CN104159594A

CN104159594A - 用于皮肤病治疗的凯莫瑞c15肽的局部制剂

Info

Publication number: CN104159594A
Application number: CN201280061652.5A
Authority: CN
Inventors: 托马斯·盖德克
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-10-13
Filing date: 2012-10-12
Publication date: 2014-11-19
Also published as: US20160136231A1; US20140349943A1; JP2014530242A; CA2851643A1; HK1202064A1; EP2766032A1; EP2766032A4; AU2012323952A1; WO2013056147A1

Abstract

本文中描述了用于治疗皮肤疾病、病症或病状的局部制剂。本文中公开的局部制剂包括配制成用于皮肤给药的治疗有效量的人凯莫瑞C15肽。

Description

用于皮肤病治疗的凯莫瑞C15肽的局部制剂

交叉引用

本申请要求2011年10月13日提交的、名称为“在皮肤病治疗中高度有效的免疫细胞拮抗剂(Highly potent antagonists of immunecells in the treatment of skin disorders)”的美国临时专利申请号61/546,833的优先权，通过引用将其整体并入至此。

发明内容

在某些实施方案中，本文中公开了凯莫瑞(chemerin)C15肽。本文中进一步公开了包含凯莫瑞C15肽和任选的药学上可接受的赋形剂的局部制剂。本文中另外公开了在有需要的个体中治疗炎性皮肤病的方法，包括施用本文中公开的凯莫瑞C15肽或者包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部制剂。本文中进一步公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子或趋化因子的活性的方法，包括施用本文中公开的凯莫瑞C15肽或者包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部制剂。在某些实施方案中，本文中还公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子的核易位或NFκB介导的基因转录的方法，包括施用本文中公开的凯莫瑞C15肽或者包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部制剂。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是凯莫瑞C15肽的盐。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是羧化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是酰胺化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是环状的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽与天然存在的凯莫瑞C15肽至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同源。

在某些实施方案中，本文中公开了用于治疗皮肤病(即：表皮、真皮和/或皮下组织的异常状态)的局部制剂。在某些实施方案中，本文中公开了用于治疗以下疾病的局部制剂：免疫疾病(例如自身免疫疾病(例如湿疹、牛皮癣))；增生性疾病(例如，黑素瘤)；与变应原(例如，漆酚)和/或刺激物(例如，醇、二甲苯、松节油、酯、丙酮、酮)的接触；皮脂脂质的过度产生(例如，痤疮)；成纤维细胞疾病(例如，伤痕形成)；或其组合。在某些实施方案中，本文中公开了用于治疗牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、斑秃、硬皮病(scleredoma)、大疱性疾病、痤疮、荨麻疹、红斑痤疮、瘢痕形成和/或黑素瘤的局部制剂。在一些实施方案中，本文中公开的局部制剂包含治疗有效量的凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，在与变应原和/或刺激物接触之前或之后施用本文中公开的局部制剂。在一些实施方案中，在物理创伤(例如，外科手术)之前或之后施用本文中公开的局部制剂。

在某些实施方案中，本文中描述了一种局部制剂，其包含：(a)有效治疗炎性皮肤病的量的凯莫瑞C15肽；和(b)用于局部给药的药学上可接受的赋形剂，其中该制剂使全身暴露最小化。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，凯莫瑞C15肽的量对于抑制抗原呈递细胞分泌一种或多种炎性细胞因子是有效的。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，凯莫瑞C15肽的量对于抑制抗原呈递细胞中炎性细胞因子的NFκB核易位或NFκB介导的基因转录是有效的。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该炎性细胞因子是IL-23、TNFα、IL-1β、IL-6或RANTES。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该炎性细胞因子是IL-23。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该炎性细胞因子是TNFα。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该炎性细胞因子是IL-1β。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该炎性细胞因子是RANTES。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该抗原呈递细胞是活化的巨噬细胞、髓样树突状细胞或浆细胞样树突状细胞。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该皮肤病是免疫疾病、增生性疾病、与变应原和/或刺激物的接触、皮脂脂质的过度产生、成纤维细胞疾病或其组合。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该皮肤病是牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、斑秃、硬皮病、大疱性疾病、痤疮、荨麻疹、红斑痤疮、瘢痕形成或黑素瘤。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，其中皮肤病是牛皮癣。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，其中皮肤病是皮炎。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，其中皮肤病是特应性皮炎。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，其中皮肤病是接触性皮炎。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，人凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，人凯莫瑞C15肽基本上由氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA组成。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂被配制为软膏。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该软膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/克软膏。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该软膏包含石蜡油。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该软膏包含辛酸癸酸甘油三酯。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该软膏包含蜂蜡。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该软膏包含石蜡油、辛酸甘油三酯和蜂蜡。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该软膏包含约50％的石蜡油、约45％的辛酸甘油三酯和约5％的蜂蜡。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该软膏包含丁基羟基甲苯、PEG400、Span80、白蜡和白凡士林。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该软膏包含约0.02％w/w的丁基羟基甲苯、约15％w/w的PEG400、约2％w/w的Span80、约10％w/w的白蜡和约71.98％w/w的白凡士林。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该软膏包含丁基化二甲基异山梨醇酯、丁基羟基甲苯、Span80、白蜡和白凡士林。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该软膏包含约10％w/w的二甲基异山梨醇酯、约0.02％w/w的丁基羟基甲苯、约2％w/w的Span80、约10％w/w的白蜡和约76.98％w/w的白凡士林。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂被配制为溶液。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂被配制成作为喷雾剂施加的溶液。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该溶液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml溶液。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该溶液包含肉豆蔻酸异丙酯、醇、十一烯酸和十二烷基硫酸钠。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该溶液包含约45％的肉豆蔻酸异丙酯、约45％的醇、约5％的十一烯酸和约5％的十二烷基硫酸钠。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该溶液包含DMSO。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该溶液包含约50％的DMSO和约50％的水。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该溶液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇和丙二醇。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该溶液包含约15％w/w的二甲基异山梨醇酯、约25％w/w的Transcutol、约12％w/w的己二醇和约5％w/w的丙二醇。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂被配制成乳膏。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该乳膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml乳膏。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂被配制为洗液。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该洗液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml洗液。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该洗液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、Carbopol Ultrez10、Penmulen TR-1和丁基羟基甲苯。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该洗液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、Carbopol Ultrez10、Penmulen TR-1、肉豆蔻酸异丙酯、油醇、丁基羟基甲苯和白凡士林。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该洗液包含约13％w/w的二甲基异山梨醇酯、约20％w/w的Transcutol、约10％w/w的己二醇、约4％w/w的丙二醇、约0.015％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.05％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约0.01％w/w的EDTA、约0.5％w/w的Carbopol Ultrez10、约0.2％w/w的Penmulen TR-1、约3％w/w的肉豆蔻酸异丙酯、约5％w/w的油醇、约0.2％w/w的丁基羟基甲苯和约5％w/w的白凡士林。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该洗液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、Carbopol Ultrez10、Penmulen TR-1、十六醇、轻质矿物油、油酸和丁基羟基甲苯。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该洗液包含约13％w/w的二甲基异山梨醇酯、约20％w/w的Transcutol、约10％w/w的己二醇、约4％w/w的丙二醇、约0.015％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.05％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约0.01％w/w的EDTA、约0.3％w/w的Carbopol Ultrez10、约0.2％w/w的Penmulen TR-1、约2％w/w的十六醇、约5.5％w/w的轻质矿物油、约5％w/w的油酸和约0.2％w/w的丁基羟基甲苯。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含皮肤渗透剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该皮肤渗透剂是DMSO。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含胶凝剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含软化剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含抗氧化剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含皮肤保护剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含刺激缓和剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含干燥感改性剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含表面活性剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含防腐剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含螯合剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，其中该局部制剂包含润滑剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含增稠剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含至少一种另外的治疗剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该另外的治疗剂是抗氧化剂、抗炎剂、抗血管生成剂、抗凋亡剂、血管内皮生长因子抑制剂、抗微生物或抗病毒剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该另外的治疗剂是皮质类固醇。

在某些实施方案中，本文中公开了被配制成气雾剂、液体、软膏、乳膏、洗液、溶液、喷雾剂、悬浮液、乳液、糊剂、凝胶、粉末、油膏、硬膏、涂剂、泡沫、药棒、缓释纳米颗粒、缓释微粒、生物粘合剂、贴剂、绷带或创伤敷料的凯莫瑞C15肽的局部制剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，人凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，人凯莫瑞C15肽基本上由氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA组成。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂被配制为软膏。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该软膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/克软膏。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该软膏包含石蜡油。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该软膏包含辛酸癸酸甘油三酯。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该软膏包含蜂蜡。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该软膏包含石蜡油、辛酸甘油三酯和蜂蜡。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该软膏包含约50％的石蜡油、约45％的辛酸甘油三酯和约5％的蜂蜡。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该软膏包含丁基羟基甲苯、PEG400、Span80、白蜡和白凡士林。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该软膏包含约0.02％w/w的丁基羟基甲苯、约15％w/w的PEG400、约2％w/w的Span80、约10％w/w的白蜡和约71.98％w/w的白凡士林。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该软膏包含丁基化二甲基异山梨醇酯、丁基羟基甲苯、Span80、白蜡和白凡士林。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该软膏包含约10％w/w的二甲基异山梨醇酯、约0.02％w/w的丁基羟基甲苯、约2％w/w的Span80、约10％w/w的白蜡和约76.98％w/w的白凡士林。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂被配制为溶液。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂被配制成作为喷雾剂施加的溶液。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该溶液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml溶液。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该溶液包含肉豆蔻酸异丙酯、醇、十一烯酸和十二烷基硫酸钠。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该溶液包含约45％的肉豆蔻酸异丙酯、约45％的醇、约5％的十一烯酸和约5％的十二烷基硫酸钠。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该溶液包含DMSO。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该溶液包含约50％的DMSO和约50％的水。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该溶液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇和丙二醇。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该溶液包含约15％w/w的二甲基异山梨醇酯、约25％w/w的Transcutol、约12％w/w的己二醇和约5％w/w的丙二醇。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂被配制为乳膏。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该乳膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml乳膏。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂被配制为洗液。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该洗液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml洗液。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该洗液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、Carbopol Ultrez10、Penmulen TR-1和丁基羟基甲苯。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该洗液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、Carbopol Ultrez10、Penmulen TR-1、肉豆蔻酸异丙酯、油醇、丁基羟基甲苯和白凡士林。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该洗液包含约13％w/w的二甲基异山梨醇酯、约20％w/w的Transcutol、约10％w/w的己二醇、约4％w/w的丙二醇、约0.015％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.05％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约0.01％w/w的EDTA、约0.5％w/w的Carbopol Ultrez10、约0.2％w/w的Penmulen TR-1、约3％w/w的肉豆蔻酸异丙酯、约5％w/w的油醇、约0.2％w/w的丁基羟基甲苯和约5％w/w的白凡士林。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该洗液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、Carbopol Ultrez10、Penmulen TR-1、十六醇、轻质矿物油、油酸和丁基羟基甲苯。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该洗液包含约13％w/w的二甲基异山梨醇酯、约20％w/w的Transcutol、约10％w/w的己二醇、约4％w/w的丙二醇、约0.015％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.05％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约0.01％w/w的EDTA、约0.3％w/w的Carbopol Ultrez10、约0.2％w/w的Penmulen TR-1、约2％w/w的十六醇、约5.5％w/w的轻质矿物油、约5％w/w的油酸和约0.2％w/w的丁基羟基甲苯。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含皮肤渗透剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该皮肤渗透剂是DMSO。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含胶凝剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含软化剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含抗氧化剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含皮肤保护剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含刺激缓和剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含干燥感改性剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含表面活性剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含防腐剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含螯合剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，其中该局部制剂包含润滑剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含增稠剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该局部制剂包含至少一种另外的治疗剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该另外的治疗剂是抗氧化剂、抗炎剂、抗血管生成剂、抗凋亡剂、血管内皮生长因子抑制剂、抗微生物或抗病毒剂。在本文中提供的局部制剂的一些实施方案中，该另外的治疗剂是皮质类固醇。

在某些实施方案中，本文中公开了在有需要的个体中治疗炎性皮肤病的方法，包括向该个体施用治疗有效量的包含人凯莫瑞C15肽的局部制剂，其中该制剂被配制成使得对个体的全身暴露最小化。在本文中提供的方法的一些实施方案中，施用抑制抗原呈递细胞分泌一种或多种炎性细胞因子。在本文中提供的方法的一些实施方案中，施用抑制抗原呈递细胞中炎性细胞因子的NFκB核易位或NFκB介导的基因转录。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该炎性细胞因子是IL-23、TNFα、IL-1β、IL-6或RANTES。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该炎性细胞因子是IL-23。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该炎性细胞因子是TNFα。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该炎性细胞因子是IL-1β。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该炎性细胞因子是RANTES。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该抗原呈递细胞是活化的巨噬细胞、髓样树突状细胞、浆细胞样树突状细胞。在本文中提供的方法的一些实施方案中，人凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA。在本文中提供的方法的一些实施方案中，人凯莫瑞C15肽基本上由氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA组成。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该皮肤病是免疫疾病、增生性疾病、与变应原和/或刺激物的接触、皮脂脂质的过度产生、成纤维细胞疾病或其组合。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该皮肤病是牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、斑秃、硬皮病、大疱性疾病、痤疮、荨麻疹、红斑痤疮、瘢痕形成或黑素瘤。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该皮肤病是牛皮癣。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该皮肤病是皮炎。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该皮肤病是特应性皮炎。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该皮肤病是接触性皮炎。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该局部制剂是气雾剂、液体、软膏、乳膏、洗液、溶液、悬浮液、乳液、糊剂、凝胶、粉末、油膏、硬膏、涂剂、泡沫、药棒、缓释纳米颗粒、缓释微粒、生物粘合剂、贴剂、绷带或创伤敷料的形式。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该制剂被配制为软膏。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该软膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/克软膏。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该软膏包含石蜡油。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该软膏包含辛酸癸酸甘油三酯。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该软膏包含蜂蜡。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该软膏包含石蜡油、辛酸甘油三酯和蜂蜡。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该软膏包含约50％的石蜡油、约45％的辛酸甘油三酯和约5％的蜂蜡。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该软膏包含丁基羟基甲苯、PEG400、Span80、白蜡和白凡士林。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该软膏包含约0.02％w/w的丁基羟基甲苯、约15％w/w的PEG400、约2％w/w的Span80、约10％w/w的白蜡和约71.98％w/w的白凡士林。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该软膏包含丁基化二甲基异山梨醇酯、丁基羟基甲苯、Span80、白蜡和白凡士林。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该软膏包含约10％w/w的二甲基异山梨醇酯、约0.02％w/w的丁基羟基甲苯、约2％w/w的Span80、约10％w/w的白蜡和约76.98％w/w的白凡士林。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该制剂被配制为溶液。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该制剂被配制成作为喷雾剂施加的溶液。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该溶液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml溶液。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该溶液包含肉豆蔻酸异丙酯、醇、十一烯酸和十二烷基硫酸钠。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该溶液包含约45％的肉豆蔻酸异丙酯、约45％的醇、约5％的十一烯酸和约5％的十二烷基硫酸钠。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该溶液包含DMSO。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该溶液包含约50％的DMSO和约50％的水。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该溶液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇和丙二醇。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该溶液包含约15％w/w的二甲基异山梨醇酯、约25％w/w的Transcutol、约12％w/w的己二醇和约5％w/w的丙二醇。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该制剂被配制为乳膏。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该乳膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml乳膏。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该制剂被配制为洗液。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该洗液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml洗液。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该洗液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、CarbopolUltrez10、Penmulen TR-1和丁基羟基甲苯。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该洗液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、CarbopolUltrez10、Penmulen TR-1、肉豆蔻酸异丙酯、油醇、丁基羟基甲苯和白凡士林。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该洗液包含约13％w/w的二甲基异山梨醇酯、约20％w/w的Transcutol、约10％w/w的己二醇、约4％w/w的丙二醇、约0.015％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.05％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约0.01％w/w的EDTA、约0.5％w/w的Carbopol Ultrez10、约0.2％w/w的Penmulen TR-1、约3％w/w的肉豆蔻酸异丙酯、约5％w/w的油醇、约0.2％w/w的丁基羟基甲苯和约5％w/w的白凡士林。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该洗液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、Carbopol Ultrez10、Penmulen TR-1、十六醇、轻质矿物油、油酸和丁基羟基甲苯。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该洗液包含约13％w/w的二甲基异山梨醇酯、约20％w/w的Transcutol、约10％w/w的己二醇、约4％w/w的丙二醇、约0.015％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.05％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约0.01％w/w的EDTA、约0.3％w/w的CarbopolUltrez10、约0.2％w/w的Penmulen TR-1、约2％w/w的十六醇、约5.5％w/w的轻质矿物油、约5％w/w的油酸和约0.2％w/w的丁基羟基甲苯。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该局部制剂包含皮肤渗透剂。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该皮肤渗透剂是DMSO。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该局部制剂包含胶凝剂。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该局部制剂包含软化剂。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该局部制剂包含抗氧化剂。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该局部制剂包含皮肤保护剂。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该局部制剂包含刺激缓和剂。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该局部制剂包含干燥感改性剂。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该局部制剂包含表面活性剂。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该局部制剂包含防腐剂。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该局部制剂包含螯合剂。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该局部制剂包含润滑剂。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该局部制剂包含增稠剂。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该局部制剂包含至少一种另外的治疗剂。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该另外的治疗剂是抗氧化剂、抗炎剂、抗血管生成剂、抗凋亡剂、血管内皮生长因子抑制剂、抗微生物或抗病毒剂。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该另外的治疗剂是皮质类固醇。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该局部制剂被局部施加到皮肤、眼、口、鼻、***粘膜或***粘膜。在本文中提供的方法的一些实施方案中，在向该个体施用后约1-12小时，该局部制剂的施用导致大于约0.1pM-100nM、大于约1pM-10nM、大于约1pM-1nM、大于约1-100pM或者大于约1-10pM的凯莫瑞C15肽的局部组织浓度。在本文中提供的方法的一些实施方案中，该局部制剂的施用导致小于约100pM、小于约10pM、小于约1pM、小于约0.1pM或小于约0.01pM的凯莫瑞C15肽的全身浓度。

在某些实施方案中，本文中公开了人凯莫瑞C15肽用于制备局部制剂的用途，该局部制剂包含用于治疗炎性皮肤病的治疗有效量的肽，其中该制剂被配制成使全身暴露最小化。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该人凯莫瑞C15肽的量对于抑制抗原呈递细胞分泌一种或多种炎性细胞因子是有效的。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该人凯莫瑞C15肽的量对于抑制抗原呈递细胞中炎性细胞因子的NFκB核易位或NFκB介导的基因转录是有效的。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该炎性细胞因子是IL-23、TNFα、IL-1β、IL-6或RANTES。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该炎性细胞因子是IL-23。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该炎性细胞因子是TNFα。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该炎性细胞因子是IL-1β。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该炎性细胞因子是RANTES。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该抗原呈递细胞是活化的巨噬细胞、髓样树突状细胞、浆细胞样树突状细胞。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA。在本文中提供的用途的一些实施方案中，其中凯莫瑞C15肽基本上由氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA组成。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该皮肤病是免疫疾病、增生性疾病、与变应原和/或刺激物的接触、皮脂脂质的过度产生、成纤维细胞疾病或其组合。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该皮肤病是牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、斑秃、硬皮病、大疱性疾病、痤疮、荨麻疹、红斑痤疮、瘢痕形成或黑素瘤。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该皮肤病是牛皮癣。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该皮肤病是皮炎。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该皮肤病是特应性皮炎。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该皮肤病是接触性皮炎。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该局部制剂是气雾剂、液体、软膏、乳膏、洗液、溶液、悬浮液、乳液、糊剂、凝胶、粉末、油膏、硬膏、涂剂、泡沫、药棒、缓释纳米颗粒、缓释微粒、生物粘合剂、贴剂、绷带或创伤敷料的形式。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该局部制剂被配制为软膏。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该软膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/克软膏。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该软膏包含石蜡油。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该软膏包含辛酸癸酸甘油三酯。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该软膏包含蜂蜡。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该软膏包含石蜡油、辛酸甘油三酯和蜂蜡。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该软膏包含约50％的石蜡油、约45％的辛酸甘油三酯和约5％的蜂蜡。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该软膏包含丁基羟基甲苯、PEG400、Span80、白蜡和白凡士林。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该软膏包含约0.02％w/w的丁基羟基甲苯、约15％w/w的PEG400、约2％w/w的Span80、约10％w/w的白蜡和约71.98％w/w的白凡士林。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该软膏包含丁基化二甲基异山梨醇酯、丁基羟基甲苯、Span80、白蜡和白凡士林。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该软膏包含约10％w/w的二甲基异山梨醇酯、约0.02％w/w的丁基羟基甲苯、约2％w/w的Span80、约10％w/w的白蜡和约76.98％w/w的白凡士林。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该局部制剂被配制为溶液。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该局部制剂被配制成作为喷雾剂施加的溶液。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该溶液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml溶液。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该溶液包含肉豆蔻酸异丙酯、醇、十一烯酸和十二烷基硫酸钠。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该溶液包含约45％的肉豆蔻酸异丙酯、约45％的醇、约5％的十一烯酸和约5％的十二烷基硫酸钠。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该溶液包含DMSO。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该溶液包含约50％的DMSO和约50％的水。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该溶液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇和丙二醇。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该溶液包含约15％w/w的二甲基异山梨醇酯、约25％w/w的Transcutol、约12％w/w的己二醇和约5％w/w的丙二醇。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该局部制剂被配制为乳膏。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该乳膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml乳膏。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该局部制剂被配制为洗液。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该洗液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml洗液。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该洗液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、Carbopol Ultrez10、Penmulen TR-1和丁基羟基甲苯。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该洗液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、Carbopol Ultrez10、Penmulen TR-1、肉豆蔻酸异丙酯、油醇、丁基羟基甲苯和白凡士林。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该洗液包含约13％w/w的二甲基异山梨醇酯、约20％w/w的Transcutol、约10％w/w的己二醇、约4％w/w的丙二醇、约0.015％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.05％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约0.01％w/w的EDTA、约0.5％w/w的Carbopol Ultrez10、约0.2％w/w的Penmulen TR-1、约3％w/w的肉豆蔻酸异丙酯、约5％w/w的油醇、约0.2％w/w的丁基羟基甲苯和约5％w/w的白凡士林。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该洗液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、Carbopol Ultrez10、PenmulenTR-1、十六醇、轻质矿物油、油酸、丁基羟基甲苯。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该洗液包含约13％w/w的二甲基异山梨醇酯、约20％w/w的Transcutol、约10％w/w的己二醇、约4％w/w的丙二醇、约0.015％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.05％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约0.01％w/w的EDTA、约0.3％w/w的Carbopol Ultrez10、约0.2％w/w的Penmulen TR-1、约2％w/w的十六醇、约5.5％w/w的轻质矿物油、约5％w/w的油酸和约0.2％w/w的丁基羟基甲苯。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该局部制剂包含皮肤渗透剂。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该皮肤渗透剂是DMSO。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该局部制剂包含胶凝剂。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该局部制剂包含软化剂。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该局部制剂包含抗氧化剂。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该局部制剂包含皮肤保护剂。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该局部制剂包含刺激缓和剂。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该局部制剂包含干燥感改性剂。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该局部制剂包含表面活性剂。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该局部制剂包含防腐剂。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该局部制剂包含螯合剂。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该局部制剂包含润滑剂。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该局部制剂包含增稠剂。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该局部制剂包含至少一种另外的治疗剂。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该另外的治疗剂是抗氧化剂、抗炎剂、抗血管生成剂、抗凋亡剂、血管内皮生长因子抑制剂、抗微生物或抗病毒剂。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该另外的治疗剂是皮质类固醇。在本文中提供的用途的一些实施方案中，该局部制剂被配制为用于施加到皮肤、眼、口、鼻、***粘膜或***粘膜。

附图说明

在所附权利要求书中详细阐明了本发明的新颖特征。通过参考以下阐明了说明性实施方案的详细说明(其中利用了本发明的原理)和附图，将获得对本发明特征和优点的更好的理解，附图中：

图1举例说明了人凯莫瑞C15和C17肽对IFNγ/LPS刺激的人巨噬细胞中的细胞因子产生的效果。A)15小时的IL-1β；B)15小时的RANTES；C)RANTES(从6到15小时的差异)；D)15小时的IL-12p40；和E)15小时的IL-10。

图2举例说明了在凯莫瑞、人凯莫瑞C15、16或C17肽、或者小鼠凯莫瑞C15肽的存在下，ChemR23和GPR1受体的激动剂和拮抗剂剂量响应曲线。

图3举例说明了由FYFP基序的修饰引起的人凯莫瑞C15肽抗炎活性的损失。

具体实施方式

在某些实施方案中，本文中公开了凯莫瑞C15肽。本文中进一步公开了包含凯莫瑞C15肽和任选的药学上可接受的赋形剂的局部制剂。本文中另外公开了在有需要的个体中治疗炎性皮肤病的方法，包括施用本文中公开的凯莫瑞C15肽或者包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部制剂。本文中进一步公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子或趋化因子的活性的方法，包括施用本文中公开的凯莫瑞C15肽或者包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部制剂。在某些实施方案中，本文中还公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子的核易位或NFκB介导的基因转录的方法，包括施用本文中公开的凯莫瑞C15肽或者包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部制剂。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是凯莫瑞C15肽的盐。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是羧化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是酰胺化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是环状的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽与天然存在的凯莫瑞C15肽至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同源。

某些术语

如本文中使用的，“凯莫瑞C15肽”是指包含氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA的肽，该氨基酸序列是人凯莫瑞多肽、人凯莫瑞C15肽的物种变体(例如小鼠或大鼠凯莫瑞C15肽)或者如本文中所述的人凯莫瑞C15肽的其它变体的序列。

如本文中使用的，“肽”旨在具有本领域公认的含义，即：通过酰胺键连接的两个或更多个氨基酸，例如，式--C(＝O)CH(侧链)NH--的重复单元，其最简单的形式终止于胺或羧酸。如本领域普通技术人员将认识到的，对肽主链进行多种修饰而不改变分子的整体性质是可能的，包括末端基团的修饰，例如本文中描述的那些修饰。

如本文中使用的，“氨基酸”旨在具有本领域公认的含义，即：通式HOC(＝O)CH(侧链)(NH2)的羧酸。氨基酸的侧链是本领域公知的，并且包括天然存在的和非天然存在的部分。非天然存在的(即，非天然的)氨基酸侧链是例如氨基酸类似物中用来代替天然存在的氨基酸侧链的部分。

术语“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用。如本文中使用的，它们意指任何哺乳动物。在一方面，该哺乳动物是人。这些术语均不要求该个体/患者/受试者处于医疗专业人员(例如，医生、护士、医师助理、注册护士、执业护士、临终关怀工作人员、护理员等等)的护理下。

术语“治疗”(treat、treating或treatment)及本文中使用的其它语法等同物，包括减轻、缓和、抑制、减少或改善疾病或疾病的症状，延迟其发作，阻止其进展，和/或诱导其消退。该术语还包括疾病的预防性治疗。该术语进一步包括获得任何治疗益处。治疗益处意指所治疗的基础疾病的根除或改善，和/或与基础疾病有关的一种或多种生理学症状的根除或改善，使得在个体中观察到或察觉到改善。

术语“预防(prevent、preventing或prevention)”及本文中使用的其它语法等同物，包括抑制(阻止或停止)疾病的发展和/或抑制(阻止或停止)疾病的进一步进展。这些术语旨在包括预防。为了获得预防益处，将该组合物施用于处于特定疾病发展风险中的个体，或者报告了疾病的一种或多种生理学症状的个体，或者处于疾病复发风险中的个体。

如本文中使用的术语“有效量”或“治疗有效量”，是指实现所需结果(例如，将所治疗的疾病、病症或病状的一个或多个症状减轻到某种程度)的药剂(例如，凯莫瑞C15肽)的施用量。在某些情况下，该结果是疾病的至少一种指征、症状或病因的减少和/或减轻，或者是生物***的任何其它期望的变化。在某些情况下，治疗用途的“有效量”是提供疾病、病症或病状的至少一种症状在临床上显著减轻所需的、包含本文所述药剂的组合物的量。采用任何合适的技术(例如，剂量递增研究)来确定在任何个体情况中的合适的“有效量”。例如，如本文中使用的，局部施加到组织的局部药剂(例如，凯莫瑞C15肽)的合适的有效量是足以达到局部治疗浓度的量，该浓度已经在体外证明可抑制与炎症有关的细胞过程，例如NFκB的抑制和/或对一种或多种炎性细胞因子的产生和/或分泌的抑制。

如本文中使用的，术语“给药”、“施用”等是指用来使凯莫瑞C15肽能够递送到生物作用所需部位(例如，皮肤病的部位)的方法。这些方法包括用于皮肤(即，局部)给药的任何合适的方法。

如本文中使用的，术语“制剂”或“组合物”可互换使用。它们意指包含本文中公开的凯莫瑞C15肽和药学上可接受的赋形剂的产品。

如本文中使用的，“局部”给药是指施用到受试者的皮肤、眼或粘膜表面，如口、鼻、***或***的表面)。

如本文中使用的“局部治疗”是指对免疫或炎性疾病的治疗，其中将药物局部递送，而不是通过全身递送来递送。在一些实施方案中，这包括许多不同的局部区域或几个不同的局部区域，例如在皮肤的治疗中，其中药物被施加到皮肤上的多个不同的位置或几个不同的位置，并且其中通过透过皮肤的吸收来将药物递送到皮肤内和接近皮肤的组织。在一些实施方案中，药物被递送到粘膜表面，例如口、鼻、***或***，并透过在粘膜内或接近粘附的组织的上皮表面而吸收。

如本文中使用的，“局部组织浓度”是指在已经递送并吸收了凯莫瑞C15肽的组织区域内凯莫瑞C15肽的浓度。

如本文中使用的，术语“药学上可接受的”是指不会消除本文所述的药剂的生物活性或性质并且相对无毒(即，该材料的毒性不会明显超过该材料的益处)的材料。

凯莫瑞C-端肽和炎性皮肤病的概述

在某些情况下，皮肤病的特征是皮肤中增加的炎症。在某些情况下，皮肤病是由包括巨噬细胞、树突细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞和NK细胞在内的炎症细胞向皮肤组织中的浸润引起的。来自这些细胞的抗原呈递激活了皮肤病中的自反应性T-细胞。目前已经批准的针对皮肤病的疗法包括抗体和生物制剂靶向细胞因子，包括，例如TNFα、IL-12、IL-13、IL-1β和/或IL-6。这些制剂的效力与在患病皮肤组织中TNFα、IL-12、IL-13、IL-1β和/或IL-6水平的减少有关。与炎性皮肤病症和疾病有关的另外的细胞因子包括但不限于IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30以及TNF家族成员、IFN家族成员、RANTES、MCP-1和MIP-1。这些抗细胞因子抗体和生物制剂通常是全身给药，因而导致全身的免疫抑制，这使患者处于增大的无意副作用(包括增加的感染和死亡)的风险中。在一个例子中，在几例PML和死亡病例与其应用相关联后，将单克隆抗体Raptiva(一种已批准的牛皮癣治疗)从市场上撤除。

凯莫瑞，也称作视黄酸受体应答蛋白2(RARRES2)、他扎罗汀诱导的基因2蛋白(TIG2)或RAR响应性蛋白TIG2，是一种157个氨基酸的血浆蛋白质，它是由其163个氨基酸的前体—原凯莫瑞(prochemerin)—的酶切而产生的。

人凯莫瑞源具有氨基酸序列：MRRLLIPLALWLGAVGVGVAELTEAQRRGLQVALEEFHKHPPVQWAFQETSVESAVDTPFPAGIFVRLEFKLQQTSCRKRDWKKPECKVRPNGRKRKCLACIKLGSEDKVLGRLVHCPIETQVLREAEEHQETQCLRVQRAGEDPHSFYFPGQFAFSKALPRS。

成熟人凯莫瑞具有氨基酸序列：VGVAELTEAQRRGLQVALEEFHKHPPVQWAFQETSVESAVDTPFPAGIFVRLEFKLQQTSCRKRDWKKPECKVRPNGRKRKCLACIKLGSEDKVLGRLVHCPIETQVLREAEEHQETQCLRVQRAGEDPHSFYFPGQFAFSKALPRS。

小鼠凯莫瑞源具有氨基酸序列：

MKCLLISLALWLGTVGTRGTEPELSETQRRSLQVALEEFHKHPPVQLAFQEIGVDRAEEVLFSAGTFVRLEFKLQQTNCPKKDWKKPECTIKPNGRRRKCLACIKMDPKGKILGRIVHCPILKQGPQDPQELQCIKIAQAGEDPHGYFLPGQFAFSRALRTK。

成熟小鼠凯莫瑞具有氨基酸序列：

TEPELSETQRRSLQVALEEFHKHPPVQLAFQEIGVDRAEEVLFSAGTFVRLEFKLQQTNCPKKDWKKPECTIKPNGRRRKCLACIKMDPKGKILGRIVHCPILKQGPQDPQELQCIKIAQAGEDPHGYFLPGQFAFSRALRTK。

大鼠凯莫瑞源具有氨基酸序列：

TELELSETQRRGLQVALEEFHRHPPVQWAFQEIGVDSADDLFFSAGTFVRLEFKLQQTSCLKKDWKKPECTIKPNGRKRKCLACIKLDPKGKVLGRMVHCPILKQGPQQEPQESQCSKIAQAGEDSRIYFFPGQFAFSRALQSK。

成熟小鼠凯莫瑞具有氨基酸序列：

MKCLLISLALWLGTADIHGTELELSETQRRGLQVALEEFHRHPPVQWAFQEIGVDSADDLFFSAGTFVRLEFKLQQTSCLKKDWKKPECTIKPNGRKRKCLACIKLDPKGKVLGRMVHCPILKQGPQQEPQESQCSKIAQAGEDSRIYFFPGQFAFSRALQSK。

凯莫瑞是通过G蛋白偶联受体ChemR23起作用的强力巨噬细胞化学引诱物。小鼠凯莫瑞的蛋白水解组合物在Chem23受体的存在下抑制巨噬细胞活化和对炎症的抑制。小鼠凯莫瑞的15个氨基酸的C端肽(mC15)(AGEDPHGYFLPGQFA)在ChemR23的存在下抑制巨噬细胞的活化。如本文中提供的数据所示，人凯莫瑞C15肽(例如，AGEDPHSFYFPGQFA)也是强力的炎性抑制剂。

因此，在某些实施方案中，本文中公开了调节表达凯莫瑞GPCR受体ChemR23的细胞的活性的方法。在一些实施方案中，这些细胞是抗原呈递细胞。在一些实施方案中，这些细胞尤其包括巨噬细胞、树突细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞和NK细胞，它们是与炎性皮肤病有关的细胞因子的来源。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽起到减少表达ChemR23的细胞分泌细胞因子的作用。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽减少炎性细胞因子如IL-23、TNFα、IL-1β、IL-6和RANTES的释放。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽减少IL-23的释放。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽减少TNFα的释放。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽减少IL-1β的释放。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽减少IL-6的释放。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽减少RANTES的释放。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽防止炎性免疫细胞的募集。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽抑制炎性细胞因子如IL-23、TNFα、IL-1β、IL-6和RANTES的转录。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽抑制IL-23的转录。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽抑制TNFα的转录。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽抑制IL-1β的转录。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽抑制IL-6的转录。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽抑制RANTES的转录。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽防止炎性免疫细胞的募集。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽防止炎性免疫细胞的活化。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽抑制T细胞的活化。

如本文中提供的数据所示，凯莫瑞C15肽不是与ChemR23结合的凯莫瑞的直接竞争性抑制剂。因此，凯莫瑞C15肽表现出显性阴性抑制剂、偏倚配体或变构拮抗剂的性质。因而，它们能够经由凯莫瑞/ChemR23信号传导和/或与ChemR23的辅助蛋白质有关的信号传导，有利地阻断炎性信号(例如，细胞因子释放)，而不会由于抑制“正常”的凯莫瑞/ChemR23和/或与ChemR23的辅助蛋白质有关的信号传导而导致“副作用”。此外，C15肽抑制由TNFα、IFNγ、LPS、酵母聚糖和其它不直接通过ChemR23发信号的刺激物刺激的炎性过程。以这种方式，C15肽表现出NFκB途径抑制剂的性质。因而，它们能够通过防止NFκB活化、核易位、细胞因子基因转录和/或细胞因子释放而有利地阻断炎性信号(例如，细胞因子释放)，而不表现出肾上腺抑制(adrenosuppression)或与皮质类固醇有关的其它副作用。

此外，如本文中提供的数据所示，凯莫瑞C15肽含有FYFP基序，并且如果该肽在FYFP基序中被修饰为FYAP或YFAP则丧失在刺激的巨噬细胞中抑制炎性细胞因子产生的能力。在人C15中，FYFP基序体现在它的精确FYFP序列中，而在鼠C15中，FYFP基序体现在YFLP氨基酸序列中。FYFP基序类似于PP2A调节性B-亚单位的保守FYFP基序。B-亚单位与PP2A核心酶A和C亚单位的结合取决于FYFP基序(Davis AJ等人,J Biol Chem.2008；283:16104-14)。在静止状态下，蛋白磷酸酶2A(PP2A)核心酶与IKK(IκB激酶)缔合，该激酶使IκB磷酸化并将它维持在无活性的非磷酸化的状态。此外，PP2A核心与NFκB/IκB复合物的NFκB缔合，将其维持在静止的非磷酸化状态。在NFκB途径的活化期间，NFκB和IκB被磷酸化，并且与PP2A调节性B-亚单位的缔合削弱了PP2A与NFκB/IκB的缔合。IκB也得到释放，从而使得NFκB可易位到核，在核中它参与细胞因子转录，包括IL-23转录的诱导。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽与PP2A的结合干扰了调节性B-亚单位与复合物的结合，从而将NFκB/IκB稳定在静止状态。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽通过抑制从NFκB释放IκB来抑制细胞因子产生，这阻止了核易位和基因活化。

在某些实施方案中，本文中描述了用于治疗炎性皮肤病的包含凯莫瑞C15肽的局部制剂。在一些实施方案中，该炎性皮肤病是慢性发疱性疾病、痤疮、牛皮癣、皮炎(例如，接触性或特应性皮炎)、湿疹、扁平苔癣、斑秃、荨麻疹、红斑痤疮、瘢痕形成(即，瘢痕(例如，瘢痕疙瘩伤疤或肥厚性瘢痕)的形成)和/或黑素瘤。在一些实施方案中，该炎性皮肤病是牛皮癣。在一些实施方案中，该炎性皮肤病是皮炎。在一些实施方案中，该炎性皮肤病是特应性皮炎。在一些实施方案中，该炎性皮肤病是接触性皮炎。在一些实施方案中，本文中公开的局部制剂包含治疗有效量的凯莫瑞C15肽。本文中公开的局部制剂将治疗水平的凯莫瑞C15肽在角质层下递送到表皮和真皮，并提供对皮肤病，特别是对炎性皮肤病的增强的治疗。

本文中还公开了施用包含凯莫瑞C15肽的局部制剂的方法。在一个方面，凯莫瑞C15肽的局部制剂提供了对皮肤病状的局部治疗。在一个方面，用凯莫瑞C15肽对皮肤病状的局部治疗减少了与凯莫瑞C15肽全身给药有关的可能的副作用。在一个方面，凯莫瑞C15肽向哺乳动物的局部给药使凯莫瑞C15肽的全身吸收最小化。在一些实施方案中，在与变应原和/或刺激物接触之前或之后施用本文中公开的局部制剂。

在某些实施方案中，与目前批准的用于治疗皮肤病的局部药剂相比，针对皮肤病局部施加的凯莫瑞C15肽将具有更少的或严重性更低的副作用。这些批准的局部药剂包括类固醇(例如，皮质类固醇)和钙依赖磷酸酶拮抗剂(例如，Elidel)，其在皮肤病的治疗中局部使用时，具有使皮肤变薄、白内障、青光眼和/或肿瘤的已知风险。在某些实施方案中，针对皮肤病局部施加的凯莫瑞C15肽是天然存在的生物制剂，比目前批准的用于治疗皮肤病的全身生物制剂具有更少的或严重性更低的副作用。这些批准的全身生物制剂包括单克隆抗体(例如，Stelara)和融合蛋白(例如，Enbrel)，其具有已知的抗原反应、感染和恶性肿瘤的风险。

在某些实施方案中，凯莫瑞C15肽被配制用于局部给药，以使凯莫瑞C15肽的全身暴露最小化。在某些实施方案中，设计凯莫瑞C15肽的局部制剂，以使凯莫瑞C15肽的全身暴露最小化(例如，排除特定的赋形剂，这些赋形剂可能导致凯莫瑞C15肽穿透皮肤并且变得可到达全身)。在一些实施方案中，全身暴露的最小化减少了施用凯莫瑞C15肽的不希望的副作用(例如，对身体的非靶向部分的作用)。

本文中公开了凯莫瑞C15肽在药物制备中的用途，该药物适合于向哺乳动物局部给药，以治疗或预防皮肤疾病、病症或病状。

本文中描述了使用凯莫瑞C15肽的、适合于局部给药的药物组合物、治疗方法、配制局部制剂的方法、生产方法、制备方法、治疗策略。

凯莫瑞C15肽

本文中提供的用于给药的凯莫瑞C15肽表现出一种或多种作为炎性疾病或病症的局部治疗有用的性质或活性。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽抑制炎症。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽抑制与皮肤疾病或病症有关的炎症。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽抑制与炎症有关的一种或多种细胞过程。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽抑制一种或多种炎性细胞因子的释放。示例性的炎性细胞因子包括但不限于IL-23、IL-12、TNFα、IL-1β、IL-6或RANTES。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽抑制IL-23、IL-12、TNFα、IL-1β、IL-6或RANTES的释放。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽抑制一种或多种炎性细胞因子的转录。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽抑制IL-23、IL-12、TNFα、IL-1β、IL-6或RANTES的转录。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽抑制一种或多种炎性细胞因子的产生。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽抑制IL-23、IL-12、TNFα、IL-1β、IL-6或RANTES的产生和/或释放。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽抑制免疫细胞产生和/或释放一种或多种炎性细胞因子。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽抑制免疫细胞产生和/或释放IL-23、IL-12、TNFα、IL-1β、IL-6或RANTES。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽抑制抗原呈递细胞产生和/或释放一种或多种炎性细胞因子。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽抑制抗原呈递细胞产生和/或释放IL-23、IL-12、TNFα、IL-1β、IL-6或RANTES。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽抑制在髓样树突状细胞(mDC)、浆细胞样树突状细胞(pDC)或巨噬细胞中一种或多种炎性细胞因子的产生和/或释放。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽抑制髓样树突状细胞(mDC)、浆细胞样树突状细胞(pDC)或巨噬细胞中IL-23、IL-12、TNFα、IL-1β、IL-6或RANTES的产生和/或释放。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽抑制表达ChemR23受体的免疫细胞产生和/或释放一种或多种炎性细胞因子。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽抑制表达ChemR23受体的免疫细胞产生和/或释放IL-23、IL-12、TNFα、IL-1β、IL-6或RANTES。

在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽抑制NF-κB的活化。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽抑制与炎症有关的NF-κB的活化。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽抑制在表达ChemR23受体的细胞中NF-κB的活化。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽与蛋白磷酸酶2A核心酶结合。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽防止IκB从NF-κB的释放。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽防止NF-κB的核易位。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽抑制Th1和/或Th17T-细胞活化。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽抑制与炎症有关的Th1和/或Th17T-细胞活化。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是任何适合于局部给药的凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包括氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽具有基本由氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA组成的氨基酸序列。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是小鼠凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AGEDPHGYFLPGQFA。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽具有基本由氨基酸序列AGEDPHGYFLPGQFA组成的氨基酸序列。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是包含来源于人凯莫瑞C15肽和非人凯莫瑞C15肽的氨基酸序列的嵌合凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是包含来源于人凯莫瑞C15肽和小鼠凯莫瑞C15肽的氨基酸序列的嵌合凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AGEDPHGYYFPGQFA。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽具有基本由氨基酸序列AGEDPHGYYFPGQFA组成的氨基酸序列。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是包含氨基酸序列AGEDPHSX₁X₂X₃PGQFA的肽，其中X₁、X₂和X₃是疏水性氨基酸。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是包含氨基酸序列AGEDPHSX₁X₂X₃PGQFA的肽，其中X₁、X₂和X₃是芳香族氨基酸。在一些实施方案中，X₁是酪氨酸或苯丙氨酸。在一些实施方案中，X₂是酪氨酸或苯丙氨酸。在一些实施方案中，X₂是酪氨酸或苯丙氨酸。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含来源于凯莫瑞C15肽和PP2A的调节性B-亚单位的氨基酸序列。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含来源于人凯莫瑞C15肽和PP2A的人调节性B-亚单位的氨基酸序列。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列PTFYFP。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AGEDPTFYFPGQFA。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽基本上由氨基酸序列AGEDPTFYFPGQFA组成。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA，其中该序列AGEDPHSFYFPGQFA的一个或多个氨基酸被置换。在一些实施方案中，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸被置换。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA，其中序列PHSFYFP中的一个或多个氨基酸被置换。在一些实施方案中，1、2、3、4、5、6或7个氨基酸被置换。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含L-氨基酸。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA，其中该肽包含L-氨基酸。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽具有基本上由氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA组成的氨基酸序列，其中该肽包含L-氨基酸。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含D-和/或L-氨基酸。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA，其中该肽包含D-和/或L-氨基酸。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽具有基本上由氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA组成的氨基酸序列，其中该肽包含D-和/或L-氨基酸。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA，其中该序列AGEDPHSFYFPGQFA的一个或多个氨基酸处于D-构型。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA，其中该序列AGEDPHSFYFPGQFA的每个氨基酸处于D-构型。在这样的例子中，其中该序列的每个氨基酸处于D-构型的序列被称作反倒位(retroinverso)肽序列。在这样的例子中，该凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AFQGPFYFSHPDEGA。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含如下氨基酸序列，该氨基酸序列包含代表人凯莫瑞序列的凯莫瑞C-端片段(例如，AGEDPHSFYFPGQFA)的反倒位序列。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含如下氨基酸序列，该氨基酸序列包含代表非人凯莫瑞序列如小鼠凯莫瑞C15肽的凯莫瑞C-端片段(例如AGEDPHGYYFPGQFA)的反倒位序列。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含衍生物或类似物，其中置换的氨基酸残基不是由遗传密码编码的氨基酸残基(即，非天然氨基酸)。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含一个或多个非天然氨基酸。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA，其中一个或多个氨基酸是非天然氨基酸。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽具有基本上由氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA组成的氨基酸序列，其中一个或多个氨基酸是非天然氨基酸。

可并入提供的凯莫瑞C15肽的非天然氨基酸的例子包括但不限于：高丝氨酸(hSer)、高丝氨酸内酯(hSerlac)、高半胱氨酸(Hcy)、高精氨酸(hArg)、高瓜氨酸(Hci)、青霉胺(Pen)、Na-甲基精氨酸(N-MeArg)、正亮氨酸(Nle)、正缬氨酸(Nval)、正异亮氨酸(NIle)、N-甲基异亮氨酸(N-MeIle)、苯基甘氨酸(PhG)、叔丁基甘氨酸(Tle)、羟脯氨酸(Hyp)、3,4-脱氢脯氨酸(Δ-Pro)、焦谷氨酰胺(Pyr、Glp)、鸟氨酸(Orn)、1-氨基异丁酸(1-Aib)、2-氨基异丁酸(2-Aib)、2-氨基丁酸(2-Abu)、4-氨基丁酸(4-Abu)、2,4-二氨基丁酸(A2bu)、α-氨基辛二酸(Asu)、合欢氨酸(Abz)、β-环己基丙氨酸(Cha)、3-(1-萘基)丙氨酸(1-Nal)、3-(2-萘基)丙氨酸(2-Nal)、瓜氨酸(Cit)、哌可林酸(Pip)、4-氯苯丙氨酸(4-ClPhe)、4-氟苯丙氨酸(4-FPhe)、肌氨酸(Sar)和1-氨基丙烷羧酸(1-NCPC)。另外的非天然氨基酸包括但不限于在美国专利申请公开号2004/0121438和美国专利号US5656727中公开的那些非天然氨基酸。天然和非天然氨基酸两者都可从例如NovaBiochem(San Diego,CA,USA)和Bachem(Torrance,CA,USA)的供应商商购获得。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸是非天然氨基酸。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽具有基本上由氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA组成的氨基酸序列，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸是非天然氨基酸。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AGEDPHX₁FYFPGQFA，其中X₁是非天然氨基酸。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽具有基本上由氨基酸序列AGEDPHX₁FYFPGQFA组成的氨基酸序列，其中X₁是非天然氨基酸。在一些实施方案中，X₁是氨基酸丝氨酸的衍生物。在一些实施方案中，X₁是高丝氨酸。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AGEDPHSX₁YFPGQFA，其中X₁是非天然氨基酸。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽具有基本上由氨基酸序列AGEDPHSX₁YFPGQFA组成的氨基酸序列，其中X₁是非天然氨基酸。在一些实施方案中，X₁是氨基酸苯丙氨酸或酪氨酸的衍生物。在一些实施方案中，X₁是对氯苯丙氨酸。在一些实施方案中，X₁是萘基丙氨酸。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AGEDPHSX₁YX₂PGQFA，其中X₁和X₂是非天然氨基酸。在一些实施方案中，X₁和X₂是相同的非天然氨基酸。在一些实施方案中，X₁和X₂是不同的非天然氨基酸。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽具有基本上由氨基酸序列AGEDPHSX₁YX₂PGQFA组成的氨基酸序列，其中X₁和X₂是非天然氨基酸。在一些实施方案中，X₁和X₂是相同的非天然氨基酸。在一些实施方案中，X₁和X₂是不同的非天然氨基酸。在一些实施方案中，X₁是芳香族非天然氨基酸。在一些实施方案中，X₁是氨基酸苯丙氨酸或酪氨酸的衍生物。在一些实施方案中，X₁是对氯苯丙氨酸。在一些实施方案中，X₁是萘基丙氨酸。在一些实施方案中，X₂是芳香族非天然氨基酸。在一些实施方案中，X₂是对氯苯丙氨酸。在一些实施方案中，X₂是萘基丙氨酸。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AGEDPHSX₁X₂X₃PGQFA，其中X₁、X₂和X₃是非天然氨基酸。在一些实施方案中，X₁和X₂是相同的非天然氨基酸。在一些实施方案中，X₁和X₂是不同的非天然氨基酸。在一些实施方案中，X₁和X₃是相同的非天然氨基酸。在一些实施方案中，X₁和X₃是不同的非天然氨基酸。在一些实施方案中，X₂和X₃是相同的非天然氨基酸。在一些实施方案中，X₂和X₃是不同的非天然氨基酸。在一些实施方案中，X₁、X₂和X₃是相同的非天然氨基酸。在一些实施方案中，X₁、X₂和X₃是不同的非天然氨基酸。在一些实施方案中，X₁是芳香族非天然氨基酸。在一些实施方案中，X₁是氨基酸苯丙氨酸或酪氨酸的衍生物。在一些实施方案中，X₁是对氯苯丙氨酸。在一些实施方案中，X₁是萘基丙氨酸。在一些实施方案中，X₂是芳香族非天然氨基酸。在一些实施方案中，X₂是氨基酸苯丙氨酸或酪氨酸的衍生物。在一些实施方案中，X₂是对氯苯丙氨酸。在一些实施方案中，X₂是萘基丙氨酸。在一些实施方案中，X₃是芳香族非天然氨基酸。在一些实施方案中，X₃是氨基酸苯丙氨酸或酪氨酸的衍生物。在一些实施方案中，X₃是对氯苯丙氨酸。在一些实施方案中，X₃是萘基丙氨酸。

在一些实施方案中，非天然氨基酸选自可商购获得的氨基酸。在一些实施方案中，非天然氨基酸选自在自然界中不存在的D-构型、L-构型或非手性氨基酸(例如，在Accelrys Available ChemicalsDirectory(ACD)中所列的，http://accelrys.com)。在一些实施方案中，选择非天然氨基酸，用于改善该肽的可溶性、稳定性、效力、作用机理和/或药学性质。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽包含如下氨基酸序列，该氨基酸序列包含含有一种或多种非天然氨基酸的嵌合序列和反倒位序列，该非天然氨基酸选自可商购获得的非天然氨基酸(例如，在Accelrys Available Chemicals Directory(ACD)中所列的，http://accelrys.com)以及是为了改善该肽的可溶性、稳定性、效力、作用机理和/或药学性质而选择的。

在一些实施方案中，与具有氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFAF的人凯莫瑞C16肽相比，该凯莫瑞C15肽表现出增加的对刺激的巨噬细胞中细胞因子产生的抑制。在一些实施方案中，与具有氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFAF的人凯莫瑞C16肽相比，该凯莫瑞C15肽表现出增加的对刺激的巨噬细胞中IL-23产生的抑制。

在一些实施方案中，与具有氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFAFS的人凯莫瑞C17肽相比，该凯莫瑞C15肽表现出增加的对刺激的巨噬细胞中细胞因子产生的抑制。在一些实施方案中，与具有氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFAFS的人凯莫瑞C17肽相比，该凯莫瑞C15肽表现出增加的对刺激的巨噬细胞中IL-23产生的抑制。

在一些实施方案中，与具有氨基酸序列AGEDPHGYFLPGQFA的小鼠凯莫瑞C15肽相比，该凯莫瑞C15肽表现出增加的对刺激的巨噬细胞中细胞因子产生的抑制。在一些实施方案中，与具有氨基酸序列AGEDPHGYFLPGQFA的小鼠凯莫瑞C15肽相比，该凯莫瑞C15肽表现出增加的对刺激的巨噬细胞中IL-23产生的抑制。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽不表现出对Chem23受体的激动剂活性。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是肽盐，例如药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐。通过已知的方法制备肽或功能等同物的盐，这些方法一般包括肽与药学上可接受的酸混合以形成酸加成盐，或者肽与药学上可接受的碱混合以形成碱加成盐。酸或碱是否是药学上可接受的，可以由本领域技术人员在考虑了该化合物的特定的预期用途之后轻易地确定。取决于预期的用途，药学上可接受的酸包括有机和无机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、羟基乙酸、草酸、丙酮酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、肉桂酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、高氯酸、磷酸和硫氰酸，它们与肽和功能等同物的游离氨基形成铵盐。与肽和功能等同物的游离羧基形成羧酸盐的药学上可接受的碱包括乙胺、甲胺、二甲胺、三乙胺、异丙胺、二异丙胺和其它的单、二或三烷基胺以及芳基胺。另外，还包括药学上可接受的溶剂化物、复合物或加合物，例如水合物或醚合物(ethurates)；碱金属盐，例如锂、钠或钾盐；或其它的盐，例如但不限于钙镁铝、锌或铁盐。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是包含一种或多种凯莫瑞C15肽的多聚体。

肽的修饰

在一些实施方案中，进一步修饰该凯莫瑞C15肽，以改善该凯莫瑞C15肽的一种或多种性质。示例性的性质包括但不限于该凯莫瑞C15肽的可溶性、稳定性、效力、作用机理、被检测到的能力和/或药学性质。通常，该修饰不会显著降低凯莫瑞C15肽的治疗性质，例如凯莫瑞C15肽的抗炎性，例如包括抑制NFκB和一种或多种炎性细胞因子(例如，IL-23、IL-12、TNFα、IL-1β、IL-6或RANTES)的分泌和/或产生。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽通过自然过程进一步修饰，例如加工和其它已知的翻译后修饰，或者通过本领域公知的化学或酶技术进一步修饰。已知的修饰包括但不限于：乙酰化、酰化、ADP-核糖基化、酰胺化、黄素的共价连接、血红素部分的共价连接、核苷酸或核苷酸衍生物的共价连接、脂质或脂质衍生物的共价连接、磷脂酰肌醇的共价连接、交联、环化、二硫键形成、脱甲基化、共价交联的形成、半胱氨酸的形成、焦谷氨酸的形成、甲酰化、γ-羧基化、糖基化、GPI锚形成、羟基化、碘化、甲基化、豆蔻酰化、氧化、蛋白水解加工、磷酸化、异戊烯化、外消旋化、硒化、硫酸化、转移-RNA介导的氨基酸向蛋白质的添加，例如精氨酰化和泛素化。

在一些实施方案中，该修饰增加了凯莫瑞C15肽的溶解度。在一个例子中，酰胺化增加了凯莫瑞C15肽的溶解度。在一些实施方案中，该修饰使得凯莫瑞C15肽对蛋白酶降解更较不敏感。在一些实施方案中，该修饰增加了凯莫瑞C15肽穿透皮肤的能力。在一个实施方案中，脂化增加了凯莫瑞C15肽穿透皮肤的能力。在一些实施方案中，该肽的N-端氨基的氢被替换。在一些实施方案中，该肽的整个N-端氨基被替换。在一些实施方案中，C-端羧基的羟基(OH)被替换。在一些实施方案中，整个C-端羧基被替换。

在一些实施方案中，被修饰的凯莫瑞C15肽的官能团包括羟基、氨基、胍基、羧基、酰胺、苯酚、咪唑(imidizole)环或巯基。这些基团的示例性的非限制性反应包括羟基被烷基卤的乙酰化；羧基的酯化、酰胺化或氢化(即，还原成醇)；氨基(例如，肽的伯氨基或赖氨酸残基的氨基)的脱酰胺化、酰化、烷基化、芳基化；酪氨酸酚基的卤化或硝化。

肽的修饰是本领域技术人员公知的，并且已经在科学文献中非常详细地描述。几种特别常见的修饰，例如糖基化、脂质连接、硫酸化、谷氨酸残基的γ-羧基化、羟基化和ADP-核糖基化，描述在大多数基础教科书中，例如Proteins-Structure&Molecular Properties(第二版，T.E.Creighton,W.H.Freeman&Co.,NY,1993)。关于该主题的许多详细的评述是可获得的，例如Wold,Posttranslational CovalentModification of Proteins,1-12(Johnson,ed.,Acad.Press,NY,1983)；Seifter等人,182Meth.Enzymol.626-46(1990)；和Rattan等人，663Ann.N.Y.Acad.Sci.48-62(1992)。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽与可溶或不可溶的载体分子偶联，以根据需要改变其溶解性质，并且提高该肽在目标组织中的局部浓度。可溶性载体分子的例子包括但不限于：聚乙二醇(PEG)和聚乙烯吡咯烷酮的聚合物；不溶性聚合物的例子包括硅酸盐、聚苯乙烯和纤维素。

在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是微囊包封的，以提高它们在治疗应用期间和之后的稳定性。在一些实施方案中，用聚酯或PEG微球包封并稳定化该凯莫瑞C15肽。各种制备用于肽包封的微球的方法是本领域已知的。选择的方法取决于将要包封的肽组合物的亲水或疏水性。用于此类方法的方案的例子可见于Wang HT等人(1991,J.Control.Release17:23-25)和美国专利号4,324,683，这两者都整体并入本文。在一些实施方案中，进行体外肽释放研究，来确定该肽在并入微球之后的相对可用性。在示例性的方法中，将微球(大约200mg)悬浮在pH7.2的磷酸盐缓冲盐水(PBS)(2.5ml)中，并且在环境培养箱震荡器(G-24，New Brunswick Scientific Co.,Edison,N.J.)中在37℃和100rpm下搅拌。在特定的采样时间(对于前4天时每天，之后每隔一天)，将缓冲溶液完全移除，并用新鲜PBS替换。采用Bradford法或其它一般用于蛋白质分析的适当定量分析来测量PBS的肽含量。

在一些实施方案中，通过可检测部分如荧光染料或放射性标记的部分的连接来进一步修饰该凯莫瑞C15肽。示例性的可检测部分是本领域已知的，包括但不限于：罗丹明、荧光素、Cy3、Alexa Fluor405、Alexa Fluor488、Alexa Fluor546、Alexa Fluor555、Alexa Fluor633、Alexa Fluor647、别藻蓝素(APC)、APC-Cy7、异硫氰酸荧光素(FITC)、太平洋蓝、R-藻红蛋白(R-PE)、PE-Cy5、PE-Cy7、得克萨斯红、PE-得克萨斯红、多甲藻黄素叶绿素蛋白(PerCP)、PerCP-Cy5.5。

在一些实施方案中，该肽与免疫原性载体肽偶联。在一些实施方案中，与免疫原性载体肽的偶联允许产生C15肽特异性抗体。在一些实施方案中，该免疫原性肽是匙孔血蓝蛋白(KLH)。

凯莫瑞C15肽的产生

可以采用本领域技术人员已知的任何方法来产生本文中提供的凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，通过在细胞中或在动物中表达肽的重组方法来产生该肽。在一些实施方案中，该肽采用化学合成在体外产生。

在一些例子中，通过凯莫瑞多肽的蛋白酶切割来产生该凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，通过体外蛋白酶反应来产生该凯莫瑞C15肽，其中凯莫瑞多肽与半胱氨酸蛋白酶一起孵育，该半胱氨酸蛋白酶切割该多肽的C末端，以产生15个氨基酸长度的凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，用于该反应中的凯莫瑞多肽是天然蛋白质。在一些实施方案中，用于该反应中的凯莫瑞多肽是重组蛋白质。在一些实施方案中，通过合适的纯化方法例如HPLC或透析将凯莫瑞C15肽从反应中纯化。在一些实施方案中，将纯化的凯莫瑞C15肽按本文中其它部分描述的进一步修饰。

在一些实施方案中，采用本领域技术人员已知的化学合成方法产生该肽，例如在Merrifield,R.B.,Solid Phase Peptide Synthesis I.,J.Am.Chem.Soc.85:2149-2154(1963)；Carpino,L.A.等人,[(9-Fluorenylmethyl)Oxy]Carbonyl(Fmoc)Amino Acid Chlorides:Synthesis,Characterization,And Application To The Rapid Synthesis OfShort Peptides,J.Org.Chem.37:51:3732-3734；Merrifield,R.B.等人，Instrument For Automated Synthesis Of Peptides,Anal.Chem.38:1905-1914(1966)；或Kent,S.B.H.等人，High Yield ChemicalSynthesis Of Biologically Active Peptides On An Automated PeptideSynthesizer Of Novel Design,IN:Peptides1984(Ragnarsson U.,ed.)Almqvist and Wiksell Int.,Stockholm(Sweden),185-188页中公开的方法，通过引用将所有这些文献整体并入本文。在一些实施方案中，采用能够向生长的肽链连续添加氨基酸的机器来产生该肽。在一些实施方案中，采用标准溶液相方法来制备该肽，该方法能够适合于大规模生产尝试。在示例性的方法中，采用固相合成，通过添加FMOC-保护的氨基酸，之后采用三氟乙酸(TFA)对肽进行最终裂解来产生该肽。在一些实施方案中，随后对该肽进行纯化。在一些实施方案中，通过HPLC纯化对该肽进行纯化。在一些实施方案中，通过在C18柱上使用水/乙腈梯度的HPLC纯化对该肽进行纯化。

皮肤疾病(皮肤病)

如本文中使用的，炎性皮肤病包括(部分或完全地)由免疫疾病(例如，自身免疫疾病(例如，湿疹、牛皮癣))、增生性疾病(例如，黑素瘤)、接触变应原和/或刺激物、皮脂脂质的过度产生(例如，痤疮)、成纤维细胞疾病(例如，创伤(例如外科手术)后的瘢痕形成)或其组合引起的皮肤病。皮肤病包括但不限于：牛皮癣、特应性皮炎、刺激性接触性皮炎、湿疹性皮炎、慢性发疱性(大疱性)疾病、痤疮、免疫介导的疾病的脂溢性皮肤表现、脱发、斑秃、成人呼吸窘迫综合征、肺纤维化、硬皮病、瘢痕形成(例如，瘢痕疙瘩或肥厚性瘢痕)、荨麻疹、红斑痤疮、黑素瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾移植引起的炎症、哮喘、化脓性汗腺炎(hidradentis supporativa)、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、舍格伦综合征、葡萄膜炎、移植物抗宿主病(GVHD)、口腔扁平苔癣、关节痛或胰岛细胞移植炎症。在一些实施方案中，该皮肤病是牛皮癣。在一些实施方案中，该皮肤病是皮炎。在一些实施方案中，该皮肤病是特应性皮炎。在一些实施方案中，该皮肤病是接触性皮炎。

牛皮癣

本文中公开了在有需要的个体中治疗牛皮癣的方法，包括施用本文中公开的凯莫瑞C15肽或者包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部制剂。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是凯莫瑞C15肽的盐。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是羧化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是酰胺化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是环状的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽与天然存在的凯莫瑞C15肽至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同源。

在某些情况下，牛皮癣的症状(部分或完全地)由血浆从血管和毛细血管到表皮、真皮和/或皮下组织中的渗出引起。T辅助(Th)17细胞与牛皮癣和其它自身免疫炎性疾病的发病机理有关。白细胞介素(IL)-23刺激Th17细胞的存活和增殖，从而作为这些疾病的主要的细胞因子调节剂。在牛皮癣中，IL-23由树突细胞和角质形成细胞过度产生。IL-23刺激真皮中的Th17细胞，以生成IL-17A和IL-22。特别是，IL-22在牛皮癣中驱动角质形成细胞的过度增殖(Fitch等人，(2007)Curr Rheumatol Rep.9(6):461-7)。白细胞介素-12/23p40和TNF-α单克隆抗体和抑制剂已被证明在人类患者的牛皮癣的治疗中是有效的(Krueger等人(2007)N Engl J Med356:580-592；Koutrube等人(2010)Therapeutics and Clinical Risk Management6:123-141；Mercuri和Naldi(2010)Biologics:Targets and Therapy4:119-129)。

多项全基因组关联研究也已经表明，NFκB活化在牛皮癣中起着重要的作用(Stuart等人(2010)Nat Gen42,1000-1004；Nair等人(2009)Nat.Genet.41(2):199-204)。在某些情况下，削弱的NFκB的负调节是由于抑制性IKK的功能的丧失引起的(Perera等人(2012)AnnuRev Pathol Mech Dis)。许多研究已经表明，NFκB信号途径涉及与牛皮癣有关的免疫和炎性应答(Chen等人(2000)J.Invest.Dermatol.115,1124-1133；Danning等人(2000)Arthritis Rheum.,43,1244-1256；3)Aronica等人(1999)J.Immunol.,163,5116-5124；4)Hawiger等人(2001)Immunol.Res.,23,99-109)。此外，已经表明，几种抗牛皮癣药物如阿维A和富马酸二甲酯(dimethylfumart)(DMF)通过抑制NFκB信号途径而发挥其作用(Zhang等人(2008)Arch Dermatol Res.300(10):575-81；Mrowietz等人(2005)Trend Mol Med11(1):43-48)。例如，阿维A和DMF抑制NFκB易位，并降低人角质形成细胞(keritinocytes)的核中NFκB的浓度。Rotterin，另一种强NFκB抑制剂，也具有抗牛皮癣性质(Maioli等人(2010)Curr.Drug Metab.11(5):425-30)。

在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂，以通过抑制与牛皮癣发病机理有关的一种或多种细胞因子的产生或分泌来治疗牛皮癣。在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂，以通过抑制与牛皮癣发病机理有关的一种或多种细胞因子的NFκB-介导的基因转录来治疗牛皮癣。在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂来治疗与牛皮癣有关的炎症。

皮炎

本文中公开了在有需要的个体中治疗皮炎的方法，包括施用本文中公开的凯莫瑞C15肽或者包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部制剂。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是凯莫瑞C15肽的盐。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是羧化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是酰胺化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是环状的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽与天然存在的凯莫瑞C15肽至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同源。

如本文中使用的，皮炎意指皮肤的炎性病状。在某些实施方案中，皮炎是急性的，并且(部分或完全地)由接触触犯剂(offendingagent)引起。在某些实施方案中，皮炎是慢性的，并且(部分或完全地)由超敏反应引起。在一些实施方案中，该皮炎是特应性皮炎。在一些实施方案中，该皮炎是接触性皮炎。在一个实施方案中，该皮炎是慢性的。在一个实施方案中，该皮炎是急性的。

在某些情况下，皮炎(例如，慢性或急性皮炎)的症状(部分或完全地)由免疫***的病症引起。已经证明NFκB途径在变应性疾病的疾病严重度中发挥重要作用(Tanaka等人(2007)J Invest Dermatol127(4):855-63)。用NFκB抑制剂对特应性皮炎的动物模型的局部治疗在病变部位减少了角质形成细胞的增生和炎症细胞的浸润。此外，NFκB抑制压制了免疫活性细胞的增殖、脾B细胞的IgE产生和肥大细胞在体外的IgE活化。此外，已经表明抑制剂如甘草查耳酮E对NFκB途径的下调能够降低IL-12p40表达，从而导致对慢性变应性接触性皮炎的抑制。

在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂，以通过抑制抗原呈递细胞如树突细胞或巨噬细胞来治疗皮炎。在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂，以通过抑制一种或多种炎性细胞因子的产生来治疗皮炎。在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂，以通过抑制与皮炎发病机理有关的一种或多种细胞因子的NFκB-介导的基因转录来治疗皮炎。在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂来治疗与皮炎有关的炎症。

大疱性疾病

本文中公开了在有需要的个体中治疗大疱性疾病的方法，包括施用本文中公开的凯莫瑞C15肽或者包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部制剂。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是凯莫瑞C15肽的盐。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是羧化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是酰胺化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是环状的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽与天然存在的凯莫瑞C15肽至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同源。

在某些情况下，大疱性疾病的特征在于水疱的形成(即，流体在皮肤上层中的细胞之间的积累)。在某些情况下，大疱性疾病是免疫疾病，其中免疫***攻击皮肤，并引起起疱。在某些情况下，大疱性疾病与炎症应答的诱导有关。在大疱性类天疱疮患者的水疱中已经发现了高水平的细胞因子，例如IL-6和TNF-α(Rhodes等人(1999)Acta Dermato-Venereologica79(4):288)。

大疱性疾病包括但不限于：大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、增殖型天疱疮、叶状天疱疮、副肿瘤性天疱疮、粘膜类天疱疮、线性IgA大疱性疾病、疱疹样皮炎和获得性大疱性表皮松解。

在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂来治疗与大疱性疾病有关的炎症。在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂，以通过抑制抗原呈递细胞如树突细胞或巨噬细胞来治疗大疱性疾病。在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂，以通过抑制一种或多种炎性细胞因子的产生来治疗大疱性疾病。在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂，以通过抑制与大疱性疾病发病机理有关的一种或多种细胞因子的NFκB-介导的基因转录来治疗皮炎。

湿疹

本文中公开了在有需要的个体中治疗湿疹的方法，包括施用本文中公开的凯莫瑞C15肽或者包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部制剂。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是凯莫瑞C15肽的盐。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是羧化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是酰胺化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是环状的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽与天然存在的凯莫瑞C15肽至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同源。

如本文中使用的，湿疹是皮肤的慢性炎性状态。在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂来治疗与湿疹有关的炎症。在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂，以通过抑制抗原呈递细胞如树突细胞或巨噬细胞来治疗湿疹。在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂，以通过抑制一种或多种炎性细胞因子的产生来治疗湿疹。在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂，以通过抑制与湿疹发病机理有关的一种或多种细胞因子的NFκB-介导的基因转录来治疗湿疹。

荨麻疹

本文中公开了在有需要的个体中治疗荨麻疹的方法，包括施用本文中公开的凯莫瑞C15肽或者包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部制剂。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是凯莫瑞C15肽的盐。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是羧化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是酰胺化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是环状的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽与天然存在的凯莫瑞C15肽至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同源。

在某些情况下，荨麻疹(部分或完全地)由超敏反应或另一种免疫疾病引起。皮肤划痕性荨麻疹是荨麻疹最常见的类型之一，其中当抓伤或擦破时，皮肤变得凸起并发炎。

在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂来治疗与荨麻疹有关的炎症。在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂，以通过抑制抗原呈递细胞如树突细胞或巨噬细胞来治疗荨麻疹。在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂，以通过抑制一种或多种炎性细胞因子的产生来治疗荨麻疹。在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂，以通过抑制涉及与荨麻疹有关的炎症的发病机理的一种或多种细胞因子的NFκB-介导的基因转录来治疗荨麻疹。

红斑痤疮

本文中公开了在有需要的个体中治疗红斑痤疮的方法，包括施用本文中公开的凯莫瑞C15肽或者包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部制剂。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是凯莫瑞C15肽的盐。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是羧化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是酰胺化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是环状的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽与天然存在的凯莫瑞C15肽至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同源。

如本文中使用的，红斑痤疮是指任何的红斑痤疮(erythematotelangiectatic rosacea)(ETR)、丘疹脓疱性红斑痤疮和/或红斑痤疮(Phymatous rosacea)。在一些情况下，红斑痤疮的特征在于抗菌肽(cathelicidin)抗微生物肽的释放，导致诱导促炎细胞因子释放和恶化的先天免疫应答(Yamasaki等人,Nature Medicine13,975-980(2007))。

在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂来治疗与红斑痤疮有关的炎症。在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂，以通过抑制抗原呈递细胞如树突细胞或巨噬细胞来治疗红斑痤疮。在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂，以通过抑制一种或多种炎性细胞因子的产生来治疗红斑痤疮。在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂，以通过抑制与红斑痤疮发病机理有关的一种或多种细胞因子的NFκB-介导的基因转录来治疗红斑痤疮。

皮肤溃疡

本文中公开了在有需要的个体中治疗皮肤溃疡的方法，包括施用本文中公开的凯莫瑞C15肽或者包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部制剂。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是凯莫瑞C15肽的盐。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是羧化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是酰胺化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是环状的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽与天然存在的凯莫瑞C15肽至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同源。

如本文中使用的，溃疡是以表皮且经常是真皮的部分甚至是皮下脂肪的降解为特征的皮肤病。在某些情况下，溃疡是坏死组织的区域。在某些情况下，溃疡是由免疫***机能障碍(例如，嗜中性粒细胞的异常功能)引起的，并且与炎症有关。

在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂来治疗与皮肤溃疡有关的炎症。在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂，以通过抑制抗原呈递细胞如树突细胞或巨噬细胞来治疗皮肤溃疡。在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂，以通过抑制一种或多种炎性细胞因子的产生来治疗皮肤溃疡。在一些实施方案中，施用凯莫瑞C15肽局部制剂，以通过抑制与皮肤溃疡发病机理有关的一种或多种细胞因子的NFκB-介导的基因转录来治疗皮肤溃疡。

瘢痕形成

本文中公开了在有需要的个体中治疗瘢痕形成的方法，包括施用本文中公开的凯莫瑞C15肽或者包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部制剂。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是凯莫瑞C15肽的盐。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是羧化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是酰胺化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是环状的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽与天然存在的凯莫瑞C15肽至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同源。

如本文中使用的，瘢痕形成是指瘢痕的形成。在一方面，瘢痕是肥厚性瘢痕，或瘢痕疙瘩，或由痤疮引起的瘢痕。在某些情况下，瘢痕是由胶原过度产生引起的纤维组织的区域。在某些情况下，创伤愈合包括成纤维细胞向损伤部位的迁移。在某些情况下，成纤维细胞沉积胶原。在某些情况下，成纤维细胞在创伤部位沉积过量的胶原，(部分或完全地)导致瘢痕。

局部制剂

在一些实施方案中，本文中公开的局部制剂促进凯莫瑞C15肽向皮肤的递送。在一些实施方案中，本文中公开的局部制剂促进凯莫瑞C15肽向皮肤的递送以用于局部作用(即，局限于皮肤的作用)。在某些情况下，凯莫瑞C15肽的局部给药减少或消除了与凯莫瑞C15肽全身给药有关的副作用。在一些实施方案中，本文中公开的凯莫瑞C15肽局部制剂不会导致全身性作用，或者大大降低任何全身性作用。

局部制剂包括但不限于气雾剂、液体、软膏、乳膏、洗液、溶液、悬浮液、乳液、糊剂、凝胶、粉末、油膏、硬膏、涂剂、泡沫、药棒、缓释纳米颗粒、缓释微粒、生物粘合剂、贴剂、绷带和创伤敷料。在一些实施方案中，该制剂包含脂质体、胶束和/或微球。在一些实施方案中，药学上可接受的制剂包括任何适合用于人类皮肤或粘膜表面的载体。

软膏

本文中公开了包含凯莫瑞C15肽和任选的药学上可接受的赋形剂的局部软膏。本文中另外公开了在有需要的个体中治疗炎性皮肤病的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部软膏。本文中进一步公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子或趋化因子的活性的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部软膏。在某些实施方案中，本文中还公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子的核易位或NFκB介导的基因转录的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部软膏。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是凯莫瑞C15肽的盐。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是羧化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是酰胺化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是环状的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽与天然存在的凯莫瑞C15肽至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同源。

软膏，如药物制剂领域所公知的，是一般基于石蜡油或其它石油衍生物的半固体制剂。作为软膏，该组合物具有适合于均匀皮肤涂敷的稠度。在一些实施方案中，该软膏基本上是粘性的，以便无论出汗、过湿或环境条件如何均保持与皮肤接触。将要使用的特定软膏基质，如本领域技术人员所理解的，是将会提供最佳的药物递送并且也将提供其它所需特性例如软化性等的基质。同其它载体或赋形剂一样，软膏基质应该是惰性的、稳定的、无刺激的和非致敏的。如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Co.,1995)的1399-1404页所述的，软膏基质例如被分为四类：油性基质、可乳化基质、乳剂基质和水溶性基质。油性的软膏基质包括，例如：植物油、从动物获得的脂肪和从石油获得的半固态烃类。可乳化的软膏基质，也称作吸收性软膏基质，含有很少的水或者不含水，并且包括例如硫酸羟基硬脂精、无水羊毛脂和亲水凡士林。乳剂软膏基质是油包水(W/O)乳剂或水包油(O/W)乳剂，并且包括例如十六醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。一些水溶性软膏基质是由不同分子量的聚乙二醇制备的，进一步的信息再次参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy。在某些情况下，软膏是在体温下软化或熔化的半固体制剂。在某些情况下，软膏再水合皮肤，因此对以水分损失为特征的皮肤病有用。

在一些实施方案中，该软膏包含约0.1-100mg凯莫瑞C15肽/克软膏。在一些实施方案中，该软膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/克软膏。在一些实施方案中，该软膏包含约1-100mg凯莫瑞C15肽/克软膏。在一些实施方案中，该软膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/克软膏。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

在某些实施方案中，该软膏包含凡士林。在一些实施方案中，该软膏包含约50％的凡士林。在一些实施方案中，该软膏包含辛酸癸酸甘油三酯。在一些实施方案中，该软膏包含约45％的辛酸癸酸甘油三酯。在一些实施方案中，该软膏包含蜂蜡。在一些实施方案中，该软膏包含约5％的蜂蜡。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

在一些实施方案中，该软膏包含凯莫瑞C15肽和凡士林。在一些实施方案中，该软膏包含凯莫瑞C15肽和辛酸癸酸甘油三酯。在一些实施方案中，该软膏包含凯莫瑞C15肽和蜂蜡。在一些实施方案中，该软膏包含凯莫瑞C15肽、凡士林、辛酸癸酸甘油三酯和蜂蜡。在软膏的一个例子中，该软膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/克软膏、约50％的凡士林、约45％的辛酸甘油三酯和约5％的蜂蜡。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

在一些实施方案中，该软膏包含丁基羟基甲苯。在一些实施方案中，该软膏包含约0.02％w/w的丁基羟基甲苯。在一些实施方案中，该软膏包含PEG。在一些实施方案中，该软膏包含PEG400。在一些实施方案中，该软膏包含约15％w/w的PEG400。在一些实施方案中，该软膏包含Span80。在一些实施方案中，该软膏包含约2％w/w的Span80。在一些实施方案中，该软膏包含白蜡。在一些实施方案中，该软膏包含约10％的白蜡。在一些实施方案中，该软膏包含白凡士林。在一些实施方案中，该软膏包含约71.98％w/w的白凡士林。

在一些实施方案中，该软膏包含凯莫瑞C15肽、白蜡和白凡士林。在一些实施方案中，该软膏包含凯莫瑞C15肽、丁基羟基甲苯、PEG400、Span80、白蜡和白凡士林。在软膏的一个例子中，该软膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/克软膏、约0.02％w/w的丁基羟基甲苯、约15％w/w的PEG400、约2％w/w的Span80、约10％w/w的白蜡和约71.98％w/w的白凡士林。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

在一些实施方案中，该软膏包含二甲基异山梨醇酯。在一些实施方案中，该软膏包含约10％w/w的二甲基异山梨醇酯。在一些实施方案中，该软膏包含丁基羟基甲苯。在一些实施方案中，该软膏包含约0.02％w/w的丁基羟基甲苯。在一些实施方案中，该软膏包含Span80。在一些实施方案中，该软膏包含约2％w/w。在一些实施方案中，该软膏包含白蜡。在一些实施方案中，该软膏包含约10％w/w的白蜡。在一些实施方案中，该软膏包含白凡士林。在一些实施方案中，该软膏包含约76.98％w/w的白凡士林。

在一些实施方案中，该软膏包含凯莫瑞C15肽、丁基化二甲基异山梨醇酯、丁基羟基甲苯、Span80、白蜡和白凡士林。在软膏的一个例子中，该软膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/克软膏、约10％w/w的二甲基异山梨醇酯、约0.02％w/w的丁基羟基甲苯、约2％w/w的Span80、约10％w/w的白蜡和约76.98％w/w的白凡士林。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

溶液

本文中进一步公开了包含凯莫瑞C15肽和任选的药学上可接受的赋形剂的局部溶液。本文中另外公开了在有需要的个体中治疗炎性皮肤病的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部溶液。本文中进一步公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子或趋化因子的活性的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部溶液。在某些实施方案中，本文中还公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子的核易位或NFκB介导的基因转录的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部溶液。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是凯莫瑞C15肽的盐。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是羧化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是酰胺化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是环状的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽与天然存在的凯莫瑞C15肽至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同源。

溶液，如本领域所公知的，是包含溶解的材料的均质液体。在某些实施方案中，溶液是基于水或有机溶剂的。在某些实施方案中，溶液包含凯莫瑞C15肽以及提高局部施加的凯莫瑞C15肽向皮肤的渗透的另外的组分。在一些实施方案中，通过用涂药器涂抹、作为滴剂或喷雾剂，将包含凯莫瑞C15肽的溶液局部施加到皮肤。在一些实施方案中，从泵喷药瓶来施加该溶液。在一些实施方案中，从滴眼管来施加该溶液。

在一些实施方案中，该溶液包含约0.1-100mg凯莫瑞C15肽/ml溶液。在一些实施方案中，该溶液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml溶液。在一些实施方案中，该溶液包含约1-100mg凯莫瑞C15肽/ml溶液。在一些实施方案中，该溶液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml溶液。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

在一些实施方案中，该溶液包含肉豆蔻酸异丙酯。在一些实施方案中，该溶液包含醇。在一些实施方案中，该溶液包含十一烯酸。在一些实施方案中，该溶液包含十二烷基硫酸钠。

在一些实施方案中，该溶液包含凯莫瑞C15肽、肉豆蔻酸异丙酯、醇、十一烯酸和十二烷基硫酸钠。在该溶液的一个例子中，该溶液含有约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml溶液、肉豆蔻酸异丙酯、醇、十一烯酸和十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

在一些实施方案中，该溶液包含肉豆蔻酸异丙酯。在一些实施方案中，该溶液包含约45％的肉豆蔻酸异丙酯。在一些实施方案中，该溶液包含肉豆蔻酸异丙酯醇。在一些实施方案中，该溶液包含约45％的肉豆蔻酸异丙酯醇。在一些实施方案中，该溶液包含十一烯酸。在一些实施方案中，该溶液包含约5％的十一烯酸。在一些实施方案中，该溶液包含十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，该溶液包含约5％的十二烷基硫酸钠。

在一些实施方案中，该溶液包含凯莫瑞C15肽、肉豆蔻酸异丙酯、醇、十一烯酸和十二烷基硫酸钠。在该溶液的另一个例子中，该溶液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml溶液、约45％的肉豆蔻酸异丙酯、约45％的醇、约5％的十一烯酸和约5％的十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，从泵喷药瓶来施加该溶液。

在一些实施方案中，该溶液包含凯莫瑞C15肽、DMSO和水。在该溶液的另一个例子中，该溶液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml溶液、约50％的DMSO和约50％的水。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，从泵喷药瓶来施加该溶液。

在溶液的另一个例子中，该溶液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml在DMSO中的溶液。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，从泵喷药瓶来施加该溶液。

在一些实施方案中，该溶液包含二甲基异山梨醇酯。在一些实施方案中，该溶液包含约15％w/w的二甲基异山梨醇酯。在一些实施方案中，该溶液包含Transcutol。在一些实施方案中，该溶液包含约25％w/w的Transcutol。在一些实施方案中，该溶液包含己二醇。在一些实施方案中，该溶液包含约12％w/w的己二醇。在一些实施方案中，该溶液包含丙二醇。在一些实施方案中，该溶液包含约5％w/w的丙二醇。

在一些实施方案中，该溶液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇和丙二醇。在溶液的另一个例子中，该溶液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml溶液、约15％w/w的二甲基异山梨醇酯、约25％w/w的Transcutol、约12％w/w的己二醇、约5％w/w的丙二醇、适量25％三乙醇胺调至pH4.5和水加至100％。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，从泵喷药瓶来施加该溶液。

在溶液的另一个例子中，该溶液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml溶液、约15％w/w的二甲基异山梨醇酯、约25％w/w的Transcutol、约12％w/w的己二醇、约5％w/w的丙二醇、适量25％三乙醇胺调至pH6.0和水加至100％。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，从泵喷药瓶来施加该溶液。

乳膏和洗液

本文中进一步公开了包含凯莫瑞C15肽和任选的药学上可接受的赋形剂的局部乳膏或洗液。本文中另外公开了在有需要的个体中治疗炎性皮肤病的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部乳膏或洗液。本文中进一步公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子或趋化因子的活性的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部乳膏或洗液。在某些实施方案中，本文中还公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子的核易位或NFκB介导的基因转录的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部乳膏或洗液。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是凯莫瑞C15肽的盐。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是羧化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是酰胺化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是环状的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽与天然存在的凯莫瑞C15肽至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同源。

乳膏，也如本领域所公知的，是粘性液体或半固体乳剂，是水包油或油包水的。乳膏底物是可水洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。油相，也称作“内部”相，通常由凡士林和脂肪醇如十六醇或十八醇组成。水相在体积上通常超过油相，虽然不是必须的，并且通常包含湿润剂。在乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子的、阴离子的、阳离子的或两性表面活性剂。在某些情况下，乳膏是半固体(例如，软固体或粘稠液体)制剂，其包括分散在水包油乳液或油包水乳液中的凯莫瑞C15肽。在某些实施方案中，本文中公开了凯莫瑞C15肽的局部制剂，其中该局部制剂是洗液的形式。在某些情况下，洗液是液体乳液(例如，水包油乳液或油包水乳液)。在一些实施方案中，洗液和/或乳膏的疏水性组分来源于动物(例如，羊毛脂、鳕鱼肝油和龙涎香)、植物(例如，红花油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、鲱油、棕榈仁油、棕榈油、花生油、大豆油、菜籽油、亚麻籽油、米糠油、松油、芝麻油或葵花籽油)或石油(例如，矿物油或石油胶)。

在某些情况下，洗液和乳膏对皮肤病具有“干燥”效果(例如，一些或全部从病变处渗出的流体可以与软膏混溶)，且因此对以流体渗出为特征的皮肤病是有用的。

在一些实施方案中，该乳膏包含约0.1-100mg凯莫瑞C15肽/ml乳膏。在一些实施方案中，该乳膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml乳膏。在一些实施方案中，该乳膏包含约1-100mg凯莫瑞C15肽/ml乳膏。在一些实施方案中，该乳膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml乳膏。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

在一些实施方案中，该洗液包含约0.1-100mg凯莫瑞C15肽/ml洗液。在一些实施方案中，该洗液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml洗液。在一些实施方案中，该洗液包含约1-100mg凯莫瑞C15肽/ml洗液。在一些实施方案中，该洗液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml洗液。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

在一些实施方案中，该洗液包含二甲基异山梨醇酯。在一些实施方案中，该洗液包含约13％w/w的二甲基异山梨醇酯。在一些实施方案中，该洗液包含Transcutol。在一些实施方案中，该洗液包含约20％w/w的Transcutol。在一些实施方案中，该洗液包含己二醇。在一些实施方案中，该洗液包含约10％w/w的己二醇。在一些实施方案中，该洗液包含丙二醇。在一些实施方案中，该洗液包含约4％w/w的丙二醇。在一些实施方案中，该洗液包含对羟基苯甲酸甲酯。在一些实施方案中，该洗液包含约0.015％w/w的对羟基苯甲酸甲酯。在一些实施方案中，该洗液包含对羟基苯甲酸丙酯。在一些实施方案中，该洗液包含约0.05％w/w的对羟基苯甲酸丙酯。在一些实施方案中，该洗液包含EDTA。在一些实施方案中，该洗液包含约0.01％w/w的EDTA。在一些实施方案中，该洗液包含Carbopol Ultrez10。在一些实施方案中，该洗液包含约0.5％w/w的Carbopol Ultrez10。在一些实施方案中，该洗液包含Penmulen TR-1。在一些实施方案中，该洗液包含约0.2％w/w的Penmulen TR-1。在一些实施方案中，该洗液包含肉豆蔻酸异丙酯。在一些实施方案中，该洗液包含约3％w/w的肉豆蔻酸异丙酯。在一些实施方案中，该洗液包含油醇。在一些实施方案中，该洗液包含约5％w/w的油醇。在一些实施方案中，该洗液包含约0.2％w/w的丁基羟基甲苯。在一些实施方案中，该洗液包含白凡士林。在一些实施方案中，该洗液包含约5％w/w的白凡士林。在一些实施方案中，用三乙醇胺将该洗液的pH值调节到约4.0至6.0。在一些实施方案中，用三乙醇胺将该洗液的pH值调节到约4.0至6.0。

在一些实施方案中，该洗液包含凯莫瑞C15肽、二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、Carbopol Ultrez10、Penmulen TR-1和丁基羟基甲苯。在一些实施方案中，该洗液包含凯莫瑞C15肽、二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、Carbopol Ultrez10、Penmulen TR-1、肉豆蔻酸异丙酯、油醇、丁基羟基甲苯和白凡士林。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

在该洗液的一个例子中，该洗液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml洗液、约13％w/w的二甲基异山梨醇酯、约20％w/w的Transcutol、约10％w/w的己二醇、约4％w/w的丙二醇、约0.015％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.05％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约0.01％w/w的EDTA、约0.5％w/w的Carbopol Ultrez10、约0.2％w/w的PenmulenTR-1、约3％w/w的肉豆蔻酸异丙酯、约5％w/w的油醇、约0.2％w/w的丁基羟基甲苯、约5％w/w的白凡士林、适量25％三乙醇胺调至pH6.0和水加至100％。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

在一些实施方案中，该洗液包含十六醇。在一些实施方案中，该洗液包含约2％w/w的十六醇。在一些实施方案中，该洗液包含轻质矿物油。在一些实施方案中，该洗液包含约5.5％w/w的轻质矿物油。在一些实施方案中，该洗液包含油酸。在一些实施方案中，该洗液包含约5％w/w的油酸。

在一些实施方案中，该洗液包含凯莫瑞C15肽、二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、Carbopol Ultrez10、Penmulen TR-1、十六醇、轻质矿物油、油酸、丁基羟基甲苯。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

在该洗液的另一个例子中，该洗液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml洗液、约13％w/w的二甲基异山梨醇酯、约20％w/w的Transcutol、约10％w/w的己二醇、约4％w/w的丙二醇、约0.015％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.05％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约0.01％w/w的EDTA、约0.3％w/w的Carbopol Ultrez10、约0.2％w/w的Penmulen TR-1、约2％w/w的十六醇、约5.5％w/w的轻质矿物油、约5％w/w的油酸、0.2％w/w的丁基羟基甲苯、适量25％三乙醇胺调至pH6.0和水加至100％。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

凝胶

本文中进一步公开了包含凯莫瑞C15肽和任选的药学上可接受的赋形剂的局部凝胶。本文中另外公开了在有需要的个体中治疗炎性皮肤病的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部凝胶。本文中进一步公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子或趋化因子的活性的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部凝胶。在某些实施方案中，本文中还公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子的核易位或NFκB介导的基因转录的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部凝胶。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是凯莫瑞C15肽的盐。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是羧化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是酰胺化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是环状的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽与天然存在的凯莫瑞C15肽至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同源。

凝胶是半固体的、悬浮型体系，并且是本领域公知的。本文中使用的凝胶形成剂可以是在药物领域中一般用于局部半固体剂型的任何胶凝剂。单相凝胶含有在整个载液中基本上均一分布的有机大分子，载液一般是水性的，但也可以含有醇和任选的油。为了制备均一的凝胶，可以加入分散剂如醇或甘油，或者可以通过滴定、机械混合或搅拌或其组合来分散胶凝剂。胶凝剂的量变化很大，基于组合物的总重量，通常从约0.1重量％至2.0重量％变化。该凝胶形成剂也可以通过共聚原理起效。在碱性pH下，在水的存在下，卡波姆经历交联，并形成凝胶样结构。聚合度取决于pH值。在阈值pH下，由聚合物级达到的粘性最大。在某些情况下，凝胶是半固体(或半刚性的)体系，由分散在液体中的有机大分子的分散体组成。在某些情况下，凝胶是水溶性的，并且使用温水或盐水除去。在某些情况下，凝胶再水合皮肤，因此对以水分损失为特征的皮肤病有用。

在一些实施方案中，该凝胶包含约0.1-100mg凯莫瑞C15肽/ml凝胶。在一些实施方案中，该凝胶包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml凝胶。在一些实施方案中，该凝胶包含约1-100mg凯莫瑞C15肽/ml凝胶。在一些实施方案中，该凝胶包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml凝胶。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

在一些实施方案中，该洗液包含二甲基异山梨醇酯。在一些实施方案中，该洗液包含约15％w/w的二甲基异山梨醇酯。在一些实施方案中，该洗液包含Transcutol。在一些实施方案中，该洗液包含约25％w/w的Transcutol。在一些实施方案中，该洗液包含己二醇。在一些实施方案中，该洗液包含约12％w/w的己二醇。在一些实施方案中，该洗液包含丙二醇。在一些实施方案中，该洗液包含约5％w/w的丙二醇。在一些实施方案中，该洗液包含对羟基苯甲酸甲酯。在一些实施方案中，该洗液包含约0.015％w/w的对羟基苯甲酸甲酯。在一些实施方案中，该洗液包含对羟基苯甲酸丙酯。在一些实施方案中，该洗液包含约0.05％w/w的对羟基苯甲酸丙酯。在一些实施方案中，该凝胶包含EDTA。在一些实施方案中，该凝胶包含约0.01％w/w的EDTA。在一些实施方案中，该凝胶包含Penmulen TR-1。在一些实施方案中，该凝胶包含约0.5％w/w的Penmulen TR-1。在一些实施方案中，该凝胶包含羟乙基纤维素。在一些实施方案中，该凝胶包含约1％w/w的羟乙基纤维素。

在一些实施方案中，该凝胶包含凯莫瑞C15肽、二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和EDTA。在一些实施方案中，该凝胶包含凯莫瑞C15肽、二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA和Penmulen TR-1。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

在凝胶的一个例子中，该凝胶包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml凝胶、约15％w/w的二甲基异山梨醇酯、约25％w/w的Transcutol、约12％w/w的己二醇、约5％w/w的丙二醇、约0.015％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.05％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约0.01％w/w的EDTA、约0.5％w/w的Penmulen TR-1、适量25％三乙醇胺调至pH6.0和水加至100％。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

在一些实施方案中，该凝胶包含凯莫瑞C15肽、二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA和羟乙基纤维素。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

在凝胶的另一个例子中，该凝胶包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml凝胶、约15％w/w的二甲基异山梨醇酯、约25％w/w的Transcutol、约12％w/w的己二醇、约5％w/w的丙二醇、约0.015％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.05％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约0.01％w/w的EDTA、约1％w/w的羟乙基纤维素、适量25％三乙醇胺调至pH4.5和水加至100％。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

糊剂

本文中公开了包含凯莫瑞C15肽和任选的药学上可接受的赋形剂的局部糊剂。本文中另外公开了在有需要的个体中治疗炎性皮肤病的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部糊剂。本文中进一步公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子或趋化因子的活性的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部糊剂。在某些实施方案中，本文中还公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子的核易位或NFκB介导的基因转录的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部糊剂。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是凯莫瑞C15肽的盐。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是羧化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是酰胺化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是环状的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽与天然存在的凯莫瑞C15肽至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同源。

糊剂是半固体剂型，其中活性剂悬浮在合适的基质中。取决于基质的属性，糊剂分为脂肪糊剂或由单相含水凝胶制得的糊剂。脂肪糊剂中的基质通常是凡士林或亲水性凡士林等。由单相含水凝胶制得的糊剂通常掺有羧甲基纤维素等作为基质。在某些情况下，糊剂含有至少20％的固体。在某些情况下，糊剂是在体温下不流动的软膏。在某些情况下，糊剂再水合皮肤，因此对以水分损失为特征的皮肤病有用。在某些情况下，糊剂作为覆盖它们所施加的区域的防护涂层。

在一些实施方案中，该溶液包含约0.1-100mg凯莫瑞C15肽/克糊剂。在一些实施方案中，该溶液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/克糊剂。在一些实施方案中，该溶液包含约1-100mg凯莫瑞C15肽/克糊剂。在一些实施方案中，该溶液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/克糊剂。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

硬膏

本文中公开了包含凯莫瑞C15肽和任选的药学上可接受的赋形剂的局部硬膏。本文中另外公开了在有需要的个体中治疗炎性皮肤病的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部硬膏。本文中进一步公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子或趋化因子的活性的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部硬膏。在某些实施方案中，本文中还公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子的核易位或NFκB介导的基因转录的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部硬膏。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是凯莫瑞C15肽的盐。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是羧化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是酰胺化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是环状的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽与天然存在的凯莫瑞C15肽至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同源。

硬膏由直接涂抹在身体上或者在浸透到基底材料如布中之后涂抹在身体上的糊状混合物组成。在一些实施方案中，将包括本发明的药理学活性组合物在内的药物溶解或分散在硬膏中，以制备含药硬膏。

在一些实施方案中，该硬膏包含约0.1-100mg凯莫瑞C15肽/克硬膏。在一些实施方案中，该硬膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/克硬膏。在一些实施方案中，该硬膏包含约1-100mg凯莫瑞C15肽/克硬膏。在一些实施方案中，该硬膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/克硬膏。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

药棒

本文中公开了包含凯莫瑞C15肽和任选的药学上可接受的赋形剂的局部药棒。本文中另外公开了在有需要的个体中治疗炎性皮肤病的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部药棒。本文中进一步公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子或趋化因子的活性的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部药棒。在某些实施方案中，本文中还公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子的核易位或NFκB介导的基因转录的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部药棒。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是凯莫瑞C15肽的盐。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是羧化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是酰胺化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是环状的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽与天然存在的凯莫瑞C15肽至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同源。

在某些情况下，药棒是在室温下熔化的固体剂型。在一些实施方案中，药棒包含蜡、聚合物、树脂、熔合成硬质团块(firm mass)的干固体和/或熔合晶体。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽的局部制剂是止血笔的形式(即，通过以下步骤制备的药棒：(1)加热晶体，直至它们失去其结晶水并变得熔融；和(2)将熔融的晶体倒入模具中，并使其硬化)。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽的局部制剂是药棒的形式，其中该药棒包含蜡(例如，将蜡熔化并注入合适的模具中，在其中它们固化成药棒的形式)。

在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽的局部制剂是药棒的形式，其中该药棒包含熔化的基质(即，在体温下软化的基质)。熔化基质的例子包括但不限于：蜡、油、聚合物和凝胶。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽的局部制剂是药棒的形式，其中该药棒包含润湿的基质(即，通过加入水分而活化的基质)。

在一些实施方案中，该溶液包含约0.1-100mg凯莫瑞C15肽/克药棒。在一些实施方案中，该溶液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/克药棒。在一些实施方案中，该溶液包含约1-100mg凯莫瑞C15肽/克药棒。在一些实施方案中，该溶液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/克药棒。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

生物粘合剂

本文中公开了包含凯莫瑞C15肽和任选的药学上可接受的赋形剂的局部生物粘合剂。本文中另外公开了在有需要的个体中治疗炎性皮肤病的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部生物粘合剂。本文中进一步公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子或趋化因子的活性的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部生物粘合剂。在某些实施方案中，本文中还公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子的核易位或NFκB介导的基因转录的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部生物粘合剂。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是凯莫瑞C15肽的盐。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是羧化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是酰胺化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是环状的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽与天然存在的凯莫瑞C15肽至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同源。

生物粘合剂是粘附到身体组织表面的制剂。聚合物生物粘合剂制剂是本领域公知的；例如，参见Heller等人,"Biodegradable polymersas drug delivery systems",in Chasin,M.and Langer,R.,eds.:Dekker,N.Y.,pp.121-161(1990)和美国专利号6,201,065。合适的非聚合物生物粘合剂也是本领域已知的，包括某些脂肪酸酯(美国专利号6,228,383)。

在某些实施方案中，本文中公开了凯莫瑞C15肽的局部制剂，其中该局部制剂通过贴剂来给药。在一些实施方案中，本文中公开的局部制剂被溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中。在一些实施方案中，本文中公开的贴剂构建成用于连续、脉冲或按需递送凯莫瑞C15肽。

在一些实施方案中，该生物粘合剂包含约0.1-100mg的凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该生物粘合剂包含约1-10mg的凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该生物粘合剂包含约1-100mg的凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该生物粘合剂包含约1-10mg的凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

贴剂、创伤敷料和绷带

本文中公开了包含凯莫瑞C15肽和任选的药学上可接受的赋形剂的贴剂、创伤敷料或绷带。本文中另外公开了在有需要的个体中治疗炎性皮肤病的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的贴剂、创伤敷料或绷带。本文中进一步公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子或趋化因子的活性的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的贴剂、创伤敷料或绷带。在某些实施方案中，本文中还公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子的核易位或NFκB介导的基因转录的方法，包括施用包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的贴剂、创伤敷料或绷带。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是凯莫瑞C15肽的盐。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是羧化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是酰胺化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是环状的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽与天然存在的凯莫瑞C15肽至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同源。

创伤敷料、贴剂和绷带包括但不限于：纱布、透明膜敷料、水凝胶、聚氨酯泡沫敷料、水胶体和藻酸盐。在某些情况下，创伤敷料(1)维持伤口中的水分、(2)是半渗透性的、(3)是半闭合性的、(4)允许自溶清创、(5)防护外部污染物、(6)吸收渗出的流体和/或(7)允许创伤可视化。

在一些实施方案中，该贴剂、创伤敷料或绷带包含约0.1-100mg的凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该贴剂、创伤敷料或绷带包含约1-10mg的凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该贴剂、创伤敷料或绷带包含约1-100mg的凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该贴剂、创伤敷料或绷带包含约1-10mg的凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

皮肤病学赋形剂

本文中公开了包含凯莫瑞C15肽和任选的药学上可接受的赋形剂的局部制剂。本文中另外公开了在有需要的个体中治疗炎性皮肤病的方法，包括施用本文中公开的凯莫瑞C15肽或者包含本文中公开的凯莫瑞C15肽和药学上可接受的赋形剂载体的局部制剂。本文中进一步公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子或趋化因子的活性的方法，包括施用本文中公开的凯莫瑞C15肽或者包含本文中公开的凯莫瑞C15肽和药学上可接受的赋形剂的局部制剂。在某些实施方案中，本文中还公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子的核易位或NFκB介导的基因转录的方法，包括施用本文中公开的凯莫瑞C15肽或者包含本文中公开的凯莫瑞C15肽和药学上可接受的赋形剂的局部制剂。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是凯莫瑞C15肽的盐。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是羧化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是酰胺化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是环状的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽与天然存在的凯莫瑞C15肽至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同源。

在一些实施方案中，本文中公开的局部制剂包含一种或多种惰性赋形剂，其包括但不限于水、缓冲的水溶液、表面活性剂、挥发性液体、淀粉、多元醇、成粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、酸、碱、盐、乳液(比如，油/水乳胶)、油(比如，矿物油和植物油)、湿润剂、螯合剂、抗氧化剂、无菌溶液、络合剂和崩解剂。

在一些实施方案中，本文中描述的局部制剂包含一种或多种通常用在皮肤护理行业中的化妆品或药物试剂。这类试剂的例子例如描述在CTFA Cosmetic Ingredient Handbook,第七版,1997和第八版,2000中，通过引用将其整体并入本文。这类试剂的类别的例子包括但不限于：研磨剂、吸收剂、美学组分(比如香料、颜料、染料/着色剂、精油、皮肤增感剂、收敛剂等等(例如丁香油、薄荷醇、樟脑、桉树油、丁子香酚、乳酸薄荷酯、金缕梅馏出物))、抗痤疮剂、抗结块剂、消泡剂、抗微生物剂(例如，丁基氨基甲酸碘代丙酯)、抗氧化剂、粘合剂、生物添加剂、缓冲剂、填充剂、螯合剂、化学添加剂、化妆品杀生物剂、变性剂、药物收敛剂、外部止痛剂、成膜剂或材料、遮光剂、pH调节剂、推进剂、还原剂、多价螯合剂、皮肤漂白及增白剂(例如对苯二酚、曲酸、抗坏血酸、磷酸抗坏血酸酯镁、抗坏血酸基葡糖胺)、皮肤调节剂(例如保湿剂)、皮肤舒缓和/或愈合剂(例如，泛醇及其衍生物、真芦荟(aloe vera)、泛酸及其衍生物、尿囊素、没药醇和甘草酸二钾)、护肤剂(例如防晒剂或紫外线吸收剂或散射剂)、皮肤处理剂、增稠剂以及维生素及其衍生物。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽的局部制剂包含一种或多种这样的试剂。

在一些实施方案中，本文中描述的局部制剂包含胶凝(或增稠)剂。在一些实施方案中，本文中公开的局部制剂进一步包含约0.1％至约5％、更优选约0.1％至约3％、最优选约0.25％至约2％的胶凝剂。在某些实施方案中，本文中公开的局部制剂的粘性在约100至约500000cP、约100cP至约1,000cP、约500cP至约1500cP、约1000cP至约3000cP、约2000cP至约8,000cP、约4,000cP至约10,000cP、约10,000cP至约50,000cP的范围内。

用于制备凝胶局部制剂的合适的胶凝剂包括但不限于：纤维素、纤维素衍生物、纤维素醚(例如，羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素)、瓜尔胶、黄原胶、刺槐豆胶、藻酸盐(例如，藻酸)、硅酸盐、淀粉、西黄蓍胶、羧乙烯聚合物、角叉菜胶、石蜡、凡士林、***胶(***树胶)、琼脂、硅酸镁铝、海藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻、膨润土、卡波姆、角叉菜胶、聚羧乙烯、黄原胶、纤维素、微晶纤维素(MCC)、角豆胶、角叉菜、右旋糖、帚叉藻聚糖、明胶、印度胶、瓜尔胶、锂蒙脱石、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、甘露醇、山梨糖醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、梧桐胶、聚乙二醇(例如，PEG200-4500)、黄蓍树胶、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、氧化聚明胶、果胶、聚明胶肽、聚维酮、碳酸丙烯酯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(PVM/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)或它们的组合。

在一些实施方案中，本文中描述的局部制剂包含软化剂。软化剂包括但不限于：蓖麻油酯、可可脂酯、红花油酯、棉籽油酯、玉米油酯、橄榄油酯、鳕鱼肝油酯、杏仁油酯、鳄梨油酯、棕榈油酯、芝麻油酯、角鲨烯酯、菊井油酯、大豆油酯、乙酰化单酸甘油酯、乙氧基单硬脂酸甘油酯、月桂酸己酯、月桂酸异己酯、棕榈酸异己酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸甲酯、油酸癸酯、油酸异癸酯、硬脂酸十六酯硬脂酸癸酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸甲酯、己二酸二异丙酯、己二酸二异己酯、己二酸二己基癸酯、癸二酸二异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸十四酯和乳酸十六酯、肉豆蔻酸油酯、硬脂酸油酯和油酸油酯、壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、羟基硬脂酸、油酸、亚油酸、蓖麻油酸、花生酸、山萮酸、芥酸、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、十六醇、硬脂醇、异硬脂醇、羟基硬脂醇、油醇、蓖麻油醇、山萮醇、瓢儿菜醇、2-辛基十二醇、羊毛脂和羊毛脂衍生物、蜂蜡、鲸蜡、肉豆蔻酸十四酯、硬脂酰硬脂酸酯、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、卵磷脂和胆固醇。

在一些实施方案中，本文中描述的局部制剂包含抗氧化剂。抗氧化剂包括但不限于没食子酸的丙酯、辛酯和十二烷基酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA，通常作为邻位和间位异构体的混合物来购买)、绿茶提取物、尿酸、半胱氨酸、丙酮酸盐、去甲二氢愈创木酸、抗坏血酸、抗坏血酸盐(如抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸钠)、抗坏血酸基葡糖胺、维生素E(即，生育酚，例如α-生育酚)、维生素E的衍生物(例如，醋酸生育酚)、类视黄醇(如视黄酸、视黄醇、反式视黄醇、顺式视黄醇、反式视黄醇和顺式视黄醇的混合物、3-脱氢视黄醇)和维生素A的衍生物(如乙酸视黄酯、视黄醛和棕榈酸视黄酯，也称为tetinyl palmitate)、柠檬酸钠、亚硫酸钠、番茄红素、花青素(anthocyanids)、生物类黄酮(例如橙皮素、柚皮素、芦丁和槲皮素)、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、丁基羟基甲苯(BHT)、吲哚-3-甲醇、碧萝芷、褪黑素、萝卜硫素、孕烯醇酮、硫辛酸和4-羟基-5-甲基-3[2H]-呋喃酮。

在一些实施方案中，本文中描述的局部制剂包含皮肤保护剂。示例性的皮肤保护剂包括但不限于防晒剂、抗痤疮添加剂、抗皱和抗皮肤萎缩剂。作为皮肤保护剂的合适的防晒剂包括：2-乙基己基对甲氧基肉桂酸酯、2-乙基己基N,N-二甲基-对-氨基苯甲酸酯、对氨基苯甲酸、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、氰双苯丙烯酸辛酯(octocrylene)、氧苯酮、水杨酸单甲酯(homomethyl salicylate)、水杨酸辛酯、4,4'-甲氧基-叔丁基二苯甲酰甲烷、4-异丙基二苯甲酰甲烷、3-苯亚甲基樟脑、3-(4-甲基苯亚甲基)樟脑、邻氨基苯甲酸酯/盐(anthanilates)、超细二氧化钛、氧化锌、氧化铁、二氧化硅、2,4-二羟基二苯甲酮的4-N,N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯、4-羟基二苯甲酰甲烷的4-N,N-(2-乙基己基)-甲基氨基苯甲酸酯、2-羟基-4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酮的4-N,N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯和4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酰甲烷的4-N,N-(2-乙基己基)-甲基氨基苯甲酸酯。合适的抗痤疮剂包括：水杨酸；5-辛酰水杨酸；间苯二酚；类视黄醇，如视黄酸及其衍生物；除半胱氨酸之外的含硫的D和L氨基酸；硫辛酸；抗生素和抗微生物剂，比如过氧化苯甲酰、羟甲辛吡酮、四环素、2,4,4'-三氯-2'-羟基二苯醚、3,4,4'-三氯均二苯脲(3,4,4'-trichlorobanilide)、壬二酸、苯氧乙醇、苯氧丙醇、苯氧异丙醇、乙酸乙酯、克林霉素和甲氯环素(melclocycline)；类黄酮；和胆盐，比如鲨胆甾醇硫酸脂、脱氧胆酸盐和胆酸盐。抗皱和抗皮肤萎缩剂的例子是视黄酸及其衍生物、视黄醇、视黄酯、水杨酸及其衍生物、除半胱氨酸外的含硫的D和L氨基酸、α-羟酸(例如，羟基乙酸和乳酸)、植酸、硫辛酸和溶血磷脂酸。

在一些实施方案中，本文中描述的局部制剂包含刺激缓和添加剂，以最小化或消除由组合物的渗透增强基底或其它组分引起的皮肤刺激或皮肤损害的可能性。示例性的刺激缓和添加剂包括但不限于：α-生育酚；单胺氧化酶抑制剂，特别是苯基醇，例如2-苯基-1-乙醇；甘油；水杨酸和水杨酸盐/酯；抗坏血酸和抗坏血酸盐/酯；离子载体，比如莫能星；两亲性胺；氯化铵；N-乙酰半胱氨酸；顺式尿刊酸；辣椒素；和氯喹。

在一些实施方案，本文中描述的局部制剂包含干燥感改性剂，它是当加入到乳液中时、当乳液干燥时赋予皮肤以“干燥感”的试剂。示例性的干燥感改性剂包括但不限于：滑石、高岭土、白垩、氧化锌、硅酮液、无机盐如硫酸钡、表面处理的二氧化硅、沉淀二氧化硅、煅制二氧化硅，例如，可从Degussa Inc.,New York,N.Y.U.S.A获得的Aerosil。另一种干燥感改性剂是在美国专利号6,488,916中公开的类型的表氯醇交联的甘油基淀粉。

在一些实施方案中，本文中描述的局部制剂包含抗微生物剂，以防止存储期间的变质，即，抑制诸如酵母和霉菌的微生物的生长。合适的抗微生物剂一般选自：对羟基苯甲酸的甲酯和丙酯(即，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸钠、山梨酸、咪脲、黄铁矿(purite)、过氧化物、过硼酸盐及其组合。

在一些实施方案中，本文中描述的局部制剂包含美学剂。美学剂的例子包括香料、颜料、着色剂、精油、皮肤增感剂和收敛剂。合适的美学剂包括丁香油、薄荷醇、樟脑、桉树油、丁子香酚、乳酸甲酯、没药醇、金缕梅馏出物和绿茶提出物。

在一些实施方案中，本文中描述的局部制剂包含香料。香料是可以赋予在美学上令人愉悦的香味的芳香族物质。典型的香料包括从植物来源(即，玫瑰花瓣、栀子花、茉莉花等等)提取的芳香材料，它们可以单独或任意组合地使用以制备精油。在一些实施方案中，为了复合香料制备乙醇提取物。在一些例子中，该香料是合成制备的香料。一种或多种香料可以任选地按约0.001至约5重量百分比或约0.01至约0.5重量百分比的量包含在防晒组合物中。在一些实施方案中，如果需要的话使用另外的防腐剂，包括例如公知的防腐剂组合物，例如苯甲醇、苯乙醇和苯甲酸、羟基苯(diazolydinyl)、尿素、氯苯甘醚、氨基甲酸碘代丙炔酯和氨基甲酸丁酯等等。

在一些实施方案中，本文中描述的局部制剂包含表面活性剂。可以用于形成本文中提供的药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于：亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。在一些实施方案，使用亲水性表面活性剂的混合物。在一些实施方案，使用亲脂性表面活性剂的混合物。在一些实施方案中，使用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。

在某些实施方案中，该表面活性剂是任何合适的无毒化合物，它对药物是非反应性的，并且大大降低药物、赋形剂和给药部位之间的表面张力。示例性的表面活性剂包括但不限于：可以按商品名Mednique6322和Emersol6321(来自Cognis Corp.,Cincinnati,Ohio)获得的油酸；氯化十六烷基吡啶(来自Arrow Chemical,Inc.Westwood,N.J.)；可以按商品名Epikuron200(来自Lucas Meyer Decatur,Ill.)获得的大豆磷脂；可以按商品名吐温20(来自ICI Specialty Chemicals,Wilmington,Del.)获得的聚氧化乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯；可以按商品名吐温60(来自ICI)获得的聚氧化乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯；可以按商品名吐温80(来自ICI)获得的聚氧化乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯；可以按商品名Brij76(来自ICI)获得的聚氧化乙烯(10)硬脂酰醚；可以按商品名Brij92(来自ICI)获得的聚氧化乙烯(2)油烯基醚；可以按商品名Tetronic150R1(来自BASF)获得的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-乙二胺嵌段共聚物；可以按商品名Pluronic L-92、Pluronic L-121和Pluronic F68(来自BASF)获得的聚氧化丙烯-聚氧化乙烯嵌段共聚物；可以按商品名AlkasurfCO-40(来自Rhone-Poulenc Mississauga Ontario,Canada)获得的蓖麻油乙氧基化物；和它们的混合物。

在一些实施方案中，合适的亲水性表面活性剂具有至少为10的HLB值，而合适的亲脂性表面活性剂具有约10或小于约10的HLB值。用来表征非离子两亲性化合物的相对亲水性和疏水性的一个经验参数是亲水-亲脂平衡值(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂是更亲脂或疏水的，并且在油中具有更大的溶解度；而具有较高HLB值的表面活性剂是更亲水的，并且在水溶液中具有更大的溶解度。亲水性表面活性剂通常认为是HLB值大于约10的那些化合物，以及通常不适用该HLB量度的阴离子、阳离子或两性离子化合物。同样地，亲脂性(疏水性)表面活性剂是HLB值等于或小于约10的化合物。表面活性剂的HLB值是通常用来配制工业的、药物的或化妆品乳液的指导。

在提供的局部制剂中使用的亲水性表面活性剂是离子的或非离子的。合适的离子型表面活性剂包括但不限于：烷基铵盐；梭链孢酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；和它们的混合物。

示例性的离子型表面活性剂包括卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；和它们的混合物。

在一些实施方案中，离子型表面活性剂是以下物质的离子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酰酯、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酸单甘油酯、单/二甘油酯的单/二乙酰化酒石酸酯、单/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸(cholylsarcosine)、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻油酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、十四烷基(teracecyl)硫酸酯、多库酯、月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱，和它们的盐和混合物。

示例性的亲水性非离子型表面活性剂包括但不限于：烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫葡糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚，如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脱水山梨醇脂肪酸酯，如聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和固醇组成的组的至少一个成员的亲水性酯交换产物；聚氧化乙烯固醇、其衍生物和类似物；聚氧乙烯化维生素及其衍生物；聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物；和它们的混合物；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯和多元醇与由甘油三酯、植物油和氢化植物油组成的组的至少一个成员的亲水性酯交换产物。在一些实施方案中，该多元醇是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖类。

其它示例性的亲水性非离子型表面活性剂包括而不限于：PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25甘油三油酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-20甘油硬脂酸酯、PEG-20甘油基油酸酯、PEG-30甘油基油酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油基-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物固醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脱水山梨醇油酸酯、PEG-80脱水山梨醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂酰醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油基-10油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG10-100壬基酚系列、PEG15-100辛基酚系列和泊洛沙姆。

示例性的合适的亲脂性表面活性剂包括但不限于：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；固醇和固醇衍生物；聚氧乙烯化固醇和固醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单甘油酯和二甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和固醇组成的组的至少一个成员的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；和它们的混合物。在这个组中，亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和它们的混合物，或者是多元醇与由植物油、氢化植物油和甘油三酯组成的组的至少一个成员的疏水性酯交换产物。

在一些实施方案中，表面活性剂用于并不排斥使用它的本文中提供的任何制剂中。在一些实施方案中，基于制剂的总重量，表面活性剂的量为约0.0001重量％至1重量％，特别是约0.001重量％至0.1重量％。在一些实施方案，不使用表面活性剂或者使用有限类别的表面活性剂是合意的。在一些实施方案中，提供的局部制剂可以不含或基本上不含表面活性剂，即含有小于大约0.0001重量％的表面活性剂。如果使用如上所述的cromone，尤其是这样。其它合适的表面活性剂/乳化剂是本领域技术人员公知的，并且在《CTFA国际化妆品成分辞典和手册(CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary andHandbook)》第2卷，第7版(1997)中列出。

其它示例性的合适的水性载体包括但不限于林格氏溶液和等渗氯化钠。在一些实施方案中，水性悬浮液包括悬浮剂(例如纤维素衍生物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和西黄蓍胶)和湿润剂(例如卵磷脂)。用于水性悬浮液的合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和正丙酯。

可用来形成本文中提供的药物组合物和剂型的示例性螯合剂包括但不限于：乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA二钠、依地酸二钠钙、EDTA三钠、白蛋白、转铁蛋白、去铁敏(desferoxamine)、得斯芬(desferal)、甲磺酸去铁敏、EDTA四钠和EDTA二钾、偏硅酸钠或其中任意的组合。在一些实施方案中，向本发明的制剂中加入高达约0.1％W/V的螯合剂，例如EDTA或其盐。

可用于形成本文中提供的药物组合物和剂型的示例性防腐剂包括但不限于：purite、过氧化物、过硼酸盐、咪唑烷基脲、重氮烷基脲、苯氧乙醇、铵鎓(alkonium)氯化物(包括苯扎氯铵)、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯。在其它实施方案中，用于本发明组合物的合适的防腐剂包括：苯扎氯铵、黄铁矿(purite)、过氧化物、过硼酸盐、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸、Onamer M或本领域技术人员所知的其它试剂。在本发明的一些实施方案中，以0.004％至0.02％W/V的水平使用这样的防腐剂。

可以用于形成提供的药物组合物和剂型的示例性润滑剂包括但不限于：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。

可以用于形成提供的药物组合物和剂型的示例性增稠剂包括但不限于：肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、新戊酸异癸酯、角鲨烯、矿物油、C₁₂-C₁₅苯甲酸酯和氢化聚异丁烯。在一些实施方案中，不会破坏最终产品中的其它化合物的试剂(例如非离子增稠剂)是合意的。另外的增稠剂的选择是本领域技术人员熟知的。

本文中公开的药物局部制剂以任何适当的方法来配制。可想到任何合适的技术、载体和/或赋形剂用于与本文中公开的凯莫瑞C15肽一起使用。关于本文所述的药物局部制剂的概述，参见：Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins1999)，为了这些公开内容通过参考将它们并入本文。

局部渗透增强剂

在一些实施方案中，本文中描述的局部制剂包含局部渗透增强剂。药物局部递送到皮肤提供了许多益处。对于患者，这是舒适的、便利的且非侵入性的。避免了在口服治疗中可能遇到的可变的吸收和代谢速率，并且也消除了其它固有的不便(例如，胃肠刺激、在有些情况下需要与食物一起给药或者在其它情况下不与食物一起给药)。这样的局部治疗避免了引起高的全身药物水平和可随之而来的可能的副作用，即，抑制其它生物过程中细胞因子的释放或NF-κB活性。

然而，将药物局部递送到皮肤通常是具有挑战性的。皮肤是结构复杂的、相对较厚的膜。分子要从环境移动进入并穿过无损伤的皮肤，必须首先穿透角质层和在其表面上的任何材料。角质层是覆盖大部分躯体的大约10-15微米厚的层，它由致密的、高度角质化的细胞组成。在这些细胞中的高度角质化以及它们的致密堆积，被认为是在大多数情况下产生对于药物渗透而言基本不可透过的屏障的最重要的因素。对于许多药物，在不利用一些提高皮肤透过性的手段的情况下，穿过皮肤的渗透速率极低。由于许多炎性皮肤病患者的角质层通常比正常皮肤更厚，因此特别难以实现局部药物向皮肤受影响区域内的渗入。

为了增加药物穿透皮肤的程度和速率，已经尝试了各种途径，每个都包括使用化学渗透增强剂或物理渗透增强剂。皮肤渗透的物理增强包括，例如电泳技术，如离子电渗疗法。还已经研究了利用超声(或“声透疗法”)作为物理渗透增强剂。化学渗透增强剂更常使用。它们是如下的化合物：其随同药物一起(或者，在有些情况下，在给药之前)局部施用，以增加角质层的渗透性，从而提供药物穿过皮肤的增强的渗入。理想地，这样的化学渗透增强剂(或“透过增强剂”，如本文中提到的化合物)是无害的并且仅仅用来促进药物扩散穿过角质层的化合物。

各种提高皮肤渗透性的化合物是本领域已知的，并且描述在相关的教科书和文献中。已经用来提高皮肤渗透性的化合物包括：亚砜，比如二甲亚砜(DMSO)和癸甲基亚砜(C₁₀MSO)；醚，比如二甘醇单***(可以作为Transcutol^TM商购获得)和二甘醇单甲醚；表面活性剂，比如月桂酸钠、十二烷基硫酸钠、溴化十六烷基三甲基铵、苯扎氯铵、泊洛沙姆(231、182、184)、吐温(20、40、60、80)和卵磷脂(美国专利号4,783,450)；1-取代的氮杂环庚烷-2-酮，特别是1-正-十二烷基氮杂环庚烷-1-酮(可以按商标Azone^TM从NelsonResearch&Development Co.,Irvine,Calif.获得；参见美国专利号3,989,816、4,316,893、4,405,616和4,557,934)；醇，比如乙醇、丙醇、辛醇、苯甲醇等等；脂肪酸，比如月桂酸、油酸和戊酸；脂肪酸酯，比如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸甲酯和油酸乙酯；多元醇及其酯，比如丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇和聚乙二醇单月桂酸酯(PEGML；参见，例如美国专利号4,568,343)；酰胺及其它含氮化合物，比如脲、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺；萜烯；烷酮；和有机酸，特别是水杨酸和水杨酸盐、柠檬酸和琥珀酸。《经皮渗透增强剂(Percutaneous Penetration Enhancers)》(Smith等人编,CRC Press,1995)一书提供了关于大量化学和物理增强剂的领域和进一步的背景资料的优异综述。

长期以来一直认为，强碱如NaOH不适合作为透过增强剂，因为它们会损伤皮肤。现在已经发现，通过将皮肤暴露于皮肤接触制剂或贴剂中的碱或碱溶液，可以提高各种药物的皮肤渗透性，而不引起皮肤损伤。可以使用多种碱或碱浓度来获得皮肤上的溶液的期望pH。因此，选择该pH，以使其足够低而不引起皮肤损伤，但又足够高以提高皮肤对于各种活性剂的渗透性。因此，重要的是，优化在任何贴剂或制剂中的碱的量，以便增加药物穿过身体表面的通量，同时使皮肤损伤的任何可能性最小化。在一些实施方案中，这意味着，在与本发明制剂或药物递送***相接触的身体表面处的pH在大约pH8.0至约pH13.0、约pH8.0至约pH11.5、约pH8.5至约pH11.5、或约pH8.5至约pH10.5的范围内。在一些实施方案中，该pH在约pH9.5至约pH11.5，或约pH10.0至约pH11.5的范围内。

在一个实施方案中，在皮肤表面处的pH是主要的设计考虑因素，即，设计组合物或体系，以便在皮肤表面提供期望的pH。在某些情况下，无水制剂和透皮体系不具有可测量的pH，并且设计该制剂或体系以便在皮肤表面提供目标pH。来自身体表面的水分可以迁移到制剂或体系中，溶解碱，从而将碱释放到溶液中，这随后将在身体表面提供期望的目标pH。在某些情况下，亲水性组合物是合乎需要的。此外，当使用水性制剂时，在某些情况下，在将它施加到皮肤上之后，该制剂的pH随着时间而改变。例如，在某些情况下，在施加到身体表面之后，凝胶、溶液、软膏等经历水分的净损失，也即，损失的水量大于从身体表面收到的水量。在这种情况下，该制剂的pH在某些情况下不同于它在制备时的pH。在一些实施方案中，通过设计水性制剂，可轻易地纠正这个问题，从而在身体表面提供目标pH。

在其它实施方案中，包含在递送***中的制剂或药物组合物的pH会在大约pH8.0至约pH13.0、约pH8.0至约pH11.5、约pH8.5至约pH11.5、或约pH8.5至约pH10.5的范围内。在其它实施方案中，该pH会在约pH9.5至约pH11.5或约pH10.0至约pH11.5的范围内。在本发明的一个实施方案中，该制剂的pH高于身体表面处的pH。例如，如果使用水性制剂，来自身体表面的水分可以稀释该制剂，从而在身体表面提供不同的pH，它一般低于制剂本身的pH。

在一个实施方案中，使身体表面暴露于碱或碱溶液充分的一段时间，以便在身体表面提供高的pH，从而在皮肤或粘膜中生成药物穿过通道。预计药物通量与溶液强度和暴露时间成正比。然而，希望的是要平衡药物通量的最大化和皮肤损伤的最小化。这可以通过多种方式来完成。例如，在一些实施方案中，通过选择在8.0至13.0范围内的较低pH，通过使皮肤暴露于该制剂或体系更短的一段时间，或者通过包含至少一种刺激缓和添加剂，将皮肤损伤最小化。或者，可以建议患者改变每次后续给药的施加位置。

虽然下面阐明了某些量，但是应当理解，对于本文中描述的所有无机和有机碱，任意这种碱的最佳量将取决于该碱的强弱及其分子量以及其它因素，例如在施用的活性剂中可离子化位点的数目和在该制剂或贴剂中是否存在任何酸性物质。本领域技术人员可以轻易地确定任何具体碱的最佳量，使得增强的程度最佳化，同时身体表面损伤的可能性得到消除或至少基本上最小化。

示例性的无机碱是无机氢氧化物、无机氧化物、弱酸的无机盐和它们的组合。一些无机碱是其水溶液具有高pH的无机碱，并且作为食物或药物添加剂是可接受的。这类无机碱的例子包括：氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氧化镁、氧化钙、Ca(OH)₂、醋酸钠、硼酸钠、偏硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、柠檬酸钾、乙酸钾、磷酸钾和磷酸铵和它们的组合。

无机氢氧化物包括例如氢氧化铵、碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物和它们的混合物。一些无机氢氧化物包括：氢氧化铵；单价碱金属氢氧化物，比如氢氧化钠和氢氧化钾；二价碱土金属氢氧化物，比如氢氧化钙和氢氧化镁；和它们的组合。

在本发明组合物和体系中包含的无机氢氧化物的量一般占局部施加的制剂或药物递送***或贴剂的药物储库的约0.3-7.0W/V％、约0.5-4.0W/V％、约0.5-3.0W/V％或约0.75-2.0W/V％。

无机氧化物包括例如氧化镁、氧化钙等等。

在一些实施方案中，在本发明组合物和体系中包含的无机氧化物的量基本上高于以上对于无机氢氧化物所述的量。在一些情况下，它高达20wt％，在某些情况下高达25wt％或更高，但通常在约2-20wt％的范围内。在一些实施方案中，考虑任何碱可中和物质的存在，来调节这些量。

弱酸的无机盐包括：磷酸铵(二碱价的)；弱酸的碱金属盐，比如醋酸钠、硼酸钠、偏硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠(三碱价的)、磷酸钠(二碱价的)、碳酸钾、碳酸氢钾、柠檬酸钾、乙酸钾、磷酸钾(二碱价的)、磷酸钾(三碱价的)；弱酸的碱土金属盐，比如磷酸镁和磷酸钙；等等，和它们的组合。

适合用于本发明的有机碱是具有氨基、胺基、肟、氰基、芳香族或非芳香族含氮杂环、脲基及其组合的化合物。更具体地说，合适的有机碱的例子是含氮碱类，其包括但不限于伯胺、仲胺、叔胺、脒、胍、羟胺、氰基胍、氰基脒、肟、含氰基(--CN)的基团、芳香族和非芳香族含氮杂环、脲和它们的混合物。在一些实施方案中，该有机碱是伯胺、仲胺、叔胺、芳香族和非芳香族含氮杂环和它们的混合物。

对于本文中所有的渗透增强碱，任意特定试剂的最佳量将取决于该碱的强弱、该碱的分子量以及其它因素，例如在施用的药物中可离子化位点的数目和在该制剂或贴剂中的任何其它的酸性物质。通过确保在施加制剂后该制剂在皮肤表面有效提供约pH7.5至约pH13.0、约pH8.0至约pH11.5或约pH8.5至约pH10.5的pH，本领域技术人员可以轻易地确定任意特定试剂的最佳量。在一些实施方案中，该pH在约pH9.5至约pH11.5或约pH10.0至约pH11.5的范围内。这转而确保了治疗程度最大化，同时使身体表面损伤的可能性消除或至少基本最小化。

在鼻内给药的情况下，在一些实施方案中，这样的溶液或悬浮液相对于鼻分泌物是等渗的，并且具有大致相同的pH，例如从约pH4.0至约pH7.4或约pH6.0至约pH7.0。缓冲液应该是生理上相容的，并且包括(只是举例来说)磷酸盐缓冲液。例如，代表性的鼻血管收缩剂被描述成被缓冲至约6.2的pH(Remington's PharmaceuticalSciences,第16版,Arthur Osol编,第1445页(1980))。本领域技术人员可以轻易地确定对鼻和/或上呼吸道给药无害的水溶液的适当的盐水含量和pH。适用于鼻内给药的制剂的一个例子是用磷酸二氢钠缓冲至约6.0至约8.0的pH的水溶液，其包含约1％W/V的LFA-1拮抗剂、高达约0.1％W/V的EDTA和任选的高达约0.4％w/w的对羟基苯甲酸甲酯和高达约0.02％w/w的对羟基苯甲酸丙酯。

其它渗透增强剂将是局部药物递送领域的普通技术人员已知的，和/或在相关教科书和文献中描述。参见，例如《经皮渗透增强剂(Percutaneous Penetration Enhancers)》Smith等人编(CRC Press,1995)。

在某些实施方案中，本文中公开了凯莫瑞C15肽的局部制剂，其中该局部制剂包含渗透增强剂。渗透增强剂包括但不限于：月桂基硫酸钠、月桂酸钠、聚氧化乙烯-20-十六基醚、月桂醇聚醚-9、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛钠、聚氧化乙烯-9-月桂基醚(PLE)、吐温80、壬基苯氧基聚乙烯(NP-POE)、聚山梨醇酯、甘胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺双氢褐霉素钠、甘油双氢褐霉素钠(sodium glycodihydrofusidate)、油酸、辛酸、单和二甘油酯、月桂酸、酰基胆碱、辛酸、酰基肉碱、癸酸钠、EDTA、柠檬酸、水杨酸盐、DMSO、癸基甲基亚砜、乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇和二甘醇单***。在一些实施方案中，凯莫瑞C15的局部制剂含有渗透增强剂。在一些实施方案中，凯莫瑞C15的局部制剂不含渗透增强剂。在一些实施方案中，凯莫瑞C15的局部制剂含有DMSO。在一些实施方案中，凯莫瑞C15的局部制剂不含DMSO。

联合治疗

在一些实施方案中，除凯莫瑞C15肽之外，该局部制剂还包含至少一种另外的治疗剂。在一些实施方案中，该另外的治疗剂是抗氧化剂、抗炎剂、抗微生物剂、抗血管生成剂、抗凋亡剂、血管内皮生长因子抑制剂、抗病毒剂、钙依赖磷酸酶抑制剂、皮质类固醇或免疫调节剂。在一些实施方案中，包含凯莫瑞C15肽的局部制剂是皮质类固醇。在一些实施方案中，该皮质类固醇是局部皮质类固醇。与凯莫瑞C15肽一起使用的药剂在本文的联合治疗部分中进一步描述。

给药和剂量

局部给药的优点包括：将治疗剂直接局部递送到受影响的组织，以及由于低全身生物利用性导致的最小的全身副作用。例如，在一些实施方案中，本文中提供的局部制剂直接施用到皮肤、眼、口、鼻、***粘膜或***粘膜。本文中提供的局部递送方法特别适合于该制剂的局部给药。合适的制剂和附加的载体在本文中讨论，此外，还描述在Remington"The Science and Practice of Pharmacy"(第20版,Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore Md.)中，其教导通过引用全部并入本文。

根据本发明的治疗组合物的一个优点是：局部施加特别方便于治疗和预防多种皮肤病状。在一些实施方案中，将治疗组合物非侵入性地直接施加到目标部位。通过局部给药适宜地处理的其它病症包括鼻通道、眼和口的变应性病状。在一些实施方案中，提供的凯莫瑞C15肽具有快速的全身清除，使得被全身吸收的任何药物得到快速清除。

在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽的局部浓度是全身浓度的大约2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍。在另一个实施方案中，凯莫瑞C15肽的局部浓度是全身浓度的100倍。在另一个实施方案中，凯莫瑞C15肽的局部浓度是全身浓度的1000倍。在一个实施方案中，在同一时间点，局部浓度是全身浓度的大约10000倍或更高。在一些实施方案中，采用任何本领域已知的方法(例如，ELISA和/或LCMS/MS)测量治疗剂的浓度。

在某些情况下，选择的药学活性组合物的递送方法包括：将本发明的制剂施加到身体表面受到炎性或免疫相关病状或其症状影响的区域。在提供的方法的实施方案中，将该制剂局部施加到皮肤、眼、口、鼻、***粘膜或***粘膜。在一些实施方案中，将乳膏、软膏、糊剂、硬膏或洗液涂抹在皮肤的受影响区域上，并轻轻擦入。在一些实施方案中，将聚合物的或其它生物粘合制剂涂抹或薄敷在皮肤的受影响区域上。在一些实施方案中，以同样的方式施加溶液，但更典型地用滴管、喷雾器、拭子等来施加，并且小心地施加到皮肤的受影响区域。在一些实施方案中，将凡士林涂抹在皮肤受影响区域周围的皮肤上，以在治疗期间保护其免受可能的刺激。

在一些实施方案中，通过使用递送装置来实现局部递送，该递送装置有利于药剂直接向皮肤组织内的递送，例如是微针注入装置，或者包含皮肤覆盖物(covering)的递送装置，借助于该覆盖物的粘着性质，该药剂借此在受影响的皮肤和覆盖物之间保持较长时间。

剂量

在某些实施方案中，本文中公开了凯莫瑞C15肽的局部制剂，其中施用该局部制剂用于预防性和/或治疗性处理。在某些情况下，对于此用途有效的量将取决于疾病、病症或病状的严重程度和病程、以前的治疗、个体的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。

按照药代动力学曲线来递送该组合物，这导致有效剂量的凯莫瑞C15肽的递送。药物的实际有效量可以根据以下因素而变化：使用的具体药物或其组合；配制的具体组合物；给药方式；和患者的年龄、体重和状况；以及所治疗的症状或病状的严重程度。用于特定患者的剂量可以由本领域普通技术人员利用常规的考虑因素来确定(例如，借助于适当的常规药理学方案)。为了给药而想到的药物的每日总剂量，以及因而相应组合物中药物的以重量计的浓度，可以广泛地变化，但是在正规开业医生的典型技能范围内。

在一些实施方案中，递送凯莫瑞C15肽的局部制剂以达到局部治疗有效的浓度。例如，在一些实施方案中，利用在体外剂量滴定研究中足以将与炎症有关的细胞过程抑制至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％的凯莫瑞C15肽的局部组织浓度，来达到局部治疗有效浓度。在一些实施方案中，利用在体外剂量滴定研究中足以将与炎症有关的细胞过程抑制至少约50％的凯莫瑞C15肽的局部组织浓度，来达到局部治疗有效浓度。例如，在一些实施方案中，利用在体外在抗原呈递细胞如巨噬细胞或树突细胞中足以将与炎症有关的细胞过程抑制至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％的凯莫瑞C15肽的局部组织浓度，来达到局部治疗有效浓度。在一些实施方案中，利用在体外在抗原呈递细胞如巨噬细胞或树突细胞中足以将与炎症有关的细胞过程抑制至少约50％的凯莫瑞C15肽的局部组织浓度，来达到局部治疗有效浓度。在一些实施方案中，在加入凯莫瑞C15肽之前、期间或之后，例如通过将细胞与IFNγ和/或LPS接触来刺激该抗原呈递细胞。

在一些实施方案中，利用在体外在抗原呈递细胞如巨噬细胞或树突细胞中足以将一种或多种炎性细胞因子的分泌抑制至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％的凯莫瑞C15肽的局部组织浓度，来达到局部治疗有效浓度。在一些实施方案中，利用在体外在抗原呈递细胞如巨噬细胞或树突细胞中足以将一种或多种炎性细胞因子的分泌抑制至少约50％的凯莫瑞C15肽的局部组织浓度，来达到局部治疗有效浓度。在一些实施方案中，例如通过将细胞与IFNγ和/或LPS接触来刺激该抗原呈递细胞。在一些实施方案中，在加入凯莫瑞C15肽之前、期间或之后，例如通过将细胞与IFNγ和/或LPS接触来刺激该抗原呈递细胞。

在一些实施方案中，利用在体外在抗原呈递细胞如巨噬细胞或树突细胞中足以将一种或多种炎性细胞因子的转录抑制至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％的凯莫瑞C15肽的局部组织浓度，来达到局部治疗有效浓度。在一些实施方案中，利用在体外在抗原呈递细胞如巨噬细胞或树突细胞中足以将一种或多种炎性细胞因子的转录抑制至少约50％的凯莫瑞C15肽的局部组织浓度，来达到局部治疗有效浓度。在一些实施方案中，在加入凯莫瑞C15肽之前、期间或之后，例如通过将细胞与IFNγ和/或LPS接触来刺激该抗原呈递细胞。在一些实施方案中，该炎性细胞因子是IL-23、IL-12、TNFα、IL-1β、IL-6或RANTES。

在一些实施方案中，用大于约0.1pM-100nM的凯莫瑞C15肽的局部组织浓度来达到局部治疗有效浓度。在一些实施方案中，用大于约1pM-10nM的凯莫瑞C15肽的局部组织浓度来达到局部治疗有效浓度。在一些实施方案中，用大于约1pM-1nM的凯莫瑞C15肽的局部组织浓度来达到局部治疗有效浓度。在一些实施方案中，用大于约1-100pM的凯莫瑞C15肽的局部组织浓度来达到局部治疗有效浓度。在一些实施方案中，用大于约1-10pM的凯莫瑞C15肽的局部组织浓度来达到局部治疗有效浓度。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽在施用于受试者后约1-12小时内达到大于约1nM的局部组织浓度。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽在施用于受试者后约1-12小时内达到大于约10pM的局部组织浓度。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽在施用于受试者后约1-12小时内达到大于约10pM的局部组织浓度。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽在施用于受试者后约1-12小时内达到大于约1pM的局部组织浓度。

在一些实施方案中，达到凯莫瑞C15肽的局部治疗有效浓度，同时维持低的全身水平。例如，在一些实施方案中，达到约1pM-10nM的局部治疗有效浓度，同时维持小于1-100pM的全身药物浓度。例如，在一些实施方案中，达到约1pM-1nM的局部治疗有效浓度，同时维持小于1-100pM的全身药物浓度。例如，在一些实施方案中，达到约1-100pM的局部治疗有效浓度，同时维持小于1-100pM的全身药物浓度。

例如，在一些实施方案中，达到约1pM-10nM的局部治疗有效浓度，同时维持小于10-100pM的全身药物浓度。例如，在一些实施方案中，达到约1pM-1nM的局部治疗有效浓度，同时维持小于10-100pM的全身药物浓度。例如，在一些实施方案中，达到约1-100pM的局部治疗有效浓度，同时维持小于10-100pM的全身药物浓度。

在其它实施方案中，达到约1pM-10nM的局部治疗有效浓度，同时维持小于1000pM的全身药物浓度。在其它实施方案中，达到约1pM-10nM的局部治疗有效浓度，同时维持小于10pM的全身药物浓度。在其它实施方案中，达到约1pM-1nM的局部治疗有效浓度，同时维持小于1000pM的全身药物浓度。在其它实施方案中，达到约1pM-1nM的局部治疗有效浓度，同时维持小于10pM的全身药物浓度。在其它实施方案中，达到约1-100pM的局部治疗有效浓度，同时维持小于1000pM的全身药物浓度。在其它实施方案中，达到约1-100pM的局部治疗有效浓度，同时维持小于10pM的全身药物浓度。

在一些实施方案中，采用本领域已知以及在上面公开的多种方法中的任何方法，例如ELISA和/或LCMS/MS，由血浆浓度测量该肽的全身浓度。

在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽的有效量是每平方英寸约0.01-100毫克的剂量。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽的有效量是每平方英寸约0.01-10毫克的剂量。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽的有效量是每平方英寸约0.1-100毫克的剂量。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽的有效量是每平方英寸约0.1-10毫克的剂量。

在一些实施方案中，给药方案取决于许多易于确定的因素，例如受影响区域的大小、皮肤病的严重程度和炎性皮肤病对治疗的响应性，但一般会是每天一次或多次剂量，疗程持续几天到几个月，或者直至实现治愈或者实现炎性皮肤病的大小和/或严重程度的显著降低。在一些实施方案中，另一种给药方案倾向于使用全身生物制剂和/或强效局部药剂来治愈或显著降低炎性皮肤病的大小和/或严重程度，然后向皮肤病部位施用凯莫瑞C15肽，以防止皮肤病的复发(remission)或复原。能快速从体循环中清除的凯莫瑞C15肽局部制剂的局部给药对影响大面积的炎性疾病的患者特别有益。在一些实施方案中，患者能够大面积治疗，而没有显著的免疫抑制和由全身暴露于药物引起的副作用的风险。普通技术人员可以轻易确定最佳的剂量、给药方法和重复率。通常，设想每天一至四次施加该制剂。采用皮肤贴剂，通常在整个药物递送期内，一般在8至72小时的范围内，将该装置保持在身体表面上适当的位置，并且在必要时进行更换。

在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽的局部制剂以足以发挥治疗效果的量存在，以将免疫相关的或炎性疾病或病症的症状平均减少至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、超过90％，或基本上消除免疫相关的或炎性疾病或病症的症状。对于许多炎性疾病，存在公认的治疗效果临床评价(例如，用于牛皮癣的PASI和/或PGA评分，和用于湿疹的EASI评分)。

在一些实施方案中，以单剂量施用凯莫瑞C15肽的局部制剂。在一些实施方案中，施用单剂量的凯莫瑞C15肽以治疗急性病状。在一些实施方案中，当它与用于治疗急性病状的另外的治疗剂共施用时，使用施用单剂量的凯莫瑞C15肽。

在一些实施方案中，以多剂量施用凯莫瑞C15肽的局部制剂(其自身或者与一种或多种另外的治疗剂联合)。在一些实施方案中，给药是每天大约一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或多于十次。在一些实施方案中，给药是大约一年一次、一年两次、六个月一次、四个月一次、三个月一次、60天一次、一个月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。

在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽的局部制剂和其它治疗剂一起施用，大约每天一次至大约每天十次。在另一个实施方案中，另外的治疗剂在施用凯莫瑞C15肽局部制剂的同时、之前或之后施用。在另一个实施方案中，凯莫瑞C15肽局部制剂和其它治疗剂的施用持续短于约7天。在又一实施方案中，该共施用持续超过约6、10、14、28天、两个月、六个月或一年。在一些情况下，共施用给药维持必要长的时间，例如用于慢性炎症的给药。

在一些实施方案中，每天一次施用凯莫瑞C15肽的局部制剂。在一些实施方案中，每天两次施用凯莫瑞C15肽的局部制剂。在一些实施方案中，每天三次施用凯莫瑞C15肽的局部制剂。在一些实施方案中，在任何时间施用凯莫瑞C15肽的局部制剂。在一些实施方案中，在早晨施用凯莫瑞C15肽的局部制剂。在一些实施方案中，在白天施用凯莫瑞C15肽的局部制剂。在一些实施方案中，在晚上施用凯莫瑞C15肽的局部制剂。在一些实施方案中，在夜里施用凯莫瑞C15肽的局部制剂。

在本发明的另一方面，将凯莫瑞C15肽的局部组织浓度在治疗有效水平上维持延长的一段时间。在一些实施方案中，将凯莫瑞C15肽的局部组织浓度在治疗有效水平上维持一定长度的时间，或者在剂量之间维持。在一些例子中，将针对局部给药选择的凯莫瑞C15肽在局部治疗有效水平上维持延长的时间，使受试者获得治疗效果，而无需每天施用多个剂量。

在一些实施方案中，在施用于受试者之后至少约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时、约20小时、约22小时或约24小时的时间里，该凯莫瑞C15肽具有大于约1-1000pM的局部组织浓度。在一些实施方案中，在施用于受试者之后至少约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时、约20小时、约22小时或约24小时的时间里，该凯莫瑞C15肽具有大于约1-100pM的局部组织浓度。在一些实施方案中，在施用于受试者之后至少约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时、约20小时、约22小时或约24小时的时间里，该凯莫瑞C15肽具有大于约1-100pM的局部组织浓度。在一些实施方案中，在施用于受试者之后至少约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时、约20小时、约22小时或约24小时的时间里，该凯莫瑞C15肽具有大于约10-100pM的局部组织浓度。在一些实施方案中，在施用于受试者之后至少约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时、约20小时、约22小时或约24小时的时间里，该凯莫瑞C15肽具有大于约1-10pM的局部组织浓度。

在一些实施方案中，该局部制剂的给药持续长达治疗该疾病或病症所需的时间。在一些实施方案中，将本发明的组合物施用超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方案中，将本发明的组合物施用短于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方案中，不间断地长期施用本发明的组合物，例如为了治疗慢性炎症。

在皮肤病没有改善的一些实施方案中，长期施用本文中公开的局部制剂(即，持续延长的一段时间，包括贯穿个体生命的持续时间)。在皮肤病确实得到改善的一些实施方案中，连续给予本文中公开的局部制剂。在一些实施方案中，所施用的活性剂的剂量暂时减少或暂时停止某一长度的时间(即“休药期”)。在一些实施方案中，休药期持续2天至1年，包括之间的全部整数。在一些实施方案，在休药期期间的剂量减少为约10％至约100％，包括之间的全部整数。

在皮肤病确实得到改善的一些实施方案中，以维持剂量来施用本文中公开的局部制剂。在皮肤病确实得到改善的一些实施方案中，以降低的频率或降低的剂量来施用本文中公开的局部制剂。

在一些实施方案中，为了凯莫瑞C15肽的控制释放，配制本文中公开的局部制剂。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽释放超过15分钟、或30分钟、或1小时、或4小时、或6小时、或12小时、或18小时、或1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或12天、或14天、或18天、或21天、或25天、或30天、或45天、或2个月或3个月或4个月或5个月或6个月或9个月或1年的时期。

联合治疗

在某些实施方案中，本文中公开了凯莫瑞C15肽。本文中进一步公开了包含凯莫瑞C15肽和任选的药学上可接受的赋形剂的局部制剂。本文中另外公开了在有需要的个体中治疗炎性皮肤病的方法，包括施用本文中公开的凯莫瑞C15肽或者包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部制剂。本文中进一步公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子或趋化因子的活性的方法，包括施用本文中公开的凯莫瑞C15肽或者包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部制剂。在某些实施方案中，本文中还公开了在有需要的个体中抑制炎性细胞因子的核易位或NFκB介导的基因转录的方法，包括施用本文中公开的凯莫瑞C15肽或者包含本文中公开的凯莫瑞C15肽的局部制剂。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是凯莫瑞C15肽的盐。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是羧化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是酰胺化的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽是环状的。在一些实施方案中，该凯莫瑞C15肽与天然存在的凯莫瑞C15肽至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同源。在一些实施方案中，上述方法或制剂进一步包含另外的治疗剂。

在一些实施方案中，该另外的治疗剂治疗炎性皮肤病。在一些实施方案中，该另外的治疗剂调节凯莫瑞C15肽的副作用。在有些情况下，该疾病状态的病理学事件的特点是削弱的自身调节、细胞凋亡、局部缺血、新血管形成和炎性刺激的组合。在一些实施方案中，凯莫瑞C15肽和另外的治疗剂的组合产生累加或协同效应。

在一些实施方案中，该另外的治疗剂是抗氧化剂、抗炎剂、抗微生物剂(包括抗菌剂)、抗组胺剂、肥大细胞稳定剂、抗病毒和抗真菌剂、抗血管生成剂、抗凋亡剂、润滑剂和/或促分泌剂。

白细胞粘附和新血管形成的过程诱导了炎症。在一些实施方案中，抗炎剂与凯莫瑞C15肽联合地、在其之前、在其之后或伴随地给药。在一些实施方案中，该抗炎剂选自皮质类固醇相关的药物，包括但不限于：***、氟米龙、甲羟松、倍他米松、曲安西龙、曲安奈德、***、***龙、氢化可的松、利美索龙，以及它们的药学上可接受的盐，泼尼卡酯、地夫可特、卤米松、替可的松、泼尼立定、***龙戊酸酯、帕拉米松、甲泼尼龙、甲***、马泼尼酮、异氟泼尼龙、醋酸卤***、哈西缩松、福莫可他、氟氢缩松、氟泼尼龙、醋酸氟泼尼定(fluprednidine acetate)、醋酸甲氟龙、氟可龙、氟考丁酯、醋酸氟轻松、氟轻松、氟尼缩松、氟米松、氟氢可的松、氟氯奈德(fluclorinide)、甘草次酸、二氟泼尼酯、二氟可龙、双醋酸二氟拉松、去羟米松(脱氧米塞松)、***、地西龙、可的伐唑、皮质酮、可的松、氯泼尼醇、氯可托龙、氯倍他松、氯倍他索、氯***、咖啡醇、布***、倍氯米松、安西奈德、别孕烷丙酮化合物、阿氯米松、21-乙酰氧基孕烯醇酮、曲洛奈德、醋酸二氟拉松、脱酰可的发唑、RU-26988、布***、脱酰可的发唑等等。在一些实施方案中，该抗炎剂选自5-氨基水杨酸酯(5-ASA)化合物，例如柳氮磺吡啶(Azulfidine)、奥沙拉秦(Dipentum)和美沙拉秦(例子包括：Pentasa、Asacol、Dipentum、Colazal、Rowasa灌肠剂和Canasa栓剂)。在一些实施方案，该抗炎剂选自环孢菌素相关的药物(例如，钙依赖磷酸酶拮抗剂)，包括但限于：环孢菌素家族的成员和其它相关的钙依赖磷酸酶拮抗剂，包括西罗莫司、他克莫司(tacorlimus)和吡美莫司。在一些实施方案中，该抗炎剂选自NSAIDs，包括但不限于：醋氨酚、阿西美辛、醋氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、苄达酸、苯噁洛芬、溴芬酸、布氯酸、布替布芬、卡洛芬、塞来昔布、桂美辛、氯吡酸、双氯芬酸、依托度酸、艾托考昔、联苯乙酸、芬克洛酸、芬布芬、非诺洛芬、芬替酸、氟诺洛芬、氟比洛芬、异丁芬酸、布洛芬、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索昔康、伊索克酸、吲哚洛芬、酮洛芬、氯那唑酸、氯索洛芬、甲芬那酸、甲氯芬那酸、美洛昔康、甲嗪酸、莫苯唑酸、咪洛芬、萘普生、尼氟灭(niflumic)、奥沙普秦、pirozolac、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、罗非昔布、水杨酸及其衍生物(即，例如阿司匹林)、舒林酸、舒洛芬、琥布宗、噻洛芬酸(triaprofenic acid)、托美丁、伐地考昔、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬、佐美酸、阿司匹林、阿西美辛(acemetcin)、丁丙二苯肼、carprofenac、环氯茚酸、二氟尼柳、恩芬那酸、芬度柳、氟芬那酸、氟尼辛、龙胆酸、酮咯酸、美沙拉秦、它们的前药，等等。在一些实施方案中，使用免疫调节剂，例如6-巯基嘌呤(6-MP)、硫唑嘌呤(Imuran)、氨甲喋呤(Rheumatrex、Trexall)、Stelara、英夫利昔单抗(Remicade)和阿达木单抗(Humira)。

在一些实施方案中，另外的治疗剂是血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，例如1)抗VEGF或其受体的中和单克隆抗体；2)VEGF受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂；3)可溶性VEGF受体，其作为VEGF的诱饵受体；和4)核酶，其特异性靶向VEGF。针对VEGF具有活性的抗体的一些例子是，例如Lucentis(雷珠单抗)和Avastin(贝伐珠单抗)。寡核苷酸药物的一个例子是，例如Macugen(哌加他尼钠注射剂)。小分子酪氨酸激酶抑制剂包括，例如帕唑帕尼、索拉非尼、索坦等等。

可用于与凯莫瑞C15肽联合地、在其之前、在其之后或伴随给药的一类治疗剂是抗组胺剂，包括烷基胺、乙醇胺和吩噻嗪类，例如，马来酸氯苯那敏、单宁酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、盐酸异丙嗪、阿伐斯汀、马来酸阿扎他定、盐酸氮卓斯汀、马来酸溴苯那敏、马来酸卡比沙明、盐酸西替利嗪、富马酸氯马斯汀、盐酸赛庚啶、地氯雷他定、马来酸右溴苯那敏、马来酸右氯苯那敏、茶苯海明(dimenhydriunate)、盐酸苯海拉明、富马酸依美斯汀、盐酸非索非那定、盐酸羟嗪、富马酸酮替芬、氯雷他定、盐酸氯苯甲嗪、盐酸奥洛他定、酒石酸苯茚胺、喹硫平、柠檬酸曲吡那敏、***吡那敏和***普利啶。

可用于与凯莫瑞C15肽联合地、在其之前、在其之后或伴随给药的一类治疗剂是肥大细胞稳定剂，例如色甘酸钠和奈多罗米。

在某些情况下，在细胞中诱发氧化应激，其具有由免疫或炎性疾病诱导的受损的自动调节和局部缺血过程。在一些实施方案中，抗氧化剂可用于与凯莫瑞C15肽联合地、在其之前、在其之后或伴随给药。在本发明方法中有用的合适的抗氧化剂的例子包括但不限于：抗坏血酸、生育酚、生育三烯酚、类胡萝卜素、谷胱甘肽、α-硫辛酸、泛醇、生物类黄酮、肉碱和超氧化物歧化酶模拟物，例如，2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)、DOXYL、PROXYL硝基氧化合物；4-羟基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPOL)、M-40401、M-40403、M-40407、M-40419、M-40484、M-40587、M-40588等。

在一些实施方案中，提供这样的方法，其中抗凋亡治疗剂与凯莫瑞C15肽联合地、在其之前、在其之后或伴随给药。合适的抗凋亡剂的例子是，例如胱天蛋白酶、组织蛋白酶和TNF-α的抑制剂。

可用于与凯莫瑞C15肽联合地、在其之前、在其之后或伴随给药的一类治疗剂是抗微生物剂。合适的抗微生物化合物包括但不限于：青霉素类，例如阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、萘夫西林、青霉素、哌拉西林、替卡西林等；β-内酰胺酶抑制剂；碳青霉烯类，例如，厄他培南、亚胺培南、美罗培南等；头孢菌素类，例如，头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛(ceftiroxime)、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢羟氨苄、头孢他定、头孢布坦、头孢唑肟、头孢曲松(ceffiriaxone)、头孢唑啉、头孢克肟、头孢氨苄、头孢吡肟等；喹诺酮类，例如，环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星(morifloxacin)、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星等；大环内酯类，例如，阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、米尔倍霉素、醋竹桃霉素等；单环β-内酰胺类(monbactams)，例如LFA-1拮抗剂等；四环素类，例如，地美环素、多西环素、米诺环素、土霉素、四环素等；氨基糖苷类，例如，阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、链霉素、托普霉素等；碳头孢烯，例如氯碳头孢等；链阳菌素类；磺胺类，例如，磺胺米隆(mefanide)、偶氮磺胺、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺、柳氮磺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄啶、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑等；其它抗微生物剂，例如甲硝唑；和联合药物，例如，磺胺甲噁唑和甲氧苄啶等。

其它抗微生物剂包括抗病毒剂类别。抗病毒剂包括但不限于治疗剂，例如进入抑制剂、逆转录酶抑制剂、核苷或核苷酸类似物、蛋白酶抑制剂和病毒从宿主细胞释放的抑制剂。此组中的一些说明性的治疗剂包括但不限于：阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、阿比朵尔、阿扎那韦、atripla、溴夫定、西多福韦、可比韦、达芦那韦、地拉韦啶、去羟肌苷、二十二醇、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩替卡韦、泛昔洛韦、福米韦生、膦甲酸、膦乙酸、更昔洛韦、加德西(gardasil)、伊巴他滨、immunovir、碘苷、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、III型干扰素、Ⅱ型干扰素、I型干扰素、干扰素、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、马拉韦罗、吗啉胍、奈非那韦、奈韦拉平、nexavir、奥司他韦、喷昔洛韦、帕拉米韦、普可那利、鬼臼毒素、拉替拉韦、利巴韦林、金刚乙胺、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、替诺福韦、替诺福韦酯、替拉那韦、曲氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、特鲁瓦达(truvada)、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、维立韦罗、阿糖腺苷、伟拉咪定(viramidine)、扎西他滨、扎那米韦、齐多夫定等。

在一些实施方案中，施用到皮肤的制剂包含一种或多种抗微生物剂或抗生素剂。

在一些实施方案中，与凯莫瑞C15肽给药联合地、在其之前、伴随地或者在其之后施用促分泌剂。在一些实施方案中，增加眼中粘蛋白或其它流体的产生是有益的。例子包括但不限于地夸磷索(Diquafasol)、瑞巴派特(Rebamipide)和类花生酸(Eicosanoid)15-(S)-HETE。

实施例

下面的实施例是说明性的，并且不限制本文中描述的制剂和方法的范围。

实施例1：hC-15对人巨噬细胞的细胞因子分泌的影响

在本实施例中，考察人凯莫瑞C15抑制从激活的人巨噬细胞分泌细胞因子的能力。对于该实验，比较人凯莫瑞C15肽AGEDPHSFYFPGQFA和人凯莫瑞C17肽AGEDPHSFYFPGQFAFS的活性。利用BOP与FMOC保护的氨基酸的偶联以及最终用TFA从树脂上切割，通过固相合成来合成C15和C17肽。通过利用水/乙腈梯度的反相C18色谱法来将肽纯化。

人巨噬细胞来源于从3个供体获得的人CD14+单核细胞。在第一天，将分离的单核细胞解冻，并对于每组一式三份地以5×10⁵个细胞/ml的细胞浓度接种在24孔细胞培养皿的每孔1ml RPMI1640GlutaMAX^TM培养基(补充有10％FBS、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、0.05μM巯基乙醇、1％NEAA和1％丙酮酸钠)中。向每个孔中加入M-CSF，以达到25ng/ml的终浓度。细胞在37℃与5％CO₂下生长7天，以使细胞分化成巨噬细胞。在4天后更换培养基和M-CSF。

在分化后，除去含有M-CSF的培养基。将细胞清洗，并将载体对照、***、C15或C17加入到合适的孔中。在加入之前，将测试肽溶解于50％DMSO/水中。加入C-15(MW1669；16.7mg/ml)至1pM、10pM或100的终浓度；加入C17(MW1904；19.0mg/ml)至1μM的终浓度。加入***至1μM的终浓度。在加入到孔中之后，将培养板在37℃与5％CO₂下孵育1小时。将等体积的完全培养基加入到未处理的孔。在整个试验期间，将对照或测试处理维持在正确的浓度下。

然后，将IFNγ(终浓度20ng/ml)加入到合适的孔。在加入IFNγ后，将培养板在37℃和5％CO₂下孵育4小时。在IFNγ刺激期间维持载体对照、测试处理或***的浓度。然后，将LPS(终浓度10ng/ml)加入到合适的孔。在加入LPS后，将培养板在37℃和5％CO₂下孵育15小时。在6小时后，将约60μl的培养上清液从所有的孔中除去，并在-80℃下储存以用于分析。在LPS刺激期间维持载体对照、测试处理或***的浓度。

在LPS刺激后15小时时，收获剩余的细胞培养上清液，并在-80℃下储存直至分析。维持载体对照、测试处理或***的浓度，直至培养结束。

使用技术(Procarta人细胞因子试剂盒；Panomics)，按照厂商说明书，对在LPS加入后6小时和15小时取出的细胞培养上清液测定RANTES、TNFα、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-12p40(与IL-12和IL-23共有的亚单位)和IL-15(阴性对照)的产生。

在刺激后16小时IL-1β和RANTES浓度的结果示于图1A和1B中。图1C显示RANTES表达在6小时和15小时时间点之间的差异。图1D显示在16小时时的IL-10表达。正如所预期的，没有观察到IL-15的抑制。

在低至1pM的剂量下，在刺激后16小时时，人凯莫瑞C15肽显示出对人巨噬细胞分泌IL-1β和RANTES的强烈抑制(分别是大约45％和65％)(图1A和1B)。对于新合成的RANTES(即，在6小时和15小时时间点之间的差异)，该抑制为大约90％。在刺激后16小时时，人凯莫瑞C15肽也显示出对人巨噬细胞分泌IL-12p40的强烈抑制(大约55％)(图1D)。***也表现出对IL-1β和RANTES分泌的抑制(对于1μM的剂量，分别是大约30％和50％)，但其效果小于C15的效果。***对IL-12p40分泌的抑制比C15稍强(图1D)。***也有力地抑制(约70％)IL-10(它是抗炎细胞因子)的产生，而C15只产生IL-10的适度下降(约25％)(图1D)。因为IL-10是天然抗炎剂，抑制IL-10是不希望的。人凯莫瑞C17肽即使在1μM下也未表现出对细胞因子产生的任何显著抑制。总之，通过在百万分之一的剂量下显示出对炎性细胞因子水平的类似效果，人凯莫瑞C15肽表现出比***优异的效力。

实施例2：对于ChemR23或GPR1激动剂或拮抗剂活性的分析

除了不是G蛋白偶联受体的CCRL2之外，凯莫瑞还与两种G蛋白偶联受体ChemR23(CMKLR1)和GPR1结合。为了确定凯莫瑞C15肽的作用方式，考查了凯莫瑞肽充当GCPR的拮抗剂或激动剂的能力。

在该实验中，将人凯莫瑞C15肽AGEDPHSFYFPGQFA的激动剂和/或拮抗剂活性与小鼠凯莫瑞C15肽AGEDPHGYFLPGQFA、人凯莫瑞C16肽AGEDPHSFYFPGQFAF和人凯莫瑞C17肽AGEDPHSFYFPGQFAFS的活性进行比较。

使用DiscoveRx PathHunter^TM eXpress GPCR活性试验来测试凯莫瑞肽针对GPCR ChemR23和GPR1的激动剂和拮抗剂活性。测试了两种试验形式：PathHunter β-抑制蛋白试验和Hit Hunter cAMPHunter试验。

PathHunter β-抑制蛋白试验

PathHunter β-抑制蛋白试验采用由DiscoveRx开发的、被称作互补的技术来以均质的、非成像试验形式监测GPCR的活化，该技术使用酶片段互补(EFC)试验，以β-半乳糖苷酶(β-Gal)作为功能报道分子。所述酶被分成在细胞中表达为融合蛋白的两个互补的部分。酶受体(EA)与β-抑制蛋白融合，而ProLink供体肽与目标GPCR融合。在GPCR刺激后，β-抑制蛋白募集到受体以进行脱敏，使β-Gal的两个片段聚拢在一起并允许发生互补。这将产生活性酶，其可转化化学发光底物，并产生在标准微板阅读器上可检测的输出信号。

该试验涉及CHO细胞系，该CHO细胞系表达1)目标GPCR(例如ChemR23或GPR1)，其具有与受体的C-末端融合的β-gal酶片段；和2)与主β-gal酶融合的β-抑制蛋白。当所述激动剂与受体结合时，β-抑制蛋白募集到受体，并且来自GPCR的片段补足该β-gal酶，从而形成功能性β-gal酶。然后加入底物，并产生荧光，来检测β-抑制蛋白募集。

采用的方案是DiscoveRx PathHunter^TM概况分析(profiling)服务所采用的标准方案。简言之，按照标准程序将PathHunter细胞系从冰箱贮存物扩展到T25烧瓶中，并在测定前将其维持在选择性生长培养基中。一旦确认细胞是健康的并且正常生长，就利用细胞解离试剂将细胞从烧瓶传代，并接种到白壁、透明底384-孔微板中进行化合物概况分析。为了进行概况分析，在20μL总体积中以每孔5000个细胞的密度接种细胞，并使之在加入化合物之前贴壁并复苏过夜。

对于激动剂试验，产生化合物原液的中间稀释液，使得可以向每个孔中加入5μL的5X化合物，其中最终DMSO浓度为总体积的1％。为了以激动剂模式对化合物进行概况分析，在化合物的存在下将细胞在37℃下培养90分钟。

对于拮抗剂试验，在概况分析的上午完成激动剂剂量曲线，以确定下列使用化合物的拮抗剂测试的EC80值。向存在相同浓度的载体的每个孔中加入5μL的5X激动剂(即，凯莫瑞)。直接由激动剂剂量曲线来确定EC80激动剂浓度。对于拮抗剂测定，将细胞与拮抗剂一起预孵育，之后在EC80浓度下进行激动剂激发：将4.5μL的5X化合物加至细胞，并在37℃下孵育30分钟。将5.5μL的6X EC80激动剂加至细胞，并在37℃下孵育90分钟。

对于激动剂和拮抗剂试验，分别通过单次加入12.5或15μL(50％v/v)的PathHunter检测试剂混合物，随后在室温下孵育1小时后，来产生测定信号。在信号产生后，采用用于化学发光信号检测的PerkinElmer Envision^TM仪器读取微板。

使用GraphPad Prism或Activity Base来绘制在存在及不存在化合物的情况下的剂量曲线。对于激动剂模式试验，利用下列公式计算活性百分比：％活性＝100％x(测试样品的平均RLU-载体对照的平均RLU)/(对照配体的平均MAX RLU-载体对照的平均RLU))。对于拮抗剂模式试验，利用下列公式计算抑制百分比：％抑制＝100％x(1-测试样品的平均RLU-载体对照的平均RLU)/(EC80对照的平均RLU-载体对照的平均RLU))。

Hit Hunter cAMP Hunter试验

DiscoveRx已经开发了一组细胞系，它们稳定地表达通过cAMP发信号的非标记的GPCR。该Hit Hunter cAMP Hunter试验采用由DiscoveRx开发的、被称作互补的技术，以均质的、非成像试验形式监测经由Gi和Gs第二信使信号传导的GPCR活化。其使用酶片段互补(EFC)试验，以β-半乳糖苷酶(β-Gal)作为功能报道分子。该酶被分成两个互补的部分。原标记(Pro-Label)供体肽与cAMP融合，并且在该试验中与细胞产生的cAMP竞争结合cAMP特异性抗体。通过EA与任何未结合的ED-cAMP的互补，形成活性β-Gal。该活性酶可转化化学发光底物，以产生在标准微板阅读器上可检测的输出信号。

采用的方案是DiscoveRx PathHunter^TM概况分析服务所采用的标准方案。简言之，按照标准程序将cAMP Hunter细胞系从冰箱贮存物扩展到T25烧瓶中，并在测定前将其维持在选择性生长培养基中。一旦确认细胞是健康的并且正常生长，就利用细胞解离试剂缓冲剂将细胞从烧瓶传代，并接种到白壁、透明底384-孔微板中进行化合物概况分析。为了进行概况分析，在20μL总体积中以每孔10000个细胞的密度接种细胞，并使之在加入化合物之前贴壁并复苏过夜。第二天采用如下所示的方案处理细胞。利用DiscoveRx HitHunter cAMP XS+试验来确定cAMP的调节。

对于激动剂试验，从细胞吸出培养基，并替换为15μL2:1HBSS/Hepes：cAMP XS+Ab试剂。产生化合物原液的中间稀释液，使得可以向每个孔中加入5μL的4X化合物，其中最终载体浓度为总体积的1％。为了以激动剂模式对化合物进行概况分析，在化合物的存在下将细胞在37℃下孵育30分钟。

对于拮抗剂试验，从细胞吸出培养基，并替换为10μL1:1HBSS/Hepes：cAMP XS+Ab试剂。完成激动剂剂量曲线，以确定下列使用化合物的拮抗剂测试的EC80值。向存在相同浓度的载体的每个孔中加入5μL的4X激动剂(即，凯莫瑞)。直接由激动剂剂量曲线来确定EC80激动剂浓度。对于拮抗剂测定，细胞与拮抗剂一起预孵育，之后在EC浓度下进行激动剂激发。将5μL的4X化合物加至细胞，并在37℃下孵育30分钟。将5μL的4X EC80激动剂加至细胞，并在37℃下孵育30分钟。

通过与20μL cAMP XS+ED/CL裂解混合物孵育1小时，之后与20μL cAMP XS+EA试剂在室温下孵育3小时，来产生测定信号。在信号产生后，利用用于化学发光信号检测的PerkinElmer Envision^TM仪器读取微板。

使用GraphPad Prism或Activity Base来绘制在存在及不存在化合物的情况下的剂量曲线。对于激动剂模式试验，利用下列公式计算活性百分比：％活性＝100％x(测试样品的平均RLU-载体对照的平均RLU)/(MAX对照的平均RLU-载体对照的平均RLU))。对于拮抗剂模式试验，利用下列公式计算抑制百分比：％抑制＝100％x(1-测试样品的平均RLU-载体对照的平均RLU)/(EC80对照的平均RLU-载体对照的平均RLU))。

在以下的表1中提供了GPR1和CMKLR1PathHunter Biosensor细胞系的数据的概要。

表1.GPR1和CMKLR1PathHunter Biosensor数据

在以下的表2中提供了小鼠ChemR23PathHunter和人ChemR23cAMP Hunter Biosensor细胞系的数据的概要。PathHunter Biosensor细胞系。

表2.ChemR23 PathHunter和人ChemR23 cAMP Hunter Biosensor数据

化合物名称	试验名称	试验形式	测定目标	结果类型	RC50(uM)
						hrChemerin	抑制蛋白	激动剂	mChemR23	EC50	0.0015405
hr Chemerin	cAMP	激动剂	ChemR23	EC50	0.0040557
						mC15	抑制蛋白	激动剂	ChemR23	EC50	>10
mC15	抑制蛋白	拮抗剂	m ChemR23	IC50	>10
						mC15	cAMP	拮抗剂	ChemR23	IC50	>10
C15(人)	抑制蛋白	激动剂	m ChemR23	EC50	>10
						C15(人)	抑制蛋白	拮抗剂	m ChemR23	IC50	9.6635
C15(人)	cAMP	拮抗剂	ChemR23	IC50	>10
						C16(人)	抑制蛋白	激动剂	m ChemR23	EC50	0.038472
C16(人)	抑制蛋白	拮抗剂	m ChemR23	IC50	>10
						C16(人)	cAMP	拮抗剂	ChemR23	IC50	>10
C17(人)	抑制蛋白	激动剂	m ChemR23	EC50	0.84015
						C17(人)	抑制蛋白	拮抗剂	m ChemR23	IC50	>10
C17(人)	cAMP	拮抗剂	ChemR23	IC50	>10

在图2A和2B中示出了ChemR23和GPR1受体的激动剂剂量响应曲线。如在上表和图中所示，人或小鼠凯莫瑞C15肽都不能充当人ChemR23或GPR1的激动剂。如期望的那样，凯莫瑞对两种受体表现出强激动剂活性。此外，人凯莫瑞C16和C17肽都表现出激动剂活性。

对于拮抗剂试验，将凯莫瑞刺激到80％最大信号，并与凯莫瑞肽拮抗。在图2C和2D中示出了ChemR23和GPR1受体的拮抗剂剂量响应曲线。如在上表和图中所示，人或小鼠凯莫瑞C15肽都不能充当人ChemR23或GPR1的拮抗剂。

实施例3：FYFP基序中的丙氨酸置换对C15抗炎活性的影响

蛋白磷酸酶2A的B亚单位包含FYFP基序，该基序类似于人凯莫瑞C15肽中的FYFP基序。该FYFP基序在物种之间保守，并且对于与PP2A核心酶的结合至关重要(Davis AJ等人,J Biol Chem.2008；283:16104-14)。人野生型PP2A B-亚单位PR70包含氨基酸序列IPTFYFPRGRP。

在该实验中，考察了人凯莫瑞C15肽中的FYFP基序对于抗炎活性的重要性。将人凯莫瑞C15肽AGEDPHSFYFPGQFA的能力与具有氨基酸序列AGEDPHGYFAPGQFA的置换凯莫瑞C15肽(其中将肽中的第二个苯丙氨酸改变为丙氨酸)的能力进行比较。如实施例1所述进行该实验。测试了0.1pM、0.5pM和1pM浓度的C15和C15突变肽。如实施例1所述确定细胞因子表达。

图3显示了在C15和C15丙氨酸置换的肽的存在下，TNFα和RANTES表达的抑制百分比。如图中所示，C15肽能够分别抑制61％和47％的TNFα和RANTES表达。相反，突变C15多肽不能抑制任一种细胞因子的表达。此数据表明，FYFP基序对于凯莫瑞C15肽的抗炎性质是重要的。

实施例4：人凯莫瑞C15肽的软膏制剂

在本实施例中，将人凯莫瑞C15肽如下配制成软膏：

表3

组分	量
		人凯莫瑞C15肽	2.6+/-0.8mg/g软膏
白凡士林	50％
		辛酸癸酸甘油三酯	45％
蜂蜡	5％

在软膏的另外的实例中，如下配制人凯莫瑞C15肽：

表4

组分(％w/w)	软膏2728-74	软膏2728-75
			人凯莫瑞C15肽	2.6+/-0.8mg/g软膏	2.6+/-0.8mg/g软膏
二甲基异山梨醇酯	-	10％
			丁基羟基甲苯	0.02％	0.02％
PEG400	15％	-
			Span80	2％	2％
白蜡	10％	10％
			白凡士林	71.98％	76.98$

实施例5：人凯莫瑞C15肽的凝胶制剂

在本实施例中，将人凯莫瑞C15肽如下配制成凝胶：

表5

组分(％w/w)	凝胶2728-60	凝胶2728-76
			人凯莫瑞C15肽	2.6+/-0.8mg/ml凝胶	2.6+/-0.8mg/ml凝胶
二甲基异山梨醇酯	15％	15％
			Transcutol	25％	25％
己二醇	12％	12％
			丙二醇	5％	5％
对羟基苯甲酸甲酯	0.15％	0.15％
			对羟基苯甲酸丙酯	0.05％	0.05％
EDTA	0.01％	0.01％
			羟乙基纤维素	-	1％
Penmulen TR-1	0.5％	-
			25％三乙醇胺	适量至pH6.0	适量至pH4.5
水	适量至100％	适量至100％

实施例6：人凯莫瑞C16肽的洗液制剂

在本实施例中，将人凯莫瑞C15肽如下配制成洗液：

表6

组分(％w/w)	洗液2728-77	洗液2728-72
			人凯莫瑞C15肽	2.6+/-0.8mg/ml洗液	2.6+/-0.8mg/ml洗液
二甲基异山梨醇酯	13％	13％
			Transcutol	20％	20％
己二醇	10％	10％
			丙二醇	4％	4％
对羟基苯甲酸甲酯	0.15％	0.15％
			对羟基苯甲酸丙酯	0.05％	0.05％
EDTA	0.01％	0.01％
			Carbopol Ultrez10	0.5％	0.3％
Penmulen TR-1	0.2％	0.2％
			肉豆蔻酸异丙酯	3％	-
油醇	5％	-
			十六醇	-	2％
轻质矿物油	-	5.5％
			油酸	-	5％
丁基羟基甲苯	0.2％	0.2％
			白凡士林	5％	-
25％三乙醇胺	适量至pH6.0	适量至pH6.0
			水	适量至100％	适量至100％

实施例7：人凯莫瑞C17肽的溶液制剂

在本实施例中，将人凯莫瑞C15肽如下配制成溶液：

表7

实施例8：人凯莫瑞C15肽的皮肤稳定性和渗透性

在本实施例中，考察了人凯莫瑞C15肽在人类皮肤中保持稳定以及穿透人类皮肤的能力。测试了DMSO形式和包含该C15肽的软膏。

凯莫瑞C15肽软膏

本研究的目的是，确定人凯莫瑞C15肽是否会扩散穿过在Franz池中保持在流通条件下的体外人类皮肤，其中以软膏的形式施用该C15肽。如实施例4所述将人凯莫瑞C15肽制备为软膏。该C15软膏的10％溶液在施加到皮肤之前即刻制备。将从腹部整形术获得的女性人类皮肤维持在组织培养基和抗生素中，并在3天内使用。

在静态条件下(n＝3)使用标准的Franz扩散池(LGA,Berkeley,CA)。将大约200μl的10％软膏溶液转移到该皮肤的表面，并用药刀分布在表面上。然后应用薄衬(liner)向皮肤表面施加5分钟的轻微压力，之后将该扩散池堵塞，并保持24小时。此后，通过用药刀在皮肤表面上刮擦来回收该软膏，并将保留的材料转移至50/50的水-氯仿溶液。然后，通过加热将表皮和真皮分离，并将表皮用50/50水-氯仿溶液抽提。然后，将该表皮转移到第二个管中，并在含有0.1％蛋白酶抑制剂的PBS中均匀化。将真皮切碎并在含有0.1％蛋白酶抑制剂的PBS中均匀化。回收该受体流体(receptor fluid)，并在真空下浓缩。将不含C15的软膏施加到皮肤，并且以相同的方式对皮肤进行取样，作为对照(n＝2)。

通过HPLC来确定C15从给药材料、表皮和受体流体中的回收。通过LC/MS来确定表皮中的C15浓度。利用下列反相HPLC条件来分析皮肤表面和表皮回收物和表皮匀浆样品：

表8

采用下面的LC/MS/MS条件来分析真皮样品：

表9

用样品回收和提取法来获得良好的质量平衡。氯仿可能已经移除一些起初已经穿透表皮的C15。在表皮和真皮中测量到少量的C15。合起来，两个区室占施加剂量的不到1％。

表10

50％DMSO溶液研究

本研究的目的是，确定通过使用50％的DMSO水溶液，人凯莫瑞C15肽是否会扩散穿过在Franz池中保持在流通条件下的体外人类皮肤。50％DMSO被认为是对于渗透增强而言可接受的最大量。

在该研究中使用的样品是储存在-20℃下的小鼠和人凯莫瑞C15肽。使用的皮肤样品是从***成形术获得的女性人类皮肤。将冷冻样品在-20℃下储存30天。在组织培养基和抗生素中获得新鲜样品，并在3天内使用。

稳定性研究：

进行初步研究，比较人C15与小鼠C15的稳定性。制备冷冻和新鲜人类皮肤的匀浆，来评价C15在皮肤中的降解。将冷冻或新鲜的人类皮肤分别切碎并在3ml水中均匀化，并分离上清液。将上清液与小鼠或人C15的溶液混合，以产生0.5mg/ml的C15溶液。将每种溶液在37℃下孵育，并在0、1、2和24小时时取样以进行C15分析(图3)。

在该试验中，人C15比小鼠C15更稳定。C15的降解在冷冻皮肤的匀浆中比在新鲜皮肤的匀浆中明显更低。在24小时后，C15在冷冻和新鲜皮肤的匀浆中的降解分别是25％和98％。基于这些发现，制备人C15的2％溶液，用于扩散池试验。

Franz池研究：

用Franz池进行C15的皮肤渗透的两项研究：

1.将小鼠C15在50％DMSO水溶液中的1％溶液施加到之前冷冻的人类皮肤上，以开展HPLC方法，用于后续使用人C15的试验。这一式三份进行。

2.将人C15在50％DMSO水溶液中的2％溶液施加到新鲜人类皮肤和表皮、真皮上，并分析受体流体的C15。

将皮肤清洗、吸干、切成圆形片，并在施加C15之前在Franz池中适应2小时。使用带有水夹套的流通扩散池，其暴露2.54cm²的皮肤区域。将该池维持在37℃，在静态条件下操作，并在700rpm下搅拌24小时。用PBS(pH＝7.0)作为受体流体。在实验当天制备C15在50％DMSO水溶液中的溶液。

将400μl的每种C15溶液以100μl的等份移液到皮肤表面上，并用石蜡膜密封扩散池。一式三份运行扩散池，其中一个对照由只用载体处理的皮肤组成。在24小时结束时收集受体流体(约5mL)，并在分析之前通过蒸发进行浓缩。将皮肤吸干、用胶带剥离三次，以除去残留的C15，并在50℃下热分离到表皮和真皮中。将表皮在5％TCA中超声处理10分钟，并分析上清液。将真皮切碎并在5％TCA中均匀化，并浓缩和分析上清液。

对于小鼠C15实验，只分析受体流体。

开展反相HPLC方法以定量人C15(Shimamura等人，2009)。利用Phenomenex Gemini^TM C18柱(目录号00B-4439-E0,4.6×50mm,3μm)，在40℃下在Shimadzu20A体系中完成分离。流动相与(A)0.1％的甲酸水溶液和(B)含0.1％甲酸的乙腈混合。利用80％A+20％B至10％A+90％B(0-3分钟)和10％A+90％B(3-3.5分钟)的梯度体系，以0.8ml/min的流速进行分离。注入体积为5μl。在275nm处监测该洗脱液。以色谱图中的单峰观察到人C15，保留时间在大约1.8分钟。通过外标校准来完成人C15的量化。以施加剂量的吸收％来表示人C15的结果。参见表11。

在来自每项研究的受体流体中测量到非常低的C15水平。利用冷冻的人类皮肤和小鼠C15(0.3％)，C15受体流体水平最高。在受体流体和表皮中检测到人C15。真皮样品观察到在1.8分钟处的宽峰，但无法与背景峰区分开。(表11)。人C15在新鲜人类皮肤中的HPLC结果和吸收％(n＝3)。

表11

在体外流通条件下，利用50％DMSO水溶液的渗透增强，人C15穿透人类皮肤。在受体流体中检测到低水平，然而在表皮中且最可能在表皮中检测到较高的水平。

来自上述两项Franz池研究的结果总结在下表中。该研究表明，可以穿过角质层向真皮或更远处递送治疗相关水平的C15(例如，>1nM)。渗透增强剂(例如DMSO)可能不是实现向真皮的递送所必须的。

表12

实施例9：在牛皮癣患者中的微斑(Microplaque)试验

微斑试验已经成功用于评价牛皮癣的局部治疗。微斑试验使得能够直接比较不同局部治疗和直接向牛皮癣病变的给药。将具有6个洞的模板附着到病变处。患者每天访视诊所，以向金属盘上施加特定的药物剂量，之后将每个金属盘施加到特定的斑点，然后将胳膊包好并保持在封闭下，直至进行下次给药。多个制剂、对照以及活性比较物(如果需要的话)可以全部容纳在一个斑块上。一种典型的微板试验涉及12-15名患者，持续2周。

为了确定C15作为牛皮癣局部治疗的临床效力和生物利用性，在稳定斑块状牛皮癣患者中进行C15的两种原型局部制剂的0期微量给药研究。在示例性的微量给药研究中，进行微斑试验，其中对于15名受试者中的每一名，向一个稳定斑块上的六个测试斑点(2cm直径)中的每一个每天施加配制的药物，持续10至21天。此形式允许在2种制剂和3个浓度下测试C15，对于每种制剂使用对照，并使用中等强度的类固醇(***)或戊酸倍他米松(betamethasone Valorate)作为活性比较物。

在该研究中，每个群组中的所有患者每天接受0.2ml的每种测试物的施加，该每种测试物施加到六个均匀测试部位的一个上，切成水胶体敷料，放置在每名患者的研究斑块上。在门诊时间，由研究者在临床环境下施加测试物。在施加每个剂量后，将研究斑用另外的敷料封闭，直至下次诊所访视。相对于在牛皮癣中比较典型的2/3期研究设计，在封闭情况下过量地递送药物可大大提高该制剂的性能和药物效力。即使是诸如具有缓慢起效(在自给药的患者中，4-6周)和非常温和的效力的维生素D类似物的药物，在该微斑试验中也已经证明有可测量的改善。受试者在治疗后到诊所观察以进行状况评估。除去该水胶体敷料，获得所治疗的斑块的数字图像，对所治疗的部位进行临床评分，进行身体检查，并收集供安全性实验室使用的样品。在基线时、在预先确定的研究期间的时间段和在最后一次给药之后，记录每个治疗部位的总临床评分(TCS)。TCS是红斑(0-3)、等级(0-3)和厚度(0-3)的总和。对于每个指标：0＝没有，1＝轻度、2＝中度、3＝重度。TCS的可能范围是0至9。此外，在基线时、在预先确定的研究期间的时间段和在最后一次给药之后，记录动态严重性评分(DSS)，该DDS比较每个部位与邻近的牛皮癣斑块的未治疗区域。DDS是5分体系：-1＝恶化；0＝未改变；1＝轻微改善；2＝明显改善但未完全清除；3＝完全清除。利用描述统计学(包括平均值、标准差、中值、最小值、最大值和相对于基线的变化百分比)来评价TCS和DSS的效力量度。列出在研究期间报告的所有不良事件，包括局部和全身事件，来记录过程、严重程度和结果。按照治疗组、严重程度和与研究药物的关系来总结所有非请求的不良事件。

可以设计另外的微量给药研究，来进一步探索另外的制剂，以便为2期研究提供信息，或者可以延长时间长度以针对温和的活性或缓慢的起效。

C15在体外在15小时内抑制40-60％的细胞因子产生/分泌。C15似乎也抑制细胞因子信息生成。最近关于来自牛皮癣患者的累及和非累及皮肤中的IL-23水平的一项研究表明，斑块中的IL-23水平2倍于非累及皮肤中的水平。我们的预期，即C15的起效在微斑时间过程中将是可观察的，是基于在Stelara的一期研究中获得的结果，其中牛皮癣患者在单剂后两周内在PASI评分上显示出50％的改善。该同一群组的患者在注射后5天达到最大血清浓度。Stelara似乎是通过经由抗体-抗原结合来清除IL-23并通过抑制IL23p19信息而达到其治疗效果。

实施例10：C15在小鼠牛皮癣模型中的活性

在本实施例中，在小鼠牛皮癣模型中检测人凯莫瑞C15肽的治疗活性。基于用来评价牛皮癣动物模型的临床、组织学、免疫表型和生化标准，K5.Stat3C重组小鼠类似于人类牛皮癣。K5.Stat3C小鼠在用12-0-十四酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)局部处理刺激后，在角质形成细胞和表皮增生中组成型表达激活的Stat2。

在示例性方案中，在耳朵上用TPA(例如，在丙酮中的3.4nmol的TPA)或丙酮对照物局部处理小鼠以诱发皮肤病变，每周三次，持续4-8周。对皮肤样品的实时PCR用来证实细胞因子表达的上调，包括IL-23、IL012、TNF-α、IL-β和/或IL-6。在诱发皮肤病变之后，每天将包含人凯莫瑞C15肽的制剂或载体对照局部施加到皮肤病变处，持续6-12天。每天评估病变的改善。预计用包含人凯莫瑞C15肽的制剂处理的小鼠将表现出在牛皮癣病变中减少的细胞因子表达和表皮的牛皮癣表型的改善，如通过对来自处理和未处理小鼠的皮肤样品的肉眼观察和组织学检查所评估的。

实施例11：接触性超敏反应试验

在本实施例中，在接触性超敏反应试验中检测人凯莫瑞C15肽的治疗活性，该试验是细胞介导的免疫功能的体内试验和人类变应性接触性皮炎模型。在该试验中，将表皮细胞暴露于外来半抗原，这导致可以测量和定量的迟发型超敏反应。朗格汉斯细胞(它是Ia+、骨髓来源的表皮细胞)通过向带有CD4的T淋巴细胞呈递抗原来启动对半抗原的致敏，该T淋巴细胞转而又分泌淋巴因子并向反应部位募集其它细胞。

接触性超敏反应由传入或初始致敏期和传出或引发期组成。在传出期期间，当表皮细胞遇到它们之前已经暴露过的特定抗原时，发生局部肿胀(在啮齿动物中)，并且在人类中导致皮肤湿疹。

在示例性方案中，将小鼠剃毛，并将它们腹部的皮肤暴露于半抗原。在6天后(传入期)，在传出期开始之前测量基线耳厚度。最后，用半抗原溶液皮内处理耳朵，并在大约24小时的时候测量耳厚度。在该研究中使用的模型接触变应原是溶于丙酮/橄榄油溶液中的2,4,6-三硝基氯苯(TNCB；也称作苦基氯)。其它可以使用的示例性变应原包括例如FITC、噁唑酮(oxazalone)和DNFB。变应原处理后耳厚度的改变可用于计算接触性超敏反应的抑制百分比。在示例性的实施方案中，将小鼠用包含人凯莫瑞C15肽的制剂预处理，来考察对变应性应答的防止或抑制。在另外的示例性实施方案中，将半抗原和包含人凯莫瑞C15肽的制剂共同施用于小鼠，来考察对变应性应答的防止或抑制。在另外的示例性实施方案中，用半抗原处理小鼠以诱发变应性应答，然后用包含人凯莫瑞C15肽的制剂处理，来考察对变应性应答的治疗。预计用人凯莫瑞C15肽进行的治疗将导致对变应性应答的预防、抑制和/或治疗。

本文中描述的实例和实施方案是用于说明的目的，并且给本领域技术人员建议的各种改进或改变将包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。本文中使用的章节标题仅用于组织目的，而不应当被解释为限制所描述的主题。

Claims

1.一种局部制剂，其包含：

(a)有效治疗炎性皮肤病的量的凯莫瑞C15肽；和

(b)用于局部给药的药学上可接受的赋形剂；

其中该制剂使全身暴露最小化。

2.权利要求1的局部制剂，其中所述凯莫瑞C15肽的量对于抑制抗原呈递细胞分泌一种或多种炎性细胞因子是有效的。

3.权利要求1的局部制剂，其中所述凯莫瑞C15肽的量对于抑制抗原呈递细胞中炎性细胞因子的NFκB核易位或NFκB介导的基因转录是有效的。

4.权利要求2或3的局部制剂，其中所述炎性细胞因子是IL-23、TNFα、IL-1β、IL-6或RANTES。

5.权利要求4的局部制剂，其中所述炎性细胞因子是IL-23。

6.权利要求4的局部制剂，其中所述炎性细胞因子是TNFα。

7.权利要求4的局部制剂，其中所述炎性细胞因子是IL-1β。

8.权利要求4的局部制剂，其中所述炎性细胞因子是RANTES。

9.权利要求2的局部制剂，其中所述抗原呈递细胞是活化的巨噬细胞、髓样树突状细胞或浆细胞样树突状细胞。

10.权利要求1的局部制剂，其中所述皮肤病是免疫疾病、增生性疾病、与变应原和/或刺激物的接触、皮脂脂质的过度产生、成纤维细胞疾病或其组合。

11.权利要求1的局部制剂，其中所述皮肤病是牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、斑秃、硬皮病、大疱性疾病、痤疮、荨麻疹、红斑痤疮、瘢痕形成或黑素瘤。

12.权利要求11的局部制剂，其中所述皮肤病是牛皮癣。

13.权利要求11的局部制剂，其中所述皮肤病是皮炎。

14.权利要求11的局部制剂，其中所述皮肤病是特应性皮炎。

15.权利要求11的局部制剂，其中所述皮肤病是接触性皮炎。

16.权利要求1的局部制剂，其中所述凯莫瑞C15肽是人凯莫瑞C15肽。

17.权利要求16的局部制剂，其中所述人凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA。

18.权利要求16的局部制剂，其中所述人凯莫瑞C15肽基本由氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA组成。

19.权利要求1的局部制剂，其被配制成气雾剂、液体、软膏、乳膏、洗液、溶液、喷雾剂、悬浮液、乳液、糊剂、凝胶、粉末、油膏、硬膏、涂剂、泡沫、药棒、缓释纳米颗粒、缓释微粒、生物粘合剂、贴剂、绷带或创伤敷料。

20.权利要求19的局部制剂，其被配制成软膏。

21.权利要求20的局部制剂，其中所述软膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/克软膏。

22.权利要求20的局部制剂，其中所述软膏包含凡士林。

23.权利要求20的局部制剂，其中所述软膏包含辛酸癸酸甘油三酯。

24.权利要求20的局部制剂，其中所述软膏包含蜂蜡。

25.权利要求20的局部制剂，其中所述软膏包含凡士林、辛酸甘油三酯和蜂蜡。

26.权利要求25的局部制剂，其中所述软膏包含约50％的凡士林、约45％的辛酸甘油三酯和约5％的蜂蜡。

27.权利要求20的局部制剂，其中所述软膏包含丁基羟基甲苯、PEG400、Span80、白蜡和白凡士林。

28.权利要求27的局部制剂，其中所述软膏包含约0.02％w/w的丁基羟基甲苯、约15％w/w的PEG400、约2％w/w的Span80、约10％w/w的白蜡和约71.98％w/w的白凡士林。

29.权利要求20的局部制剂，其中所述软膏包含丁基化二甲基异山梨醇酯、丁基羟基甲苯、Span80、白蜡和白凡士林。

30.权利要求29的局部制剂，其中所述软膏包含约10％w/w的二甲基异山梨醇酯、约0.02％w/w的丁基羟基甲苯、约2％w/w的Span80、约10％w/w的白蜡和约76.98％w/w的白凡士林。

31.权利要求19的局部制剂，其被配制成溶液。

32.权利要求31的局部制剂，其被配制成作为喷雾剂施加的溶液。

33.权利要求31的局部制剂，其中所述溶液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml溶液。

34.权利要求31的局部制剂，其中所述溶液包含肉豆蔻酸异丙酯、醇、十一烯酸和十二烷基硫酸钠。

35.权利要求34的局部制剂，其中所述溶液包含约45％的肉豆蔻酸异丙酯、约45％的醇、约5％的十一烯酸和约5％的十二烷基硫酸钠。

36.权利要求31的局部制剂，其中所述溶液包含DMSO。

37.权利要求36的局部制剂，其中所述溶液包含约50％的DMSO和约50％的水。

38.权利要求31的局部制剂，其中所述溶液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇和丙二醇。

39.权利要求38的局部制剂，其中所述溶液包含约15％w/w的二甲基异山梨醇酯、约25％w/w的Transcutol、约12％w/w的己二醇和约5％w/w的丙二醇。

40.权利要求19的局部制剂，其被配制成乳膏。

41.权利要求40的局部制剂，其中所述乳膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml乳膏。

42.权利要求19的局部制剂，其被配制成洗液。

43.权利要求42的局部制剂，其中所述洗液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml洗液。

44.权利要求42的局部制剂，其中所述洗液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、Carbopol Ultrez10、Penmulen TR-1和丁基羟基甲苯。

45.权利要求42的局部制剂，其中所述洗液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、Carbopol Ultrez10、Penmulen TR-1、肉豆蔻酸异丙酯、油醇、丁基羟基甲苯和白凡士林。

46.权利要求45的局部制剂，其中所述洗液包含约13％w/w的二甲基异山梨醇酯、约20％w/w的Transcutol、约10％w/w的己二醇、约4％w/w的丙二醇、约0.015％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.05％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约0.01％w/w的EDTA、约0.5％w/w的Carbopol Ultrez10、约0.2％w/w的Penmulen TR-1、约3％w/w的肉豆蔻酸异丙酯、约5％w/w的油醇、约0.2％w/w的丁基羟基甲苯和约5％w/w的白凡士林。

47.权利要求42的局部制剂，其中所述洗液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、Carbopol Ultrez10、Penmulen TR-1、十六醇、轻质矿物油、油酸、丁基羟基甲苯。

48.权利要求47的局部制剂，其中所述洗液包含约13％w/w的二甲基异山梨醇酯、约20％w/w的Transcutol、约10％w/w的己二醇、约4％w/w的丙二醇、约0.015％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.05％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约0.01％w/w的EDTA、约0.3％w/w的Carbopol Ultrez10、约0.2％w/w的Penmulen TR-1、约2％w/w的十六醇、约5.5％w/w的轻质矿物油、约5％w/w的油酸和约0.2％w/w的丁基羟基甲苯。

49.权利要求1的局部制剂，其中所述局部制剂包含皮肤渗透剂。

50.权利要求49的局部制剂，其中所述皮肤渗透剂是DMSO。

51.权利要求1的局部制剂，其中所述局部制剂包含胶凝剂。

52.权利要求1的局部制剂，其中所述局部制剂包含软化剂。

53.权利要求1的局部制剂，其中所述局部制剂包含抗氧化剂。

54.权利要求1的局部制剂，其中所述局部制剂包含皮肤保护剂。

55.权利要求1的局部制剂，其中所述局部制剂包含刺激缓和剂。

56.权利要求1的局部制剂，其中所述局部制剂包含干燥感改性剂。

57.权利要求1的局部制剂，其中所述局部制剂包含表面活性剂。

58.权利要求1的局部制剂，其中所述局部制剂包含防腐剂。

59.权利要求1的局部制剂，其中所述局部制剂包含螯合剂。

60.权利要求1的局部制剂，其中所述局部制剂包含润滑剂。

61.权利要求1的局部制剂，其中所述局部制剂包含增稠剂。

62.权利要求1的局部制剂，其中所述局部制剂包含至少一种另外的治疗剂。

63.权利要求62的局部制剂，其中所述另外的治疗剂是抗氧化剂、抗炎剂、抗血管生成剂、抗凋亡剂、血管内皮生长因子抑制剂、抗微生物或抗病毒剂。

64.权利要求62的局部制剂，其中所述另外的治疗剂是皮质类固醇。

65.一种在有需要的个体中治疗炎性皮肤病的方法，包括向该个体施用治疗有效量的包含人凯莫瑞C15肽的局部制剂，其中该局部制剂使得对该个体的全身暴露最小化。

66.权利要求65的方法，其中所述施用抑制抗原呈递细胞分泌一种或多种炎性细胞因子。

67.权利要求66的方法，其中施用抑制抗原呈递细胞中炎性细胞因子的NFκB核易位或NFκB介导的基因转录。

68.权利要求66或67的方法，其中所述炎性细胞因子是IL-23、TNFα、IL-1β、IL-6或RANTES。

69.权利要求68的方法，其中所述炎性细胞因子是IL-23。

70.权利要求68的方法，其中所述炎性细胞因子是TNFα。

71.权利要求68的方法，其中所述炎性细胞因子是IL-1β。

72.权利要求68的方法，其中所述炎性细胞因子是RANTES。

73.权利要求68的方法，其中所述抗原呈递细胞是活化的巨噬细胞、髓样树突状细胞、浆细胞样树突状细胞。

74.权利要求65的方法，其中所述凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA。

75.权利要求65的方法，其中所述凯莫瑞C15肽基本上由氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA组成。

76.权利要求65的方法，其中所述皮肤病是免疫疾病、增生性疾病、与变应原和/或刺激物的接触、皮脂脂质的过度产生、成纤维细胞疾病或其组合。

77.权利要求65的方法，其中所述皮肤病是牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、斑秃、硬皮病、大疱性疾病、痤疮、荨麻疹、红斑痤疮、瘢痕形成或黑素瘤。

78.权利要求77的方法，其中所述皮肤病是牛皮癣。

79.权利要求77的方法，其中所述皮肤病是皮炎。

80.权利要求77的方法，其中所述皮肤病是特应性皮炎。

81.权利要求77的方法，其中所述皮肤病是接触性皮炎。

82.权利要求65的方法，其中所述局部制剂是气雾剂、液体、软膏、乳膏、洗液、溶液、喷雾剂、悬浮液、乳液、糊剂、凝胶、粉末、油膏、硬膏、涂剂、泡沫、药棒、缓释纳米颗粒、缓释微粒、生物粘合剂、贴剂、绷带或创伤敷料的形式。

83.权利要求82的方法，其中所述局部制剂是软膏。

84.权利要求83的方法，其中所述软膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/克软膏。

85.权利要求83的方法，其中所述软膏包含凡士林。

86.权利要求83的方法，其中所述软膏包含辛酸癸酸甘油三酯。

87.权利要求83的方法，其中所述软膏包含蜂蜡。

88.权利要求83的方法，其中所述软膏包含凡士林、辛酸甘油三酯和蜂蜡。

89.权利要求88的方法，其中所述软膏包含约50％的凡士林、约45％的辛酸甘油三酯和约5％的蜂蜡。

90.权利要求83的方法，其中所述软膏包含丁基羟基甲苯、PEG400、Span80、白蜡和白凡士林。

91.权利要求90的方法，其中所述软膏包含约0.02％w/w的丁基羟基甲苯、约15％w/w的PEG400、约2％w/w的Span80、约10％w/w的白蜡和约71.98％w/w的白凡士林。

92.权利要求83的方法，其中所述软膏包含丁基化二甲基异山梨醇酯、丁基羟基甲苯、Span80、白蜡和白凡士林。

93.权利要求92的方法，其中所述软膏包含约10％w/w的二甲基异山梨醇酯、约0.02％w/w的丁基羟基甲苯、约2％w/w的Span80、约10％w/w的白蜡和约76.98％w/w的白凡士林。

94.权利要求82的方法，其中所述局部制剂是溶液。

95.权利要求94的方法，其被配制成作为喷雾剂施加的溶液。

96.权利要求94的方法，其中所述溶液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml溶液。

97.权利要求94的方法，其中所述溶液包含肉豆蔻酸异丙酯、醇、十一烯酸和十二烷基硫酸钠。

98.权利要求97的方法，其中所述溶液包含约45％的肉豆蔻酸异丙酯、约45％的醇、约5％的十一烯酸和约5％的十二烷基硫酸钠。

99.权利要求94的方法，其中所述溶液包含DMSO。

100.权利要求99的方法，其中所述溶液包含约50％的DMSO和约50％的水。

101.权利要求94的方法，其中所述溶液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇和丙二醇。

102.权利要求101的方法，其中所述溶液包含约15％w/w的二甲基异山梨醇酯、约25％w/w的Transcutol、约12％w/w的己二醇和约5％w/w的丙二醇。

103.权利要求82的方法，其中所述局部制剂是乳膏。

104.权利要求103的方法，其中所述乳膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml乳膏。

105.权利要求82的方法，其中所述局部制剂是洗液。

106.权利要求105的方法，其中所述洗液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml洗液。

107.权利要求105的方法，其中所述洗液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、Carbopol Ultrez10、Penmulen TR-1和丁基羟基甲苯。

108.权利要求105的方法，其中所述洗液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、Carbopol Ultrez10、Penmulen TR-1、肉豆蔻酸异丙酯、油醇、丁基羟基甲苯和白凡士林。

109.权利要求108的方法，其中所述洗液包含约13％w/w的二甲基异山梨醇酯、约20％w/w的Transcutol、约10％w/w的己二醇、约4％w/w的丙二醇、约0.015％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.05％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约0.01％w/w的EDTA、约0.5％w/w的Carbopol Ultrez10、约0.2％w/w的Penmulen TR-1、约3％w/w的肉豆蔻酸异丙酯、约5％w/w的油醇、约0.2％w/w的丁基羟基甲苯和约5％w/w的白凡士林。

110.权利要求105的方法，其中所述洗液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、Carbopol Ultrez10、Penmulen TR-1、十六醇、轻质矿物油、油酸、丁基羟基甲苯。

111.权利要求110的方法，其中所述洗液包含约13％w/w的二甲基异山梨醇酯、约20％w/w的Transcutol、约10％w/w的己二醇、约4％w/w的丙二醇、约0.015％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.05％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约0.01％w/w的EDTA、约0.3％w/w的Carbopol Ultrez10、约0.2％w/w的Penmulen TR-1、约2％w/w的十六醇、约5.5％w/w的轻质矿物油、约5％w/w的油酸和约0.2％w/w的丁基羟基甲苯。

112.权利要求65的方法，其中所述局部制剂包含皮肤渗透剂。

113.权利要求112的方法，其中所述皮肤渗透剂是DMSO。

114.权利要求65的方法，其中所述局部制剂包含胶凝剂。

115.权利要求65的方法，其中所述局部制剂包含软化剂。

116.权利要求65的方法，其中所述局部制剂包含抗氧化剂。

117.权利要求65的方法，其中所述局部制剂包含皮肤保护剂。

118.权利要求65的方法，其中所述局部制剂包含刺激缓和剂。

119.权利要求65的方法，其中所述局部制剂包含干燥感改性剂。

120.权利要求65的方法，其中所述局部制剂包含表面活性剂。

121.权利要求65的方法，其中所述局部制剂包含防腐剂。

122.权利要求65的方法，其中所述局部制剂包含螯合剂。

123.权利要求65的方法，其中所述局部制剂包含润滑剂。

124.权利要求65的方法，其中所述局部制剂包含增稠剂。

125.权利要求65的方法，其中所述局部制剂包含至少一种另外的治疗剂。

126.权利要求125的方法，其中所述另外的治疗剂是抗氧化剂、抗炎剂、抗血管生成剂、抗凋亡剂、血管内皮生长因子抑制剂、抗微生物或抗病毒剂。

127.权利要求125的方法，其中所述另外的治疗剂是皮质类固醇。

128.权利要求65的方法，其中将所述局部制剂局部施加到皮肤、眼、口、鼻、***粘膜或***粘膜。

129.权利要求128的方法，其中在向所述个体给药后1-12小时，所述局部制剂的给药导致大于约0.1pM-100nM、大于约1pM-10nM、大于约1pM-1nM、大于约1-100pM或者大于约1-10pM的凯莫瑞C15肽的局部组织浓度。

130.权利要求129的方法，其中所述局部制剂的给药导致小于约100pM、小于约10pM、小于约1pM、小于约0.1pM或小于约0.01pM的全身浓度。

131.人凯莫瑞C15肽用于制备局部制剂的用途，所述局部制剂包含用于治疗炎性皮肤病的治疗有效量的该肽，其中配制所述制剂以使全身暴露最小化。

132.权利要求131的用途，其中所述人凯莫瑞C15肽的量对于抑制抗原呈递细胞分泌一种或多种炎性细胞因子是有效的。

133.权利要求131的用途，其中所述人凯莫瑞C15肽的量对于抑制抗原呈递细胞中炎性细胞因子的NFκB核易位或NFκB介导的基因转录是有效的。

134.权利要求132或133的用途，其中所述炎性细胞因子是IL-23、TNFα、IL-1β、IL-6或RANTES。

135.权利要求134的用途，其中所述炎性细胞因子是IL-23。

136.权利要求134的用途，其中所述炎性细胞因子是TNFα。

137.权利要求134的用途，其中所述炎性细胞因子是IL-1β。

138.权利要求134的用途，其中所述炎性细胞因子是RANTES。

139.权利要求134的用途，其中所述抗原呈递细胞是活化的巨噬细胞、髓样树突状细胞、浆细胞样树突状细胞。

140.权利要求131的用途，其中所述凯莫瑞C15肽包含氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA。

141.权利要求131的用途，其中所述凯莫瑞C15肽基本上由氨基酸序列AGEDPHSFYFPGQFA组成。

142.权利要求131的用途，其中所述皮肤病是免疫疾病、增生性疾病、与变应原和/或刺激物的接触、皮脂脂质的过度产生、成纤维细胞疾病或其组合。

143.权利要求131的用途，其中所述皮肤病是牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、斑秃、硬皮病、大疱性疾病、痤疮、荨麻疹、红斑痤疮、瘢痕形成或黑素瘤。

144.权利要求144的用途，其中所述皮肤病是牛皮癣。

145.权利要求144的用途，其中所述皮肤病是皮炎。

146.权利要求144的用途，其中所述皮肤病是特应性皮炎。

147.权利要求144的用途，其中所述皮肤病是接触性皮炎。

148.权利要求131的用途，其中所述局部制剂是气雾剂、液体、软膏、乳膏、洗液、溶液、喷雾剂、悬浮液、乳液、糊剂、凝胶、粉末、油膏、硬膏、涂剂、泡沫、药棒、缓释纳米颗粒、缓释微粒、生物粘合剂、贴剂、绷带或创伤敷料的形式。

149.权利要求148的用途，其中所述局部制剂是软膏。

150.权利要求149的用途，其中所述软膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/克软膏。

151.权利要求149的用途，其中所述软膏包含凡士林。

152.权利要求149的用途，其中所述软膏包含辛酸癸酸甘油三酯。

153.权利要求149的用途，其中所述软膏包含蜂蜡。

154.权利要求149的用途，其中所述软膏包含凡士林、辛酸甘油三酯和蜂蜡。

155.权利要求154的局部制剂，其中所述软膏包含约50％的凡士林、约45％的辛酸甘油三酯和约5％的蜂蜡。

156.权利要求149的用途，其中所述软膏包含丁基羟基甲苯、PEG400、Span80、白蜡和白凡士林。

157.权利要求156的用途，其中所述软膏包含约0.02％w/w的丁基羟基甲苯、约15％w/w的PEG400、约2％w/w的Span80、约10％w/w的白蜡和约71.98％w/w的白凡士林。

158.权利要求149的用途，其中所述软膏包含丁基化二甲基异山梨醇酯、丁基羟基甲苯、Span80、白蜡和白凡士林。

159.权利要求158的用途，其中所述软膏包含约10％w/w的二甲基异山梨醇酯、约0.02％w/w的丁基羟基甲苯、约2％w/w的Span80、约10％w/w的白蜡和约76.98％w/w的白凡士林。

160.权利要求148的用途，其中所述局部制剂是溶液。

161.权利要求160的用途，其被配制成作为喷雾剂施加的溶液。

162.权利要求160的用途，其中所述溶液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml溶液。

163.权利要求160的用途，其中所述溶液包含肉豆蔻酸异丙酯、醇、十一烯酸和十二烷基硫酸钠。

164.权利要求163的用途，其中所述溶液包含约45％的肉豆蔻酸异丙酯、约45％的醇、约5％的十一烯酸和约5％的十二烷基硫酸钠。

165.权利要求160的用途，其中所述溶液包含DMSO。

166.权利要求165的用途，其中所述溶液包含约50％的DMSO和约50％的水。

167.权利要求160的用途，其中所述溶液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇和丙二醇。

168.权利要求168的用途，其中所述溶液包含约15％w/w的二甲基异山梨醇酯、约25％w/w的Transcutol、约12％w/w的己二醇和约5％w/w的丙二醇。

169.权利要求148的用途，其中所述局部制剂是乳膏。

170.权利要求169的用途，其中所述乳膏包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml乳膏。

171.权利要求148的用途，其中所述局部制剂是洗液。

172.权利要求171的用途，其中所述洗液包含约1-10mg凯莫瑞C15肽/ml洗液。

173.权利要求171的用途，其中所述洗液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、Carbopol Ultrez10、Penmulen TR-1和丁基羟基甲苯。

174.权利要求171的用途，其中所述洗液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、Carbopol Ultrez10、Penmulen TR-1、肉豆蔻酸异丙酯、油醇、丁基羟基甲苯和白凡士林。

175.权利要求174的用途，其中所述洗液包含约13％w/w的二甲基异山梨醇酯、约20％w/w的Transcutol、约10％w/w的己二醇、约4％w/w的丙二醇、约0.015％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.05％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约0.01％w/w的EDTA、约0.5％w/w的Carbopol Ultrez10、约0.2％w/w的Penmulen TR-1、约3％w/w的肉豆蔻酸异丙酯、约5％w/w的油醇、约0.2％w/w的丁基羟基甲苯和约5％w/w的白凡士林。

176.权利要求171的用途，其中所述洗液包含二甲基异山梨醇酯、Transcutol、己二醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA、Carbopol Ultrez10、Penmulen TR-1、十六醇、轻质矿物油、油酸、丁基羟基甲苯。

177.权利要求176的用途，其中所述洗液包含约13％w/w的二甲基异山梨醇酯、约20％w/w的Transcutol、约10％w/w的己二醇、约4％w/w的丙二醇、约0.015％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.05％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约0.01％w/w的EDTA、约0.3％w/w的Carbopol Ultrez10、约0.2％w/w的Penmulen TR-1、约2％w/w的十六醇、约5.5％w/w的轻质矿物油、约5％w/w的油酸和约0.2％w/w的丁基羟基甲苯。

178.权利要求131的用途，其中所述局部制剂包含皮肤渗透剂。

179.权利要求178的用途，其中所述皮肤渗透剂是DMSO。

180.权利要求131的用途，其中所述局部制剂包含胶凝剂。

181.权利要求131的用途，其中所述局部制剂包含软化剂。

182.权利要求131的用途，其中所述局部制剂包含抗氧化剂。

183.权利要求131的用途，其中所述局部制剂包含皮肤保护剂。

184.权利要求131的用途，其中所述局部制剂包含刺激缓和剂。

185.权利要求131的用途，其中所述局部制剂包含干燥感改性剂。

186.权利要求131的用途，其中所述局部制剂包含表面活性剂。

187.权利要求131的用途，其中所述局部制剂包含防腐剂。

188.权利要求131的用途，其中所述局部制剂包含螯合剂。

189.权利要求131的用途，其中所述局部制剂包含润滑剂。

190.权利要求131的用途，其中所述局部制剂包含增稠剂。

191.权利要求131的用途，其中所述局部制剂包含至少一种另外的治疗剂。

192.权利要求191的用途，其中所述另外的治疗剂是抗氧化剂、抗炎剂、抗血管生成剂、抗凋亡剂、血管内皮生长因子抑制剂、抗微生物或抗病毒剂。

193.权利要求191的用途，其中所述另外的治疗剂是皮质类固醇。

194.权利要求131的用途，其中将所述局部制剂配制成用于施加到皮肤、眼、口、鼻、***粘膜或***粘膜。