Existen dos tipos de receptores adrenérgicos, receptores alfa adrenérgicos y receptores beta adrenérgicos.
La estimulación de un receptor alfa adrenérgico por un agonista ("agonista alfa") tiene el efecto de que se suprime la actividad de la lipasa. La supresión de la actividad de la lipasa tiene el efecto de que la hidrólisis de triglicéridos se reduce con respecto a la producción de triglicéridos. Esto tiene el efecto de aumentar la cantidad de triglicéridos en el tejido, aumentando así la cantidad de tejido graso subcutáneo. La inhibición de un receptor alfa adrenérgico por un antagonista ("antagonista alfa") tiene el efecto contrario y disminuye la cantidad de tejido graso subcutáneo.
La estimulación de un receptor beta adrenérgico por un agonista ("agonista beta") tiene el efecto de que la actividad de la lipasa aumenta, de modo que la hidrólisis de los triglicéridos aumenta en relación con la producción de triglicéridos. A medida que disminuye la cantidad de triglicéridos, disminuye la cantidad de tejido graso subcutáneo. La inhibición de un receptor beta adrenérgico por un antagonista ("antagonista beta") tiene el efecto contrario, y da como resultado un aumento de la cantidad de tejido graso subcutáneo.
Se deduce que una mayor presencia en el tejido graso subcutáneo de un agonista del receptor beta adrenérgico o de un antagonista del receptor alfa adrenérgico tiene el efecto de disminuir la cantidad de tejido graso subcutáneo. Una mayor presencia en el tejido graso subcutáneo de un antagonista del receptor beta adrenérgico o un agonista del receptor alfa adrenérgico tiene el efecto de aumentar la cantidad de tejido graso subcutáneo.
El receptor beta adrenérgico puede ser, por ejemplo, un receptor beta 1, beta 2 o beta 3, pero preferiblemente, es un receptor beta 3. El receptor alfa adrenérgico es preferiblemente un receptor alfa adrenérgico 2.
Un agonista es un compuesto que activa (estimula) un receptor adrenérgico, y un antagonista es un compuesto que inhibe un receptor adrenérgico; se puede evaluar si un compuesto es un agonista o un antagonista de un receptor adrenérgico mediante el estudio del efecto del compuesto en la señal de un segundo mensajero adecuada.
Un agonista para un receptor beta adrenérgico (también llamado un agonista del receptor beta adrenérgico, o "agonista beta"), para el contexto de la presente invención, es cualquier compuesto que activa un receptor beta adrenérgico, preferiblemente un receptor beta 3. Alternativa o adicionalmente, es cualquier compuesto que eleva el glicerol de acuerdo con los métodos descritos en los ejemplos.
Si un compuesto es un agonista de un receptor beta adrenérgico, preferiblemente el receptor beta adrenérgico 3, puede analizarse midiendo la estimulación o la inhibición de la señal de un segundo mensajero tras la incubación de compuestos con material que contiene el receptor adecuado. Una señal de un segundo mensajero adecuado es, por ejemplo, AMP cíclico (AMPc). En el caso de AMPc como segundo mensajero, un aumento en la cantidad de AMPc indica la estimulación del receptor beta adrenérgico. Por el contrario, una disminución en la cantidad de AMPc indica inhibición del receptor beta adrenérgico.
En el caso de un receptor alfa adrenérgico, un agonista disminuye la cantidad de AMPc, y un inhibidor aumenta la cantidad de AMPc.
Un agonista puede ser un agonista parcial o completo. Los agonistas completos son agonistas que al unirse al receptor, muestran la activación máxima de ese receptor. Los agonistas parciales son agonistas que al unirse al receptor, solo muestran una activación parcial, en relación con la activación lograda con un agonista completo. Los agonistas parciales y completos se pueden distinguir activando un receptor con un agonista completo y determinando la magnitud de su activación máxima registrando la activación basada en la señal de un segundo mensajero adecuada como se describió anteriormente. Si la señal del segundo mensajero obtenida con un agonista de muestra es tan alta como la obtenida con el agonista completo, el agonista de muestra es un agonista completo. Si la señal del segundo mensajero es más baja, es un agonista parcial. Para el presente contexto, los agonistas parciales y completos se consideran agonistas, pero se prefieren los agonistas completos.
Los agonistas pueden aumentar o disminuir la señal del segundo mensajero directa o indirectamente. La activación directa significa que el agonista aumenta la señal del segundo mensajero mediante una interacción molecular directa entre el agonista y el receptor adrenérgico. La activación indirecta significa que el agonista aumenta la señal del segundo mensajero por interacción molecular con una especie que no es un receptor adrenérgico. Alternativamente, la activación indirecta ocurre a través de la elevación de un agonista beta natural como la noradrenalina a través de mecanismos como la inhibición de la reabsorción.
Se puede analizar si un compuesto es un agonista indirecto de un receptor adrenérgico mediante ensayos de absorción de noradrenalina o ensayos de inhibición de fosfodiesterasa. Las afinidades (IC50) suelen oscilar entre 0,05 nM y 200 nM. Los agonistas indirectos para el receptor adrenérgico incluyen, entre otros, inhibidores de la absorción de NE (norepinefrina), liberadores de NE, inhibidores de fosfodiesterasa, activadores de adenil ciclasa y moduladores de neurotransmisión. Preferiblemente, un agonista indirecto del receptor adrenérgico de la invención es fenfluramina, forskolina, cafeína, teofilina, rimonabant o anfetamina, lo más preferiblemente anfetamina, forskolina o cafeína.
Los ejemplos de agonistas de receptores adrenérgicos incluyen agonistas beta y agonistas alfa. Se prefieren los agonistas beta. Entre los agonistas beta, se prefieren los agonistas beta 3. Entre los agonistas alfa, se prefieren los agonistas alfa 2. Entre todos los agonistas, los agonistas beta 3 y los agonistas alfa 2 son muy preferidos, y los más preferidos son los agonistas beta 3.
Ejemplos de agonistas beta adecuados (también llamados agonistas de receptores adrenérgicos) son octopamina (ortooctopamina, meta-octopamina o para-octopamina, preferiblemente para-octopamina), sinefrina (orto-sinefrina, metasinefrina o para-sinefrina, preferiblemente para-sinefrina), norepinefrina, epinefrina, efedrina, fenilpropanolamina, tiramina, epinina, feniletanolamina, beta-feniletilamina, hordenina, isopropilnorsinefrina, N-metiltiramina, salbutamol, levosalbutamol, terbutalina, pirbuterol, procaterol, clenbuterol, metaproterenol, fenoterol, bitolterol, ritodrina, isoprenalina, salmeterol, formoterol, bambuterol, clenbuterol, olodaterol, indacaterol, Amibegron (SR-58611A), CL 316.243, L-742.791, L-796.568, LY-368.842, Mirabegron (YM-178), Ro40-2148, CGP12177, Solabegron (GW -427.353) y BRL 37.344.
Los agonistas beta preferidos son octopamina (orto-octopamina, meta-octopamina o para-octopamina, preferiblemente para-octopamina), sinefrina (orto-sinefrina, meta-sinefrina o para-sinefrina, preferiblemente para-sinefrina), norepinefrina, epinefrina, efedrina, fenilpropanolamina, tiramina, epinina, feniletanolamina, beta-feniletilamina, BRL 37.344, hordenina, isopropilnorsinefrina, N-metiltiramina, isoprenalina, Amibegron (SR-58611A), L-742.791, L-796.568, LY-368.842, Mira-178g, YM Ro40-2148, CGP12177 y Solabegron (GW-427.353).
Los agonistas beta más preferidos son octopamina (orto-octopamina, meta-octopamina o para-octopamina, preferiblemente para-octopamina), sinefrina (orto-sinefrina, meta-sinefrina o para-sinefrina, preferiblemente parasinefrina), isoprenalina, s R 58611A, CGP12177, aún más preferidos son (orto-octopamina, meta-octopamina o paraoctopamina, preferiblemente para-octopamina), sinefrina (orto-sinefrina, meta-sinefrina o para-sinefrina, preferiblemente para-sinefrina) e isoprenalina, más preferidos son para-octopamina, para-sinefrina e isoprenalina, y las más preferidas son para-octopamina y para-sinefrina, preferiblemente para-octopamina.
Entre los agonistas beta, se prefieren los agonistas beta 3. Los agonistas beta 3 son, por ejemplo, octopamina (ortooctopamina, meta-octopamina o para-octopamina, preferiblemente para-octopamina), sinefrina (orto-sinefrina, metasinefrina o para-sinefrina, preferiblemente para-sinefrina), isopropilnorsinefrina, Amibegron (SR-58611A ), L-742.791, L-796.568, LY-368.842, Mirabegron (YM-178), Ro40-2148, Solabegron (GW-427.353), CGP12177 y BRL 37.344.
Los agonistas beta 3 más preferidos son octopamina (orto, meta o para) octopamina y (orto, meta o para) sinefrina, más preferiblemente para-octopamina y para-sinefrina.
Ejemplos de agonistas alfa adecuados, en particular agonistas alfa 2, son 4-NEMD, 7-Me-marsanidina, Agmatina, Apraclonidina, Brimonidina, Clonidina, Detomidina, Dexmedetomidina, Fadolmidina, Guanabenz, Guanfacina, Lofexidina, Marsanidina, Medetomidina, Metanfetamina, Mivazerol, Rilmenidina, Romifidina, Talipexol, Tizanidina, Tolonidina, Xilazina, Xilometazolina y TDIQ.
Los agonistas alfa preferidos son xilometazolina, clonidina, guanabenz, xilazina y guanfacina, y los agonistas alfa más preferidos son xilometazolina y xilazina, más preferiblemente xilazina.
Los antagonistas para el receptor adrenérgico incluyen, pero no se limitan a, antagonistas beta, antagonistas beta 3 y antagonistas alfa 2. Preferiblemente, los antagonistas beta 3 se usan en el presente contexto. Se puede determinar si un compuesto es un antagonista de un receptor adrenérgico como se describió anteriormente.
Ejemplos de antagonistas beta adecuados son Carteolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propranolol, Sotalol, Timolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Celiprolol, Esmolol, Metoprolol, Nebivolol, Bucindolol, Carvedilol y Labetolol, L L-748.328, L-748.337 and SR 59230a . Los antagonistas beta preferidos son Penbutolol, Pindolol, Propranolol, Atenolol, Metoprolol L-748.328, L-748.337 y SR 59230A. Preferiblemente, un antagonista del receptor beta adrenérgico de la invención es propranolol, SR 59230A o metoprolol, lo más preferiblemente propranolol o SR 59230A, lo más preferiblemente SR 59230A.
Ejemplos de antagonistas beta 3 adecuados son L-748.328, L-748.337 y SR 59230A.
Ejemplos de antagonistas alfa adecuados, en particular antagonistas alfa 2, son Aripiprazol, Asenapina, Atipamezol, Cirazolina, Clozapina, Efaroxan, Idazoxan, Lurasidona, Melperona, Mianserina, Mirtazapina, Napitane, Olanzapina, Paliperidona, Risperidona, Fenoxibenzamina, Fentolamina, Piribedil, Rauwolscina, Rotigotina, Quetiapina, Norquetiapina, Setiptilina, Tolazolina, Yohimbina, Ziprasidona, Zotepina, preferiblemente Yohimbina.
Un profármaco se define como un compuesto que comprende un agonista o un antagonista para el receptor adrenérgico como se definió anteriormente, que está unido covalentemente a una fracción hidrolizable. In vivo, el profármaco libera el agonista o antagonista por hidrólisis del enlace covalente entre el agonista o antagonista y la fracción hidrolizable, liberando así el profármaco. Un profármaco de la invención tiene un coeficiente de reparto octanol/agua (log P) de al menos 0, preferiblemente al menos 1, más preferiblemente al menos 2, más preferiblemente al menos 2,3, incluso más preferiblemente al menos 2,5, incluso más preferiblemente al menos 3. Preferiblemente, la fracción hidrolizable es más hidrófoba que el agonista o antagonista libre, de modo que el profármaco tiene un log P más alto que el agonista o antagonista libre.
Una fracción hidrolizable en este contexto puede llamarse lipofílica. En este contexto, lipofílica significa que su log P es al menos 0, preferiblemente al menos 1, más preferiblemente al menos 2, más preferiblemente al menos 2,3, incluso más preferiblemente al menos 2,5, incluso más preferiblemente al menos 3. Generalmente, se conocen dichos grupos y comprenden grupos alquilo.
Los grupos alquilo adecuados son preferiblemente grupos alquilo C2-C32, preferiblemente C2-C24, más preferiblemente un grupo alquilo C4-C20 lineal o ramificado, saturado o insaturado, más preferiblemente un C2-C24, más preferiblemente un grupo alquilo lineal C4-C20. Aún más preferiblemente, el grupo alquilo es un grupo alquilo saturado o insaturado C5-C18, tal como un grupo alquilo derivado de ácido pentanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico o ácido decanoico, más preferiblemente un grupo alquilo graso saturado o insaturado C7-C12. Los grupos alquilo en este contexto pueden estar ramificados, pero preferiblemente, el grupo alquilo es lineal, con un grupo funcional en un extremo que se usa para la unión al agonista o antagonista. La cadena lineal puede estar saturada o puede comprender uno o más dobles enlaces. Los grupos funcionales adecuados utilizados para la unión al agonista o antagonista son, por ejemplo, grupos de ácido carboxílico, haluros de ácido o isocianatos.
Tras la administración del profármaco a un individuo, el profármaco se hidroliza in vivo, por ejemplo, por la acción de enzimas endógenas como se definió anteriormente, para liberar el agonista o antagonista.
El profármaco es un éster. Un profármaco de la invención, tras su absorción en el tejido graso, se hidroliza in vivo, para liberar un agonista del receptor adrenérgico o un antagonista del receptor adrenérgico, que posteriormente modula el tejido graso subcutáneo por acción agonista o antagonista sobre el receptor adrenérgico.
En una realización muy preferida, un profármaco de la invención es un éster de un agonista de receptor adrenérgico. En una realización preferida alternativa, el profármaco de la invención es un éster de un antagonista del receptor adrenérgico.
Un éster, en este contexto, es un compuesto esterificado en un grupo -OH libre con un grupo éster por reacción con un agente de acilación. Preferiblemente, el grupo éster es un grupo éster lipofílico. Preferiblemente, el grupo -OH libre está ubicado en un anillo de fenilo del agonista o antagonista del receptor adrenérgico. Más preferiblemente, todos los grupos -OH libres están sustituidos con un grupo éster lipofílico.
Un grupo éster en este contexto puede ser lipofílico. En este contexto, lipofílico significa que su log P es al menos 0, preferiblemente al menos 1, más preferiblemente al menos 2, más preferiblemente al menos 2,3, incluso más preferiblemente al menos 2,5, incluso más preferiblemente al menos 3. Generalmente, se conocen dichos grupos y comprenden grupos éster hidrófobos tales como, por ejemplo, ésteres de alquilo, tales como preferiblemente ésteres de alquilo C2-C32.
Preferiblemente, el grupo éster es un alquil éster C2-C24, más preferiblemente C4-C20 saturado o insaturado, lineal o ramificado, más preferiblemente, un éster de ácido graso C2-C24, más preferiblemente C4-C20. Incluso más preferiblemente, el grupo éster es un éster de ácido graso C5-C18 saturado o insaturado, tal como un éster de pentanoato, heptanoato, octanoato o decanoato, más preferiblemente un éster de ácido graso saturado o insaturado C7-C12, y lo más preferiblemente un éster de decanoato. Un ácido graso en este contexto puede ser ramificado, pero preferiblemente, el ácido graso es lineal. Preferiblemente, un ácido graso en este contexto es un ácido graso natural, es decir, una cadena lineal de n átomos de carbono con un grupo de ácido carboxílico en un extremo, cuya cadena lineal puede estar saturada o puede comprender uno o más dobles enlaces.
Para una alta penetración en la piel, un grupo éster de ácido graso preferido alternativo es un éster de pentanoato, un éster de heptanoato, un éster de octanoato o un éster de decanoato, lo más preferiblemente un éster de pentanoato.
Los profármacos se pueden preparar de acuerdo con muchas rutas de síntesis. Alguien experto en el arte de la química orgánica puede idear innumerables formas de sintetizar un profármaco de la invención. En la figura 5 se representa una ruta adecuada hacia los profármacos de éster de decanoato. Esta ruta puede adaptarse para obtener otros profármacos de éster alquílico de la invención, reemplazando el cloruro de decanoilo con un agente de acilación diferente. Un ejemplo de esto es el uso de cloruro de valeroilo en lugar de cloruro de decanoilo (CgHi g COCl) para obtener pentanoato de octopamina. Además, se puede obtener una fracción de amina diferente sustituyendo dibencilamina 2 con una amina diferente. Un ejemplo de esto se representa en la Figura 21, donde se usa bencilmetilamina 6 en lugar de dibencilamina 2. El método también puede adaptarse fácilmente para sustituir el núcleo de fenol derivado de 1 con otro fenol o bisfenol, y la modificación apropiada de la cantidad de reactivos utilizada.
Por lo tanto, una ruta de síntesis general potencial hacia los profármacos se representa en la figura 22, en la que R-ia y R-ib es H u OH, y al menos uno de Rí a y Ri b es OH, R2 es H o metilo, X es un grupo saliente, preferiblemente cloruro, bromuro o yoduro, R3 es bencilo o alquilo (preferiblemente metilo o isopropilo), R4 es un grupo alquilo C1-C31 para proporcionar el éster de alquilo C2-C32 como se definió anteriormente, y en donde al menos R5a y R5b es R4CO.
En general, también se puede preparar un profármaco de éster de la invención esterificando un agonista de receptor adrenérgico o un antagonista de receptor adrenérgico con una fracción hidrolizante funcionalizada para producir como resultado la formación del éster. Este puede ser un agente de acilación; el agente de acilación se selecciona de modo que la esterificación dé como resultado la sustitución del grupo -OH libre con un grupo éster adecuado. La esterificación se consigue adecuadamente en solución, preferiblemente a una temperatura de 0-140 °C, más preferiblemente 20-100 °C, preferiblemente en condiciones ácidas o básicas como se conoce en la técnica. Se prefieren las condiciones básicas. Preferiblemente, el profármaco se aísla y/o purifica posteriormente. Los métodos adecuados de aislamiento y/o purificación incluyen, por ejemplo, extracción, cromatografía y cristalización, y son bien conocidos en la técnica.
Los agentes de acilación adecuados son, por ejemplo, haluros ácidos, preferiblemente cloruros ácidos, de ácidos C4-C20 lineales o ramificados, saturados o insaturados, o anhídridos de ácidos C4-C20 lineales o ramificados, saturados o insaturados. Ejemplos de agentes de acilación adecuados son cloruro de heptanoilo, cloruro de octanoilo, cloruro de decanoilo, cloruro de dodecanoilo, anhídrido heptanoico, anhídrido octanoico, anhídrido decanoico y anhídrido dodecanoico. Sin embargo, la persona experta puede encontrar innumerables formas de lograr la esterificación utilizando diversos agentes de acilación, y estos no deben excluirse.
Un esquema alternativo generalizado para la formación de un profármaco 12 de éster se representa, por ejemplo, en la Figura 23, en la que 10 es un agonista o antagonista para un receptor adrenérgico como se describió anteriormente, que tiene un grupo OH libre, cuyo grupo OH libre es preferiblemente un grupo OH bencílico o fenólico; y 11 es un agente de acilación, preferiblemente un haluro de ácido o un anhídrido, en el que LG es un grupo saliente, preferiblemente seleccionado de un haluro (preferiblemente cloruro) o un carboxilato, y en el que HM es una fracción hidrolizable como se definió anteriormente. Las condiciones para realizar tales reacciones son bien conocidas en la técnica.
Los disolventes adecuados para la esterificación son conocidos en la técnica e incluyen preferiblemente disolventes apróticos polares tales como DMF, DMSO y piridina, disolventes próticos polares como metanol, etanol o disolventes aromáticos como tolueno o xileno.
Los ácidos adecuados para lograr condiciones ácidas durante la esterificación son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, HCl, H2SO4, HNO3 o ácido acético. Las bases adecuadas para lograr condiciones básicas durante la esterificación también se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, k Oh , NaOH, LiOH o piridina.
Si el profármaco es una amida, el grupo amida se forma preferiblemente en un grupo N-H libre del agonista o antagonista del receptor adrenérgico. Los expertos en la técnica pueden idear fácilmente métodos para preparar profármacos de amida. Por ejemplo, un método potencial es convertir una forma de amina libre del profármaco en una amida mediante el acoplamiento asistido de la amina libre a una fracción hidrolizable a través de un ácido carboxílico como grupo funcional. Los agentes adecuados para el acoplamiento asistido y cómo usarlos son bien conocidos e incluyen, por ejemplo, DCC, EDCI, HATU o HBTU. Alternativamente, el agonista o antagonista puede hacerse reaccionar con un agente de acilación como se describió anteriormente. Preferiblemente, los grupos OH fenólicos y bencílicos libres están protegidos durante esta reacción por un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, un grupo metoximetil éter (MOM).
Una ruta general para la formación de un profármaco 15 de amida se representa, por ejemplo, en la Figura 24, en la que 13 es un agonista o antagonista para un receptor adrenérgico como se describió anteriormente, que tiene un grupo amina libre que comprende al menos un hidrógeno de amina, cuyo grupo amina libre es preferiblemente una alquilamina primaria, en la que R" se selecciona de H o un grupo alquilo C1-C8 lineal, ramificado o cíclico tal como metilo, etilo o isopropilo, preferiblemente H, y en el que preferiblemente, grupos OH libres, más preferiblemente los grupos OH libres fenólicos o bencílicos, están protegidos por un grupo protector adecuado, y en el que 14 es una fracción hidrolizable como se definió anteriormente funcionalizada con un grupo de ácido carboxílico, y en el que el agente de acoplamiento puede ser cualquier agente de acoplamiento conocido, como por ejemplo DCC, EDCI, HATU o HBTU. Las condiciones para llevar a cabo tales reacciones son bien conocidas en la técnica.
Los profármacos de carbamato pueden prepararse, por ejemplo, por reacción de un grupo OH libre del agonista o antagonista, preferiblemente un grupo fenólico OH, con una fracción hidrolizable que comprende un grupo funcional isocianato. Una ruta general para la formación de un profármaco 18 de carbamato se representa, por ejemplo, en la Figura 25, en la que 16 es un agonista o antagonista para un receptor adrenérgico como se describió anteriormente, que tiene un grupo Oh libre, cuyo grupo OH libre es preferiblemente un grupo OH bencílico o fenólico; y en el que 17 es una fracción hidrolizable como se definió anteriormente, funcionalizada con un isocianato. Las condiciones para realizar tales reacciones son bien conocidas en la técnica.
La invención, por lo tanto, también se refiere a un profármaco para un agonista y/o un antagonista para un receptor adrenérgico, en el que el profármaco tiene un coeficiente de reparto octanol/agua de al menos 0, como se definió anteriormente. El profármaco puede ser cualquier profármaco definido anteriormente. La invención se refiere además a un método para preparar un profármaco de un agonista o antagonista del receptor adrenérgico, que comprende acoplar un agonista del receptor adrenérgico o un antagonista del receptor adrenérgico con una fracción hidrolizable funcionalizada adecuadamente, y aislar el profármaco. Opcionalmente, el profármaco se purifica posteriormente, tal como por cromatografía o cristalización. Preferiblemente, el acoplamiento se consigue mediante esterificación con un agente de acilación.
La modulación del tejido graso subcutáneo por la composición de la invención comprende disminuir la cantidad de tejido graso subcutáneo (adiposo), aumentar la cantidad de tejido graso subcutáneo o reforzar el tejido graso subcutáneo. Esto se logra mediante la afinidad del profármaco por el tejido graso, lo que da como resultado una absorción mejorada del profármaco en el tejido graso, de modo que después de la liberación del agonista o antagonista del profármaco por la acción de enzimas endógenas, el tejido graso subcutáneo responde a una mayor presencia del agonista o antagonista.
La afinidad del profármaco por el tejido graso significa que el profármaco se absorbe casi por completo en el tejido graso. El profármaco es menos propenso a ser absorbido por la sangre, y preferiblemente se reparte en el tejido graso. Esto evita la hidrólisis rápida del profármaco en la sangre y, por lo tanto, una alta concentración sistémica del agonista y/o antagonista, lo que excluye los efectos secundarios asociados con una mayor presencia en plasma de agonistas o antagonistas de receptores adrenérgicos. Por lo tanto, la concentración local de profármaco en el tejido graso subcutáneo produce un aumento local de la concentración del agonista o antagonista, sin afectar significativamente la concentración sistémica del agonista o antagonista.
El tejido graso subcutáneo, en el presente contexto, es una capa de tejido justo debajo de la piel de un mamífero, que comprende adipocitos. Es una capa de tejido en la que la grasa se almacena como triglicéridos.
Demasiada grasa almacenada en el tejido graso subcutáneo puede aparecer como un exceso de volumen corporal, que puede reducirse mediante la modulación del tejido graso como se describe en el presente documento. Tal exceso de grasa a menudo se experimenta en el abdomen, las caderas, las nalgas o la parte superior de las piernas, y estos lugares a veces se indican como las renombradas "áreas problemáticas" en los programas de pérdida de peso o esculpido corporal. En consecuencia, estas ubicaciones son sitios preferidos para la administración tópica de las composiciones de la invención, en particular para composiciones que comprenden un profármaco para un agonista de un receptor beta adrenérgico y/o un profármaco para un antagonista de un receptor alfa adrenérgico. Dichas composiciones tienen el efecto de disminuir la cantidad de tejido graso subcutáneo. La disminución en la cantidad de tejido graso se puede medir mediante el IMC, la circunferencia de la cintura, las caderas y los senos o el pliegue cutáneo.
Muy poca grasa almacenada en el tejido graso puede hacer lucir demasiado delgado. Esto puede modularse de acuerdo con la invención aumentando la cantidad de tejido graso subcutáneo como se describe en el presente documento ("relleno"). Las ubicaciones demasiado delgadas a menudo se experimentan en la cara, los senos, las nalgas o las caderas del cuerpo, y estas ubicaciones son sitios preferidos para la administración tópica de las composiciones de la invención, en particular para composiciones que comprenden un profármaco para un antagonista de un receptor beta adrenérgico, y/o un profármaco para un agonista de agonista de un receptor alfa adrenérgico. Esto tiene el efecto de aumentar la cantidad de tejido graso subcutáneo.
Alternativamente, la grasa corporal puede estar presente en una capa desigual. En este caso, las secciones con relativamente poca grasa corporal pueden tratarse con una composición para administración tópica de la invención que aumenta la cantidad de tejido graso subcutáneo, para lograr una capa más uniforme de tejido graso. Es particularmente ventajoso en este contexto aplicar dos composiciones de acuerdo con la invención, en diferentes ubicaciones: un tratamiento que disminuye el tejido graso subcutáneo en lugares donde hay exceso de grasa, y un tratamiento que aumenta el tejido graso subcutáneo en lugares donde hay relativamente poco grasa. De esta manera, es posible lograr una capa de tejido graso subcutáneo de un grosor más o menos uniforme.
El aumento en la cantidad de tejido graso se puede medir mediante el IMC, la circunferencia de la cintura, las caderas y los senos o el pliegue cutáneo.
Además, la grasa subcutánea puede perder su estructura interna o resistencia, lo que puede conducir a la formación de arrugas o celulitis ("síndrome de piel de naranja"). Esto puede contrarrestarse mediante la aplicación de composiciones de acuerdo con la invención que refuerzan el tejido graso subcutáneo. La pérdida de la estructura interna o la fuerza se puede experimentar, por ejemplo, en la cara y el cuello de un individuo. Por lo tanto, estos lugares son sitios preferidos para la administración tópica de las composiciones de la invención que refuerzan el tejido graso subcutáneo. Alternativamente, la celulitis generalmente ocurre en la parte superior de las piernas, muslos y glúteos de un individuo, y por lo tanto, estos también son sitios preferidos de aplicación de composiciones de acuerdo con la invención que refuerzan el tejido graso subcutáneo. Reforzar el tejido graso significa que el tejido graso se ve afectado por los compuestos y el método de la invención al aumentar la resistencia.
Esto se puede determinar, por ejemplo, con un método profilométrico para medir el tamaño y la función de las arrugas. El tamaño de las arrugas se puede medir en condiciones relajadas y los parámetros representativos se consideran como la 'Profundidad media de las arrugas', el 'Área de las arrugas', el 'Volumen de las arrugas' y el 'Volumen del depósito de tejido de las arrugas' (WTRV). La gravedad de la celulitis se puede determinar mediante inspección visual o profundidad de las arrugas.
El refuerzo del tejido graso subcutáneo puede lograrse mediante un profármaco para un agonista y/o un antagonista. Preferiblemente, esto se logra mediante una composición que comprende uno o más profármacos para uno o más de un agonista y un antagonista para un receptor adrenérgico, para lograr la inhibición y/o activación de los receptores adrenérgicos beta y alfa.
La administración de una composición de acuerdo con la invención es además eficaz para eliminar la celulitis, ya sea disminuyendo la cantidad de tejido graso subcutáneo, o reforzando dicho tejido. Por lo tanto, la invención se refiere además a un profármaco para un agonista del receptor adrenérgico o un antagonista del receptor adrenérgico como se describe en otra parte, para usar en un método para eliminar la celulitis, y a composiciones que comprenden este profármaco. Preferiblemente, el profármaco es un agonista beta o un antagonista alfa, más preferiblemente un agonista beta, más preferiblemente un agonista beta 3, lo más preferiblemente octopamina, sinefrina o isoprenalina, preferiblemente octopamina. Los profármacos más preferidos son profármacos basados en una fracción hidrolizable C5-C12, tal como, preferiblemente, profármacos de éster de pentanoato, heptanoato, octanoato o decanoato.
En general, conformar un cuerpo de mamífero mediante la modulación del tejido graso subcutáneo da como resultado un aumento o disminución del volumen del tejido graso subcutáneo, o el refuerzo del tejido graso subcutáneo. Preferiblemente, el efecto de conformación es un efecto local, lo que significa que el efecto ocurre en el sitio de aplicación, y no en sitios donde no se ha aplicado el profármaco. En esta realización, el profármaco se dirige localmente al tejido graso subcutáneo, en el sitio de aplicación, para lograr la modulación local del tejido graso subcutáneo.
Si la composición comprende un profármaco para un agonista del receptor beta adrenérgico o un antagonista del receptor alfa adrenérgico, la modulación comprende preferiblemente disminuir la cantidad de tejido graso subcutáneo. Esto da como resultado la hidrólisis de los triglicéridos grasos y la liberación de ácidos grasos y glicerol en la sangre.
Si la composición comprende un profármaco para un antagonista del receptor beta adrenérgico o un agonista del receptor alfa adrenérgico, la modulación comprende preferiblemente aumentar la cantidad de tejido graso subcutáneo.
Una ventaja de la presente invención es que los sitios en un cuerpo de mamífero que requieren un aumento o disminución en el volumen de tejido graso pueden ser dirigidos por el agonista o antagonista a voluntad, al mismo tiempo que se evitan altas concentraciones sistémicas del agonista o agonistas y/o antagonista o antagonistas.
Una ventaja adicional de un profármaco de la invención es que su log P es al menos 0, como se describe en otra parte. Esto aumenta la absorción transdérmica a través de la piel, en relación con los agonistas o antagonistas mismos, aumentando así la velocidad de absorción y también la cantidad de profármaco que puede absorberse, lo que permite una mayor modulación del tejido graso subcutáneo. La penetración se mejora preferiblemente por la presencia de un grupo lipofílico, tal como una fracción hidrolizable como se definió anteriormente. Además, el profármaco con un log P como se definió preferiblemente se reparte en el tejido graso, lo que mejora aún más la modulación del tejido graso por el agonista o antagonista después de la liberación del profármaco. El profármaco de la invención tiene la inclusión de un grupo éster lipofílico en el agonista o antagonista para un receptor adrenérgico.
Es una ventaja específica de los profármacos para los agonistas del receptor beta adrenérgico y/o los antagonistas del receptor alfa adrenérgico, que su modo de acción sea sinérgico con el efecto logrado. Tras la hidrólisis del profármaco en tejido graso subcutáneo, el agonista beta y/o antagonista alfa estimulan la acción de la lipasa. La lipasa no solo hidroliza los triglicéridos para reducir el tejido graso subcutáneo, sino que también hidroliza el profármaco. Por lo tanto, la administración del profármaco da como resultado no solo un aumento de la acción de la lipasa, sino también un aumento de la hidrólisis del profármaco. Esto proporciona un efecto autorreforzante (autocatalítico) en la acción del profármaco sobre la hidrólisis de triglicéridos, ya que el producto de la hidrólisis (el agonista o antagonista) estimula aún más la acción de la lipasa. Este ciclo hace que esta realización sea particularmente efectiva para disminuir la cantidad de tejido graso subcutáneo.
Si la composición comprende, además de un profármaco para un agonista para un receptor beta adrenérgico o un antagonista para un receptor alfa adrenérgico, también un inhibidor de la fosfodiesterasa, el efecto sobre la estimulación del receptor beta o la inhibición del receptor alfa se amplifica. Por lo tanto, en una realización particularmente preferida, la composición comprende un profármaco para un agonista beta y/o un antagonista alfa, así como un inhibidor de fosfodiesterasa, o un profármaco del mismo, o un estimulador de adenil ciclasa o un profármaco del mismo, para potenciar el efecto lipolítico. Los estimuladores de adenil ciclasa o inhibidores de fosfodiesterasa adecuados son forskolina, cafeína y teofilina, preferiblemente cafeína. Un profármaco para un inhibidor de fosfodiesterasa o un estimulador de adenil ciclasa se define en línea con un profármaco para un agonista o antagonista del receptor adrenérgico.
Un profármaco de la invención puede optimizarse para la aplicación transdérmica por variación del grupo lipofílico. Un profármaco preferido de la invención es un éster lipofílico de un agonista de receptor adrenérgico, en particular para disminuir la cantidad de grasa subcutánea. Un profármaco preferido alternativo es un éster lipofílico de un antagonista del receptor adrenérgico, en particular para aumentar la cantidad de grasa subcutánea. Lipofílico se define por tener una afinidad por los ambientes apolares en lugar de los ambientes polares, y un grupo lipofílico es un grupo que aumenta la afinidad por los entornos apolares. Muy preferido como profármaco en la presente composición es un éster lipofílico de un agonista de receptor adrenérgico, preferiblemente un agonista de receptor beta adrenérgico-3.
Los profármacos de agonistas o antagonistas de acuerdo con la invención pueden ser moléculas neutras, pero también pueden tener cualquier forma de sal farmacéuticamente aceptable, o formar complejos con una molécula farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, tal como un estabilizador. Sales adecuadas son, por ejemplo, bromuros, cloruros, tartratos o citratos.
Además, los profármacos de la invención que tienen uno o más estereocentros pueden tener una configuración R o S en cualquiera de los estereocentros, o pueden ser mezclas de estereoisómeros R y S. Por lo tanto, los profármacos de la invención pueden ser estereoisómeros puros o una mezcla estereoisomérica de proporción asimétrica, que incluye mezclas enantioméricas y mezclas diastereoméricas. Preferiblemente, los profármacos son una mezcla racémica.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas para administración tópica que comprenden uno o más agonistas para un receptor adrenérgico, uno o más antagonistas para un receptor adrenérgico, así como uno o más profármacos para un agonista y/o antagonista para un receptor adrenérgico. Como tal, la composición que comprende uno o más profármacos también puede comprender uno o más agonistas y/o antagonistas "libres". Libre, en este contexto, significa que el agonista o antagonista no está unido covalentemente a una fracción hidrolizable, sino que está en la forma en que tiene más afinidad por el receptor adrenérgico. Preferiblemente en esta realización, los agonistas y antagonistas libres también tienen un log P de al menos 0. Más preferiblemente, los agonistas y antagonistas libres tienen un log P de al menos 1, más preferiblemente al menos 2, más preferiblemente al menos 2,3, más preferiblemente a menos 2,5, y lo más preferiblemente tienen un log P de al menos 3.
El agonista y/o antagonista libre puede tener el mismo efecto u opuesto sobre la acción de la lipasa que el profármaco. Se prefiere si el agonista y/o antagonista tiene la misma acción sobre la acción de la lipasa que el profármaco. Por lo tanto, una composición que comprende uno o más profármacos para un agonista beta y/o un antagonista alfa también puede comprender uno o más agonistas beta libres y/o antagonistas alfa libres. También se prefiere una composición que comprende uno o más profármacos para un antagonista beta y/o uno o más profármacos para un agonista alfa que también comprende uno o más antagonistas beta libres y/o uno o más agonistas alfa libres.
En una realización preferida, la composición comprende, como % en moles de agonistas, antagonistas y profármacos totales, al menos 5%, preferiblemente al menos 10%, más preferiblemente al menos 20%, más preferiblemente al menos 30%, más preferiblemente al menos 40%, más preferiblemente al menos 50%, más preferiblemente al menos 60%, más preferiblemente al menos 70%, más preferiblemente al menos 80%, más preferiblemente al menos 90%, más preferiblemente al menos 95% y lo más preferiblemente al menos 98% de profármaco.
La invención también se refiere preferiblemente a composiciones que comprenden una combinación de uno o más profármacos para uno o más agonistas de receptores adrenérgicos y uno o más profármacos para uno o más antagonistas de receptores adrenérgicos, que pueden comprender además agonistas y/o antagonistas libres como se describe más arriba. Preferiblemente, la composición comprende uno o más profármacos para uno o más agonistas del receptor beta adrenérgico y/o uno o más profármacos para uno o más antagonistas alfa adrenérgicos. Una composición alternativa preferida comprende uno o más profármacos para uno o más antagonistas del receptor beta adrenérgico y/o uno o más profármacos para uno o más agonistas del receptor alfa adrenérgico.
En una composición farmacéutica de la invención, el profármaco está presente preferiblemente a una concentración de 0,001 - 1000 mg/mL, más preferiblemente 0,01-100 mg/mL, incluso más preferiblemente 0,1-10 mg/mL. La densidad del hidrogel puede estar entre 0,8 y 1,2 g/mL, preferiblemente entre 0,9 y 1,1 g/mL. Los agonistas o antagonistas libres, si están presentes, pueden estar presentes en los mismos intervalos de concentración.
Una composición de la invención también comprende preferiblemente un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidrogel, crema cutánea, champú cutáneo, espuma cutánea, polvo cutáneo, gel cutáneo, loción cutánea, pomada cutánea, parche cutáneo, placa medicada, pasta cutánea, cataplasmas cutáneas, solución cutánea, atomizador cutáneo, parche de iontoforesis, barras o inyectables. Un vehículo preferido es un hidrogel, una crema cutánea, un gel cutáneo, una loción cutánea o una pomada cutánea.
Más preferiblemente, la composición farmacéutica es una crema, espuma, gel, loción, pomada, parche, pasta, solución o aerosol, preferiblemente un gel cutáneo o una loción cutánea. Alternativamente, la composición farmacéutica es farmacéuticamente aceptable para microinyección o iontoforesis.
El profármaco de la invención se aplica preferiblemente a la piel a razón de 0,001-1000 mg/cm2, preferiblemente 0,01-100 mg/cm2, lo más preferiblemente 0,1-10 mg/cm2. Los agonistas o antagonistas libres, si están presentes, pueden aplicarse en los mismos intervalos de concentración.
La composición puede comprender adicionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes adecuados son mejoradores de la absorción transdérmica, estabilizadores, colorantes, conservantes emulsionantes, potenciadores de la viscosidad, humectantes, mejoradores del olor y tensores de la piel.
Ejemplos de mejoradores adecuados de la absorción transdérmica son los ésteres de niacina, disolventes orgánicos (dimetilsulfóxido, alcoholes y alcanoles (etanol, decanol), propilenglicol, azonas, pirrolidonas, terpenos), tensioactivos (detergentes), urea y ácido salicílico.
Ejemplos de estabilizadores adecuados son antioxidantes. Los antioxidantes adecuados son conocidos en la técnica, y pueden ser solubles en agua o solubles en grasa. Los estabilizantes y antioxidantes liposolubles adecuados son dl-alfatocoferol y butilhidroxitolueno; los estabilizadores y antioxidantes adecuados solubles en agua son ácido ascórbico, pirosulfito de sodio y edetato de disodio.
Ejemplos de colorantes adecuados son óxidos de hierro (amarillo, rojo, marrón) y clorofila.
Los emulsionantes pueden ser ionogénicos o no ionogénicos. Ejemplos de emulsionantes ionogénicos son los sulfatos de alquilo y las sales de amonio cuaternario. Ejemplos de emulsionantes no ionogénicos son polietilenglicol, grasas, éteres de alcohol (cetomacrogoles), oleato de sorbitán (= Span 80) y éteres de polietilenglicol sorbitano (= polisorbato 80, Tween 80).
Ejemplos de conservantes adecuados son parabenos (derivados del ácido parahidroxibenzoico), ácido sórbico, digluconato de clorhexidina, cetrimida, fenol, fenoxietanol, propilenglicol, etanol y glicerol.
Ejemplos de potenciadores de la viscosidad son derivados de celulosa, coloides inorgánicos, derivados de ácido poliacrílico (carbómeros) y potenciadores naturales de la viscosidad, como por ejemplo tragacanto.
Ejemplos de humectantes son glicerol, polietilenglicol y sorbitol al 70%.
Ejemplos de mejoradores del olor son el aceite de rosa, el aceite de lavanda y otros aceites esenciales.
Ejemplos de tensores para la piel son colágeno, células madre PhytoCellTec, factores de crecimiento, péptidos, tripéptidos, hexapéptidos, antioxidantes, emolientes, controladores de sebo, antiinflamatorios, productores de colágeno, fitoesteroles, glicolípidos y polifenoles.
La invención se refiere además a un método cosmético para conformar un cuerpo de mamífero modulando localmente tejido graso subcutáneo, que comprende administrar tópicamente una composición farmacéutica como se definió anteriormente.
En un método cosmético de la invención, un cuerpo de mamífero puede moldearse modulando localmente tejido graso subcutáneo. En los métodos cosméticos de la invención, disminuir o aumentar la cantidad de tejido graso cambia la apariencia física de un sujeto. Este efecto permite que un sujeto aumente o disminuya el volumen de tejido graso subcutáneo a voluntad en cualquier sitio del cuerpo donde se desee dicho efecto. Como la grasa subcutánea a menudo se asocia con las "áreas problemáticas" que las personas que buscan activamente una apariencia física atractiva consideran particularmente difíciles de abordar, esto permite una modulación local específica de esas áreas. Por lo tanto, se puede lograr una apariencia física más atractiva, sin beneficio terapéutico. Particularmente preferidos para este propósito son los profármacos para agonistas para el receptor beta adrenérgico, preferiblemente el receptor beta 3.
Además, los métodos cosméticos de la invención permiten el tratamiento de arrugas, disminuyendo o aumentando la cantidad de tejido graso subcutáneo, o reforzando el tejido graso subcutáneo.
Alternativamente, las composiciones de la invención pueden usarse en un tratamiento médico para alcanzar un peso corporal saludable en un mamífero, tal como en un tratamiento para obtener un peso saludable para individuos con sobrepeso o bajo peso modulando tejido graso subcutáneo. Particularmente preferido es un profármaco para un agonista del receptor beta adrenérgico, preferiblemente un receptor beta adrenérgico 3, para usar en un método para alcanzar un peso corporal saludable en individuos con sobrepeso disminuyendo el tejido graso subcutáneo. Esto puede ser muy ventajoso en el tratamiento o prevención de obesidad y diabetes tipo II.
El método cosmético y el tratamiento médico pueden distinguirse por el tipo de paciente. En individuos con un mayor riesgo de obesidad o diabetes tipo II causada por sobrepeso, evaluado por un IMC superior a 25, la administración de una composición para disminuir el tejido graso subcutáneo de acuerdo con la invención es médica. En individuos que no tienen un riesgo aumentado, como en individuos que tienen un IMC inferior a 25, la administración de una composición para disminuir el tejido graso subcutáneo de acuerdo con la invención es cosmética.
En cuanto a las composiciones que aumentan el tejido graso subcutáneo de acuerdo con la invención, la administración a individuos con bajo peso severo, tales como individuos con un IMC inferior a 18,5, es médica, mientras que la administración de tales composiciones a individuos con un IMC superior a 18,5 es cosmética.
La aplicación de composiciones de acuerdo con la invención que modulan el tejido graso subcutáneo reforzando dicho tejido es siempre cosmética, independiente del tipo de paciente.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden administrarse como un único tratamiento cosmético o terapéutico como se describió anteriormente, pero también pueden combinarse con otros tratamientos conocidos. Por ejemplo, la administración tópica de profármacos de acuerdo con la invención puede combinarse con fármacos administrados por vía oral. Los profármacos de la invención que tienen el efecto de disminuir el tejido graso subcutáneo pueden combinarse adecuadamente con tratamientos orales con el mismo objetivo. Tales tratamientos pueden ser, por ejemplo, la administración tópica de una composición que comprende un profármaco para un agonista del receptor beta 3, en combinación con la administración oral de cafeína.
Alternativamente, la invención se refiere al uso de uno o más profármacos como se definió anteriormente para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de obesidad o diabetes tipo II.
Debido a las muchas variaciones posibles, no se pueden describir todas las combinaciones de parámetros o grupos de parámetros. Por lo tanto, cualquier intervalo o posibilidad descrita para una característica particular está prevista para usarse con cualquier otro intervalo o posibilidad de otra característica.
Cláusulas que describen composiciones farmacéuticas:
1. Una composición farmacéutica para administración tópica, que comprende un agonista y/o un antagonista para un receptor adrenérgico, y/o un profármaco para dicho agonista o antagonista, en la que el agonista, antagonista o profármaco tiene un coeficiente de reparto octanol/agua de al menos 0, para usar en un método para conformar un cuerpo de mamífero mediante la modulación del tejido graso subcutáneo.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la cláusula 1, en la que el agonista, antagonista o profármaco tiene una afinidad por el tejido graso subcutáneo para lograr la modulación local del tejido graso subcutáneo.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la cláusula 1 o 2, en la que la modulación comprende disminuir o aumentar la cantidad de tejido graso subcutáneo, o reforzar el tejido graso subcutáneo.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-3, en la que el agonista es un agonista beta o un agonista alfa, y/o en la que el antagonista es un antagonista beta o un antagonista alfa.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la cláusula 4, en la que
• el agonista beta es octopamina, p-sinefrina, m-sinefrina (fenilefrina), norepinefrina, epinefrina, efedrina, fenilpropanolamina, tiramina, epinina, feniletanolamina, beta-feniletilamina, hordenina, isopropilnorsinefrina, pirbuterol, N-metiltiramina, salbutamol, levosalbutamol, terbutalina, pirbuterol, procaterol, clenbuterol, metaproterenol, fenoterol, bitolterol, ritodrina, isoprenalina, salmeterol, formoterol, bambuterol, clenbuterol, olodaterol, indacaterol, Amibegron (SR-58611A), CL 316.243, L-742.791, L-796.568, LY-368.842, Mirabegron (YM-178), Ro40-2148, Solabegron (GW-427.353), BRL 37.344;
• el agonista alfa es 4-NEMD, 7-Me-marsanidina, Agmatina, Apraclonidina, Brimonidina, Clonidina, Detomidina, Dexmedetomidina, Fadolmidina, Guanabenz, Guanfacina, Lofexidina, Marsanidina, Medetomidina, Metanfetamina, Mivazerol, Rilmenidina, Romifidina, Talipexol, Tizanidina, Tolonidina, Xilazina, Xilometazolina, TDIQ;
• el antagonista beta es Carteolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propranolol, Sotalol, Timolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Celiprolol, Esmolol, Metoprolol, Nebivolol, Bucindolol, Carvedilol, Labetolol, preferiblemente Penbutolol, Pindolol, Propanolol, Atenolol, Metoprolol L-748.328, L-748.,337, SR 59230A; o
• el antagonista alfa es Aripiprazol, Asenapina, Atipamezol, Cirazolina, Clozapina, Efaroxan, Idazoxan, Lurasidona, Melperona, Mianserina, Mirtazapina, Napitano, Olanzapina, Paliperidona, Risperidona, Fenoxibenzamina, Fentolamina, Piribedil, Rauwolscina, Risperidona, Rotigotina, Quetiapina, Norquetiapina, Setiptilina, Tolazolina, Yohimbina, Ziprasidona, Zotepina.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1 - 5, en la que el profármaco es un éster lipofílico.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la cláusula 6, en la que el éster lipofílico es un éster alquílico C4-C20.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la cláusula 7, en la que el éster lipofílico es un éster de butanoato, heptanoato o decanoato.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-8, en la que el agonista, antagonista o profármaco está presente en la composición a una concentración de 0,001-1000 mg/mL.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-9, en la que la composición farmacéutica es una crema, espuma, gel, loción, pomada, parche, pasta, solución o aerosol.
11. Un método para conformar un cuerpo de mamífero mediante la modulación local del tejido graso subcutáneo, que comprende administrar tópicamente una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1 a 10.
12. Un método de acuerdo con la cláusula 11, en el que el método es un método cosmético.
13. Un método de acuerdo con la cláusula 11 o 12, en el que el agonista, antagonista o profármaco se administra a una dosis de 0,001-1000 mg/cm2
14. Un éster lipofílico de un agonista del receptor adrenérgico o un antagonista del receptor adrenérgico.
15. Un éster lipofílico de acuerdo con la cláusula 14 para uso médico, preferiblemente el tratamiento de diabetes u obesidad de tipo II.
16. Un éster lipofílico como se define en la cláusula 14 para usar en un método para conformar un cuerpo de mamífero.
17. Un método para fabricar un éster lipofílico de un agonista de receptor adrenérgico o un éster lipofílico de un antagonista de receptor adrenérgico, que comprende esterificar el agonista de receptor adrenérgico o el antagonista de receptor adrenérgico con un agente de acilación.
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no restrictivos:
Materiales y métodos
Productos químicos
p-octopamina.HCl racémica ("octopamina" u "oct"), p-sinefrina racémica ("sinefrina" o "sin") y (S)-(-)-Propranolol.HCl ("propranolol" o "prop") se obtuvieron a través de Sigma. El decanoato de p-octopamina.HCl, el pentanoato de poctopamina.HCl y el decanoato de p-sinefrina.HCl fueron sintetizados por Syncom (Groningen, Los Países Bajos). El bitartrato de L-(-)-norepinefrina se adquirió a través de Sigma Aldrich. Otros compuestos se obtuvieron regularmente a partir de proveedores comerciales.
Hidrogel de carbómero
El hidrogel de carbómero de los ejemplos 3, 4 y 5 se preparó disolviendo 0,1 g de EDTA disódico (Fagron) en aproximadamente 50 mL de agua. Se añadieron 10 g de propilenglicol. Se dispersó 1 g de carbómero 974P (Fagron) usando un equipo Turrax. El Trometamol (Fagron) se disolvió en 10 mL de agua y se añadió al gel de carbómero. Se añadieron 20 mL de etanol (96%), con o sin decanoato de octopamina; véase más abajo) y se mezclaron con un equipo Turrax. Se añadió agua hasta que el peso total fue de 100 g. Después de la homogeneización con el equipo Turrax, el hidrogel se transfirió a tubos de 50 mL.
El decanoato de octopamina (0,5 g) se disolvió al máximo en 20 mL de etanol (96%). Después de 5 minutos de sonicación, se formó una microsuspensión. Se añadieron 20 mL de microsuspensión al hidrogel de carbómero en lugar de 20 mL de etanol. La concentración final del hidrogel fue de 5 mg/mL.
Los hidrogeles (carbómero) en otros ejemplos se prepararon de manera similar. El hidrogel se elaboró disolviendo 100 mg de EDTA disódico en 50 mL de agua ultrapura. Se añadieron 10 gramos de propilenglicol y se mezclaron. Con un rotor-estator, se dispersó 1 gramo de carbómero 974P en la solución. Se disolvió 1 gramo de trometamol en 10 mL de agua y se mezcló con el carbómero disperso. Se añadió agua hasta un peso de 80 gramos. El hidrogel se almacenó a 4 °C para su uso.
En 15 mL de etanol al 70%, se disolvieron cantidades apropiadas de octopamina, decanoato de octopamina, pentanoato de octopamina y decanoato de sinefrina u otros profármacos, usando sonicación a 30 °C durante 5 minutos. Se añadieron 15 mL de la solución etanólica obtenida a 35 gramos de hidrogel y se mezclaron usando un estator de rotor para alcanzar las concentraciones finales indicadas. Los hidrogeles finalizados se transfirieron a tubos de 50 mL y se almacenaron a 4 °C.
Los hidrogeles finalizados comprendían 0,73 mmol por 50 mL de hidrogel de octopamina libre o profármaco de octopamina, o 0,70 mmol por 50 mL de hidrogel de decanoato de sinefrina. Para la fabricación de estos hidrogeles, se usaron 137,8 mg de octopamina.HCl, 250 mg de decanoato de octopamina.HCl, 199 mg de pentanoato de octopamina.HCl o 250 mg de decanoato de sinefrina.HCl.
Para hidrogeles con una concentración diferente, las cantidades de profármaco pueden variarse fácilmente para lograr una concentración específica de profármaco en el hidrogel.
Los hidrogeles elaborados de acuerdo con estos procedimientos de preparación tienen una densidad de 1,0 g/mL.
Síntesis del profármaco decanoato de octopamina (Figura 5)
2-(dibencilamino)-1-(4-hidroxifenil)etanona (3).
[0119] Una mezcla de bromuro 1 (4,8 g, 22,3 mmol) en 35 mL de tolueno se enfrió en hielo. Se añadió gota a gota dibencilamina 2 (8,8 g, 8,6 mL, 2 equivalentes). La mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó para producir 2-(dibencilamino)-1-(4-hidroxifenil)etanona sin procesar (3; 9,7 g, cuantitativo) en forma de un sólido rojo.
Decanoato de 4-(2-(dibencilamino)acetil)fenilo (4).
A una mezcla de 2-(dibencilamino)-1-(4-hidroxifenil)etanona 3 (7,35 g, sin procesar, 17,8 mmol) en 100 mL de acetona se le añadió K2CO3 (4,5 g, 1,8 equivalentes). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió y el sólido se filtró. El disolvente se evaporó para producir 7 g de un aceite amarillo. Este aceite se disolvió en 50 mL de acetona. A esta mezcla se le añadió cloruro de decanoilo (3,1 mL, 1,5 equivalentes) y Et3N (3,6 mL, 1,5 equivalentes). La mezcla se agitó a TA durante la noche. El sólido se filtró y el disolvente se evaporó para producir 8,4 g de un aceite amarillo. Este aceite se purificó por cromatografía en columna (SO 2 , EtOAc/heptano 1:9) para producir decanoato de 4- (2-(dibencilamino)acetil)enilo (4; 5,25 g, 61%) como un aceite amarillo, que solidificó al dejarlo en reposo.
Decanoato de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenilo (5).
A una mezcla de decanoato de 4-(2-(dibencilamino)acetil)fenilo 4 (5,25 g, 10,8 mmol) en 100 mL de éter se le añadió HCl 4 N en dioxano (8 mL, 3 equivalentes). La mezcla se agitó a TA durante 5 minutos y el disolvente se evaporó.
La mezcla se disolvió en 100 mL de etanol. A esta mezcla se le añadió 500 mg de Pd/C al 10% y la mezcla se agitó a 1 bar de H2 durante 3 noches. El Pd/C se filtró y el disolvente se evaporó para producir 2,5 g de un sólido pegajoso/espumoso. Este sólido se trituró en 7,5 mL de tampón de fosfato (KH2 PO4/K2 HPO3, pH = 7) para producir un precipitado blanco. Este precipitado se filtró, se lavó con agua, acetona y se secó para producir 1,32 g de un sólido blanco. Este material (base libre de decanoato de octopamina, ¿correcto?) se recogió en 10 mL de agua. Se añadió gota a gota HCl acuoso hasta una solución transparente. La mezcla se liofilizó y el sólido se recogió para producir decanoato de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenilo (5; 990 mg, 27%) como un sólido ceroso blanco. Pureza (LC-MS):> 93%.
Síntesis del profármaco pentanoato de octopamina
La síntesis del pentanoato de octopamina se llevó a cabo siguiendo la misma ruta que la representada en la Figura 5, pero sustituyendo cloruro de valeroilo por cloruro de decanoilo.
2-(dibencilamino)-1-(4-hidroxifenil)etanona (3).
Una mezcla de bromuro 1 (50 g, 232 mmol) en 350 mL de tolueno se enfrió en hielo. Se añadió gota a gota dibencilamina 2 (90 mL, 2 equivalentes) durante 30 minutos. La mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó para producir 2-(dibencilamino)-1-(4-hidroxifenil)etanona sin procesar (3; 91,6 g, cuantitativo) en forma de un aceite rojo. Este aceite se usó como tal en la siguiente etapa.
Valeroato de 4-(2-(dibencilamino)acetil)fenilo
A una mezcla de 2-(dibencilamino)-1-(4-hidroxifenil)etanona 3 (30,5 g, sin procesar, supóngase 77,3 mmol) en 400 mL de acetona se le añadió K2CO3 (19,5 g, 1,8 equivalentes). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió y el sólido se filtró. El disolvente se evaporó hasta aproximadamente la mitad del volumen restante. A esta solución se le añadió cloruro de valeroilo (11,1 mL, 1,2 equivalentes) y Et3 N (15,6 mL, 1,5 equivalentes). La mezcla se agitó a TA durante la noche. El sólido se filtró y el disolvente se evaporó para producir Valeroato de 4-(2-(dibencilamino) acetil)fenilo (4; 35,4 g, cuantitativo) como un aceite amarillo, que solidificó al dejarlo en reposo. Este sólido se usó como tal en la siguiente etapa.
Clorhidrato de Valeroato de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenilo (pentanoato de octopamina.HCl)
A una mezcla de Valeroato de 4-(2-(dibencilamino)acetil)fenilo 4 (12,75 g, sin procesar, alrededor de 27 mmol) en 250 mL de éter dietílico se le añadió HCl 4 N en dioxano (20 mL, 3 equivalentes). La mezcla se agitó a TA durante 10 minutos y el disolvente se evaporó. El sólido se trituró en éter dietílico, se aisló por filtración y se secó. El sólido se disolvió en 250 mL de etanol. A esta mezcla se le añadió 1 g de Pd/C al 10% y la mezcla se agitó en atmósfera de H2 de 1 bar durante 4 noches. El Pd/C se filtró y el disolvente se evaporó para producir 5,8 g de la sal de HCl sin procesar como un sólido amarillo. Este sólido se trituró en 150 mL de tampón de fosfato (KH2 PO4/K2 HPO3 , pH = 7) durante 1 hora para producir un precipitado amarillo claro. Este precipitado se filtró, se lavó con agua, acetona, éter dietílico y se secó para producir 4,7 g de la base libre como un sólido blanco. Este material se recogió en 50 mL de agua. Se añadió gota a gota HCl concentrado acuoso (2,0 mL, 1,2 equivalentes) y la mezcla se agitó a TA hasta que se obtuvo una solución transparente (aproximadamente 10 minutos). La mezcla se liofilizó y el sólido se recogió para producir clorhidrato de valeroato de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenilo (5; 5,1 g, 62% de 1 en 3 etapas) como un sólido pegajoso de color amarillo claro. Pureza (LC-MS):> 86%.
Síntesis del profármaco de decanoato de sinefrina
La síntesis del decanoato de sinefrina se llevó a cabo siguiendo la misma ruta que la representada en la Figura 5, pero sustituyendo bencilmetilamina por dibencilamina. La ruta se representa en la Figura 21.
2-(bencil(metil)amino)-1-(4-hidroxifenil)etan-1-ona (7).
A una suspensión de bromuro 1 enfriada con hielo/agua (50,0 g, 233 mmol, 1,0 equivalente) en tolueno (350 mL) se añadió bencilmetilamina (60,0 mL, 465 mmol, 2,0 equivalentes) y la temperatura interna aumentó de 7 °C a 22 °C. Durante la reacción, la mezcla se convirtió primero en una suspensión delgada y posteriormente se formó una suspensión espesa. Al día siguiente, la RMN de 1H mostró una conversión del 92% y se añadió bencilmetilamina adicional (6,0 mL, 46,5 mmol, 0,2 equivalentes). Después de otras 2 horas de agitación, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se repartió entre agua (250 mL) y EtOAc (4 x 400 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad. El residuo (64,3 g) se recogió en EtOAc y se agitó durante la noche. La suspensión resultante se enfrió a -18 °C y el producto se recogió por filtración (29,9 g). El filtrado se concentró hasta sequedad y se purificó por cromatografía en columna (300 g de sílice, eluida con EtOAc: CH2Cl21:1). Las fracciones puras se agruparon y se concentraron hasta sequedad y se combinaron con el material puro aislado anteriormente. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (50,9 g en total, 86% de rendimiento).
Decanoato de 4-(N-bencil-N-metilglicil)fenilo (8).
Se disolvió fenol 7 (50,9 g, 199 mol, 1,0 equivalente) en acetona (1000 mL) y se trató con K2CO3 (49,5 g, 358 mmol, 1,8 equivalentes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se eliminó por filtración. La RMN de 1H de una muestra concentrada mostró la conversión completa del material de partida en la sal.
Se añadió cloruro de decanoilo (18,1 mL, 89,6 mmol, 1,5 equivalentes) a 300 mL de la solución de acetona anterior (59,7 mmol de sal de potasio, 1,0 equivalente). La suspensión diluida resultante se trató con Et3N (12,4 mL, 89,6 mmol, 1,5 equivalentes) y se formó una suspensión espesa mientras la temperatura interna se elevaba a 35 °C. Se tomó una muestra después de 3 horas y la TLC mostró un consumo completo del material de partida. El sólido se eliminó por filtración y el filtrado se concentró hasta sequedad. Esto proporcionó una mezcla del compuesto del título y cloruro de decanoilo (28,5 g, máx. 59,7 mmol) que se usó como tal en la siguiente etapa.
Decanoato de 4-(1-hidroxi-2-(metilamino)etil)fenilo (9) (clorhidrato de decanoato de sinefrina)
A una mezcla de decanoato de 4-(N-bencil-N-metilglicil)fenilo 8 (10,4 g, sin procesar, alrededor de 25 mmol) en 200 mL de éter dietílico se añadió HCl 4 N en dioxano (15 mL, 3 equivalentes). La mezcla se agitó a TA durante 10 minutos y el disolvente se evaporó para producir un aceite amarillo. Este aceite se disolvió en 200 mL de etanol. A esta mezcla se le añadió 1 g de Pd/C al 10% y la mezcla se agitó en atmósfera de H2 de 1 bar durante 4 noches. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y luego se evaporó hasta sequedad. El producto sin procesar (10,7 g) se purificó por cromatografía en columna de fase inversa en lotes de 3 gramos. El producto que contenía lotes se combinaron. El acetonitrilo se eliminó al vacío y la capa de agua se eliminó por liofilización. El producto se obtuvo como un producto blanquecino (1,9 g, 21%).
Aprobación ética
Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con pautas éticas.
Ejemplo 1: Cálculos de polaridad de profármacos de éster
Se hicieron cálculos de polaridad de diferentes ésteres del compuesto original. La Tabla 1 muestra los resultados de estos cálculos. La lipofilia aumentó con el butanoato, el pentanoato, el heptanoato y el decanoato generalmente en un log P de 1, 1,5, 2,5 y 4 respectivamente.
Tabla 1. Cálculos de LogP de polaridad de profármacos de éster (ACD Chemsketch calculó log P).
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Ejemplo 2: Ensayo de hidrólisis del éster in vitro
Se extrajo tejido graso abdominal de ratas Wistar macho (400 g, Harían Zeist) y se almacenó a -80 °C hasta su uso. El tejido graso humano se obtuvo de una cirugía estética y se almacenó a -80 °C hasta su uso. El tejido se sometió a homogeneización con un equipo Turrax (80 mg/mL para tejido de rata y 240 mg/mL para tejido humano) durante 1 minuto en solución salina tamponada con fosfato (PBS (Irvine Scientific)).
La octopamina liberada se midió usando un vaso de precipitados de 50 mL termostatado a 30 grados. Se bombearon 30 mL de PBS (agitado) a razón de 1 mL/min (Gilson Minipuls 3) a través de un detector UV (SPD-10Avp Shimadzu UV/VIS) ajustado a 280 nm y 2,56 AUFS. La salida se recirculó de nuevo al vaso de precipitados. La señal UV se registro en una grabadora Flatbed (Kipp), se ajustó a razón de 1 mm/min y 1 mV de ganancia.
Se prepararon soluciones de decanoato de octopamina y octopamina (1 mM) en agua ultrapura añadiendo 1 microlitro/mL de ácido clorhídrico al 1,8%. El decanoato de octopamina se sonicó durante 30 minutos a 30 grados.
Tras la estabilización del detector UV en PBS, se añadió 1 mL de suspensión de tejido al PBS. Tras la estabilización de la señal UV, se añadieron 5 mL de decanoato de octopamina 1 mM. Los experimentos de control se realizaron sin adición de suspensión de tejido para controlar la hidrólisis espontánea del éster de decanoato en PBS.
Resultados
Se tomaron espectros UV de octopamina y decanoato de octopamina. La octopamina mostró un máximo de absorción UV a 279 nm, mientras que el decanoato de octopamina mostró un máximo a 269 nm. La intensidad relativa de la octopamina fue aproximadamente 10 veces mayor que la del decanoato de octopamina.
La Figura 1 muestra los resultados de los experimentos de hidrólisis in vitro. El decanoato de octopamina se hidrolizó espontáneamente en octopamina a una tasa del 10% por 110 min. Durante la presencia de la suspensión de grasa de rata, el decanoato de octopamina se hidrolizó mucho más rápido, produciendo más del 50% de octopamina libre en 110 minutos. En presencia de tejido graso humano a concentraciones tres veces más altas que el tejido de rata, el decanoato se hidrolizó produciendo más del 40% de conversión en 110 minutos.
A partir de esto, es evidente que la hidrólisis de un profármaco de éster de octopamina, decanoato de octopamina, es más rápida en presencia de tejido graso que en PBS. Esto debe ser causado por la presencia de tejido graso, como por ejemplo enzimas endógenas, entre las cuales la lipasa, que se sabe que hidroliza los ésteres.
Ejemplo 3: Ensayo in vitro del efecto del decanoato de octopamina sobre la producción de glicerol en grasa humana
Se rellenó tejido graso humano usando un recipiente de teflón en 10 mL de PBS con glucosa 6 mM (2,4 gramos de tejido graso por 10 mL). La suspensión se transfirió a un vaso de precipitados de 50 mL y se agitó suavemente a 37 grados Celsius para mantener la naturaleza homogénea. Se transfirieron 0,3 mL de suspensión a viales de reacción de 2 mL, enriquecidos con octopamina (concentración final 1 pM) y decanoato de octopamina (concentración final 10 pM) y se agregaron PBS/glucosa hasta un volumen final de 2 mL. Los viales se incubaron a 37 grados Celsius durante 2 horas.
Las muestras se centrifugaron a 4000 rpm durante 2 minutos y se tomaron muestras de 10 microlitros después de eliminar la grasa flotante con un tejido.
Las muestras se analizaron usando un kit enzimático (Sigma Aldrich) y se midió la intensidad de fluorescencia usando inyección de flujo directo (válvula Vici en combinación con bomba de HPLC Shimadzu 10 ADvp a razón de 0,15 mL/min, columna Thermo 15 x 2,1 C18 antes de la válvula y usando agua ultrapura como fase móvil) de 20 microlitros en un detector de fluorescencia de HPLC (Shimadzu RF 10Axl). La calibración se realizó mediante la preparación de muestras de calibración 2-1000 pM.
Resultados
La Figura 2 muestra el efecto de la octopamina y el decanoato de octopamina sobre la producción de glicerol en suspensión de grasa humana. Los niveles aumentaron después de 2 horas de incubación con octopamina (P = 0,10, prueba t de dos colas) y alcanzaron significancia para el decanoato de octopamina (P = 0,047, prueba t de dos colas).
Ejemplo 4: Ensayo in vitro de penetración de decanoato de octopamina a través de la piel humana.
Se cortaron cuadrados de 4 por 4 cm de piel humana y se lavaron con PBS. Se eliminó la grasa subcutánea y la piel se fijó sobre un vaso de precipitados agitado de 50 mL que contenía PBS lleno, de modo que no había aire entre p Bs y el interior de la piel. La superficie abierta de la piel expuesta al exterior era de 4,9 cm2. Al PBS se le añadió 1 mL de 0,221 mg/mL de grasa humana que se sometió a un equipo Turrax en PBS.
Después de la estabilización de 0,5 horas, se administró 1 mL de hidrogel que comprende 5 mg/mL de decanoato de octopamina frotando suavemente la piel durante 1 minuto. La piel se cubrió con un vaso de precipitados de 20 mL invertido y se dejó durante la noche para que ocurriera penetración e hidrólisis. Se tomaron muestras a t = 0 y t = 1000 minutos e inmediatamente se congelaron a -80 grados Celsius.
Las muestras se analizaron usando HPLC con detección UV. Se usó una bomba de HPLC Shimadzu (10 ADvp) en combinación con una válvula de inyección Valco (circuito de 20 microlitros) con una columna Thermo HPLC (150 mm x 2,1 mm, BDS hypersil, C18). Se detectó octopamina a 279 nm y se realizó la calibración mediante inyección de patrones 0-1000 |jM. La fase móvil consistió en 786 mg de KH2PO4, 500 mL de agua ultrapura, 15 mL de MeOH, 0,5 mL de ácido acético (99%) y 55,55 mg de ácido heptasulfónico y se bombeó a través del sistema a razón de 0,25 mL/min.
Resultados
Las concentraciones de octopamina que se detectaron en el vaso de precipitados 1000 minutos después de la aplicación del hidrogel de decanoato de octopamina fueron 0,524 j M (0,294 sem). La penetración/conversión porcentual se calculó en 0,18 0,09%.
A partir de esto, se deduce que el profármaco de decanoato de octopamina penetra en la piel y se hidroliza después de la penetración por la presencia de tejido graso, entre los que se encuentra la lipasa.
Ejemplo 5: Efecto in vivo del tratamiento con hidrogel de decanoato de octopamina sobre la cintura y el peso de las ratas.
Se pesaron diariamente ratas Wistar machos (aproximadamente 500 g) y se midió la cintura. Los animales se afeitaron una vez por semana al menos 12 horas antes del siguiente tratamiento para asegurar la curación de la herida.
Los animales se trataron primero durante 1 mes con hidrogel de carbómero que no contenía profármacos (dos veces al día, aplicación abdominal de 3 por 3 cm), después de lo cual los animales se trataron con 0,5 mL de hidrogel de carbómero que contenía 5 mg/mL de decanoato de octopamina (concentración de la aplicación 0,277 mg/cm2). Se tomaron muestras de sangre de la vena de la cola (100 microlitros de plasma, 5 microlitros de heparina 500 IE por 100 microlitros de sangre) el día -8, 21, 36 (inicio del tratamiento con el compuesto), 51 y 58. Se centrifugó la sangre (10 min 14 KRPM) y el plasma se almacenó a -80.
Después de 3 semanas de tratamiento con decanoato de octopamina (16 horas después de la última aplicación), los animales se anestesiaron con isoflurano (2%, 0,8 L/min de O2) y se insertaron sondas de microdiálisis (membrana de celulosa de 2 cm, Brainlink, Países Bajos) en la grasa abdominal para la medición de la octopamina. Las sondas se perfundieron con solución salina a razón de 1,5 microlitros por minuto y se recogieron muestras de 30 minutos en viales de 300 microlitros. La recolección de muestras comenzó 15 minutos después de la inserción de la sonda.
Análisis
Las muestras de sangre dializadas se analizaron para detectar octopamina usando LC-MS/MS (Shimadzu 20 ADvp junto con Sciex API 4000) después de la derivatización con SymDAQ. En resumen, se mezclaron 22,5 microlitros de muestras con 0 microlitros de 0,5 mg/mL de reactivo SymDAQ y se inyectaron en la columna. La calibración se realizó con muestras de 0,01-8 nM.
Las muestras de sangre se analizaron para glicerol usando un kit enzimático (Sigma Aldrich) y la intensidad de fluorescencia se midió usando inyección de flujo directo (válvula Vici en combinación con bomba de HPLC Shimadzu 10 ADvp a razón de 0,15 mL/min, columna Thermo 15 mm x 2,1 mm C18 antes de la válvula y usando agua ultrapura como fase móvil) de 20 microlitros en un detector de fluorescencia de HPLC (Shimadzu RF 10 Axl). La calibración se realizó mediante la preparación de muestras de calibración 2-1000 j M.
Resultados
La Figura 3 muestra el efecto del tratamiento de animales con hidrogel de carbómero de control seguido por 5 mg/mL de hidrogel de decanoato de octopamina. Si bien los pesos de los animales se mantuvieron inclinados de acuerdo con su curva de crecimiento, las cinturas se redujeron significativamente desde el inicio de la aplicación del hidrogel del carbómero octopamina, alcanzando una reducción de aproximadamente 10% después de 3 semanas de tratamiento. La cintura se redujo significativamente en comparación con el tratamiento de control usando un Anova P <0,001 (ANOVA RM de 1 vía - Bonferroni post hoc; p = 0,05).
La Figura 4 muestra el efecto del tratamiento con hidrogel del carbómero decanoato de octopamina en los niveles de glicerol en plasma. Los niveles aumentaron después de 15 días (P = 0,101, prueba t de dos colas), alcanzando significancia después de 22 días de tratamiento (P = 0,024, prueba t, dos colas).
Los niveles en plasma de octopamina estaban bajo LLOQ (límite inferior de cuantificación (0,1 nM) tanto antes del inicio del tratamiento con hidrogel del carbómero decanoato de octopamina como después de 15 y 22 días de tratamiento. Esto ilustra que el tratamiento no conduce a exposición sistémica significativa a octopamina. Los niveles subcutáneos de octopamina fueron 0,96 nM 0,36 nM, excediendo los niveles en plasma incluso 16 horas después de la última aplicación.
Se deduce que la administración tópica de un profármaco de octopamina de acuerdo con la invención disminuye la cantidad de tejido graso subcutáneo, mientras que no conduce a concentraciones sistémicas aumentadas de octopamina libre.
Ejemplo 6: Experimentos de hidrólisis (Figuras 6, 7, 8, 9 y 10)
Se obtuvo tejido graso del abdomen humano de mujeres obesas que se sometieron a cirugía estética. El tejido fue envasado (Potter RW 19 Nro. 29795 de Janke & Kunkel KG) en solución de PBS (Irvine Scientific) con D(+)-glucosa monohidratada 5 mM a 530 rpm usando una punta de teflón.
Se agitó la suspensión de tejido (1, 7,5, 25 o 240 mg de grasa/mL de PBS, o plasma) y se transfirieron alícuotas de 1,98 mL a viales de polipropileno de 2 mL con tapa rosca (Sarstedt). Se agregaron ésteres de profármaco (decanoato de octopamina y decanoato de sinefrina) a la concentración indicada, se mezclaron e incubaron a 37 °C (Figura 6). Cuando se estudió la inhibición de la lipasa, se añadieron propranolol u orlistat cinco minutos antes de la adición de los ésteres de profármaco (Figura 10).
15 minutos después de la adición del profármaco, se detuvo la lipólisis mediante la adición de 20 microlitros de HCl al 1,8%. Las muestras se centrifugaron (13000 rpm durante 3 minutos a 4 °C) y los sobrenadantes se almacenaron a -18 °C para su análisis. Para el análisis de la hidrólisis en plasma (Figura 7), se añadieron 10 microlitros de sangre completa a 1 mL de PBS que contenía decanoato de octopamina a la concentración indicada. Para la estabilidad de los ésteres, octopamina y sinefrina en PBS (Figuras 8 y 9), la incubación se realizó en PBS sin grasa ni sangre.
Las muestras se analizaron usando HPLC UV. Se utilizó un autoinyector Gilson 234 y una bomba de HPLC Shimadzu (10 ADvp) junto con un UV Shimadzu (10 ADvp) ajustado a 270 nm. Las muestras se separaron usando una columna de HPLC de fase inversa (Thermo BDS Hypersil C18 150 mm X 2,1 mm, 3 micrómetros). La fase móvil consistió en 1,6 g de KH2 PO4, 110 mg de 1-heptano sulfonato de sodio, 11 mL de agua ultrapura, 15 mL de metanol y 1 mL de ácido acético a un caudal de 0,175 mL/min.
Resultados
Cantidades crecientes de tejido graso en suspensiones dan como resultado una tasa de hidrólisis más alta de decanoato de octopamina y decanoato de sinefrina (Figura 6 a-d). Se deduce que tanto el decanoato de octopamina como el decanoato de sinefrina se hidrolizan por la presencia de tejido graso, en particular por enzimas endógenas presentes en el tejido graso, en particular la lipasa.
El decanoato de octopamina también puede hidrolizarse en plasma (Figura 7), lo que asegura que la pequeña cantidad de profármaco que ingresa al torrente sanguíneo se convierte rápidamente en octopamina libre, por lo que los profármacos no se distribuyen por todo el cuerpo.
La hidrólisis del decanoato de octopamina ("octdec"), pentanoato de octopamina ("octpent") y decanoato de sinefrina ("sindec") se produce en PBS a una tasa mucho menor que en presencia de plasma o tejido graso (Figura 8). Esto indica que los compuestos endógenos, muy probablemente las enzimas como la lipasa, son responsables del aumento de la hidrólisis de los profármacos de la invención en agonistas y/o antagonistas de receptores adrenérgicos activos.
La octopamina o sinefrina libre es estable en PBS (Figura 9).
El efecto autocatalítico autorreforzante de la administración de profármacos de acuerdo con la invención puede mostrarse como sigue. Si se agrega decanoato de octopamina ("OD") o decanoato de sinefrina ("SD") a una suspensión de grasa como se describió anteriormente, se observa un nivel base de aproximadamente 40 - 45% de hidrólisis después de 15 minutos (Figura 10).
El propranolol es un antagonista del receptor beta. La acción antagonista beta del propranolol tiene el efecto de suprimir la acción de la lipasa por la mediación del receptor. Se ha demostrado que la adición de cantidades crecientes de propranolol disminuye la hidrólisis del decanoato de octopamina (Figura 10a) o decanoato de sinefrina (Figura 10c), en relación con el control. En consecuencia, la lipasa del tejido graso es al menos parcialmente responsable de la hidrólisis del decanoato de octopamina y el decanoato de sinefrina en presencia de tejido graso.
Esto es aún más evidente cuando se agrega Orlistat a la suspensión. Orlistat es un antagonista de la lipasa y, en consecuencia, bloquea la lipasa misma. No tiene ningún efecto sobre la estimulación o supresión de la lipasa mediada por el receptor beta. La adición de Orlistat a una suspensión de decanoato de octopamina (Figura 10b) o decanoato de sinefrina (Figura 10d) suprime aún más la acción hidrolítica de la lipasa en el decanoato de octopamina o decanoato de sinefrina. Al bloquear la lipasa en sí, la hidrólisis del profármaco se suprime en mayor medida que al bloquear el receptor beta, que solo tiene el efecto de deprimir la activación de la lipasa.
Estos resultados deben evaluarse en contexto. El producto de hidrólisis, octopamina o sinefrina, tiene en sí mismo el efecto de estimular el receptor beta adrenérgico estimulando así la actividad de la lipasa, como se puede ver, por ejemplo, por el aumento en la producción de glicerol (Figuras 2 y 4). La actividad de la lipasa también es responsable de la hidrólisis de los profármacos de la invención (Figuras 6 a-d).
Se deduce que la administración tópica de profármacos de la invención da como resultado la hidrólisis local del profármaco para producir como resultado octopamina o sinefrina libres, lo que da como resultado una mayor actividad de lipasa. El aumento de la actividad de la lipasa es responsable del aumento de la hidrólisis del profármaco, así como del aumento de la hidrólisis de los triglicéridos. Por lo tanto, el profármaco de la invención es autocatalítico al impulsar su propia hidrólisis mediante la activación de la lipasa, y esta activación concomitantemente da como resultado un aumento de la hidrólisis de los triglicéridos (tejido graso). Por lo tanto, la acción del profármaco sobre la lipasa estimula la acción de la lipasa sobre el profármaco, lo que resulta en una hidrólisis de triglicéridos mucho mayor. Hay, por lo tanto, una sinergia distinta entre la activación de la lipasa y la hidrólisis del profármaco.
Además, debido al alto log P de los profármacos de la invención, los profármacos se absorben preferentemente en tejido graso, donde se encuentra la lipasa y donde se hidrolizan los triglicéridos. Esto da como resultado una hidrólisis altamente eficiente de triglicéridos, de acuerdo con las presentes reivindicaciones. Por lo tanto, existe otra sinergia entre el mecanismo de hidrólisis autocatalítica descrito anteriormente y la propiedad de profármaco log P, que es responsable de la repartición del profármaco en el tejido graso.
Se postula que es razonable esperar que también pueda ocurrir el efecto contrario, aumentando la cantidad de tejido graso subcutáneo al deprimir la actividad de la lipasa. Esto se debe a que de los experimentos descritos se deduce que la supresión de la actividad de la lipasa nunca es del 100%, por lo que queda algo de actividad de la lipasa remanente. Por lo tanto, también en el caso de agonistas o antagonistas que suprimen la actividad de la lipasa (antagonistas beta y/o agonistas alfa como se describió anteriormente), queda algo de actividad de la lipasa, lo que permite la hidrólisis del profármaco y deprime aún más la actividad de la lipasa. Esto daría como resultado un aumento local de la cantidad de tejido graso subcutáneo y/o un refuerzo del tejido graso subcutáneo.
Sin embargo, como el efecto autocatalítico es más fuerte para los agonistas y los antagonistas que estimulan la actividad de la lipasa (agonistas beta y/o antagonistas alfa como se describió anteriormente), se prefieren los profármacos que estimulan la actividad de la lipasa.
Ejemplo 7: Penetración de la piel
La piel humana de mujeres obesas que se sometieron a cirugía estética se diseccionó y se sujetó en una cámara de penetración de piel que permitió que la piel de 6,25 cm2 se expusiera sobre 60 mL de PBS agitado (glucosa 5 mM) que contenía 7,5 mg/mL de tejido en recipiente para conversión de profármacos tras la penetración. Se aplicaron a la piel 0,25 mL de un hidrogel que comprendía 2,75 mg/mL de octopamina libre, 5 mg/mL de decanoato de octopamina o 3,98 mg/mL de pentanoato de octopamina una vez y se dejó penetrar durante 2 horas, asegurando la hidrólisis completa de los profármacos para liberar octopamina. La cámara se termostató a 37 °C. Las muestras se extrajeron del tejido contenido en PBS con una jeringa de 1 mL y se analizaron mediante espectrometría de masas LC. Dada la conversión completa, este ensayo evalúa la penetración total del profármaco de octopamina a través de la piel con base en cantidades iguales de octopamina, y compara esto con la penetración de una cantidad igual de la octopamina misma.
Las muestras se analizaron usando espectrometría de masas por HPLC. Se usó una HPLC Shimadzu (bomba LC20AD e inyector SIL 10 ADvp) junto con un espectrómetro de masas Sciex API 4000. La columna de HPLC era una Phenomenex, Synergi Max (BOL-P-RP2.5-036), 3,0 x 100 mm, 2,5 pm, termostatada a 35 °C. La fase móvil consistió en Eluyente A: ácido fórmico al 0,1% ("FA") en agua ultrapura ("UP") y Eluyente B: acetonitrilo al 70% ("ACN") FA al 0,1% a un flujo total de 0,3 mL/min. . La composición del flujo consistió en Eluyente C: FA al 0,1% en ACN a razón de 0,15 mL/min y líquido de enjuague: UP/ACN/FA = 50/50/0,1.
La separación de la octopamina se realizó corriendo el gradiente de 0 a 40% de eluyente B en 4 min y luego a 100% de eluyente B en los siguientes 1,5 min. Los gradientes se mantuvieron al 100% de B durante 0,5 minutos.
Se determinó la octopamina después de la precipitación (octopamina-d3 25 nM en ACN/UP/FA 95%/5%/0,1%. Se añadieron 10 pL de muestra a 15 pL de disolvente de precipitación y se agitó con agitación tipo vórtice durante 10 segundos. Las muestras se centrifugaron durante 5 minutos a 13000 rpm y se añadieron 14 pL de FA al 0,1% en UP a 6 pL de sobrenadante y se sometieron a agitación tipo vórtice durante 10 segundos. El autoinyector se programó para agregar 20 pL de reactivo de 0,5 mg/mL de SymDAQ (en línea) y se inyectaron 35 pL. El reactivo SymDAQ fue preparado disolviendo 5 mg de SymDAQ en 4,5 mL de UP, 5 mL de NaHCO30,25 M, 0,5 mL de metanol ("MeOH") y 20 microlitros de 2-mercapto-etanol.
Tabla 1. Confi uración de MS/MS
Figure imgf000019_0001
Tabla 2. Confi uración de MS/MS
Figure imgf000019_0002
Resultados
La administración tópica de un hidrogel que comprende octopamina libre dio como resultado una penetración menor de octopamina a través de la piel. La penetración de decanoato y pentanoato de octopamina fue aproximadamente de un factor 10 mayor (Figura 11).
Ejemplo 8: Ensayo de penetración de piel y grasa
Se cortaron cubos de grasa humana ( 5 X 5 X 5 cm) a 4 °C con piel adherida de mujeres obesas que se sometieron a cirugía estética. Los cubos se transfirieron a contenedores para que la piel cubriera el borde del contenedor. Se aplicaron 0,25 mL de hidrogeles que contenían 2,75 mg/mL de octopamina libre, 5 mg/mL de decanoato de octopamina o 3,98 mg/mL de pentanoato de octopamina una vez y se dejaron penetrar durante 20 horas. Los cubos se congelaron posteriormente a -80 °C.
Al descongelar, la piel se retiró cuidadosamente teniendo cuidado de no contaminar la grasa subyacente. La grasa se cortó para producir una columna de 1 X 1 cm de grasa que estaba directamente debajo del sitio de aplicación. La columna se cortó en rodajas para producir cortes gruesos de 0,5 cm de espesor que cubrían una profundidad de grasa de 0-2 cm debajo del sitio de aplicación. El tejido se sonicó en 5 mL de PBS (glucosa 5 mM), las muestras se centrifugaron (13000 rpm durante 30 minutos a 4 °C). El sobrenadante claro se eliminó con una aguja de inyección y una jeringa y se congeló hasta el análisis. El análisis de octopamina se realizó como se describe en el Ejemplo 7.
Resultados
La octopamina, el decanoato de octopamina y el pentanoato de octopamina penetran tanto en la piel como en el tejido graso. La aplicación de decanoato y pentanoato de octopamina da como resultado concentraciones más altas de octopamina libre en todas las capas de grasa que la aplicación de un hidrogel que comprende octopamina (Figura 12).
Ejemplo 9: Ensayo de producción de glicerol in vitro
El tejido adiposo del abdomen humano obtenido de mujeres obesas sometidas a cirugía estética fue recubierto (Potter RW 19 Nro. 29795 de Janke & Kunkel KG) en solución de PBS (Irvine Scientific) con D(+)-glucosa monohidratada 5 mM a 530 rpm usando una punta de teflón, para producir una suspensión de grasa humana de 250 mg/mL.
La suspensión de grasa se agitó y se transfirieron partes alícuotas de 1,75 mL a viales de polipropileno de 2 mL de tapa rosca (Sarstedt). Los compuestos de prueba se añadieron a la concentración indicada y los viales se incubaron durante 4 horas a 37 °C. Los viales se mezclaron cada hora. La producción de glicerol en 4 horas se calculó analizando el contenido de glicerol del control (una suspensión que no se incubó sino que se congeló inmediatamente) frente a las muestras de control que se incubaron durante 4 horas. La cantidad de glicerol producida se estableció como 100%. El contenido de glicerol de las muestras experimentales se expresó como % del control.
Las muestras experimentales se congelaron después de la incubación. El sedimento graso se retiró y, después de descongelar, las muestras se centrifugaron (13000 rpm durante 15 minutos a 4 °C), y el sobrenadante transparente se separó por pipeta y se congeló hasta el análisis.
El glicerol se analizó usando un kit enzimático (Kit de ensayo de glicerol, Sigma Aldrich). En resumen, en una placa de 96 pozos (Corning), se añadió una mezcla de reacción de ensayo de glicerol de 100 microlitros a muestras de sobrenadante de 10 microlitros y se dejó incubar durante 20 minutos después de agitar durante 15 segundos. La absorbancia fue leída por un lector de placas (Thermo Multiskan FC) a 570 nm. Se usó una línea de calibración de glicerol (0,015 j M-1000 j M) para la cuantificación.
Resultados
La isoprenalina dio como resultado un aumento en el contenido de glicerol a concentraciones que varían de 0,1 a aproximadamente 800 nM (Figura 13a).
La octopamina dio como resultado un aumento en el contenido de glicerol a concentraciones que varían de 0,1 a 100.000 nM (Figura 13b).
La sinefrina dio como resultado un aumento en el contenido de glicerol a concentraciones que varían de 0,1 a al menos 100.000 nM (Figura 13c).
El propranolol dio como resultado un contenido de glicerol más o menos constante a concentraciones de 0,1 a al menos 1000 nM (Figura 13c). A concentraciones superiores a 1000 nM, el contenido de glicerol disminuyó.
Los agonistas beta 3 (SR 58611A, CL 316243, CGP12177) aumentaron la producción de glicerol mientras que el antagonista beta SR 59230 redujo la producción de glicerol (Figura 20).
El antagonista alfa 2 yohimbina aumentó la producción de glicerol mientras que el agonista alfa 2 xilazina redujo la producción de glicerol (Figura 20).
La cafeína inhibidora de la fosfodiesterasa aumentó la producción de glicerol (Figura 20).
A partir de estos resultados, se puede ver que la adición de agonistas del receptor beta adrenérgico octopamina, sinefrina e isoprenalina dan como resultado la hidrólisis de triglicéridos para producir un mayor contenido de glicerol. Este efecto aumenta al aumentar la concentración del agonista, pero disminuye a una concentración muy alta. Actualmente se supone que la desensibilización del receptor beta es responsable de la disminución del contenido de glicerol a altas concentraciones de agonistas del receptor beta adrenérgico.
La adición del antagonista del receptor beta adrenérgico propranolol tiene el efecto contrario: hay una disminución en el contenido de glicerol a concentraciones superiores a 1000 nM, y este efecto aumenta con el aumento de la concentración. Se supone que los antagonistas con mayor actividad antagonista que el propranolol mostrarán este efecto a concentraciones más bajas.
A partir de la Figura 20, se puede ver que los efectos informados en el presente documento también ocurren para otros agonistas beta, así como para los antagonistas alfa. El efecto opuesto ocurre para los antagonistas beta y los agonistas alfa, como se ha descrito anteriormente.
Ejemplo 10: aplicación en voluntarios humanos
Para experimentos abdominales/cadera, 2 voluntarios varones de 43 y 39 años (IMC 25,5 y 28 respectivamente) fueron monitoreados diariamente por su circunferencia del abdomen y el pliegue cutáneo en el abdomen y la cadera (8 am). La presión arterial y el peso corporal se controlaron diariamente. Para los experimentos con piernas, 1 voluntaria de sexo femenino (42) años (IMC 23,1) se monitoreó la circunferencia de la pierna diariamente (8 am).
Aplicación de hidrogel
Se aplicó hidrogel diariamente o dos veces al día como se indica usando una jeringa de 5 mL para medir el volumen. Para los experimentos abdominales, el volumen indicado de hidrogel se aplicó en el abdomen alrededor del ombligo en un radio de 10 cm. Se aplicó el mismo volumen para las áreas de la cadera. Para experimentos con piernas, se aplicaron 2,5 mL en cada pierna.
Muestreo de plasma
Después de un lavado minucioso de las manos, se tomó una muestra de sangre usando un pinchazo en el dedo. Se tomaron muestras de sangre (40 microlitros) usando un capilar que sobresalía de la tapa del vial y se centrifugó en viales de 300 microlitros que contenían 10 microlitros de heparina 20 IE/mL. Se pipeteó el plasma y se transfirió a viales de 300 microlitros y se almacenó a -20 °C hasta el análisis.
La octopamina se analizó como se describe en el Ejemplo 7.
Análisis de glicerol en plasma
El glicerol se analizó usando un kit enzimático (Sigma), como se describió anteriormente.
Pliegue cutáneo
El pliegue cutáneo se evaluó midiendo el grosor de la piel en las caderas y el vientre a 4 cm del ombligo usando un dispositivo de medición de pliegues de la piel (Vetmeter Slimguide C-120).
Régimen de tratamiento
Se estudió el efecto de la aplicación en el abdomen y las caderas de un hidrogel que comprende 2,75 mg/mL de octopamina libre (2,5 mL, una vez al día), de un hidrogel que comprende 5 mg/mL de decanoato de octopamina, (2,5 mL, una vez al día y 5 mL, dos veces al día) en la cintura de los humanos (Figura 14). Los experimentos son el promedio de dos experimentos (n = 2).
Además, se estudió el efecto de la aplicación en el abdomen y las caderas de hidrogel de control, 2,75 mg/mL de octopamina (2,5 mL, una vez al día), de 5 mg/mL de decanoato de octopamina (2,5 mL, una vez al día y 5 mL, dos veces al día) y 3,98 mg/mL de pentanoato de octopamina (2,5 mL, una vez al día) y de 5 mg/mL de decanoato de sinefrina (2,5 mL, una vez al día) en la cintura de un solo individuo (Figura 15).
Además, se estudió el efecto de 5 mg/mL de decanoato de octopamina (5 mL, dos veces al día) en el pliegue cutáneo del abdomen y la cadera (Figura 16). Los experimentos son un promedio de 2 o 3 procedimientos (n = 2-3).
Además, se monitorizaron los niveles en plasma de octopamina tras la administración de decanoato de octopamina (5 mg/mL, 2,5 mL una vez al día y 5 mL, dos veces al día; Figura 17a); de octopamina libre (2,75 mg/mL, 2,5 mL, una vez al día y 5 mL, dos veces al día; Figura 17b), y de pentanoato de octopamina (3,98 mg/mL, 2,5 mL, una vez al día); Figura 17c). Los experimentos son un promedio de uno o dos experimentos (n = 1-2).
Se establecieron experimentos para comparar cantidades iguales de octopamina libre. Por lo tanto, la cantidad de profármaco u octopamina varía para proporcionar cantidades iguales de octopamina libre.
Resultados
La administración tópica de hidrogeles que comprenden decanoato de octopamina ("octdec") disminuyó la cintura en aproximadamente un 4% después de 16 días, independientemente de si se usaron 2,5 mL una vez al día o 5 mL dos veces al día. La administración tópica de octopamina libre ("oct") en el mismo régimen de tratamiento y en la misma concentración molar no tuvo efecto (Figura 14).
La administración tópica de hidrogeles que comprenden decanoato de octopamina ("octdec"), pentanoato de octopamina ("octpent" o decanoato de sinefrina ("sidec") disminuyó la cintura en un 2-5% después de 21 días. La administración tópica de octopamina libre ("oct") en el mismo régimen de tratamiento y en la misma concentración molar no tuvo efecto (Figura 15).
La administración tópica de hidrogeles que comprenden decanoato de octopamina redujo el pliegue cutáneo en un 10-20% en 20 días (Figura 16).
Los regímenes de tratamiento que usan hidrogeles que comprenden decanoato de octopamina y profármacos de pentanoato no produjeron niveles en plasma inaceptables de octopamina libre (Figuras 17a y c). La octopamina se liberó lentamente del tejido graso al plasma y no se informaron efectos secundarios. La administración de profármacos dio como resultado concentraciones sistémicas aceptables de octopamina libre, que también fue el caso para la administración de un hidrogel que comprende octopamina libre (Figura 17b). Sin embargo, el hidrogel que comprende octopamina libre no da como resultado una disminución del tejido graso subcutáneo (Figura 15).
Durante el tratamiento crónico con un hidrogel que comprende decanoato de octopamina (5 mg/mL, 5 mL, dos veces al día), los niveles en plasma de octopamina permanecieron a valores aceptables. No se informaron efectos secundarios (Figura 18).
La presión arterial (sístole ("sist") y diástole ("dia")) y la frecuencia cardíaca ("HR") permanecieron normales durante estos experimentos (Figura 19), y no se informaron efectos secundarios.
Ejemplo 11: Eliminación de celulitis
Se aplicó una vez al día un hidrogel que comprende 3,98 mg/mL de pentanoato de octopamina (5 mL) a un sujeto humano en un área con celulitis moderada. Después de tres días, la celulitis disminuyó notablemente.
Figuras
Figura 1: Hidrólisis del decanoato de octopamina ("octdec") en solución salina tamponada con fosfato ("PBS"), PBS/suspensión de grasa de rata o PBS/suspensión de grasa humana (diamante n = 3, cuadrado n = 2, triángulos n = 2).
Figura 2: Efecto de la incubación de PBS/suspensión de grasa humana con octopamina o decanoato de octopamina sobre la producción de glicerol.
Figura 3: Efecto del tratamiento de ratas con hidrogel de carbómero (0,5 mL en 3 X 3 cm) seguido por 5 mg/mL de decanoato de octopamina en hidrogel de carbómero (0,5 mL en 3 X 3 cm) en la cintura. El tratamiento fue dos veces al día a las 9 a.m. y a las 4 p.m. (n = 4 cada uno).
Figura 4: Efecto del tratamiento de ratas con hidrogel de carbómero (0,5 mL en 3 X 3 cm) seguido por 5 mg/mL de decanoato de octopamina en hidrogel de carbómero (0,5 mL en 3 X 3 cm) sobre los niveles de glicerol en plasma (n = 4 cada uno).
Figura 5: Ruta de síntesis potencial hacia el decanoato de octopamina.
Figura 6: Hidrólisis de decanoato de octopamina 10 y 100 pM (Figura 6 a y b) y decanoato de sinefrina 10 y 100 pM (Figura 6 c y d) in vitro a diferentes concentraciones de grasa humana.
Figura 7: Hidrólisis del decanoato de octopamina en plasma.
Figura 8: Hidrólisis de decanoato de octopamina, pentanoato de octopamina y decanoato de sinefrina en PBS a 37 grados.
Figura 9: Estabilidad de octopamina y sinefrina en PBS a 37 grados. Los experimentos son n = 2.
Figura 10: Inhibición de la hidrólisis en suspensión de grasa de decanoato de octopamina 10 pM y decanoato de sinefrina 10 pM por el antagonista beta propranolol (Figura 10 a y c) y el inhibidor de lipasa orlistat (Figura 10 b y d). Los experimentos son n = 4-8. Los mismos datos se pueden representar en el tiempo (Figura 10e).
Figura 11: Penetración de la piel in vitro a través de piel humana después de la aplicación de 0,25 mL de hidrogel de octopamina 2,75 mg/mL, decanoato de octopamina 5 mg/mL y pentanoato de octopamina 3,98 mg/mL. La penetración es la concentración de 60 mL de baño de perfusión debajo de la piel, 2 horas después de la aplicación. Los experimentos son n = 2-3.
Figura 12: Concentración en el tejido de octopamina en capas a una profundidad creciente de grasa subcutánea humana después de la aplicación de 0,25 mL de octopamina (2,75 mg/mL), decanoato de octopamina (5 mg/mL) y pentanoato de octopamina (3,98 mg/mL), 20 horas después de la aplicación.
Figura 13: Efecto de la isoprenalina (Figura 13a), octopamina (Figura 13b), sinefrina (Figura 13c) y propranolol (Figura 13d) sobre la formación de glicerol en una suspensión de grasa humana de 250 mg/mL durante 4 horas a 37 grados Celsius. Los experimentos son n = 4-20.
Figura 14: Efecto de la aplicación en el abdomen y las caderas de un hidrogel que comprende 2,75 mg/mL de octopamina libre (2,5 mL, una vez al día), de un hidrogel que comprende 5 mg/mL de decanoato de octopamina (2,5 mL, una vez al día) y un hidrogel que comprende 5 mg/mL de decanoato de octopamina (5 mL, dos veces al día) en la cintura de los humanos. Los experimentos son el promedio de dos experimentos (n = 2).
Figura 15: Efecto de la aplicación en el abdomen y las caderas del hidrogel de control sin agonista o antagonista (2,5 mL, una vez al día), 2,75 mg/mL de octopamina (2,5 mL, una vez al día), de 5 mg/mL de decanoato de octopamina ("OctDec", 2,5 mL, una vez al día y 5 mL, dos veces al día) y 3,98 mg/mL de pentanoato de octopamina ("OctPent", 2,5 mL, una vez al día) y 5 mg/mL de decanoato de sinefrina ("SinDec", 2,5 mL, una vez al día y 5 mL, una vez al día) en la cintura de un solo individuo.
Figura 16: Efecto de un hidrogel que comprende 5 mg/mL de decanoato de octopamina (5 mL, dos veces al día) sobre el pliegue cutáneo del abdomen y la cadera. Los experimentos son un promedio de 2 o 3 procedimientos (n = 2-3).
Figura 17: Niveles en plasma de octopamina tras la administración única de hidrogeles que comprenden decanoato de octopamina (5 mg/mL, 2,5 mLy 5 mL; Figura 17a); octopamina libre (2,75 mg/mL, 2,5 mLy 5 mL; Figura 17b), y pentanoato de octopamina (3,98 mg/mL 2,5 mL; Figura 17c). Los experimentos son un promedio de uno o dos experimentos (n = 1 2).
Figura 18: Niveles en plasma de octopamina libre 12 horas después de la aplicación, durante el tratamiento crónico con un hidrogel que comprende 5 mg/mL de decanoato de octopamina (5 mL, dos veces al día). Los experimentos son un promedio de 1 o dos procedimientos (n = 1-2).
Figura 19: Sístole, diástole y frecuencia cardíaca tras la aplicación de un hidrogel que comprende 5 mg/mL de decanoato de octopamina (5 mL, dos veces al día) en el abdomen y las caderas. Los datos representan un promedio de dos personas.
Figura 20: Efecto de los agonistas beta 3 (SR 58611A, CL 316243, CGP12177), antagonista beta (SR 59230A), el antagonista alfa 2 Yohimbina ("Yo"), agonista alfa 2 Xilazina ("Xil") y cafeína inhibidora de la fosfodiesterasa ("Cof") en la formación de glicerol en una suspensión de grasa humana de 250 mg/mL durante 4 horas a 37 grados Celsius. Los experimentos son n = 3-4.
Figura 21: Ruta de síntesis potencial hacia el decanoato de sinefrina.
Figura 22: Enfoque general de síntesis hacia los ésteres de profármaco de la invención, en el que R-ia y R-ib es H u OH, y al menos uno de R-ia y R-ib es OH, R2 es H o metilo, X es un grupo saliente, preferiblemente cloruro, bromuro o yoduro, R3 es bencilo o alquilo (preferiblemente metilo o isopropilo), R4 es un grupo alquilo C1-C31 para proporcionar el éster alquílico C2-C32 como se definió anteriormente, y en el que al menos R5a y R5b es R4CO.
Figura 23: Ruta general para la síntesis de profármacos de éster, en la que 10 es un agonista o antagonista para un receptor adrenérgico como se define en otra parte, que tiene un grupo OH libre, cuyo grupo OH libre es preferiblemente un grupo OH bencílico o fenólico; y en la que 11 es un agente de acilación, preferiblemente un haluro de ácido o un anhídrido, en la que LG es un grupo saliente, preferiblemente seleccionado de un haluro (preferiblemente cloruro), o un carboxilato, y en la que HM es una fracción hidrolizable como se define en otra parte.
Figura 24: Una ruta general para la formación de un profármaco 15 de amida, en la que 13 es un agonista o antagonista para un receptor adrenérgico como se describe en otra parte, que tiene un grupo amina libre que comprende al menos un hidrógeno de amina, cuyo grupo amina libre es preferiblemente una alquilamina primaria, en la que R" se selecciona de H o un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico C1-C8 tal como metilo, etilo o isopropilo, preferiblemente H, y en el que preferiblemente, los grupos OH libres, más preferiblemente los grupos OH- libres fenólicos o bencílicos, están protegidos por un grupo protector adecuado, y en el que 14 es una fracción hidrolizable como se define en otra parte funcionalizada con un grupo de ácido carboxílico, y en el que el agente de acoplamiento puede ser cualquier agente de acoplamiento conocido, tal como por ejemplo Dc C, EDCI, HATU o HBTU .
Figura 25: Una ruta general para la formación de un profármaco 18 de carbamato, en el que 16 es un agonista o antagonista para un receptor adrenérgico como se describe en otra parte, que tiene un grupo OH libre, cuyo grupo OH libre es preferiblemente un grupo OH- bencílico o fenólico; y en el que 17 es una fracción hidrolizable como se define en otra parte, funcionalizada con un isocianato.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para administración tópica, que comprende un profármaco para un agonista y/o un antagonista para un receptor adrenérgico, en el que el profármaco es un éster, cuyo profármaco comprende dicho agonista o antagonista y una fracción hidrolizable, en el que el profármaco tiene un coeficiente de reparto octanol/agua de al menos 0, para usar en un método terapéutico de conformación de un cuerpo de mamífero mediante la modulación del tejido graso subcutáneo.
2. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la modulación se produce en el sitio de administración tópica.
3. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que la modulación comprende disminuir la cantidad de tejido graso subcutáneo, aumentar la cantidad de tejido graso subcutáneo, o reforzar el tejido graso subcutáneo, y en el que preferiblemente, la modulación comprende disminuir la cantidad de tejido graso subcutáneo.
4. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el profármaco tiene un coeficiente de reparto octanol/agua de al menos 2,3.
5. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el agonista es un agonista para un receptor beta adrenérgico ("agonista beta") o un agonista para un receptor alfa adrenérgico ("agonista alfa") , y/o en la que el antagonista es un antagonista para el receptor beta adrenérgico ("antagonista beta") o un antagonista para el receptor alfa adrenérgico ("antagonista alfa").
6. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que
• el agonista beta es octopamina (orto-octopamina, meta-octopamina o para-octopamina, preferiblemente paraoctopamina), sinefrina (orto-sinefrina, meta-sinefrina o para-sinefrina, preferiblemente para-sinefrina), norepinefrina, epinefrina, efedrina, fenilpropanolamina, tiramina, epinina, feniletanolamina, beta-feniletilamina, hordenina, isopropilnorsinefrina, N-metiltiramina, salbutamol, levosalbutamol, terbutalina, pirbuterol, procaterol, clenbuterol, metaproterenol, fenoterol, bitolterol, ritodrina, isoprenalina, salmeterol, formoterol, bambuterol, clenbuterol, olodaterol, indacaterol, Amibegron (SR-58611A), CL 316.243, L-742.791, L-796.568, LY-368.842, Mirabegron (YM-178), Ro40-2148, CGP12177, Solabegron (GW -427.353) y BRL 37.344;
• el antagonista alfa es Aripiprazol, Asenapina, Atipamezol, Cirazolina, Clozapina, Efaroxan, Idazoxan, Lurasidona, Melperona, Mianserina, Mirtazapina, Napitane, Olanzapina, Paliperidona, Risperidona, Fenoxibenzamina, Fentolamina, Piribedil, Rauwolscina, Risperidona, Rotigotina, Quetiapina, Norquetiapina, Setiptilina, Tolazolina, Yohimbina, Ziprasidona o Zotepina;
• el antagonista beta es Carteolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propranolol, Sotalol, Timolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Celiprolol, Esmolol, Metoprolol, Nebivolol, Bucindolol, Carvedilol, Labetolol, preferiblemente Penbutolol, Pindolol, Propranolol, Atenolol, Metoprolol L-748.328, L-748.337, SR 59230A;
• el antagonista alfa es 4-NEMD, 7-Me-marsanidina, Agmatina, Apraclonidina, Brimonidina, Clonidina, Detomidina, Dexmedetomidina, Fadolmidina, Guanabenz, Guanfacina, Lofexidina, Marsanidina, Medetomidina, Metanfetamina, Mivazerol, Rilmenidina, Romifidina, Talipexol, Tizanidina, Tolonidina, Xilazina, Xilometazolina, TDIQ;
7. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el éster es un éster alquílico C2-C32, preferiblemente un éster de butanoato, pentanoato, heptanoato, octanoato o decanoato.
8. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en la que el profármaco está presente en la composición a una concentración de 0,001-1000 mg/mL.
9. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, en la que la composición farmacéutica es una crema, espuma, gel, loción, pomada, parche, pasta, solución o aerosol.
10. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que el profármaco es un agonista beta, preferiblemente octopamina o sinefrina, preferiblemente p-octopamina o p-sinefrina.
11. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un inhibidor de fosfodiesterasa y/o un estimulador de adenil ciclasa.
12. Un método cosmético para conformar un cuerpo de mamífero mediante la modulación local del tejido graso subcutáneo, que comprende administrar tópicamente una composición farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
13. Un método de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el profármaco se administra a una dosis de 0,001-1000 mg/cm2.
14. Un método de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, en el que la modulación local comprende disminuir la cantidad de tejido graso subcutáneo, aumentar la cantidad de tejido graso subcutáneo o reforzar el tejido graso subcutáneo.
15. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el método elimina localmente las arrugas o la celulitis.
16. Un profármaco para octopamina, en el que el profármaco es un éster que comprende octopamina y una fracción hidrolizable, en el que el profármaco tiene un coeficiente de reparto octanol/agua de al menos 0, preferiblemente al menos 2,3.
17. Un profármaco de acuerdo con la reivindicación 16 para uso médico, preferiblemente para uso en un método de conformación de un cuerpo de mamífero mediante la modulación de tejido graso subcutáneo.
18. Un método para elaborar un profármaco para octopamina, que comprende octopamina esterificante con un agente de acilación.
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