ES2709339T3 - Tratamiento de la diabetes mellitus mediante formulaciones de insulinas de acción prolongada - Google Patents

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Abstract

Una formulación farmacéutica acuosa para uso en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo I o tipo II, en la que la formulación se administra una vez al día a un paciente, y en la que el intervalo de tiempo desde la administración previa está en el intervalo de 24,5 h a 28 h o en el intervalo de 20 h a 23,5 h, al menos dos días por semana, y en la que el intervalo de tiempo promedio desde la administración previa es aproximadamente 24 h, comprendiendo dicha formulación 300 U/ml [equimolar a 300 UI de insulina humana] de insulina glargina.

Description

DESCRIPCION
Tratamiento de la diabetes mellitus mediante formulaciones de insulinas de accion prolongada.
La solicitud se refiere a una formulacion farmaceutica acuosa para uso en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo I o tipo II, en el que el tratamiento reduce el riesgo de hipoglucemia nocturna, comprendiendo dicha formulacion 300 U/ml [equimolar a 300 UI de insulina humana] de insulina glargina.
La insulina glargina es 31B-32B-Di-Arg insulina humana, un analogo de insulina humana, con sustitucion adicional de asparagina en la posicion A21 por glicina.
El documento WO2008/013938 A2 describe una formulacion farmaceutica acuosa que comprende insulina glargina en una concentracion de 684 U/ml.
La metformina es un agente hipoglucemiante tipo biguanida usado en el tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes mellitus de tipo 2) que no responde a la modificacion de la dieta. La metformina mejora el control glucemico mejorando la sensibilidad a la insulina y disminuyendo la absorcion intestinal de glucosa. La metformina normalmente se administra por via oral.
Lantus® es un producto de insulina que contiene insulina glargina que proporciona suministro de insulina basal durante 24 horas despues de la inyeccion subcutanea de una sola dosis.
El efecto glucodinamico de Lantus® se distingue de otros productos de insulina actualmente comercializados en virtud de una absorcion retrasada y predecible de la insulina glargina del sitio de inyeccion subcutanea que da como resultado un perfil suave de accion y concentracion-tiempo de 24 horas sin un pico definido. Lantus® se desarrollo para satisfacer la necesidad medica de un producto de insulina de accion prolongada que se pueda administrar como una sola inyeccion diaria para dar un control de glucosa en sangre normal o casi normal, con un perfil de insulina basal que es tan suave como es posible a lo largo de un periodo de 24 horas. Dicha preparacion proporciona un buen control de la glucosa en la sangre todo el dia, a la vez que minimiza la tendencia a producir hipoglucemia vista con otras preparaciones de insulina con un efecto de “pico” mas definido.
Un numero considerable de pacientes, en particular los que tienen una mayor resistencia a la insulina debido a la obesidad, usan dosis grandes para controlar la glucosa en la sangre. Por ejemplo, una dosis de 100 U requiere la inyeccion de 1 ml de Lantus® U100, lo que puede producir alguna incomodidad; cada ml de Lantus® U100 contiene 100 U (3,6378 mg) de insulina glargina. Para reducir el volumen de inyeccion, se ha desarrollado una formulacion que contiene 300 U de insulina glargina por ml.
El proposito del estudio multicentrico, aleatorizado, de etiqueta abierta, de grupos paralelos, descrito en el Ejemplo 1, era comparar la eficacia y seguridad de la insulina glargina U300 con la de Lantus, ambas administradas por via subcutanea (S.C.) una vez al dia como parte de un regimen de insulina de bolo basal en pacientes con diabetes de tipo 2. Los pacientes con diabetes de tipo 2 y glucohemoglobina A1c (HbA1c) en el intervalo de 7% a 10%, que se inyectaban al menos 42 U de Lantus U100 o equivalentes de insulina protamina neutra de Hagedorn (NPH) en un regimen de insulina basal mas en las comidas, fueron idoneos para el estudio. Estos pacientes con dosis relativamente altas de insulina basal se beneficiarian del volumen de inyeccion menor de una formulacion de insulina U300 comparado con las formulaciones U100.
Cada ml de insulina glargina U300 contiene 300 U (10,9134 mg) de insulina glargina. Esta formulacion permitiria a los pacientes inyectar el mismo numero de unidades de insulina glargina con una tercera parte de volumen de inyeccion. Esta formulacion tambien se denomina en la presente memoria HOE901-U300.
En el estudio descrito en el Ejemplo 1, los pacientes se estratificaron por su HbA1c (<8,0%; >8,0%). El analisis principal de eficacia ensayaba la ausencia de inferioridad de la insulina glargina U300 comparada con Lantus, en terminos de cambio de la HbA1c desde el valor inicial al final (programado el mes 6; margen de ausencia de inferioridad 0,4% unidades de HbA1c). La HbA1c refleja la glucemia media a lo largo de varios meses, y tiene un valor predictivo grande para las complicaciones diabeticas. La duracion de 6 meses del tratamiento del estudio se considera que es suficiente para lograr condiciones de equilibrio con la insulina glargina U300 despues de pasar de Lantus o insulina NPH, permitiendo una evaluacion adecuada de los cambios dependientes del tiempo en la HbA1c y el riesgo concomitante de hipoglucemia.
Los criterios de valoracion secundarios principales incluian hipoglucemia nocturna. La hipoglucemia es el factor limitante critico en el tratamiento glucemico de la diabetes tanto a corto como a largo plazo. A pesar de mejoras firmes en el tratamiento glucemico de la diabetes, los datos basados en poblacion indican que la hipoglucemia continua siendo un problema principal para las personas con diabetes tanto de tipo 1 como de tipo 2 (American diabetes association, workgroup on hypoglycemia: Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care 28(5), 2005, 1245-1249).
En el estudio descrito en el Ejemplo 1, se encontro sorprendentemente que mediante el tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 2 con una formulacion de insulina glargina U300, se puede reducir significativamente el riesgo de un acontecimiento hipoglucemico nocturno comparado con el tratamiento con Lantus® U100. La incidencia de pacientes con al menos una hipoglucemia nocturna grave y/o confirmada entre el inicio de la semana 9 y el mes 6 era mas baja en el grupo de U300 [136/404 (33,7%)] que en el grupo de Lantus [180/400 (45,0%)] (vease la Tabla 6). La superioridad de U300 frente a Lantus se mostro con un riesgo relativo de 0,75 (CI del 95% [0,63, 0,89]) (p = 0,0010).
El Ejemplo 2 describe un ensayo clinico que compara la eficacia y seguridad de una formulacion de insulina glargina U300 (HOE901-U300) y Lantus® U 100, ambos en combinacion con un farmaco o farmacos antihiperglucemicos en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2.
En el Ejemplo 2, se demostro la ausencia de inferioridad de U300 frente a Lantus con la diferencia media por minimos cuadrados en HbA1c frente a Lantus de -0,01% (CI del 95% [-0,139; 0,119]) (Tabla 26). El cambio medio por minimos cuadrados en SMPG preinyeccion era similar en los grupos de U300 (-0,56 mmol/l) y Lantus (-0,51 mmol/l) (Tabla 28).
El Ejemplo 2 confirmaba que mediante el tratamiento con una formulacion de insulina glargina U300, se puede reducir significativamente el riesgo de un acontecimiento hipoglucemico nocturno comparado con el tratamiento con Lantus® U100. En un grupo de pacientes diferente, en concreto pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 no controlados de forma adecuada con farmaco o farmacos antihiperglucemicos solos, se encontro sorprendentemente que la incidencia de pacientes con al menos una hipoglucemia nocturna grave y/o confirmada era menor en el grupo de U300 [87/403 (21,6%)] que en el grupo de Lantus [113/405 (27,9%)] (vease la Tabla 27). La superioridad de U300 frente a Lantus se mostro con un riesgo relativo de 0,77 (CI del 95% [0,61,0,99]) (p = 0,0380).
El Ejemplo 3 compara intervalos de dosificacion adaptables con intervalos de dosificacion fijos de la administracion una vez al dia de una formulacion de insulina glargina U300 en combinacion con insulina en las comidas. El Ejemplo 3 es un subestudio del ensayo descrito en el ejemplo 1. No se vieron efectos negativos en la HbA1c (Tabla 50) ni en la glucosa plasmatica en ayunas (Tabla 51). La incidencia general de la hipoglucemia era similar en ambos regimenes, independientemente de la categoria de hipoglucemia (Tabla 53).
El Ejemplo 6 compara intervalos de dosificacion adaptables con intervalos de dosificacion fijos de la administracion una vez al dia de una formulacion de insulina glargina U300 en combinacion con farmaco o farmacos antihiperglucemicos orales. El Ejemplo 6 es un subestudio del ensayo descrito en el ejemplo 2. No se vieron efectos negativos en HbA1c (Tabla 67) ni en la glucosa plasmatica en ayunas (Tabla 68). La incidencia general de la hipoglucemia era similar en ambos regimenes independientemente de la categoria de hipoglucemia (Tabla 70). Un aspecto de la presente invencion se refiere a una formulacion farmaceutica acuosa para uso en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo I o tipo II, en el que el tratamiento reduce el riesgo de hipoglucemia nocturna, comprendiendo dicha formulacion 300 U/ml [equimolar a 300 UI de insulina humana] de insulina glargina.
La formulacion de la presente invencion puede reducir la incidencia de hipoglucemia nocturna cuando se administra a un paciente con diabetes mellitus, como se describe en la presente memoria. La “reduccion de la incidencia de hipoglucemia nocturna” incluye la reduccion del numero de acontecimientos hipoglucemicos nocturnos, y/o la gravedad de los acontecimientos hipoglucemicos nocturnos. La formulacion como se describe en la presente memoria es adecuada para uso en la reduccion de la incidencia de la hipoglucemia nocturna.
La formulacion de la presente invencion puede prevenir la hipoglucemia nocturna cuando se administra a un paciente con diabetes mellitus, como se describe en la presente memoria. La “prevencion de la hipoglucemia nocturna” incluye la reduccion del numero de acontecimientos hipoglucemicos nocturnos y/o la gravedad de los acontecimientos hipoglucemicos nocturnos. La formulacion como se describe en la presente memoria es adecuada para uso en la prevencion de la hipoglucemia nocturna.
La formulacion de la presente invencion es adecuada para uso en la reduccion del numero de acontecimientos hipoglucemicos nocturnos y/o la gravedad de los acontecimientos hipoglucemicos nocturnos.
En la presente invencion, la hipoglucemia es una afeccion en la que un paciente con diabetes mellitus de tipo 2 experimenta una concentracion de glucosa en plasma inferior a 70 mg/dl (o inferior a 3,9 mmol/l), inferior a 60 mg/dl (o inferior a 3,3 mmol/l), inferior a 54 mg/dl (o inferior a 3,0 mmol/l), inferior a 50 mg/dl, inferior a 40 mg/dl, o inferior a 36 mg/dl.
En la presente invencion, la “hipoglucemia sintomatica” o “acontecimiento hipoglucemico sintomatico” es una afeccion asociada con un sintoma clinico que es resultado de la hipoglucemia, en el que la concentracion de glucosa en plasma puede ser inferior a 70 mg/dl (o inferior a 3,9 mmol/l), inferior a 60 mg/dl (o inferior a 3,3 mmol/l), inferior a 54 mg/dl (o inferior a 3,0 mmol/l), inferior a 50 mg/dl, o inferior a 40 mg/dl. Un sintoma clinico puede ser, por ejemplo, sudoracion, palpitaciones, hambre, inquietud, ansiedad, fatiga, irritabilidad, dolor de cabeza, perdida de concentracion, somnolencia, trastornos psiquiatricos, trastornos visuales, defectos sensoriales transitorios, defectos motores transitorios, confusion, convulsiones, y coma. En el metodo de la presente invencion, se pueden seleccionar uno o mas sintomas clinicos de hipoglucemia sintomatica, como se indica en la presente memoria. La hipoglucemia sintomatica puede estar asociada con una pronta recuperacion despues de la administracion oral de hidratos de carbono.
En la presente invencion, la “hipoglucemia sintomatica grave” o “acontecimiento hipoglucemico sintomatico grave” es una afeccion con un sintoma clinico, como se indica en la presente memoria, que es resultado de la hipoglucemia, en el que la concentracion de glucosa en plasma puede ser inferior a 70 mg/dl (o inferior a 3,9 mmol/l), inferior a 54 mg/dl (o inferior a 3,0 mmol/l) o inferior a 36 mg/dl (o inferior a 2,0 mmol/l). La hipoglucemia sintomatica grave puede estar asociada con deterioro neurologico agudo que resulta del acontecimiento hipoglucemico. En una hipoglucemia sintomatica grave, el paciente puede requerir ayuda de otra persona para administrar activamente hidratos de carbono, glucagon, u otras acciones de resucitacion. Estos episodios pueden estar asociados con suficiente neuroglucopenia para inducir convulsiones, perdida del conocimiento o coma. Las mediciones de glucosa plasmatica pueden no estar disponibles durante tal acontecimiento, pero la recuperacion neurologica atribuible a la restauracion de la glucosa plasmatica al nivel normal se considera suficiente evidencia de que el acontecimiento fue inducido por una concentracion baja de glucosa en plasma.
La definicion de hipoglucemia sintomatica grave puede incluir todos los episodios en los que el deterioro neurologico es suficientemente grave para prevenir el autotratamiento, y que por lo tanto, se piensa que pone a los pacientes en riesgo de lesionarse ellos mismos o a otros. El deterioro neurologico agudo puede ser al menos uno seleccionado de somnolencia, trastornos psiquiatricos, trastornos visuales, defectos sensoriales transitorios, defectos motores transitorios, confusion, convulsiones, y coma. “Requiere ayuda” significa que el o la paciente no puede ayudarse a si mismo o a si misma. Ayudar a un paciente por amabilidad, cuando no requiere ayuda, no debe considerase un incidente que “requiere ayuda”.
La hipoglucemia sintomatica grave puede estar asociada con la pronta recuperacion despues de la administracion oral de hidratos de carbono, glucosa intravenosa, o/y glucagon.
En la presente invencion, “hipoglucemia sintomatica comprobada” o “acontecimiento hipoglucemico sintomatico comprobado” es un acontecimiento durante el cual los sintomas tipicos de hipoglucemia estan acompanados de una concentracion de glucosa en plasma medida de <70 mg/dl (£3,9 mmol/l), o menor o igual que 54 mg/dl (£3,0 mmol/l). Los sintomas clinicos que se consideran resultado de un episodio de hipoglucemia son, por ejemplo, aumento de la sudoracion, nerviosismo, astenia/debilidad, temblores, mareos, aumento del apetito, palpitaciones, dolor de cabeza, trastornos del sueno, confusion, convulsiones, perdida del conocimiento, coma.
En la presente invencion, “hipoglucemia asintomatica” o “acontecimiento hipoglucemico asintomatico” es un acontecimiento que no va acompanado de sintomas tipicos de hipoglucemia sino con una concentracion de glucosa en plasma medida menor o igual que 70 mg/dl (3,9 mmol/l), o menor o igual que 54 mg/dl (3,0 mmol/l).
En la presente invencion, la “hipoglucemia sintomatica probable” o “acontecimiento hipoglucemico sintomatico probable” es un acontecimiento durante el cual los sintomas de la hipoglucemia no van acompanados de una determinacion de la glucosa plasmatica, pero es causada probablemente por una concentracion de glucosa en plasma menor o igual que 70 mg/dl (o menor o igual que 3,9 mmol/l), o menor o igual que 54 mg/dl (o menor o igual que 3,0 mmol/l); los sintomas tratados con hidratos de carbono orales sin una prueba de glucosa plasmatica.
En la presente invencion, la “hipoglucemia relativa” o “acontecimiento hipoglucemico relativo” es un acontecimiento durante el cual la persona con diabetes refiere cualquiera de los sintomas tipicos de la hipoglucemia, e interpreta los sintomas como indicativos de hipoglucemia, pero con una concentracion de glucosa en plasma medida mayor que 70 mg/dl (o mayor que 3,9 mmol/l).
En la presente invencion, la “hipoglucemia nocturna” o “acontecimiento hipoglucemico nocturno” es cualquier hipoglucemia de las categorias de hipoglucemia descritas antes que se producen por la noche. La “hipoglucemia nocturna” se puede definir por la hora del reloj. En particular, la hipoglucemia nocturna es una hipoglucemia que se produce entre las 00:00 y las 05:59 a.m. horas. El paciente puede estar despierto o puede despertarse debido al acontecimiento. El paciente tambien puede dormir durante el acontecimiento.
En la presente invencion, la “hipoglucemia diurna” o “acontecimiento hipoglucemico diurno” es en particular cualquier hipoglucemia de las categorias de hipoglucemia descritas antes que se produce entre las 6:00 a.m. y las 23:59. En la presente invencion, la hipoglucemia nocturna puede ser una hipoglucemia sintomatica, una hipoglucemia sintomatica grave, una hipoglucemia sintomatica comprobada, una hipoglucemia sintomatica probable, una hipoglucemia sintomatica relativa, o una hipoglucemia asintomatica. Se prefiere una hipoglucemia sintomatica, mas preferiblemente una hipoglucemia sintomatica grave.
“Reducir el riesgo de hipoglucemia”, como se usa en la presente memoria, puede incluir reducir la incidencia de hipoglucemia. La incidencia de hipoglucemia por paciente por ano se puede calcular, por paciente, como: 365,25 x (numero de episodios de hipoglucemia)/(numero de dias expuesto), y resumir por tipo de acontecimiento y grupo de tratamiento. “Reducir el riesgo de hipoglucemia”, como se usa en la presente memoria, puede incluir ademas la prevencion de la hipoglucemia en un paciente, cuando la formulacion descrita en la presente memoria se administra a un paciente con diabetes mellitus, como se describe en la presente memoria. “Reducir el riesgo de hipoglucemia”, como se usa en la presente memoria, puede incluir ademas la reduccion del numero de acontecimientos hipoglucemicos nocturnos, y/o la gravedad de los acontecimientos hipoglucemicos nocturnos.
Los Ejemplos 3 y 6 demuestran que la adaptacion ocasional de intervalos de inyeccion de insulina glargina U300 no tiene efectos negativos en la HbA1c (Tablas 50 y 67) ni en la glucosa plasmatica en ayunas (Tablas 51 y 69). La incidencia global de hipoglucemia era similar en la administracion por intervalos de dosificacion adaptables y en la administracion por un intervalo de dosificacion fijo, independientemente de la categoria de la hipoglucemia (Tablas 53 y 70).
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una formulacion farmaceutica acuosa a administrar en intervalos de tiempo adaptables.
Este aspecto se refiere a una formulacion farmaceutica acuosa para uso en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo I o tipo II, en el que la formulacion se administra una vez al dia a un paciente, y en el que el intervalo de tiempo desde la administracion previa esta en el intervalo de 24,5 h a 28 h o en el intervalo de 20 h a 23,5 h, al menos dos dias por semana, y en el que el intervalo de tiempo promedio desde la administracion previa es aproximadamente 24 h, comprendiendo dicha formulacion 300 U/ml [equimolar a 300 UI de insulina humana] de insulina glargina.
Como se usa en la presente memoria, el intervalo de tiempo desde la administracion previa es el intervalo de tiempo entre dos administraciones consecutivas, en particular inyecciones.
En el regimen de tratamiento, la formulacion se puede administrar en un intervalo de tiempo alrededor de un horario fijo, por ejemplo alrededor de un horario fijo por la tarde o por la manana. El intervalo de tiempo promedio desde la administracion previa puede ser aproximadamente 24 h (vease la Tabla 46). Un intervalo de “aproximadamente 24 h” se refiere en particular a un intervalo de 24 h /-10 min., un intervalo de 24 h /-20 min., o un intervalo de 24 h /-30 min. El intervalo de tiempo promedio se puede calcular, por ejemplo, semanalmente, mensualmente, o dos o tres meses, o se puede calcular en una base de tiempo mas larga.
La Tabla 47 describe la observancia de la pauta posologica en los pacientes del grupo de ensayo y del grupo de control en el Ejemplo 3. Se describe el % de inyecciones por pacientes en diferentes categorias de intervalos de dosificacion. En el grupo de control (intervalo de dosificacion fijo de 24 h), se inyectaron aproximadamente 88% de las dosis de U300 en un intervalo de 23 a 25 h desde la inyeccion previa. Aproximadamente 12% de las dosis se inyectaron en un intervalo menor de 23 h o mayor de 25 h. Teniendo en cuenta una inyeccion al dia, se dosifico a los pacientes la formulacion U300 en un intervalo menor de 23 h o mayor de 25 h, menos de un dia por semana. En el grupo de ensayo (intervalo de dosificacion adaptable), aproximadamente 63% de las dosis de U300 se inyectaron en un intervalo de 23 a 25 h desde la inyeccion previa. Aproximadamente 37% de las dosis se inyectaron en un intervalo menor de 23 h o mayor de 25 h. Teniendo en cuenta una inyeccion al dia, se dosifico a los pacientes la formulacion U300 en un intervalo menor de 23 h o mayor de 25 h, dos o tres dias por semana.
La formulacion acuosa se puede administrar con el intervalo de tiempo especificado en la presente memoria, al menos dos dias por semana, al menos tres dias por semana, al menos cuatro dias por semana, o al menos cinco dias por semana. La formulacion acuosa se puede administrar con el intervalo de tiempo especificado en la presente memoria, como maximo cinco dias por semana, como maximo cuatro dias por semana, o como maximo tres dias por semana. Mas en particular, la formulacion acuosa se administra con el intervalo de tiempo especificado en la presente memoria dos o tres dias por semana, o de dos a tres dias por semana.
La “adaptacion ocasional” significa en particular que la formulacion acuosa se administra dos o tres dias por semana con el intervalo de tiempo especificado en la presente memoria.
Los “dias por semana”, como se indica en la presente memoria, se pueden calcular, por ejemplo, semanalmente, mensualmente, o basandose en dos o tres meses, o se pueden calcular basandose en un periodo de tiempo mayor. Los “intervalos de inyeccion adaptables” significa que el intervalo de tiempo desde la inyeccion previa es variable dentro de un intervalo de tiempo predeterminado. El intervalo de tiempo desde la administracion previa puede estar en el intervalo de 24,5 h a 28 h, o en el intervalo de 20 h a 23,5 h. En particular, el intervalo de tiempo desde la administracion previa esta en el intervalo de 25 h a 28 h, o en el intervalo de 20 h a 23 h.
El intervalo de tiempo desde la administracion previa tambien puede estar en el intervalo de 25 h a 27 h, o en el intervalo de 21 h a 23 h.
El intervalo de tiempo desde la administracion previa tambien puede estar en el intervalo de 25 h a 26,5 h, o en el intervalo de 21,5 h a 23 h.
En este aspecto, los excipientes de la formulacion pueden ser excipientes como se describen en la presente memoria. El paciente que se va a tratar puede ser un paciente como se describe en la presente memoria.
El regimen de tratamiento de intervalos de tiempo adaptables, como se describe en la presente memoria, se puede combinar con la reduccion del riesgo de hipoglucemia nocturna, como se describe en la presente memoria.
La formulacion para uso en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 1 o 2 administrada en intervalos de tiempo adaptables, como se describe en la presente memoria, se puede combinar con el uso en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 1 o 2 con reduccion del riesgo de hipoglucemia nocturna, como se describe en la presente memoria.
En la presente invencion, la normoglucemia puede referirse a una concentracion plasmatica en sangre de glucosa de 70 mg/dl a 140 mg/dl (que corresponde a 3,9 mmol/l a 7,8 mmol/l).
El paciente que se va a tratar mediante la formulacion como se describe en la presente memoria, puede ser un paciente con diabetes mellitus de tipo I o II. Preferiblemente, el paciente es un paciente con diabetes mellitus de tipo II.
La formulacion farmaceutica de la presente invencion se puede administrar en combinacion con al menos un agente antihiperglucemico. En particular, el al menos un antihiperglucemico es metformina o/y una de sus sales farmaceuticamente aceptables. La metformina es el nombre comun internacional de la 1,1 -dimetilbiguanida (numero CAS 657-24-9). En la presente invencion, el termino “metformina” incluye cualquiera de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En la presente invencion, la metformina se puede administrar por via oral. El experto en la tecnica conoce formulaciones de metformina adecuadas para el tratamiento de la diabetes mellitus por administracion oral. La metformina se puede administrar a un paciente que lo necesite, en una cantidad suficiente para inducir un efecto terapeutico. La metformina se puede administrar en una dosis de al menos 1,0 g/dia o al menos 1,5 g/dia. Para la administracion oral, la metformina se puede formular en una forma farmaceutica solida, tal como un comprimido o pastilla. La metformina se puede formular con cualesquiera vehiculos, adyuvantes y/o sustancias auxiliares farmaceuticamente aceptables.
La formulacion de la presente invencion y la metformina se pueden administrar por diferentes vias de administracion. La metformina se puede administrar por via oral, y la formulacion de la presente invencion se puede administrar por via parenteral.
El paciente que se va a tratar con la formulacion de la presente invencion puede ser un paciente que padece de diabetes mellitus de tipo 2, en el que la diabetes de tipo 2 no es controlada de forma adecuada mediante el tratamiento con solo al menos un antihiperglucemico. El antihiperglucemico puede ser la metformina, en el que la administracion no controla adecuadamente la diabetes mellitus de tipo 2, por ejemplo despues de tratamiento durante al menos 2 o al menos 3 meses, por ejemplo con una dosis de al menos 1,0 g/dia o al menos 1,5 g/dia de metformina.
En la presente invencion, un paciente con diabetes de tipo 2 no es controlado de forma adecuada si al menos un parametro fisiologico que describe la concentracion de glucosa en la sangre (por ejemplo, el valor de HbA1c, la SMPG preinyeccion o/y la concentracion de glucosa en plasma en ayunas) supera los valores normoglucemicos, como se describe en la presente memoria. En particular, un paciente con diabetes de tipo 2 que no es controlado de forma adecuada puede tener
(i) un valor de HbA1c en el intervalo de 7% a 10% o incluso mayor,
(ii) una SMPG preinyeccion de al menos 9 mmol/l, o/y
(iv) una glucosa plasmatica en ayunas de al menos 8,0 mmol/l.
El paciente que se va a tratar mediante la formulacion como se describe en la presente memoria puede tener un valor de HbA1c en el intervalo de 7% a 10% al inicio del tratamiento. Mas en particular, el paciente que se va a tratar puede tener un valor de HbA1c de al menos 8%, o un valor de HbA1c en el intervalo de 8% a 10% al inicio del tratamiento de la presente invencion.
El paciente que se va a tratar mediante la formulacion como se describe en la presente memoria puede ser un sujeto adulto. El paciente puede tener una edad de al menos 50 anos, al menos 57 anos, al menos 58 anos, al menos 59 anos, al menos 60 anos, al menos 65 anos, al menos 70 anos, o al menos 75 anos al inicio del tratamiento de la presente invencion.
El paciente que se va a tratar mediante la formulacion como se describe en la presente memoria puede ser un sujeto obeso al inicio del tratamiento de la presente invencion. En la presente invencion, un sujeto obeso puede tener un indice de masa corporal (IMC) de al menos 30 kg/m2, al menos 31 kg/m2, al menos 32 kg/m2, al menos 33 kg/m2, al menos 34 kg/m2, al menos 35 kg/m2, al menos 36 kg/m2, al menos 37 kg/m2, al menos 38 kg/m2, al menos 39 kg/m2 o al menos 40 kg/m2 al inicio del tratamiento. Se prefiere que el paciente tenga un IMC de al menos 34 kg/m2 o de al menos 36 kg/m2 al inicio del tratamiento.
El paciente que se va a tratar mediante la formulacion como se describe en la presente memoria puede tener un riesgo mayor de hipoglucemia, en particular un paciente de diabetes de tipo 2 que ha experimentado al menos un acontecimiento hipoglucemico.
El paciente que se va a tratar mediante la formulacion como se describe en la presente memoria puede haber recibido una insulina directamente antes del tratamiento como se describe en la presente memoria. En particular, el paciente puede haber recibido una insulina basal, por ejemplo con una dosis de al menos 32 U/dia o al menos 42 U/dia. En la presente invencion, se puede considerar cualquier tratamiento previo con una insulina basal. En particular, la insulina basal se puede seleccionar de insulina glargina, Detemir, NPH, Lente, Ultralente, Novolin, Humalog, y mezclas de las mismas. La mezcla puede comprender dos insulinas basales diferentes. Por ejemplo, se puede usar una mezcla que comprende Detemir y Glargina, o una mezcla que comprende NPH y Novolin. Preferiblemente, la insulina basal es insulina Glargina, o una mezcla que comprende insulina Glargina. En la presente invencion, la “insulina basal” incluye sus sales farmaceuticamente aceptables adecuadas.
El paciente que se va a tratar mediante la formulacion como se describe en la presente memoria puede haber recibido una insulina de accion corta en las comidas, directamente antes del tratamiento como se describe en la presente memoria. La insulina de accion corta en las comidas puede ser un analogo de insulina, por ejemplo insulina glulisina, insulina lispro, o insulina aspart.
La formulacion como se describe en la presente memoria se puede administrar una o dos veces al dia. En particular, la formulacion como se describe en la presente memoria se puede administrar una vez al dia, por ejemplo por la tarde. La formulacion como se describe en la presente memoria se puede administrar una vez al dia por la tarde a una hora predeterminada.
El paciente puede recibir adicionalmente una insulina de accion corta en las comidas. La insulina de accion corta en las comidas puede ser un analogo de insulina, por ejemplo insulina glulisina, insulina lispro o insulina aspart.
El paciente que se va a tratar mediante la formulacion de la presente invencion puede tener una concentracion de glucosa plasmatica autocontrolada (SMPG) de preinyeccion de al menos 9 mmol/l, al menos 10 mmol/l, al menos 10,5 mmol/l, o al menos 11 mmol/l al inicio del tratamiento de la presente invencion. En la presente invencion, la glucosa plasmatica autocontrolada puede ser una SMPG en ayunas o SMPG preinyeccion (por ejemplo, medida 30 minutos antes de la inyeccion de la formulacion descrita en la presente memoria).
El paciente que se va a tratar puede tener una concentracion de glucosa plasmatica en ayunas de al menos 7 mmol/l, al menos 7,5 mmol/l, al menos 8 mmol/l, al menos 8,5 mmol/l, o al menos 9 mmol/l al inicio del tratamiento de la presente invencion.
El estudio clinico descrito en la presente memoria se llevo a cabo con una formulacion de insulina glargina U 300. 1 ml de formulacion de insulina glargina U 300 contiene 10,913 mg de 21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg insulina humana [equimolar a 300 UI de insulina humana], 90 mg de cinc, 2,7 mg de m-cresol, 20 mg de glicerol al 85%, HCl y NaOH a pH 4,0; densidad relativa 1,006 g/ml.
Sin embargo, son posibles variaciones en relacion con el tipo de excipientes y sus concentraciones.
La formulacion farmaceutica contiene 300 U/ml de insulina glargina [equimolar a 300 UI de insulina humana].
Se pueden anadir tensioactivos a la formulacion farmaceutica, por ejemplo, entre otros, tensioactivos no ionicos. En particular, se prefieren los tensioactivos farmaceuticos habituales, tales como, por ejemplo: esteres de acidos grasos y parciales y eteres de alcoholes polihidroxilados tales como glicerol, sorbitol y similares (Span®, Tween®, en particular Tween® 20 y Tween® 80, Myrj®, Brij®), Cremophor® o poloxameros. Los tensioactivos estan presentes en la composicion farmaceutica en una concentracion de 5 - 200 mg/ml, preferiblemente de 5 - 120 mg/ml, y en particular preferiblemente de 20 - 75 mg/ml.
La formulacion puede contener ademas conservantes (por ejemplo, fenol, m-cresol, p-cresol, parabenos), agentes isotonicos (por ejemplo, manitol, sorbitol, lactosa, dextrosa, trehalosa, cloruro de sodio, glicerol), sustancias amortiguadoras, sales, acidos y alcalis, y tambien excipientes adicionales. Estas sustancias pueden estar presentes en cada caso individualmente o alternativamente como mezclas.
Pueden estar presentes glicerol, dextrosa, lactosa, sorbitol y manitol en la preparacion farmaceutica en una concentracion de 100 - 250 mM, NaCl en una concentracion de hasta 150 mM. Las sustancias amortiguadoras, tales como, por ejemplo, amortiguador de fosfato, acetato, citrato, arginina, glicilglicina o TRIS (es decir, 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), y sales correspondientes, estan presentes en una concentracion de 5 - 250 mM, preferiblemente 10 - 100 mM. Excipientes adicionales pueden ser, entre otros, sales o arginina.
La concentracion de cinc de la formulacion esta en el intervalo de la concentracion que se alcanza por la presencia de 0 - 1000 mg/ml, preferiblemente 20 - 400 mg/ml de cinc, mas preferiblemente 90 mg/ml. Sin embargo, el cinc puede estar presente en forma de cloruro de cinc, pero la sal no esta limitada al cloruro de cinc.
En la formulacion farmaceutica, el glicerol y/o manitol pueden estar presentes en una concentracion de 100 - 250 mmol/l, y/o el NaCl esta presente preferiblemente en una concentracion de hasta 150 mmol/l.
En la formulacion farmaceutica, una sustancia amortiguadora puede estar presente en una concentracion de 5 - 250 mmol/l.
Un objeto adicional de la invencion es una formulacion farmaceutica de insulina para uso como se describe en la presente memoria, que contiene aditivos adicionales tales como, por ejemplo, sales que retrasan la liberacion de insulina. Las mezclas de dichas insulinas de liberacion retardada con formulaciones descritas anteriormente estan incluidas en la presente memoria.
Un objeto adicional de la invencion se refiere a un metodo para producir dichas formulaciones farmaceuticas para uso como se describe en la presente memoria. Para producir las formulaciones, los ingredientes se disuelven en agua, y el pH se ajusta usando HCl y/o NaOH. Igualmente, un objeto adicional de la invencion se refiere al uso de dichas formulaciones para el tratamiento de la diabetes mellitus.
Un objeto adicional de la invencion se refiere al uso o la adicion de tensioactivos como estabilizantes durante el procedimiento para la produccion de insulina, analogos de insulina o derivados de insulina o sus preparaciones. La invencion se refiere ademas a una formulacion como se ha descrito antes, que comprende ademas tambien un peptido similar al glucagon tipo 1 (GLP1) o un analogo o derivado del mismo, o exendina-3 o 4 o un analogo o derivado de la misma, preferiblemente exendina-4.
La invencion se refiere ademas a una formulacion como se ha descrito antes, en la que un analogo de la exendina-4 se selecciona de un grupo que comprende
H-desPro36-exendina-4-Lys6-NH2 (Lixisenatida, AVE0010).
Ademas, la formulacion tambien puede comprender un analogo de exendina-4, tal como, por ejemplo, lixisentatida, exenatida y liraglutida. Estos analogos de exendina-4 estan presentes en la formulacion en el intervalo de 0,1 mg a 10 mg por U de insulina glargina, preferiblemente de 0,2 a 1 mg por U de insulina glargina, y mas preferiblemente de 0,25 mg a 0,7 mg por U de insulina glargina. Se prefiere la lixisenatida.
Adicionalmente, la formulacion farmaceutica acuosa puede comprender uno o mas excipientes seleccionados de un grupo que comprende cinc, m-cresol, glicerol, polisorbato 20 y sodio. Especificamente, la formulacion farmaceutica acuosa puede comprender 90 mg/ml de cinc, 2,7 mg/ml de m-cresol y 20 mg/ml de glicerol al 85%. Opcionalmente, la formulacion farmaceutica acuosa puede comprender 20 mg/ml de polisorbato 20.
El pH de la formulacion farmaceutica acuosa como se describe en la presente memoria puede ser 4,6 o inferior, preferiblemente 4,5 o inferior.
El pH de la formulacion farmaceutica acuosa como se describe en la presente memoria tambien puede estar en el intervalo de 3,4 a 4,6, preferiblemente en el intervalo de 4 a 4,5.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un metodo para el tratamiento de una enfermedad o afeccion como se describe en la presente memoria, en particular un metodo para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo I o II, que comprende administrar a dicho paciente la composicion farmaceutica acuosa de la presente invencion a un paciente diabetico, en el que el tratamiento reduce el riesgo de hipoglucemia nocturna. El metodo preferiblemente se refiere al tratamiento de la diabetes mellitus de tipo II. Se prefiere entre los diferentes intervalos de concentracion descritos, una concentracion de 300 U/ml. Ademas, la formulacion farmaceutica acuosa tambien puede comprender cinc, m-cresol, glicerol, polisorbato 20 y sodio, y mezclas de los mismos, en los intervalos descritos en la presente memoria en relacion con la formulacion farmaceutica acuosa de la presente invencion. En una realizacion preferida, la formulacion farmaceutica acuosa tambien comprende 0,1 mg a 10 mg de lixisenatida por U de insulina glargina. La hipoglucemia nocturna puede ser cualquier hipoglucemia nocturna, como se define en la presente memoria. El paciente puede ser cualquier paciente como se define en la presente memoria.
La insulina se administra preferiblemente una vez al dia, pero se puede administrar dos veces al dia segun sea necesario. Los requisitos de dosificacion estan en funcion de las necesidades del paciente individual determinadas por que se alcancen los niveles de glucosa en sangre normales o aceptables.
El metodo tambien puede ser un metodo de tratamiento de la diabetes mellitus de tipo I o tipo II en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una composicion farmaceutica acuosa como se describe en la presente memoria, en el que la formulacion se administra una vez al dia, y en el que el intervalo de tiempo desde la administracion previa esta en el intervalo de 24,5 h a 28 h o en el intervalo de 20 h a 23,5 h, al menos dos dias por semana, y en el que el intervalo de tiempo promedio desde la administracion previa es aproximadamente 24 h. El intervalo de tiempo puede ser un intervalo de tiempo como se define en la presente memoria. La formulacion acuosa se puede administrar al menos tres dias por semana, al menos cuatro dias por semana o al menos cinco dias por semana, con el intervalo de tiempo especificado en la presente memoria. El metodo preferiblemente se refiere al tratamiento de la diabetes mellitus de tipo II. Se prefiere entre los diferentes intervalos de concentracion descritos, una concentracion de 300 U/ml. Ademas, la formulacion farmaceutica acuosa tambien puede comprender cinc, mcresol, glicerol, polisorbato 20 y sodio, y mezclas de los mismos, en los intervalos descritos en la presente memoria en relacion con la formulacion farmaceutica acuosa de la presente invencion. En una realizacion preferida, la formulacion farmaceutica acuosa tambien comprende 0,1 mg a 10 mg de lixisenatida por U de insulina glargina. El paciente puede ser cualquier paciente como se define en la presente memoria.
El metodo de tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 1 o 2 administrado en intervalos de tiempo adaptables, como se describe en la presente memoria, se puede combinar con el metodo de tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 1 o 2 con reduccion del riesgo de hipoglucemia nocturna, como se describe en la presente memoria.
La insulina se administra preferiblemente una vez al dia, pero se puede administrar dos veces al dia segun sea necesario. Los requisitos de dosificacion estan en funcion de las necesidades del paciente individual determinadas por que se alcancen los niveles de glucosa en sangre normales o aceptables.
Otro aspecto se refiere al uso de una formulacion acuosa como se describe en la presente memoria, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo I o tipo II en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una composicion farmaceutica acuosa como se describe en la presente memoria, en el que la formulacion se administra una vez al dia, y en el que el intervalo de tiempo desde la administracion previa esta en el intervalo de 24,5 h a 28 h o en el intervalo de 20 h a 23,5 h, al menos dos dias por semana, y en el que el intervalo de tiempo promedio desde la administracion previa es aproximadamente 24 h. El intervalo de tiempo puede ser un intervalo de tiempo como se define en la presente memoria. La formulacion acuosa se puede administrar al menos tres dias por semana, al menos cuatro dias por semana o al menos cinco dias por semana, con el intervalo de tiempo especificado en la presente memoria. El metodo preferiblemente se refiere al tratamiento de la diabetes mellitus de tipo II. Se prefiere entre los diferentes intervalos de concentracion descritos, una concentracion de 300 U/ml. Ademas, la formulacion farmaceutica acuosa tambien puede comprender cinc, mcresol, glicerol, polisorbato 20 y sodio, y mezclas de los mismos, en los intervalos descritos en la presente memoria en relacion con la formulacion farmaceutica acuosa de la presente invencion. En una realizacion preferida, la formulacion farmaceutica acuosa tambien comprende 0,1 mg a 10 mg de lixisenatida por U de insulina glargina. El paciente puede ser cualquier paciente como se define en la presente memoria.
El uso para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 1 o 2 administrado en intervalos de tiempo adaptables, como se describe en la presente memoria, se puede combinar con el uso para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 1 o 2 con reduccion del riesgo de hipoglucemia nocturna, como se describe en la presente memoria.
La descripcion se refiere, entre otros, a los siguientes apartados:
1. Una formulacion farmaceutica acuosa para uso en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo I o tipo II, en la que el tratamiento reduce el riesgo de hipoglucemia nocturna, comprendiendo dicha formulacion 300 U/ml [equimolar a 300 UI de insulina humana] de insulina glargina.
2. La formulacion farmaceutica acuosa para uso de cualquiera de los apartados anteriores, en la que la formulacion se administra una vez al dia por las tardes a una hora predeterminada.
3. La formulacion farmaceutica acuosa para uso de cualquiera de los apartados anteriores, en la que el paciente recibe adicionalmente una insulina de accion corta en las comidas.
4. La formulacion farmaceutica acuosa para uso de cualquiera de los apartados anteriores, que comprende un analogo de exendina-4.
5. La formulacion acuosa para uso del apartado 4, en la que el analogo de exendina-4 se selecciona de un grupo que comprende lixisentatida, exenatida y liraglutida.
6. La formulacion acuosa para uso del apartado 5, que comprende 0,1 mg a 10 mg de lixisenatida por U de insulina glargina.
7. La formulacion acuosa para uso del apartado 6, que comprende 0,2 a 1 mg de lixisenatida por U de insulina glargina.
8. La formulacion acuosa para uso del apartado 7, que comprende 0,25 mg a 0,7 mg de lixisenatida por U de insulina glargina.
9. La formulacion acuosa para uso de cualquiera de los apartados anteriores, que comprende uno o mas excipientes seleccionados de un grupo que comprende cinc, m-cresol, glicerol, polisorbato 20 y sodio.10 10. La formulacion acuosa para uso del apartado 9, que comprende 90 mg/ml de cinc, 2,7 mg/ml de m-cresol y 20 mg/ml de glicerol al 85%.
11. La formulacion acuosa para uso del apartado 9, que comprende 90 mg/ml de cinc, 2,7 mg/ml de m-cresol, 20 mg/ml de polisorbato 20 y 20 mg/ml de glicerol al 85%.
12. La formulacion acuosa para uso de cualquiera de los apartados anteriores, en la que el pH esta entre 3,4 y 4,6.
13. La formulacion acuosa para uso del apartado 12, en la que el pH es 4.
14. La formulacion acuosa para uso del apartado 12, en la que el pH es 4,5.
15. La formulacion farmaceutica para uso de uno cualquiera de los apartados 1 a 14, en la que la diabetes mellitus es diabetes mellitus de tipo II.
16. La formulacion farmaceutica para uso del apartado 15, en la que la diabetes mellitus de tipo II no esta controlada de forma adecuada con solo al menos un antihiperglucemico oral.
17. La formulacion farmaceutica para uso del apartado 16, en la que el al menos un antihiperglucemico oral es metformina.
18. La formulacion farmaceutica para uso del apartado 18, en la que un tratamiento con al menos 1,5 g/dia de metformina no controla de forma adecuada la diabetes mellitus.
19. La formulacion farmaceutica acuosa para uso de cualquiera de los apartado 15 a 18, administrada en combinacion con al menos un agente antihiperglucemico oral.
20. La formulacion farmaceutica acuosa para uso del apartado 19, en la que el al menos un agente antihiperglucemico es metformina.
21. La formulacion farmaceutica acuosa para uso de uno cualquiera de los apartado anteriores, en la que la formulacion se administra una vez al dia, y en la que el intervalo de tiempo desde la administracion previa esta en el intervalo de 24,5 h a 28 h o en el intervalo de 20 h a 23,5 h, al menos dos dias por semana, y en la que el intervalo de tiempo promedio desde la administracion previa es aproximadamente 24 h.
22. Un metodo para tratar la diabetes mellitus de tipo I o tipo II en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una composicion farmaceutica acuosa que comprende insulina glargina en una concentracion de 300 U/ml, en el que el tratamiento reduce el riesgo de hipoglucemia nocturna.
23. El metodo del apartado 22, en el que dicha composicion farmaceutica comprende ademas excipientes seleccionados del grupo que consiste en cinc, m-cresol, glicerol, polisorbato 20 y sodio.
24. El metodo del apartado 22, en el que dicha composicion farmaceutica comprende ademas 0,1 mg a 10 mg de lixisenatida por U de insulina glargina.
25. Uso de una formulacion acuosa de acuerdo con cualquiera de los apartado anteriores, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 1 y la diabetes mellitus de tipo 2, en el que el tratamiento reduce el riesgo de hipoglucemia nocturna.
26. Una formulacion farmaceutica acuosa para uso en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo I o tipo II, en la que la formulacion se administra una vez al dia a un paciente, y en la que el intervalo de tiempo desde la administracion previa esta en el intervalo de 24,5 h a 28 h o en el intervalo de 20 h a 23,5 h, al menos dos dias por semana, y en la que el intervalo de tiempo promedio desde la administracion previa es aproximadamente 24 h, comprendiendo dicha formulacion 200 - 1000 U/ml [equimolar a 200 - 1000 UI de insulina humana] de insulina glargina, con la condicion de que la concentracion de dicha formulacion no sea 684 U/ml de insulina glargina.
27. La formulacion acuosa del apartado 26, administrada al menos tres dias por semana con el intervalo de tiempo especificado en el apartado 26.
28. La formulacion acuosa del apartado 26, administrada al menos cuatro dias por semana con el intervalo de tiempo especificado en el apartado 26.
29. La formulacion acuosa de uno cualquiera de los apartados 26 a 28, en la que el intervalo de tiempo desde la administracion previa esta en el intervalo de 25 h a 28 h o en el intervalo de 20 h a 23 h.
30. La formulacion acuosa de uno cualquiera de los apartados 26 a 29, en la que el intervalo de tiempo desde la administracion previa esta en el intervalo de 25 h a 27 h o en el intervalo de 21 h a 23 h.
31. La formulacion acuosa de uno cualquiera de los apartados 26 a 30, en la que el intervalo de tiempo desde la administracion previa esta en el intervalo de 25 h a 26,5 h o en el intervalo de 21,5 h a 23 h.
32. La formulacion acuosa para uso de uno cualquiera de los apartados 26 a 33, que comprende ademas un analogo de exendina-4, como se define en uno cualquiera de los apartados 4 a 8.
33. La formulacion acuosa para uso de uno cualquiera de los apartados 26 a 34, que comprende ademas uno o mas excipientes como se definen en uno cualquiera de los apartados 9 a 11.
34. La formulacion acuosa para uso de uno cualquiera de los apartados 26 a 35, que tiene un pH como se define en uno cualquiera de los apartados 12 a 14.
35. La formulacion acuosa para uso de uno cualquiera de los apartados 26 a 36, en la que el tratamiento reduce el riesgo de hipoglucemia nocturna.
36. La formulacion acuosa para uso del apartado 37, en la que la hipoglucemia nocturna se selecciona de hipoglucemia sintomatica, hipoglucemia sintomatica grave, hipoglucemia sintomatica comprobada, hipoglucemia sintomatica probable, hipoglucemia sintomatica relativa, e hipoglucemia asintomatica.
37. La formulacion acuosa para uso de uno cualquiera de los apartados 26 a 38, en la que la diabetes mellitus es diabetes mellitus de tipo II.
38. La formulacion acuosa para uso del apartado 39, en el que la diabetes mellitus de tipo II no esta controlada de forma adecuada con solo al menos un agente antihiperglucemico oral, como se define en uno cualquiera de los apartados 16 a 20.
39. Un metodo de tratamiento de la diabetes mellitus de tipo I o tipo II en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una composicion farmaceutica acuosa que comprende insulina glargina en una concentracion de 300 U/ml, en el que la formulacion se administra una vez al dia, y en el que el intervalo de tiempo desde la administracion previa esta en el intervalo de 24,5 h a 28 h o en el intervalo de 20 h a 23,5 h, al menos dos dias por semana, y en el que el intervalo de tiempo promedio desde la administracion previa es aproximadamente 24 h.
40. El metodo del apartado 41, en el que dicha composicion farmaceutica comprende ademas excipientes seleccionados del grupo que consiste en cinc, m-cresol, glicerol, polisorbato 20 y sodio.
41. El metodo del apartado 41, en el que dicha composicion farmaceutica comprende ademas 0,1 mg a 10 mg de lixisenatida por U de insulina glargina.
La solicitud se describe a continuacion con ayuda de las siguientes figuras y ejemplos, que no se pretende que actuen de ninguna forma restrictivamente.
Leyendas
Figura 1 - Analisis de eficacia principal - HbA1c media (%) por visita durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses - poblacion mITT (Ejemplo 1). BAS = valores iniciales, M6LOCF = ultimo valor durante el tratamiento principal de 6 meses (LOCF). LOCF = Ultima observacion considerada.
Figura 2 - Otros criterios de valoracion de eficacia secundarios - Promedio de la SMPG (mmol/l) media preinyeccion por visita durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses - poblacion mITT (Ejemplo 1). BAS = valores iniciales, M6LOCF = ultimo valor durante el tratamiento principal de 6 meses (LOCF). LOCF = Ultima observacion considerada.
Figura 3 - Otros criterios de valoracion de eficacia secundarios - Perfil de SMPG (mmol/l) medio de 8 puntos al inicio y al final del mes 6 - poblacion mITT (Ejemplo 1). LOCF = Ultima observacion considerada.
Figura 4 - Otros criterios de valoracion de eficacia secundarios - Dosis promedio de insulina basal diaria y de insulina en las comidas (U) por visita durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses - poblacion mITT (Ejemplo 1). BAS = valores iniciales, M6LOCF= ultimo valor durante el tratamiento principal de 6 meses (LOCF). LOCF = Ultima observacion considerada.
Figura 5 - Analisis de eficacia principal - HbA1c media (%) por visita durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses - poblacion mITT (Ejemplo 2). BAS = valores iniciales, M6LOCF = (LOCF) valor final del mes 6, LOCF = Ultima observacion considerada. Nota: Para todos los pacientes rescatados durante el periodo de 6 meses, la ultima medida de HbA1c despues del valor inicial antes del rescate y durante el periodo de tratamiento de 6 meses se usara como valor final de HbA1c.
Figura 6 - Otros criterios de valoracion de eficacia secundarios - SMPG preinyeccion promedio media (mmol/l) por visita durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses - poblacion mITT (Ejemplo 2). BAS = valores iniciales, M6LOCF = (LOCF) valor final del mes 6. SMPG = Glucosa plasmatica autocontrolada. LOCF = Ultima observacion considerada. Nota: Para todos los pacientes rescatados durante el periodo de 6 meses, la ultima medida de SMPG preinyeccion promedio despues del valor inicial antes del rescate y durante el periodo de tratamiento de 6 meses se usara como valor final de SMPG preinyeccion promedio.
Figura 7 - Otros criterios de valoracion de eficacia secundarios - Perfil de SMPG media (mmol/l) de 8 puntos inicial y al final del mes 6 - poblacion mITT (Ejemplo 2). LOCF = Ultima observacion considerada. SMPG = Glucosa plasmatica autocontrolada. M6 (LOCF) = LOCF valor final mes 6. Nota: Para todos los pacientes rescatados durante el periodo de 6 meses, la ultima medida de perfil de SMPG de 8 puntos despues del valor inicial, antes del rescate y durante el periodo de tratamiento de 6 meses, se usara como valor final del perfil de SMPG de 8 puntos.
Figura 8 - Otros criterios de valoracion de eficacia secundarios - Dosis de insulina basal diaria promedio (U) por visita durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses - poblacion mITT (Ejemplo 2). BAS = valores iniciales, M6LOCF = ultimo valor durante el tratamiento principal de 6 meses (LOCF). LOCF = Ultima observacion considerada. Nota: Para todos los pacientes rescatados durante el periodo de 6 meses, la ultima medida de dosis de insulina despues del valor inicial antes del rescate y durante el periodo de tratamiento de 6 meses se usara como valor final de la dosis de insulina.
Figura 9 - Analisis de eficacia principal - HbA1c media (%) por visita durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - poblacion de subestudio mITT. BASM6 = Valor inicial (mes 6), M9LOCF = ultimo valor durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses (LOCF). LOCF = Ultima observacion considerada. Figura 10 - Dosis promedio de insulina basal diaria (glargina) y en las comidas (U) por visita durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - poblacion de subestudio mITT. BASM6 = Valor inicial (mes 6), M9LOCF = ultimo valor durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses (LOCF). LOCF = Ultima observacion considerada.
Figura 11 - Grafica de la glucosa promedio (mg/dl) por hora del dia durante el periodo entero de tratamiento -Poblacion CGM
Figura 12 - Grafica de la glucosa promedio (mg/dl) por hora del dia durante el periodo entero de inyeccion por la manana - Poblacion CGM
Figura 13 - Grafica de la glucosa promedio (mg/dl) por hora del dia durante el periodo entero de inyeccion por la tarde - Poblacion CGM
Figura 14 - Analisis de eficacia principal - HbA1c media (%) por visita durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - poblacion de subestudio mITT. BASM6 = Valor inicial (mes 6), M9LOCF = ultimo valor durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses (LOCF). LOCF = Ultima observacion considerada. Nota: Para todos los pacientes rescatados durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses, la ultima medida de la HbA1c despues del valor inicial antes del rescate y durante el periodo de tratamiento de 3 meses del subestudio se usara como el valor final de HbA1c.
Figura 15 - Dosis promedio de insulina (glargina) basal diaria (U) por visita durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - poblacion de subestudio mITT. BASM6 = Valor inicial (mes 6), M9LOCF = ultimo valor durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses (LOCF). LOCF = Ultima observacion considerada. Nota: Para todos los pacientes rescatados durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses, la ultima medida de la dosis de insulina despues del valor inicial antes del rescate y durante el periodo de tratamiento de 3 meses del subestudio se usara como el valor final de la dosis de insulina.
Ejemplo 1: Estudio de 6 meses, multicentrico, aleatorizado, de etiqueta abierta, de grupos paralelos, que compara la eficacia y seguridad de una nueva formulacion de insulina glargina y Lantus® ambos mas insulina en las comidas en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 con un periodo de extension de seguridad de 6 meses
SINOPSIS
Fase del desarrollo: Fase 3
Objetivos:
Objetivo principal: Evaluar los efectos en el control glucemico de HOE901-U300 en comparacion con Lantus cuando se da como una insulina basal en un regimen con insulina en las comidas, en terminos de cambio de HbA1c a lo largo de un periodo de 6 meses en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2.
Objetivos secundarios principales: Comparar HOE901-U300 y Lantus en terminos de aparicion de hipoglucemia nocturna, cambio en la glucosa plasmatica preinyeccion, y cambio en la variabilidad de la glucosa plasmatica preinyeccion.
Objetivos secundarios adicionales:
• Comparar HOE901-U300 y Lantus en terminos de alcanzar valores diana de HbAic y glucosa plasmatica controlada;
• Comparar HOE901-U300 y Lantus en terminos de satisfaccion de los pacientes con el tratamiento usando el Cuestionario de satisfaccion del tratamiento de la diabetes (estado) (DTSQs) (no presentado en KRM);
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de HOE901-U300.
Metodologia: La asignacion aleatoria fue 1:1 (HOE901-U300 frente a Lantus), y se estratifico de acuerdo con los valores de HbA1c en el cribado (<8,0%; > 8,0%). El tamano de la muestra (400 con HOE901-U300 y 400 con Lantus) se escogio para asegurar suficiente potencia para el criterio de valoracion principal (cambio en HbA1c desde el valor inicial al final [mes 6]) asi como para permitir obtener conclusiones sobre el primer criterio de valoracion secundario principal (aparicion de hipoglucemia nocturna).
Numero de pacientes: Planeado: 800 (400 por grupo de tratamiento) Aleatorizados: 807
Tratados: 806
Evaluados: Eficacia: 804 Seguridad: 806 Diagnostico y criterios para la inclusion: Criterios de inclusion: Pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 como define la OMS; autorizacion por escrito firmada. Criterios de exclusion clave: Edad <18 anos; HbA1c <7,0% o >10% en el cribado; diabetes distintas de la diabetes mellitus de tipo 2; menos de 1 ano con insulina basal mas en las comidas y autocontrol de la glucosa en sangre; dosis total diaria de insulina glargina <42 U o dosis equivalente de NPH en las ultimas 4 semanas antes del estudio (si se uso NPH como insulina basal antes del estudio).
Tratamientos del estudio
Medicamentos en investigacion: Farmaco ensayado: HOE901-U300; Farmaco de control: Lantus Formulaciones: HOE901-U300 (disolucion de insulina glargina 300 U/ml) es una disolucion esteril, no pirogena, transparente, incolora, en un cartucho de vidrio que se ha montado en un lapiz inyector (precargado, es decir, lapiz desechable). Lantus (disolucion de insulina glargina 100 U/ml) es una disolucion esteril, no pirogena, transparente, incolora, suministrada en el comercio por Solostar® (precargada, es decir, lapiz desechable).
Via de administracion: inyeccion subcutanea
Pauta posologica: Inyeccion una vez al dia por la tarde. La hora de la inyeccion se fijo en el momento de la asignacion aleatoria, y tenia que mantenerse durante todo el estudio.
HOE901-U300 o Lantus se inyectaran una vez al dia por via subcutanea por la tarde, es decir, en cualquier momento inmediatamente antes de la cena hasta acostarse. La hora de la inyeccion sera siempre la misma dentro de esta ventana de tiempo y se fijara en la asignacion aleatoria a discrecion del paciente/investigador. Los pacientes continuaran con su analogo de insulina en las comidas.
Dosis de partida: Pacientes con Lantus o NPH una vez al dia antes de la visita inicial: la dosis diaria (U) de HOE901 -U300 o Lantus era igual a la mediana de las dosis de insulina basal diarias totales en los ultimos 3 dias antes de la visita inicial.
Pacientes con NPH mas de una vez al dia antes de la visita inicial: la dosis diaria para HOE901-U300 o Lantus (U) tenia que ser aproximadamente 20% menor que la mediana de las dosis de insulina NPH diarias totales en los ultimos 3 dias antes de la visita inicial.
La dosis de insulina basal se ajusto una vez por semana para lograr una SPMG en ayunas en el intervalo diana de 80 a 100 mg/dl (4,4 a 5,6 mmol/l):
• en 3 U, si la mediana de la SMPG en ayunas de los ultimos 3 dias estaba en el intervalo de >100 mg/dl y <140 mg/dl (>5,6 y <7,8 mmol/l)
• en 6 U, si la mediana de la SMPG en ayunas de los ultimos 3 dias era >140 mg/dl (>7,8 mmol/l)
• en - 3 U, si la mediana de la SMPG en ayunas de los ultimos 3 dias estaba en el intervalo de >60 mg/dl y <80 mg/dl (>3,3 y <4,4 mmol/l).
Las dosis de insulina en las comidas se tenian que ajustar para optimizar el control glucemico despues de haber optimizado las dosis de insulina basal. Las dosis de insulina de bolo se podian reducir al aumentar las dosis de insulina basal.
Medicamentos que no estan en investigacion:
Los pacientes en ambos grupos de tratamiento continuaron con su analogo de insulina en las comidas durante el estudio. Los pacientes con tratamiento simultaneo de metformina continuaron durante el estudio con una dosis estable como recibian antes del estudio, salvo que por razones de seguridad fuera necesaria una reduccion de la dosis o interrupcion de la metformina.
Duracion del tratamiento: Hasta 12 meses
Duracion de la observacion: hasta 54 semanas (un periodo de cribado de hasta 2 semanas un periodo de eficacia y seguridad de 6 meses un periodo de extension de seguridad de 6 meses un seguimiento de seguridad de 2 dias).
El periodo de analisis para la eficacia y seguridad es el periodo de tratamiento principal de 6 meses. Los resultados presentados en el presente KRM se refieren a este periodo.
Criterios para la evaluacion:
Eficacia:
Criterio de valoracion de eficacia principal: cambio en la HbAic desde el valor inicial al final (mes 6).
Criterios de valoracion secundarios principales: incidencia de pacientes (%) con al menos una hipoglucemia nocturna entre el inicio de la semana 9 y el final (mes 6), indicada como grave y/o confirmada por la glucosa plasmatica <70 mg/dl (3,9 mmol/l); cambio en la SMPG preinyeccion desde el valor inicial al final (mes 6), y cambio en la variabilidad de SMPG preinyeccion desde el valor inicial al final (mes 6).
Seguridad: Hipoglucemia, aparicion de acontecimientos adversos en particular acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AADT) y acontecimientos adversos graves (AAG), reacciones en el sitio de inyeccion y reacciones de hipersensibilidad. La siguiente informacion no se presento en KRM: examen fisico, otra informacion de seguridad que incluye datos de laboratorio clinico, signos vitales (incluyendo el peso corporal), ECG de 12 derivaciones y anticuerpos anti-insulina.
Metodos estadisticos: El criterio de valoracion de eficacia principal (cambio en la HbA1c desde el valor inicial al final [mes 6]) se analizo usando un modelo de analisis de covarianza (ANCOVA) con tratamiento, estratos del cribado de HbA1c (<8,0 y >8,0%), y pais como efectos fijos, y usando el valor inicial de HbA1c como una covariante. Las diferencias entre HOE901-U300 y Lantus e intervalos de confianza del 95% de dos lados se calcularon dentro del marco de ANCOVA.
Se uso un procedimiento de ensayo por etapas cerrado para el criterio de valoracion de eficacia principal para evaluar la ausencia de inferioridad y la superioridad secuencialmente. La etapa 1 evaluaba la ausencia de inferioridad de HOE901-U300 frente a Lantus. Para evaluar la ausencia de inferioridad, la cota superior del CI del 95% de dos lados para la diferencia en el cambio medio en la HbA1c desde el valor inicial al final entre HOE901-U300 y Lantus se comparo con un margen de ausencia de inferioridad predefinido de 0,4% para HbA1c. La ausencia de inferioridad se demostraria si la cota superior del CI del 95% de dos lados de la diferencia entre HOE901-U300 y Lantus en la poblacion mITT fuera <0,4%. La etapa 2 evaluaba la superioridad de HOE901-U300 frente a Lantus solo si se demostraba la ausencia de inferioridad. La superioridad de HOE901-U300 frente a Lantus se demostraba si la cota superior del CI del 95% de dos lados de la diferencia entre HOE901-U300 y Lantus en la poblacion mITT era <0.
Solo si se habia demostrado la ausencia de inferioridad de HOE901-U300 frente a Lantus para el criterio de valoracion principal, se produciria el ensayo para la superioridad de HOE901-U300 frente a Lantus en los criterios de valoracion secundarios principales dentro del marco de un procedimiento de ensayo jerarquico. Los analisis de seguridad eran descriptivos, basados en la poblacion de seguridad.
Sumario:
Caracteristicas de la poblacion:
Se asigno aleatoriamente un total de 807 pacientes con diabetes de tipo 2 a HOE901-U300 (n = 404) o a Lantus (n = 403); 806 pacientes se expusieron al IMP (poblacion de seguridad). La poblacion mITT (poblacion de eficacia) incluia 804 pacientes.
En conjunto, un numero de pacientes comparable en cada grupo de tratamiento interrumpio el estudio de forma prematura (HOE901-U300: 30/404, 7,4%; Lantus 31/403, 7,7%).
Las caracteristicas demograficas e iniciales estaban bien equilibradas entre los grupos de tratamiento. La edad media de la poblacion del estudio era 60 anos, 246/807 (30,4%) tenian >65 anos. El IMC medio inicial era 36,6 kg/m2. La duracion media de la diabetes antes de iniciar el estudio era 15,8 anos, la duracion media del tratamiento anterior con insulina basal era 6,6 anos, y la dosis de insulina diaria total de la mediana era 1,1 U/kg de peso corporal. En ambos grupos de tratamiento, la HbA1c media en el valor inicial era 8,14%.
Resultados de eficacia:
Criterio de valoracion principal: El cambio medio de MC en la HbA1c desde el valor inicial al final (mes 6) era similar en ambos grupos de tratamiento (HOE901-U300: -0,83% (CI del 95% [-0,946; -0,709]); Lantus: -0,83% (CI del 95% [­ 0,944; -0,706]). La ausencia de inferioridad de HOE901-U300 frente a Lantus se demostro con la diferencia media de MC en HbA1c frente a Lantus de -0,00% (CI del 95% [-0,112; 0,107]) con la cota superior menor que el margen de ausencia de inferioridad predefinido de 0,4%. No se demostro la superioridad de HOE901-U300 frente a Lantus.
1er criterio de valoracion secundario principal: La incidencia de pacientes con al menos una hipoglucemia nocturna grave y/o confirmada entre el inicio de la semana 9 y el mes 6 era menor en el grupo de HOE901 -U300 [136/404 (33,7%)] que en el grupo de Lantus [180/400 (45,0%)]. La superioridad de HOE901-U300 frente a Lantus se mostro con un riesgo relativo de 0,75 (CI del 95% [0,63, 0,89]) (p = 0,0010).
2° criterio de valoracion secundario principal: El cambio medio de MC en la SMPG preinyeccion desde el valor inicial al final (mes 6) era similar en los grupos de HOE901-U300 (-0,90 mmol/l) y Lantus (-0,84 mmol/l). La diferencia entre los grupos de tratamiento no era estadisticamente significativa (diferencia media de MC -0,06 (CI del 95% [-0,383, 0,255], p = 0,6921).
3er criterio de valoracion secundario principal: Puesto que la superioridad de HOE901-U300 frente a Lantus no se demostro para el segundo criterio de valoracion secundario principal, no se llevaron a cabo mas ensayos para el tercer criterio de valoracion secundario principal (disminucion en la variabilidad en la SMPG preinyeccion al mes 6, que era similar para ambos grupos de tratamiento).
Otros criterios de valoracion de eficacia secundarios (mes 6): Tanto la proporcion de pacientes que habian alcanzado HbA1c <7% como el cambio medio en la FPG eran similares entre los grupos de tratamiento. La presentacion grafica de los perfiles de SMPG de 8 puntos de pacientes tratados con HOE901-U300 y Lantus mostraba una disminucion notable de la glucosa plasmatica al final (mes 6) comparado con el valor inicial. Los perfiles de los 2 grupos de tratamiento son casi superponibles tanto en el inicio como al final.
El aumento de la dosis de insulina basal en el grupo de HOE901-U300 dio como resultado una dosis diaria media de 103 U en el mes 6 comparado con el grupo de Lantus, con una dosis diaria media de 94 U (la dosis de insulina basal media en el inicio era 70 U en ambos grupos de tratamiento). El aumento de la dosis diaria de insulina en las comidas era comparable entre los grupos de tratamiento, con un pequeno aumento en las dos primeras semanas. Despues, las dosis de insulina en las comidas permanecieron estables.
Resultados de seguridad:
En conjunto, refirieron hipoglucemia un porcentaje consistentemente menor de pacientes en el grupo de HOE901-U300 que en el grupo de Lantus. La diferencia era incluso mas pronunciada durante los 2 primeros meses de tratamiento del estudio, asi como para sucesos de hipoglucemia nocturna. Durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses, se informo de hipoglucemia grave en 21/404 (5,2%) de pacientes tratados con HOE901-U300 y 23/402 (5,7%) de pacientes tratados con Lantus.
Los porcentajes de pacientes con cualquier AADT (HOE901-U300, 222/404 [55,0%]; Lantus: 215/402 [53,5%]) o con AADT graves (HOE901-U300, 25 [6,2%]; Lantus, 21 [5,2%]) eran similares en ambos grupos. Una proporcion similar de pacientes sufrio AADT cardiacos graves (SOC - trastornos cardiacos) en ambos grupos de tratamiento (HOE901-U300: n = 5, 1,2%; Lantus: n = 7; 1,7%).
Murieron seis pacientes durante el estudio, 3 (0,7%) en cada grupo de tratamiento. De estos, 4 pacientes murieron durante los primeros 6 meses, 2 (0,5%) en cada grupo de tratamiento. Los acontecimientos con resultado mortal en los tres pacientes en el grupo de HOE901-U300 incluyeron las siguientes afecciones: trombosis infectada y embolia en el corazon, carcinoma broncogenico con metastasis, y - para el tercer paciente - embolia pulmonar. La causa principal de los acontecimientos mortales en los tres pacientes en el grupo de Lantus incluia: depresion cronica e intoxicacion con medicacion, un paciente tuvo multitud de afecciones que incluian empeoramiento de la insuficiencia cardiaca cronica (NYHA IV), insuficiencia renal cronica en fase 4 con descompensacion aguda, diabetes descompensada y nefropatia diabetica que contribuyeron al resultado mortal, y el ultimo paciente sufrio parada cardiopulmonar aguda de etiologia desconocida. Ninguna de las muertes se considero relacionada con el farmaco del estudio.
Un numero similar de pacientes en ambos grupos de tratamiento sufrieron AADT que condujeron a la interrupcion permanente del tratamiento (HOE901-U300: n = 6, 1,5%; Lantus: n = 7, 1,7%).
Se refirieron reacciones de hipersensibilidad durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses en una proporcion similar en ambos grupos de tratamiento (HOE901-U300: n = 3, 0,7%; Lantus: n = 2, 0,5%).
En conjunto, las reacciones en el sitio de inyeccion durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses mostraron una proporcion similar en ambos grupos de tratamiento (HOE901-U300: n = 9, 2,2%; Lantus: n = 6, 1,5%).
Conclusiones:
En este estudio, en 807 pacientes con T2DM en tratamiento con insulina basal en combinacion con insulina en las comidas, las caracteristicas iniciales y las caracteristicas demograficas estaban bien equilibradas a lo largo de los grupos de tratamiento. Se mostro la ausencia de inferioridad de HOE901-U300 frente a Lantus para el criterio de valoracion de eficacia principal (cambio en la HbA1c desde el valor inicial al final [mes 6]). La incidencia de pacientes (%) que refirieron hipoglucemia nocturna (grave y/o confirmada por SMPG <70 mg/dl [3,9 mmol/l]) entre el inicio de la semana 9 y el mes 6 era significativamente menor en el grupo de HOE901-U300 que en el grupo de Lantus (33,7% y 45% respectivamente, RR de 0,75, valor de p 0,0010; 1er criterio de valoracion de eficacia secundario principal). Se encontraron resultados comparables entre los grupos de tratamiento para otros criterios de valoracion secundarios tales como la glucosa plasmatica preinyeccion, variabilidad de la glucosa plasmatica preinyeccion, numero de pacientes que alcanzan la HbA1c diana, cambio medio de FPG y perfiles de 8 puntos de la glucosa plasmatica.
En conjunto, la incidencia de la hipoglucemia (% de pacientes con al menos un acontecimiento) durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses era menor en el grupo de HOE901-U300 que en el grupo de Lantus, independientemente de la categoria de la hipoglucemia.
HOE901-U300 era bien tolerado durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses del estudio, y no se observaron problemas especificos de seguridad.
Sumario de los resultados de eficacia y seguridad del estudio de extension de doce meses EDITION 1
- HbA1c: durante el periodo de extension de seguridad (desde el final del estudio principal [mes 6] al final del tratamiento [mes 12]) HbA1c permanecio estable y era comparable en ambos grupos de tratamiento - hipoglucemia: en conjunto, de forma similar que durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses, durante el periodo de tratamiento del estudio completo la hipoglucemia se produjo en un porcentaje similar o menor en los pacientes en el grupo de HOE901-U300 que en el grupo de Lantus
- seguridad: HOE901-U300 era bien tolerado durante el estudio y no se observaron problemas de seguridad no especificos; durante todo el periodo de tratamiento, los porcentajes de pacientes con cualquier AADT eran similares en ambos grupos (289/404 [71,5%] en el grupo de tratamiento de HOE901-U300 y 278/402 [69,2%] en el de Lantus), sin contribucion especifica de SOC. Refirieron AADT graves un numero similar de pacientes: (53 [13,1%]) en el grupo de tratamiento de HOE901-U300 y 62 [15,4%] en el de Lantus). Dos pacientes (0,5%) en el grupo de tratamiento de HOE901-U300 y 4 (1,0%) en el de Lantus tuvieron AADT que condujeron a la muerte durante el periodo de tratamiento del estudio completo
- peso corporal: en ambos grupos de tratamiento, durante el periodo de tratamiento del estudio completo, hubo un pequeno aumento del peso corporal (1,17 kg para HOE901-U300 y 1,40 kg para Lantus).
1 RESULTADOS
1.1 PACIENTES DEL ESTUDIO
1.1.1 Preparativos del estudio
Tabla 1 - Situacion de los pacientes - Poblacion asignada aleatoriamente
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Tabla 2 - Poblaciones de analisis
Figure imgf000017_0002
Para las otras poblaciones, los pacientes son tabulados de acuerdo con su tratamiento asignado aleatoriamente 1.1.2 Caracteristicas demograficas e iniciales
Tabla 3 - Caracteristicas demograficas y de los pacientes al inicio - Poblacion asignada aleatoriamente
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Tabla 4 - Resumen de las caracteristicas de la enfermedad al inicio - Poblacion asignada aleatoriamente
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T2D = Diabetes de tipo 2
a Numero maximo de inyecciones del paciente.
b Media de las dosis diarias basal/en las comidas/total del paciente durante los ultimos 7 dias antes de la asignacion aleatoria
c Tomado en los 3 meses antes del cribado
1.2 EVALUACION DE LA EFICACIA
1.2.1 Criterio de valoracion de eficacia principal
Tabla 5 - Analisis de eficacia principal - Cambio medio en la HbA1c (%) desde el valor inicial hasta el final del mes 6 usando el procedimiento de LOCF - poblacion mITT (Figura 1)
Figure imgf000022_0002
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LOCF = Ultima observacion considerada.
aModelo de analisis de covarianza (ANCOVA) con grupos de tratamiento (HOE901-U300 y LANTUS), estratos de aleatorizacion de cribado de HbA1c (<8,0, > 8,0%), y pais como efectos fijos, y valor inicial de HbA1c como una covariable.
1.2.2 Criterios de valoracion secundarios principales
1.2.2.1 Hipoglucemia nocturna
Tabla 6 - Primer criterio de valoracion de eficacia secundario principal - Numero (%) de pacientes con al menos una hipoglucemia nocturna [de 00:00 a 05:59] que se produce entre el inicio de la semana 9 y el final del mes 6 (usando el procedimiento de LOCF), indicada como grave y/o confirmada por glucosa plasmatica < 3.9 mmol/l (70 mg/dl) -poblacion mITT
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1.2.2.2 Glucosa plasmatica preinyeccion - valor final mes 6
Tabla 7 - Segundo criterio de valoracion de eficacia secundario principal - Cambio medio en la SMPG preinyeccion promedio (mmol/l) desde el valor inicial hasta el final del mes 6 usando el procedimiento de LOCF - poblacion mITT (Figura 2)
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LOCF = Ultima observacion considerada.
SMPG=Glucosa plasmatica autocontrolada
a El promedio se evalua por la media de al menos 3 SMPG calculadas a lo largo de los 7 dias que preceden a la visita dada.
b Modelo de analisis de covarianza (ANCOVA) con grupos de tratamiento (HOE901-U300 y LANTUS), estratos de aleatorizacion de cribado de HbA1c (<8,0, > 8,0%), y pais como efectos fijos, y valor inicial de SMPG preinyeccion promedio como una covariable.
En la V1 (semana 2), el investigador o un miembro del personal de investigacion proporciona a los pacientes un glucometro para sangre y los suministros correspondientes (agujas, disoluciones de control, tiras de ensayo, etc.) y diarios con el fin de realizar ellos mismos la medida de la glucosa plasmatica y su registro. Se mostrara a los pacientes como medir con precision los valores de glucosa plasmatica con el glucometro para sangre. El investigador o un miembro del personal de investigacion explicara la necesidad de medir la glucosa a las horas requeridas para los perfiles y a registrar correctamente los valores en los diarios de los pacientes. El entrenamiento se repite tan a menudo como sea necesario en las visitas del estudio, y el personal de investigacion revisa el diario del paciente en cada visita. Los valores de glucosa en la sangre seran medidos por el paciente usando el medidor de glucosa en sangre proporcionado por el patrocinador. Los pacientes escribiran sus datos de SMPG en el diario. Se pedira a los pacientes que traigan los glucometros para sangre proporcionados por el patrocinador al final de cada visita en la oficina. Los glucometros para sangre deben calibrarse de acuerdo con las instrucciones dadas en el prospecto del envase, y en el sitio de investigacion deben comprobar tambien regularmente los glucometros usando las disoluciones de control proporcionadas, para la validez de los datos.
Empezando con la V1 (visita de cribado), el diario incluye secciones para que los pacientes registren
• Tratamiento del estudio e insulina en las comidas: tiempo y dosis de las inyecciones de HOE901-U300 o Lantus (inyecciones de Lantus o NPH durante el periodo de cribado) e inyecciones del analogo de insulina en las comidas/bolo;
• SMPG: tiempo y valor de SMPG;
1. SMPG en ayunas por la manana (antes del desayuno)
2. SMPG en los 30 minutos previos a la inyeccion de la insulina basal durante 7 dias antes de cada visita 3. Perfil de SMPG de 4 puntos y 8 puntos
4. SMPG relacionada con los acontecimientos hipoglucemicos
5. Cualquier otra SMPG (cualquiera que sea la razon de la medida)
Las medidas de SMPG se programan como sigue:
• Glucosa plasmatica (SMPG) en ayunas: La SMPG en ayunas (antes del desayuno) se medira diariamente a lo largo del estudio. Durante la semana antes de la visita 3 (dia 1, valor inicial) se usara la adhesion al calendario de las medidas de SMPG en ayunas para evaluar la idoneidad para entrar en el periodo de tratamiento aleatorizado. Durante el estudio, cuando se ha completado el ajuste ascendente de la dosis y la SMPG en ayunas (antes del desayuno) esta estable en el intervalo diana, deben realizarse al menos 3 medidas por semana.
• Glucosa plasmatica en los 30 minutos antes de la inyeccion del farmaco del estudio (SMPG preinyeccion): La SMPG preinyeccion se hara en los 30 min. antes de la inyeccion del MI (HOE901-U300 o Lantus) al menos 7 dias antes del inicio y antes de cada visita en el centro a lo largo del estudio. En los dias cuando se hacen perfiles de 4 puntos y 8 puntos: si la hora de la SMPG preinyeccion es la misma que un punto de tiempo del perfil de 4 puntos o de 8 puntos, el paciente debe asignar el valor de la SMPG a ambos en el diario (por ejemplo, PG preinyeccion; hora de acostarse).
• Perfiles de SMPG de 4 puntos (antes del desayuno, antes de la comida, antes de la cena, hora de acostarse):
Durante la semana anterior a la visita inicial y durante las 12 primeras semanas de tratamiento con el MI, los pacientes realizaran perfiles de SMPG de 4 puntos al menos 3 dias por semana. Una vez alcanzado el ajuste de la dosis, el numero de perfiles de SMPG de 4 puntos se puede reducir de acuerdo con el criterio del investigador, pero son obligatorios perfiles de SMPG de 4 puntos al menos 3 dias en la semana antes de cada visita. Sin embargo, se recomienda realizar perfiles de SMPG de 4 puntos diariamente a lo largo del estudio, para el ajuste optimo de la pauta posologica de insulina;
• Perfiles de glucosa en la sangre de 8 puntos (empezando con una medida a las 03:00 am por la noche; antes y 2 horas despues del desayuno; antes y 2 horas despues de la comida; antes y 2 horas despues de la cena; a la hora de acostarse): Los pacientes realizaran perfiles de SMPG de 8 puntos al menos un dia en los 5 dias antes de cada visita en el centro. Sin embargo, se recomienda realizar los perfiles de SMPG de 8 puntos al menos una vez por semana hasta la semana 8, y despues una vez cada dos semanas. Debe prestarse especial atencion de que se registre el valor de SMPG a las 3.00 a.m.
• SMPG durante episodios de hipoglucemia sintomatica: Siempre que los pacientes noten sintomas hipoglucemicos, el paciente (u otros, si se puede aplicar) debe medir la glucosa plasmatica, si es posible. Se debe instruir a los pacientes para medir los niveles de glucosa plasmatica antes de la administracion de glucosa o ingestion de hidratos de carbono siempre que se sospeche hipoglucemia sintomatica, salvo que por razones de seguridad se necesite el rescate inmediato con glucosa/hidratos de carbono antes de la confirmacion.
Los siguientes valores de SMPG deben copiarse en el eCRF:
Durante la semana previa a la visita inicial y durante las 12 primeras semanas hasta la visita 8 (semana 12):
• SMPG en ayunas (antes del desayuno): diariamente
• SMPG preinyeccion (en los 30 minutos previos a la inyeccion de la insulina basal): 7 dias previos a cada visita en el centro
• SMPG perfil de 4 puntos: en 3 dias diferentes en cada semana hasta la visita 8 (semana 12)
• SMPG perfil de 8 puntos: 1 perfil en los 5 dias antes de cada visita en el centro
• SMPG relacionada con acontecimiento hipoglucemico: siempre que este comprobada
Nota: despues de las visitas mediante llamadas telefonicas, se introduciran como minimo los siguientes datos en el eCRF: SMPG en ayunas (antes del desayuno) a lo largo de los ultimos 3 dias, SMPG relacionada con acontecimiento hipoglucemico: siempre que este confirmado. El resto de los datos de SMPG de la semana anterior a las visitas mediante llamadas telefonicas se introduciran en el eCRF en una visita en el centro posterior. Despues de la visita 8 (semana 12):
• SMPG en ayunas (antes del desayuno): durante 7 dias antes de cada visita en el centro
• SMPG preinyeccion (en los 30 minutos previos a la inyeccion de insulina basal): 7 dias antes de cada visita en el centro
• SMPG perfil de 4 puntos: en 3 dias diferentes en los 7 dias antes de cada visita en el centro
• SMPG perfil de 8 puntos: un dia en los 5 dias antes de cada visita en el centro
• SMPG relacionada con acontecimiento hipoglucemico: siempre que este comprobada
Todos los valores de glucosa seran usados por el investigador para monitorizar la glucemia.
1.2.2.3 Variabilidad de la SMPG preinyeccion - valor final Mes 6
Tabla 8 - Tercer criterio de valoracion de eficacia secundario principal - Cambio medio en la variabilidad de la SMPG preinyeccion desde el valor inicial hasta el final del mes 6 usando el procedimiento de LOCF - poblacion mITT (N=404) (N=400) Variabilidad de la SMPG preinyeccion HOE901-U300 Lantus
Valor inicial
Numero 365 360
Media (SD) 25,55 (12,41) 24,97 (11,82) Mediana 23,92 24,34
Min : Max 0,0 : 82,8 1,7 : 74,3
Valor final el mes 6 (LOCF)
Numero 365 360
Media (SD) 22,23 (11,76) 21,57 (11,47) Mediana 21,79 20,42
Min : Max 0,0 : 60,3 0,9 : 64,1
Cambio desde valor inicial hasta el final del mes 6 (LOCF)
Valor inicial
Numero 365 360 Media (SD) -3,32 (14,59) -3,40 (14,54) Mediana -2,88 -3,17
Min : Max -62,5 : 48,1 -54,7 : 41,7 Media de MC (SE) a -1,09 (1,222) -1,11 (1,222)
95% CI (-3,486 a 1,310) (-3,508 a 1,292)
Diferencia media de MC (SE) frente a Lantus a 0,02 (1,087)
95% CI (-2,114 a 2,154)
LOCF = Ultima observacion considerada.
SMPG= Glucosa plasmatica autocontrolada
La variabilidad se evalua por la media del coeficiente de variacion calculado a lo largo de al menos 3 SMPG medidas durante los 7 dias que preceden a la visita dada
aModelo de analisis de varianza (ANOVA) con grupos de tratamiento (HOE901-U300 y LANTUS), estratos de aleatorizacion de cribado de HbA1c (<8,0, > 8,0%), y pais como efectos fijos
1.2.3 Otros criterios de valoracion de eficacia secundaria
1.2.3.1 Porcentaje de pacientes con HbA1c <7% en el mes 6
Tabla 9 - Otros criterios de valoracion de eficacia secundarios - Numero (%) de pacientes con HbA1c <7% al final del mes 6 (usando el procedimiento de LOCF), y Numero (%) de pacientes con HbA1c <7% al final del mes 6 (usando el procedimiento de LOCF) que no han sufrido hipoglucemia indicada como grave y/o confirmada por la glucosa plasmatica <3 mmol/l (54 mg/dl) durante los ultimos 3 meses del periodo de tratamiento principal de 6 meses - poblacion mITT
(N=404) (N=400) HOE901-U300 Lantus HbA1c< 7%
Numero 391 394
n (%) 155 (39,6%) 161 (40,9%) RR (95% CI) frente a Lantus a 0,97 (0,83 a 1,14)
HbA1c < 7% e hipoglucemia no grave y/o confirmada (<3,0
mmol/l;<54mg/dl)
Numero 393 394 HbA1c< 7%
n (%) 99 (25,2%) 95 (24,1%) RR (95% CI) frente a Lantus a 1,05 (0,82 a 1,33)
LOCF = Ultima observacion considerada.
RR=riesgo relativo
a Basado en el RR estratificado por estratos de aleatorizacion de cribado de HbA1c (<8,0 o > 8,0%), usando una metodologia de CMH____________________________________________________________________________ 1.2.3.2 Cambio en la FPG desde el valor inicial hasta el final del mes 6
Tabla 10 - Otro criterio de valoracion de eficacia secundario - Cambio medio en la FPG (mmol/l) desde el valor inicial hasta el final del mes 6 usando el procedimiento de LOCF - poblacion mITT
HOE901-U300 Lantus FPG(mmol/l) (N=404) (N=400)
Valor inicial
Numero 378 385
Media (SD) 8,72 (2,83) 8,90 (2,94) Mediana 8,40 8,60
Min : Max 2,3 : 19,2 2,4 : 20,8
Valor final del mes 6 (LOCF)
Numero 378 385
Media (SD) 7,25 (2,56) 7,21 (2,40) Mediana 6,80 6,90
Min : Max 2,4: 18,2 2,7 : 17,6
Cambio desde valor inicial hasta el final del mes 6
(LOCF)
Numero 378 385
Media (SD) -1,47 (3,10) -1,69 (3,21) Mediana -1,40 -1,70
Min : Max -13,7: 11,3 -12,5: 9,0
Media de MC (SE) a -1,29 (0,191) -1,39 (0,191)
95% CI (-1,661 a -0,910) (-1,763 a -1,012)
Diferencia media de MC (SE) frente a Lantus a 0,10 (0,171)
95% CI (-0,234 a 0,437)
Valor inicial
FPG= Glucosa plasmatica en ayunas
LOCF = Ultima observacion considerada.
aModelo de analisis de covarlanza (ANCOVA) con grupos de tratamiento (HOE901-U300 y LANTUS), estratos de aleatorizacion de cribado de HbA1c (<8,0, >8,0%), y pais como efectos fijos, y valor inicial de FPG como una covariable.
1.2.3.3 Perfil de SMPG de ocho puntos
La Figura 3 describe el perfil de SMPG de 8 puntos medio (mmol/l) inicial y final al mes 6 - poblacion mITT 1.2.3.4 Dosis de insulina basal y en las comidas
La Figura 4 describe la dosis diaria promedio de insulina basal y de insulina en las comidas (U) por visita durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses - poblacion mITT
1.3 EVALUACION DE SEGURIDAD
1.3.1 Extension de exposicion
Tabla 11 - Exposicion al producto en investigacion durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses -Poblacion de seguridad
HOE901-U300 Lantus (N=404) (N=402) Exposicion acumulada al tratamiento principal de 6 meses (anos del paciente) 194,7 193,3
Duracion del tratamiento del estudio principal de 6 meses (dias)
Numero 404 401 Media (SD) 176,0 (29,8) 176,0 (30,0) Mediana 183,0 183,0 Min : Max 6 : 199 5 : 216
Duracion del tratamiento del estudio principal de 6 meses por categoria [n(%)]
Exposicion acumulada al tratamiento principal de 6 meses (anos del paciente) 194,7 193,3 hasta 2 semanas 2 (0,5%) 5 (1,2%) >2 a 4 semanas 3 (0,7%) 3 (0,7%) >4 a 8 semanas 8 (2,0%) 2 (0,5%) >8 a 12 semanas 5 (1,2%) 6 (1,5%) >12 a 17 semanas 2 (0,5%) 3 (0,7%) >17 a 26 semanas 129 (31,9%) 122(30,4%) >26 semanas 255 (63,1%) 260 (64,8%)
Duracion acumulada del tratamiento del estudio principal de 6 meses por
categoria [n(%)]
> 1 dia 404 (100%) 401 (100%) >2 semanas 402 (99,5%) 396 (98,8%) >4 semanas 399 (98,8%) 393 (98,0%) >8 semanas 391 (96,8%) 391 (97,5%) >12 semanas 386 (95,5%) 385 (96,0%) >17 semanas 384 (95,0%) 382 (95,3%) >26 semanas 255 (63,1%) 260 (64,8%) Nota: Los pacientes se consideran en el grupo de tratamiento que realmente recibieron en la asignacion aleatoria
1.3.2 Hipoglucemia
Tabla 12 Numero (%) de pacientes con al menos un acontecimiento de hipoglucemia emergente durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses - Poblacion de seguridad
Todas las hipoglucemias Hipoglucemia nocturna (00:00-05:59) HOE901- Lantus HOE901-U300 Lantus U300
Tipo de acontecimiento de (N=404) (N=402) (N=404) (N=402) hipoglucemia n(%)
Cualquier acontecimiento de 336 (83,2%) 356 (88,6%) 183 (45,3%) 238 (59,2%) hipoglucemia
Hipoglucemia grave 21 (5,2%) 23 (5,7%) 8 (2,0%) 10 (2,5%)
Hipoglucemia sintomatica comprobada
< 3,9 mmol/l (70 mg/dl) 282 (69,8%) 312 (77,6%) 145 (35,9%) 193 (48,0%) Cualquier acontecimiento de 336 (83,2%) 356 (88,6%) 183 (45,3%) 238 (59,2%) hipoglucemia
< 3,0 mmol/l (54 mg/dl) 157 (38,9%) 171 (42,5%) 55 (13,6%) 73 (18,2%)
Hipoglucemia asintomatica
< 3,9 mmol/l (70 mg/dl) 255 (63,1%) 271 (67,4%) 84 (20,8%) 100 (24,9%) < 3,0 mmol/l (54 mg/dl) 70 (17,3%) 73 (18,2%) 9 (2,2%) 15(3,7%)
Hipoglucemia sintomatica probable 18 (4,5%) 28 (7,0%) 6 (1,5%) 9 (2,2%)
Hipoglucemia relativa
> 3,9 mmol/l (70 mg/dl) 56 (13,9%) 76 (18,9%) 15 (3,7%) 33 (8,2%)
Hipoglucemia grave y/o confirmadaa
< 3,9 mmol/l (70 mg/dl) 329 (81,4%) 352 (87,6%) 180 (44,6%) 229 (57,0%) < 3,0 mmol/l (54 mg/dl) 185 (45,8%) 202 (50,2%) 65(16,1%) 84 (20,9%) n (%) = numero y porcentaje de pacientes con al menos un acontecimiento de hipoglucemia a Hipoglucemia confirmada = hipoglucemia sintomatica comprobada o hipoglucemia asintomatica
Los acontecimientos de hipoglucemia se clasifican como sigue (American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia. Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care 2005; 28:1245-49):
Hipoglucemia grave
La hipoglucemia grave es un acontecimiento que requiere la ayuda de otra persona para administrar de forma activa hidratos de carbono, glucagon u otras acciones de resucitacion.
Estos episodios pueden estar asociados con suficiente neuroglucopenia para inducir convulsiones, perdida del conocimiento o coma. Las medidas de glucosa plasmatica pueden no estar disponibles durante dicho acontecimiento, pero la recuperacion neurologica atribuible a la restauracion de la glucosa plasmatica al nivel normal se considera suficiente prueba de que el acontecimiento fue inducido por una concentracion de glucosa plasmatica baja.
La definicion de hipoglucemia sintomatica grave incluye todos los episodios en los que el deterioro neurologico es suficientemente grave para impedir el auto-tratamiento, y que por lo tanto, se piensa que pone a los pacientes en riesgo de lesionarse ellos mismos o a otros.
Observese que “requiere ayuda” significa que el o la paciente no puede ayudarse a si mismo o a si misma. Ayudar a un paciente por amabilidad, cuando no requiere ayuda, no debe considerase un incidente que “requiere ayuda”. La hipoglucemia sintomatica grave se clasificara como un AAG solo si cumple con los criterios de AAG. Todos los acontecimientos de convulsiones, perdida del conocimiento o coma, pueden informarse como AAG.
Hipoglucemia sintomatica comprobada
La hipoglucemia sintomatica comprobada es un acontecimiento durante el cual los sintomas tipicos de hipoglucemia estan acompanados de una concentracion plasmatica de glucosa medida <70 mg/dl (3,9 mmol/l) (American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia. Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care 2005; 28:1245-49).
Los sintomas clinicos que se consideran resultado de un episodio de hipoglucemia son, por ejemplo, aumento de la sudoracion, nerviosismo, astenia/debilidad, temblores, mareos, aumento del apetito, palpitaciones, dolor de cabeza, trastornos del sueno, confusion, convulsiones, perdida del conocimiento, coma.
Hipoglucemia asintomatica
La hipoglucemia asintomatica es un acontecimiento que no va acompanado de sintomas tipicos de hipoglucemia sino con una concentracion glucosa plasmatica medida menor o igual que 70 mg/dl (3,9 mmol/l);
Hipoglucemia sintomatica probable
La hipoglucemia sintomatica probable es un acontecimiento durante el cual los sintomas de la hipoglucemia no van acompanados de una determinacion de la glucosa plasmatica, pero es causada probablemente por una concentracion plasmatica de glucosa menor o igual que 70 mg/dl (3,9 mmol/l); sintomas tratados con hidratos de carbono orales sin una prueba de glucosa plasmatica.
Hipoglucemia relativa
La hipoglucemia relativa es un acontecimiento durante el cual la persona con diabetes refiere cualquiera de los sintomas tipicos de la hipoglucemia, e interpreta que los sintomas son indicativos de hipoglucemia, pero con una concentracion plasmatica de glucosa mayor que 70 mg/dl (3,9 mmol/l).
Hipoglucemia nocturna
La hipoglucemia nocturna es cualquier hipoglucemia de las categorias anteriores que se produce entre las 00:00 y 05:59 horas. Nota: La hipoglucemia nocturna relativa no se incluira en el analisis del criterio de valoracion secundario principal (pacientes con al menos una hipoglucemia nocturna).
Ademas del umbral de menor que o igual a 70 mg/dl (3,9 mmol/l), los episodios de hipoglucemia con una glucosa plasmatica <54 mg/dl (3,0 mmol/l) se analizaran por separado (Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of diabetes mellitus. Draft. EMA, 20 de enero 2010).
La clasificacion de la hipoglucemia se hara basandose en la hora: Los episodios de hipoglucemia se analizaran por su distribucion diurna (0:00-24:00), y ademas, por la hora del dia:
◦ hipoglucemia nocturna definida por la hora del dia: cualquier hipoglucemia de las categorias anteriores que se produce entre las 00:00 y 05:59 a.m. horas, independientemente de si el paciente estaba despierto o se desperto debido al acontecimiento);
◦ hipoglucemia diurna: cualquier hipoglucemia de las categorias anteriores que se produce entre las 6:00 a.m. y 23:59.
Se instruira a los pacientes para medir los niveles de glucosa plasmatica por pinchazo en el dedo antes de la administracion de hidratos de carbono siempre que se sospeche hipoglucemia sintomatica, salvo que por consideraciones de seguridad se necesite el rescate inmediato con glucosa antes de la confirmacion, y entonces debe realizarse una medida de la glucosa en cuanto sea seguro, con el registro adecuado en el diario.
Los detalles de los episodios de hipoglucemia seran anotados en los diarios de los pacientes, y los pacientes se pondran en contacto con los centros tan pronto como sea posible despues de acontecimientos graves, para revisar los detalles y decidir cualquier medida que sea necesario tomar.
Todos los episodios de hipoglucemia seran registrados en el “formulario especifico de hipoglucemia” en el eCRF. Esto incluye todos los acontecimientos de hipoglucemia sintomatica e hipoglucemia asintomatica. Los acontecimientos de hipoglucemia que cumplen los criterios de AAG se registraran en el formulario de AAG en el eCRF.
Las incidencias de hipoglucemia por paciente por ano se calcularan por paciente como: 365,25 x (numero de episodios de hipoglucemia)/(numero de dias expuesto), y se resumiran por el tipo de acontecimiento y grupo de tratamiento.
Tabla 13 Numero (%) de pacientes con al menos un acontecimiento de hipoglucemia emergente durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses por periodo de estudio - Poblacion de seguridad
Todas las hipoglucemias Hipoglucemia nocturna (00:00­
05:59)
HOE901- Lantus HOE901-U300 Lantus U300
Tipo de acontecimiento de (N=404) (N=402) (N=404) (N=402) hipoglucemia n(%)
Cualquier acontecimiento de
hipoglucemia
Global 336 (83,2%) 356 (88,6%) 183 (45,3%) 238 (59,2%) Inicio de tratamiento hasta semana 8 275 (68,1%) 310 (77,1%) 112 (27,7%) 153 (38,1%) Despues de semana 8 hasta mes 6 298 (73,8%) 304 (75,6%) 140 (34,7%) 181 (45,0%)
Hipoglucemia grave
Global 21 (5,2%) 23 (5,7%) 8 (2,0%) 10(2,5%) Inicio de tratamiento hasta semana 8 7 (1,7%) 12 (3,0%) 3 (0,7%) 3 (0,7%) Despues de semana 8 hasta mes 6 19 (4,7%) 13 (3,2%) 5 (1,2%) 7 (1,7%)
Hipoglucemia sintomatica comprobada
< 3,9 mmol/l (70 mg/dl)
Global 282 (69,8%) 312 (77,6%) 145 (35,9%) 193 (48,0%) Inicio de tratamiento hasta semana 8 210 (52,0%) 250 (62,2%) 79 (19,6%) 109 (27,1%) Despues de semana 8 hasta mes 6 242 (59,9%) 242 (60,2%) 108 (26,7%) 146 (36,3%) < 3,0 mmol/l (54 mg/dl)
Global 157 (38,9%) 171 (42,5%) 55 (13,6%) 73 (18,2%) Inicio de tratamiento hasta semana 8 96 (23,8%) 113 (28,1%) 31 (7,7%) 39 (9,7%) Despues de semana 8 hasta mes 6 119 (29,5%) 115 (28,6%) 40 (9,9%) 47 (11,7%)
Hipoglucemia asintomatica
< 3,9 mmol/l (70 mg/dl)
Global 255 (63,1%) 271 (67,4%) 84 (20,8%) 100 (24,9%) Inicio de tratamiento hasta semana 8 187 (46,3%) 210 (52,2%) 44 (10,9%) 60 (14,9%) Despues de semana 8 hasta mes 6 203 (50,2%) 206 (51,2%) 57 (14,1%) 64 (15,9%) < 3,0 mmol/l (54 mg/dl)
Global 70 (17,3%) 73 (18,2%) 9 (2,2%) 15 (3,7%) Inicio de tratamiento hasta semana 8 34 (8,4%) 39 (9,7%) 6 (1,5%) 10(2,5%) Despues de semana 8 hasta mes 6 52 (12,9%) 46(11,4%) 4 (1,0%) 6 (1,5%)
Hipoglucemia grave y/o confirmadaa
< 3,9 mmol/l (70 mg/dl)
Cualquier acontecimiento de
hipoglucemia
Global 329 (81,4%) 352 (87,6%) 180 (44,6%) 229 (57,0%) Inicio de tratamiento hasta semana 8 269 (66,6%) 299 (74,4%) 107 (26,5%) 139 (34,6%) Despues de semana 8 hasta mes 6 295 (73,0%) 303 (75,4%) 135 (33,4%) 180 (44,8%) < 3,0 mmol/l (54 mg/dl)
Global 185 (45,8%) 202 (50,2%) 65(16,1%) 84 (20,9%) Inicio de tratamiento hasta semana 8 117 (29,0%) 131 (32,6%) 38 (9,4%) 48 (11,9%) Despues de semana 8 hasta mes 6 148 (36,6%) 146 (36,3%) 44 (10,9%) 51 (12,7%) n (%) = numero y porcentaje de pacientes con ai menos un acontecimiento de hipoglucemia
a Hipoglucemia confirmada = hipoglucemia sintomatica comprobada o hipoglucemia asintomatica
1.3.3 Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento
Tabla 14 - Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses - Poblacion de seguridad
HOE901-U300 Lantus n (%) (N=404) (N=402) Pacientes con cualquier AADT 222 (55,0%) 215 (53,5%) Pacientes con cualquier AAG surgido durante el tratamiento 25 (6,2%) 21 (5,2%) Pacientes con cualquier AADT que conduzca a la muerte 1 (0,2%) 2 (0,5%) Pacientes con cualquier AADT que conduzca a la interrupcion permanente del 6 (1,5%) 7 (1,7%) tratamiento
AADT: Acontecimiento adverso surgido durante el tratamiento. AAG: Acontecimiento adverso grave
n (%) = numero y porcentaje de pacientes con al menos un AADT
Tabla 15 - Numero (%) de pacientes con AADT que se producen con HLT > 2% en cualquier grupo de tratamiento por SOC primario, HLT y PT durante el perfodo de tratamiento principal de 6 meses - Poblacion de seguridad CLASIFICACION POR GRUPOS Y SISTEMAS HLT: Termino del nivel alto HOE901-U300 Lantus Termino preferente n(%) (N=404) (N=402) Cualquier clase 222 (55,0%) 215 (53,5%)
INFECCIONES E INFESTACIONES 115 (28,5%) 121 (30,1%) HLT: Infecciones abdominales y gastrointestinales 6 (1,5%) 12 (3,0%) Absceso de la pared abdominal 1 (0,2%) 0 Diverticulitis 0 3 (0,7%) Enteritis infecciosa 1 (0,2%) 0 Gastroenteritis 4 (1,0%) 9 (2,2%) HLT: Infecciones de ofdo 3 (0,7%) 9 (2,2%) Infeccion de ofdo 2 (0,5%) 6 (1,5%) Otitis externa 1 (0,2%) 1 (0,2%) Otitis media 0 2 (0,5%) HLT: Infecciones por virus de la gripe 8 (2,0%) 9 (2,2%) Gripe 8 (2,0%) 9 (2,2%) HLT: Infecciones pulmonares y del aparato respiratorio inferior 18 (4,5%) 24 (6,0%) Bronquitis 14 (3,5%) 19 (4,7%) Bronchoneumonia 1 (0,2%) 1 (0,2%) Infeccion del aparato respiratorio inferior 1 (0,2%) 0 Neumonfa 2 (0,5%) 4 (1,0%) HLT: Infecciones del aparato respiratorio superior 56 (13,9%) 51 (12,7%) Sinusitis aguda 0 3 (0,7%) Tonsilitis aguda 0 1 (0,2%) Tonsilitis cronica 1 (0,2%) 0 Laringitis 0 2 (0,5%) Nasofaringitis 19 (4,7%) 17 (4,2%) Faringitis 3 (0,7%) 2 (0,5%) Rinitis 1 (0,2%) 0 Sinusitis 11 (2,7%) 10 (2,5%) Infeccion del aparato respiratorio superior 23 (5,7%) 19 (4,7%) HLT: Infecciones del aparato urinario 10 (2,5%) 12 (3,0%) Cistitis 2 (0,5%) 3 (0,7%) Infeccion renal 0 1 (0,2%) Pielonefritis 0 1 (0,2%) Pielonefritis aguda 0 1 (0,2%) Infeccion del aparato urinario 8 (2,0%) 6 (1,5%) HLT: Infecciones vfricas NEC 13 (3,2%) 12 (3,0%) Bronquitis vfrica 1 (0,2%) 0 Gastroenteritis vfrica 7 (1,7%) 5 (1,2%) Neumonfa vfrica 0 1 (0,2%) Infeccion vfrica del aparato respiratorio 1 (0,2%) 2 (0,5%) Infeccion vfrica 3 (0,7%) 2 (0,5%) Rinitis vrnca 0 2 (0,5%) Infeccion vrnca del aparato respiratorio superior 3 (0,7%) 1 (0,2%)
TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO 42 (10,4%) 40 (10,0%) HLT: Cefaleas NEC 13 (3,2%) 11 (2,7%) Cefalea 12 (3,0%) 10 (2,5%) Cefalea sinusal 1 (0,2%) 2 (0,5%)
TRASTORNOS VASCULARES 12 (3,0%) 13 (3,2%) HLT: Trastornos hipertensivos vasculares NEC 8 (2,0%) 10 (2,5%) Hipertension 8 (2,0%) 10 (2,5%)
TRASTORNOS RESPIRATORIOS. TORACICOS Y MEDIASTINICOS 32 (7,9%) 32 (8,0%) HLT: AnomaKas de la respiracion 10 (2,5%) 4 (1,0%) Disnea 6 (1,5%) 2 (0,5%) Disnea durante el ejercicio 3 (0,7%) 2 (0,5%) Hiperventilacion 1 (0,2%) 0
HLT: Signos y sfntomas del aparato respiratorio superior 10 (2,5%) 7 (1,7%) Disfonfa 1 (0,2%) 0 Incomodidad nasal 0 1 (0,2%) Dolor orofarfngeo 5 (1,2%) 5 (1,2%) Rinorrea 2 (0,5%) 1 (0,2%) Irritacion de la garganta 1 (0,2%) 0 Congestion del aparato respiratorio superior 1 (0,2%) 0 TRASTORNOS GASTROINTESTINALES 54 (13,4%) 48 (11,9%) HLT: Diarrea (excl. infecciosa) 15 (3,7%) 15 (3,7%) Diarrea 15 (3,7%) 15 (3,7%) HLT: Smtomas de nauseas y vomitos 18 (4,5%) 18 (4,5%) Nauseas 15 (3,7%) 11 (2,7%) Vomitos 5 (1,2%) 10 (2,5%)
TRASTORNOS MUSCULO-ESQUELETICOS Y DEL TEJIDO 54 (13,4%) 61 (15,2%) CONJUNTIVO HLT: Smtomas y signos relacionados con articulaciones 11 (2,7%) 16 (4,0%) Artralgia 8 (2,0%) 14 (3,5%) Amplitud reducido del movimiento de la articulacion 0 2 (0,5%) Hinchamiento de la articulacion 3 (0,7%) 0
HLT: Dolor y malestar musculoesqueleticos y del tejido conjuntivo 22 (5,4%) 27 (6,7%) Lumbalgia 9 (2,2%) 14 (3,5%) Dolor del costado 1 (0,2%) 0
Dolor de pecho musculoesqueletico 1 (0,2%) 2 (0,5%) Dolor musculoesqueletico 5 (1,2%) 4 (1,0%) Dolor en la extremidad 7 (1,7%) 10 (2,5%)
TRASTORNOS GENERALES Y AFECCIONES EN EL SITIO DE LA 42 (10,4%) 34 (8,5%) ADMINISTRACION HLT: Afecciones astenicas 12 (3,0%) 8 (2,0%) Astenia 1 (0,2%) 1 (0,2%) Fatiga 10 (2,5%) 6 (1,5%) Malestar 1 (0,2%) 1 (0,2%) HLT: Reacciones en el sitio de inyeccion 9 (2,2%) 6 (1,5%) Incomodidad en el sitio de inyeccion 1 (0,2%) 0 Eritema en el sitio de inyeccion 0 1 (0,2%) Hematoma en el sitio de inyeccion 4 (1,0%) 3 (0,7%) Hemorragia en el sitio de inyeccion 0 2 (0,5%) Induracion en el sitio de inyeccion 0 1 (0,2%) Dolor en el sitio de inyeccion 4 (1,0%) 0
Picor en el sitio de inyeccion 1 (0,2%) 0
HLT: Edema NEC 15 (3,7%) 14 (3,5%) Edema generalizado 1 (0,2%) 0 Edema periferico 14 (3,5%) 14 (3,5%) AADT: Acontecimiento adverso surgido durante el tratamiento, SOC: Clasificacion de grupos y sistemas, HLT: Termino del nivel alto, PT: Termino preferente MedDRA 15.1
n (%) = numero y porcentaje de pacientes con al menos un AADT
Nota: Tabla clasificada por orden de SOC acordado internacionalmente y HLT, PT por orden alfabetico Solo se presentan los HLT con al menos un <HLT > 2%> en al menos un grupo
1.3.4 Muertes, acontecimientos adversos graves surgidos durante el tratamiento
1.3.4.1 Muertes
Tabla 16 - Numero (%) de pacientes que murieron por periodo de estudio (durante el estudio, durante el tratamiento, despues del estudio) - Poblacion de seguridad
HOE901-U300 Lantus (N=404) (N=402) Muertes durante el estudio3 3 (0,7%) 3 (0,7%) Muertes durante el estudio durante los primeros 6 meses 2 (0,5%) 2 (0,5%) Muertes durante el tratamiento6 0 2 (0,5%) Muertes despues del estudioc 0 0
AADT: Acontecimiento adverso emergente durante el tratamiento, AAG: Acontecimiento adverso grave
a Incluye todas las muertes que se produjeron despues del inicio del tratamiento hasta el final del estudio (definido como la ultima visita planeada del protocolo o la resolucion/estabilizacion de todos los AAG emergentes durante el tratamiento y acontecimiento adverso de la monitorizacion previamente especificada)
b Durante el tratamiento es el periodo de tratamiento principal de 6 meses
c Incluye las muertes que se produjeron despues del final del estudio (como se define en la nota a) y registrados en la base de datos
1.3.4.2 Acontecimientos adversos graves
Tabla 17 - Numero (%) de pacientes con AAG emergentes durante el tratamiento por SOC primario, HLGT, HLT y PT, para el periodo de tratamiento principal de 6 meses - Poblacion de seguridad CLASIFICACION PRIMARIA DE GRUPOS Y SISTEMAS HLGT: Termino agrupado deL nivel alto
HLT: Termino del nivel alto HOE901-U300 Lantus Termino preferente n(%) (N=404) (N=402) Cualquier clase 25 (6,2%) 21 (5,2%)
INFECCIONES E INFESTACIONES 7 (1,7%) 5 (1,2%) HLGT: Trastornos infecciosos bacterianos 1 (0,2%) 1 (0,2%) HLT: Infecciones bacterianas NEC 0 1 (0,2%) Celulitis 0 1 (0,2%) HLT: Infecciones estreptococicas 1 (0,2%) 0 Erisipela 1 (0,2%) 0 Cualquier clase 25 (6,2%) 21 (5,2%) HLGT: Infecciones - patogeno no especificado 6 (1,5%) 5 (1,2%) HLT: Infecciones abdominales y gastrointestinales 0 1 (0,2%) Diverticulitis 0 1 (0,2%) HLT: Infecciones oseas y articulares 2 (0,5%) 1 (0,2%) Osteomielitis 2 (0,5%) 1 (0,2%) HLT: Infecciones cardiacas 1 (0,2%) 0 Endocarditis 1 (0,2%) 0 HLT: Infecciones NEC 1 (0,2%) 0 Absceso inguinal 1 (0,2%) 0 HLT: Infecciones pulmonares y del aparato respiratorio inferior 2 (0,5%) 2 (0,5%) Bronquitis 1 (0,2%) 0 Bronconeumonia 1 (0,2%) 0 Neumonia 0 2 (0,5%) HLT: Septicemia, bacteriemia, viremia y fungemia NEC 1 (0,2%) 1 (0,2%) Septicemia 1 (0,2%) 1 (0,2%) Embolia septica 1 (0,2%) 0 HLT: Infecciones del aparato urinario 0 1 (0,2%) Pielonefritis aguda 0 1 (0,2%)
NEOPLASIAS BENIGNAS, MALIGNAS Y NO ESPECIFICADAS (INCL. QUISTES 3 (0,7%) 1 (0,2%) Y POLIPOS)
HLGT: Neoplasias de mama malignas y no especificadas (incl. pezon) 1 (0,2%) 0 HLT: Neoplasias de mama y pezon malignas 1 (0,2%) 0 Cancer de mama 1 (0,2%) 0 HLGT: Leucemias 0 1 (0,2%) HLT: Leucemias mieloides cronicas 0 1 (0,2%) Leucemia mieloide cronica 0 1 (0,2%) HLGT: Neoplasias del aparato reproductor masculino malignas y no especificadas 1 (0,2%) 0 HLT: Neoplasias prostaticas malignas 1 (0,2%) 0 Cancer de prostata 1 (0,2%) 0 HLGT: Neoplasias respiratorias y mediastenicas malignas y no especificadas 1 (0,2%) 0 Cualquier clase 25 (6,2%) 21 (5,2%) HLT: Neoplasias del aparato respiratorio y pleurales malignas y no especificadas 1 (0,2%) 0 de tipo celular NEC
Carcinoma bronquial metastasico 1 (0,2%) 0 TRASTORNOS DEL METABOLISMO Y NUTRICION 1 (0,2%) 3 (0,7%) HLGT: Afecciones del equilibrio de electrolitos y fluidos 0 1 (0,2%) HLT: Desequilibrio de potasio 0 1 (0,2%) Hipercalemia 0 1 (0,2%) HLGT: T rastornos del metabolismo de la glucosa (incl. diabetes meilitus) 1 (0,2%) 2 (0,5%) HLT: Diabetes meilitus (incl. subtipos) 0 1 (0,2%) Control inadecuado de la diabetes meilitus 0 1 (0,2%) HLT: Afecciones hipoglucemicas NEC 1 (0,2%) 1 (0,2%) Hipoglucemia 1 (0,2%) 1 (0,2%) TRASTORNOS PSIQUlATRICOS 0 1 (0,2%) HLGT: Trastornos y alteraciones del estado de animo deprimido 0 1 (0,2%) HLT: Trastornos depresivos 0 1 (0,2%) Depresion 0 1 (0,2%)
TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO 3 (0,7%) 2 (0,5%) HLGT: Trastornos vasculares del sistema nervioso central 1 (0,2%) 0 HLT: Accidentes cerebrovasculares transitorios 1 (0,2%) 0 Ataque isquemico transitorio 1 (0,2%) 0 HLGT: Trastornos neurologicos NEC 2 (0,5%) 1 (0,2%) HLT: Alteraciones de la conciencia NEC 2 (0,5%) 1 (0,2%) Perdida del conocimiento hipoglucemica 2 (0,5%) 0 Sincope 0 1 (0,2%) HLGT: Neuropatias perifericas 0 1 (0,2%) HLT: Polineuropatias agudas 0 1 (0,2%) Sindrome de Guillain-Barre 0 1 (0,2%)
TRASTORNOS CARDIACOS 5 (1,2%) 7 (1,7%) HLGT: Arritmias cardiacas 1 (0,2%) 2 (0,5%) Cualquier clase 25 (6,2%) 21 (5,2%) HLT: Trastornos de conduccion cardiaca 0 1 (0,2%) Bloqueo de la rama izquierda 0 1 (0,2%) HLT: Arritmias supraventriculares 0 1 (0,2%) Fibrilacion auricular 0 1 (0,2%) HLT: Arritmias ventriculares y paro cardiaco 1 (0,2%) 0 Taquicardia ventricular 1 (0,2%) 0 HLGT: T rastornos de la valvula cardiaca 0 1 (0,2%) HLT: Trastornos de la valvula aortica 0 1 (0,2%) Estenosis de la valvula aortica 0 1 (0,2%) HLGT: Trastornos arteriales coronarios 4 (1,0%) 3 (0,7%) HLT: Trastornos arteriales coronarios NEC 2 (0,5%) 1 (0,2%) Enfermedad arterial coronaria 2 (0,5%) 1 (0,2%) HLT: Trastornos arteriales coronarios isquemicos 2 (0,5%) 2 (0,5%) Sindrome coronario agudo 1 (0,2%) 0 Angina de pecho 0 1 (0,2%) Isquemia miocardica 1 (0,2%) 1 (0,2%) HLGT: Insuficiencias cardiacas 0 2 (0,5%) HLT: Insuficiencias cardiacas NEC 0 2 (0,5%) Insuficiencia cardiaca 0 1 (0,2%) Insuficiencia cardiaca cronica 0 1 (0,2%)
TRASTORNOS VASCULARES 0 1 (0,2%) HLGT: Arteriosclerosis, estenosis, insuficiencia vascular y necrosis 0 1 (0,2%) HLT: Necrosis aortica e insuficiencia vascular 0 1 (0,2%) Estenosis aortica 0 1 (0,2%)
TRASTORNOS RESPIRATORIOS, TORACICOS Y MEDIASTINICOS 1 (0,2%) 0 HLGT: Trastornos respiratorios NEC 1 (0,2%) 0 HLT: Anomalias de la respiracion 1 (0,2%) 0 Disnea durante el ejercicio 1 (0,2%) 0
TRASTORNOS GASTROINTESTINALES 1 (0,2%) 0 HLGT: Estenosis y obstruccion gastrointestinal 1 (0,2%) 0 Cualquier clase 25 (6,2%) 21 (5,2%) HLT: Estenosis y obstruccion gastrointestinal NEC 1 (0,2%) 0 ileo 1 (0,2%) 0
TRASTORNOS HEPATOBILIARES 0 1 (0,2%) HLGT: T rastornos de la vesicula biliar 0 1 (0,2%) HLT: Colecistitis y colelitiasis 0 1 (0,2%) Colelitiasis 0 1 (0,2%) TRASTORNOS DE LA PIEL Y TEJIDO SUBCUTANEO 1 (0,2%) 0 HLGT: Trastornos de la piel y tejido subcutaneo NEC 1 (0,2%) 0 HLT: Ulceraciones de la piel y tejido subcutaneo 1 (0,2%) 0
Pie diabetico 1 (0,2%) 0
TRASTORNOS MUSCULO-ESQUELETICOS Y DEL TEJIDO CONJUNTIVO 2 (0,5%) 2 (0,5%) HLGT: Trastornos de las articulaciones 1 (0,2%) 1 (0,2%) HLT: Osteoartropatias 1 (0,2%) 0 Osteoartritis 1 (0,2%) 0 HLT: Espondiloartropatias 0 1 (0,2%) Espondilitis 0 1 (0,2%) HLGT: Trastornos musculares 1 (0,2%) 0 HLT: Miopatlas 1 (0,2%) 0 Rabdomiolisis 1 (0,2%) 0 HLGT: Trastornos musculoesqueleticos y del tejido conjuntivo NEC 0 1 (0,2%) HLT: Dolor y malestar musculoesqueleticos y del tejido conjuntivo 0 1 (0,2%) Dolor de pecho musculoesqueletico 0 1 (0,2%)
TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS 2 (0,5%) 3 (0,7%) HLGT: Trastornos de la vejiga y cuello de la vejiga (excl. calculos) 1 (0,2%) 0 HLT: Neoplasias de la vejiga 1 (0,2%) 0 Cualquier clase 25 (6,2%) 21 (5,2%) Polipo de la vejiga urinaria 1 (0,2%) 0 HLGT: Nefropatias 0 1 (0,2%) HLT: Nefropatias y trastornos tubulares NEC 0 1 (0,2%) Nefropatia diabetica 0 1 (0,2%) HLGT : Trastornos renales (excl. nefropatias) 1 (0,2%) 2 (0,5%) HLT: Deterioro e insuficiencia renal 1 (0,2%) 2 (0,5%) Insuficiencia renal aguda 1 (0,2%) 0 Insuficiencia renal cronica 0 2 (0,5%) HLGT: Urolitiasis 0 1 (0,2%) HLT: Litiasis renal 0 1 (0,2%) Nefrolitiasis 0 1 (0,2%)
TRASTORNOS DE MAMA Y DEL SISTEMA REPRODUCTOR 1 (0,2%) 0 HLGT: Trastornos del ciclo menstrual y hemorragia uterina 1 (0,2%) 0 HLT: Menstruacion y hemorragia uterina NEC 1 (0,2%) 0 Metrorragia 1 (0,2%) 0 TRASTORNOS GENERALES Y AFECCIONES EN EL SITIO DE LA 1 (0,2%) 1 (0,2%) ADMINISTRACION HLGT: Trastornos del sistema general NEC 1 (0,2%) 1 (0,2%) HLT: Dolor y malestar NEC 1 (0,2%) 1 (0,2%) Dolor de pecho no cardiaco 1 (0,2%) 1 (0,2%)
LESION, INTOXICACIONES Y COMPLICACIONES DE PROCEDIMIENTOS 2 (0,5%) 4 (1,0%) TERAPEUTICOS HLGT: Lesiones traumaticas de huesos y articulaciones 1 (0,2%) 0 HLT: Lesiones traumaticas de las extremidades NEC (incl. amputacion traumatica) 1 (0,2%) 0 Lesion del menisco 1 (0,2%) 0 HLGT: Exposiciones, lesiones por sustancias quimicas y envenenamiento 0 1 (0,2%) HLT: Envenenamiento y toxicidad 0 1 (0,2%) Toxicidad de diferentes agentes 0 1 (0,2%) HLGT: Lesiones NEC 1 (0,2%) 2 (0,5%) HLT: Lesiones cerebrales NEC 0 1 (0,2%) Cualquier clase 25 (6,2%) 21 (5,2%) Hematoma subdural 0 1 (0,2%) HLT: Lesiones no especificas del sitio NEC 1 (0,2%) 1 (0,2%) Caida 1 (0,2%) 1 (0,2%) HLT: Lesiones especificas del sitio NEC 0 1 (0,2%) Lesion en la cabeza 0 1 (0,2%) HLGT: Lesiones relacionadas con el procedimiento y complicaciones NEC 0 1 (0,2%) HLT: Complicaciones anestesicas 0 1 (0,2%) Complicaciones en las vias respiratorias por anestesia 0 1 (0,2%) AAG: Acontecimiento adverso grave, SOC: Clasificacion de grupos y sistemas, HLGT: Termino agrupado del nivel alto, HLT: Termino del nivel alto, PT: Termino preferente MedDRA 15.1
n (%) = numero y porcentaje de pacientes con al menos un AAG emergente durante el tratamiento
Nota: Tabla clasificada por orden de SOC acordado internacionalmente y HLGT, HLT, PT por orden alfabetico
1.3.5 Acontecimientos adversos que conducen a la retirada
Tabla 18 - Numero (%) de pacientes con AADT que conducen a la interrupcion permanente del tratamiento por SOC primario, HLGT, HLT y PT, para el periodo de tratamiento principal de 6 meses - Poblacion de seguridad CLASIFICACION PRIMARIA DE GRUPOS Y SISTEMAS HLGT: Termino agrupado del nivel alto
HLT: Termino del nivel alto HOE901-U300 Lantus Termino preferente n(%) (N=404) (N=402) Cualquier clase 6 (1,5%) 7 (1,7%)
INFECCIONES E INFESTACIONES 0 2 (0,5%) HLGT: Infecciones - patogeno no especificado 0 2 (0,5%) HLT: Infecciones NEC 0 1 (0,2%) Infeccion de herida 0 1 (0,2%) HLT: Infecciones del aparato respiratorio superior 0 1 (0,2%) Sinusitis aguda 0 1 (0,2%)
NEOPLASIAS BENIGNAS, MALIGNAS Y NO ESPECIFICADAS (INCL. QUISTES Y 1 (0,2%) 1 (0,2%) POLIPOS)
HLGT: Leucemias 0 1 (0,2%) HLT: Leucemias mieloides cronicas 0 1 (0,2%) Leucemia mieloide cronica 0 1 (0,2%) HLGT: Neoplasias respiratorias y mediastenicas malignas y no especificadas 1 (0,2%) 0 HLT: Neoplasias del aparato respiratorio y pleurales malignas y no especificadas de 1 (0,2%) 0 tipo celular NEC
Metastatic bronchial carcinoma 1 (0,2%) 0
TRASTORNOS DEL METABOLISMO Y NUTRICION 0 1 (0,2%) HLGT: T rastornos del metabolismo de la glucosa (incl. diabetes mellitus) 0 1 (0,2%) HLT: Diabetes mellitus (incl. subtipos) 0 1 (0,2%) Control inadecuado de la diabetes mellitus 0 1 (0,2%)
TRASTORNOS PSIQUIATRICOS 1 (0,2%) 1 (0,2%) HLGT: Trastornos y sintomas de ansiedad 1 (0,2%) 1 (0,2%) HLT: Sintomas de ansiedad 1 (0,2%) 0 Ansiedad 1 (0,2%) 0 HLT: Trastornos de estres 0 1 (0,2%) Sindrome de Bumout 0 1 (0,2%)
TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO 0 1 (0,2%) Cualquier clase 6 (1,5%) 7 (1,7%) HLGT: Trastornos vasculares del sistema nervioso central 0 1 (0,2%) HLT: Hemorragias del sistema nervioso central y accidentes cerebrovasculares 0 1 (0,2%) Isquemia cerebral 0 1 (0,2%) HLGT: Neuropatias perifericas 0 1 (0,2%) HLT: Polineuropatias cronicas 0 1 (0,2%) Neuropatia diabetica 0 1 (0,2%)
TRASTORNOS CARDIACOS 1 (0,2%) 2 (0,5%) HLGT: Arritmias cardiacas 1 (0,2%) 0 HLT: Arritmias ventriculares y paro cardiaco 1 (0,2%) 0 Taquicardia ventricular 1 (0,2%) 0 HLGT: Trastornos arteriales coronarios 0 1 (0,2%) HLT: Trastornos arteriales coronarios isquemicos 0 1 (0,2%) Isquemia miocardica 0 1 (0,2%) HLGT: Insuficiencias cardiacas 0 1 (0,2%) HLT: Insuficiencias cardiacas NEC 0 1 (0,2%) Insuficiencia cardiaca cronica 0 1 (0,2%)
TRASTORNOS RESPIRATORIOS, TORACICOS Y MEDIASTINICOS 0 1 (0,2%) HLGT: T rastornos vasculares pulmonares 0 1 (0,2%) HLT: Afecciones pulmonares tromboticas y embolicas 0 1 (0,2%) Embolia pulmonar 0 1 (0,2%)
TRASTORNOS MUSCULOESQUELETICOS Y DEL TEJIDO CONJUNTIVO 1 (0,2%) 1 (0,2%) HLGT: Trastornos de las articulaciones 1 (0,2%) 1 (0,2%) HLT: Osteoartropatias 1 (0,2%) 0 Osteoartritis 1 (0,2%) 0 HLT: Espondiloartropatias 0 1 (0,2%) Espondilitis 0 1 (0,2%)
TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS 0 1 (0,2%) HLGT: Nefropatias 0 1 (0,2%) Cualquier clase 6 (1,5%) 7 (1,7%) HLT: Nefropatias y trastornos tubulares NEC 0 1 (0,2%) Nefropatia diabetica 0 1 (0,2%) HLGT: Trastornos renales (excl. nefropatias) 0 1 (0,2%) HLT: Deterioro e insuficiencia renal 0 1 (0,2%) Insuficiencia renal cronica 0 1 (0,2%)
TRASTORNOS GENERALES Y AFECCIONES EN EL SITIO DE LA 0 1 (0,2%) ADMINISTRACION
HLGT: Trastornos del sistema generales NEC 0 1 (0,2%) HLT: Dolor y malestar NEC 0 1 (0,2%) Dolor de pecho no cardfaco 0 1 (0,2%)
INVESTIGACIONES 2 (0,5%) 0 HLGT: Investigaciones metabolicas, nutricionales y gasometricas 1 (0,2%) 0 HLT: Analisis de tolerancia a hidratos de carbono (incl. diabetes) 1 (0,2%) 0 Glucosa en la sangre disminuida 1 (0,2%) 0 HLGT: Exploracion ffsica y temas del estado del sistema y organos 1 (0,2%) 0 HLT: Procedimientos de exploracion ffsica y estado del sistema y organos 1 (0,2%) 0 Aumento de peso 1 (0,2%) 0
LESIONES TRAUMATICAS. ENVENENAMIENTOS Y COMPLICACIONES DE 0 2 (0,5%) PROCEDIMIENTOS TERAPEUTICOS HLGT: Exposiciones, lesiones por sustancias qufmicas y envenenamiento 1 (0,2%) HLT: Envenenamiento y toxicidad 1 (0,2%) Toxicidad a diferentes agentes 1 (0,2%) HLGT: Lesiones relacionadas con el procedimiento y complicaciones NEC 1 (0,2%) HLT: Complicaciones anestesicas 1 (0,2%) Complicaciones de las vfas respiratorias por anestesia 1 (0,2%) AADT: Acontecimiento adverso emergente durante el tratamiento, SOC: Clasificacion de grupos y sistemas, HLGT: Termino agrupado del nivel alto, HLT: Termino del nivel alto, PT: Termino preferente MedDRA 15.1
n (%) = numero y porcentaje de pacientes con al menos un AADT que conduce a la interrupcion permanente del tratamiento
Nota: Tabla clasificada por orden de SOC acordado internacionalmente y HLGT, HLT, PT por orden alfabetico
1.3.6 Otros acontecimientos adversos significativos
1.3.6.1 Reaccion de hipersensibilidad
Tabla 19 - Numero (%) de pacientes que sufren al menos un AADT por Consultas Estandarizadas MedDRA relevantes y Termino Preferente - Reacciones de hipersensibilidad durante el perfodo de tratamiento principal de 6 meses - Poblacion de seguridad
HOE901-U300 Lantus Termino preferente (N=404) (N=402) Cualquier reaccion de hipersensibilidad 3 (0,7%) 2 (0,5%)
Ampolla 2 (0,5%) 2 (0,5%) Exfoliacion de la piel 1 (0,2%) 0
Erupcion por el farmaco 0 1 (0,2%) MedDRA 15.1
AADT: Acontecimiento adverso emergente durante el tratamiento
n (%) = numero y porcentaje de pacientes con al menos un acontecimiento de reaccion de hipersensibilidad
1.3.6.2 Reacciones en el sitio de inyeccion
Tabla 20 - Numero (%) de pacientes que sufren al menos un AADT por Consultas Estandarizadas MedDRA relevantes y Termino Preferente - Reacciones en el sitio de inyeccion durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses - Poblacion de seguridad
HOE901-U300 Lantus Termino preferente (N=404) (N=402) Cualquier reaccion en el sitio de inyeccion 9 (2,2%) 6 (1,5%)
Hematoma en el sitio de inyeccion 4 (1,0%) 3 (0,7%) Dolor en el sitio de inyeccion 4 (1,0%) 0
Malestar en el sitio de inyeccion 1 (0,2%) 0
Picor en el sitio de inyeccion 1 (0,2%) 0
Eritema en el sitio de inyeccion 0 1 (0,2%) Hemorragia en el sitio de inyeccion 0 2 (0,5%) Induracion en el sitio de inyeccion 0 1 (0,2%) MedDRA 15.1
AADT: Acontecimiento adverso emergente durante el tratamiento
n (%) = numero y porcentaje de pacientes con al menos un acontecimiento de tolerabilidad local en el sitio de inyeccion
Ejemplo 2: Estudio de 6 meses, multicentrico, aleatorizado, de etiqueta abierta, de grupos paralelos, que compara la eficacia y seguridad de una nueva formulacion de Insulina Glargina y Lantus® ambas en combinacion con farmaco(s) antihiperglucemico(s) oral(es) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con un periodo de extension de seguridad de 6 meses)
Sinopsis
Centro(s) del estudio: Muiticentrico
Fase del desarrollo: 3
Objetivos:
Objetivo principal: Evaluar los efectos en el control glucemico de HOE901-U300 en comparacion con Lantus cuando se da como insulina basal en un plan con farmaco(s) antihiperglucemico(s) oral(es), en terminos de cambio de HbA1c a lo largo de un periodo de 6 meses en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2.
Objetivos secundarios principales: Comparar HOE901-U300 y Lantus en terminos de aparicion de hipoglucemia nocturna, cambio en glucosa plasmatica preinyeccion y cambio en la variabilidad de la glucosa plasmatica preinyeccion.
Objetivos secundarios adicionales:
• Comparar HOE901-U300 y Lantus en terminos de alcanzar valores diana de HbA1c y glucosa plasmatica controlada;
• Comparar HOE901-U300 y Lantus en terminos de satisfaccion de los pacientes con el tratamiento usando el Cuestionario de satisfaccion con el tratamiento de la diabetes (estado) (DTSQ) (no presentado en KRM); • Evaluar la seguridad y tolerabilidad de HOE901-U300.
Metodologia: La asignacion aleatoria fue 1:1 (HOE901-U300 frente a Lantus) y se estratifico de acuerdo con los valores de HbA1c en el cribado (<8,0%; >8.0%). El tamano de la muestra (400 con HOE901-U300 y 400 con Lantus) se escogio para asegurar suficiente potencia para el criterio de valoracion principal (cambio de la HbA1c desde el valor inicial al final [mes 6]) asi como para permitir obtener conclusiones sobre el primer criterio de valoracion secundario principal (aparicion de hipoglucemia nocturna).
Numero de pacientes:
Planeados: 800 (400 por grupo de tratamiento) Aleatorizados: 811 Tratados: 809 Evaluados: Eficacia: 808 Seguridad: 809
Diagnostico y criterios para la inclusion: Criterios de inclusion: Pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 como define la OMS, diagnosticados durante al menos 1 ano en el momento de la visita de cribado; autorizacion por escrito firmada. Criterios de exclusion clave: Edad <18 anos; HbA1c <7,0% o >10% en el cribado; diabetes distintas de la diabetes mellitus de tipo 2; menos de 6 meses en tratamiento con insulina basal junto con farmacos antihiperglucemicos orales y autocontrol de la glucosa en sangre; dosis diaria total de insulina glargina <42 U o dosis equivalente de NPH en las ultimas 4 semanas antes del estudio (si se usa NPH como insulina basal antes del estudio).
Tratamientos del estudio
Medicamentos en investigacion: Farmaco ensayado: HOE901-U300; Farmaco de control: Lantus Formulaciones: HOE901-U300 (disolucion de insulina glargina 300 U/mL) es una disolucion esteril, no pirogena, transparente, incolora, en un cartucho de vidrio que se ha montado en un lapiz inyector (precargado, es decir, lapiz desechable). Lantus (disolucion de insulina glargina 100 U/ml) es una disolucion esteril, no pirogena, transparente, incolora, suministrada en el comercio como Solostar® (precargada, es decir, lapiz desechable).
Via de administracion: inyeccion subcutanea
Pauta posologica: inyeccion una vez al dia por la tarde. La hora de la inyeccion se fijo en el momento de la asignacion aleatoria y se tenia que mantener durante todo el estudio.
Dosis inicial: Pacientes tratados con Lantus o NPH una vez al dia antes de la visita inicial: la dosis diaria (U) de HOE901-U300 o Lantus era igual a la mediana de las dosis de insulina basal diarias totales en los ultimos 3 dias antes de la visita inicial.
Pacientes tratados con NPH mas de una vez al dia antes de la visita inicial: la dosis diaria para HOE901-U300 o Lantus (U) tenia que ser aproximadamente 20% menor que la mediana de las dosis de insulina NPH diarias totales en los ultimos 3 dias antes de la visita inicial.
La dosis de insulina basal se ajusto una vez por semana para lograr una SMPG en ayunas en el intervalo diana de 80 a 100 mg/dl (4,4 a 5,6 mmol/l):
• en 3 U, si la mediana de la SMPG en ayunas de los ultimos 3 dias estaba en el intervalo de >100 mg/dl y <140 mg/dl (>5,6 y <7,8 mmol/l)
• en 6 U, si la mediana de la SMPG en ayunas de los ultimos 3 dias era >140 mg/dl (>7,8 mmol/l)
• en -3 U, si la mediana de la SMPG en ayunas de los ultimos 3 dias estaba en el intervalo de >60 mg/dl y <80 mg/dl (>3,3 y <4,4 mmol/l).
Tratamiento de rescate:
Si el ajuste de insulina basal no conseguia disminuir la FPG/HbA1c por debajo de los valores umbral de 11,1 mmol/l (200 mg/dl) para FPG y 8% para HbA1c en la semana 12 o mas tarde, y no se identificaba razon aparente para el control insuficiente, debia considerarse la intensificacion del tratamiento. La eleccion del tratamiento antidiabetico a anadir a la insulina basal y la terapia de respaldo del antihiperglucemico se basaba en la decision del investigador y las indicaciones autorizadas locales.
Medicamentos que no estan en investigacion:
Los pacientes en ambos grupos de tratamiento continuaban con su terapia de respaldo antihiperglucemico oral con una dosis estable durante el estudio, excepto para la sulfonilurea que estaba prohibida en los 2 meses antes de la visita de cribado y durante el estudio. La terapia de rescate tambien se consideraba un medicamento que no esta en investigacion.
Duracion del tratamiento: Hasta 12 meses
Duracion de la observacion: hasta 58 semanas (periodo de cribado de hasta 2 semanas periodo de eficacia y seguridad de 6 meses periodo de extension de seguridad de 6 meses periodo de seguimiento despues de tratamiento de 4 semanas).
El periodo de analisis para la eficacia y seguridad es el periodo de tratamiento principal de 6 meses. Los resultados presentados en el presente KRM se refieren a este periodo.
Para todos los pacientes que requieren terapia de rescate durante el periodo de tratamiento de 6 meses, la ultima medida de eficacia despues de la inicial antes del inicio de la terapia de rescate se uso como el criterio de valoracion de eficacia. Estos pacientes se excluyeron de los analisis de eficacia despues de iniciarse el tratamiento de rescate. Para los criterios de valoracion de seguridad, el periodo de analisis es el periodo de tratamiento principal de 6 meses, independientemente del uso de terapia de rescate.
Criterios para la evaluacion:
Eficacia:
Criterio de valoracion de eficacia principal: cambio en la HbA1c desde el valor inicial al final (mes 6).
Criterios de valoracion secundarios principales: incidencia de pacientes (%) con al menos una hipoglucemia nocturna entre el inicio de la semana 9 y el final (mes 6), indicada como grave y/o confirmada por la glucosa plasmatica <70mg/dl (3,9 mmol/l); cambio en la SMPG preinyeccion desde el valor inicial al final (mes 6) y cambio en la variabilidad de SMPG preinyeccion desde el valor inicial al final (mes 6).
Seguridad: Hipoglucemia, aparicion de acontecimientos adversos en particular acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AADT) y acontecimientos adversos graves (AAG), AADT que conducen a la retirada y AADT que conducen a la muerte, reacciones en el sitio de inyeccion y reacciones de hipersensibilidad. La siguiente informacion no se presento en este KRM: examen fisico, otra informacion de seguridad, incluyendo datos de laboratorio clinico, signos vitales, ECG de 12 derivaciones, y anticuerpos antiinsulina.
La siguiente informacion no se presentaba en este KRM: examen fisico, otra informacion de seguridad, incluyendo datos de laboratorio clinico, signos vitales, ECG de 12 derivaciones, y anticuerpos antiinsulina.
Metodos estadisticos: El criterio de valoracion de eficacia principal (cambio en la HbA1c desde el valor inicial al final [mes 6]) se analizo usando un modelo de analisis de covarianza (ANCOVA) con tratamiento, estratos de cribado de HbA1c (<8,0 y >8,0%), y pais como efectos fijos, y usando el valor inicial de HbA1c como una covariable. Las diferencias entre HOE901-U300 y Lantus y los intervalos de confianza del 95% de dos lados se calcularon dentro del marco de ANCOVA.
Se uso un enfoque de ensayo cerrado por etapas para el criterio de valoracion de eficacia principal para evaluar la ausencia de inferioridad y la superioridad secuencialmente. La etapa 1 evaluaba la ausencia de inferioridad de HOE901-U300 frente a Lantus. Para evaluar la ausencia de inferioridad, la cota superior del CI del 95% de dos lados para la diferencia en el cambio medio en la HbA1c desde el valor inicial al final entre HOE901-U300 y Lantus se comparo con un margen de ausencia de inferioridad predefinido de 0,4% para HbA1c. La ausencia de inferioridad se demostraria si la cota superior del CI del 95% de dos lados de la diferencia entre HOE901-U300 y Lantus en la poblacion mITT fuera <0,4%. La etapa 2 evaluaba la superioridad de HOE901-U300 frente a Lantus solo si se demostraba la ausencia de inferioridad. La superioridad de HOE901-U300 frente a Lantus se demostraba si la cota superior del CI del 95% de dos lados de la diferencia entre HOE901-U300 y Lantus en la poblacion mITT era <0. Solo si se habia demostrado la ausencia de inferioridad de HOE901-U300 frente a Lantus para el criterio de valoracion principal, se produciria el ensayo para la superioridad de HOE901-U300 frente a Lantus en los criterios de valoracion secundarios principales dentro del marco de un procedimiento de ensayo jerarquico. Los analisis de seguridad eran descriptivos, basados en la poblacion de seguridad.
Sumario:
Caracteristicas de la poblacion:
Se asigno aleatoriamente un total de 811 pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 a HOE901-U300 (n = 404) o a Lantus (n = 407); 809 pacientes se expusieron al MI (poblacion de seguridad). La poblacion mITT (poblacion de eficacia) incluia 808 pacientes.
En conjunto, un numero de pacientes comparable en cada grupo de tratamiento interrumpio el tratamiento del estudio de forma prematura (HOE901-U300: 36/404, 8,9%; Lantus 38/407, 9,3%). Un total de 344 (85,1%) pacientes en el grupo de HOE901-U300 y 349 (85,7%) en el grupo de Lantus completaron el periodo de tratamiento principal de 6 meses (los pacientes que recibieron medicacion de rescate se excluyeron de la poblacion que completo el estudio).
Las caracteristicas demograficas e iniciales estaban bien equilibradas entre los grupos de tratamiento. La edad media de la poblacion del estudio era 58,2 anos, 190/811 (23,4%) tenian >65 anos. El IMC medio inicial era 34,8 kg/m2. Habia ligeramente mas pacientes con un IMC superior a 40 kg/m2 en el grupo de HOE901-U300 (21,5%) que en el grupo de Lantus (16,7%). La duracion media de la diabetes antes de iniciar el estudio era 12,6 anos; la duracion media del tratamiento anterior con insulina basal era 3,8 anos. La mayoria de los pacientes tomaron insulina glargina (78,8% frente a NPH 21,2%) en los 7 dias antes de iniciar el tratamiento del estudio; mas pacientes del grupo de Lantus tomaban insulina glargina (82,8%) comparado con el grupo de HOE901-U300 (74,9%). La mediana de la dosis de insulina basal diaria inicialmente era 0,614 U/kg de peso corporal.
La HbA1c media al inicio era similar en ambos grupos de tratamiento (HOE901-U300: 8,28% y Lantus: 8,22%; para pacientes evaluables, es decir, que tenian evaluacion de un valor inicial y al menos un valor despues del inicial de HbA1c).
Resultados de eficacia:
Criterio de valoracion principal: El cambio medio de MC en HbA1c desde el valor inicial al final (mes 6) era similar en ambos grupos de tratamiento (HOE901-U300: -0,57% (CI del 95% [-0,756; -0,387]); Lantus: -0,56% (CI del 95% [­ 0,744; -0,379]). La ausencia de inferioridad de HOE901-U300 frente a Lantus se demostro con la diferencia media de MC en HbA1c frente a Lantus de -0,01% (CI del 95% [-0,139; 0,119]) con la cota superior menor que el margen de ausencia de inferioridad predefinido de 0,4%. La ausencia de inferioridad tambien era el caso con el margen de ausencia de inferioridad de 0,3%. No se demostro la superioridad de HOE901-U300 frente a Lantus.
1er criterio de valoracion secundario principal: La incidencia de pacientes con al menos una hipoglucemia nocturna grave y/o confirmada entre el inicio de la semana 9 y el mes 6 era menor en el grupo de HOE901-U300 [87/403 (21,6%)] que en el grupo de Lantus [113/405 (27,9%)]. La superioridad de HOE901-U300 frente a Lantus se mostro con un riesgo relativo de 0,77 (CI del 95% [0,61, 0,99]) (p = 0,0380).
2o criterio de valoracion secundario principal: El cambio medio de MC en la SMPG preinyeccion desde el valor inicial al final (mes 6) era similar en los grupos de HOE901-U300 (-0,56 mmol/l) y Lantus (-0,51 mmol/l). La diferencia entre los grupos de tratamiento no era estadisticamente significativa (diferencia media de MC -0,04 (CI del 95% [-0,438, 0,350], p = 0,8279).
3er criterio de valoracion secundario principal: Puesto que la superioridad de HOE901-U300 frente a Lantus no se demostro para el segundo criterio de valoracion secundario principal, no se llevaron a cabo mas ensayos para el tercer criterio de valoracion secundario principal (disminucion de la variabilidad en la SMPG preinyeccion al mes 6), que era numericamente mayor en el grupo de HOE901-U300 (-2,34) comparado con el grupo de Lantus (-0,53). Otros criterios de valoracion de eficacia secundarios (mes 6): La proporcion de pacientes que habian alcanzado HbA1c <7% era similar entre los grupos de tratamiento (30,6% en el de HOE901-U300; 30,4% en el de Lantus). Para el cambio medio en la FPG, se mostro una disminucion similar para los dos grupos de tratamiento. La presentacion grafica de los perfiles de SMPG de 8 puntos mostraba en ambos grupos de tratamiento una disminucion notable comparable en la glucosa plasmatica en el punto final (mes 6) comparado con el valor inicial.
El mes 6, la dosis de insulina diaria media en el grupo de HOE901-U300 era 91 U (0,92 U/kg) y 82 U (0,84 U/kg) en el grupo de Lantus.
Un numero similar de pacientes en ambos grupos de tratamiento recibio una terapia de rescate durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses (5,7% para HOE901-U300, 4,9% para Lantus).
Resultados de seguridad:
En conjunto, refirieron hipoglucemia un porcentaje consistentemente menor de pacientes en el grupo de HOE901-U300 que en el grupo de Lantus. La diferencia era incluso mas pronunciada durante los 2 primeros meses de tratamiento del estudio, asi como para acontecimientos de hipoglucemia nocturna. Durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses, se informo de hipoglucemia grave en 4/403 (1%) pacientes tratados con HOE901-U300 y 6/406 (1,5%) pacientes tratados con Lantus.
Los porcentajes de pacientes con cualquier AADT (HOE901-U300, 236/403 [58,6%]; Lantus: 206/406 [50,7%]) eran mayores para los pacientes en el grupo de tratamiento con HOE901-U300 que en el grupo de Lantus, sin ningun SOC especifico contribuyendo. Informaron de AADT graves un numero de pacientes similar en ambos grupos de tratamiento (HOE901-U300, 15 [3,7%]; Lantus, 15 [3,7%]).
Dos (0,5%) pacientes en el grupo de tratamiento con HOE901-U300 y 1 (0,2%) paciente en el de Lantus murieron durante el periodo de tratamiento de 6 meses.
Los acontecimientos con resultado mortal en los dos pacientes en el grupo de HOE901-U300 incluian infarto de miocardio y muerte subita cardiaca debido a enfermedad arterial coronaria avanzada. Ambos pacientes padecian patologia cardiovascular importante previamente existente y tenian multiples factores de riesgo que contribuian al resultado mortal. El paciente en el grupo de Lantus sufrio exacerbacion de pielonefritis cronica con resultado mortal. Ninguna de las muertes ocurridas durante el periodo de tratamiento de 6 meses se considero relacionada con el farmaco del estudio.
Un numero similar de pacientes en ambos grupos de tratamiento experimentaron AADT que conducian a la interrupcion permanente del tratamiento (HOE901-U300: n = 6, 1,5%; Lantus: n = 4, 1,0%).
Se informo de reacciones de hipersensibilidad durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses en una proporcion similar en ambos grupos de tratamiento (HOE901-U300: n = 13, 3,2%; Lantus: n = 16, 3,9%).
En conjunto, las reacciones en el sitio de inyeccion durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses mostraron una proporcion mayor en el grupo de tratamiento de Lantus que en el grupo de tratamiento de HOE901- U300 (Lantus: n = 12, 3,0%; HOE901-U300: n = 4, 1,0%).
En ninguno de los grupos de tratamiento hubo cambio aparente del peso corporal (0,08 kg para HOE901-U300 y 0,66 kg para Lantus).
Conclusiones:
En este estudio, en 811 pacientes con T2DM en tratamiento con insulina basal en combinacion con farmaco(s) antidiabetico(s) oral(es), las caracteristicas iniciales y las caracteristicas demograficas estaban bien equilibradas a lo largo de los grupos. Se mostro la ausencia de inferioridad de HOE901-U300 frente a Lantus para el criterio de valoracion de eficacia principal (cambio en la HbA1c desde el valor inicial al final [mes 6]). La incidencia de pacientes (%) que informaron de hipoglucemia nocturna (grave y/o confirmada por SMPG <70 mg/dl [3,9 mmol/l]) entre el inicio de la semana 9 y el mes 6 era significativamente menor en el grupo de HOE901-U300 que en el grupo de Lantus (21,6% y 27,9% respectivamente, RR de 0,77, valor p 0,0380; 1er criterio de valoracion de eficacia secundario principal). Se encontraron resultados comparables entre los grupos de tratamiento para los otros criterios de valoracion secundarios de glucosa plasmatica preinyeccion, variabilidad de la glucosa plasmatica preinyeccion, numero de pacientes que alcanzan la HbA1c diana y cambio medio de FPG, cambio del perfil de SMPG de 8 puntos y variabilidad de la glucosa plasmatica promedio de 24 h.
En conjunto, la incidencia de la hipoglucemia (% de pacientes con al menos un acontecimiento) durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses era consistentemente menor en el grupo de HOE901-U300 que en el grupo de Lantus, independientemente de la categoria de hipoglucemia. La diferencia en favor de HOE901-U300 era incluso mas pronunciada para la hipoglucemia nocturna de todas las categorias.
HOE901-U300 era bien tolerado durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses del estudio, y no se observaron problemas especificos de seguridad.
Resumen de los resultados de eficacia y seguridad del estudio de extension de 12 meses EDITION 2
- HbA1c: durante el periodo de extension de seguridad (desde el final del estudio principal [mes 6] hasta el final del tratamiento [mes 12]) HbA1c permanecio estable y era comparable en ambos grupos de tratamiento - rescate: durante el periodo de tratamiento completo, los porcentajes de pacientes que requerian una terapia de rescate eran similares en ambos grupos de tratamiento (8,2% para HOE901-U300, 10,1% para Lantus). Durante el periodo de extension de seguridad de 6 meses, la terapia de rescate se inicio en un porcentaje menor de pacientes en el grupo de tratamiento de HOE901-U300 que en el grupo de Lantus (2,5% para HOE901-U300, 5,4% para Lantus)
- hipoglucemia: en conjunto, de forma similar a durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses, durante el periodo de tratamiento del estudio completo la hipoglucemia se produjo en un porcentaje menor de pacientes en el grupo de HOE901-U300 que en el grupo de Lantus, independientemente de la categoria de hipoglucemia
- seguridad: HOE901-U300 era bien tolerado durante el estudio, y no se observaron problemas especificos de seguridad; durante todo el periodo de tratamiento, los porcentajes de pacientes con cualquier AADT eran mayores para los pacientes en el grupo de tratamiento de HOE901-U300 que en el grupo de Lantus (278/403
[69,0%] y 244/406 [60,1%], respectivamente), sin contribucion especifica de SOC. Informaron de AADT graves un numero similar de pacientes (30 [7,4%]) en ambos grupos de tratamiento. Cuatro pacientes (1,0%) en el grupo de tratamiento de HOE901-U300 y 2 (0,5%) pacientes en el de Lantus tuvieron AADT que condujeron a la muerte durante el periodo de tratamiento del estudio completo
- peso corporal: en ambos grupos de tratamiento, durante el periodo de tratamiento del estudio completo hubo un pequeno aumento del peso corporal (0,41 kg para HOE901-U300 y 1,15 kg para Lantus).
2 RESULTADOS
2.1 PACIENTES DEL ESTUDIO
2.1.1 Situacion del estudio
Tabla 21 - Situacion de los pacientes - Poblacion aleatorizada
Figure imgf000051_0001
Nota: los porcentajes se calculan usando como denominador el numero de pacientes aleatorizados
Los pacientes que completaron el periodo de tratamiento principal de 6 meses son pacientes que no interrumpieron permanentemente el tratamiento del estudio y que no tomaron ninguna medicacion de rescate
a Dos sujetos en el grupo de Lantus tuvieron su estado del estudio despues de la fecha de corte
Tabla 22 - Poblaciones de analisis
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000052_0001
RR=riesgo relativo
a Basado en el RR estratificado por estratos de aleatorizacion de cribado de HbA1c (<8,0 o > 8,0%), usando una metodologia de CHM
2.1.2 Caracteristicas demograficas e iniciales
Tabla 24 - Caracteristicas demograficas y de los pacientes al inicio - Poblacion aleatorizada
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Tabla 25 - Sumario de las caracteristicas de la enfermedad al inicio - Poblacion aleatorizada
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Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
abetes de tpo
a Tipo de insulina basal previa y numero maximo de inyecciones del paciente durante los ultimos 7 dias previos a la asignacion aleatoria.
b Media del paciente a partir de las dosis diarias basales durante los ultimos 7 dias previos a la asignacion aleatoria c Tomado dentro de los 3 meses antes del cribado
2.2 EVALUACION DE LA EFICACIA
2.2.1 Criterio de valoracion de eficacia principal
Tabla 26 - Analisis de eficacia principal - Cambio medio en la HbA1c (%) desde el valor inicial hasta el final del mes 6 usando el procedimiento de LOCF - poblacion mITT
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000057_0001
aModelo de analisis de covarianza (ANCOVA) con grupos de tratamiento (HOE901- U300 y LANTUS), estratos de aleatorizacion de cribado de HbA1c (<8,0, > 8,0%), y pais como efectos fijos, y valor inicial de HbA1c como covariabie.
Nota: Para todos los pacientes rescatados durante el periodo de 6 meses, la ultima medida despues del valor inicial de HbA1c antes del rescate y durante el periodo de tratamiento de 6 meses se usara como el valor final de HbA1c.
Los datos de la Tabla 26 se resumen en la Figura 5.
2.2.2 Criterios de valoracion secundarios principales
2.2.2.1 Hipoglucemia nocturna
Tabla 27 - Primer criterio de valoracion de eficacia secundaria principal - Numero (%) de pacientes con al menos una hipoglucemia nocturna [de 00:00 a 05:59] que se produce entre el inicio de la semana 9 y el final del mes 6 (usando el procedimiento de LOCF), indicada como grave y/o confirmada por glucosa plasmatica < 3,9 mmol/l (70 mg/dl) -poblacion mITT
Figure imgf000057_0002
2.2.2.2 Glucosa plasmatica preinyeccion - valor final Mes 6
Tabla 28 - Segundo criterio de valoracion de eficacia secundario principal - Cambio medio en la SMPG preinyeccion promedio (mmol/l) desde el valor inicial hasta el final del mes 6 usando el procedimiento de LOCF - poblacion mITT
Figure imgf000057_0003
Figure imgf000058_0001
SMPG = Glucosa plasmatica autocontrolada
a El promedio se evalua por la media de al menos 3 SMPG calculadas a lo largo de los 7 dias precedentes a la visita dada.
b Modelo de analisis de covarianza (ANCOVA) con grupos de tratamiento (HOE901 -U300 y LANTUS), estratos de aleatorizacion de cribado de HbA1c (<8,0, > 8,0%) y pais como efectos fijos, y valor de SMPG preinyeccion promedio inicial como covariable.
Nota: Para todos los pacientes rescatados durante el periodo de 6 meses, la ultima medida de SMPG preinyeccion promedio despues del valor inicial antes del rescate y durante el periodo de tratamiento de 6 meses se usara como el valor final de SMPG preinyeccion promedio.
Los datos de la Tabla 28 se resumen en la Figura 6.
2.2.2.3 Variabilidad de la SMPG preinyeccion - valor final Mes 6
Tabla 29 - Tercer criterio de valoracion de eficacia secundario principal - Cambio medio en la variabilidad de la SMPG preinyeccion desde el valor inicial hasta el final del mes 6 usando el procedimiento de LOCF - poblacion mITT
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000059_0001
SMPG = Glucosa plasmatica autocontrolada
La variabilidad se evalua por la media del coeficiente de variacion calculado a lo largo de al menos 3 SMPG medidas durante los 7 dias que preceden a la visita dada
aModelo de analisis de varianza (ANOVA) con grupos de tratamiento (HOE901-U300 y LANTUS), estratos de aleatorizacion de cribado de HbA1c (<8,0, > 8,0%) y pais como efectos fijos
Nota: Para todos los pacientes rescatados durante el periodo de 6 meses, la ultima medida de la variabilidad de la SMPG preinyeccion despues del valor inicial antes del rescate y durante el periodo de tratamiento de 6 meses se usara como el valor final de la variabilidad de la SMPG preinyeccion.
2.2.3 Otros criterios de valoracion de eficacia secundarios
2.2.3.1 Porcentaje de pacientes con HbA1c <7% al mes 6
Tabla 30 - Otro criterio de valoracion de eficacia secundario - Numero (%) de pacientes con HbA1c <7% al final del mes 6 (usando el procedimiento de LOCF), y Numero (%) de pacientes con HbA1c <7% al final del mes 6 (usando el procedimiento de LOCF) que no han sufrido hipoglucemia indicada como grave y/o confirmada por glucosa plasmatica <3 mmol/l (54 mg/dl) durante los ultimos 3 meses del periodo de tratamiento principal de 6 meses -poblacion mITT
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000060_0001
RR=riesgo relativo
a Basado en el RR estratificado por estratos de aleatorizacion de cribado de HbA1c (<8,0 o > 8,0%), usando una metodologia de CMH
Nota: Para todos los pacientes rescatados durante el periodo de 6 meses, la ultima medida despues del valor inicial de HbA1c antes del rescate y durante el periodo de tratamiento de 6 meses se usara como el valor final de HbA1 c.
2.2.3.2 Cambio en la FPG desde el valor inicial hasta el final del mes 6
Tabla 31 - Otro criterio de valoracion de eficacia secundario - Cambio medio en la FPG (mmol/l) desde el valor inicial hasta el final del mes 6 usando el procedimiento de LOCF - poblacion mITT
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000061_0001
G Gucosa pas atca e ayu as
LOCF = Ultima observacion considerada.
aModelo de analisis de covarianza (ANCOVA) con grupos de tratamiento (HOE901-U300 y LANTUS), estratos de aleatorizacion de cribado de HbA1 c (<8,0, > 8,0%) y pais como efectos fijos, y valor inicial de FPG como covariable. Nota: Para todos los pacientes rescatados durante el periodo de 6 meses, la ultima medida de FPG despues del valor inicial antes del rescate y durante el periodo de tratamiento de 6 meses se usara como el valor final de FPG.
2.2.3.3 Perfil de SMPG de ocho puntos
El perfil medio de SMPG de 8 puntos (mmol/l) inicial y final del mes 6 (poblacion mITT) se describe en la Figura 7.
2.2.3.4 Dosis de insulina basal
La dosis de insulina basal diaria promedio (U) por visita durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses (poblacion mITT) se describe en la Figura 8.
2.3 EVALUACION DE LA SEGURIDAD
2.3.1 Extension de la exposicion
Tabla 32 - Exposicion al producto en investigacion para el periodo de tratamiento principal de 6 meses - Poblacion de seguridad
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000062_0001
2.3.2 Hipoglucemia
Tabla 33 - Numero (%) de pacientes con al menos un acontecimiento de hipoglucemia emergente durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses - Poblacion de seguridad
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Figure imgf000063_0001
Tabla 34 - Numero (%) de pacientes con al menos un acontecimiento de hipoglucemia emergente durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses por periodo de estudio - Poblacion de seguridad
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Figure imgf000064_0001
( ) y p j p p g
a Hipoglucemia grave y/o confirmada = grave y/o confirmada por glucosa plasmatica < 3,9 mmol/l (70 mg/dl) (resp. < 3,0 mmol/l (54 mg/dl))
2.3.3 Acontecimientos adversos emergentes del tratamiento
Tabla 35 - Acontecimientos adversos emergentes durante el tratamiento durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses - Poblacion de seguridad
Figure imgf000065_0001
g , g n (%) = numero y porcentaje de pacientes con al menos un AADT
Tabla 36 - Numero (%) de pacientes con AADT que se producian con HLT > 2% en cualquier grupo de tratamiento por SOC primario, HLT y PT para el periodo de tratamiento principal de 6 meses - Poblacion de seguridad
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Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
2.3.4 Muertes, acontecimientos adversos graves emergentes durante el tratamiento
2.3.4.1 Muerte
Tabla 37 - Numero (%) de pacientes que murieron en periodo de estudio (durante el estudio, durante el tratamiento, despues del estudio) - Poblacion de seguridad
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Figure imgf000068_0001
g , g
a Incluye todas las muertes que se producen despues del inicio del tratamiento hasta el final del estudio (definido como la ultima visita planeada del protocolo o la resolucion/estabilizacion de todos los AAG emergentes durante el tratamiento y acontecimiento adverso de monitorizacion previamente especificado)
b Tratamiento es el periodo de tratamiento principal de 6 meses
c Incluye las muertes que se produjeron despues del final del estudio (como se define en la nota a) y registrados en la base de datos
2.3.4.2 Acontecimientos adversos graves
Tabla 38 - Numero (%) de pacientes con AAG emergentes durante el tratamiento por SOC primario, HLGT, HLT y PT para el periodo de tratamiento principal de 6 meses - Poblacion de seguridad
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Figure imgf000071_0001
, , p
n (%) = numero y porcentaje de pacientes con al menos un AAG emergente del tratamiento
Nota: Tabla clasificada por orden de SOC acordado internacionalmente y HLGT, HLT, PT por orden alfabetico
2.3.5 Acontecimientos adversos que conducen a la retirada
Tabla 39 - Numero (%) de pacientes con AADT que conducen a la interrupcion permanente del tratamiento por SOC primario, HLGT, HLT y PT para el periodo de tratamiento principal de 6 meses - Poblacion de seguridad
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Figure imgf000072_0001
n (%) = numero y porcentaje de pacientes con al menos un AADT que conduce a la interrupcion permanente del tratamiento
Nota: Tabla clasificada por orden de SOC acordado internacionalmente y HLGT, HLT, PT por orden alfabetico
2.3.6 Otros acontecimientos adversos significativos
2.3.6.1 Reaccion de hipersensibilidad
Tabla 40 - Numero (%) de pacientes que sufren al menos un AADT por Consultas Estandarizadas MedDRA relevantes y Termino Preferente - Reacciones de hipersensibilidad durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses - Poblacion de seguridad
Figure imgf000073_0001
2.3.6.2 Reacciones en el sitio de inyeccion
Tabla 41 - Numero (%) de pacientes que sufren al menos un AADT por Consultas Estandarizadas MedDRA relevantes y Termino Preferente - Reacciones en el sitio de inyeccion durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses - Poblacion de seguridad
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Figure imgf000074_0001
2.3.7 Peso corporal
Tabla 42 - Signos vitales - Estadistica descriptica - Cambio medio en el peso (kg) desde el valor inicial al final del mes 6 usando el procedimiento de LOCF durante el periodo de tratamiento principal de 6 meses - Poblacion de seguridad
Figure imgf000074_0002
Ejemplo 3: Estudio de 6 meses, multicentrico, aleatorizado, de etiqueta abierta, de grupos paralelos, que compara la eficacia y seguridad de una nueva formulacion de insulina glargina y Lantus® ambos mas insulina en las comidas en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 con un periodo de extension de seguridad de 6 meses - Subestudio de administracion que compara intervalos de administracion adaptables con intervalos de administracion fijos
1 SINOPSIS
Fase del desarrollo: 3
Objetivos:
Objetivo principal: Comparar la eficacia de HOE901-U300 inyectada una vez al dfa cada 24 horas y HOE901-U300 inyectada una vez al dfa en intervalos de 24 ± 3 horas en terminos de cambio de la HbA1c desde el mes 6 del estudio principal (= valor inicial del subestudio) al mes 9 del estudio principal (= final del subestudio) en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2.
Objetivos secundarios principales: Comparar la seguridad de las dos pautas de inyeccion de HOE901-U300 en terminos de aparicion de hipoglucemia.
Metodologfa: Los pacientes asignados aleatoriamente a HOE901-U300 y que han recibido HOE901-U300 en el perfodo del estudio principal de 6 meses se asignan aleatoriamente 1:1 para administrar HOE901-U300 una vez al dfa cada 24 horas (intervalos de administracion fijos) o cada 24 ± 3 horas (intervalos de administracion adaptables). Los pacientes tratados con HOE901-U300 que completaban el perfodo del estudio principal de 6 meses (vease el Ejemplo 1) y que cumplfan los criterios de idoneidad para el subestudio fueron idoneos para el subestudio. No se requerfa un tamano de muestra especffico para el analisis principal que es descriptivo.
Numero de pacientes: Planeados: hasta 300 (150 en el grupo de pre-tratamiento)
Aleatorizados: 110
Tratados: 110
Evaluados: Eficacia: 109 Seguridad: 110
Diagnostico y criterios para la inclusion: Criterios de inclusion: Completar el perfodo del estudio de 6 meses en el estudio principal descrito en el Ejemplo 1 (Visita 10), asignado aleatoriamente y tratado con HOE901-U300 durante el perfodo de tratamiento de 6 meses (valor inicial - mes 6), con autorizacion por escrito firmada obtenida para el subestudio.
Criterios clave de exclusion: Pacientes que no quieran usar los intervalos de inyeccion adaptables de 24 ± 3 horas al menos dos dfas por semana; De acuerdo con la opinion del investigador, que no sea capaz de cumplir con una pauta posologica adaptable; Estado de salud que excluye otra participacion del paciente en el estudio.
Tratamientos del estudio
Medicamento en investigacion: Farmaco ensayado: HOE901-U300
Formulacion: HOE901-U300 (disolucion de insulina glargina 300 U/ml) es una disolucion esteril, no pirogena, transparente, incolora, en un cartucho de vidrio montado en un lapiz inyector (precargado, lapiz desechable).
Vfa de administracion: inyeccion subcutanea
Pauta posologica ensayada:
Intervalos de administracion adaptables: HOE901-U300 administrada una vez al dfa cada 24 ± 3 horas.
La hora de la inyeccion se puede haber adaptado de acuerdo con las necesidades individuales en hasta 3 horas antes o despues de la hora de la inyeccion diaria por la tarde fijada al inicio del estudio principal. Los intervalos maximos, es decir, 3 horas antes o 3 horas despues de la hora de la inyeccion diaria fijada, se debfa usar al menos 2 dfas de la semana a eleccion del paciente. La hora de la inyeccion fijada al inicio del estudio principal debfa mantenerse como hora de referencia para la variacion.
Pauta posologica de control:
Intervalos de administracion fijos: HOE901-U300, inyeccion una vez al dfa cada 24 horas.
Los pacientes continuaron inyectandose HOE901-U300 una vez al dia cada 24 horas a la hora de la inyeccion fijada al inicio del estudio principal.
Dosis:
La dosis de HOE901-U300 debia ajustarse segun la necesidad para alcanzar o mantener la glucosa plasmatica en ayunas en el intervalo diana de 80 a 100 mg/dl (4,4 mmol/l a 5,6 mmol/l) sin hipoglucemia. Los cambios en la dosis de insulina se basaban en las medidas de glucosa plasmatica mediante capilar autocontroladas (SMPG).
Medicamentos que no estan en investigacion:
Los pacientes en ambos grupos de tratamiento continuaban con su analogo de insulina en las comidas durante el subestudio.
Los pacientes con tratamiento simultaneo de metformina continuaban durante el subestudio con una dosis estable, salvo que por razones de seguridad fuera necesaria una reduccion de la dosis o interrupcion de la metformina. Duracion del tratamiento: El subestudio consistia en un periodo de tratamiento comparativo de eficacia y seguridad de 3 meses que empezaba al completar el periodo del estudio principal de 6 meses y terminaba al completarse el mes 9 del estudio principal.
Tras completarlo, los pacientes en el grupo de dosis adaptable pueden haber continuado con esta pauta hasta el final del estudio principal (mes 12). Los pacientes que se inyectaban HOE901-U300 cada 24 horas continuaron con su pauta de tratamiento hasta el final del estudio.
Duracion de la observacion: El periodo de analisis para la eficacia y seguridad es el periodo del estudio de 3 meses que empieza el mes 6 del estudio principal y termina el mes 9 del estudio principal. Los resultados presentados en el presente KRM se refieren a este periodo.
Criterios para la evaluacion:
Eficacia:
Criterio de valoracion de eficacia principal: cambio en la HbA1c desde el valor inicial (mes 6) al valor final (mes 9). Criterios de valoracion secundarios: cambio de la FPG (laboratorio central) desde el valor inicial (mes 6) al valor final (mes 9), dosis diaria de insulina basal e insulina en las comidas.
Seguridad: Hipoglucemia, aparicion de acontecimientos adversos, en particular acontecimientos adversos emergentes durante el tratamiento (AADT) y acontecimientos adversos graves (AAG), reacciones en el sitio de inyeccion y reacciones de hipersensibilidad. La siguiente informacion no se presento en KRM: otra informacion de seguridad, incluyendo signos vitales y sobredosis.
Metodos estadisticos:
Para este subestudio de 3 meses, el valor inicial se define como el mes 6 del periodo del estudio principal; el valor final es el mes 9 del estudio principal.
El criterio de valoracion de eficacia principal (cambio en la HbA1c desde el valor inicial [mes 6] al valor final [mes 9]) se analizo usando un modelo de analisis de covarianza (ANCOVA) con pauta posologica y pais como efectos fijos, y usando el valor inicial de HbA1c como una covariable. Las diferencias entre la pauta de administracion adaptable de HOE901-U300 y la pauta de administracion fija de HOE901-U300 y los intervalos de confianza del 95% de dos lados se calcularon dentro del marco de ANCOVA.
Todas las variables de eficacia secundarias continuas (excepto para el cambio en la variabilidad de la SMPG preinyeccion) se analizaron usando un modelo de ANCOVA con la pauta posologica y el pais como efectos fijos, y usando el correspondiente valor inicial como una covariable.
El cambio en la variabilidad de la SMPG preinyeccion desde el valor inicial (mes 6) al valor final (mes 9) se analiza usando un modelo de analisis de varianza (ANOVA) con la pauta posologica y el pais como efectos fijos.
Los analisis de seguridad eran descriptivos, basados en la poblacion de seguridad.
Sumario:
Caracteristicas de la poblacion:
Un total de 110 pacientes con diabetes de tipo 2 se asignaron aleatoriamente al subestudio: 56 pacientes a la pauta de intervalo de administracion adaptable de HOE901-U300 y 54 pacientes a la pauta de intervalo de administracion fijo de HOE901-U300; 110 pacientes se expusieron al MI (poblacion de seguridad). La poblacion del subestudio mITT (poblacion de eficacia) inclufa 109 pacientes.
Un paciente (1/56, 1,8%) asignado aleatoriamente a intervalos de administracion adaptables de HOE901-U300 interrumpio el subestudio prematuramente y tambien interrumpio el perfodo de extension del estudio principal (intervalos de administracion fijos de HOE901-U300: 0/54, 0%).
Las caracterfsticas demograficas y de pacientes al inicio (mes 6) estaban bien equilibradas entre ambos grupos de pautas posologicas. La edad media de la poblacion del subestudio era 60 anos; 35 de 110 (31,8%) pacientes eran >65 anos.
Durante el subestudio, una media de 23,0% de las inyecciones en pacientes en el grupo de intervalo de administracion adaptable se tomaron en los intervalos extremos de <21,5 horas o >26,5 horas desde la inyeccion previa frente a 3,9% de las inyecciones en pacientes en el grupo de intervalo de administracion fijo. En promedio, 13,5% de las inyecciones en los pacientes en el grupo de intervalo de administracion adaptable se tomaron en el intervalo intermedio (entre 21,5-23 horas o entre 25-26,5 horas despues de la inyeccion previa) frente a 8,2% de las inyecciones en pacientes en el grupo de intervalo de administracion fijo. Los pacientes en el grupo de intervalo de administracion adaptable tomaron menos inyecciones (63,4%) en las 23-25 horas despues de la inyeccion previa, comparado con el grupo de intervalo de administracion fijo (88,0%).
Un total de 34,5% de pacientes en el grupo de dosis adaptable tomo menos del 20% de sus inyecciones fuera del intervalo de 23-25 horas despues de la inyeccion previa, y por lo tanto se considero que alrededor del 65% de los pacientes cumplfan con la pauta de intervalo de administracion adaptable. En el grupo de intervalo de administracion fijo, el 78,8% de los pacientes tomaron mas de 80% de las inyecciones dentro de las 23-25 horas desde la inyeccion previa, y por lo tanto se puede considerar que cumplfan con la pauta de intervalo de administracion fijo.
El cumplimiento con cualquiera de las pautas era similar cuando los intervalos se calcularon a partir de la hora de inyeccion de referencia como se programo al inicio del estudio principal.
Resultados de eficacia:
Criterio de valoracion principal: El cambio medio de MC en la HbA1c desde el valor inicial (mes 6) al valor final (mes 9) era similar en los grupos de intervalos de administracion adaptables (0,22% [CI del 95%: -0,006 a 0,436]) e intervalos de administracion fijos (0,14% [CI del 95%: -0,099 a 0,380]) con la diferencia media de Me de 0,07% [CI del 95%: -0,169 a 0,318].
Criterios de valoracion de eficacia secundarios (mes 9):
• FPG (intervalo de administracion adaptable 1,40 mmol/l [CI del 95%: 0,624 a 2,177]; intervalo de administracion fijo (1,18 mmol/l [CI del 95%: 0,350 a 2,015]; diferencia media de MC 0,22 mmol/l [CI del 95%:-0,634 a 1,070]).
• SMPG preinyeccion, variabilidad de la SMPG preinyeccion:
La adaptacion de los intervalos de inyeccion para HOE901-U300 dando intervalos mas cortos y mas largos que el intervalo regular de 24 horas puede tener un impacto en los criterios de valoracion de eficacia secundarios de SMPG preinyeccion y variabilidad de la SMPG preinyeccion. Por lo tanto, ademas del analisis global por pauta de intervalo de administracion que muestra la media del promedio por paciente hasta 7 dfas antes de la visita, se presentara en el informe de seguridad (CSR) un desglose de los datos de SMPG por intervalos de inyeccion.
En ambos grupos de pauta de intervalo de administracion, las dosis promedio de insulina basal y en las comidas permanecieron estables durante el perfodo comparativo de pautas de 3 meses.
Seguridad:
Durante el perfodo comparativo de pautas de 3 meses, se informo de acontecimientos hipoglucemicos, tanto en general como de cada categorfa de hipoglucemia, en un porcentaje similar de pacientes en las pautas de intervalo de administracion adaptable de HOE901-U300 y de intervalo de administracion fijo de HOE901-U300.
Los porcentajes de pacientes con cualquier AADT (intervalos de administracion adaptables 15/56 [26,8%]; intervalos de administracion fijos 15/54 [27,8%]) o con un AADT grave (intervalos de administracion adaptables 4/56 [7,1%]; intervalos de administracion fijos 5/56 [9,3%]) eran comparables entre ambas pautas.
No se observaron AADT que condujeran a la interrupcion del tratamiento, que condujeran a la muerte, o relacionados con reacciones en el sitio de inyeccion, en ninguna de las pautas de intervalo de administracion durante el perfodo del subestudio de 3 meses. Un paciente [1,9%] en la pauta de intervalo de administracion fijo tuvo un AADT relacionado con reaccion de hipersensibilidad.
Conclusiones:
La mayoria de los pacientes en ambos grupos de pauta de intervalo de administracion siguieron el plan de inyecciones segun la aleatorizacion y usaron intervalos de administracion adaptables (HOE901-U300 una vez al dia cada 24 horas ± 3 horas al menos 2 dias por semana) o intervalos de administracion fijos (HOE901-U300 una vez al dia cada 24 horas). Esto permite una comparacion de las dos pautas de intervalos de administracion para los analisis de eficacia y seguridad.
Los analisis de eficacia en terminos de HbA1c y FPG mostraron resultados comparables para las dos pautas de intervalos de administracion.
La incidencia global de la hipoglucemia (% de pacientes con al menos un acontecimiento) durante el periodo del subestudio de 3 meses era similar en ambas pautas, independientemente de la categoria de la hipoglucemia.
Los intervalos de administracion adaptables de HOE901-U300 y los intervalos de administracion fijos de HOE901-U300 eran bien tolerados durante el periodo del subestudio comparativo de 3 meses; no se observaron problemas especificos de seguridad.
Considerados juntos, de acuerdo con los resultados del subestudio, no se vieron efectos negativos en los criterios de valoracion de eficacia y seguridad principales, con adaptaciones ocasionales de los intervalos de inyeccion.
2 RESULTADOS
2.1 PACIENTES DEL ESTUDIO
2.1.1 SITUACION DEL ESTUDIO
Tabla 43 - Situacion de los pacientes - Poblacion del subestudio aleatorizada
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2.1.2 Caracteristicas demograficas e iniciales
Tabla 45 - Caracteristicas demograficas y de pacientes al inicio - Poblacion del subestudio aleatorizada
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a edad se eaua a co de estudo p cpa
Tabla 46 - Datos de eficacia iniciales (mes 6) relacionados con la hora de la inyeccion - Poblacion del subestudio aleatorizada
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y ( )
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2.1.3 Medida del cumplimiento al tratamiento
Tabla 47 - Cumplimiento - Cumplimiento de la pauta posologica durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - Porcentaje de inyecciones (tiempo desde la inyeccion previa) por categoria de intervalo de administracion -Poblacion del subestudio de seguridad
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Tabla 49 - Cumplimiento - Cumplimiento de la pauta posologica durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - Porcentaje de inyecciones (tiempo desde la inyeccion de referencia) por categoria de intervalo de administracion - Poblacion del subestudio de seguridad
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Nota: El porcentaje de Inyecciones (tiempo desde la Inyeccion de referencia elegido al inicio del estudio principal) en cada categorfa de intervalo de administracion se calcula para cada paciente usando todos los intervalos obtenidos durante los ultimos 7 dfas antes de las visitas del Mes 7,5 y Mes 9.
Nota: Solo se consideran para esta tabla los pacientes con al menos 3 intervalos de tiempo durante los valores de los ultimos 7 dfas antes de las visitas del Mes 7,5 o Mes 9.
2.2 EVALUACION DE LA EFICACIA
2.2.1 Criterio de valoracion de eficacia principal
Tabla 50 - Analisis de eficacia principal - Cambio medio en la HbA1c (%) desde el valor inicial (mes 6) al valor final del mes 9 usando el procedimiento de LOCF - poblacion del subestudio mITT
Figure imgf000083_0001
a Modelo de analisis de covarianza (ANCOVA) con pauta posologica y pais como efectos fijos, y valor inicial de HbA1c como una covariable.
En la Figura 9 se describe la HbA1c media (%) por visita durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses -Poblacion del subestudio mITT.
2.2.2 Criterios de valoracion secundarios
2.2.2.1 Glucosa plasmatica en ayunas
Tabla 51 - Cambio medio en la FPG (mmol/l) desde el valor inicial (mes 6) hasta el valor final del mes 9 usando el procedimiento de LOCF - Poblacion del subestudio mITT
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2.2.2.2 Dosis de insulina basal y en las comidas
La dosis media diaria (U) de insulina basal (glargina) y en las comidas por visita durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - poblacion del subestudio mITT se describe en la Figura 10.
2.3 EVALUACION DE LA SEGURIDAD
2.3.1 Extension de la exposicion
Tabla 52 - Exposicion al producto en investigacion durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - Poblacion del subestudio de seguridad
Figure imgf000085_0001
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2.3.3 Acontecimientos adversos emergentes durante el tratamiento
Tabla 54 - Acontecimientos adversos emergentes durante el tratamiento durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - Poblacion del subestudio de seguridad
Figure imgf000086_0002
AADT: Acontecimiento adverso emergente durante el tratamiento, AAG: Acontecimiento adverso grave.
n (%) = numero y porcentaje de pacientes con al menos un AADT.
Tabla 55 - Numero (%) de pacientes con AADT por acontecimientos por SOC primario, HLGT, HLT y PT durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - Poblacion del subestudio de seguridad
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2.3.4 Acontecimientos adversos graves emergentes durante el tratamiento
Tabla 56 - Numero (%) de pacientes con AAG emergentes durante el tratamiento por SOC primario, HLGT, HLT y PT, durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - Poblacion del subestudio de seguridad
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2.3.5 Acontecimientos adversos emergentes durante el tratamiento que conducen a la retirada
Tabla 57 - Numero (%) de pacientes con AADT que conducen a la interrupcion permanente del tratamiento por SOC primario, HLGT, HLT y PT durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - Poblacion del subestudio de seguridad
Figure imgf000093_0002
2.3.6 Otros acontecimientos adversos significativos emergentes durante el tratamiento
2.3.6.1 Reacciones en el sitio de inyeccion
Tabla 58 - Numero (%) de pacientes que sufren al menos un AADT por Consultas Estandarizadas MedDRA relevantes y Termino Preferente - Reacciones en el sitio de inyeccion durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - Poblacion del subestudio de seguridad
Figure imgf000093_0003
Sin datos
AADT: Acontecimiento adverso emergente durante el tratamiento, PT: Termino preferente.
MedDRA16.0
n (%) = numero y porcentaje de pacientes con al menos un AADT de reaccion en el sitio de inyeccion.
Nota: Tabla clasificada por frecuencia decreciente de PT en pauta de intervalos de administracion adaptables de HOE901-U300.
2.3.6.2 Reacciones de hipersensibilidad
Tabla 59 - Numero (%) de pacientes que sufren al menos un AADT por Consultas Estandarizadas MedDRA relevantes y Termino Preferente - Reacciones de hipersensibilidad durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - Poblacion del subestudio de seguridad
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Ejemplo 4: Estudio controlado, de 16 semanas, aleatorizado, de etiqueta abierta, que compara la eficacia y seguridad de una nueva formulacion de insulina glargina frente a Lantus en pacientes con diabetes mellitus de tipo 1
Fase del desarrollo: 2
Objetivos:
Objetivo primario: Comparar el control de glucosa durante el tratamiento con una nueva formulacion de insulina glargina (HOE901-U300) y Lantus en pacientes adultos con diabetes mellitus de tipo 1.
Objetivos secundarios:
• Comparar HOE901-U300 y Lantus administrados por la manana o por la tarde, en relacion a los datos de control continuo de glucosa (CCG): exposicion de glucosa diurna; estabilidad de glucosa diurna medida por la tasa de cambio en la mediana de la curva; variabilidad de la glucosa diurna medida por amplitud intercuartilica (IQR); media y variacion en los perfiles de glucosa
• Comparar HOE901-U300 y Lantus en relacion con la glucohemoglobina A1c (HbA1c), glucosa plasmatica automedida (glucosa plasmatica en ayunas, antes de la inyeccion del farmaco del estudio, perfiles de 7 puntos)
• Comparar la incidencia y frecuencia de episodios hipoglucemicos clasificados como se define por los criterios de ADA, tanto sintomaticos, confirmados por la glucosa plasmatica de £70 mg/dl y detectados por el CCG • Evaluar la seguridad y tolerabilidad de HOE901-U300
Metodologia: Estudio en fase 2 multicentrico, de etiqueta abierta, aleatorizado, de grupos paralelos de 4 brazos, comparativo, que compara HOE901-U300 y Lantus en pacientes con diabetes mellitus de tipo 1. Los pacientes se asignaron aleatoriamente para recibir insulina basal una vez al dia (HOE901-U300 o Lantus) y a la secuencia del momento de inyeccion durante el periodo de estudio A y el periodo de estudio B (por la manana y despues por la tarde, o por la tarde y despues por la manana) con una relacion 1:1:1:1. Para este estudio exploratorio no se llevo a cabo calculo formal del tamano de la muestra.
Numero de pacientes: planeados 56, aleatorizados 59, tratados 59, Evaluados: eficacia 59, seguridad 59 Diagnostico y criterios para la inclusion: Criterios de inclusion: Pacientes con diabetes mellitus de tipo 1; autorizacion por escrito firmada. Criterios clave de exclusion: Edad <18 anos y >70 anos; HbA1c >9% en el cribado; menos de 1 ano tratado con insulina basal mas en las comidas; Pacientes que reciben >0,5 U/kg de peso corporal de insulina basal y pacientes sin una dosis estable de insulina (±20% de la dosis de insulina basal total) en los ultimos 30 dias antes de la visita de cribado; Hospitalizacion por cetoacidosis diabetica o historial de hipoglucemia grave (que requiere la ayuda de una 3a parte) en los ultimos 6 meses antes de la asignacion aleatoria.
Tratamientos del estudio
Medicamentos en investigacion: Farmaco ensayado: HOE901-U300; Farmaco de control: Lantus Formulaciones: HOE901-U300 se suministro como disolucion de insulina glargina 300 U/ml para inyeccion subcutanea (SC) en cartuchos de 3 ml. Lantus se suministro como disolucion de insulina glargina para inyeccion SC de 100 U/ml en viales de 10 ml.
Via de administracion: inyeccion SC
La inyeccion de HOE901-U300 fue mediante la jeringa de insulina de aguja corta con escala de medias unidades BD Ultra-Fine™ disponible en el comercio. La inyeccion de Lantus debia hacerse con jeringas de insulina BD disponibles en el comercio:
• para dosis de insulina glargina de 1-30 U: jeringa de insulina de aguja corta con escala de medias unidades BD Ultra-Fine™ [8 mm (5/16”) x 31 G];
• para dosis de insulina glargina >30 U: jeringa de insulina de aguja corta con escala de unidades enteras BD Ultra-Fine™ [8 mm (5/16”) x 31 G].
Pauta posologica: Inyeccion una vez al dia por la manana o por la tarde durante 8 semanas durante el Periodo A, despues por la tarde o por la manana respectivamente durante otras 8 semanas durante el Periodo B, de acuerdo con la asignacion aleatoria.
Dosis inicial: Pacientes tratados con Lantus o NPH una vez al dia o insulina detemir una vez al dia antes de la visita inicial: la dosis diaria (U) de HOE901-U300 o Lantus era igual a la dosis de insulina basal diaria del dia previo a la visita inicial. Pacientes tratados mas de una vez al dia con NPH o insulina detemir antes de la visita inicial: 80% de la dosis de NPH o insulina detemir diaria total (= dosis diaria total reducida en 20%) el dia previo a la visita inicial. Dosis durante el estudio: La administracion de insulina glargina dada como HOE901-U300 o Lantus se hizo basandose en los niveles de glucosa plasmatica en ayunas, antes del desayuno, automedida (intervalo diana 80-130 mg/dl; 4,4-7,2 mmol/l), y teniendo en cuenta tambien la presencia de hipoglucemia. Los incrementos de dosis minimos para la insulina basal tenian que ser de 1,5 U.
Numero de lote: HOE901 - U300: C1011129; Lantus: suministrado por farmacias locales.
Medicamentos que no estan en investigacion: Analogo de insulina (glulisina, aspart o lispro) en las comidas de accion corta (bolo).
Los pacientes en ambos grupos de tratamiento continuaban con su analogo de insulina en las comidas durante el estudio.
Las dosis de insulina en las comidas debian ajustarse basandose en los datos de SMPG, incluyendo los resultados de glucosa plasmatica postprandial 2 horas y el contenido de hidratos de carbono de la comida para optimizar el control glucemico. El intervalo diana para la glucosa plasmatica postprandial 2 horas era <160 mg/dl (8,3 mmol/l). La dosis de insulina de bolo se podia reducir al aumentar la dosis de insulina basal.
Duracion del tratamiento: Hasta 16 semanas (8 semanas durante el Periodo A y 8 semanas durante el Periodo B) Duracion de la observacion:
• Cribado de hasta 4 semanas (incluyendo un periodo de entrenamiento de CCG de 2 semanas);
• Periodo de tratamiento comparativo de eficacia y seguridad de 2x8 semanas;
• Periodo de seguimiento de seguridad despues de tratamiento de 4 semanas despues de completarse el estudio o interrupcion permanente del tratamiento del estudio.
En total, la duracion maxima del estudio era hasta 24 semanas por paciente
Criterios para la evaluacion:
Eficacia
Criterio de valoracion de eficacia principal: Porcentaje (%) de tiempo en el intervalo glucemico de 80-140 mg/dl (4,4­ 7,8 mmol/l) durante la semana 7 y 8 dentro del periodo de tratamiento A y durante la semana 15 y 16 en el periodo de tratamiento B basado en el CCG.
Criterios de valoracion de eficacia secundarios: Porcentaje de tiempo por encima del limite superior/por debajo del limite inferior del intervalo glucemico (% de tiempo en hiperglucemia/hipoglucemia).
No se presentan los siguientes criterios de valoracion de eficacia secundarios en este KRM: exposicion de glucosa diurna; estabilidad de glucosa diurna; variabilidad de glucosa diurna; media y variacion en perfiles de glucosa; tiempo promedio dentro del intervalo glucemico en las ultimas cuatro horas de cada intervalo de administracion durante 14 dias de uso del CCG en las ultimas 2 semanas del periodo de tratamiento de 8 semanas; AUC hiperglucemica (area por debajo del perfil de CCG y por encima del limite superior del intervalo glucemico dividido entre el periodo de tiempo total); y AUC hipoglucemica (area por encima del perfil de CCG y por debajo del limite inferior del intervalo glucemico dividido entre el periodo de tiempo total).
Otros criterios de valoracion de eficacia secundarios: dosis de insulina; no se presentan en este KRM: HbAic, glucosa plasmatica en ayunas (FPG), SMPG preinyeccion, SMPG de 7 puntos.
Seguridad
Hipoglucemia, aparicion de acontecimientos adversos en particular acontecimientos adversos emergentes durante el tratamiento (AADT) y acontecimientos adversos graves (AAG), reacciones en el sitio de inyeccion y reacciones de hipersensibilidad. La siguiente informacion no se presento en KRM: examen fisico, otra informacion de seguridad incluyendo datos de laboratorio clinico, signos vitales, ECG de 12 derivaciones.
Metodos estadisticos:
El criterio de valoracion principal se analizo usando un modelo lineal mixto con tratamiento (HOE901-U300 o Lantus) y periodo (periodo de tratamiento A o B) como efectos fijos, y paciente como efecto aleatorio. Se proporcionaran las estimaciones de media ajustada para cada tratamiento con errores estandar, la estimacion ajustada de la diferencia media de tratamiento con error estandar y un intervalo de confianza del 95% para la diferencia media de tratamiento. La prueba estadistica era prueba de dos lados a un nivel de significancia nominal de 5%. Se uso el mismo modelo para los criterios de valoracion de eficacia secundarios: % de tiempo en hiperglucemia/hipoglucemia, exposicion de glucosa diurna, estabilidad de glucosa diurna y variabilidad de glucosa diurna. Otros criterios de valoracion de eficacia eran descriptivos. Los parametros relacionados con el CCG se analizaron basandose en la poblacion del CCG, los parametros que no son del CCG se basaron en la poblacion mITT.
Los analisis de seguridad eran descriptivos, basados en la poblacion de seguridad.
Sumario:
Caracteristicas de la poblacion:
Se asigno aleatoriamente un total de 59 pacientes con diabetes de tipo 1 a 1 de 4 grupos: inyeccion de HOE901-U300 por la manana en el Periodo A seguido de inyeccion por la tarde en el Periodo B (n = 15), inyeccion de HOE901-U300 por la tarde y despues por la manana (n = 15), inyeccion de Lantus por la manana y despues por la tarde (n = 15), o inyeccion de Lantus por la tarde y despues por la manana (n = 14). Se expuso un total de 59 pacientes al MI (poblacion de seguridad) y se incluyeron en las poblaciones mITT y CCG (poblaciones de eficacia). Un paciente (3,3%) en el grupo de HOE901-U300 y 3 pacientes (10,3%) en el grupo de Lantus interrumpieron prematuramente el tratamiento del estudio. Las caracteristicas demograficas e iniciales estaban equilibradas entre los grupos de tratamiento. La edad media de la poblacion del estudio era 44,2 anos, 2 pacientes tenian 65 anos o mas. Todos los pacientes eran caucasicos. El IMC medio al inicio era 27,3 kg/m2. La duracion media de la diabetes antes de iniciar el estudio era 22,1 anos. La mediana de la dosis de la insulina total diaria era 0,565 U/kg de peso corporal. La HbA1c media en el inicio era 7,46%.
Resultados de eficacia:
Criterio de valoracion de eficacia principal: Durante las ultimas 2 semanas de cada periodo de tratamiento de 8 semanas, cuando la dosis de insulina basal debia mantenerse tan estable como fuera posible, la glucosa plasmatica medida por CCG se observo dentro del intervalo glucemico en 31,75% (media de MC) del tiempo en el grupo de HOE901-U300 y en 30,99% (media de MC) del tiempo en el grupo de Lantus. La diferencia media de MC era 0,75% [CI del 95%: -3,614 a 5,124].
Criterios de valoracion de eficacia secundarios: Durante las ultimas 2 semanas de cada periodo de tratamiento de 8 semanas, el porcentaje de tiempo por encima del limite superior del intervalo glucemico de 140 mg/dl (7,8 mmol/l) era comparable entre los grupos de tratamiento (58,24% en el grupo de HOE901-U300 y 57,38% en el grupo de Lantus en la media de MC), y tambien lo era el porcentaje de tiempo por debajo del limite inferior de 80 mg/dl (4,4 mmol/l) con 10,01% en el grupo de HOE901-U300 y 11,64% en el grupo de Lantus en la media de MC.
La presentacion grafica de la glucosa promedio basada en el CCG por hora del dia durante el periodo de tratamiento entero (Figura 11) sugiere menos fluctuaciones en el grupo de HOE901-U300 que en el grupo de Lantus. El perfil aparece mas plano con HOE901-U300 que con Lantus, incluso mas durante el periodo de inyeccion por la manana (Figura 12) que durante el periodo de inyeccion por la tarde (Figura 13).
En general, en los grupos de tratamiento de HOE901-U300 y de Lantus, la insulina basal aumento de forma similar principalmente en las primeras 6 semanas del estudio, y permanecio relativamente estable en lo sucesivo (inicialmente, la dosis media de insulina basal diaria era similar en ambos grupos de tratamiento: HOE901-U300: 24,9 unidades; Lantus: 25,0 unidades; en la semana 16, HOE901-U300: 30,11 unidades; Lantus: 28,22 unidades). La dosis media diaria de insulina en las comidas era mayor al inicio en el grupo de HOE901-U300 (29,92 unidades) que en el grupo de Lantus (23,69 unidades), pero era comparable en la semana 16 (HOE901-U300: 27,34 unidades; Lantus: 26,31 unidades).
Resultados de seguridad:
Durante el periodo de tratamiento, los porcentajes de pacientes que sufrian hipoglucemia en general eran comparables para el conjunto y para cada categoria de acontecimiento de hipoglucemia (todas las hipoglucemias) en el grupo de HOE901-U300 y el grupo de Lantus. Sistematicamente, se observo similitud en el informe de hipoglucemia entre los siguientes subgrupos:
• los grupos de inyeccion por la manana y por la tarde dentro del grupo de HOE901-U300;
• los grupos de inyeccion por la manana y por la tarde dentro del grupo de Lantus;
• los grupos de inyeccion por la manana de HOE901-U300 y los grupos de inyeccion por la manana de Lantus;
• los grupos de inyeccion por la tarde de HOE901-U300 y los grupos de inyeccion por la tarde de Lantus;
Los porcentajes de pacientes que sufrian hipoglucemia nocturna eran sistematicamente menores en el grupo de HOE901-U300 que en el grupo de Lantus, independientemente del momento de la inyeccion por la manana o por la tarde. La tendencia numerica favorable en el grupo de HOE901-U300 debe interpretarse con precaucion debido al pequeno numero de pacientes.
El porcentaje de pacientes con cualquier AADT era mayor en el grupo de HOE901-U300 (24/30 [80,0%]) que en el grupo de Lantus (19/29 [65,5%]). En el grupo de HOE901-U300, un paciente sufrio obstruccion intestinal grave (no relacionada con el MI) y otro paciente interrumpio el tratamiento debido a embarazo. No se informo de muertes durante el estudio. Se observaron AADT asociados con reacciones en el sitio de inyeccion en 2/30 [6,7%] pacientes del grupo de HOE901-U300, y en 1/29 [3,4%] paciente del grupo de Lantus. No hay problemas en relacion con los AADT asociados con la reaccion de hipersensibilidad que se produjeron en 4/40 pacientes del grupo de HOE901-U300 y en 1/30 paciente del grupo de Lantus.
Conclusiones:
La glucosa plasmatica medida por el CCG se observo dentro del intervalo glucemico diana (80-140 mg/dl o 4,4-7,8 mmol/l) para un porcentaje similar de tiempo durante las 2 ultimas semanas de cada uno de los periodos de tratamiento de 8 semanas en el grupo de HOE901-U300 y en el grupo de Lantus. Es de destacar que este intervalo diana era mas estrecho comparado con la recomendacion de ADA de 70-180 mg/dl (3,9-10,0 mmol/l).
En ambos grupos de tratamiento, el porcentaje de tiempo por encima del limite superior del intervalo glucemico era mayor (57%-58%) que el porcentaje de tiempo por debajo del limite inferior del intervalo diana (10-11%).
En general, el porcentaje de pacientes con al menos un acontecimiento independientemente de la categoria de hipoglucemia, durante el estudio, era comparable en ambos grupos de tratamiento (HOE901-U300, Lantus) y para ambas horas de inyeccion (por la manana o por la tarde). La tendencia numerica en favor del grupo de HOE901-U300 para hipoglucemia nocturna debe interpretarse con precaucion debido al pequeno numero de pacientes.
HOE901-U300 y Lantus, administradas por la manana o por la tarde, eran bien toleradas durante el periodo de estudio, y no se observaron problemas de seguridad especificos.
Ejemplo 5: Una nueva insulina U300 en investigacion: control de glucosa e hipoglucemia en diabetes de tipo 2 con insulina basal (EDITION II)
Objetivos: Esta en desarrollo clinico una nueva insulina U300 en investigacion con un perfil PK/PD incluso mas plano y mas prolongado que la insulina glargina 100 U/ml (U100). El estudio de EDITION II de fase 3 comparaba la eficacia y seguridad de U300 frente a U100 en personas con T2DM usando una pauta de insulina basal en combinacion con OAD.
Metodos: En este estudio multicentrico, de etiqueta abierta, de 6 meses, los participates se asignaron aleatoriamente (1:1) a U300 o U100 una vez al dia por la tarde. La dosis de insulina se ajusto a una glucosa plasmatica en ayunas (FPG) diana de 80-100 mg/dl. El criterio de valoracion principal era el cambio en la HbA1c desde el valor inicial a 6 meses, y el 1er criterio de valoracion de eficacia secundario principal en un analisis jerarquico era el porcentaje de participates con >1 acontecimiento de hipoglucemia grave o confirmada (£70 mg/dl) nocturna (2400-0559 h) desde la semana 9 al mes 6.
Resultados: Se asignaron aleatoriamente 811 participates [edad media 58,2 (SD 9,2) anos, duracion de la diabetes 12,6 (7,0) anos, IMC 34,8 (6,4) kg/m2, dosis de insulina basal 0,67 (0,24) U/kg]. El valor inicial de HbA1c era comparable entre grupos; u300: 8,26 (0,86) % frente a U100: 8,22 (0,77) %. U300 era no inferior a U100 para el cambio en la HbA1c [cambio medio de mC -0,57 (SE: 0,09) % y -0,56 (SE: 0,09) %, respectivamente a los 6 meses; diferencia -0,01 (CI del 95%: -0,14 a 0,12) %]. No se vieron diferencias relevantes para FPG, perfiles de glucosa plasmatica autocontrolada de 8 puntos y glucosa plasmatica preinyeccion. El porcentaje de participates con hipoglucemia nocturna grave o confirmada era significativamente menor con U300 frente a U100 desde la semana 9 al mes 6 [21,6% frente a 27,9%; riesgo relativo (RR) 0,77 (CI del 95%: 0,61 a 0,99); p = 0,038]. A lo largo del periodo de tratamiento de 6 meses, la incidencia de cualquier hipoglucemia nocturna (% de participates con >1 acontecimiento) era menor con U300 frente a U100 [30,5% frente a 41,6%; RR 0,73 (CI del 95%: 0,60 a 0,89)], asi como lo era la incidencia de cualquier hipoglucemia en cualquier momento del dia (24 h) [U30071,5%; U10079,3%; RR 0,90 (CI del 95%: 0,84 a 0,97)]. Se informo de hipoglucemia grave en cualquier momento del dia para 1,0% de los participates en U300 y 1,5% en U100. No se vieron diferencias entre tratamientos en los acontecimientos adversos graves.
Conclusion: En personas con T2DM que usan una pauta de insulina basal con OAD, U300 era bien tolerado y tan eficaz como U100 en el control de la glucosa en sangre. U300 se asocio con 23% de reduccion en la hipoglucemia nocturna grave o confirmada desde la semana 9 al mes 6 comparado con U100, y con una menor incidencia de cualquier acontecimiento de hipoglucemia nocturna e hipoglucemia en cualquier momento del dia (24 h) a lo largo de la duracion entera del estudio de 6 meses.
Ejemplo 6: Estudio de 6 meses, multicentrico, aleatorizado, de etiqueta abierta, de grupos paralelos, que compara la eficacia y seguridad de una nueva formulacion de insulina glargina y Lantus ambas en combinacion con farmaco(s) antihiperglucemico(s) oral(es) en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 con un periodo de extension de seguridad de 6 meses - Subestudio de administracion que compara intervalos de administracion adaptables con intervalos de administracion fijos
1. SINOPSIS
Fase del desarrollo: Subestudio del estudio principal de fase 3
Objetivos:
Objetivo principal: Comparar la eficacia de HOE901-U300 inyectada una vez al dia cada 24 horas y HOE901-U300 inyectada una vez al dia en intervalos de 24 ± 3 horas en terminos de cambio de la HbA1c desde el mes 6 del estudio principal (= valor inicial del subestudio) al mes 9 del estudio principal (= final del subestudio) en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2.
Objetivos secundarios principales: Comparar la seguridad de las dos pautas de inyeccion para HOE901-U300 en terminos de aparicion de hipoglucemia.
Metodologia:
Los pacientes asignados aleatoriamente a HOE901-U300 y que han recibido HOE901-U300 en el periodo del estudio principal de 6 meses se asignan aleatoriamente 1:1 para administrar HOE901-U300 una vez al dia cada 24 horas (intervalos de administracion fijos) o cada 24 ± 3 horas (intervalos de administracion adaptables).
Los pacientes tratados con HOE901-U300 que completaban el periodo del estudio principal de 6 meses y que cumplian los criterios de idoneidad para el subestudio eran idoneos para el subestudio. No se requeria un tamano de muestra especifico para el analisis principal que es descriptivo.
Numero de pacientes: Planeados: hasta 300 (grupo de pretratamiento 150)
Aleatorizados: 89
Tratados: 87
Evaluados: Eficacia: 86 Seguridad: 87
Diagnostico y criterios para la inclusion:
Criterios de inclusion: Completar el periodo del estudio de 6 meses en el estudio principal (Visita 10), asignados aleatoriamente y tratados con HOE901-U300 durante el periodo de tratamiento de 6 meses (Valor inicial - mes 6), con autorizacion por escrito firmada obtenida para el subestudio.
Criterios clave de exclusion: Pacientes que no quieran usar los intervalos de inyeccion adaptables de 24 ± 3 horas al menos dos dias por semana; De acuerdo con la opinion del investigador, que no sean capaces de cumplir con una pauta posologica adaptable; Estado de salud que excluye otra participacion del paciente en el estudio.
Tratamientos del estudio
Medicamento en investigacion: Farmaco ensayado: HOE901-U300
Formulacion: HOE901-U300 (disolucion de insulina glargina 300 U/ml) es una disolucion esteril, no pirogena, transparente, incolora, en un cartucho de vidrio que se ha montado en un lapiz inyector (precargado, lapiz desechable).
Via de administracion: inyeccion subcutanea
Pauta posologica ensayada:
Intervalos de administracion adaptables: HOE901-U300 administrada una vez al dia cada 24 ± 3 horas.
La hora de la inyeccion se puede haber adaptado de acuerdo con las necesidades individuales en hasta 3 horas antes o despues de la hora de la inyeccion diaria de referencia por la tarde fijada al inicio del estudio principal. Los intervalos maximos, es decir, 3 horas antes o 3 horas despues de la hora de la inyeccion diaria fijada de referencia se debian usar en al menos 2 dias de la semana a eleccion del paciente. La hora de la inyeccion fijada al inicio del estudio principal debia mantenerse como hora de referencia para la variacion.
Pauta posologica de control:
Intervalos de administracion fijos: HOE901-U300, inyeccion una vez al dia cada 24 horas.
Los pacientes continuaron inyectandose HOE901-U300 una vez al dia cada 24 horas a la hora de la inyeccion fijada al inicio del estudio principal.
Dosis:
La dosis de HOE901-U300 debia ajustarse segun la necesidad para alcanzar o mantener la glucosa plasmatica en ayunas en el intervalo diana de 80 a 100 mg/dl (4,4 mmol/l a 5,6 mmol/l) sin hipoglucemia. Los cambios en la dosis de insulina se basaban en las medidas de glucosa plasmatica mediante capilar autocontrolada (SMPG) en ayunas. Medicamentos que no estan en investigacion:
Los pacientes en ambas pautas posologicas continuaban con su terapia de apoyo antihiperglucemico durante la participacion en el subestudio. Las dosis debian mantenerse estables a lo largo del estudio, salvo que hubiera un problema de seguridad especifico relacionado con estos tratamientos. No debian usarse otros tratamientos antidiabeticos simultaneos en este estudio.
El uso a corto plazo (es decir, 10 dias como maximo) de terapia de insulina de accion corta (por ejemplo, debido a enfermedad aguda o cirugia) no se considero una terapia de rescate. La medicacion de rescate se considero como que no era medicamento en investigacion.
Duracion del tratamiento: El subestudio consistia en un periodo de tratamiento comparativo de eficacia y seguridad de 3 meses que empezaba al completarse el periodo del estudio principal de 6 meses y terminaba al completarse el mes 9 del estudio principal.
Tras completarlo, los pacientes en el grupo de dosis adaptable pueden haber continuado con esta pauta hasta el final del estudio principal (mes 12). Los pacientes que se inyectaban HOE901-U300 cada 24 horas continuaron con su pauta de tratamiento hasta el final del estudio principal.
Duracion de la observacion: El periodo de analisis para la eficacia y seguridad es el periodo del estudio de 3 meses que empieza el mes 6 del estudio principal y termina el mes 9 del estudio principal. Los resultados presentados en el presente KRM se refieren a este periodo.
Criterios para la evaluacion:
Criterio de valoracion de eficacia principal: cambio en la HbA1c desde el valor inicial (mes 6) al valor final (mes 9). Criterios de valoracion de eficacia secundarios: cambio de la FPG (laboratorio central) y cambio en la dosis diaria de insulina basal, desde el valor inicial (mes 6) al valor final (mes 9).
Seguridad: Hipoglucemia (incluyendo nocturna), aparicion de acontecimientos adversos en particular acontecimientos adversos emergentes durante el tratamiento (AADT) y acontecimientos adversos graves (AAG), AADT que conducen a la retirada, reacciones en el sitio de inyeccion y reacciones de hipersensibilidad. La siguiente informacion no se presento en KRM: otra informacion de seguridad, incluyendo signos vitales y sobredosis.
Metodos estadisticos:
Para este subestudio de 3 meses, el valor inicial se define como el mes 6 del estudio principal; el valor final es el mes 9 del estudio principal usando el procedimiento de la ultima observacion considerada (LOCF).
El criterio de valoracion de eficacia principal (cambio en la HbA1c desde el valor inicial [mes 6] al valor final [mes 9]) se analizo usando un modelo de analisis de covarianza (ANCOVA) con pauta posologica y pais como efectos fijos, y usando el valor inicial de HbAic como una covariable. Las diferencias entre la pauta de administracion adaptable de HOE901-U300 y la pauta de administracion fija de HOE901-U300 y los intervalos de confianza del 95% de dos lados se calcularon dentro del marco de ANCOVA.
Todas las variables de eficacia secundarias continuas se analizaron usando un modelo de ANCOVA con la pauta posologica y el pais como efectos fijos, y usando el correspondiente valor inicial como una covariable.
Los analisis de seguridad eran descriptivos, basados en la poblacion de seguridad.
Sumario
Caracteristicas de la poblacion:
Un total de 89 pacientes con diabetes de tipo 2 se asignaron aleatoriamente al subestudio: 45 pacientes a la pauta de intervalo de administracion adaptable de HOE901-U300 y 44 pacientes a la pauta de intervalo de administracion fijo de HOE901-U300; 87 pacientes se expusieron al MI (poblacion de seguridad). La poblacion del subestudio mITT (poblacion de eficacia) incluia 86 pacientes.
Un total de 40 (88,9%) pacientes asignados aleatoriamente a intervalos de administracion adaptables de HOE901-U300 y 38 (86,4%) asignados aleatoriamente a intervalos de administracion fijos de HOE901-U300 completaron el periodo comparativo de pautas de 3 meses. Un paciente (2,2%) asignado aleatoriamente a intervalos de administracion adaptables de HOE901-U300 y 2 pacientes (4,5%) asignados aleatoriamente a intervalos de administracion fijos de HOE901-U300 interrumpieron el subestudio prematuramente, y tambien interrumpieron el periodo de extension del estudio principal.
Las caracteristicas demograficas y de pacientes al inicio (mes 6) estaban bien equilibradas entre ambos grupos de pautas posologicas. La edad media de la poblacion del subestudio era 57,8 anos; 16 de 89 (18,0%) pacientes tenian >65 anos. 3 pacientes en la pauta de intervalo de administracion adaptable y 2 pacientes en la pauta de intervalo de administracion fijo estaban en tratamiento con insulina o secretagogo de insulina que empezo como terapia de rescate durante el periodo de estudio principal. Ningun paciente en ninguno de los grupos de las pautas empezo terapia de rescate durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses.
Cumplimiento de las pautas de intervalo de administracion:
El cumplimiento de la pauta de intervalo de administracion se evaluo teniendo en cuenta el intervalo de tiempo entre 2 inyecciones consecutivas y el intervalo de tiempo entre una inyeccion y la hora de la inyeccion de referencia programada al inicio del estudio principal.
Durante el subestudio, una media de 28,04% de las inyecciones por paciente en el grupo de intervalo de administracion adaptable se tomaron en los intervalos extremos de <21,5 horas o >26,5 horas entre 2 inyecciones consecutivas frente a 2,41% de las inyecciones en pacientes en el grupo de intervalo de administracion fijo, mientras que 88,77% de las inyecciones por paciente en el grupo de intervalo de administracion fijo frente al 53,09% de las inyecciones por paciente en el grupo de intervalo de administracion adaptable se tomaron en el intervalo de 23-25 horas entre 2 inyecciones consecutivas.
La evaluacion de los intervalos de tiempo entre la hora de inyeccion real y de la inyeccion de referencia mostraba un porcentaje mayor de inyecciones por paciente en el intervalo de 23-25 horas en el grupo de intervalo de administracion fijo (media 65,07%) comparado con el grupo de intervalo de administracion adaptable (56,38%). En el grupo de intervalo de administracion adaptable, 21,69% de las inyecciones por paciente se tomaron en intervalos de 21,5-23 horas o en intervalos de 25-26,5 horas (25,51% en el grupo de intervalo de administracion fijo). Estos datos sugieren que la mayoria de las inyecciones se tomaron hasta 3 horas antes o despues de la hora de inyeccion de referencia, que debia fijarse por el protocolo por la tarde.
Basado en las horas de inyeccion comprobadas durante la semana que precedia a las visitas del mes 7,5 y el mes 9, un total de 47,5% de los pacientes en el grupo de administracion adaptable tenian 4 o mas de sus intervalos de inyeccion fuera del intervalo de 21,5-26,5 horas despues de la inyeccion previa, y por lo tanto se consideraba que cumplian la pauta de intervalo de administracion adaptable, frente a 2,6% de los pacientes en la pauta de intervalo de administracion fijo. En el grupo de intervalo de administracion fijo, en 61,5% de los pacientes todos los intervalos de inyeccion consecutivos estaban dentro de las 23-25 horas, y por lo tanto se consideraba que los pacientes cumplian la pauta de intervalo de administracion fijo.
Eficacia:
Criterio de valoracion de eficacia principal (Mes 9): El cambio medio de MC en la HbAic desde el valor inicial (mes 6) al valor final (mes 9) era similar en los grupos de intervalos de administracion adaptables (-0,12% [CI del 95%: -0,422 a 0,183]) y de intervalos de administracion fijos (-0,25% [CI del 95%: - 0,574 a 0,072]) con la diferencia media de MC de 0,13% [CI del 95%: -0,152 a 0,415].
Criterios de valoracion de eficacia secundarios (Mes 9): El cambio medio de MC en la FPG desde el valor inicial (mes 6) al valor final (mes 9) era similar en los grupos de intervalos de administracion adaptables (-0,46 mmol/l [CI del 95%: -1,521 a 0,609]) y de intervalos de administracion fijos (-0,25 mmol/l [CI del 95%: -1,378 a 0,881]) con la diferencia media de MC de -0,21 [CI del 95%: -1,200 a 0,784].
En ambas pautas de intervalo de administracion, la dosis promedio de insulina basal diaria permanecia estable durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses.
Seguridad:
Durante el periodo del subestudio comparativo de 3 meses, se informo de acontecimientos de hipoglucemia en 16/44 (36,4%) de los pacientes en la pauta de intervalo de administracion adaptable, y 18/43 (41,9%) de los pacientes en la pauta de intervalo de administracion fijo. Informaron de cada categoria de acontecimiento de hipoglucemia un porcentaje comparable de pacientes en ambas pautas. No se produjo en ninguna de las pautas un acontecimiento de hipoglucemia grave o hipoglucemia nocturna grave.
Los porcentajes de pacientes con cualquier AADT (intervalos de administracion adaptables 9/44 [20,5%]; intervalos de administracion fijos 11/43 [25,6%]) o con un AADT grave (intervalos de administracion adaptables 2/44 [4,5%]; intervalos de administracion fijos 0/43) eran comparables entre las pautas.
No se observaron AADT que condujeran a la interrupcion del tratamiento, que condujeran a la muerte, o relacionados con reacciones en el sitio de inyeccion, o con reaccion de hipersensibilidad, en ninguna de las pautas de intervalo de administracion durante el periodo del subestudio de 3 meses.
Conclusiones:
La evaluacion de la duracion de los intervalos de inyeccion y el % de pacientes con intervalos de inyeccion mas cortos o mas largos que el periodo normal de 24 horas sugieren que la mayoria de los pacientes en ambos grupos de pautas de intervalo de administracion siguieron el programa de inyecciones segun la asignacion aleatoria y usaron intervalos de administracion adaptables (HOE901-U300 una vez al dia cada 24 horas ± 3 horas al menos 2 dias por semana) o intervalos de administracion fijos (HOE901-U300 una vez al dia cada 24 horas). Esto permite una comparacion de las dos pautas de intervalos de administracion para los analisis de eficacia y seguridad.
Los analisis de eficacia en terminos de cambio de HbA1c y FPG desde el valor inicial (mes 6) al valor final (mes 9) mostro resultados comparables para las dos pautas de intervalos de administracion.
La incidencia global de la hipoglucemia (% de pacientes con al menos un acontecimiento) durante el periodo del subestudio de 3 meses era comparable en ambas pautas independientemente de la categoria de la hipoglucemia. HOE901-U300 administrado en intervalos de administracion adaptables o fijos era bien tolerada durante el periodo del subestudio comparativo de 3 meses; no se observaron problemas especificos de seguridad.
Tomados en conjunto, los resultados del subestudio sugieren que la adaptacion ocasional de los intervalos de inyeccion en hasta 3 horas antes o despues que la hora de referencia para la inyeccion una vez al dia de HOE901-U300 no tenia efecto en los criterios de valoracion de eficacia (HbA1c) y seguridad principales, en particular en acontecimientos de hipoglucemia, comparado con inyecciones una vez al dia en intervalos de 24 horas.
2 RESULTADOS
2.1 PACIENTES DEL ESTUDIO
2.1.1 Situacion del estudio
Tabla 60 - Situacion de los pacientes - Poblacion del subestudio aleatorizada
HOE901-U300 Intervalos de HOE901-U300 Intervalos administracion adaptables de administracion fijos (N=45) (N=44) Aleatorizados y tratados 44 (97,8%) 43 (97,7%) Periodo comparativo de pautas de 3 meses 40 (88,9%) 38 (86,4%) completado
Ingesta de rescate durante el periodo 3 (6,7%) 2 (4,5%) comparativo de pautas de 3 meses a
Interrumpieron permanentemente el MI 1 (2,2%) 2 (4,5%) durante el periodo comparativo de pautas de 3
meses
Peticion de pacientes de suspension del 1 (2,2%) 1 (2,3%) tratamiento
Razon para la interrupcion del tratamiento
durante el periodo comparativo de pautas de 3
meses
Acontecimiento adverso 0 0
Falta de eficacia 0 0
Poca observancia del protocolo 0 1 (2,3%) Otras razones 1 (2,2%) 1 (2,3%) Estado en el ultimo contacto del estudio de pacientes que interrumpieron
permanentemente el tratamiento durante el periodo comparativo de pautas de 3
meses
Vivos 1 (2,2%) 2 (4,5%) Muertos 0 0
Nota: los porcentajes se calculan usando como denominador el numero de pacientes aleatorlzados.
a Incluye pacientes que empezaron la terapia de rescate durante el periodo principal de 6 meses y continuaron durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses
Tabla 61 - Poblaciones de analisis del subestudio
HOE901-U300 Intervalos de HOE901-U300 Intervalos Todos administracion adaptables de administracion fijos Poblacion del subestudio aleatorizada 45 (100%) 44 (100%) 89 (100%)
Poblaciones del subestudio de eficacia
Intencion de tratar modificada (mITT) 44 (97,8%) 42 (95,5%) 86 (96,6%) Completan el subestudio 40 (88,9%) 38 (86,4%) 78 (87,6%)
Poblacion del subestudio de seguridad 44 43 87 Nota: los pacientes se tabulan de acuerdo con su tratamiento asignado aleatoriamente.
2.1.2 Caracteristicas demograficas e iniciales
Tabla 62 - Caracteristicas demograficas y de pacientes al inicio - Poblacion del subestudio aleatorizada HOE901-U300 Intervalos de HOE901-U300 Intervalos de Todos administracion adaptables administracion fijos
(N=45) (N=44) (N=89) Edad (anos)
Numero 45 44 89
Media (SD) 58,4 (8,2) 57,2 (10,0) 57,8 (9,1) Mediana 59,0 57,0 58,0
Min: Max 27 : 72 33 : 84 27 : 84
Grupo de edad (anos)
[n(%)]
Numero 45 44 89
<65 36 (80,0%) 37 (84,1%) 73 (82,0%) [65-75[ 9 (20,0%) 6 (13,6%) 15 (16,9%) >75 0 1 (2,3%) 1 (1,1%) Genero [n (%)]
Numero 45 44 89 Hombre 22 (48,9%) 22 (50,0%) 44 (49,4%) Mujer 23 (51,1%) 22 (50,0%) 45 (50,6%)
Raza [n (%)]
Numero 45 44 89 Caucasica/Blanca 42 (93,3%) 40 (90,9%) 82 (92,1%) Negra 3 (6,7%) 3 (6,8%) 6 (6,7%) Asiatica/Oriental 0 0 0
Otra 0 1 (2,3%) 1 (1,1%)
Etnicidad [n (%)]
Numero 45 44 89 Hispana 5 (11,1%) 7 (15,9%) 12 (13,5%) No Hispana 40 (88,9%) 37 (84,1%) 77 (86,5%)
Region del mundo [n (%)]
Numero 45 44 89 America del Norte 22 (48,9%) 29 (65,9%) 51 (57,3%) Europa Occidental 3 (6,7%) 1 (23%) 4 (4,5%) Europa Oriental 20 (44,4%) 13 (29,5%) 33 (37,1%) Resto del mundo 0 1 (2,3%) 1 (1,1%) La edad se evalua al inicio del estudio principal.
Tabla 63 - Datos de eficacia iniciales (mes 6) relacionados con el intervalo de administracion - Poblacion del subestudio aleatorizada
HOE901-U300 Intervalos de HOE901-U300 Intervalos Todos administracion adaptables de administracion fijos
(N=45) (N=44) (N=89) Tiempo de inyeccion promedio
entre 2 inyecciones consecutivas
(horas)
Numero 41 40 81 Media (SD) 23,98 (0,13) 23,99 (0,12) 23,99 (0,13) Mediana 24,00 24,00 24,00 Q1: Q3 24,00 : 24,00 24,00 : 24,02 24,00 : 24,01 Min : Max 23,2 : 24,1 23,3 :24,2 23,2: 24,2 Tiempo de inyeccion promedio
desde la inyeccion de referencia
(horas)
Numero 42 41 83 Media (SD) 24,13 (0,58) 24,20 (1,32) 24,16 (1,01) Mediana 24,00 24,00 24,00 Q1 : Q3 24,00 : 24,50 23,98 : 24,38 24,00 : 24,49 Min : Max 22,6 : 25,6 20,2 : 28,7 20,2 : 28,7 Promedio: valor medio del intervalo a lo largo de al menos 3 intervalos de tiempo durante los ultimos 7 dias que preceden al mes 6.
2.1.3 Cumplimiento de la pauta de intervalo de administracion
Tabla 64 - Cumplimiento - Cumplimiento de la pauta de intervalo de administracion durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - Porcentaje de inyecciones por paciente por categoria de intervalo de administracion (tiempo entre 2 inyecciones consecutivas) - Poblacion del subestudio de seguridad
HOE901-U300 Intervalos de HOE901-U300 Intervalos administracion adaptables de administracion fijos % de inyecciones por paciente (N=44) (N=43)
<21,5 horas o >26,5 horas
Numero 40 38
Media (SD) 28,04 (24,38) 2,41 (8,86)
Mediana 28,64 0,00
Q1 : Q3 0,00 : 52,27 0,00 : 0,00
Min : Max 0,0 : 75,0 0,0 : 50,0
[23 - 25] horas
Numero 40 38
Media (SD) 53,09 (27,19) 88,77 (20,54) Mediana 47,73 100,00
Q1 : Q3 33,33 : 75,00 83,33 : 100,00
Min : Max 8,3 : 100,0 16,7 : 100,0
[21,5 - 23[ horas o ]25 - 26,5] horas
Numero 40 38
Media (SD) 18,86 (20,88) 8,81 (17,13) Mediana 9,09 0,00
Q1 : Q3 0,00 : 33,33 0,00 : 8,33
Min : Max 0,0 :66,7 0,0 : 80,0
Nota: El porcentaje de inyecciones (tiempo entre 2 inyecciones consecutivas) en cada categoria de intervalo de administracion se calcula para cada paciente usando todos los intervalos de inyeccion obtenidos durante los ultimos 7 dias antes de las visitas del mes 7,5 y mes 9.
Nota: Solo se consideran para esta tabla los pacientes con al menos 3 intervalos de tiempo durante los ultimos 7 dias antes de las visitas del mes 7,5 o mes 9.
Tabla 65 - Cumplimiento - Cumplimiento de la pauta de intervalo de administracion durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - Numero (%) pacientes por intervalo de inyeccion entre 2 inyecciones consecutivas -Poblacion del subestudio de seguridad
HOE901-U300 Intervalos de HOE901-U300 Intervalos administracion adaptables de administracion fijos Numero (%) de pacientes con (N=44) (N=43)
> 12 intervalos de inyeccion en el intervalo de 4/40 (10,0%) 17/39 (43,6%)
[23-25] horas
100% de los intervalos de inyeccion en el 6/40 (15,0%) 24/39 (61,5%) intervalo de [23-25] horas
> 4 intervalos de inyeccion > 25 horas o <23 27/40 (67,5%) 5/39 (12,8%) horas
> 4 intervalos de inyeccion > 25 horas 18/40 (45,0%) 1/39 (2,6%)
> 4 intervalos de inyeccion <23 horas 13/40 (32,5%) 1/39 (2,6%)
> 4 intervalos de inyeccion > 26,5 horas o <21,5 19/40 (47,5%) 1/39 (2,6%) horas
> 4 intervalos de inyeccion >26,5 horas 7/40 (17,5%) 0/39
> 4 intervalos de inyeccion <21,5 horas 3/40 (7,5%) 1/39 (2,6%) Nota: El numero de inyecciones (tiempo entre 2 inyecciones consecutivas) se calcula usando todos los intervalos de inyeccion (maximo 12) obtenidos durante los ultimos 7 dias antes de las visitas del mes 7,5 y mes 9.
Tabla 66 - Cumplimiento - Cumplimiento de la pauta de intervalo de administracion durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - Porcentaje de inyecciones (tiempo desde la inyeccion de referencia) por categoria de intervalo de administracion - Poblacion del subestudio de seguridad
HOE901-U300 Intervalos de HOE901-U300 Intervalos administracion adaptables de administracion fijos % de inyecciones por paciente (N=44) (N=43)
<21,5 horas o >26,5 horas
Numero 40 39
Media (SD) 21,93 (21,45) 9,42 (26,43) Mediana 28,57 0,00
Q1 : Q3 0,00: 28,57 0,00 : 0,00
Min : Max 0,0: 100,0 0,0 : 100,0
[23 - 25] horas
Numero 40 39
Media (SD) 56,38 (28,41) 65,07 (39,62) Mediana 64,29 85,71
Q1 : Q3 40,66 : 71,43 28,57 : 100,00
Min : Max 0,0: 100,0 0,0 : 100,0
[21,5 - 23[ horas o ]25 - 26,5] horas
Numero 40 39
Media (SD) 21,69 (23,29) 25,51 (34,30) Mediana 14,84 7,14
Q1 : Q3 0,00 : 35,71 0,00 : 50,00
Min : Max 0,0 : 100,0 0,0 : 100,0
Nota: El porcentaje de inyecciones (tiempo desde la inyeccion de referencia elegido al inicio del estudio principal) en cada categoria de intervalo de administracion se calcula para cada paciente usando todos los intervalos de inyeccion obtenidos durante los ultimos 7 dias antes de las visitas del mes 7,5 y mes 9.
Nota: Solo se consideran para esta tabla los pacientes con al menos 3 intervalos de tiempo durante los ultimos 7 dias antes de las visitas del mes 7,5 o mes 9.
2.2 EVALUACION DE LA EFICACIA
2.2.1 Criterio de valoracion de eficacia principal
Tabla 67 - Analisis de eficacia principal - Cambio medio en la HbA1c (%) desde el valor inicial (mes 6) al valor final del mes 9 usando el procedimiento de LOCF - poblacion del subestudio mITT
HOE901-U300 Intervalos de HOE901-U300 Intervalos de administracion adaptables administracion fijos HbA1c (%) (N=44) (N=42)
Valor inicial (mes 6)
Numero 40 37
Media (SD) 7,41 (0,96) 7,47 (1,05)
Mediana 7,35 7,30
Min : Max 5,8: 9,1 5,9 : 10,3
Valor final al mes 9 (LOCF)
Numero 40 37
Media (SD) 7,47 (0,87) 7,49(1,11)
Mediana 7,35 7,30
Min : Max 6,0 : 9,1 5,8 : 10,0
Cambio desde el valor inicial al final del mes
9 (LOCF)
Numero 40 37
Media (SD) 0,06 (0,64) 0,02 (0,63)
Mediana 0,00 -0,10
Min : Max -1,3 : 1,7 -1,3 : 1,5
Media de MC (SE)a -0,12 (0,151) -0,25 (0,162)
95% CI (-0,422 a 0,183) (-0,574 a 0,072) Diferencia media de MC (SE) frente a
HOE901-U300
Intervalos de administracion fijos a 0,13 (0,142)
95% CI (-0,152 a 0,415)
LOCF = Ultima observacion considerada.
a Modelo de analisis de covarianza (ANCOVA) con pauta posologica y pais como efectos fijos, y valor inicial de HbA1c como una covariable.
Nota: Para todos los pacientes rescatados durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses, la ultima medida despues del valor inicial de HbA1c antes del rescate y durante el periodo de tratamiento de 3 meses del subestudio se usara como el valor final de HbA1c.
La Figura 14 describe la HbA1c media (%) por visita durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses -poblacion del subestudio mITT.
2.2.2 Criterios de valoracion secundarios
2.2.2.1 Glucosa plasmatica en ayunas
Tabla 68 - Cambio medio en la FPG (mmol/l) desde el valor inicial (mes 6) al valor final del mes 9 usando el procedimiento de LOCF - poblacion del subestudio mITT
HOE901-U300 Intervalos de HOE901-U300 Intervalos administracion adaptables de administracion fijos FPG (mmol/l) (N=44) (N=42)
Valor inicial (mes 6)
Numero 39 38
Media (SD) 7,08 (1,83) 7,13 (2,71) Mediana 7,00 6,45
Min : Max 3,7 : 9,9 3,3 : 13,8
Valor final al mes 9 (LOCF)
Numero 39 38
Media (SD) 7,38 (2,30) 7,44 (2,16) Mediana 7,10 7,25
Min : Max 3,3:11,7 4,1:12,5
Cambio desde el valor inicial al final del mes 9
(LOCF)
Numero 39 38
Media (SD) 0,30 (2,44) 0,31 (2,62) Mediana 0,10 0,30
Min : Max -3,7: 5,9 -6,7 : 5,5
Media de MC (SE)a -0,46 (0,534) -0,25 (0,566)
95% CI (-1,521 a 0,609) (-1,378 a 0,881)
Diferencia media de MC (SE) frente a HOE901 -U300
Intervalos de administracion fijos a -0,21 (0,497)
95% CI (-1,200 a 0,784)
FPG = Glucosa plasmatica en ayunas.
LOCF = Ultima observacion considerada.
aModelo de analisis de covarianza (ANCOVA) con pauta posologica y pais como efectos fijos, y valor inicial de FPG como una covariable.
Nota: Para todos los pacientes rescatados durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses, la ultima medida despues del valor inicial de la FPG antes del rescate y durante el periodo de tratamiento de 3 meses del subestudio se usara como el valor final de la FPG.
2.2.2.2 Dosis de insulina basal
La Figura 15 describe la dosis de insulina (glargina) basal diaria promedio (U) por visita durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - poblacion del subestudio mITT.
2.3. EVALUACION DE LA SEGURIDAD
2.3.1 Extension de la exposicion
Tabla 69 - Exposicion al producto en investigacion durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - Poblacion del subestudio de seguridad
HOE901-U300 Intervalos de HOE901-U300 Intervalos de administracion adaptables administracion fijos (N=44) (N=43)
Exposicion acumulada al tratamiento del 10,98 10,40
subestudio de 3 meses (anos paciente)
Duracion del tratamiento del subestudio de 3
meses (dias)
Numero 44 42
Media (SD) 91,2 (4,8) 90,4 (10,7)
Mediana 92,0 92,0
Min : Max 76:104 42 : 117
Duracion del tratamiento del subestudio de 3
meses por categoria [n(%)]
Duracion faltante 0 1 (2,3%) hasta 6 semanas 0 1 (2,3%) >6 a 12 semanas 3 (6,8%) 3 (7,0%) >12 semanas 41 (93,2%) 38 (88,4%) Duracion acumulada del tratamiento del
subestudio de 3 meses por categoria [n(%)]
Duracion faltante 0 1 (2,3%) > 1 dia 44 (100%) 42 (97,7%) >6 semanas 44 (100%) 41 (95,3%) >12 semanas 41 (93,2%) 38 (88,4%)
2.3.2 Hipoglucemia
Tabla 70 - Numero (%) de pacientes con al menos un acontecimiento de hipoglucemia durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - Poblacion del subestudio de seguridad
Todas las hipoglucemias Hipoglucemia nocturna (00:00-05:59) HOE901-U300 HOE901-U300 HOE901-U300 HOE901-U300 Intervalos de Intervalos de Intervalos de Intervalos de administracion administracion administracion administracion adaptables fijos adaptables fijos
Tipo de acontecimiento
de hipoglucemia n(%) (N=44) (N=43) (N=44) (N=43) Cualquier acontecimiento 16 (36,4%) 18 (41,9%) 7 (15,9%) 10 (23,3%) de hipoglucemia
Hipoglucemia grave 0 0 0 0
Hipoglucemia sintomatica
comprobada
< 3,9 mmol/l (70 mg/dl) 10 (22,7%) 14 (32,6%) 5 (11,4%) 7 (16,3%) < 3,0 mmol/l (54 mg/dl) 4 (9,1%) 5 (11,6%) 4 (9,1%) 2 (4,7%)
Hipoglucemia asintomatica
< 3,9 mmol/l (70 mg/dl) 11 (25,0%) 9 (20,9%) 3 (6,8%) 4 (9,3%) < 3,0 mmol/l (54 mg/dl) 1 (23%) 0 0 0
Hipoglucemia sintomatica 1 (2,3%) 2 (4,7%) 0 0
probable
Hipoglucemia relativa
> 3,9 mmol/l (70 mg/dl) 0 2 (4,7%) 0 0
Hipoglucemia grave y/o
confirmadaa
< 3,9 mmol/l (70 mg/dl) 16 (36,4%) 18 (41,9%) 7 (15,9%) 10 (23,3%) < 3,0 mmol/l (54 mg/dl) 4 (9,1%) 5 (11,6%) 4 (9,1%) 2 (4,7%) n (%) = numero y porcentaje de pacientes con al menos un acontecimiento de hipoglucemia.
a Hipoglucemia grave y/o confirmada = grave y/o confirmada por glucosa plasmatica < 3,9 mmol/l (70 mg/dl) (resp. <3,0 mmol/l (54 mg/dl)).
Nota: Todos acontecimiento de hipoglucemias en los que falta el tiempo se cuentan en la columna de “Todas las hipoglucemias”, pero no se clasifican como “nocturna” o “diurna”.
2.3.3 Acontecimientos adversos emergentes durante el tratamiento
Tabla 71 - Acontecimientos adversos emergentes durante el tratamiento durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - Poblacion del subestudio de seguridad
HOE901-U300 HOE901-U300 Intervalos de Intervalos de administracion administracion fijos adaptables
n (%) (N=44) (N=43) Pacientes con cualquier AADT 9 (20,5%) 11 (25,6%) Pacientes con cualquier AAG emergente durante el tratamiento 2 (4,5%) 0
Pacientes con cualquier AADT que conduce a la muerte 0 0
Pacientes con cualquier AADT que conduce a la interrupcion 0 0
permanente del tratamiento
AADT: Acontecimiento adverso emergente durante el tratamiento, AAG: Acontecimiento adverso grave.
n (%) = numero y porcentaje de pacientes con al menos un AADT.
Tabla 72 - Numero (%) de pacientes con AADT por acontecimientos por SOC primario, HLGT, HLT y PT durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - Poblacion del subestudio de seguridad CLASIFICACION PRIMARIA DE GRUPOS Y SISTEMAS HLGT: Termino agrupado del nivel alto HOE901-U300 Intervalos HOE901-U300 Intervalos de administracion de administracion fijos HLT: Termino del nivel alto adaptables
Termino preferente n(%) (N=44) (N=43)
Cualquier clase 9 (20,5%) 11 (25,6%)
INFECCIONES E INFESTACIONES 3 (6,8%) 4 (9,3%) HLGT: Infecciones - patogeno no especificado 2 (4,5%) 4 (9,3%) HLT: Infecciones del aparato reproductor femenino 0 1 (2,3%) Infeccion vaginal 0 1 (2,3%) Vulvovaginitis 0 1 (2,3%) HLT: Infecciones pulmonares y del aparato 0 2 (4,7%) respiratorio inferior
Bronquitis 0 2 (4,7%) HLT: Infecciones del aparato respiratorio superior 1 (2,3%) 1 (2,3%) Nasofaringitis 1 (2,3%) 1 (2,3%) HLT: Infecciones del aparato urinario 1 (2,3%) 0
Infeccion del aparato urinario 1 (2,3%) 0
HLGT: Trastornos infecciosos viricos 1 (2,3%) 0
HLT: Infecciones por virus gripe 1 (23%) 0
Gripe 1 (2,3%) 0
TRASTORNOS DEL METABOLISMO Y NUTRICION 0 1 (2,3%) HLGT: Afecciones del equilibrio de electrolitos y 0 1 (2,3%) fluidos
HLT: Volumen de lfquidos total disminuido 0 1 (2,3%) Deshidratacion 0 1 (2,3%)
TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO 0 3 (7,0%) HLGT: Cefaleas 0 2 (4,7%) HLT: Cefaleas NEC 0 2 (4,7%) Cefalea 0 2 (4,7%) Cefalea sinusal 0 1 (23%) HLGT: Trastornos cerebrales estructurales 0 1 (2,3%) HLT: Trastornos cerebrales estructurales NEC 0 1 (2,3%) Atrofia cerebral 0 1 (2,3%)
TRASTORNOS DEL OlDO Y DEL LABERINTO 0 2 (4,7%) HLGT: Trastornos del ofdo interno y del VIII par 0 2 (4,7%) craneal
HLT: Signos y sintomas del ofdo interno 0 2 (4,7%) Vertigo 0 2 (4,7%)
TRASTORNOS CARDIACOS 0 1 (2,3%) HLGT: Neoplasias cardfacas 0 1 (23%) HLT: Neoplasias cardfacas NEC 0 1 (23%) Quiste pericardico 0 1 (2,3%) HLGT: Trastornos arteriales coronarios 0 1 (2,3%) HLT: Trastornos arteriales coronarios NEC 0 1 (23%) Enfermedad arterial coronaria 0 1 (2,3%) HLGT: Insuficiencias cardfacas 0 1 (2,3%) HLT: Insuficiencias cardfacas NEC 0 1 (23%) Insuficiencia cardfaca congestiva 0 1 (2,3%) HLGT: Trastornos miocardicos 0 1 (2,3%) HLT: Cardiomiopatfas 0 1 (2,3%) Cardiomiopatfa congestiva 0 1 (2,3%)
TRASTORNOS VASCULARES 0 2 (4,7%) HLGT: Arteriosclerosis, estenosis, insuficiencia 0 1 (2,3%) vascular y necrosis
HLT: Insuficiencia vascular y necrosis no 0 1 (2,3%) especifica de sitio NEC
Estenosis venosa 0 1 (2,3%) HLGT: Trastornos hipertensivos vasculares 0 1 (2,3%) HLT: Trastornos hipertensivos vasculares NEC 0 1 (2,3%) Hipertension 0 1 (2,3%)
TRASTORNOS RESPIRATORIOS, TORACICOS Y 0 3 (7,0%) MEDIASTINICOS HLGT: Trastornos respiratorios NEC 0 1 (23%) HLT: Anomalias de la respiracion 0 1 (2,3%) Disnea 0 1 (2,3%) HLGT: Trastornos del aparato respiratorio superior 0 2 (4,7%) (excl. Infecciones)
HLT: Congestion e inflamacion nasales 0 1 (23%) Congestion nasal 0 1 (2,3%) HLT: Trastornos del seno paranasal (excl. 0 1 (2,3%) infecciones y neoplasias)
Congestion sinusal 0 1 (2,3%)
TRASTORNOS GASTROINTESTINALES 0 1 (2,3%) HLGT: Signos y sintomas gastrointestinales 0 1 (2,3%) HLT: Sintomas de nauseas y vomitos 0 1 (2,3%) Nauseas 0 1 (2,3%)
TRASTORNOS CUTANEOS Y DEL TEJIDO 1 (2,3%) 1 (2,3%) s u b c u tAneo
HLGT: Afecciones epidermica y dermicas 0 1 (2,3%) HLT: Afecciones papuloescamosas 0 1 (2,3%) Liquen escleroso 0 1 (2,3%) HLGT: Trastornos cutaneos y del tejido subcutaneo 1 (2,3%) 0
NEC HLT: Ulceraciones cutaneas y del tejido 1 (2,3%) 0 subcutaneo
Ulcera cutanea 1 (2,3%) 0
TRASTORNOS MUSCULOESQUELETICOS Y DEL 3 (6,8%) 1 (2,3%) TEJIDO CONJUNTIVO
HLGT: Trastornos de las articulaciones 1 (2,3%) 0 HLT: Osteoartropatlas 1 (2,3%) 0 Osteoartritis espinal 1 (2,3%) 0
HLGT: Trastornos musculoesqueleticos y del tejido 1 (2,3%) 0 conjuntivo NEC
HLT: Dolor y malestar musculoesqueleticos y del 1 (2,3%) 0
tejido conjuntivo
Dolor en la extremidad 1 (2,3%) 0
HLGT: Trastornos de tendones, ligamentos y 1 (2,3%) 1 (2,3%) cartilago
HLT: Trastornos de cartilago 1 (2,3%) 1 (2,3%) Osteocondrosis 1 (2,3%) 1 (2,3%)
TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS 1 (2,3%) 0
HLGT: Urolitiasis 1 (2,3%) 0
HLT: Litiasis renal 1 (2,3%) 0 Nefrolitiasis 1 (2,3%) 0
TRASTORNOS DE MAMA Y DEL SISTEMA 1 (2,3%) 0 REPRODUCTOR HLGT: Trastornos vulvovaginales (excl. infecciones e 1 (2,3%) 0 inflamaciones)
HLT: Trastornos vulvovaginales NEC 1 (2,3%) 0 Hemorragia vaginal 1 (2,3%) 0 TRASTORNOS GENERALES Y AFECCIONES EN EL 2 (4,5%) 1 (2,3%) SITIO DE LA ADMINISTRACION HLGT: Trastornos generales del sistema NEC 2 (4,5%) 1 (2,3%) HLT: Afecciones astenicas 0 1 (2,3%) Fatiga 0 1 (2,3%) HLT: Edema NEC 1 (2,3%) 0
Edema periferico 1 (2,3%) 0
HLT: Dolor y malestar NEC 2 (4,5%) 0
Dolor en el pecho 1 (2,3%) 0
Dolor en el pecho no cardiaco 1 (2,3%) 0
INVESTIGACIONES 0 2 (4,7%) HLGT: Investigaciones cardiacas y vasculares (excl. 0 1 (2,3%) pruebas enzimaticas)
HLT: Pruebas vasculares NEC (incl. tension 0 1 (2,3%) arterial)
Tension arterial aumentada 0 1 (2,3%) HLGT: Exploracion fisica y temas del estado del 0 1 (2,3%) sistema y organos
HLT: Procedimientos de exploracion fisica y estado 0 1 (2,3%) del sistema y organos
Peso aumentado 0 1 (2,3%)
LESIONES TRAUMATICAS, ENVENENAMIENTOS Y 1 (2,3%) 0 COMPLICACIONES DE PROCEDIMIENTOS TERAPEUTICOS HLGT: Errores de medicacion 1 (2,3%) 0
HLT: Sobredosis 1 (2,3%) 0
Sobredosis accidental 1 (2,3%) 0
PROCEDIMIENTOS QUIRURGICOS Y MEDICOS 0 1 (2,3%) HLGT: Procedimientos terapeuticos de cabeza y 0 1 (2,3%) cuello
HLT: Procedimientos terapeuticos paranasales 0 1 (2,3%) Operacion sinusal 0 1 (2,3%) AADT: Acontecimiento adverso emergente durante el tratamiento, SOC: Clasificacion de grupos y sistemas, HLGT: Termino agrupado del nivel alto, HLT: Termino del nivel alto, PT: Termino preferente.
MedDRA 16.0.
n(%) = numero y porcentaje de pacientes con al menos un AADT.
Nota: Tabla clasificada por orden de SOC acordado internacionalmente y HLGT, HLT, PT por orden alfabetico.
2.3.4 Acontecimientos adversos graves emergentes durante el tratamiento
Tabla 73 - Numero (%) de pacientes con AAG emergentes durante el tratamiento por SOC primario, HLGT, HLT y PT durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - Poblacion del subestudio de seguridad CLASIFICACION PRIMARIA DE GRUPOS Y SISTEMAS HLGT: Termino agrupado del nivel alto HOE901-U300 Intervalos de HOE901-U300 Intervalos administracion adaptables de administracion fijos HLT: Termino del nivel alto
Termino preferente n(%) (N=44) (N=43)
Cualquier clase 2 (4,5%) 0
TRASTORNOS MUSCULOESQUELETICOS Y 1 (2,3%) 0
DEL TEJIDO CONJUNTIVO HLGT: Trastornos de las articulaciones 1 (2,3%) 0
HLT: Osteoartropatias 1 (2,3%) 0
Osteoartritis espinal 1 (2,3%) 0
TRASTORNOS GENERALES Y AFECCIONES 1 (2,3%) 0
EN EL SITIO DE LA ADMINISTRACION HLGT: Trastornos del sistema generales NEC 1 (2,3%) 0
HLT: Dolor y malestar NEC 1 (2,3%) 0
Dolor en el pecho 1 (2,3%) 0
AADT: Acontecimiento adverso emergente durante el tratamiento, SOC: Clasificacion de grupos y sistemas, HLGT: Termino agrupado del nivel alto, HLT: Termino del nivel alto, PT: Termino preferente.
MedDRA 16.0.
n (%) = numero y porcentaje de pacientes con al menos un AAG emergente durante el tratamiento.
Nota: Tabla clasificada por orden de SOC acordado internacionalmente y HLGT, HLT, PT por orden alfabetico.
2.3.5 Acontecimientos adversos emergentes durante el tratamiento que conducen a la retirada
Tabla 74 - Numero (%) de pacientes con AADT que conducen a la interrupcion permanente del tratamiento por SOC primario, HLGT, HLT y PT, durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - Poblacion del subestudio de seguridad
Sin datos
AADT: Acontecimiento adverso emergente durante el tratamiento, SOC: Clasificacion de grupos y sistemas, HLGT: Termino agrupado del nivel alto, HLT: Termino del nivel alto, PT: Termino preferente.
MedDRA 16.0.
n (%) = numero y porcentaje de pacientes con al menos un AADT que conduce a la interrupcion permanente del tratamiento.
Nota: Tabla clasificada por orden de SOC acordado internacionalmente y HLGT, HLT, PT por orden alfabetico.
2.3.6 Otros acontecimiento adversos significativos emergentes durante el tratamiento
2.3.6.1 Reacciones en el sitio de inyeccion
Tabla 75 - Numero (%) de pacientes que sufren al menos un AADT por Consultas Estandarizadas MedDRA relevantes y Termino Preferente - Reacciones en el sitio de inyeccion durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - Poblacion del subestudio de seguridad
Sin datos
AADT: Acontecimiento adverso emergente durante el tratamiento, PT: Termino preferente.
MedDRA 16.0
n (%) = numero y porcentaje de pacientes con al menos un AADT de reaccion en el sitio de inyeccion.
Nota: Tabla clasificada por frecuencia decreciente de PT en la pauta de intervalos de administracion adaptables de HOE901-U300.
2.3.6.2 Reacciones de hipersensibiiidad
Tabla 76 - Numero (%) de pacientes que sufren al menos un AADT por consultas estandarizadas MedDRA relevantes y termino preferente - Reacciones de hipersensibilidad durante el periodo comparativo de pautas de 3 meses - Poblacion del subestudio de seguridad
Sin datos
AADT: Acontecimiento adverso emergente durante el tratamiento, PT: Termino preferente.
MedDRA 16.0
n (%) = numero y porcentaje de pacientes con al menos un AADT de reaccion de hipersensibiiidad.
Nota: Tabla clasificada por frecuencia decreciente de PT en la pauta de intervalos de administracion adaptables de HOE901-U300.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una formulacion farmaceutica acuosa para uso en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo I o tipo II, en la que la formulacion se administra una vez al dfa a un paciente, y en la que el intervalo de tiempo desde la administracion previa esta en el intervalo de 24,5 h a 28 h o en el intervalo de 20 h a 23,5 h, al menos dos dfas por semana, y en la que el intervalo de tiempo promedio desde la administracion previa es aproximadamente 24 h, comprendiendo dicha formulacion 300 U/ml [equimolar a 300 UI de insulina humana] de insulina glargina.
2. Una formulacion para uso segun la reivindicacion 1, administrada al menos tres dfas por semana con el intervalo de tiempo especificado en la reivindicacion 1.
3. Una formulacion para uso segun la reivindicacion 1, administrada al menos cuatro dfas por semana con el intervalo de tiempo especificado en la reivindicacion 1.
4. Una formulacion para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el intervalo de tiempo desde la administracion previa esta en el intervalo de 25 h a 28 h o en el intervalo de 20 h a 23 h.
5. Una formulacion para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el intervalo de tiempo desde la administracion previa esta en el intervalo de 25 h a 27 h o en el intervalo de 21 h a 23 h.
6. Una formulacion para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el intervalo de tiempo desde la administracion previa esta en el intervalo de 25 h a 26,5 h o en el intervalo de 21,5 h a 23 h.
7. Una formulacion para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicha composicion farmaceutica comprende ademas 0,1 mg a 10 mg de lixisenatida por U de insulina glargina.
8. Una formulacion para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende 90 mg/ml de cinc, 2,7 mg/ml de m-cresol y 20 mg/ml de glicerol al 85%.
9. Una formulacion para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el pH esta entre 3,4 y 4,6.
10. Una formulacion para uso segun la reivindicacion 9, en la que el pH es 4,5.
11. Una formulacion para uso segun la reivindicacion 9, en la que el pH es 4.
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