ES2616082T3

ES2616082T3 - Sistema para la administración de un tensioactivo pulmonar por atomización

Info

Publication number: ES2616082T3
Application number: ES13715253.4T
Authority: ES
Inventors: Raffaele Dellaca'; Ilaria MILESI
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 2012-04-23
Filing date: 2013-04-12
Publication date: 2017-06-09
Anticipated expiration: 2033-04-12
Also published as: CN104321103A; EP2841135B1; TN2014000429A1; AR090811A1; CA2870391A1; EA201491812A1; CL2014002863A1; EP2841135A1; JP2015514481A; US20130333695A1; ZA201407557B; EA027030B1; AU2013251865A1; BR112014026212A2; MA37431B1; HK1205474A1; CO7160044A2; JP6293732B2; US10456538B2; PH12014502321A1

Abstract

Un sistema para administrar un medicamento a pacientes que respiran espontáneamente, que comprende: - i) un catéter flexible (101) adaptado para alcanzar la región retro-faríngea del paciente, el catéter que incluye al menos un primer canal (201) que está adaptado para transportar en la región faríngea del paciente un flujo de medicamento líquido y al menos un segundo canal (203) adaptado para transportar en la región faríngea del paciente un flujo de gas presurizado, - ii) primer medio de bombeo (103) conectado a un primer extremo del al menos primer canal (201), adaptado para crear una presión baja que empuja la columna del medicamento líquido hacia el segundo extremo del al menos primer canal (201); - iii) segundo medio de bombeo (105) conectado al primer extremo del al menos segundo canal (203), adaptado para crear el flujo de gas presurizado; de modo que cuando la columna de medicamento líquido y el gas presurizado se encuentran en la cavidad faríngea, la columna de líquido se rompe en una pluralidad de partículas lo que causa que el medicamento atomizado sea liberado en los pulmones del paciente; - iv) una unidad de control (109) configurada para controlar el medio de bombeo; y caracterizada porque también comprende: - v) un sensor de presión (107) conectado a al menos el primer canal (201) para medir un valor indicativo de la presencia en la cavidad faríngea del paciente, tal valor es usado por la unidad de control (109) para determinar si el paciente está en una fase de inspiración o expiración y en el que, en uso, el primer medio de bombeo (103) es activado selectivamente por la unidad de control (109) solo durante la fase de inspiración.

Description

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DESCRIPCION

Sistema para la administracion de un tensioactivo pulmonar por atomizacion Campo de tecnologia

La presente invencion se refiere al campo de instilacion retrofarmgea del medicamento y en particular a un sistema para la administracion de un tensioactivo pulmonar por atomizacion.

Antecedentes de la invencion

La administracion de medicamento en los pulmones a menudo se enfrenta con el problema de encontrar el equilibrio correcto entre la eficacia y la invasividad del tratamiento. Esto es particularmente diffcil con los recien nacidos (de aqu en adelante el termino neonatos se utiliza como sinonimo de lactantes). Los neonatos prematuros pueden ser afectados por el nRDS (smdrome de distres respiratorio neonatal), una enfermedad pulmonar debido a la inmadurez generalizada que causa la falta de tensioactivo pulmonar. Durante muchos anos, el nRDS se ha tratado mediante la administracion de tensioactivos pulmonares exogenos como bolo a traves de instilacion endotraqueal a los neonatos prematuros intubados mantenidos bajo ventilacion mecanica. Aunque este tratamiento es muy efectivo, como lo demuestra la reduccion de la mortalidad, puede presentar algunos inconvenientes que son intrmsecos a la ventilacion mecanica (volu/barotrauma) y al procedimiento de intubacion que es de todos modos invasivo.

En vista de las potenciales complicaciones asociadas con la intubacion y la ventilacion mecanica, la atencion se ha centrado en diferentes enfoques de la administracion de tensioactivos pulmonares exogenos. En particular, como un posible soporte respiratorio, se ha introducido el uso de procedimientos de ventilacion no invasiva, tales como la presion positiva continua en la via aerea nasal (nCPAP) temprana, que suministra aire a los pulmones a traves de dispositivos nasales disenados espedficamente, tales como mascaras, canulas o tubos En cuidados intensivos neonatales.

Siguiendo esta orientacion, en los ultimos quince anos tambien se ha prestado gran atencion a encontrar una forma alternativa para la administracion de tensioactivo pulmonar. La mayona de los estudios realizados se han centrado en la administracion de tensioactivo nebulizado (es decir, partfculas con un diametro de masa <10 pm) por medio de nebulizadores comerciales conectados al circuito ventilador, sobre la base de la hipotesis de que una administracion mas suave y gradual debena evitar la alta fluctuacion de la sangre cerebral que puede ocurrir con la administracion de un bolo (Vease por ejemplo Mazela J, Merrit TA, Finner NN "Aerosolized surfactants" Curr Opin Pediatr. 2007; 19(2): 155; o Mazela J, Polin RA "Aerosol delivery to ventilated newborn infants: Historical challenges and new directions" Eur J Pediatr. 2011:1-12; or Shah S "Exogenus surfactant: Intubated present, nebulized future?" World Journal of Pediatrics. 2011; 7(1): 11-5). No obstante los resultados del tensioactivo mas homogeneamente distribuidos, las mejoras de las funcionalidades pulmonares obtenidas en los diferentes estudios son muy contrastantes y no evidencian la efectividad del enfoque de nebulizacion. En otros estudios, el sistema de nebulizacion de tensioactivos se conecto a ajustes de ventilador no invasivo (es decir, CPAP a traves de canulas nasales); en estas condiciones la cantidad de tensioactivo nebulizado que alcanzo el pulmon pareda ser insignificante (menos del 20%). Ademas, el tensioactivo nebulizado administrado durante la CPAP no tiene efectos beneficiosos concluyentes sobre la funcionalidad pulmonar como se muestra en estudios piloto sobre neonatos prematuros (ver, por ejemplo Berggren E, Liljedhal M, Winbladh B, Andreasson B, Curstedt T, Robertson B, et al "Pilot study of nebulized surfactant therapy for neonatal respiratory distress syndrome" Acta Paediatrica 2000;89 (4): 460-4; o Finner NN, Merritt TA, Bernstein G, Job L, Mazela J, Segal R "An open label, pilot study of Aerosurf combined with nCPAP to prevent RDS in preterm neonates" Journal of aerosol medicine and pulmonary drug delivery. 2010; 23(5): 303-9; o Jorch G, Hartl H, Roth B, Kribs A, Gortner L, Schaible T, et al "Surfactant aerosol treatment of respiratory distress syndrome in spontaneously breathing premature infants" Pediatr Pulmonol. 1997; 24(3):222-4). Los estudios son muy variados y los autores aplican diferentes condiciones con referencia a varios parametros, por ejemplo: 1) colocacion y tipo de generador de aerosol, 2) modo de ventilacion, 3) humedad, 4) flujo de aire, 5) tamano de partfcula, 6 ) modelos nRDS, 7) dilucion de tensioactivo, etc.

Por lo tanto, es diffcil hacer una comparacion adecuada entre ellos. Sin embargo, los sistemas conocidos generalmente no demuestran ser muy efectivos. Ademas, cuando un tensioactivo en aerosol se administra con un nebulizador a traves de una mascara y no se sincroniza con la respiracion del neonato, alguna parte puede ser exhalada durante la expiracion y se deposita en las vfas respiratorias superiores o tubenas/conexiones o es exhalada por los miembros expiratorios. Ademas, la administracion del tensioactivo nebulizado anade espacio muerto a los circuitos respiratorios y, considerando que los recien nacidos prematuros pueden tener un volumen tidal de 1 ml o incluso menos, esto puede promover la retencion de CO2 que, finalmente, puede ser peligrosa si se llega a una situacion final de hipercapnia.

Un enfoque interesante que puede mitigar parcialmente el riesgo anterior ha sido propuesto por Wagner et al (Wagner MH, Amthauer H, Sonntag J, Drenk F, Eichstadt HW, Obladen M "Endotracheal surfactant atomization: an alternative to bolus instillation?" Crit Care Med. 2000; 28(7):2540) que muestran resultados alentadores. Se basa en un tubo traqueal modificado con un atomizador insertado en la punta del tubo que produce partfculas que tienen un SMD (diametro medio de Sauter)) > 100 pm, solo durante la inspiracion (identificado por un operador). La eleccion

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de poner el atomizador directamente en el tubo ha sido un desafm tecnologico.

Los resultados prometedores del enfoque de Wagner se deben probablemente a las dimensiones mas grandes de las partmulas que permiten la distribucion y absorcion del tensioactivo pulmonar similar a los mecanismos implicados en la administracion del bolo. En particular, se puede postular que las partmulas grandes se depositaran en las vfas respiratorias mas centrales, y pueden llegar a los alveolos no expandidos por gradiente de difusion, efecto Marangoni y capilaridad, mientras que, al contrario, las partmulas nebulizadas pequenas, que pueden pasar a traves de las vfas respiratorias superiores, es probable que se exhalen durante la expiracion o se depositen en los alveolos ya abiertos que produce el flujo de aire durante la respiracion, sin llegar a la region de atelectasica del pulmon y contribuye a una distribucion aun mas heterogenea de las constantes de tiempo pulmonar. Otra ventaja de Wagner es que el tensioactivo pulmonar se administra solo durante la fase de inspiracion y esto ayuda a controlar mejor la cantidad de medicamento administrado efectivamente (con mejoras en terminos de ahorro y resultados clmicos).

Un inconveniente de Wagner es que el tubo debe llegar a la traquea (donde se coloca el nebulizador), con el fin de poder administrar las partmulas de gran tamano que se puede filtrar por las vfas respiratorias superiores, y este procedimiento es invasivo y puede causar problemas, en particular para neonatos. Por otra parte, todos los sistemas conocidos de la tecnica anterior que implementan un procedimiento de administracion no invasiva (es decir, que no entra en el tubo traqueal) son capaces de administrar solo partmulas de tamano pequeno que son capaces de superar la barrera externa, pero son menos eficientes para alcanzar todos las regiones pulmonares que necesitan tratamiento.

Ademas, de acuerdo con el experimento de Wagner, la "sincronizacion" de la administracion del medicamento con el ritmo de inspiracion se hace manualmente, lo que no es ideal por razones obvias, que incluyen un desecho del producto. Por otra parte, todos los intentos conocidos en la tecnica para implementar tal sincronizacion, por ejemplo los descritos en el documento EP 0692273, dependen de la presencia de dispositivos tales como un ventilador mecanico. Sin embargo, esta solucion necesita conexiones a la via aerea del recien nacido, lo que anade espacio muerto y carga mecanica a la respiracion del paciente.

Por todos estos motivos, se apreciana mucho un procedimiento y un sistema no invasivos mejores para administrar el tensioactivo exogeno que es capaz de combinar las ventajas de la nebulizacion de partmulas de gran tamano con una sincronizacion automatica apropiada de la administracion.

Objetos de la invencion

Es un objeto de la presente invencion para superar al menos algunos de los problemas asociados con la tecnica previa.

Resumen de la invencion

La presente invencion proporciona un sistema expuesto en la reivindicacion 1, un programa de computadora expuesto en la reivindicacion 8, y un kit expuesto en la reivindicacion 9.

De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, se proporciona un sistema para administrar un medicamento a los pacientes que respira espontaneamente, que comprende: i) un cateter flexible adaptada para llegar a la region retrofarmgea del paciente, el cateter que incluye al menos un primer canal que esta adaptado para transportar en la region farmgea del paciente un flujo de medicamento lfquido y al menos un segundo canal adaptado para transportar en la region farmgea del paciente de un flujo de gas presurizado; ii) primer medio de bombeo conectado a un primer extremo del al menos el primer canal, adaptado para crear una presion baja que empuja la columna del medicamento lfquido hacia el segundo extremo del al menos primer canal; iii) segundo medio de bombeo conectado a un primer extremo del al menos segundo canal, adaptado para crear el flujo de gas presurizado; de modo que cuando la columna del medicamento lfquido y el gas presurizado se encuentran en la cavidad farmgea, la columna de lfquido se rompe en una pluralidad de partmulas, lo que causa que el medicamento atomizado sea liberado en los pulmones del paciente; iv) una unidad de control configurada para controlar el medio de bombeo; y v) un sensor de presion conectado a al menos primer canal para medir un valor indicativo de la presion en la cavidad farmgea del paciente, tal valor se usa por la unidad de control para determinar si el paciente esta en una fase de inspiracion o en expiracion y en el que, en uso, el primer medio de bombeo se activan selectivamente por la unidad de control solo durante la fase de inspiracion.

El uso del lumen lleno de lfquido del cateter para estimar las oscilaciones de presion en la cavidad farmgea permite ventajas espedficas en comparacion con otros enfoques: 1) proporciona una respuesta muy rapida del sistema transductor cateter-presion (los lfquidos no son compresibles y anade una distensibilidad minima del sistema de medicion, lo que produce constantes de tiempo muy rapidas), lo que permite una rapida deteccion de la fase respiratoria de los recien nacidos (la frecuencia respiratoria de los recien nacidos prematuros pequenos puede ser mayo de 60 respiraciones por minuto, un orden de magnitud mayor que la de los adultos) ; 2) el uso de cateteres desechables pequenos y bajo costos sin lumenes extra para el muestreo de presion y con el transductor de presion colocado cerca del dispositivo principal; 3) la presencia de liquido en el lumen impide que la punta del cateter sea ocluida por los fluidos siempre presentes en la faringe, por ejemplo saliva o humedad debido al ambiente saturado de vapor de agua, una ventaja importante frente a los lumenes llenos de aire para la deteccion de presion; 4), ya que

la oscilacion de presion debida a la v^a de baja resistencia proporcionada por el lumen lleno de Kquido es pequena en comparacion con los gases, es mucho mas facil detectar las oscilaciones de presion muy pequenas en la cavidad farmgea debido a la respiracion del recien nacido, Que son del orden de 1 cm H2O.

Preferiblemente, el cateter esta hecho de material plastico flexible y como alternativa puede incluir un andamiaje 5 parcialmente ngido. Preferiblemente, el al menos segundo canal incluye una pluralidad de canales dispuestos alrededor del primer canal.

Preferiblemente, el medicamento en aerosol comprende un tensioactivo pulmonar exogeno, por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos pulmonares naturales modificados (por ejemplo, poractant alfa), tensioactivos artificiales y tensioactivos reconstituidos, mientras que el gas presurizado incluye aire u oxfgeno.

10 De acuerdo con una realizacion adicional, el cateter incluye unos medios espaciadores dispuestos en su superficie externa de manera que, cuando el cateter esta en su sitio para el tratamiento de aerosol, el segundo extremo del al menos primero y al menos segundo canal se mantienen separados de la pared de la cavidad farmgea.

En un segundo aspecto de la invencion, se proporciona un kit que comprende: a) una composicion farmaceutica que comprende un tensioactivo pulmonar suspendido en un medio acuoso farmaceuticamente aceptable; b) el sistema 15 de la invencion; c) medios para ubicar y/o facilitar la introduccion del cateter en la region retrofarmgea; y d) medios de recipiente para contener la composicion farmaceutica, el sistema y los medios de ubicacion. Se describe un procedimiento para prevenir y/o tratar una enfermedad de distres respiratorio en neonatos prematuros de respiracion espontanea, que comprende la etapa de administrar un tensioactivo pulmonar que respiran espontaneamente, dicho procedimiento comprende la etapa de administrar un tensioactivo pulmonar en la cavidad retrofarmgea de dichos 20 neonatos. Un aspecto adicional de la presente invencion proporciona un programa de computadora para controlar tal procedimiento.

El sistema de acuerdo con realizaciones preferidas de la presente invencion permite optimizar la dispensacion de tensioactivo con una administracion eficiente de las partmulas atomizadas a los pulmones sin requerir una operacion invasiva para colocar el cateter. El sistema de la presente invencion proporciona varias ventajas que incluyen: un 25 proceso de atomizacion mas suave, gracias al cateter de atomizacion por chorro de aire, cuyo impacto mecanico sobre el tensioactivo es mmimo; una fabricacion mas facil y un diseno mas compacto del cateter de atomizacion gracias a la ausencia de la conicidad final; la posibilidad de controlar y sincronizar con el patron de respiracion del paciente sin la introduccion de un sensor, conexiones en la abertura de la via aerea o un segundo lumen; la flexibilidad del dispositivo, que se puede usar durante la respiracion espontanea o cuando se proporciona un soporte 30 respiratorio no invasivo, tal como durante nCPAP u otros procedimientos de ventilacion no invasivos tales como la ventilacion con presion positiva intermitente nasal (NIPPY); el uso de componentes que ya son familiares para el personal del hospital, por ejemplo, cateteres y sensores de presion desechables (similares a los utilizados para el control invasivo de las presiones sangumeas); toda la parte en contacto con el tensioactivo pulmonar y el paciente son de bajo costo y desechables, lo que otorga tratamientos higienicos y mas seguros que los de la tecnica anterior, 35 lo que es particularmente importante cuando el paciente es un neonato prematuro.

Breve descripcion de los dibujos

A continuacion se hara referencia, a modo de ejemplo, a los dibujos adjuntos, en los que:

La Figura 1 es un diagrama esquematico del sistema que implementa una realizacion preferida de la presente invencion;

40 La Figura 2 muestra un ejemplo de un cateter multi-canal usado en el sistema de acuerdo con una realizacion de la presente invencion;

La Figura 3 muestra un ejemplo de la dimension de las partmulas de tensioactivo (CurosurfTM) atomizado usando el sistema de acuerdo con la realizacion preferida de la presente invencion.

La Figura 4a y 4b representa respectivamente un sensor de presion usado en el sistema de acuerdo con una 45 realizacion de la presente invencion y el circuito que controla el sensor de presion;

La Figura 5 muestra una senal de presion retrofarmgea ejemplificativa adquirida en un neonato prematuro.

La Figura 6 muestra un cuadro de flujo que muestra las principales etapas de un analisis estadfstico realizado sobre la senal de presion retrofarmgea mostrada en la figura 5;

La Figura 7 muestra un diagrama del volumen nidal relacionado con los fetos tratados con el sistema de acuerdo con 50 una realizacion de la presente invencion;

Definiciones

Con el termino "tensioactivo pulmonar" se entiende un tensioactivo pulmonar exogeno administrado a los pulmones que puede pertenecer a una de las siguientes clases:

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i) tensioactivos pulmonares "naturales modificados" que son extractos de Kpidos de pulmon de mairnferos picados o lavado de pulmon. Estas preparaciones tienen cantidades variables de protemas SP-B y SP-C y, de acuerdo con el procedimiento de extraccion, pueden contener lfpidos tensioactivos no-pulmonares, protemas u otros componentes. Algunos de los tensioactivos pulmonares naturales modificados presentes en el mercado, como Survanta™, estan enriquecidos con componentes sinteticos tales como tripalmitina, dipalmitoilfosfatidilcolina y acido palmttico.

ii) tensioactivos pulmonares "artificiales" que son simplemente mezclas de compuestos sinteticos, principalmente fosfolfpidos y otros lfpidos que estan formulados para imitar la composicion lipfdica y el comportamiento del tensioactivo pulmonar natural. Estan desprovistos de protemas tensioactivas pulmonares;

iii) Tensioactivos pulmonares "reconstituidos" que son tensioactivos pulmonares artificiales a los que se han anadido protemas/peptidos tensioactivos pulmonares aislados de animales o protemas/peptidos fabricados mediante tecnologfa recombinante tales como los descritos en el documento WO 95/32992 o analogos de protemas tensioactivas pulmonares sinteticas tales como los descriptas en los documentos WO 89/06657, WO 92/22315 y WO 00/47623.

El termino "procedimiento de ventilacion no invasiva (NIV)" define una modalidad de ventilacion que soporta la respiracion sin necesidad de intubacion.

Descripcion detallada de las realizaciones preferidas

Con referencia a la Figura 1, se ilustra una implementacion del sistema de acuerdo con una realizacion preferida de la presente invencion. En el ejemplo discutido en la presente los autores abordamos el problema de administrar la cantidad correcta de medicamento atomizado a un paciente: en particular se administra un tensioactivo pulmonar (por ejemplo, poractant alfa, disponible comercialmente como Curosurf™ de Chiesi Farmaceutici SpA) a, por ejemplo, un neonato prematuro.

Sin embargo, cualquier tensioactivo pulmonar actualmente en uso, o desarrollado en lo sucesivo para su uso en el sistema de distres respiratorio y otras afecciones pulmonares, podna ser adecuado para su uso en la presente invencion. Estos incluyen tensioactivos pulmonares modificados naturales, artificiales y reconstituidos (PS). Los tensioactivos pulmonares naturales modificados actuales incluyen, pero sin limitacion, tensioactivo pulmonar de lfpido bovino (BLESTM, BLES Biochemicals, Inc. Londres, Ont.), Calfactante (Infasurf™, Forest Pharmaceuticals, St. Louis, MO), bovactant (Alveofact™, Thomae , Alemania), tensioactivo pulmonar bovino (tensioactivo pulmonar TAtm, Tokyo Tanabe, Japon), poractant alfa (Curosurf™, Chiesi Farmaceutici SpA, Parma, Italia) y beractant (Survanta™, Abbott Laboratories, Inc., Abbott Park, IL)

Ejemplos de tensioactivos artificiales incluyen, pero sin limitacion, pumactante (A1ecTM, Britannia Pharmaceuticals, UK) y palmitato de colfoscerilo (ExoourfTM, GlaxoSmithKline, plc, Middlesex). Ejemplos de tensioactivos reconstituidos incluyen, pero sin limitacion, lucinactante (Surfaxin™, Discovery Laboratories, Inc., Warrington, Pa.) y el producto que tiene la composicion descrita en la Tabla 2 del Ejemplo 2 del documento WO 2010/139442. Preferiblemente, el tensioactivo pulmonar es un tensioactivo natural modificado o un tensioactivo reconstituido. Mas preferiblemente, el tensioactivo pulmonar es poractant alfa (Curosurf™).

La dosis del tensioactivo pulmonar a administrar vana con el tamano y la edad del paciente, asf como con la gravedad de la afeccion del paciente. Los expertos en la tecnica pertinente seran facilmente capaces de determinar estos factores y de ajustar la dosis en consecuencia.

Un cateter 101 transporta el medicamento atomizado (por ejemplo, tensioactivo) directamente a la region retrofarmgea con el fin de aumentar la eficiencia de la administracion del medicamento sin ser invasivo: esto es particularmente importante para pacientes muy jovenes, tales como neonatos prematuros que padecen de smdrome de distres respiratorio neonatal (nRDS). De acuerdo con una realizacion preferida de la presente invencion, el cateter esta hecho de material flexible biocompatible (por ejemplo, material plastico). Es posible acoplar el cateter con un andamiaje ngido (por ejemplo metalico) para aumentar la rigidez del dispositivo y para mejorar la facilidad de las operaciones de ubicacion. La administracion del medicamento atomizado se realiza por medio de una tecnica de chorro de aire. El uso de aire para asistir a la atomizacion es una tecnica bien conocida que proporciona una atomizacion completamente desarrollada tambien cuando se requieren condiciones de baja presion y bajo flujo (ver por ejemplo Arthur Lefebvre, "Atomization and spray", Taylor and Francis, 1989). Tal tecnica se basa en una cantidad relativamente pequena de gas (por ejemplo, aire, pero podna ser otro gas comprimido, por ejemplo oxfgeno, nitrogeno o helio) que fluye en uno o mas canales separados que el medicamento que se administra en forma lfquida; El flujo de aire acelera y rompe la columna de lfquido, lo que induce la atomizacion del medicamento. Por lo tanto, el cateter 101 incluye una pluralidad de canales (al menos dos, uno para el medicamento y otro para el aire) para transportar contemporaneamente el medicamento y el flujo de aire. La columna de medicamento lfquido se rompe en gotitas por la turbulencia debido al flujo de aire proximo o alrededor cuando los dos flujos (aire y medicamento lfquido) salen de los canales del cateter y se encuentran en la region retrofarmgea. Las gotitas atomizadas tienen un diametro medio de al menos 80 micrones, preferiblemente superior a 100 micrones, mas preferiblemente de 80-150 micrones. Se cree que este efecto es causado por el flujo de aire que acelera la

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inestabilidad de la lamina fluida. El aire tambien ayuda a dispersar las gotitas, evitando la colision entre ellas y facilitando la difusion del medicamento en los pulmones lo que reduce la probabilidad de contacto entre las pardculas y la pared de la cavidad retrofanngea.

El medicamento (por ejemplo, el tensioactivo) se suministra por medio de una bomba 103 conectada a un extremo del cateter, que fuerza al medicamento lfquido a salir del extremo opuesto del cateter donde se encuentra con el flujo de aire (transportado por un canal diferente del cateter) y se atomiza, es decir, se rompe en una pluralidad de pequenas partfculas (gotitas) por el aire presurizado. La bomba 103 se puede obtener mediante un dispositivo capaz de generar un flujo, tal como una bomba de infusion: en una realizacion preferida de la presente invencion, la bomba 103 esta hecha de una estructura mecanica que comprende una estructura que contiene una jeringa con el medicamento lfquido y un motor paso a paso que empuja el piston de la jeringa. La bomba 103 es controlada por una unidad de control 109; tal unidad de control puede ser realizada en una computadora, un microprocesador o, mas generalmente, cualquier dispositivo capaz de actividad de procesamiento de datos. Un dispositivo de bomba 105 (que incluye posiblemente una fuente presurizada y un regulador de presion y un filtro) esta conectado al uno o mas canales que transportan el flujo de aire. Los expertos en la tecnica apreciaran que con el termino bomba se incluye cualquier dispositivo capaz de proporcionar una presion a un flujo de lfquido o un flujo de gas. La bomba 105 esta controlada por una unidad de control, tal como se describio para la bomba 103. El flujo de la bomba 103 debe estar en el intervalo de 9-18 ml/H mientras que la presion de la bomba 105 debe estar comprendida entre 0,4 y 0,8 Atm (1 Atm = 1,01325 Bar).

En una realizacion preferida de la presente descripcion, el cateter 101 incluye multiples canales, con un canal principal (por ejemplo central) que transporta el tensioactivo, que esta rodeado por una pluralidad de canales adicionales (por ejemplo laterales) que transportan un flujo de aire presurizado). La tecnica de chorro de aire descripta en la presente proporciona la ventaja de una fragmentacion mas suave del tensioactivo. Los atomizadores de corriente para administracion de farmacos se basan normalmente en orificios planos, mientras que el procedimiento descrito en la presente emplea un cateter de atomizacion usando el abordaje de chorro de aire. La configuracion geometrica del orificio liso presenta normalmente un estrechamiento en la punta del cateter, la boquilla, que acelera el lfquido, lo que produce una alta inestabilidad en presencia de una alta cafda de presion (mas de 1 Atm) y, como consecuencia, la fragmentacion del lfquido en partfculas. Por el contrario, el cateter de chorro de aire del sistema de acuerdo con una realizacion preferida de la presente descripcion es un cateter de multiples lumenes: el tensioactivo fluye en el lumen principal mientras que el aire presurizado fluye en los laterales. Las turbulencias generadas por el flujo de aire pequeno fragmentan el tensioactivo de una manera muy "suave". Ademas, el uso de orificios planos puede requerir una presion diferencial muy alta a traves de la boquilla para inducir la atomizacion, mientras que el atomizador de chorro de aire no necesita una alta presion de accionamiento al tensioactivo, ya que el proceso de atomizacion es impulsado por la turbulencia del aire alrededor de la tensioactivo.

El tensioactivo pulmonar se administra preferiblemente como una suspension en un medio acuoso esteril farmaceuticamente aceptable, preferiblemente en una solucion salina fisiologica acuosa tamponada (cloruro de sodio al 0,9% p/v). Su concentracion debera ser ajustada adecuadamente por el experto en la materia. Ventajosamente, la concentracion del tensioactivo puede estar comprendida entre 2 y 160 mg/ml, preferiblemente entre 10 y 100 mg/ml, mas preferiblemente entre 40 y 80 mg/ml.

El volumen aplicado no debe ser generalmente superior a 5,0 ml, preferiblemente no superior a 3,0 ml. En algunas realizaciones, podna ser de 1,5 ml o 3 ml.

Una caractenstica adicional del sistema de acuerdo con la presente descripcion es la de sincronizar la administracion de tensioactivo pulmonar con la fase de respiracion del paciente. Para implementar esta caractenstica, se inserta un sensor de presion 107 a lo largo del cateter de tensioactivo, pero externamente al tubo fanngeo, y proporciona una medicion indirecta pero exacta de las oscilaciones de presion fanngeos. Esta medicion es posible debido a la presion relativamente baja en el canal que transporta el tensioactivo, lo que permite el uso de la lmea de tensioactivos para medir la presion retrofanngea con el objetivo de sincronizar la atomizacion con el patron respiratorio de los pacientes y ayudar al personal medico asistente para colocar el cateter en el lugar adecuado y controlar el mantenimiento de la posicion adecuada durante el tratamiento, lo que permite identificar la ubicacion incorrecta de la punta del cateter (por ejemplo, en el esofago).

La Figura 2 muestra una implementacion espedfica del cateter multicanal del sistema de acuerdo con una realizacion preferida de la presente invencion. El atomizador de chorro de aire se realiza por medio de un cateter de multi-lumen con un lumen central interno 201 rodeado por varios lumenes mas pequenos 203. El tensioactivo fluye hacia el lumen central principal, impulsado por la bomba de infusion, mientras que el gas (por ejemplo aire, aire enriquecido con oxfgeno u oxfgeno puro), fluye a traves de los lumenes laterales. La cafda de presion en el cateter central depende de su longitud y diametro interno. En una realizacion preferida de la presente descripcion, el cateter puede presentar una longitud de 7-15 cm y un diametro interno de 0,4-0,6 mm. En este caso, la cafda de presion esta en el intervalo de 7,8 - 0,72 cmH2O, considerando un flujo de tensioactivo de 3 ml/20 min. De esta manera no se requiere una boquilla y la dimension del tamano de las partfculas se determina principalmente por la presion del aire que fluye en el canal lateral. Para generar el flujo de gas en los lumenes laterales se puede utilizar un compresor o una fuente de gas presurizado (por ejemplo, un cilindro o una toma de pared de gas medico): la presion es modulada por un regulador de presion con un filtro mecanico para evitar que el polvo fluya a traves del sistema.

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Tal flujo de gas presurizado no es capaz de alterar significativamente la presion en la faringe, ya que el flujo es bastante limitado y las estructuras anatomicas estan abiertas a la atmosfera. La distribucion del tamano de las partmulas obtenidas por medio de la realizacion preferida de la presente invencion se ha caracterizado con un analizador de tamano de difraccion de laser comercial (Malvern, Insitec RT). Las mediciones se han llevado a cabo usando condiciones ejemplificativas de 0,5 bares de aire presurizado y un caudal de flujo de tensioactivo de 3 ml/20 minutos.

Como resultado, la mayor parte del tamano de las partmulas esta comprendida entre 100-200 micrones. En particular, el valor medio es 137,47 micrones, el percentil 10 es 39,50 micrones, el percentil 90 es 130,63 micrones como se indica en la Figura 3.

Como una caractenstica adicional posible, el cateter utilizado en el sistema de la presente descripcion puede estar provisto de algunos espaciadores sobre la superficie externa que ayudan a ubicarlo y mantener una distancia minima entre el propio cateter y la pared de la cavidad retrofarmgea. Esta separacion asegura que el tensioactivo atomizado es transportado al pulmon por flujo de aire inspiratorio y no proyectado sobre las paredes de la cavidad farmgea. Un ejemplo se muestra en la Figura 2b, donde algunas nervaduras estan corriendo a lo largo de la superficie externa del cateter; estas nervaduras tambien pueden tener una funcion de rigidez que anade algun tipo de rigidez al cateter (como una alternativa al andamiaje metalico mencionado anteriormente). Otras formas de las nervaduras son posibles, por ejemplo, pueden estar en forma de uno o mas anillos que rodean el cateter a una distancia predeterminada entre sf los expertos en la tecnica apreciaran que se pueden implementar varias alternativas equivalentes.

El laringoscopio es otra herramienta conocida por el experto en la tecnica, que se puede usar adecuadamente para colocar el cateter en la cavidad retrofarmgea. Ademas, las pinzas de Magill, las canulas orofarmgeas como la canula de Mayo, de Guedel, de Safar y de Bierman pueden facilitar la introduccion del cateter. En una realizacion preferida, la canula de Mayo se utiliza tanto para facilitar la introduccion como para mantener la punta del cateter en la posicion apropiada, es decir, no cerca de la pared farmgea y apuntando hacia la entrada de la traquea durante todo el penodo de administracion del tensioactivo.

La Figura 4a muestra una posible implementacion del sensor de presion 107 mencionado anteriormente, que se utiliza en una realizacion de la presente invencion para detectar la presion del aire que procede de o fluye hacia la cavidad farmgea. Tal presion medida se usa como una indicacion del ritmo de respiracion del paciente y el sistema sincroniza la administracion del medicamento conforme a ello. Esta sincronizacion trae grandes ventajas tanto en terminos de eficacia del tratamiento como en la reduccion del desperdicio de medicamento. La eficacia se debe al transporte del farmaco atomizado por el flujo inspiratorio; el ahorro es causado por el hecho de que el medicamento se administra solo cuando sea necesario, lo que evita desperdiciarlo mientras el paciente esta exhalando. En una realizacion de la presente descripcion, el sensor de presion se inserta a lo largo de la lmea de tensioactivo y transduce la presion desde la punta del cateter (es decir, la presion en la faringe neonatal) al elemento sensor que actua como una resistencia variable. Cuando el motor esta activado, la jeringa empuja suavemente el tensioactivo en el cateter de atomizacion para permitir un flujo promedio de 3 ml/h (este parametro se puede ajustar en el programa de tratamiento). Como se muestra en la Fig. 4b, el sensor aprovecha el fenomeno piezorresistivo para convertir la presion mecanica en una cafda de voltaje; tiene una conexion interna del puente de Wheatstone, que significa que esta compensado internamente para las fluctuaciones de la temperatura ambiente.

El sensor puede ser por ejemplo un sensor de presion desechable, similar al utilizado para la medicion invasiva de la presion arterial. La administracion de tensioactivo solo durante la fase de inspiracion es una gran ventaja proporcionada por la presente invencion: esto da como resultado un mejor control de la cantidad efectiva que alcanza los alveolos y evita el desperdicio del tensioactivo suministrado. Esto requiere la medicion de una senal relacionada con el patron de respiracion en la condicion de ventilacion del neonato prematuro (respiracion espontanea y mantenida bajo nCPAP u otro procedimiento no invasivo de ventilacion tal como NIPPY) para detectar la inspiracion final y la expiracion final y predecir el "futuro" patron de respiracion del bebe.

En la Figura 5 se informan graficos de presion retrofarmgea de un bebe prematuro representativo con edad gestacional de 28 semanas y un peso corporal de 1650 g. El panel a muestra toda la pista caracterizada por una variabilidad muy alta con varios picos y fluctuaciones de la lmea de base; en el panel b se informa una ampliacion de la misma senal. Se ha realizado un analisis estadfstico de los datos y se ha disenado un algoritmo predictivo, cuyas etapas principales se informan en el diagrama de flujo de la Figura 6, con las funciones relativas. En particular, tras la eliminacion de tendencias y ruido de alta frecuencia, se integra la senal para obtener una nueva senal proporcional al volumen pulmonar, y al buscar maximos y mmimos es posible detectar los puntos inspiratorio final y espiratorio final. Nuestro analisis estadfstico incluye tambien la medicion de la presion involucrada, que es de aproximadamente 1 cmH2O en todas las condiciones diferentes.

Mediante el uso de este enfoque se ha obtenido en simulacion ejemplificativa, la administracion del 97 ± 0,8% de tensioactivo en 60 ± 21 min en 7 neonatos prematuros con una edad gestacional de 29,5 ± 3 semanas y un peso corporal de 1614 g (± 424 g).

Todas las operaciones del sistema descripto en la presente estan controladas por un microprocesador (por ejemplo, un microcontrolador de la familia PIC18F por Microchip Technology Inc.) que ejecuta un software adaptado para

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implementar el metodo aqu descrito.

Se apreciara que se pueden realizar alteraciones y modificaciones a las anteriores sin apartarse del alcance de la invencion como se define en las reivindicaciones adjuntas. Naturalmente, a fin de satisfacer requerimientos locales y espedficos, un experto en la tecnica puede aplicar a la solucion descrita anteriormente muchas modificaciones y alteraciones. Particularmente, aunque la presente descripcion se ha descrita con un grado profundo de particularidad con referencia a su realizacion preferida, se debe entender que son posibles omisiones, sustituciones y cambios en la forma y detalles, asf como en otras realizaciones; ademas, esta expresamente previsto que elementos y/o etapas de metodo espedficos descritos en conexion con cualquier realizacion de la descripcion descrita se pueden incorporarse en cualquier otra realizacion como un tema general de eleccion de diseno.

Por ejemplo, consideraciones similares se aplican si los componentes (por ejemplo, microprocesadores o computadoras) tienen estructura diferente o incluyen unidades equivalentes; en cualquier caso, es posible sustituir las computadoras por cualquier entidad de ejecucion de codigo (tal como un PDA, un telefono movil y similares).

Consideraciones similares se aplican si el programa (que se puede usar para implementar algunas realizaciones de la descripcion) esta estructurado de una manera diferente, o si se proporcionan modulos o funciones adicionales; asimismo, las estructuras de memoria pueden ser de otros tipos, o se pueden reemplazar con entidades equivalentes (no necesariamente constituidas por medios de almacenamiento ffsicos). Ademas, la solucion propuesta se presta a ser implementada con un metodo equivalente (con etapas similares o adicionales, incluso en un orden diferente). En cualquier caso, el programa puede adoptar cualquier forma adecuada para ser utilizada por o en conexion con cualquier sistema de procesamiento de datos, tal como software externo o residente, firmware o microcodigo (ya sea en codigo objeto o en codigo fuente). Ademas, el programa se puede proporcionar en cualquier medio utilizable por computadora; el medio puede ser cualquier elemento adecuado para contener, almacenar, comunicar, propagar o transferir el programa. Ejemplos de tales medios son discos fijos (en los que el programa se puede cargarse previamente), discos removibles, cintas, tarjetas, cables, fibras, conexiones inalambricas, redes, ondas de radiodifusion y similares; por ejemplo, el medio puede ser del tipo electronico, magnetico, optico, electromagnetico, infrarrojo o semiconductor.

En cualquier caso, la solucion de acuerdo con la presente descripcion se presta a ser llevada a cabo con una estructura de hardware (por ejemplo, integrada en un chip de material semiconductor), o con una combinacion de software y hardware. El sistema de la invencion es particularmente adecuado para la prevencion y/o el tratamiento del smdrome de distres respiratorio (RDS) del neonato (nRDS). Sin embargo, se puede usar ventajosamente para la prevencion y/o tratamiento del RDS adulto/agudo ARDS) relacionadas con una deficiencia de tensioactivo o disfuncion, asf como de afecciones en las que puede haber dificultades respiratorias como consecuencia, por ejemplo, del smdrome de aspiracion de meconio, infeccion pulmonar (por ejemplo, neumoma), lesion pulmonar directa y displasia broncopulmonar.

De manera ventajosa, el sistema de la invencion se aplica a neonatos prematuros que respiran espontaneamente y preferiblemente a neonatos de peso al nacer extremadamente bajo (ELBW), muy bajo peso al nacer (VLBW) y de bajo peso al nacer (LBW) de 24-35 semanas de edad gestacional, que muestran signos tempranos de smdrome de distres respiratorio indicados por signos clmicos y/o demanda suplementaria de oxfgeno (FO2) > 30%).

De manera mas ventajosa, se aplica la presion positiva continua en la via aerea nasal (nCPAP) a dichos neonatos, de acuerdo con procedimientos conocidos por el experto en la tecnica. Preferiblemente, se utilizan una mascara nasal o canulas nasales. Se puede usar cualquier mascara nasal comercialmente disponible, por ejemplo las proporcionadas por The CPAP Store LLC, y la CPAP Company. La CPAP nasal se aplica tfpicamente a una presion comprendida entre 1 y 12 cm de agua, preferiblemente 2 y 8 cm de agua, aunque la presion puede variar de acuerdo con la edad de neonato y de la afeccion pulmonar.

Otros procedimientos de ventilacion no invasiva, como la ventilacion con presion positiva intermitente nasal (NIPPV), la canula nasal de flujo alto (HFNC) y la presion positiva de vfas respiratorias de dos niveles (BiPAP) se pueden aplicar alternativamente a los neonatos. La invencion se ilustra en detalle mediante el siguiente Ejemplo.

La eficacia in vivo del tensioactivo atomizado (en este ejemplo poractant alfa, como se ha definido anteriormente) se evaluo en conejos recien nacidos prematuros al 27° dfa de gestacion (termino = 31 ± 1 dfas). El modelo elegido se parece mucho a las condiciones de los bebes prematuros afectados por RDS en que los pulmones de estos animales no son todavfa capaces de producir su propio tensioactivo, pero pueden garantizar el intercambio de gases para que puedan expandirse en respuesta a la administracion exogena de tensioactivo.

Los tratamientos se realizaron por via intratraqueal con un volumen de 2 ml/kg, correspondiente a una dosis de 160 mg/kg. Los fetos, paralizados con bromuro de pancuronio (0,02 mg i.p.), luego se colocaron en el sistema de pletismograffa a 37 °C y ventilados con oxfgeno puro a presion constante (frecuencia 40/min, relacion inspiracion/expiracion 60/40). No se aplico presion positiva de expiracion final (PEEP). Se aplico primero una presion "de apertura" de 35 cmH2O durante 1 min para superar la resistencia inicial debida a la capilaridad en vfas respiratorias de conduccion mas finas. A continuacion se siguio 15 min a 25 cmH2O, 5 min a 20 cmH2O, 5 min a 15 cmH2O y de nuevo a 25 cmH2O durante los 5 min finales. El flujo respiratorio se midio cada 5 minutos mediante un

tubo de Fleish conectado a cada camara del sistema de pletismograffa. El volumen tidal (Vt) se obtuvo automaticamente mediante la integracion de la curva de flujo.

Se realizaron dos series de experimentos.

En el primer conjunto, se han recibido cinco muestras (1 ml cada una). El tensioactivo pulmonar administrado en 5 cada muestra es respectivamente: sin poractant alfa atomizado, sin poractant alfa atomizado a una presion de aire de 0,0, 0,2, 0,5 y 0,8 bar. El tensioactivo pulmonar se ha atomizado usando la realizacion preferida de la presente invencion.

En este conjunto de experimentos se incluyo un grupo control sin ningun tratamiento.

Todas las muestras atomizadas, que incluyen las que pasaron sin ninguna presion aplicada, resultaron tan eficaces 10 como el poractant alfa no atomizado (P <0,05, ANOVA de una via seguido por el ensayo de Tukey, Graphpad Prism). No se encontro diferencia estadfsticamente significativa entre las diferentes condiciones de atomizacion.

En el segundo conjunto, se han recibido tres muestras (1 ml cada una). El tensioactivo pulmonar administrado en cada muestra es respectivamente: poractant alfa no atomizado, poractant alfa atomizado a una presion de aire de 0,2, 0,5 y 0,8 bar. En este conjunto de experimentos se incluyeron otros dos grupos, un grupo control sin ningun 15 tratamiento y un grupo tratado con un lote de poractant alfa ya liberado al mercado. Los mismos resultados se observaron en el segundo conjunto de experimentos.

Como los resultados fueron consistentes en los dos conjuntos, los datos se han agrupado (Figura 7]. El analisis estadfstico de estos datos confirmo los resultados anteriores. En conclusion, el paso a traves del atomizador, utilizando la realizacion preferida de esta invencion, no afecta a la eficacia del poractant alfa en fetos prematuros de 20 conejo. En particular, la atomizacion a presiones entre 0,2 y 0,8 bares no afecta significativamente a la eficacia de poractant alfa y la aplicacion de 0,5 bares parece ser la mas adecuada aunque no se ha observado diferencia estadfsticamente significativa entre diferentes condiciones de atomizacion.

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REIVINDICACIONES

1. Un sistema para administrar un medicamento a pacientes que respiran espontaneamente, que comprende:

- i) un cateter flexible (101) adaptado para alcanzar la region retro-farmgea del paciente, el cateter que incluye al menos un primer canal (201) que esta adaptado para transportar en la region farmgea del paciente un flujo de medicamento lfquido y al menos un segundo canal (203) adaptado para transportar en la region farmgea del paciente un flujo de gas presurizado,

- ii) primer medio de bombeo (103) conectado a un primer extremo del al menos primer canal (201), adaptado para crear una presion baja que empuja la columna del medicamento lfquido hacia el segundo extremo del al menos primer canal (201);

- iii) segundo medio de bombeo (105) conectado al primer extremo del al menos segundo canal (203), adaptado para crear el flujo de gas presurizado;

de modo que cuando la columna de medicamento lfquido y el gas presurizado se encuentran en la cavidad farmgea, la columna de lfquido se rompe en una pluralidad de partmulas lo que causa que el medicamento atomizado sea liberado en los pulmones del paciente;

- iv) una unidad de control (109) configurada para controlar el medio de bombeo; y caracterizada porque tambien comprende:

- v) un sensor de presion (107) conectado a al menos el primer canal (201) para medir un valor indicativo de la presencia en la cavidad farmgea del paciente, tal valor es usado por la unidad de control (109) para determinar si el paciente esta en una fase de inspiracion o expiracion y en el que, en uso, el primer medio de bombeo (103) es activado selectivamente por la unidad de control (109) solo durante la fase de inspiracion.
2. El sistema de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que al menos el segundo canal incluye una pluralidad de canal (203) dispuesto alrededor del primer canal (201).
3. El sistema de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que el cateter (101) esta hecho de material plastico flexible.
4. El sistema de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que el cateter (101) incluye un andamiaje parcialmente ngido.
5. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el cateter (101) incluye medios espaciadores (205) dispuesto en su superficie externo de modo que, cuando el cateter (101) esta en el lugar para el tratamiento de aerosol, el segundo extremo del al menos primer y al menos segundo canal (201, 203) se mantienen separados de la pared de la cavidad farmgea.
6. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que al menos segundo canal (203) esta adaptado para transportar aire presurizado.
7. El sistema de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en el que el sistema esta adaptado para administrar un medicamento a neonatos prematuros que respiran espontaneamente.
8. Un programa de computadora que comprende codigo de software adaptado para realizar, cuando el programa esta ejecutado en una computadora, las etapas de

- activar selectivamente el primer medio de bombeo (103) para proporcionar en la cavidad retrofarmgea de un paciente que respira espontaneamente por medio de un cateter flexible multicanal (101) una columna de presion baja de medicamento lfquido a traves de al menos un primer canal (201) del cateter multi-canal (101);

- activar selectivamente el segundo medio de bombeo (105) para proporcionar un flujo de gas presurizado a traves de menos un segundo canal (203) del cateter multi-canal (101);

- detectar, por medio de un sensor de presion (107) que esta conectado a al menos el primer canal (201), la actividad de inspiracion del paciente;

en el que la columna de medicamento lfquido se rompe en una pluralidad de partmulas cuando la columna de lfquido y el flujo de gas presurizado se encuentran en la cavidad retrofarmgea, de modo que el medicamento atomizado se libera en los pulmones del paciente; y en el que la etapa de proporcionar el medicamento lfquido a traves de al menos un primer canal (201) del cateter multi-canal (101) se realiza solo durante la actividad de inspiracion.
9. Un kit que comprende: a) un medicamento lfquido; b) el sistema de cualquier reivindicacion 1 a 7; c) medios para ubicar y/o facilitar la introduccion del cateter (101) en la region retro-farmgea; y d) medio de recipiente para contener el medicamento lfquido, el sistema y el medio de ubicacion.