BRPI0904430A2 - método de tratamento de diabetes do tipo 2 compreendendo terapia adjuvante à metformina - Google Patents

Abstract

MéTODO DE TRATAMENTO DE DIABETES DO TIPO 2 COMPREENDENDO TERAPIA ADJUVANTE à METFORMINA. A presente invenção refere-se a um método para o tratamento de diabetes melittus do tipo 2 compreendendo administração de: (a) desPro^ 36^Exendina-4(1-39)-Lys~ 6~-NH~ 2~ e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, (b) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a um indivíduo que precisa do mesmo.

Description

Relatório Descrito da Patente de Invenção para "MÉTODO DETRATAMENTO DE DIABETES DO TIPO 2 COMPREENDENDO TERAPIAADJUVANTE À METFORMINA".

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a um método para tratamento dediabetes do tipo 2 com AVE0010 (Iixisenatida) como terapia add-on à admi-nistração de metformina.

A metformina é um agente hipoglicêmico de biguanida usado notratamento de diabetes mellitus do Tipo 2 que não responde à modificaçãoda dieta. A metformina melhora o controle glicêmico aprimorando a sensibili-dade à insulina. A metformina é usualmente administrada oralmente. Contu-do, o controle de diabetes mellitus do tipo 2 em pacientes obesos pela met-formina pode ser insuficiente. Assim, nesses pacientes, medidas adicionaispara controle de diabetes mellitus podem ser requeridas.

Um primeiro aspecto da presente invenção é um método para otratamento de diabetes mellitus do tipo 2 compreendendo administração de:

(a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010, lixisenatida)e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e

(b) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma,

a um indivíduo que necessite dos mesmos.

Os compostos de (a) e (b) podem ser administrados a um indiví-duo que precisa dos mesmos em uma quantidade suficiente para produzirum efeito terapêutico.

O composto desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010, lixi-senatida) é um derivado de Exendina-4. AVE0010 é descrito como SEQ IDNO: 93 no WO 01/04156:

• SEQ ID NO: 1 AVE0010 (44 AS)H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2

• SEQ ID NO: 2 Exendina-4 (39 AS)H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2

Exendinas são um grupo de peptídeos os quais podem diminuira concentração de glicose no sangue. O análogo de Exendina AVE0010 écaracterizado por truncamento C-terminal da seqüência de Exendina-4 nati-va. AVE0010 compreende seis resíduos de Iisina C-terminais não presentesna Exendina-4.

No contexto da presente invenção, AVE0010 inclui sais farma-ceuticamente aceitáveis da mesma. Os versados na técnica conhecem saisfarmaceuticamente aceitáveis de AVE0010. Um sal farmaceuticamente acei-tável preferido de AVE0010 empregado na presente invenção é acetato.

AVEO010 (desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2) e/ou um sal far-maceuticamente aceitável da mesma pode ser administrada parenteralmen-te, por exemplo, através de injeção subcutânea. Dispositivos de injeção ade-quados, por exemplo, as assim denominadas "canetas" compreendendo umcartucho compreendendo o ingrediente ativo e uma agulha de injeção, são co-nhecidos. AVE0010 e/ou um sal farmaceuticamente aceitável pode ser adminis-trada em uma quantidade adequada, por exemplo, em uma quantidade na fai-xa de 10 a 15 μg por dose ou 15 a 20 μg por dose uma vez ao dia (titulaçãoprogressiva de 10 a 15 e 20 μg/dia. 20 μg é a dose de manutenção eficaz).

Na presente invenção, AVE0010 e/ou um sal farmaceuticamenteaceitável da mesma pode ser administrada em uma dose diária na faixa de10 a 15 μg ou na faixa de 15 a 20 μg (titulação progressiva de 10 a 15 e 20μg/dia. 20 μg é a dose de manutenção eficaz). AVE0010 e/ou um sal farma-ceuticamente aceitável da mesma pode ser administrada através de umainjeção por dia.

Na presente invenção, AVE0010 e/ou um sal farmaceuticamenteaceitável da mesma pode ser proporcionada em uma composição líquida.Os versados na técnica conhecem composições líquidas de AVE0010 ade-quadas para administração subcutânea.

Na presente invenção, uma composição líquida compreendendodesPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel da mesma pode ser empregada. Os versados conhecem composiçõeslíquidas de AVE0010 adequadas para administração parenteral. Uma com-posição líquida da presente invenção pode ter um pH ácido ou fisiológico.Um pH ácido está, de preferência, na faixa de pH de 1-6,8, pH de 3,5 - 6,8ou pH de 3,5 - 5. Um pH fisiológico está, de preferência, na faixa de pH de2,5 -8,5, pH de 4,0 a 8,5 ou pH de 6,0 a 8,5. O pH pode ser ajustado atravésde um ácido farmaceuticamente aceitável diluído (tipicamente HCI) ou umabase farmaceuticamente aceitável diluída (tipicamente NaOH).

O pH preferido está na faixa de pH de 3,5 a 5,0.

A composição líquida pode conter um tampão, tal como um fos-fato, um citrato, um acetato. De preferência, ela contém um tampão de ace-tato, em quantidades de até 5 μg/mL, até 4 μg/mL ou até 2 μg/mL.

A composição líquida da presente invenção pode compreenderum conservante adequado. Um conservante adequado pode ser selecionadode fenol, m-cresol, álcool benzílico e éster de ácido p-hidroxibenzóico. Umconservante preferido é m-cresol.

A composição líquida da presente invenção pode compreenderum agente de tonicidade. Um agente de tonicidade adequado pode ser sele-cionado de glicerol, lactose, sorbitol, manitol, glicose, NaCI, compostos con-tendo cálcio ou magnésio, tal como CaCl2. A concentração de glicerol, Iacto-se, sorbitol, manitol e glicose pode estar na faixa de 100 - 250 mM. A con-centração de NaCI pode ser de até 150 mM. Um agente de tonicidade prefe-rido é glicerol.

Além disso, a composição líquida pode conter L-metionina de0,5 μg/mL a 20 μg/mL, de preferência de 1 μg/mL a 5 μg/mL De preferência,ela contém L-metionina.

Metformina é o nome não proprietário internacional de 1,1-dimetilbiguanida (Número CAS 657-24-9). Na presente invenção, o termo"metformina" inclui qualquer sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

Na presente invenção, metformina pode ser administrada oral-mente. Os versados na técnica conhecem formulações de metformina ade-quadas para tratamento de diabetes do tipo 2 através de administração oral.Metformina pode ser administrada em uma dose de pelo menos 1,5 g/dia.Para administração oral, a metformina pode ser formulada em uma forma dedosagem sólida, tal como um comprimido ou pílula.

Na presente invenção, desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ouum sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrado em terapiaadd-on à administração de metformina.

Na presente invenção, os termos adjuvantes, tratamento adju-vantes e "terapia adjuvantes" se referem ao tratamento de diabetes mellitusdo tipo 2 com metformina e AVE0010. Metformina e AVE0010 podem seradministradas dentro de um intervalo de tempo de 24 h. As metformina, insu-lina glargina e AVE0010 podem, cada uma, ser administradas em uma do-sagem uma vez ao dia. Metformina e AVE0010 podem ser administradasatravés de diferentes vias de administração. Metformina pode ser adminis-tradas oralmente e AVE0010 pode ser administrada subcutaneamente.

O indivíduo a ser tratado através do método da presente inven-ção pode sofrendo de diabetes do tipo 2 pode ser um indivíduo obeso. Napresente invenção, um indivíduo obeso pode ter um índice de massa corpo-ral de pelo menos 30.

O indivíduo a ser tratado através do método da presente inven-ção pode ter um valor de HbAIc na faixa de 7% a 10%.

O indivíduo a ser tratado através do método da presente invençãopode ser um adulto. O indivíduo pode ter uma idade na faixa de 18 a 50 anos.

O método da presente invenção é, de preferência, um métodode tratamento de um indivíduo sofrendo de diabetes do tipo 2, em que o dia-betes do tipo 2 não é adequadamente controlado através de tratamento commetformina apenas, por exemplo, com uma dose de pelo menos 1,0 g/dia demetformina ou pelo menos 1,5 g/dia de metformina durante 3 meses. Napresente invenção, um indivíduo com diabetes do tipo 2 o qual não é ade-quadamente controlado pode ter um valor de HbAIc na faixa de 7% a 10%.

Outro aspecto da presente invenção é uma combinação farma-cêutica compreendendo:

(a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma, e(b) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma.

De preferência, a combinação da presente invenção é para otratamento de diabetes mellitus do tipo 2.

A combinação da presente invenção pode ser administrada con-forme descrito no contexto do método da presente invenção. Os compostos(a) e (b) da combinação da presente invenção podem ser formulados con-forme descrito aqui no contexto do método da presente invenção.

Ainda outro aspecto da presente invenção é o uso de uma com-binação compreendendo:

(a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma, e

(b) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma, para a produção de um medicamento para o tratamento de diabetesmellitus do tipo 2.

O medicamento compreende desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2e metformina em formulações distintas, conforme descrito aqui.

A invenção é ainda ilustrada por meio do exemplo a seguir.

Exemplo

Estudo de 24 semanas comparando Iixisenatida (AVE0010) comsitagliptina como adjuvantes à metformina em pacientes com diabetes dotipo 2, obesos com menos de 50 anos de idade.

O objeto do exemplo é um estudo de 24 semanas, multicêntrico,randomizado, duplo cego, "double dummy", com grupo paralelo com 2 rami-ficações que compara a eficácia e segurança de Iixisenatida (AVE0010) comsitagliptina (número CAS 486460-32-6) como adjuvantes à metformina empacientes com diabetes do tipo 2, obesos com menos de 50 anos de idade eque não são adequadamente controlado com metformina. A sitagliptina é umfármaco antidiabético que atua como um inibidor de dipeptidil peptidase 4(DPP4), resultando em um nível intensificado de Peptídeo 1 Semelhante aoGlucagon, desse modo reduzindo os níveis de glicose no sangue em pacien-tes diabéticos.Objetivos Primários do Estudo

O objetivo primário desse estudo é avaliar a eficácia de Iixisena-tida sobre um endpoint composto de controle glicêmico (HbAIc) e peso cor-poral em comparação com a sitagliptina como um tratamento adjuvante àmetformina durante um período de 24 semanas em pacientes com diabetedo tipo 2 obesos com menos de 50 anos de idade.

Objetivos Secundários do Estudo

São avaliados os efeitos da Iixisenatida sobre:

• Alterações absolutas em HbAIc e peso corporal.

Glicose em jejum no plasma.

• Glicose em jejum, insulina, peptídeo C, glucagon e pró-insulinadurante um teste com refeição padronizado de 2 horas.

• Resistência à insulina avaliado pelo HOMA-IR.

• Função de células beta avaliada pelo HOMA-beta.

Avaliar a segurança e tolerabilidade da lixisenatida.

• Avaliar a PK de lixisenatida usando a abordagem de PKpopulacional e avaliar o desenvolvimento de anticorpo antilixisenatida.Populações Vulneráveis Específicas

Mulheres com potencial para engravidar usando contracepção.

Critérios de Inclusão

Pacientes (homens e mulheres) com diabetes mellitus do tipo 2,conforme definido pela OMS (21), diagnosticados durante pelo menos 1 anosno momento da visita de triagem, insuficientemente controlado com metforminaem uma dose estável de pelo menos 1,5 g/dia, durante pelo menos 3 meses an-tes da visita de triagem. Pacientes com obesidade (BMI > 30 kg/m2) e idade de18 a menos de 50 anos de idade.Critérios de Exclusão

• HbAIc <7,0% ou HbAIc >10% na triagem.

• Diabetes mellitus do tipo 1.

Gravidez ou lactação.

• Mulheres com potencial para engravidar sem nenhum métodode contracepção eficaz.• Glicose em jejum no plasma na triagem >250 mg/dL (>13,9mmols/L).

• Alteração de peso de mais de 5 kg durante os 3 meses queprecedem a visita de triagem.

· História de pancreatite inexplicada, pancreatite crônica, pan-createctomia, cirurgia de estômago/gástrica, doença inflamatória do intestino.

• História de acidose metabólica, incluindo cetoacidose diabéticadentro de 1 ano antes de triagem.

• Hemoglobinopatia ou anemia hemolítica, transfusão com produ-tos de sangue ou plasma dentro de 3 meses antes do momento de triagem.

• Dentro dos últimos 6 meses antes de triagem: história de enfartedo miocárdio, derrame ou insuficiência cardíaca requerendo hospitalização.

• História conhecida de abuso de droga ou álcool dentro de 6meses antes do momento de triagem.

· Qualquer anormalidade clinicamente significativa identificadaquando de exame físico, testes laboratoriais, ECG ou sinais vitais no mo-mento de triagem que, a julgamento do investigador ou qualquer subinvesti-gador, excluiria término com segurança do estudo ou restringiria a avaliaçãode eficácia, tais como grandes doenças sistêmicas, presença de retinopatiadiabética clinicamente significativa ou presença de edema macular, que pro-vavelmente requer tratamento a laser dentro do período de estudo.

• Hipertensão descontrolada ou inadequadamente controlada nomomento de triagem com uma pressão sangüínea sistólica ou diastólica emrepouso >180 mmHg ou > 110 mmHg, respectivamente.

· Achados laboratoriais no momento de triagem:

- Amilase e/ou Iipase >3 vezes o limite máximo da faixa laborato-rial normal.

- Bilirubina total:> 1,5 vezes o limite máximo da faixa laboratorialnormal (exceto no caso de síndrome de Gilbert).

- Hemoglobina < 11 d/dL e/ou neutrófilos < 1.500/mm3 e/ou pla-quetas <100.000/mm3.

- Teste positivo para antígeno na superfície de Hepatite B e/ouanticorpo à Hepatite C.

- Teste de gravidez positivo no soro em mulheres com potencialpara engravidar.

• Uso de outros agentes anti-diabéticos ou hipoglicêmicos injetá-veis que não metformina (por exemplo, sulfonilureia, inibidor de alfa glicosi-dase, tiazolidinadiona, exenatida, inibidores de DPP-IV, insulina, etc.) dentrode 3 meses antes do momento de triagem.

• Dieta instável ou tratamento antiobesidade instável dentro de 3meses antes da visita de triagem.

· Uso de glicocorticoides sistêmicos (excluindo aplicação tópicaou formas inaladas) durante uma semana ou mais dentro de 3 meses antesdo momento de triagem.

• Uso de qualquer fármaco investigacional dentro de 3 mesesantes de triagem.

· História clinicamente relevante de doença gastrintestinal asso-ciada à náusea e vômito prolongados incluindo, mas não limitado a, gastro-parese e doença de refluxo gastroesofageal requerendo tratamento médicodentro de 6 meses antes do momento de triagem.

• Qualquer tratamento anterior com Iixisenatida (por exemplo,participação em um estudo anterior com lixisenatida).

• História de reação de hipersensibilidade grave à sitagliptina.

• Deficiência renal moderada ou grave (clearance de creatininainferior a 50 mg/min).

Duração do Período de Estudo por Indivíduo

Duração máxima de 27 semanas ± 7 dias (triagem de 3 sema-nas + tratamento duplamente cego, "double-dummy", ativo-controlado de 24semanas + acompanhamento de 3 dias)

PRODUTOS INVESTIGACIONAIS

<table>table see original document page 9</column></row><table>GRUPOS DE ESTUDO

Número de grupos: 2

<table>table see original document page 10</column></row><table>

ENDPOINTS

<table>table see original document page 10</column></row><table>LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA

<110> Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

<120> MÉTODO DE TRATAMENTO DE DIABETES DO TIPO 2 COMPREENDENDOTERAPIA ADJUVANTE À METFORMINA

<130> DE2009/199

<160> 2

<170> PatentIn version 3.3

<210> 1

<211> 44

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> AVEOO10 (44 AS)Posição 4 4 (Lys) é amidada<4 00> 1

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys35 40

<210> 2

<211> 39

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Heloderma SuspectumPosição 39 (Ser) é amidada<4 00> 2

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

Claims (13)

1. Método para o tratamento de diabetes mellitus do tipo 2 com-preendendo administração de:(a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma,(b) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesmaa um indivíduo que precisa do mesmo.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma é administrada subcutaneamente.

3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a met-formina é administrada oralmente.

4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações pre-cedentes, em que desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farma-ceuticamente aceitável da mesma é administrado em uma terapia adjuvanteà administração de metformina.

5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações pre-cedentes, em que o indivíduo a ser tratado é obeso.

6. Método de acordo com a reivindicação 5, em que o indivíduotem um índice de massa corporal de pelo menos 30.

7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações pre-cedentes, em que o indivíduo a ser tratado é um adulto.

8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações pre-cedentes, em que diabetes mellitus do tipo 2 não é adequadamente contro-lado com metformina apenas.

9. Método de acordo com 8, em que tratamento com uma dosede pelo menos 1,5 g/dia de metformina apenas durante três meses não con-trola adequadamente o diabetes mellitus do tipo 2.

10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que o indivíduo a ser tratado tem um valor de HbAIc nafaixa de 7% a 10%.

11. Combinação farmacêutica compreendendo:(a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma e(b) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma.

12. Combinação de acordo com 11 em que a combinação é parao tratamento de diabetes mellitus do tipo 2.

13. Uso de uma combinação de:(a) desPro36Exendina-4(1-39J-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma e(b) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamentode diabetes mellitus do tipo 2.