ES2712600T3 - Método y sistema mejorados para la administración por atomización de un surfactante pulmonar - Google Patents
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Abstract
Un sistema para el suministro de un medicamento que comprende un surfactante pulmonar para pacientes neonatos a pretérmino que respiran espontáneamente, que comprende: - i) un catéter (101) adaptado para alcanzar la región retrofaríngea del paciente, incluyendo el catéter al menos un primar canal (201) que está adaptado para transportar a la región faríngea del paciente un flujo de medicamento líquido y al menos un segundo canal (203) adaptado para transportar a la región faríngea del paciente un flujo de gas presurizado, - ii) un primer medio de bombeo (103) conectado a un primer extremo del al menos un primer canal (201), adaptado para crear una presión que empuje la columna del medicamento líquido hacia el segundo extremo del al menos un primer canal; - iii) un segundo medio de bombeo (105) conectado a un primer extremo del al menos un segundo canal (203), adaptado para crear el flujo de gas presurizado; de manera que cuando la columna de medicamento líquido y el gas presurizado se encuentran en la cavidad faríngea, la columna de líquido se rompe en una pluralidad de partículas produciendo el medicamento atomizado que se va a suministrar en los pulmones del paciente; - iv) un medio de detección de la presión, diferente del primer y del segundo canales, para la medición de un valor indicativo de la presión en la cavidad faríngea del paciente, siendo utilizando dicho valor para determinar si el paciente está en una fase de inspiración o de espiración, en donde el medio de detección de presión incluye: un tercer canal (205, 301) adaptado para transportar a la región faríngea del paciente un flujo de una solución acuosa, un tercer medio de bombeo conectado a un primer extremo del tercer canal (205, 301), adaptado para crear el flujo de la solución acuosa, y un sensor de presión conectado al tercer canal para la medición de un valor indicativo de la presión en el flujo de solución acuosa; y en donde el primer medio de bombeo es activado selectivamente solo durante la fase de inspiración.
Description
DESCRIPCION
Metodo y sistema mejorados para la administracion por atomizacion de un surfactante pulmonar
Campo de la tecnologfa
La presente invencion se refiere al campo de la instilacion retrofarlngea de medicamentos y en particular a un sistema para la administracion de un surfactante pulmonar por atomizacion.
Antecedentes de la invencion
La administracion de medicamentos en los pulmones a menudo tiene que encarar el problema de encontrar el equilibrio correcto entre la eficacia y la invasividad del tratamiento. Esto es particularmente diflcil en bebes (de aqul en adelante el termino neonato se utiliza como sinonimo de bebe). Los neonatos a pretermino pueden estar afectados de nRDS (slndrome de dificultad respiratoria del neonato), una enfermedad pulmonar debido a la inmadurez generalizada que produce la falta de surfactante pulmonar. Durante muchos anos, el nRDS se ha tratado mediante la administracion de surfactantes pulmonares exogenos en embolada a traves de instilacion endotraqueal de neonatos a pretermino, mantenidos con ventilacion mecanica. Aunque este tratamiento es muy eficaz, como se ha demostrado por la mortalidad reducida, pueden presentarse algunos inconvenientes que son intrlnsecos de la ventilacion mecanica (volu/barotraumatismo) y al procedimiento de intubacion que es invasivo de cualquier manera.
En vista de las complicaciones potenciales asociadas con la intubacion y la ventilacion mecanica, se ha enfocado la atencion en diferentes estrategias de administracion de surfactantes pulmonares exogenos.
En particular, como un posible apoyo respiratorio el uso de procedimientos de ventilacion no invasiva tal como la Presion Positiva continua de vlas aereas nasal (nCPAP), que suministra aire en los pulmones a traves de dispositivos nasales disenados especlficamente tales como mascaras, horquillas nasales, o tubos, se ha introducido en cuidados intensivos neonatales. Siguiendo esta orientacion en los ultimos quince anos se ha prestado gran atencion tambien al hallazgo de una via de administracion alternativa para la administracion pulmonar de surfactante. La mayorla de los estudios que se a cabo se han enfocado en la administracion de un surfactante nebulizado (es decir, partlculas con un diametro de masa de <10 pm) por medio de nebulizadores conectados al circuito de ventilador basandose en la hipotesis de que una administracion mas suave y mas gradual deberla evitar la alta fluctuacion de sangre cerebral que puede producirse con la administracion de la embolada (vease, por ejemplo, Mazela J, Merrit TA, Finner NN "Aerosolized surfactants" Curr Opin Pediatr. 2007; 19(2): 155; o Mazela J, Polin RA "Aerosol delivery to ventilated newborn infants: Historical challenges and new directions" Eur J Pediatr.
2011:1-12; o Shah S "Exogenus surfactant: ^Intubated present, nebulized future?" World Journal of Pediatrics. 2011; 7(1): 11-5). Aunque el surfactante resulta distribuido mas homogeneamente, las mejoras de las funcionalidades obtenidas en los diferentes estudios son muy contradictorias y no prueban la eficacia de la estrategia de nebulizacion. En otros estudios el sistema de nebulizacion de surfactante se conecto a conjuntos de ventiladores no invasivos (es decir, CPAP a traves de horquillas nasales); en estas condiciones la cantidad de surfactante nebulizada que alcanza el pulmon parece que es insignificante (menos del 20 %). Ademas, el surfactante nebulizado que se administra durante la CPAP no tiene un impacto beneficioso concluyendo sobre la funcionalidad pulmonar como se muestra en estudios piloto sobre neonatos a pretermino (vease, por ejemplo, Berggren E, Liljedhal M, Winbladh B, Andreasson B, Curstedt T, Robertson B, et al "Pilot study of nebulized surfactant therapy for neonatal respiratory distress syndrome" Acta Paediatrica 2000;89 (4): 460-4; o Finner NN, Merritt TA, Bernstein G, Job L, Mazela J, Segal R "An open label, pilot study of Aerosurf combined with nCPAP to prevent RDS in preterm neonates" Journal of aerosol medicine and pulmonary drug delivery. 2010; 23(5): 303-9; o Jorch G, Hartl H, Roth B, Kribs A, Gortner L, Schaible T, et al "Surfactant aerosol treatment of respiratory distress syndrome in spontaneously breathing premature infants" Pediatr Pulmonol. 1997; 24(3):222-4). Los estudios son muy variados y los autores aplican diferentes condiciones en referencia a varios parametros, por ejemplo: 1) colocacion y tipo de generador del aerosol, 2) modo de ventilacion, 3) humedad, 4) flujo de aire, 5) tamano de partlculas, 6) modelos de nRDS, 7) dilucion del surfactante, etc.
Por lo tanto, es diflcil hacer una comparacion apropiada entre ellos. Sin embargo, los sistemas conocidos no han probado que sean muy eficaces.
Ademas, cuando se administra un surfactante en aerosol con un nebulizador a traves de una mascara y no se sincroniza con la respiracion del neonato, una parte se puede exhalar durante la espiracion y se deposita en las vlas aereas superiores o los tubos/conexiones o se exhala por los margenes espiratorios. Ademas, el suministro de surfactante nebulizado anade espacios muertos en los circuitos de respiracion y, considerando que los recien nacidos a pretermino pueden tener un volumen tidal de 1 ml o incluso menos, esto puede promover la retencion de CO2 que, eventualmente, podrla llegar a ser peligroso si se alcanza una situacion final de hipercapnia.
Una estrategia interesante que podrla mitigar parcialmente el riesgo anterior ha sido propuesta por Wagner et al (Wagner MH, Amthauer H, Sonntag J, Drenk F, Eichstadt HW, Obladen M "Endotracheal surfactant atomization: an alternative to bolus instillation?" Crit Care Med. 2000; 28(7):2540) que ha presentado resultados esperanzadores. Se
basa en un tubo traqueal modificado con un atomizador insertado en la punta del tubo que produce partlculas, que tienen un SMD (diametro medio de Souter) > 100 pm solamente durante la inspiration (identificado por un operador). La election de colocar el atomizador directamente en el tubo ha sido tecnologicamente complicado. Los resultados prometedores de la estrategia de Wagner probablemente se deben a la dimension bastante grande de las partlculas lo que permite la distribution y absorcion del surfactante pulmonar similar a los mecanismos implicados en la administration en embolada. En particular, se puede hacer la hipotesis de que las partlculas grandes se depositan en mas vlas aereas centrales, siendo capaces de alcanzar los alveolos no expandidos por gradiente de difusion, efecto de Marangoni y capilaridad, mientras que, por el contrario, las partlculas nebulizadas pequenas, que son capaces de pasar a traves de las vlas aereas superiores es probable que se exhalen durante la espiracion o se depositen en los alveolos ya abiertos lo que produce el flujo de aire durante la respiration, sin alcanzar la region atelectasica del pulmon y contribuyendo a una distribucion incluso meno homogenea de las constantes pulmonares a lo largo del tiempo. Otra ventaja de Wagner es que el surfactante pulmonar se administra durante la fase de inspiracion solo y esto ayuda a controlar mejor la cantidad de medicamento que se suministra eficazmente, con mejoras en terminos de seguridad y resultados cllnicos.
Un inconveniente de Wagner es que el tubo debe alcanzar la traquea (donde se coloca el nebulizador con el fin de ser capaces de suministrar las partlculas de tamano bastante grande que se filtrarlan fuera de las vlas aereas superiores, y este procedimiento es invasivo y puede causar problemas, en particular para los neonatos. Por otra parte, todos los sistemas conocidos de la tecnica anterior que implementan un metodo de suministro no invasivo (es decir, que no meten el tubo traqueal) son capaces de administrar solamente partlculas de tamano pequeno que son capaces de sobrepasar la barrera externa, pero son menos eficaces en alcanzar todas las regiones pulmonares que necesitan tratamiento.
Ademas, de acuerdo con el experimento de Wagner, la “sincronizacion” del suministro del medicamento con el ritmo inspiratorio se hace manualmente, lo que no es ideal por razones obvias incluyendo un desperdicio del producto. Por otra parte, todos los intentos conocidos en la tecnica para implementar dicha sincronizacion, por ejemplo, los descritos en el documento EP 692273, dependen de la presencia de dispositivos tales como un ventilador mecanico. Sin embargo, esta solution necesita conexiones con la via aerea del recien nacido, anadiendo un espacio muerto y carga mecanica a la respiracion del paciente. Por todas estas razones, serla enormemente apreciado un metodo mejorado no invasivo y un sistema de administracion el surfactante exogeno que sea capaz de combinar parcialmente las ventajas de Wagner et al con una sincronizacion automatica apropiada del suministro. Los documentos GB2444779, US2013/073015 y US5313939 muestran ejemplos de un metodo y sistemas para el suministro de un medicamento en aerosol de acuerdo con la tecnica anterior.
Objetivos de la invencion
Es un objetivo de la presente invencion superar al menos algunos de los problemas asociados con la tecnica anterior.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona un sistema como se expone en las reivindicaciones adjuntas.
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, los inventores proporcionan un sistema para suministrar un medicamento que comprende un surfactante pulmonar para pacientes que respiran espontaneamente, que comprende: i) un cateter adaptado para alcanzar la region retrofarlngea del paciente, incluyendo el cateter al menos un primer canal que se adapta para transportar a la region farlngea del paciente un flujo de medicamento llquido y al menos un segundo canal adaptado para transportar a la region farlngea del paciente un flujo de gas presurizado, ii) un primer medio de bombeo conectado a un primer extremo del al menos un primer canal, adaptado para crear una presion que empuje la columna de medicamento llquido hacia el segundo extremo del al menos primer canal; iii) un segundo medio de bombeo conectado a un primer extremo del al menos segundo canal, adaptado para crear el flujo de gas presurizado, de manera que cuando la columna de llquido del medicamento y el gas presurizado se encuentran en la cavidad farlngea la columna de llquido se rompe en una pluralidad de partlculas produciendo que el medicamento atomizado se suministra en los pulmones del paciente; iv) medios de detection de la presion, separados del primer y segundo canales parara medir un valor indicativo de la presion en la cavidad farlngea del paciente, siendo utilizado dicho valor para determinar si el paciente esta en la fase inspiratoria o espiratoria y en el que el primer medio de bombeo se activa selectivamente solo durante la fase inspiratoria.
La actividad respiratoria se evalua midiendo los altibajos de presion en la cavidad retrofarlngea; los medios de deteccion de la presion incluyen: un tercer canal adaptado para transportar a la region farlngea del paciente un flujo de una solucion acuosa; un tercer medio de bombeo para crear un flujo constante de solucion acuosa; y un sensor de presion conectado al tercer canal para medir un valor indicativo de la presion en el flujo de solucion acuosa.
El uso de una luz cargada de llquido (incluida en el conjunto de cateter o separada completamente de este) para la estimation de los altibajos de presion en la cavidad farlngea permite ventajas especlficas en comparacion con otras estrategias: 1) proporciona una respuesta muy rapida del sistema de transduction de presion en el cateter (los
llquidos no se pueden comprimir y anade un mlnimo cumplimiento del sistema de medicion, dando como resultado constantes de tiempo muy rapidas), permitiendo la deteccion instantanea de la fase de respiracion de recien nacidos (la frecuencia respiratoria en neonatos a pretermino pequenos puede ser mayor de 60 respiraciones por minuto, un orden de magnitud mayor que para adultos); 2) la presencia de llquido en la luz evita que la punta del cateter se ocluye por los fluidos siempre presentes en la faringe, por ejemplo, saliva o humedad debida al entorno saturado de vapor de agua, una ventaja importante contra las luces llenas de agua para la deteccion de presion.
Preferentemente, el cateter esta hecho de material plastico flexible y como alternativa puede incluir un armazon parcialmente rlgido. Preferentemente el al menos un segundo canal incluye una pluralidad de disposiciones de canal alrededor del primer canal. En una realizacion preferida el tercer canal esta incluido en el conjunto de cateter. En una realizacion particular, el tercer canal es uno de los de alrededor del primer canal.
Preferentemente, el medicamento en aerosol comprende un surfactante pulmonar exogeno, por ejemplo, que se selecciona de entre el grupo que consiste en surfactantes pulmonares naturales modificados (por ejemplo, poractant alfa), surfactantes artificiales, y surfactantes reconstituidos.
Tambien, en una realizacion preferida, el gas presurizado incluye aire u oxlgeno.
De acuerdo con una realizacion adicional, el cateter incluye medios espaciadores dispuestos en la superficie externa de manera que cuando el cateter esta en lugar del tratamiento con aerosol, el segundo extremo del al menos un primer y al menos un segundo canal se mantiene separados desde la pared de la cavidad farlngea.
En un segundo aspecto de la divulgacion, los inventores proporcionan un metodo para la prevencion y/o tratamiento de un slndrome de dificultad respiratoria en pacientes que respiran espontaneamente, comprendiendo dicho metodo la etapa de suministrar un medicamento atomizado en la region retrofarlngea del paciente por medio de un cateter flexible multicanal de una columna a baja presion de medicamento llquido a traves de al menos un primer canal del cateter multicanal y un y un flujo de gas presurizado a traves de al menos un segundo canal del cateter multicanal; en el que la columna de medicamento se rompe en una pluralidad de partlculas cuando se encuentran la columna de llquido y el flujo de gas presurizado en la cavidad retrofarlngea; la actividad inspiratoria del paciente se detecta por medio de un sensor de presion, por ejemplo, conectado a al menos un tercer canal adaptado para transportar un flujo de una solucion acuosa a la region retrofarlngea; en el que la etapa de provision es solamente durante la actividad inspiratoria. En una realizacion preferida la solucion acuosa es una solucion acuosa salina fisiologica (0,9 % p/v de cloruro sodico, opcionalmente tamponada a un pH fisiologico.
Mas preferentemente, el metodo comprende la aplicacion al paciente de un procedimiento de ventilacion no invasiva tal como una Presion Positiva en Vlas Aereas Continua nasal (nCPAP).
En un aspecto de la invencion, los inventores proporcionan un kit, que comprende: a) una composicion farmaceutica que comprende un surfactante pulmonar suspendido en un medio acuoso farmaceuticamente aceptable; b) el sistema de la invencion; c) medios para la colocacion y/o para facilitar la introduccion del cateter en la region retrofarlngea, y d) medios de recipientes para contener la composicion farmaceutica, el sistema y los medos de colocacion. En una cierta realizacion de la presente invencion, el medio de colocacion incluye una mascara larlngea. En un cuarto aspecto de la invencion, los inventores proporcionan un metodo para la prevencion y/o el tratamiento del slndrome de dificultad respiratoria en neonatos a pretermino que respiran espontaneamente, comprendiendo dicho metodo la etapa de suministro de un surfactante pulmonar en la cavidad retrofarlngea de dichos neonatos solamente durante la fase inspiratoria que se detecta mediante un sensor de presion. Un aspecto adicional mas de la presente invencion proporciona un programa de computadora para el control del metodo que se ha descrito anteriormente.
El sistema de acuerdo con realizaciones preferidas de la presente invencion permite la optimizacion de la introduccion de surfactante con un suministro eficaz de partlculas atomizadas a los pulmones sin necesidad de una operacion invasiva para la colocacion del cateter. El sistema de la presente invencion proporciona varias ventajas incluye: un procedimiento de atomizacion mas suave, gracias al cateter de atomizacion por explosion con aire, cuyo impacto mecanico sobre el surfactante es mlnimo; la posibilidad de controlar y sincronizar el patron respiratorio del paciente sin la introduccion de un sensor, las conexiones en la abertura de la via aerea o una segunda luz; la flexibilidad del dispositivo, que se puede utilizar durante la respiracion espontanea o cuando se proporciona un soporte respiratorio no invasivo, tal como durante el nCPAP u otro procedimiento de ventilacion no invasivo tal como la ventilacion con presion positiva nasal intermitente (NIPPV); el uso de componentes que son ya familiares al personal hospitalario, por ejemplo, los cateteres y sensores de presion desechables (similares a los que se utilizan para el control de la presion sangulnea invasivo); todas las partes en contacto con el surfactante pulmonar y el pacientes son baratos y desechables, para garantizar los tratamientos higienicos y mas seguros que los de la tecnica anterior, que es particularmente importante cuando el paciente es un neonato a pretermino.
Breve descripcion de los dibujos
Se hara referencia ahora, a modo de ejemplo, a los dibujos adjuntos, en los que:
La Figura 1 es un diagrama esquematico del sistema que implementa una realizacion preferida de la presente invencion;
La Figura 2 muestra dos ejemplos del conjunto de cateter de acuerdo con una realizacion de la presente invention, que incluye un cateter multi-luz y un tercer canal para la medicion de la presion retrofarlngea;
La Figura 3 muestra un ejemplo de una forma particular de canales en un cateter multi-luz de acuerdo con una realizacion de la presente invencion;
La Figura 4a y 4b representan respectivamente un sensor de presion de acuerdo con una realizacion de la presente invencion y el circuito que controla el sensor de presion;
La Figura 5 muestra una senal de presion retrofarlngea ejemplificante adquirida en un neonato a pretermino; La Figura 6 muestra las etapas del metodo;
La Figura 7 muestra un diagrama del volumen tidal relativo a los fetos que se tratan con el sistema de acuerdo con una realizacion de la presente invencion;
La Figura 8 muestra los efectos del surfactante atomizado sobre la relation de la concentration de oxigeno alveolar - arterial (Relacion AaA). Clrculos vaclos: corderos atomizados; rombos rellenos: grupo de control CPAP. La oxigenacion se midio durante 105 minutos del nacimiento. Aunque los valores basicos de la relacion aA son altamente variables, los datos exponen los cambios desde la llnea base. El grupo de atomization demostraba un cambio estadlsticamente mejor en la relacion aA a los 90 y 105 minutos del nacimiento (p<0,05 y p<0,001, respectivamente, ensayos ANOVA de 2 vlas con Sidak posterior), en comparacion con el grupo CPAP.
Definiciones
Con la expresion “surfactante pulmonar” se quiere decir un surfactante exogeno administrado a los pulmones que puede pertenecer a una de las siguientes clases:
i) surfactantes pulmonares “naturales modificados” que son extractos lipldicos de pulmon de mamlfero molido o lavado pulmonar. Estas preparaciones tienen cantidades variables de protelnas SP-B y SP-C y, dependiendo del metodo de extraction, pueden contener surfactantes lipldicos no pulmonares, protelnas u otros componentes. Algunos de los surfactantes pulmonares naturales modificados presentes en el mercado, como Survanta™ se mezclan con componentes sinteticos tales como tripalmitina, dipalmitoilfosfatidilcolina y acido palmltico.
ii) surfactantes pulmonares “artificiales” que son simplemente mezclas de compuestos sinteticos, primariamente de fosfollpidos y otros llpidos que se formulan para imitar la composition lipldica y comportamiento del surfactante pulmonar natural. Carecen de protelnas surfactantes pulmonares;
iii) surfactantes pulmonares “reconstituidos” que son surfactantes pulmonares artificiales a los que se han anadidos protelnas /peptidos surfactantes de animales o protelnas/peptidos fabricados mediante tecnologla recombinante tales como los descritos en el documento WO 95/32992 o analogos de protelnas surfactantes pulmonares o sinteticos tales como los descritos en los documentos WO 89/06657, WO 92/22315, y WO 00/47623.
La expresion “procedimiento de ventilation no invasiva (NIV)” define una modalidad de ventilation que soporta la respiration sin necesidad de intubation.
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas
En referencia a la Figura 1 se ilustra una implementation del metodo y sistema de acuerdo con una realizacion preferida de la presente invencion. En el ejemplo discutido aqul los inventores afrontan el problema del suministro de la cantidad correcta de medicamento atomizado a un paciente: en particular, los inventores administran un surfactante pulmonar (por ejemplo, poractant alfa, disponible en el mercado como Curosurf® de Chiesi Farmaceutici SpA) para por ejemplo, un neonato a pretermino.
Sin embargo, cualquier surfactante en uso actualmente, o que se desarrolle a partir de ahora para su uso en un sistema de dificultado respiratoria y otras afecciones pulmonares podrla ser adecuado para su uso en la presente invencion. Estos incluyen los surfactantes pulmonares (PS) naturales, artificiales y reconstituidos.
Los surfactantes pulmonares naturales modificados actuales incluyen, pero no se limitan a, surfactante pulmonar lipldico bovino (BLES™, BLES Biochemicals, Inc. London, Ont), calfactant (Infasurf™, Forest Pharmaceuticals, St. Louis, Mo.), bovactant (Alveofact™, Thomae, Alemania), surfactante pulmonar bovino (Pulmonary surfactant TA™, Tokyo Tanabe, Japon), poractant alfa (Curosurf®, Chiesi Farmaceutici SpA, Parma, Italia), y beractant (Survanta , Abbott Laboratories, Inc., Abbott Park, 111).
Ejemplos de surfactantes artificiales incluyen, pero no se limitan a pumactant (Alec™, Britannia Pharmaceuticals, RU), y palmitato de colsfosceril (Exosurf™, GlaxoSmithKline, Pic, Middlesex).
Ejemplos de surfactantes reconstituidos incluyen, pero no se limitan a, lucinactant (Surfaxin™, Discovery Laboratories, Inc., Warrington, Pa.) y el producto que tiene la composicion desvelada en la Tabla 2 del Ejemplo 2 del documento WO 2010/139442, cuyas ensenanzas se incorporan en el presente documento por referencia.
Preferentemente, el surfactante pulmonar es un surfactante natural modificado o un surfactante reconstituido. Mas preferentemente, el surfactante pulmonar es poractant alfa (Curosurf®). En otra realizacion preferida, el surfactante
tiene la composition desvelada en el documento WO 2010/139442 (vease la Tabla 2 del Ejemplo 2).
La dosis de surfactante pulmonar que se va a administrar varia con la edad y tamano del paciente, as! como con la gravedad de la afeccion del paciente. Los expertos en la tecnica relevante seran capaces facilmente de determinar estos factores y ajustar la dosificacion en consecuencia.
Otros ingredientes activos pueden estar comprendidos ventajosamente en el medicamento de acuerdo con la invention que incluyen entidades qulmicas pequenas, macromoleculas tales como protelnas, peptidos, oligopeptidos, polipeptidos, poliaminoacidos, acidos nucleicos, polinucleotidos, y polisacaridos de alto peso molecular, y celulas madre mesenquimaticas derivadas de cualquier tejido, en particular de un tejido de neonato. En una realization particular, las entidades qulmicas pequenas incluyen las que se utilizan para la prevention y/o tratamiento de las enfermedades respiratorias neonatales, por ejemplo, los corticosteroides inhalados tales como dipropionato de beclometasona y budenosida.
Un cateter 101 transporta el medicamento atomizado (por ejemplo, un surfactante) directamente a la region retrofarlngea con el fin de aumentar la eficacia de la administration del medicamente sin ser invasivo: esto es particularmente importante para los pacientes muy jovenes, tales como un neonato nacido a pretermino que padece un Slndrome de Dificultad Respiratoria neonatal (nRDS). De acuerdo con una realizacion preferida de la presente invencion, el cateter se fabrica de un material flexible biocompatible (por ejemplo, un material plastico). Es posible acoplar el cateter con un armazon rlgido (por ejemplo, metalico) que aumenta la rigidez del dispositivo y mejora la facilidad de las operaciones de colocation. En una realizacion preferida de la presente invencion el suministro del medicamento atomizado se hace por medio de una tecnica de explosion de aire. El uso del aire para ayudar la atomization es una tecnica bien conocida que garantiza una atomization desarrollada completamente tambien cuando se necesitan condiciones de presion baja y bajo flujo (vease, por ejemplo, Arthur Lefebvre, "Atomization and spray", Taylor y Francis, 1989). Dicha tecnica se base en una cantidad de gas relativamente pequena (por ejemplo, aire, pero podrla ser otro gas comprimido, por ejemplo, oxlgeno, nitrogeno, o helio) que fluye en uno o mas canales diferentes del medicamento que se suministra en forma llquida; el flujo de aire acelera y rompe la columna de llquido, induciendo la atomizacion del medicamento. Por lo tanto, el cateter multi-luz 101 incluye una pluralidad de canales (al menos dos, uno para el medicamento y el otro para el aire), para transportar al mismo tiempo el medicamento y el flujo de aire. La columna de medicamento llquido se rompe en gotlculas y la turbulencia debido al flujo de aire proximo o alrededor cuando los dos flujos (el de aire y el de medicamento llquido) salen de los canales del cateter y se encuentran en la region retrofarlngea. Las gotlculas atomizadas tienen un diametro medio de 20 micrometres, preferentemente igual a o mayor de 40 micrometres, mas preferentemente igual o mayor de 60 micrometres. Se cree que este efecto esta causado porque el flujo de aire acelera la inestabilidad de la lamina de fluido. El aire tambien ayuda a la dispersion de las gotlculas evitando la colision entre ellas y facilitando la difusion del medicamento en los pulmones reduciendo la probabilidad de contacto entre las partlculas y la pared de la cavidad retrofarlngea. En una realizacion, la section transversal de los conductos del aire disminuye en la proximidad de la salida, como se muestra en la Figura 3. De acuerdo con la ley de Poiseuille, la resistencia del flujo aumenta linealmente con la longitud del cateter e inversamente proporcional con la cuarta potencia del radio de la luz. Por lo tanto, utilizando un cateter con una luz mayor para la mayorla de su longitud total, la resistencia total de la ruta del aire disminuye drasticamente produciendo una reduction en la presion aplicada a la entrada del cateter necesaria para atomizar el farmaco.
En una cierta realizacion de la invencion es posible dar forma a los conductos de aire con el fin de modificar no solo la velocidad, sino tambien la direction del flujo de gas. Por ejemplo, es posible que tenga conductos en forma de alas que puedan modelar el angulo de eyeccion.
En una realizacion preferida de la presente invencion, el medicamento (por ejemplo, el surfactante) se suministra por medio de una bomba 103 conectada a un extremo del cateter, que fuerza al medicamento llquido a salir por el lado opuesto del cateter en el que se encuentra con el flujo de aire (transportado por un canal diferente del cateter) y se atomiza, es decir, se rompe en una pluralidad de pequenas partlculas (gotlculas) mediante el aire presurizado. La bomba 103 se realiza mediante un dispositivo capaz de generar un flujo, tal como una bomba de infusion: en una realizacion preferida de la presente invencion, la bomba 103 esta hecha de un marco mecanico que comprende una estructura que mantiene una jeringa que contiene el medicamente llquido y un motor de pasos que empuja el piston de la jeringa. En una realizacion de la presente invencion, la bomba 103 se puede controlar mediante una unidad de control 109; dicha unidad de control puede incorporarse en una computadora, un microprocesador o mas generalmente cualquier dispositivo con actividad de procesamiento de datos. Un dispositivo de bombeo 105 (posiblemente que incluye una fuente presurizada y un regulador de presion y filtro) se conecta al uno o mas canales que transportan el flujo de aire. Los expertos en la tecnica apreciaran que con el termino bomba se incluye cualquier dispositivo capaz de proporcionar una presion a un flujo llquido o un flujo de gas. La bomba 105 se puede controlar mediante una unidad de control, como se ha descrito para la bomba 103. El flujo de la bomba 103 puede estar en el intervalo de 9-18 ml/h mientras que el flujo de la bomba 105 deberla ser menor de 1 l/minuto, en una realizacion preferida menos de 0,75 l/min con el fin de que no interfiera con ninguna actividad respiratoria espontanea o asistida.
En una realizacion preferida de la presente divulgation, el cateter 101 incluye multiples canales, con un canal principal (por ejemplo, central) que transporta el surfactante, que esta rodeado por una pluralidad de canales adicionales (por ejemplo, laterales) que transportan un flujo de aire presurizado). La tecnica de explosion por aire
descrita en el presente documento proporciona la ventaja de una fragmentacion mas suave del surfactante. Los atomizadores actuales para el suministro de farmacos se basan normalmente en orificios, mientras que el metodo de acuerdo con la presente divulgacion emplea un cateter de atomizacion utilizando la estrategia de explosion por aire. La configuracion geometrica del orificio plano normalmente presenta un estrechamiento de la punta del cateter, la boquilla, que acelera el llquido produciendo una alta inestabilidad en presencia de una gota de alta presion (mas de 1 atm) y, como consecuencia, la fragmentacion de llquido en partlculas. Por el contrario, el cateter de explosion por aire de acuerdo con una realizacion preferida de la presente divulgacion es un cateter multi-luz: el surfactante fluye por la luz principal mientras que el aire presurizado fluye por los laterales. Las turbulencias generadas por el pequeno fragmento de flujo de aire fragmentan el surfactante de una manera muy suave. Ademas, el uso de orificios planos necesitarla una diferencia de presion muy alta a traves de la boquilla para inducir la atomizacion, mientras que el atomizador de explosion por aire no necesita altas presiones dirigidas al surfactante, ya que el proceso de atomizacion se lleva a cabo por la turbulencia del aire alrededor del surfactante.
El surfactante pulmonar se administra preferentemente como una suspension en un medio acuoso farmaceuticamente aceptable esteril, preferentemente en una solucion salina acuosa fisiologica tamponada (0,9 % p/v de cloruro sodico).
Su concentration se ajustara apropiadamente por un experto en la tecnica. De manera ventajosa, la concentration del surfactante puede estar comprendida entre 2 y 160 mg/ml, preferentemente entre 10 y 100 mg/ml, mas preferentemente entre 40 y 80 mg/ml.
El volumen aplicado no deberla ser mayor de 5,0 ml, preferentemente no mas de 3,0 ml. En algunas realizaciones, podrla ser de 1,5 ml o 3,0 ml.
La administration de surfactante pulmonar se sincroniza con la fase respiratoria del paciente. Para implementar esta caracterlstica se tienen que implementar medios de detection de cualquier variable relacionada con la actividad respiratoria para una medicion indirecta pero precisa de las fases inspiratorias. Las realizaciones posibles de dichos medios de deteccion de la presion incluyen el uso de un sensor de micropresion en la punta del cateter, la pletismografla de inductancia respiratoria, un sensor de presion de fibra optica. De acuerdo con una realizacion preferida de la presente invention, el medio de deteccion de la presion incluye un canal 111 dedicado ( un tercer canal, por ejemplo, un cateter, diferente del primer al menos un canal que transporta el medicamento surfactante y del al menos un segundo canal que transporta el aire para el efecto de explosion por aire) que transporta un flujo de solucion acuosa, por ejemplo , una solucion acuosa salina fisiologica(0,9 % p/v de cloruro sodico), opcionalmente tamponada un pH fisiologico, de acuerdo con condiciones bien conocidas por el experto en la tecnica. Como se muestra en la Figura 1, un sensor de presion 107 controla el rimo respiratorio mediante la deteccion de la presion en la columna de solucion salina en la region retrofarlngea. No se muestra en la Figura 1 el sistema de acuerdo a una realizacion preferida de la presente invencion tambien incluye un medio de bombeo (tercero) (que incluye posiblemente una fuente presurizad y un regulador de presion y un filtro) conectado al tercer canal que transporta la solucion acuosa. Los expertos en la tecnica apreciaran que con el termino bomba se incluye cualquier dispositivo capaz de proporcionar un flujo constante de llquido. Esta tercera bomba puede controlarse por una unidad de control, como se describe para la bomba 103 y 105. Preferentemente, el flujo de la tercera bomba estara en el intervalo de 0,1-10 ml/hora con el fin de evitar anadir demasiado llquido en la faringe durante el suministro del surfactante.
Se muestran dos posibles realizaciones del conjunto de cateter 200 en la Figura 2: en particular la Figura 2a muestra dos vistas (una vista transversal y una vista longitudinal) de un conjunto de cateter de acuerdo con una realizacion de la presente invencion, con el tercer canal 204 completamente separado del cateter multiluces, que incluye la luz del medicamento 201 y una pluralidad de luces de aire 203; mientras que la Figura 2b muestra vistas similares de una realizacion en la que el tercer canal esta unido al cateter multiluces. En una realizacion preferida la section transversal de la luz central de medicamento esta comprendido entre 0,25 0,5 mm mientas que las luces de aire deberlan tener una seccion transversal entre 0,05 y 0,15 mm, en el que la relation de las areas de luz de surfactante respecto al aire deberla estar comprendida entre 0,2 y 2, considerando el area transversal acumulada de la luz respectiva en la punta del cateter.
Se acopla un sensor de presion al tercer canal y se inserta a lo largo del cateter con la solucion acuosa. Esta medicion es posible debido a la relativamente baja presion del canal que transporta la solucion acuosa, permitiendo el uso de una columna de solucion acuosa ininterrumpida para la medicion de la presion retrofarlngea con el objetivo de sincronizar la atomizacion con el patron respiratorio de los pacientes y para ayudar al equipo medico encargado a colocar el cateter en el lugar apropiado y controlar el mantenimiento de la position apropiada durante el tratamiento, permitiendo la identification de un posicionamiento erroneo de la punta del cateter (por ejemplo, en el esofago). Como se ha mencionado anteriormente, una bomba (un tercer medio de bombeo) asegura el mantenimiento de un flujo de llquido constante para evitar oclusiones en la abertura del tercer canal.
Como se ha mencionado anteriormente, La Figura 2 muestra una implementation especlfica del cateter multicanal de acuerdo con una realizacion preferida de la presente invencion. El atomizador de explosion por aire de la presente realizacion se realiza por medio de un cateter multi-luz con una luz interna dental 201 rodeada por varias
luces mas pequenas 203. El surfactante fluye en la luz principal central, dirigido por la bomba de infusion, mientras que el gas (por ejemplo, aire, aire enriquecido con oxigeno u oxigeno puro), fluye a traves de las luces laterales. La caida de la presion en el cateter central depende de su longitud y diametro interno. En una realizacion preferida de la presente divulgacion el cateter podria presentar una longitud de 7-14 cm y un diametro interno de 0,6-0,8 mm. De acuerdo con una realizacion preferida, la luz del surfactante tiene un diametro de 0,75 mm, mientras que la luz lateral para el gas puede ser una unica luz toda la longitud del cateter excepto los 5 milimetros distales en la punta, en el que se puede cambiar su forma en una pluralidad de luces coaxiales a la luz del surfactante. Esta solucion permite la reduccion de la resistencia total de la luz del gas disminuyendo la presion de gas necesaria para atomizar, ademas la velocidad del gas se aumenta ayudando al proceso de atomizacion. En este caso la caida de presion esta en el intervalo de 3,5-8 cm de H2O, considerando un flujo de surfactante de 3 ml/20 min. De esta manera no se necesita una boquilla y la dimension del tamano de particulas se determina principalmente por el flujo de aire que fluye por el canal lateral. Para generar el flujo de gas en las luces laterales se puede utilizar un compresor o una fuente de luz presurizado (por ejemplo, una bombona o una conexion de gas en la pared): la presion se modula mediante un regulador de presion con un filtro mecanico para evitar el flujo de polvo a traves del sistema.
Dicho flujo de gas presurizado no es capaz de alterar significativamente la presion en la faringe, ya que el flujo esta bastante limitado y las estructuras anatomicas estan abiertas a la atmosfera: en una realizacion preferida el flujo es igual o menor de 1 l/min.
La Figura 3a muestra una realizacion posible del cateter, en la que el tercer canal (que transporta la solucion acuosa) 301 esta alrededor del primero (central) 201; el canal 301 y canales 203 se colocan alrededor del central, transportando los canales 203 el aire presurizado y el canal 301 que transporta la solucion acuosa.
La Figura 3b muestra una caracteristica opcional de conjunto de cateter de la presente invencion, teniendo las luces de aire 203 una seccion que disminuye hacia la salida. La Figura 3b muestra una vista de la seccion longitudinal. En una realizacion preferida dicha disminucion de la seccion de las luces de aire esta producida por un aumento correspondiente en el lumen 201 que lleva el medicamento. La realizacion que se muestra en la Figura 3b es solo una de las posibles opciones para implementar dichas caracteristicas: como posible alternativa, las paredes externas del cateter multiluces puede ser mas grueso hacia el final, de manera que las luces de aire se restringen; otra posible implementation podria ser la disminucion de la seccion total del cateter multiluces, manteniendo el tamano del canal central (la luz) sin cambios.
La distribution de las particulas obtenidas por los medios de la realizacion preferida de la presente invencion se ha caracterizado por analizador de tamano por difraccion laser comercial (Malvern, Insitec RT). Las mediciones se llevaron a cabo utilizando las condiciones a modo de ejemplo de 0,75 bar de aire presurizado, caudal de surfactante en condiciones de uso (desde 9 ml/h a 1,2 ml/h) no afectaban a la dimension de las particulas. Como resultado, la mayoria de las particulas tenian un tamano comprendido entre 20 y 100 micrometres.
Como posible caracteristica adicional, el cateter utilizado en el metodo y sistema de la presente divulgacion se podria proporcionar con algunos espaciadores en la superficie externa que ayuden a colocarlo y mantener una minima distancia entre el propio cateter y la pared de la cavidad retrofaringea. Esta separation asegura que el surfactante atomizado se transporte al pulmon por el flujo de aire inspiratorio y no se proyecte sobre las paredes de la cavidad retrofaringea. Un ejemplo se muestra en la Figura 2b donde algunas nervaduras corren a lo largo de la superficie externa del cateter; estas nervaduras tambien pueden tener una funcion de dar rigidez anadiendo algun tipo de rigidez al cateter (como alternativa al armazon metalico mencionado anteriormente). Son posibles otras formas de nervaduras, por ejemplo, podrian tener forma de uno o mas anillos rodeado el cateter a una distancia predeterminada entre ellos: los expertos en la tecnica apreciaran que se pueden implementar alternativas equivalentes.
Un laringoscopio es otra herramienta conocida por el experto que se podria utilizar adecuadamente para posicionar el cateter en la cavidad retrofaringea.
Ademas, las pinzas de Magill, canulas orofaringeas tales como la canula de mayo, de Guedel, de Safar y de Gierman, y las mascarillas laringeas podrian facilitar la introduction del cateter. En ciertas realizaciones, se utiliza la canula de Mayo para facilitar la introduccion y mantener la punta del cateter en la position apropiada, es decir, no cercana a la pared faringea y apuntando hacia la entrada de la traquea durante todo el periodo de suministro de surfactante. En otra realizacion se puede utilizar la mascarilla laringea.
El tercer canal, como se ha mencionado anteriormente, se debe mantener separado del al menos primer canal que lleva el medicamente surfactante y del al menos segundo canal que transporta el flujo de aire, debido a que la medicion de la presion demasiado cerca del area de explosion por aire puede llevar a mediciones imprecisas, sin embargo, estan disponibles varias soluciones posibles, incluyendo la disposition del tercer canal completamente separado o conectando el tercer canal de algunas maneras con los otros dos. Seria posible disenar el conjunto de cateter para incluir el tercer canal, creando una separacion entre la salida del tercer canal y la salida de los canales de medicamento y aire. Otra posible implementacion es incluir el canal que lleva la solucion acuosa (el tercer canal) en la herramienta de posicionamiento, por ejemplo, la canula de Mayo. La Figura 4 a muestra una posible
implementacion del sensor de presion 107 que se ha mencionado anteriormente, que se utiliza en una realizacion de la presente invencion para detectar la presion del aire que viene o fluye de la cavidad faringea. Dicha presion medida se utiliza como un indicador del ritmo respiratorio del paciente, y el sistema sincroniza la administracion del medicamento en consecuencia. Esta sincronizacion tiene grandes ventajas tanto en terminos de eficacia del tratamiento como en reduction de desperdicio del medicamente. La eficacia es debida al transporte del farmaco atomizado por el flujo inspiratorio; el ahorro se produce por el hecho de que el medicamento se suministra solo cuando es necesario, evitando desperdiciarlo mientras el paciente esta exhalando. En una realizacion de la presente divulgation el sensor de presion se inserta a lo largo de la linea de la solution acuosa (el tercer canal) y transduce la presion de la punta del cateter (es decir, la presion de la faringe del neonato) a un elemento detector que actua como una resistencia variable. Cuando el motor se activa la jeringa empuja suavemente el surfactante en el cateter de atomization para permitir un flujo medio entre 0,5 y 3 ml/h, preferentemente 2,4 ml/h (este parametro se puede ajustar en el programa del tratamiento). El flujo de solucion acuosa en el tercer canal puede ser tan lento como sea necesario para evitar la adhesion de mucus, por ejemplo, 1 ml/h. Como se muestra en la Fig. 4b, el sensor a provecha el fenomeno de piezorresistencia para convertir la presion mecanica en una caida de tension; tiene una conexion interna de Puente de Wheatstone, lo que significa que se compensa internamente de las fluctuaciones de temperatura ambiente.
El sensor puede ser, por ejemplo, un sensor de presion desechable, similar a los utilizados para la medicion invasiva de la presion sanguinea.
La administracion del surfactante solamente durante la fase de inspiration es una gran ventaja proporcionada por la presente invencion: esto da como resultado un mejor control de la cantidad eficaz que alcanza los alveolos y evita el desperdicio del surfactante suministrado. Esto necesita la medicion de una serial relacionada con el patron respiratorio en las condiciones de ventilation del neonato a pretermino (que respire espontaneamente y se mantenga con nCPAP u otro procedimiento de ventilacion no invasivo tal como NIPPV) para detectar el final de la inspiracion y el final de la espiracion y para prever el 'futuro' patron respiratorio del bebe. De acuerdo con una realizacion de la presente invencion. Los inventores iniciaron la administracion del surfactante antes de iniciarse la inspiracion y se paro antes de comenzar la espiracion con el fin de:
1) Tener en cuenta los retrasos mecanicos de la atomizacion;
2) Evitar la perdida de surfactante ya que el surfactante suministrado al final de la inspiracion estara todavia en la cavidad faringea y por lo tanto se exhalara durante el inicio de la espiracion.
En la Figura 5 se exponen los trazados de presion retrofaringea de un bebe a pretermino representativo con una edad gestacional de 28 semanas y un peso corporal de 1650 g. El panel muestra el registro completo caracterizado por una variabilidad muy alta con varios picos y fluctuaciones de la linea basica; en el panel b se expone un aumento de la misma serial. Se habia llevado un analisis estadistico de los datos y se diseno un algoritmo predictivo. Las etapas principales del cual se exponen en el diagrama de flujo de la Figura 6, con las funciones relacionadas. En particular, despues de eliminar las tendencias y el ruido de alta frecuencia, la senal se integra para obtener una nueva senal proporcional al volumen pulmonar, y buscando una maxima y minima es posible detectar los puntos del final de la inspiracion y final de la espiracion. Los analisis estadisticos de los inventores incluyen tambien la medicion de la presion implicada, que es aproximadamente de 1 cm de H2O en todas las diferentes condiciones.
Utilizando esta estrategia, los inventores obtuvieron en una simulation ejemplificante, la administracion del 97 ± 0,8 % de surfactante en 60 ± 21 min en 7 neonatos a pretermino con una edad gestacional de 29,5 ± 3 semanas y un peso corporal de 1614 g (± 424 g).
Todas las operaciones del sistema descrito en el presente documento se controlaron mediante un microprocesador (por ejemplo, un microcontrolador de la familia PIC18F de Microchip Techology Inc., o versiones mas avanzadas) que ejecuta un software adaptado para implementar el metodo de acuerdo con una realizacion preferida de la presente invencion.
Se apreciara que se pueden hace alteraciones y modificaciones en lo anterior sin alejarse del alcance de la divulgacion. Naturalmente, con el fin de satisfacer necesidades locales y especificas, un experto en la tecnica puede aplicar muchas modificaciones y alteraciones a la solucion descrita anteriormente. Particularmente, aunque la presente divulgacion se ha descrito con un grado profundo de particularidad en referencia a las realizaciones preferidas de la misma, se deberia entender que es posible que haya omisiones eventuales, sustituciones y cambios en la forma y detalles, asi como que son posibles otras realizaciones; ademas, se pretende expresamente que los elementos especificos y/o etapas del metodo descritos en conexion con cualquier realizacion desvelada de la divulgacion se pueda incorporar en cualquier otra realizacion como materia general de la election del diseno.
Por ejemplo, se aplican consideraciones similares si los componentes (por ejemplo, el microprocesador o las computadoras) tienen diferentes estructuras o incluyen unidades equivalentes; en cuyo caso, es posible remplazar las computadoras con cualquier entidad de ejecucion de codigo (tal como un PDA, telefono movil, y similares).
Se aplican consideraciones similares si el programa (que se puede utilizar para implementar algunas realizaciones
de la divulgacion) se estructura de diferente manera, o si se proporcionan modulos o funciones adicionales; de la misma manera, las estructuras de memoria pueden ser de otros tipos, o se pueden remplazar por entidades equivalentes (que no consistan necesariamente en medios de almacenamiento flsico). Ademas, la solucion propuesta se presta a ser implementada con un metodo equivalente (que tenga etapas similares o adicionales, incluso en un orden diferente). En cualquier caso, el programa puede tener cualquier forma adecuada para utilizarse por o en conexion con cualquier sistema de procesamiento de datos, tal como un software residente o externo, firmware, o microcodigo (sea en codigo objeto o en codigo fuente). Ademas, el programa se puede proporcionar en cualquier medio utilizable por una computadora; el medio puede ser cualquier elemento adecuado para contener, almacenar, comunicar, propagar o transferir el programa. Ejemplos de dicho medio son los discos fijos (donde el programa se puede precargar), discos retirables, cintas, tarjetas, cables, fibras, conexiones inalambricas, redes, ondas de radio, y similares, por ejemplo, el medio puede ser de tipo electronico, magnetico, optico, electromagnetico, infrarrojo, o semiconductor.
En cualquier caso, la solucion de acuerdo con la primera divulgacion se presta a llevarse a cabo con una estructura de software (por ejemplo, integrada en un chip de material semiconductor), o con una combinacion se software y hardware. El sistema de la invencion es particularmente adecuado para la prevencion y/o tratamiento del slndrome de dificultad respiratoria (RDS) del neonato (nRDS). Sin embargo se podrla utilizar ventajosamente para la prevencion y/o tratamiento de la RDS de adulto/aguda (ARDS) relacionada con una deficiencia o disfuncion de surfactante as! como de afecciones con dificultad respiratoria que se pueden presentar como consecuencia, por ejemplo, del slndrome de aspiracion de meconio, infeccion pulmonar, (por ejemplo, neumonla), lesion pulmonar directa y displasia broncopulmonar. De manera ventajosa el sistema de la invencion se aplica a neonatos a pretermino que tiene respiracion espontanea, y preferentemente con un peso al nacer extremadamente bajo (ELBW), y neonatos con peso muy bajo al nacer (LBW) de 24-35 semanas de edad gestacional que muestran signos tempranos de slndrome de dificultad respiratoria como se indica por los signos cllnicos y por la demanda de suplementacion de oxlgeno (fraccion de oxigeno inspirado (FiO2) > 30 %).
Mas ventajosamente, se aplica la Presion Positiva de vlas aereas continua nasal (nCPAP) a dichos neonatos, de acuerdo con los procedimientos conocidos por el experto en la tecnica.
Preferentemente se utiliza una mascarilla nasal o horquillas nasales. Se puede utilizar cualquier mascarilla nasal disponible en el mercado, por ejemplo, las proporcionadas por The CPAP Store LLC, y the CPAP Company.
La CPAP nasal se aplica preferentemente a una presion comprendida entre 1 y 12 cm de agua, preferentemente 2 y 8 cm de agua, aunque la presion puede variar dependiendo de la edad del neonato y la afeccion pulmonar.
Se pueden aplicar alternativamente otros procedimientos de ventilacion no invasiva, tal como ventilacion a presion positiva intermitente nasal (NIPPV), Canula nasal de alto flujo (HFNC), y presion positiva de vlas aereas bi-nivel (BiPAP) a los neonatos.
La invencion se ilustra ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes:
Ejemplos
Ejemplo 1 - Eficacia in vivo
La eficacia in vivo del surfactante atomizado (en este ejemplo el poractant alfa, como se ha definido anteriormente) se evaluo en conejos recien nacidos el dla 27 de gestacion (a termino = 31 ± 1 dlas). El modelo escogido se parece estrechamente a las condiciones de bebes prematuros afectados por RDS en cuanto a que los pulmones de estos animales no son capaces aun de producir su propio surfactante, pero pueden garantizar el intercambio gaseoso de manera que pueden expandirlos en respuesta a la administracion de surfactante exogeno.
Los tratamientos eran por via intratraqueal con un volumen determinado de 2 ml/kg correspondientes a una dosis de 160 mg/kg. Los fetos, paralizados con bromuro de pancuronio (0,02 mg i.p.) se colocaron entonces en el sistema de pletismografla a 37 DC y se ventilaron con oxlgeno puro a una presion constante (frecuencia 40/ min, relacion inspiracion/espiracion de 60/40). No se aplico una presion espiratoria final positiva (PEEP) Se aplico primero una presion “de apertura” de 35 cm de H2O durante 1 minuto para vencer la resistencia inicial debido a la capilaridad en las vlas aereas conductoras mas finas. Entonces se continuo durante 15 min a 25 cm de H2O, 5 min a 20 cm de H2O, 5 min a 15 cm de H2O y de nuevo a 25 cm de H2O durante los ultimos 5 min. El flujo respiratorio se midio cada 5 min mediante un tubo Fleish conectado a cada camara del sistema de pletismografla. El volumen tidal (Vt) se obtuvo automaticamente mediante la integracion en la curva de flujo.
Se llevaron a cabo dos conjuntos de experimentos.
En el primer conjunto, se hablan recibido cinco muestras (de 1 ml cada una). El surfactante pulmonar administrado a cada muestra era respectivamente: poractant alfa no atomizado, poractant alfa atomizado con una presion de aire de 0,0, 0,2, 0,5 y 0,8 bares. El surfactante pulmonar se habla atomizado utilizando la realizacion preferida de la
presente invention.
En este conjunto de experimentos se incluyo un grupo de control sin ningun tratamiento.
Todas las muestras atomizadas, incluyendo las que pasaron sin aplicar ninguna presion, resultaron tan efectiva como el poractant alfa no atomizado (P<0,05, ANOVA de una via seguido por un ensayo de Turkey; Graphpad Prism). No se encontro una diferencia significativa entre las diferentes condiciones de atomization.
En el segundo conjunto, se hablan recibido tres muestras (de 1 ml cada una). El surfactante administrado en cada una de las muestras era respectivamente: poractant alfa no atomizado, poractant alfa atomizado con una presion de aire de 0,2, 0,5 y 0,8 bares.
En este conjunto de experimentos se incluyeron dos grupos adicionales, un grupo de control sin ningun tratamiento y un grupo tratado con un lote de poractant alfa ya lanzado al mercado.
Los mismos resultados se observaron en el segundo conjunto de experimentos.
Como los resultados eran concluyentes en los dos conjuntos, se agruparon los datos (Figura 7). El analisis estadlstico de estos datos confirmo los resultados previos.
En conclusion, el paso a traves del atomizador, utilizando la realization preferida de la presente invencion, no afecta la eficacia del poractant alfa en fetos de conejo prematuros.
La atomizacion en particular a presiones de entre 0,2 y 0,8 bares no afectaba significativamente la eficacia del poractant alfa y la aplicacion de 0,5 bares parece ser la mas adecuada aunque no se ha observado una diferencia estadlsticamente significativa entre las diferentes condiciones de atomizacion.
Ejemplo 2 - Estudio de deposito
1. Grupos
Se utilizaron lechones mayores, que pesaban entre 0,8-2 kg.
1.1. Grupo de garantfa (Control)
Bajo sedation con dexmedetomidina y ketamina y despues de anestesia topica de la laringe con un pulverizador de lidocalna, los lechones se intubaron oralmente. La anestesia se suplemento con pequenas dosis de propofol iv., segun fuera necesario. La position del tumo se confirmo por auscultation bilateral de los pulmones y cuidadosa evaluation de la profundidad del tubo endotraqueal. Los lechones descansaban sobre el lado determinado por el protocolo de aleatorizacion. Se mezclo exhaustivamente Curosurf® (80 mg/ml) con 300 MBq de nanocoloide marcado con Tc y los animales recibieron 200 mg/kg de Curosurf® (80 mg/ml) instilados a traves de un cateter avanzado a traves del tubo, terminando exactamente 5 mm mas alla de la punta. Despues de la instilacion de Curosurf®, los pulmones se reclutaron con ventilation PS (presion de soporte, 4-8 cm de H2O sobre la PEEP) y una PEEP de 10 cm de H2O durante 1 min seguido por PS med de 4 cm de H2O PEEP mediante el tubo endotraqueal durante al menos 30 min, al final de la cual los animales se llevaron a una camara gamma para la evaluacion del deposito de surfactante marcado con Tc.
1.2 CPAP nasal, grupo con el cateter de acuerdo con la invencion
El procedimiento se llevo a cabo de la siguiente manera: los lechones inhalaron 10 mg de lidocalna y se aplico gel de lidocalna en la orofaringe justo antes de una canula de atomizacion orofarlngea de Mayo. Los lechones entonces se dejaron reposar en sobre un costado de acuerdo con el protocolo de aleatorizacion, y se evaluo la colocation correcta de la canula orofarlngea justo sobre la entrada de la laringe mediante un fibrobroncoscopio. Se mezclo completamente el Curosurf® con 300 MBq de nanocoloide marcado con Tc y los animales recibieron un total de 200 mg/kg de Curosurf® (80 mg/ml) a traves de un cateter de atomizacion colocado dentro de la via orofarlngea. El procedimiento de atomizacion del surfactante se dividio en 4 estadios (dosis): cada estadio consistla en el suministro de un cuarto de la dosis total de surfactante con el lechon respirando espontaneamente con una CPAP nasal (mediante una “mascara de hocico” especial, vease los detalles en los metodos), seguido por 5 minutos de ventilacion PS con PEEP (mediante la mascara de hocico) para evitar atelectasias y promover el suministro del surfactante en las vlas respiratorias inferiores. Cuando se habla suministrado todo el surfactante. Se retiro la canula orofarlngea y el lechon recibio ventilacion PS durante 15 min. Se ajusto la FiO2 para mantener la saturation por encima del 85 %. Para asegurar la via aerea en el transporta a la camara gamma y la gammagrafla, los animales se intubaron endotraquealmente y se ventilaron a mano con un resucitador de silicona Laerdal.
2. Metodos
Los lechones se premedicaron con ketamina i. m., midazolam, y atropina, se canulo una vena auricular y los animales se sedaron con una infusion iv continua de dexmedetomidina y ketamina. Se suplemento la sedacion con pequenas emboladas intermitentes de propofol iv cuando era necesario. Se coloco un cateter arterial en la arteria femoral con anestesia local. Se controlo la presion sangulnea invasiva, pulsioximetrla, oximetrla cerebral (INVOS), y actividad electrica diafragmatica (cateter NAVA) en todos los animales.
Los gases sangulneos se tomaron despues de la preparation, antes del inicio de la administration de surfactante, 15 minutos despues del inicio de la administracion de surfactante, y 2 min despues del final de la administracion de surfactante.
La asignacion de grupo era aleatoria, y se dispuso de manera que los lechones de la misma camada se distribuyeran igualmente entre los grupos, cuando fuera posible. Los lechones se colocaron en el costado derecho o izquierdo durante la administracion de surfactante de acuerdo con la aleatorizacion.
Se investigaron los siguientes grupos de lechones que recibieron Curosurf® 2,5 ml/kg (80 mg/ml):
1- CPAP nasal, atomization con el cateter de acuerdo con la invention: CPAP nasal suministro de Curosurf® mediante el hecho a medida colocado en la orofaringe, justo por encima de la entrada larlngea y la epiglotis. 2- “protocolo de garantla”: El Curosurf® instilado a traves de un tubo endotraqueal, ventilation PS mediante el tubo endotraqueal en un animal que respiraba espontaneamente durante al menos 30 min.
2.1 Ventilacion
En los grupos de CPAP nasal, se creo una “mascara de hocico” especial que inclula los orificios nasales de lechon con un “dedo de guante” y un conector de tubo endotraqueal. Esta “mascara de hocico” ayudaba reducir el goteo del sistema CPAP y parecla que ofrecla mayor confort a los animales que, de esta manera, necesitaban menos anestesia. Esta mascara se conecto a una pieza en Y de los tubos de ventilacion, y se genero la CPAP mediante un ventilador SERVO-i (Maquet, Suecia). Dependiendo del patron respiratorio de los lechones y del grado de obstruction de la via aerea, se ajusto el ventilador para mantener una presion de via aerea positiva continua (CPAP) de 4-8 cm de H2O, con una fraction de oxigeno inspirada (FiO2) del 40 % ajustada durante el tratamiento para mantener la saturation de oxigeno por encima del 85 %. Hasta donde era posible, la boca se mantenla cerrada. Al final del procedimiento los lechones recibieron ventilacion PS durante 15 min antes de la intubation y el transporte a la camara gamma.
En el grupo de garantla, se utilizo un ventilador SERVO-i para la ventilacion PS con una PEEP de 10 cm de H2O durante 1 min despues de la instilacion seguido por PS con una PEEP de 4 cm de H2O. La FiO2 era del 40 %.
2.2 Medicion de la distribucion de surfactante
El volumen de Curosurf® que se va a suministrar por atomizacion a cada lechon era de 2,5 ml/kg (80 mg/ml), pero para cebar el cateter de suministro y la jeringa se necesitaba una media de 2,5 ml extra de surfactante/cerdito; por lo tanto, la dosis de nanocoloide marcador con Tc se aumento a 300 MBq en este estudio (en comparacion con los 200 MBq de los estudios previos con Chiesi). La actividad el nanocoloide marcado con Tc se midio en un contador de radiation. Para cada lechon, se mezclaron exhaustivamente 300 MBq de parflculas nanocoloidales marcadas con tecnecio con Curosurf® inmediatamente antes de “cebar el cateter”.
La distribucion del surfactante instilado se estudio con gammagrafla. Las imagenes se tomaron antes y despues de la inyeccion IV de albumina serica humana macro-agregada marcada con Tc (MAA), una sustancia que se atrapa en los capilares pulmonares permitiendo la delineation de los campos pulmonares. Ademas, la inyeccion de MAA se utilizo para la calibration de las imagenes. De esta manera, se podia determinar la cantidad de nanocoloide marcado con TC depositado en los pulmones, por ende, tambien la cantidad de surfactante depositado.
Antes del transporte a la camara gamma los animales se intubaron para asegurar la via aerea, y evitar el desarrollo de atelectasias e hipoventilacion.
3. Resultados
El principal resultado del ensayo es el porcentaje de Curosurf® depositado en el pulmon, que puede deducirse de la radioactividad establecida por la gammagrafla de acuerdo con los metodos conocidos por los expertos en la tecnica.
3.1 Resultados del deposito
Los resultados en esta section se presentan como la mediana (variation), a no ser que se establezca otra cosa. Por segmentation manual de las imagenes era posible separar las regiones en las que se habla depositado el surfactante en cuatro compartimentos: retrofaringe, traquea, pulmones y estomago. En la tabla 1 se exponen los
valores medios para cada compartimento y la desviacion tlpica relativa (std).
TABLA 1
Mirando la tabla es posible apreciar que mas del 48 % de surfactante se deposita en los pulmones, de otra manera menos del 10 % alcanza el estomago.
Se pueden llevar a cabo analisis adicionales introduciendo una segunda compartimentacion como se explica con mas detalle en el presente documento. El surfactante en la traquea fluira a los pulmones, mientras que el surfactante depositado en la retrofaringe se espera que se degluta y se deposite en el estomago; por lo tanto, es posible definir: 1) un compartimento respiratorio que se da de la suma de la traquea y los pulmones y 2) el compartimento restante que se da por la suma del surfactante en el estomago y el que se encuentra en la faringe.
Mediante esta estrategia es posible calcular el porcentaje de surfactante que alcanza el compartimento respiratorio respecto al total que entra en el cuerpo del lechon.
La Tabla 2 expone los resultados
TABLA 2
La cantidad total de surfactante que alcanza el compartimento respiratorio tiene un valor medio del 69,4 % con una desviacion tlpica del 8,2 %, los valores individuales varlan desde el 62,4 % al 84,4 %, lo que significa que aproximadamente el 70 % del surfactante se deposita en el compartimento respiratorio.
En conclusion, los resultados del ensayo establecen que se deposita una cantidad significativa del surfactante en el compartimiento pulmonar, mas del 61 %. Este resultado puede dirigirse tanto a la estrategia de suministro, es decir, el surfactante atomizado en la faringe y a las altas prestaciones del suministro que perite la administracion de surfactante justo durante la inspiracion (95 %).
Ejemplo 3 - Estudio in vivo en corderos a pretermino
El objetivo de este estudio era comparar el efecto de atomizacion de surfactante exogeno durante la respiracion espontanea en CPAP con solo CPAP en un modelo de cordero a pretermino de enfermedad respiratoria neonatal.
1. Animales
Se estudiaron ovejas Border-Leicester apareadas la misma fecha a los 130-134 d de gestacion. Las ovejas se premedicaron con ketamina (250 mg) y xilacina (3 mg), se anestesiaron con oxido nitroso, isofluorano y propofol, se intubaron y cateterizaron con cateteres arteriales y venosos. Se mantuvo una anestesia ligera con oxido nitroso, una infusion de propofol y la concentracion mas baja posible de isofluorano (<2 %), y el animal se ventilo con SIMV
soporte de presion, frecuencia fijada en 12-15 rpm, volumen tidal 10 ml/kg, y una FiO2 inicial de 0,4-0,5. Se tomo una muestra de gases en sangre arterial y la velocidad del ventilador, volumen tidal y FiO2 se ajusto en consecuencia. El animal se coloco en posicion supina y se preparo para la realizacion de la cesarea.
2. Preparacion del surfactante pulmonar
Se marco el surfactante con oxido de samario (SmO3), utilizando un mezclador ultrasonico a una concentracion de 0,33 de SmO3 por 3 ml (1x vial) de Curosurf®.
3. Instrumental fetal
Despues de exteriorizar la cabeza y el cuello fetales mediante histerectomla, se colocaron cateteres 5 FG en los vasos del cuello utilizando una tecnica de corte. La herida del cuello se suturo e infiltro con bupicalna. Se implanto una sonda de flujo arterial (Transonic) alrededor de la arteria carotida para la medicion del flujo sangulneo cerebral (CBF). La anestesia de la oveja se mantuvo a partir de este momento a la concentracion de propofol mas baja posible, con el isofluorano reducido lo mas cerca posible del 0 %. La cabeza fetal se seco entonces, y se introdujo un pulverizador de lignocalna al 10 % (Xylocaine pump spray, Astra Zeneca, North Ryde, Australia) en ambos orificios nasales y se aplico en las cuerdas vocales bajo vision laringoscopica directa. Entonces se intubo oralmente el feto con un tubo endotraqueal de tamano 4,0 con manguito, insertado 5 cm debajo de las cuerdas vocales. Un cateter esofagico con balon (una sonda de Foley de 10 FG de tamano, Covidien, Mansfield, USA) se inserto entonces a traves de las narinas sobre un cable gula tipo J de 0,025 pulgadas (0,64 mm) y se coloco en el esofago. Se comprobo que la posicion era medio cervical y ~ 6 cm por debajo del cartllago cricoides cuando se inflo el balon con 3 ml de solucion salina.
Se inserto entonces un tubo endotraqueal de 4,0 (ETT) en cada una de las narinas con un cable gula tipo estilete a una profundidad de 7 cm el adaptador CPAP hecho a medida se conecto de manera que el sistema se podia conectar a un circuito convencional F&P por una pieza en T.
Con el soporte placentario mantenido, se expuso el torax fetal, se dreno el llquido pulmonar con una recuperacion que se pretendla de al menos 10 ml/kg. Entonces se retiro el ETT y el hocico se envolvio cenidamente con un vendaje elastico (Coban, 3M, St Paul, MN) para sellar la boca.
Para los corderos asignados aleatoriamente en el grupo de atomizacion (vide ultra) el sistema de suministro por atomizacion se coloco en la orofaringe de manera que la punta estaba 1,0 cm por encima de la epiglotis y mas alla de la lengua. A traves de este dispositivo el cateter de atomizacion se podia avanzar posteriormente de manera que se colocaba libre de la pared farlngea y las estructuras de las vlas aereas superiores (epiglotis) y el esofago durante el suministro por atomizacion. La colocacion se llevo a cabo bajo gula visual directa utilizando un fibroscopio optico y la longitud de insercion se marco en el dispositivo que se retiro entonces.
Finalmente, se colocaron bandas de pletismografla de inductancia respiratoria (RIP) alrededor del pecho y el abdomen. Antes del suministro se succiono la orofaringe para retirar el fluido fetal acumulado. Se colocaron tambien electrodos EIT en algunos corderos utilizando los metodos que los inventores publicaron anteriormente (Tingay et al Ped Res Nov 2013).
4. Grupos
4.1 CPAP sin surfactante: Esto inclula el mantenimiento del cordero en una CPAP PEEP de 6-10 cm de H2O (segun sea necesario) durante un mlnimo de 90 min despues del establecimiento de la CPAP y un maximo de 2,5-2,75 h de tiempo total del estudio.
4.2 Atomizacion: Una vez establecida sobre la CPAP el cateter de atomizacion de acuerdo con la invencion se reinserto en la orofaringe utilizando las mediciones predeterminadas y se aseguro con una Coban despues de una succion vigorosa para limpiar las secreciones. El cateter de atomizacion se inserto y el sistema se cebo y se comprobo. La FiO2 se aumento a 0,1 de novo y la PEEP aumento a 10 cm de H2O.
La atomizacion de 200 mg/kg de Curosurf comenzo si habla gas en sangre arterial 15 min despues de insertar el sistema. Despues del periodo de atomizacion (45-75 min habitualmente) se retiraba el sistema de atomizacion y el cordero se dejan en CPAP solo. El estudio continuo hasta las 2,5-2,75 h de vida y un mlnimo de 90 min de datos despues de comenzar la atomizacion.
4.3 Garantfa: Un pequeno grupo de corderos se colocaron para recibir el metodo de GARANTIA (vease el Ejemplo 2). Los tres animales estudiados se intubaron transitoriamente despues de al menos 15 minutos de estabilidad en CPAP y se les dieron 200 mg/kg de Curosurf® mediante el sistema de suministro cerrado durante PPV con el Neopuff a una PIP de 40 cm de H2O y frecuencia de 30-40 rpm. Los animales se extubaron entonces inmediatamente a CPAP y se manejaron como el grupo con solo CPAP.
5. Mediciones despues del suministro
Se aplicaron la saturation de oxlgeno periferica (SpO2), frecuencia cardlaca, presion sangulnea arterial y
temperatura rectal en el nacimiento y se representaron continuamente de ahl en adelante (HP48S, Hewlett Packard, Andover, MA). El volumen tidal (VT) y el patron respiratorio se midio con RIP acoplada a DC (Respitrace 200 ™, NIMS Inc., North Bay Village, FL), se tomaron muestras a 200 Hz utilizando un metodo descrito en Tingay DG et al Crit Care Med. 2013;41(1); 237-44.
El analisis del gas de sangre arterial se llevo a cabo periodicamente a intervalos de 15-30 min. Se midio el CBF a partir de una sonda de flujo (Transonic, AD Instruments, Sydney) colocada alrededor de la arteria carotida y la calidad de la senal se mantenla con gel ultrasonico segun fuera necesario.
6. Analisis post-mortem
El pulmon y traquea se retiraron intactos del torax y se inflaron a 30 cm de H2O durante 15 s seguido por 15 cm de H2O durante 15-30 s mediante un ETT (sin goteo) y Neopuff. Mientras se inflaba el pulmon se envolvio en papel de aluminio y se congelo instantaneamente inflado en Nitrogeno llquido y se almaceno a -20 °C para el analisis de la concentracion de SmO3 en el pulmon.
7. Adquisicion de datos y analisis
Los datos se registraron manualmente con cada gas en sangre arterial. Se digitalizaron la SpO2, frecuencia cardlaca, presion arterial sangulnea, presion suministrada en las vlas aereas, suma de RIP, forma de ondas en cho y abdomen, volumen tidal y flujo (solo en periodos intubados), temperatura, y forma de onda del flujo sangulneo cerebral (PowerLab™ system) y se registro a 1000 Hz en LabChart™ V7 (AD Instruments, Sydney, Australia) para analisis posteriores. Los registros EIT del patron de ventilacion tidal en el pecho se hicieron simultaneamente. Todos los datos se almacenaron en una computadora de Investigacion Neonatal (MCRI). El gas sangulneo y los datos registrados manualmente se introdujeron directamente en una hoja de calculo Excel para la integracion con los Datos LabChart.
En cada punto de 30 s del analisis de los datos respiratorios estables representativos de los patrones respiratorios de los animales y la condicion en el momento en que se extrajeron y se calcularon los siguientes parametros:
1. Oxigenacion: SpO2, FiO2, relacion aA (representando el valor menor una enfermedad pulmonar peor) y AaD02.
2. PaCO2
3. PEEP aplicada (y PIP si fuera aplicable)
4. Frecuencia cardlaca, presion sangulnea arterial (media, sistolica y diastolica), forma de onda de flujo sangulneo cerebral. La amplitud pulsatil CBF y la CBF minima se extrajeron utilizando el software LabChart Peak Analysis.
5. RIP (suma, pecho y abdomen) forma de onda para el periodo completo de 30 s. A partir de esta se determino la frecuencia respiratoria. La amplitud de los datos de la suma de RIP se utilizo para determinar el volumen tidal relativo (VT) para cada respiracion espontanea, expresado en unidades incontables (vease, Tingay DG et al Crit Care Med. Ene 2013;41 (l), 237-44) y referenciado al RIP VT a un t0 para determinar el cambio relativo den el VT a lo largo del tiempo.
6. Mecanica pulmonar estatica utilizando el analisis de curvas FOT y PV.
7. Los datos EIT durante el mismo periodo de 30 s se reconstruyo utilizando un programa de analisis EIT fabricado a medida que tiene en cuenta la forma unica del pecho del cordero. Las imagenes posteriores se analizaron en un MatLab y AUSPEX para generar los escaneres EIT funcionales de la distribucion de la ventilacion tidal durante el periodo de 30 s en cada corte de pulmon dependiente de gravedad 32 (anterior a posterior) del hemitorax derecho e izquierdo, utilizando el metodo SD expuesto en Frerichs I et al Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(7);772-9.
A partir de estos datos, el patron de ventilacion fraccional (en comparacion con el VT total) se determino en las regiones pulmonares a un t0, t60 (inmediatamente despues del surfactante en los grupos de atomizacion) y t90 (30 minutos despues de la administration de surfactante) y se compararon.
Todos los analisis estadisticos se llevaron a cabo por MCRI fue en PRISM (Software GraphPad, CA, USA).
Los datos se ensayaron en cuanto a la normalidad y se llevaron a cabo los analisis con ensayos parametricos y no parametricos segun sea apropiado. Las comparaciones longitudinales entre los grupos se analizaron con ANOVA de dos vias con ensayos Sidak posteriores utilizando el tiempo y la estrategia de surfactante como variables.
Los datos cualitativos tambien se expusieron, incluyendo la puntuacion de confort del cordero, las intervenciones necesarias, los patrones de respiracion, las complicaciones y las observaciones del equipo.
8. Resultados
En la mayoria de los corderos el sistema de atomizacion de la invention era tolerado y presentaba un perfil respiratorio prometedor. En particular, como se puede apreciar en la Figura 8, parece que mejora la relacion aA de
O2 en comparacion con CPAP sola.
Ċ
Claims (13)
1. Un sistema para el suministro de un medicamento que comprende un surfactante pulmonar para pacientes neonatos a pretermino que respiran espontaneamente, que comprende:
- i) un cateter (101) adaptado para alcanzar la region retrofarlngea del paciente, incluyendo el cateter al menos un primar canal (201) que esta adaptado para transportar a la region farlngea del paciente un flujo de medicamento llquido y al menos un segundo canal (203) adaptado para transportar a la region farlngea del paciente un flujo de gas presurizado,
- ii) un primer medio de bombeo (103) conectado a un primer extremo del al menos un primer canal (201), adaptado para crear una presion que empuje la columna del medicamento llquido hacia el segundo extremo del al menos un primer canal;
- iii) un segundo medio de bombeo (105) conectado a un primer extremo del al menos un segundo canal (203), adaptado para crear el flujo de gas presurizado; de manera que cuando la columna de medicamento llquido y el gas presurizado se encuentran en la cavidad farlngea, la columna de llquido se rompe en una pluralidad de partlculas produciendo el medicamento atomizado que se va a suministrar en los pulmones del paciente;
- iv) un medio de deteccion de la presion, diferente del primer y del segundo canales, para la medicion de un valor indicativo de la presion en la cavidad farlngea del paciente, siendo utilizando dicho valor para determinar si el paciente esta en una fase de inspiracion o de espiracion, en donde el medio de deteccion de presion incluye: un tercer canal (205, 301) adaptado para transportar a la region farlngea del paciente un flujo de una solucion acuosa, un tercer medio de bombeo conectado a un primer extremo del tercer canal (205, 301), adaptado para crear el flujo de la solucion acuosa, y un sensor de presion conectado al tercer canal para la medicion de un valor indicativo de la presion en el flujo de solucion acuosa; y en donde el primer medio de bombeo es activado selectivamente solo durante la fase de inspiracion.
2. El sistema de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que el al menos un segundo canal incluye una pluralidad de canales (203) dispuestos alrededor del primer canal (201).
3. El sistema de la reivindicacion 2 en el que la seccion transversal de la pluralidad de canales (203) disminuye hacia el segundo extremo de los canales.
4. El sistema de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que el cateter (101) esta fabricado de material plastico flexible.
5. El sistema de acuerdo con las reivindicaciones 2, 3 o 4, en el que el cateter (101) incluye un armazon parcialmente rlgido.
6. El sistema de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior en el que el tercer canal (205, 301) esta incluido en el conjunto de cateter (101), separado del al menos un primer (201) y al menos un segundo (203) canales.
7. El sistema de acuerdo con la reivindicacion 6 cuando depende de la reivindicacion 2, en el que el tercer canal (301) es uno de los canales dispuestos alrededor del primer canal (201).
8. El sistema de las reivindicaciones 6 o 7 en el que la seccion transversal externa del tercer canal (301) es igual o menor de 2,5 mm.
9. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el surfactante pulmonar se selecciona de entre el grupo que consiste en surfactantes pulmonares naturales modificados, surfactantes artificiales y surfactantes reconstituidos.
10. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el gas presurizado incluye aire.
11. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la solucion acuosa incluye una solucion acuosa salina fisiologica (0,9 % p/v de cloruro sodico), opcionalmente tamponada a un pH fisiologico.
12. Un kit que comprende: a) una composicion farmaceutica que comprende un surfactante pulmonar suspendido en un medio acuoso farmaceuticamente aceptable; b) el sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1-11; c) un medio para la colocacion del cateter en la region retrofarlngea; y d) medios de recipientes para contener la composicion farmaceutica, el sistema y el medio de colocacion.
13. El kit de la reivindicacion 12 en el que el medio para la colocacion del cateter incluye una mascara larlngea.
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