CN103113244B - 一种可透皮吸收辛弗林衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种可透皮吸收辛弗林衍生物的制备方法，涉及乙酰化辛弗林的制备方法。本发明以市售辛弗林为原料，经酰化反应、硅胶柱层析、纳滤、冻干及真空抽滤干燥而得产品。本发明具有方法简单，操作简便，生产设备简单，反应条件温和，生产安全，生产成本低；能生产高纯度和高收率的乙酰化辛弗林产品和乙酸钙副产品；并能回收吡啶、正丁醇再利用，充分利用物料资源，无“三废”排放，能实现绿色生产等特点。本发明可广泛用于生产乙酰化辛弗林产品，采用本发明生产的产品，可广泛用于减肥药品及保健品中，生产出的乙酸钙副产品可广泛用于螯合剂、抑酶剂、稳定剂等领域中。
Description
一、技术领域
本发明属于植物提取物的化学修饰技术领域，具体涉及辛弗林衍生物(即乙酰化辛弗林)的制备方法。
二、背景技术
肥胖问题是二十一世纪困扰人类健康的重大问题之一。由于传统减肥药的有效成分麻黄碱、假麻黄碱和咖啡因等存在诱发中风、心脏病和高血压等疾病的风险，2004年美国食品和药品监督管理局颁布了对麻黄素等在饮食补充剂中的禁用令；2012年8月，中国国家食品药品监督管理局发布通知，不再批准含麻黄碱类复方制剂仿制药注册，并限制最小包装规格的麻黄碱产品销售。因此寻找新型的具有减肥作用的植物提取物成为亟待解决的课题。辛弗林是枳实和陈皮提取物的活性成分，在结构上类似于麻黄碱，系肾上腺素受体的激动剂，具有升高血压、促进脂肪分解、降低血脂的功效。虽然其具有肾上腺素样作用，但却无麻黄碱等的毒副作用，逐渐受到广泛关注，成为研究的热门课题。
现有辛弗林衍生物的制备方法，如申请号为201010537067.0的“一种辛弗林盐酸盐的合成方法”专利，公开制备辛弗林盐酸盐的方法是以苯酚为主原料，经酰化反应、高压催化还原的化学合成方法而得辛弗林盐酸盐产品。该方法的主要缺点是：①酰化反应中需不断通入氯化氢，操作难度大、危险性高、环境不友好；②还原反应需贵金属做催化剂，增加生产成本；③反应在高压下进行，设备投资大、操作维护费用高，进一步增加生产成本；④反应不完全、专一性差，原料与产物混合物的性质接近，后期纯化难度大，产品质量差；⑤化学合成的辛弗林中可能残留有苯酚等有毒有害物，难以用于医药等行业，实用性差。
三、发明内容
本发明的目的是针对现有辛弗林衍生物制备方法的不足，提供一种可透皮吸收辛弗林衍生物的制备方法，具有制备工艺、生产设备及操作步骤简单实用，生产成本低，产品质量高，实用性强，易于推广等特点。
本发明的主要原理是：辛弗林分子式为C9H13NO2，学名为2-甲氨基-1-(4-羟苯基)乙醇。其酚羟基氧原子的电子和苯环的电子形成p-π共轭体系，使氧原子电子云密度降低，亲核性减弱，酰化难度大。酰氯是活泼的酰化剂，在碱性条件下能够优先酰化酚羟基，反应不可逆。因此，在适宜条件下，将辛弗林与乙酰氯反应，即可获得酚羟基酰化的辛弗林衍生物。
实现本发明目的的技术方案是：一种可透皮吸收辛弗林衍生物的制备方法，以市售辛弗林为原料，经酰化反应、硅胶柱层析、阳离子交换、纳滤冻干及真空抽滤干燥的简单工艺，就制得可透皮吸收辛弗林衍生物产品乙酰化辛弗林。本方法的具体实施步骤如下：
(1)进行酰化反应
以市售辛弗林为原料，按照辛弗林原料的质量(g)∶碳酸钠的质量(g)∶吡啶体积(mL)比为1∶1～10∶10～100的比例，先将吡啶溶液、碳酸钠按顺序加入到搪玻璃配料釜中，搅拌致碳酸钠溶解后再加入辛弗林。继续搅拌，直至辛弗林溶解为止，就制备出辛弗林的碱性吡啶混合液。再将制备出的辛弗林的碱性吡啶混合液泵入酰化反应釜中，启动电动搅拌机，在60～120r/min搅拌速度下，向酰化反应釜夹层中通入冷水，并控制辛弗林的碱性吡啶混合液的温度为5～15℃，然后按照乙酰氯酰化剂的体积(mL)∶辛弗林原料的质量(g)比为1～5∶1的比例，将乙酰氯酰化剂缓慢加入到酰化反应釜中，与辛弗林的碱性吡啶混合液进行酰化反应1～3h，乙酰氯酰化剂缓慢加入的时间控制在5～15min内。最后，在离心机中，在3500～4500r/min的转速下，对酰化反应完成后的混合液，进行离心分离10～20min。分别收集沉淀和上清液，对于收集的沉淀，即为析出的碳酸钠，可用于再次制备辛弗林的碱性吡啶混合液；对于收集的离心清液，即为乙酰化辛弗林溶液，用于下一步进行硅胶柱层析。
(2)进行硅胶柱层析
第(1)步完成后，先将第(1)步收集的上清液(即乙酰化辛弗林溶液)泵入硅胶层析柱中，按照乙酰化辛弗林溶液∶硅胶层析柱的体积比为1∶30～80的比例，将乙酰化辛弗林溶液以每小时按1～5倍硅胶层析柱的体积的流速，泵入硅胶层析柱中，进行硅胶柱层析，分别收集荷载乙酰化辛弗林的硅胶层析柱和过柱流出液。对于收集的过柱流出液，用于回收吡啶；对于收集的荷载乙酰化辛弗林的硅胶层析柱，泵入3～6倍硅胶层析柱体积的水-乙酸-正丁醇的混合洗脱液进行洗脱，所述混合洗脱液的泵入流速为每小时按1～5倍硅胶层析柱的体积，所述混合洗脱液中的水∶乙酸∶正丁醇的体积比为1∶2～10∶5～15。分别收集含乙酰化辛弗林的洗脱液和不含乙酰化辛弗林的洗脱液及卸载乙酰化辛弗林的硅胶层析柱。对于收集的含乙酰化辛弗林的洗脱液，用于下步进行732阳离子交换树脂交换；对于不含乙酰化辛弗林的洗脱液，用于再次回收乙酸和正丁醇；对于收集的卸载乙酰化辛弗林的硅胶层析柱，用纯净水反复洗涤，直至洗涤液pH为7～8为止。洗涤后的硅胶层析柱，可再次用于硅胶柱层析。
(3)阳离子交换
第(2)步完成后，将第(2)步收集的含乙酰化辛弗林的洗脱液，加入5～10倍的纯净水，搅拌均匀后泵入活化的732阳离子交换树脂柱中进行阳离子交换，并控制含乙酰化辛弗林洗脱液的泵入流速为每小时，按3～6倍732阳离子交换树脂体积，所述732阳离子交换树脂体积∶含乙酰化辛弗林洗脱液的体积比为1∶15～30。分别收集荷载乙酰化辛弗林的732阳离子交换树脂柱和卸载乙酰化辛弗林的过柱溶液。对于收集的卸载乙酰化辛弗林的过柱溶液，用于回收乙酸和正丁醇；对于收集的荷载乙酰化辛弗林的732阳离子交换树脂柱，泵入0.5～1.5mol/L的氢氧化钠洗脱液，控制0.5～1.5mol/L氢氧化钠洗脱液的泵入流速为3～6倍732阳离子交换树脂体积，洗脱乙酰化辛弗林。分别收集含乙酰化辛弗林的洗脱液和不含乙酰化辛弗林的洗脱液以及卸载乙酰化辛弗林的732阳离子交换树脂柱。对于收集的含乙酰化辛弗林的洗脱液(即为乙酰化辛弗林纯化液)，用于制备乙酰化辛弗林冻干粉；对于收集的不含乙酰化辛弗林的洗脱液，泵入净化池进行生化处理，达标后排放；对于收集的卸载乙酰化辛弗林的732阳离子交换树脂柱，用纯净水反复洗涤，直至洗涤液pH为7～8为止。洗涤后的732阳离子交换树脂柱，可再次用于交换乙酰化辛弗林。
(4)制备乙酰化辛弗林干粉
第(3)步完成后，将第(3)步制备的乙酰化辛弗林纯化液，用稀盐酸调节其pH为4～6后泵入截留分子量为200～600Da的纳滤器中，在压力为0.2～0.5Mpa下进行纳滤，直至纳滤截留液中辛弗林百分浓度达到15～25％时止，分别收集纳滤截留液和纳滤滤过液。对于收集的纳滤滤过液，含有氯化钠，泵入生化处理池进行处理达标后排放；对于收集的纳滤截留液，即为乙酰化辛弗林纳滤浓缩液，泵入冻干机中，先置于-10～-18℃预冻2～5h，再在压力为20～60Pa、温度为-40～-60℃的条件下，冷冻干燥24～30h，就制备出纯度为90.4％～93.8％的乙酰化辛弗林干粉产品。产品的总收得率以辛弗林原料计为89.6％～94.8％。
(5)制备乙酸钙
第(4)步完成后，先将第(2)步收集的不含乙酰化辛弗林的洗脱液和第(3)步收集的卸载乙酰化辛弗林的过柱溶液合并后，泵入中和釜中，在搅拌下加入氢氧化钙溶液进行中和反应，直至溶液的pH达到6～7时止。反应完成后静置8～12h，再将反应液泵入真空抽滤机，在真空度为0.04～0.08MPa下，进行第一次真空抽滤，分别收集第一次的滤渣和滤液。对于收集的第一次的滤渣，再加入2～5倍体积的纯净水搅拌洗涤后，再次泵入真空抽滤机，在真空度为0.04～0.08MPa下，进行第二次真空抽滤，分别收集第二次的滤渣和滤液，如此重复2～3次。对于最后收集的滤渣，即为乙酸钙，送入干燥箱中，在100～110℃下干燥4～8h，就制备出乙酸钙干粉。该化合物可用于螯合剂、抑霉剂、稳定剂等多种领域；对于收集的真空过滤乙酸钙收集的滤液和洗涤滤液，用于精馏回收正丁醇。
(6)回收吡啶及正丁醇
第(5)步完成后，首先，将第(2)步收集的过柱流出液泵入第一个精馏釜中，以蒸汽加热进行精馏，收集113℃的馏分液，即制备出回收的吡啶。该吡啶和用于重新配制辛弗林碱性吡啶混合液。然后，将第(5)步收集的真空过滤乙酸钙收集的滤液和洗涤滤液泵入第二个精馏釜中，以蒸汽加热进行精馏，收集117℃的馏分液，即为回收正丁醇，可用于再次配制水-乙酸-正丁醇混合洗脱液。
本发明采用上述技术方案后，主要有以下效果：
1、本发明方法以市售辛弗林为原料，在缚酸剂吡啶作用下制备一种可透皮吸收的的辛弗林衍生物-乙酰化辛弗林，且总收得率高达89.6％～94.8％，纯度高达90.4％～93.8％；
2、本发明方法除生产出乙酰化辛弗林产品外，还生产出乙酸钙副产品，并实现吡啶、正丁醇回收，因此，物料利用率高、无″三废″排放，实现绿色生产；
3、本发明方法采用硅胶以及732阳离子交换树脂进行分离纯化，并且回收再利用，从而进一步降低生产成本，同时有利于环境保护。
4、本发明方法操作简便，所用的设备简单，生产成本低，便于推广应用；生产过程中反应条件温和，节约能源，生产安全。
5、本发明用市售辛弗林制备高纯度和高收得率的辛弗林衍生物-乙酰化辛弗林，具有降低血脂、促进脂肪分解、无毒副作用等功效，是安全的减肥功能品；生产的乙酸钙副产品可广泛用于螯合剂、抑酶剂、稳定剂等领域中。
本发明可广泛应用于生产乙酰化辛弗林产品，采用本发明方法生产的产品可广泛应用于减肥药品和保健品中，生产出的乙酸钙副产品可广泛应用于螯合剂、抑酶剂、稳定剂等领域中。
四、具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步说明本发明。
实施例1
一种可透皮吸收辛弗林衍生物的制备方法，其具体步骤如下。
(1)进行酰化反应
以市售辛弗林为原料，按照辛弗林原料的质量(g)∶碳酸钠的质量(g)∶吡啶体积(mL)比为1∶8∶70的比例，先将吡啶溶液、碳酸钠按顺序加入到搪玻璃配料釜中，搅拌致碳酸钠溶解后再加入辛弗林。继续搅拌，直至辛弗林溶解为止，就制备出辛弗林的碱性吡啶混合液。再将制备出的辛弗林的碱性吡啶混合液泵入酰化反应釜中，启动电动搅拌机，在搅拌速度为90r/min搅拌条件下，向酰化反应釜夹层中通入冷水，并控制辛弗林的碱性吡啶混合液的温度为12℃，然后按照乙酰氯酰化剂的体积(mL)∶辛弗林原料的质量(g)比为4∶1的比例，将乙酰氯酰化剂缓慢加入到酰化反应釜中，与辛弗林的碱性吡啶混合液进行酰化反应2.5h，乙酰氯酰化剂缓慢加入的时间控制在12min。最后，在离心机中，在4000r/min的转速下，对酰化反应完成后的混合液，进行离心分离15min。分别收集沉淀和上清液，对于收集的沉淀，即为析出的碳酸钠，可用于再次制备辛弗林的碱性吡啶混合液；对于收集的离心清液，即为乙酰化辛弗林溶液，用于下一步进行硅胶柱层析。
(2)进行硅胶柱层析
第(1)步完成后，先将第(1)步收集的上清液(即乙酰化辛弗林溶液)泵入硅胶层析柱中，按照乙酰化辛弗林溶液∶硅胶层析柱的体积比为1∶60的比例，将乙酰化辛弗林溶液以每小时按3倍硅胶层析柱的体积的流速，泵入硅胶层析柱中，进行硅胶柱层析，分别收集荷载乙酰化辛弗林的硅胶层析柱和过柱流出液。对于收集的过柱流出液，用于回收吡啶；对于收集的荷载乙酰化辛弗林的硅胶层析柱，泵入4倍硅胶层析柱体积的水-乙酸-正丁醇的混合洗脱液进行洗脱，所述混合洗脱液的泵入流速为每小时按3倍硅胶层析柱的体积，所述混合洗脱液中的水∶乙酸∶正丁醇的体积比为1∶6∶10。分别收集含乙酰化辛弗林的洗脱液和不含乙酰化辛弗林的洗脱液及卸载乙酰化辛弗林的硅胶层析柱。对于收集的含乙酰化辛弗林的洗脱液，用于下步进行732阳离子交换树脂交换；对于不含乙酰化辛弗林的洗脱液，用于再次回收乙酸和正丁醇；对于卸载乙酰化辛弗林的硅胶层析柱，用纯净水反复洗涤，直至洗涤液pH为7～8为止。洗涤后的硅胶层析柱，可再次用于硅胶柱层析。
(3)阳离子交换
第(2)步完成后，将第(2)步收集的含乙酰化辛弗林的洗脱液，加入8倍的纯净水，搅拌均匀后泵入活化的732阳离子交换树脂柱中进行阳离子交换，并控制含乙酰化辛弗林洗脱液的泵入流速为每小时，按5倍732阳离子交换树脂体积，所述732阳离子交换树脂体积∶含乙酰化辛弗林洗脱液的体积比为1∶25。分别收集荷载乙酰化辛弗林的732阳离子交换树脂柱和卸载乙酰化辛弗林的过柱溶液。对于收集的卸载乙酰化辛弗林的过柱溶液，用于回收乙酸和正丁醇；对于收集的荷载乙酰化辛弗林的732阳离子交换树脂柱，泵入1.2mol/L的氢氧化钠洗脱液，控制1.2mol/L氢氧化钠洗脱液的泵入流速为4倍732阳离子交换树脂体积，洗脱乙酰化辛弗林。分别收集含乙酰化辛弗林的洗脱液、不含乙酰化辛弗林的洗脱液以及卸载乙酰化辛弗林的732阳离子交换树脂柱。对于收集的含乙酰化辛弗林的洗脱液，即为乙酰化辛弗林纯化液，用于制备乙酰化辛弗林冻干粉；对于收集的不含乙酰化辛弗林的洗脱液，泵入净化池进行生化处理，达标后排放；对于收集的卸载乙酰化辛弗林的732阳离子交换树脂柱，用纯净水反复洗涤，直至洗涤液pH为7～8为止。洗涤后的732阳离子交换树脂柱，可再次用于交换乙酰化辛弗林。
(4)制备乙酰化辛弗林干粉
第(3)步完成后，将第(3)步制备的乙酰化辛弗林纯化液，用稀盐酸调节其pH为5后泵入截留分子量为400Da的纳滤器中，在压力为0.4Mpa下进行纳滤，直至纳滤截留液中辛弗林百分浓度达到20％时止，分别收集纳滤截留液和纳滤滤过液，对于收集的纳滤滤过液，含有氯化钠，泵入生化处理池进行处理，达标后排放；对于收集的纳滤截留液，即为乙酰化辛弗林纳滤浓缩液，泵入冻干机中，先置于-15℃预冻4h，再在压力为50Pa、温度为-50℃的条件下，冷冻干燥26h，就制备出纯度为93.8％的乙酰化辛弗林干粉产品。产品的总收得率以辛弗林原料计为94.8％。
(5)制备乙酸钙
第(4)步完成后，先将第(2)步收集的不含乙酰化辛弗林的洗脱液和第(3)步收集的卸载乙酰化辛弗林的过柱溶液合并后，泵入中和釜中，在搅拌下加入氢氧化钙溶液进行中和反应，直至溶液的pH达到6.5时止。反应完成后静置10h，再将反应液泵入真空抽滤机，在真空度为0.06MPa下，进行第一次真空抽滤，分别收集第一次的滤渣和滤液。对于收集的第一次的滤渣，再加入4倍体积的纯净水搅拌洗涤后，再次泵入真空抽滤机，在真空度为0.06MPa下，进行第二次真空抽滤，分别收集第二次的滤渣和滤液，如此重复2～3次。对于最后收集的滤渣，即为乙酸钙，送入干燥箱中，在105℃下干燥6h，就制备出乙酸钙干粉。该化合物可用于螯合剂、抑霉剂、稳定剂等多种领域；对于收集的真空过滤乙酸钙收集的滤液和洗涤滤液，用于精馏回收正丁醇。
(6)回收吡啶及正丁醇
第(5)步完成后，首先，将第(2)步收集的过柱流出液泵入第一个精馏釜中，以蒸汽加热进行精馏，收集113℃的馏分液，即制备出回收的吡啶。该吡啶和用于重新配制辛弗林碱性吡啶混合液。然后，第(5)步完成后，将第(5)步收集的真空过滤乙酸钙收集的滤液和洗涤滤液泵入第二个精馏釜中，以蒸汽加热进行精馏，收集117℃的馏分液，即为回收正丁醇，可用于再次配制水-乙酸-正丁醇混合洗脱液。
实施例2
一种可透皮吸收辛弗林衍生物的制备方法，同实施例1，其中：
第(1)步中，辛弗林原料的质量(g)∶碳酸钠的质量(g)∶吡啶体积(mL)比为1∶1∶10，电动搅拌机的搅拌速度为60r/min，控制辛弗林的碱性吡啶混合液的温度为5℃，乙酰氯酰化剂的体积(mL)∶辛弗林原料的质量(g)比为1∶1，酰化时间为1h，乙酰氯酰化剂加入时间为5min。离心转速为3500r/min，离心分离时间为10min。
第(2)步中，乙酰化辛弗林溶液∶硅胶层析柱的体积比为1∶30，乙酰化辛弗林溶液以每小时按1倍硅胶层析柱的体积的流速，进行硅胶柱层析。荷载乙酰化辛弗林的硅胶层析柱，泵入3倍硅胶层析柱体积的水-乙酸-正丁醇的混合洗脱液进行洗脱，混合洗脱液的泵入流速为每小时按1倍硅胶层析柱的体积，混合洗脱液中的水∶乙酸∶正丁醇的体积比为1∶2∶5。
第(3)步中，加入纯净水的倍数为5，含乙酰化辛弗林洗脱液的泵入流速为每小时，按3倍732阳离子交换树脂体积，所述732阳离子交换树脂体积∶含乙酰化辛弗林洗脱液的体积比为1∶15。氢氧化钠洗脱液的浓度为0.5mol/L，氢氧化钠洗脱液的流速为3倍732阳离子交换树脂体积。
第(4)步中，稀盐酸调节pH为4，纳滤器截留分子量为200Da，纳滤压力为0.2Mpa，纳滤截留液中辛弗林百分浓度达到15％时止，预冻温度为-10℃，预冻时间为2h，冷冻干燥压力为60Pa、冷冻干燥温度为-40℃，冷冻干燥时间为24h，乙酰化辛弗林干粉产品纯度为90.4％，产品的总收得率以辛弗林原料计为89.6％。
第(5)步中，中和pH达到6时止，反应完成后静置时间为8h，抽滤机第一次抽滤真空度为0.04MPa，纯净水体积为2倍，第二次真空抽滤真空度为0.04MPa，在100℃下干燥4h。
实施例3
一种可透皮吸收辛弗林衍生物的制备方法，同实施例1，其中：
第(1)步中，辛弗林原料的质量(g)∶碳酸钠的质量(g)∶吡啶体积(mL)比为1∶10∶100，电动搅拌机的搅拌速度为120r/min，控制辛弗林的碱性吡啶混合液的温度为15℃，乙酰氯酰化剂的体积(mL)∶辛弗林原料的质量(g)比为5∶1，酰化时间为3h，乙酰氯酰化剂加入时间为15min。离心转速为4500r/min，离心分离时间为20min。
第(2)步中，乙酰化辛弗林溶液∶硅胶层析柱的体积比为1∶80，乙酰化辛弗林溶液以每小时按5倍硅胶层析柱的体积的流速，进行硅胶柱层析。荷载乙酰化辛弗林的硅胶层析柱，泵入6倍硅胶层析柱体积的水-乙酸-正丁醇的混合洗脱液进行洗脱，混合洗脱液的泵入流速为每小时按5倍硅胶层析柱的体积，混合洗脱液中的水∶乙酸∶正丁醇的体积比为1∶10∶15。
第(3)步中，加入纯净水的倍数为10，含乙酰化辛弗林洗脱液的泵入流速为每小时，按6倍732阳离子交换树脂体积，所述732阳离子交换树脂体积∶含乙酰化辛弗林洗脱液的体积比为1∶30。氢氧化钠洗脱液的浓度为1.5mol/L，氢氧化钠洗脱液的流速为6倍732阳离子交换树脂体积。
第(4)步中，稀盐酸调节pH为6，纳滤器截留分子量为600Da，纳滤压力为0.5Mpa，纳滤截留液中辛弗林百分浓度达到25％时止，预冻温度为-18℃，预冻时间为5h，冷冻干燥压力为20Pa、冷冻干燥温度为-60℃，冷冻干燥时间为30h，乙酰化辛弗林干粉产品纯度为93.2％，产品的总收得率以辛弗林原料计为92.6％。
第(5)步中，中和pH达到7时止，反应完成后静置时间为12h，抽滤机第一次抽滤真空度为0.08MPa，纯净水体积为5倍，第二次真空抽滤真空度为0.08MPa，在110℃下干燥8h。
Claims (1)
1.一种可透皮吸收辛弗林衍生物的制备方法，其特征在于所述方法的具体步骤如下：
(1)进行酰化反应
以市售辛弗林为原料，按照辛弗林原料的质量∶碳酸钠的质量∶吡啶的体积比为1g∶1～10g∶10～100mL的比例，先将吡啶溶液、碳酸钠按顺序加入到搪玻璃配料釜中，搅拌致碳酸钠溶解后再加入辛弗林，继续搅拌，直至辛弗林溶解为止，就制备出辛弗林的碱性吡啶混合液，再将制备出的辛弗林的碱性吡啶混合液泵入酰化反应釜中，启动电动搅拌机，在搅拌速度为60～120r/min搅拌条件下，向酰化反应釜夹层中通入冷水，并控制辛弗林的碱性吡啶混合液的温度为5～15℃，然后按照乙酰氯酰化剂的体积∶辛弗林原料的质量比为1～5mL∶1g的比例，将乙酰氯酰化剂缓慢加入到酰化反应釜中，与辛弗林的碱性吡啶混合液进行酰化反应1～3h，乙酰氯酰化剂缓慢加入的时间控制在5～15min内，最后，在离心机中，在3500～4500r/min的转速下，对酰化反应完成后的混合液，进行离心分离10～20min，分别收集沉淀和上清液，即为酚羟基乙酰化辛弗林溶液；
(2)进行硅胶柱层析
第(1)步完成后，先将第(1)步收集的上清液，即酚羟基乙酰化辛弗林溶液泵入硅胶层析柱中，按照酚羟基乙酰化辛弗林溶液∶硅胶层析柱的体积比为1∶30～80的比例，将酚羟基乙酰化辛弗林溶液以每小时按1～5倍硅胶层析柱的体积的流速，泵入硅胶层析柱中，进行硅胶柱层析，分别收集荷载酚羟基乙酰化辛弗林的硅胶层析柱和过柱流出液，对于收集的荷载酚羟基乙酰化辛弗林的硅胶层析柱，泵入3～6倍硅胶层析柱体积的水-乙酸-正丁醇的混合洗脱液进行洗涤，所述混合洗脱液的泵入流速为每小时按1～5倍硅胶层析柱的体积，所述混合洗脱液中的水∶乙酸∶正丁醇的体积比为1∶2～10∶5～15，分别收集含酚羟基乙酰化辛弗林的洗脱液和不含酚羟基乙酰化辛弗林的洗脱液及卸载酚羟基乙酰化辛弗林的硅胶层析柱，对于收集的卸载酚羟基乙酰化辛弗林的硅胶层析柱，用纯净水反复洗涤，直至洗涤液pH为7～8为止；
(3)阳离子交换
第(2)步完成后，将第(2)步收集的含酚羟基乙酰化辛弗林的洗脱液，加入5～10倍的纯净水，搅拌均匀后泵入活化的732阳离子交换树脂柱中进行阳离子交换，并控制含酚羟基乙酰化辛弗林洗脱液的泵入流速为每小时，按3～6倍732阳离子交换树脂体积，所述732阳离子交换树脂体积∶含酚羟基乙酰化辛弗林洗脱液的体积比为1∶15～30，分别收集荷载酚羟基乙酰化辛弗林的732阳离子交换树脂柱和卸载酚羟基乙酰化辛弗林的过柱溶液，对于收集的荷载酚羟基乙酰化辛弗林的732阳离子交换树脂柱，泵入0.5～1.5mol/L的氢氧化钠洗脱液，控制0.5～1.5mol/L氢氧化钠洗脱液的泵入流速为3～6倍732阳离子交换树脂体积，洗脱酚羟基乙酰化辛弗林，分别收集含酚羟基乙酰化辛弗林的洗脱液，即酚羟基乙酰化辛弗林纯化液和不含酚羟基乙酰化辛弗林的洗脱液以及卸载酚羟基乙酰化辛弗林的732阳离子交换树脂柱，对于收集的卸载酚羟基乙酰化辛弗林的732阳离子交换树脂柱，用纯净水反复洗涤，直至洗涤液pH为7～8为止；
(4)制备酚羟基乙酰化辛弗林干粉
第(3)步完成后，将第(3)步收集的酚羟基乙酰化辛弗林纯化液，用稀盐酸调节其pH为4～6后泵入截留分子量为200～600Da的纳滤器中，在压力为0.2～0.5MPa下进行纳滤，直至纳滤截留液中辛弗林百分浓度达到15～25％时止，分别收集纳滤截留液和纳滤滤过液，对于收集的纳滤截留液，即为酚羟基乙酰化辛弗林纳滤浓缩液，泵入冻干机中，先置于-10～-18℃预冻2～5h，再在压力为20～60Pa、温度为-40～-60℃的条件下，冷冻干燥24～30h，就制备出纯度为90.4％～93.8％的酚羟基乙酰化辛弗林干粉产品；
(5)制备乙酸钙
第(4)步完成后，先将第(2)步收集的不含酚羟基乙酰化辛弗林的洗脱液和第(3)步收集的卸载酚羟基乙酰化辛弗林的过柱溶液合并后，泵入中和釜中，在搅拌下加入氢氧化钙溶液进行中和反应，直至溶液的pH达到6～7时止，反应完成后静置8～12h，再将反应液泵入真空抽滤机，在真空度为-0.04～-0.08MPa下，进行第一次真空抽滤，分别收集第一次的滤渣和滤液，对于收集的第一次的滤渣，再加入2-5倍体积的纯净水搅拌洗涤后，再次泵入真空抽滤机，在真空度为-0.04～-0.08MPa下，进行第二次真空抽滤，分别收集第二次的滤渣和滤液，如此重复2～3次，对于最后收集的滤渣，即为乙酸钙，送入干燥箱中，在100～110℃下干燥4～8h，就制备出乙酸钙干粉；
(6)回收吡啶及正丁醇
第(5)步完成后，先将第(2)步收集的过柱流出液泵入第一个精馏釜中，以蒸汽加热进行精馏，收集113℃的馏分液，即为回收的吡啶，然后，第(5)步完成后，将第(5)步收集的真空过滤乙酸钙收集的滤液和洗涤滤液泵入第二个精馏釜中，以蒸汽加热进行精馏，收集117℃的馏分液，即为回收的正丁醇。
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