ES2708655T3 - Métodos para tratar el rechazo mediado por anticuerpos en pacientes con trasplante de órganos con el inhibidor de la c1-esterasa - Google Patents

Abstract

Un inhibidor de la C1 esterasa (C1-INH) para su uso en un método para tratar el rechazo mediado por anticuerpos (AMR) de un aloinjerto de órganos en un paciente que lo necesita, en donde el método comprende la administración intravenosa del C1-INH a una dosis de 5000 Unidades a 25 000 unidades administradas en dosis divididas durante 10 a 20 días.

Description

DESCRIPCION

Metodos para tratar el rechazo mediado por anticuerpos en pacientes con trasplante de organos con el inhibidor de la cl-esterasa

Campo

La presente descripcion se refiere generalmente a metodos, compuestos y composiciones para tratar el rechazo a trasplantes de organos en pacientes y, mas particularmente, pero no exclusivamente, a metodos y composiciones farmaceuticas para tratar o prevenir el rechazo mediado por anticuerpos en pacientes con trasplante de organos mediante el uso de un inhibidor de la Cl-esterasa.

Antecedentes de la invencion

Cada ano se les impide a pacientes recibir un trasplante de organo que podna salvar vidas debido a un anticuerpo preexistente dirigido contra los antigenos leucocitarios humanos (HLA) de la superficie celular del donante. Dichos pacientes se consideran "sensibilizados" al organo de su donante, lo cual puede ser el resultado de trasplantes, embarazos o transfusiones de sangre previos. La presencia de determinados anticuerpos espedficos contra donante (DSA) es una contraindicacion para el trasplante, independientemente de otros factores que puedan indicar una compatibilidad del donante. La presencia de DSA puede causar un rechazo mediado por anticuerpos (AMR) hiperagudo (inmediato) del organo del donante despues del trasplante y la posible perdida del organo donado. Los pacientes que tienen DSA (es decir, pacientes sensibilizados), por lo tanto, pasan un tiempo mas largo significativamente en la espera de un organo de donante aceptable. Por lo tanto, los pacientes sensibilizados enfrentan no uno, sino al menos dos obstaculos para la donacion de organos: (1) compatibilidad con el tipo de sangre, y (2) sensibilizacion. Ademas, algunos pacientes pueden desarrollar anticuerpos contra el organo de su donante despues del trasplante, y dicho DSA se denomina “de novo”. Ahora se conoce que la mayona de los pacientes que pierden su trasplante debido al rechazo cronico lo hacen como resultado de DSA de novo.

En la actualidad, existen pocas opciones de tratamiento disponibles para pacientes sensibilizados con rechazo mediado por anticuerpos. Los tratamientos disponibles incluyen, por ejemplo, rituximab y plasmaferesis con o sin inmunoglobulina intravenosa (IVIg).

Aunque los tratamientos disponibles muestran una eficacia variable para tratar inicialmente el AMR, sus efectos disminuyen y no se mantienen en casi la mitad de los pacientes. Por lo tanto, el efecto a largo plazo de los tratamientos disponibles actualmente es pobre y existe una necesidad insatisfecha enorme en el campo de tratamientos eficaces del AMR y tratamientos y composiciones que mejoren la supervivencia general del trasplante en pacientes que reciben trasplantes de organos con prueba cruzada positiva.

El registro de ensayo clmico NCT01147302 de clinicaltrials.gov describe un estudio Fase II de ViroPharma para evaluar la seguridad, eficacia y farmacologfa del inhibidor de la C1 esterasa humana en pacientes con trasplante renal con rechazo mediado por anticuerpos (AMR) agudo.

El registro de ensayo clmico NCT01134510 de clinicaltrials.gov describe un estudio Fase II de CSL-Behring de la seguridad y eficacia de un C1-INH humano administrado despues del trasplante para reducir o prevenir el rechazo mediado por anticuerpos (AMR) dependiente del complemento, en pacientes adultos trasplantados con >30 % de Anticuerpos Reactivos al Panel que se han sometido a desensibilizacion con IVIG rituximab y/o plasmaferesis.

Cai y otros, British Medical Bulletin, 105, 2013: 139-155, describe que el C1-INH esta en estudio en los ensayos clmicos descritos en NCT01147302 y NCT01134510.

El registro de ensayo clmico NCT01035593 de clinicaltrials.gov describe un estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de un C1-INH humano recombinante combinado con plasmaferesis (PP) e inmunoglobulina intravenosa (IVIG) en receptores de trasplante renal con rechazo mediado por anticuerpos (AMR) confirmado por biopsia dentro de los 30 dfas posteriores al trasplante renal, en comparacion con solo PP e IVIG.

Tillou y otros, Kidney International 78(2), Julio 2010: 152-159, describe un estudio en animales en el cual los babuinos se preinmunizaron con celulas mononucleares de sangre periferica de donantes alogenicos, y despues recibieron un trasplante de rinon del mismo donante. Los babuinos no tratados rechazaron el aloinjerto de rinon el dfa 2. Mientras que los babuinos tratados con dosis 3x diarias de C1-INH recombinante no mostraron signos de rechazo durante el tratamiento, el rechazo se produjo rapidamente despues de que el tratamiento ceso.

Ninguno de los documentos anteriores describe ninguna informacion de dosificacion.

El documento WO 2013/041677 describe el tratamiento de la isquemia cerebral mediante el uso de una combinacion de C1-INH e inmunoglobulina, tales como la inmunoglobulina derivada de plasma humano (IVIg). Este documento no menciona el tratamiento del AMR de un aloinjerto de organos.

Ensor y otros, Cardiac Transplantation, 2012, 23-40, revisa los conocimientos basicos de fisiopatologfa, epidemiologfa y diagnostico del AMR, lo que incluye la revision de las terapias tradicionales. No se describen dosis de Cl-INH.

El documento EP 1240904 describe el C1-INH humano para su uso en la prevencion o retraso del rechazo de xenotrasplante hiperagudo y/o agudo. No se preven aloinjertos.

Wagner y otros, Nature Reviews Drug Discovery, 9(1), Enero 2010: 43-56, describe que se ha demostrado que el C l-INH es eficaz para prevenir el dano tisular mediado por el complemento en una serie de modelos animales de trasplante.

Resumen

La presente invencion se define en las reivindicaciones. La presente invencion satisface las necesidades en el campo al proporcionar metodos y composiciones para administrar ventajosamente una protema inhibidora de la C1-esterasa (C1-INH) a pacientes con trasplante de organos que experimentan o corren el riesgo de experimentar un rechazo mediado por anticuerpos (AMR) del organo trasplantado.

En un aspecto, la invencion proporciona un inhibidor de la C1 esterasa (C1-INH) para su uso en un metodo para tratar el AMR de un aloinjerto de organo en un paciente que lo necesita, en donde el metodo comprende la administracion intravenosa del C1-INH a una dosis de 5.000 unidades a 25.000 unidades administradas en dosis divididas durante 10 a 20 dfas. Se usa una cantidad eficaz terapeuticamente de un C1-INH. De acuerdo con algunas modalidades de la presente invencion, el C1-INH se administra en una dosis total de 20.000 U. De acuerdo con algunas modalidades de la presente invencion, la dosis total de C1-INH se administra en dosis divididas durante un penodo de 13 dfas. De acuerdo con algunas modalidades de la presente invencion, el C1-INH se administra en una dosis total de 20.000 U dividida durante 13 dfas, en donde la dosis inicial es 5.000 U, y se administran seis dosis adicionales de 2.500 U de C1-INH en dfas alternos despues de la dosis inicial.

De acuerdo con algunas modalidades de la presente descripcion, el metodo incluye la administracion temprana y/o de duracion a corto plazo de una cantidad eficaz terapeuticamente de un C1-INH. De acuerdo con algunas modalidades de la presente descripcion, el metodo incluye el uso de una cantidad eficaz terapeuticamente del C1-INH que es suficiente para proporcionar un efecto terapeutico de larga duracion. De acuerdo con algunas modalidades de la presente descripcion, el metodo incluye la administracion temprana y/o de duracion a corto plazo de una cantidad eficaz terapeuticamente de un C1-INH, en donde la cantidad eficaz terapeuticamente del C1-INH es suficiente para proporcionar un efecto terapeutico de larga duracion. De acuerdo con algunas modalidades, el metodo para tratar el AMR de un aloinjerto de organo mediante el uso de un inhibidor de la C1 esterasa de acuerdo con la presente invencion comprende la administracion del C1-INH, en donde la administracion del C1-INH se inicia dentro de 1 a 90 dfas despues del trasplante de organos, el tratamiento con plasmaferesis, el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IVIg) o el diagnostico del AMR.

El C1-INH puede ser un C1-INH derivado del plasma humano, tal como Cinryze®. Opcionalmente, el inhibidor de la C1 esterasa se usa en un metodo para tratar el AMR de un aloinjerto de organo de acuerdo con la presente invencion, en donde el metodo puede incluir someter al paciente a plasmaferesis para eliminar los DSA. El tratamiento temprano a corto plazo con C1-INH, el cual puede ser un complemento de la plasmaferesis, puede reducir la tasa de rechazo de aloinjerto de organos cronico en comparacion con la plasmaferesis sola. En otras modalidades, el metodo puede comprender administrar inmunoglobulina intravenosa (IVIg) y/o plasma fresco congelado. De acuerdo con algunas modalidades de la presente descripcion, pueden administrarse adicionalmente o alternativamente globulos rojos empaquetados. En una modalidad adicional, el metodo puede comprender administrar una preparacion contra linfocitos, rituximab, eculizumab, bortezomib, o sus combinaciones. De acuerdo con algunas modalidades, el metodo da como resultado un efecto terapeutico que dura por al menos 3 meses despues del cese de la terapia. De acuerdo con algunas modalidades, el efecto terapeutico comprende: una incidencia reducida de glomerulopatfa cronica, glomerulopatfa por trasplante o prevencion del AMR. En determinadas modalidades del metodo de tratamiento del AMR de un aloinjerto de organo mediante el uso de un inhibidor de la C1 esterasa de acuerdo con la presente descripcion, el paciente se trata o se ha tratado con una o mas terapias conocidas para el tratamiento del AMR hiperagudo y/o agudo (por ejemplo, plasmaferesis, tratamiento con IV Ig, tratamiento con uno o mas de una preparacion contra linfocitos, rituximab, eculizumab, bortezomib, o sus combinaciones, y preferentemente plasmaferesis y tratamiento con IVIg).

Ademas se incluye, de acuerdo con algunas modalidades de la presente descripcion, un C1-INH y un agente activo biologicamente adicional seleccionado del grupo que consiste en una preparacion contra linfocitos, rituximab, bortezomib, eculizumab e inmunoglobulina (Ig) o sus combinaciones como una preparacion combinada para su uso simultaneo o secuencial en un metodo de tratamiento del rechazo mediado por anticuerpos (AMR) de un aloinjerto de organos en un paciente que lo necesita. Un agente activo biologicamente adicional preferido es la inmunoglobulina, por ejemplo, inmunoglobulina intravenosa.

Adicionalmente, el inhibidor de la C1 esterasa es para su uso en un metodo para tratar el AMR de un aloinjerto de organo en un paciente que lo necesita de acuerdo con la presente invencion, en donde el organo a tratar (es decir, el organo que debe ser o que se ha trasplantado en el paciente) puede ser un organo solido. Ademas, el organo solido puede seleccionarse del grupo que consiste en rinon, pancreas, intestino, corazon, pulmon e hngado. En determinadas modalidades, el organo es el rinon.

La presente descripcion proporciona ademas una composicion farmaceutica para tratar o retrasar la progresion del AMR de un aloinjerto de organo en un paciente que lo necesita. La composicion farmaceutica puede incluir un C1-INH; un agente activo biologicamente adicional, tal como una preparacion contra linfocitos, rituximab, eculizumab, inmunoglobulina (Ig) y sus combinaciones; y un medio portador aceptable farmaceuticamente.

La presente descripcion proporciona ademas un kit que comprende: (i) un C1-INH; y (ii) un agente activo biologicamente adicional seleccionado del grupo que consiste en una preparacion contra linfocitos, rituximab, bortezomib, eculizumab e inmunoglobulina (Ig) o sus combinaciones, en donde dichos componentes (i) y (ii) se empaquetan para la administracion simultanea o secuencial a un paciente, opcionalmente para su uso en un metodo de tratamiento del rechazo mediado por anticuerpos (AMR) de un aloinjerto de organos en el paciente. Un agente activo biologicamente adicional preferido es la inmunoglobulina, porejemplo, inmunoglobulina intravenosa.

Por el contrario a los tratamientos disponibles actualmente en la tecnica, la invencion proporciona una terapia temprana y/o de corta duracion eficaz para el tratamiento del AMR en receptores de trasplantes, asf como tambien en pacientes que esperan o se someten a un trasplante de organos, que proporciona un efecto terapeutico de larga duracion.

Breve descripcion de los dibujos

El resumen anterior y la siguiente descripcion detallada de las modalidades ilustrativas pueden entenderse mejor cuando se leen junto con los dibujos adjuntos, en los cuales:

La Figura 1 ilustra esquematicamente los efectos de un inhibidor de la Cl-esterasa (C1-INH) en los sistemas de coagulacion, contacto y complemento. Como se menciona en ella: calicrema (KK); cininogeno de peso molecular alto (HMWK); protema de union a manosa (MBP); serina proteasa asociada a MBP (MASP); activador de plasminogeno tisular (tPA); y producto de degradacion de fibrina (FDP).

La Figura 2 ilustra esquematicamente un diseno ilustrativo para la dosificacion del inhibidor C1-INH mediante el uso de Cinryze® como el Cl-INH. Como se menciona en ella: (a) el AMR comprobado mediante biopsia dentro de los 12 meses despues del trasplante; (b) la primera dosis de Cinryze® o placebo dentro de las 72 horas despues de la biopsia de calificacion; (c) el dfa 20 (± 24 horas) despues de la primera dosis de Cinryze® o placebo; y (d) el dfa 90 (± 24 horas) despues de la primera dosis de Cinryze® o placebo.

La Figura 3 es una tabla que indica los tratamientos estandares proporcionados a los sujetos en un estudio ilustrativo que sigue el curso en la Figura 2 donde, de 14 sujetos, 7 setrataron con placebo y 7 setrataron con un C1-INH. Como se menciona en ella: plasma fresco congelado (FFP) y transfusion de globulos rojos empaquetados (PRBC).

Las Figuras 4A y 4B son graficas que ilustran los niveles de concentracion plasmatica de C1-INH funcional (medias de cohorte) en pacientes tratados despues de la infusion con Cinryze® o placebo. La Figura 4A demuestra graficamente la concentracion plasmatica media de C1-INH funcional despues de la infusion con Cinryze® o placebo durante el transcurso de 13 dfas en el estudio ilustrativo. La Figura 4B demuestra graficamente la concentracion plasmatica media de C1-INH funcional despues de la infusion con Cinryze® o placebo el dfa 13 del estudio ilustrativo. Ambas Figuras 4A y 4B son las medias corregidas para cada cohorte, de manera que se restaron los niveles del valor basal de C1-INH funcional.

La Figura 5 representa graficamente el cambio medio en la funcion renal (es decir, el aclaramiento de creatinina) en pacientes tratados con Cinryze® o placebo. El aclaramiento de creatinina se reduce considerablemente en pacientes con AMR. Mediante la administracion de Cinryze®, en comparacion con el placebo, el aclaramiento de creatinina se estabiliza despues de 7 dfas aproximadamente y no decrece al mismo grado que aquellos pacientes tratados con placebo. Sin embargo, se observa que los pacientes en el estudio ilustrativo se tratan con plasmaferesis (y/o IVIg) y con Cinryze® o placebo.

Las Figuras 6A y 6B muestran cortes de tejido renal tenidos con tincion de hematoxilina y eosina (H&E) que ilustran y contrastan la presencia de glomeruloparta cronica (CG). La Figura 6A indica un corte de tejido renal normal a los 6 meses despues del trasplante en un paciente tratado con Cinryze® que no muestra CG (uno de los 6/7 pacientes). La Figura 6B indica un corte de tejido renal a los 6 meses despues del trasplante que indica CG en un paciente tratado con placebo (uno de los 3/7 pacientes).

Las Figuras 7A y 7B proporcionan imagenes de microscopfa electronica (EM) de capilares peritubulares (PTC). La Figura 7A representa una imagen de EM normal ilustrativa de un PTC. La Figura 7B representa una imagen de EM de un PTC obtenida a los 6 meses despues del trasplante que demuestra glomeruloparta en un paciente tratado con placebo (uno de los 3/7 pacientes). En la Figura 7A, CL = luz capilar, E = epitelio y Bs = membrana basal.

La Figura 8 incluye tablas de niveles de antigeno de C1-INH y C1-INH funcional medidos en sujetos en el dfa 13 de un estudio ilustrativo donde los sujetos se trataron con placebo o C1-INH ademas del tratamiento estandar (plasmaferesis y/o IVIg). Los niveles de antigeno de C1-INH informados se basan en una medicion de la concentracion de peso de proterna con conversion a U/ml mediante el uso del factor de conversion de 0,067 U/ml = 1 mg/1 dl.

Las Figuras 9A a 9H correlacionan graficamente los niveles de antigeno de C1-INH y C1-INH funcional medidos en pacientes en el dfa 13 del estudio ilustrativo (Figura 8) con respecto a su resultado clmico a los 6 meses. Como se usa en ella: CG indica aquellos pacientes que tuvieron resultados pobres (por ejemplo, 3/7 pacientes en la cohorte de placebo, 1/7 pacientes en la cohorte de Cinryze®); Antigeno (AG); y funcional (Fnct). Ademas, el paciente de la cohorte de Cinryze(R) que mostro CGtuvo un evento adverso de choque hemorragico despues de una biopsia mientras recibfa un medicamento contra la coagulacion. Las Figuras 9A y 9B correlacionan graficamente los niveles de antigeno de C1-INH corregidos con el valor basal con respecto a la CG en pacientes que recibieron placebo (Figura 9A) y Cinryze(R) (Figura 9B). Las Figuras 9C y 9D correlacionan graficamente los niveles de C1-INH funcional corregidos con el valor basal con respecto a la CG en pacientes que recibieron placebo (Figura 9C) y Cinryze(R) (Figura 9D). Las Figuras 9E y 9F correlacionan graficamente los niveles de antfgeno de C1-INH no ajustados con respecto a la CG en pacientes que recibieron placebo (Figura 9E) y Cinryze(R) (Figura 9F). Las Figuras 9G y 9H correlacionan graficamente los niveles de C1-INH funcional no ajustados con respecto a la CG en pacientes que recibieron placebo (Figura 9G) y Cinryze(R) (Figura 9H). Los niveles de antfgeno de C1-INH informados se basan en una medicion de la concentracion de peso de proterna con conversion a U/ml mediante el uso del factor de conversion de 0,067 U/ml = 1 mg/1 dl.

Las Figuras 10A y 10B ilustran graficamente el efecto de la plasmaferesis en los niveles sericos antigenicos (Figura 10A) y funcionales (Figura 10B) de C1-INH. Como se demuestra en las Figuras 10A y 10B, la plasmaferesis depleto los niveles sericos funcionales y antigenicos de C1-INH.

Descripcion detallada

El rechazo mediado por anticuerpos (AMR) se implica en frustrar el trasplante de, por ejemplo, aloinjertos de corazon, pulmon, hugado, pancreas, intestino y rinon en pacientes. Debido a que hay pocas terapias experimentales y no aprobadas para el rechazo mediado por anticuerpos (AMR) y los Centros de Medicare y Medicaid (CMS) controlan estrictamente los resultados de los trasplantes, a los pacientes que esperan trasplantes de organos con DSA se les impide generalmente por la mayona de los centros de trasplantes recibir organos de donantes a los cuales estan sensibilizados. Por ejemplo, cada ano se les impide a varios miles de pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) de recibir un trasplante de rinon que podna salvar su vida debido a un anticuerpo preexistente (DSA) dirigido contra los antfgenos leucocitarios humanos (HLA) de la superficie celular del donante.

La presencia de estos DSA circulantes, identificados a traves de la deteccion de prueba cruzada previo al trasplante (ensayo de citotoxicidad dependiente del complemento o citometna de flujo), es una contraindicacion para el trasplante. Los DSA pueden causar un rechazo mediado por anticuerpos (AMR) inmediato o "hiperagudo", lo cual resulta en una destruccion mediada por el complemento y, en ultima instancia, la perdida del organo trasplantado.

Casi un tercio de los individuos en la lista de espera de trasplante de rinon en los Estados Unidos (EE.UU.) tienen anticuerpos circulantes dirigidos contra >10 % del HLA de la poblacion. Estos pacientes sensibilizados pasan un tiempo mas largo significativamente en la espera de un rinon aceptable al cual no estan sensibilizados (es decir, "prueba cruzada negativa") para el trasplante en comparacion con los pacientes no sensibilizados. En los EE.UU., se estima que 6.000 pacientes con ESRD (lista de espera) y 3.500 nuevos solicitantes de registro en la lista de espera por ano tienen un donante vivo voluntario, pero no pueden trasplantarse debido a la sensibilizacion o la incompatibilidad del tipo de sangre. La incapacidad de trasplantar pacientes sensibilizados con rinones de donantes vivos voluntarios aumenta aun mas la demanda de rinones de donantes fallecidos y, por lo tanto, aumenta los tiempos de espera para todos los pacientes incluidos en la lista.

La acreditacion de los programas de trasplante de rinon por parte de los Centros de Servicios de Medicaid y Medicare (CMS) de los EE.UU. se basa principalmente en los resultados de un centro espedfico que cumplen o superan los parametros nacionales para el trasplante de rinon (tasas de supervivencia de injerto de 1 ano de ~95 %). Cuando la tasa de fallecimiento o de fallo del injerto de un programa supera el 150 % de las tasas esperadas, se cita el programa por no conformidad y puede perder la certificacion del CMS para realizar trasplantes de rinon (ver CFR 42 Parte 482, §482.80 y §482.82). Por lo tanto, existe una falta de voluntad para realizar trasplantes de rinon en pacientes altamente sensibilizados o con prueba cruzada positiva. Estos pacientes, muchos de los cuales tienen un donante vivo voluntario, cargan indebidamente la lista de espera de donantes fallecidos y muchos moriran a la espera de un trasplante. Sin embargo, un agente que es una terapia util y/o un complemento para pacientes desensibilizados en la prevencion o el tratamiento del AMR agudo puede ayudar a cambiar los paradigmas en el trasplante, no solo al permitir el acceso a trasplantes que podnan salvar vidas, sino quetambien reduce la competencia en la lista de espera para aquellos sin un donante vivo potencial.

La disminucion de los tftulos de DSA en pacientes con prueba cruzada positiva o sensibilizados de cualquier otra manera mediante el uso de inmunoglobulina intravenosa (IVIg) o una combinacion de plasmaferesis e IVIg ha permitido la "desensibilizacion" y la conversion a prueba cruzada negativa para un trasplante renal exitoso en algunos pacientes.

Sin embargo, a pesar de dichos protocolos, mas del 10 % de los pacientes perderan su injerto inmediatamente o muy tempranamente despues del trasplante debido a un rechazo hiperagudo o un AMR agudo agresivo. Ademas, entre el 30 % y el 50 % de los pacientes todavfa experimentaran un AMR agudo, la mayona dentro de los primeros 1 a 3 meses posteriores al trasplante. De hecho, la supervivencia del injerto a 1 ano fue del 60 %-70 % en pacientes con DSA y AMR en comparacion con aproximadamente el 95 % en pacientes sin DSA. Sin embargo, para algunos pacientes, las tasas de morbilidad y mortalidad asociadas con la dialisis justifican los riesgos de un trasplante de rinon con prueba cruzada positiva. Persiste una necesidad no satisfecha de mejorar los resultados globales para estos pacientes de trasplante de alto riesgo (prueba cruzada positiva).

El AMR agudo se trata de forma rutinaria con IVIg y plasmaferesis adicionales. Sin embargo, aproximadamente la mitad de los pacientes diagnosticados con AMR agudo temprano sufren danos irreversibles en su aloinjerto renal, como lo evidencia la glomerulopatfa por trasplante (TG), la cual a menudo se asocia con fibrosis intersticial, glomeruloesclerosis y engrosamiento fibrointimal. La TG es un subconjunto de la CG ya que la TG se refiere a la glomerulopatfa que se produce espedficamente en el organo trasplantado. Los tratamientos como la IVIg y/o la plasmaferesis proporcionaron una actividad de corta duracion en oposicion a un efecto terapeutico de larga duracion, ya que dichos tratamientos pierden eventualmente su eficacia. Como se usa en la presente, el termino "actividad de corta duracion" se refiere a la actividad de un tipo de tratamiento, por ejemplo, contra el AMR, que mantiene su eficacia solo mientras se recibe la terapia de intervencion. Por el contrario, el termino "efecto terapeutico de larga duracion" se refiere a la actividad de un tipo de tratamiento, por ejemplo, contra el AMR, que mantiene su eficacia por mas de aproximadamente 3 a 6 meses despues del cese de la terapia (por ejemplo, mayor que aproximadamente 3, 4, 5, 6 meses despues de cesar la terapia, o aproximadamente 6 meses o aproximadamente 1 ano despues del cese de la terapia).

Los pacientes con las caractensticas anteriores de TG tienen una supervivencia de injerto afectada enormemente en comparacion con los pacientes que no tienen evidencia de TG en la biopsia. Algunos pacientes con AMR agudo grave pueden requerir una terapia de rescate que incluya rituximab (anticuerpo anti-CD20) y/o bortezomib (inhibidor de proteasoma) con o sin esplenectoirfta como ultima opcion de tratamiento. Persiste una necesidad no satisfecha enorme de un agente que trate eficazmente el AMR agudo (lo que disminuye la necesidad de medidas drasticas tales como la esplenectoirfta) y mejore la supervivencia general del injerto de modo que los pacientes con ESRD sensibilizados puedan acceder al trasplante despues de la desensibilizacion para una prueba cruzada positiva.

En cuanto al desarrollo de terapias que pueden superar los fracasos en el campo, la mejona de las terapias actuales de AMR requiere abordar la respuesta inmunitaria del huesped subyacente que conduce a la TG mediada por DSA y la perdida eventual del aloinjerto. La plasmaferesis y la IVIg pueden disminuir los tftulos de DSA. Sin embargo, su uso puede no abordar la destruccion de tejido que se produce como resultado de la activacion del complemento. Los complejos HLA-DSA activan la via clasica de la cascada del complemento, lo que resulta finalmente en la formacion de complejos de ataque a la membrana y la liberacion continua de citocinas inflamatorias. Como evidencia del papel del complemento en la destruccion del injerto, la acumulacion del producto de degradacion de la 4ta protema del complemento (C4d) a lo largo de los capilares peritubulares (PTC) es predictiva del AMR y se asocia con una pobre supervivencia del aloinjerto. Despues de ajustar para los factores de riesgo asociados comunmente con la falla del injerto, los pacientes que requieren una biopsia de aloinjerto renal para la funcion renal disminuida y tienen DSA en su suero con tincion para C4d en la biopsia tienen un riesgo de perdida del injerto que es tres veces mayor que los pacientes sin DSA o tincion para C4d en la biopsia. Por lo tanto, un inhibidor del complemento probana ser una terapia util y/o un complemento en el tratamiento del AMR.

El trasplante de un aloinjerto vascularizado implica la exposicion del receptor al HLA del donante. El procesamiento y la presentacion del HLA del donante determinan la respuesta inmunitaria del receptor al aloinjerto trasplantado. Si el antfgeno del donante soluble se presenta y se reconoce por los linfocitos T CD4 de un receptor, la liberacion de citocinas (por ejemplo, IL-2) propagara una respuesta de celulas T citotoxicas que dara como resultado un rechazo celular agudo. El reconocimiento por los linfocitos B del HLA del donante da como resultado la propagacion de una respuesta de celulas B de memoria y la produccion de DSA. Los complejos HLA-DSA estimulan la via clasica del sistema del complemento, lo que da como resultado un rechazo mediado por anticuerpos (Figura 1).

El DSA puede formar complejos con el primer componente de la ruta clasica del complemento (C1), lo que resulta en C1q/r/s y C4 activados, lo que resulta eventualmente en la formacion de complejos de ataque a la membrana (C5b-9) y la liberacion de citocinas inflamatorias. Estas citocinas (por ejemplo, IL-2, IL-6 y otras) convocan a los neutrofilos y otros mediadores (por ejemplo, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas) para provocar una respuesta inflamatoria local que puede conducir a fibrosis (cicatrizacion irreversible) de los tejidos, respuesta endotelial y lesiones lo cual resulta en la coagulacion y la trombosis de capilares y vasos mas grandes dentro del injerto. La extension y la inmediatez del dano dependen de si (y en que medida) el d Sa es preexistente.

El reconocimiento del HLA del donante por los DSA preexistentes (con activacion de la via clasica del complemento) da como resultado una perdida inmediata (hiperaguda) o temprana (dentro de 1-3 meses-acelerada) del aloinjerto transplantado. Dicha patologfa puede aliviarse temporalmente mediante protocolos de desensibilizacion previos al trasplante (por ejemplo, plasmaferesis y/o IVIg) dirigidos a mitigar los DSA, pero que proporcionan solo actividad de corta duracion en aproximadamente el 50 % de dichos pacientes.

Adicionalmente, la evidencia clmica indica que los pacientes que requieren biopsia de aloinjerto renal para la funcion renal disminuida y tienen DSA en su suero con tincion para C4d (evidencia de activacion del complemento) en la biopsia de aloinjerto renal tienen un riesgo de perdida del injerto tres veces mas alto que los pacientes sin DSA o tincion para C4d en la biopsia. Los datos a partir de modelos animales tambien apoyan el papel del complemento en el rechazo del aloinjerto. En un estudio de alotrasplante en monos Cynomolgus, entre animales con DSAconocido, 54 % de los monos con C4d presente en la histopatologfa desarrollaron TG, en comparacion con una tasa de TG de solo 4 % en monos transplantados sin evidencia de C4d en la biopsia.

Las protemas terminales del complemento (C5b-9) (el producto de la activacion de la via clasica del complemento mediada por anticuerpos) pueden provocar la produccion de fibroblastos y factores de crecimiento derivados de las plaquetas a partir de las celulas endoteliales, lo que causa fibrosis de la mtima, una caractenstica distintiva de rechazo irreversible al trasplante de rinon. Un modelo preclmico de raton de trasplante renal sensibilizado mostro una supervivencia del injerto mejorada en animales que recibieron un inhibidor de C5 como inmunosupresion complementaria. En un estudio de 16 receptores de trasplante de rinon humano sensibilizados que recibieron el anticuerpo monoclonal anti-C5 eculizumab despues del trasplante, solo 1/16 (6 %) desarrollo AMR agudo dentro del primer mes despues del trasplante en comparacion con el ~40 % de los controles historicos. Sin embargo, todos teman tincion para C4d persistente y 4/16 (25 %) teman cambios significativos consistentes con la activacion de celulas endoteliales/TG. El seguimiento a largo plazo revelo que casi el 50 % de estos pacientes teman TG despues del cese de la terapia, sin diferencia con el control historico.

Los componentes de senalizacion mas proximales de la cascada del complemento clasica pueden tener un papel mayor en la aloinmunidad. Por ejemplo, ratones deficientes en la protema C3 o C4 del complemento teman respuestas aloinmunes de celulas T y celulas B deterioradas al complejo mayor de histocompatibilidad de diferentes injertos de piel, mientras que los ratones deficientes en C5 no mostraron una respuesta aloinmune deteriorada. En consecuencia, existe una eficacia teorica mayor del C1-INH sobre un agente inhibidor de C5 para la prevencion o el tratamiento del AMR. La presente invencion proporciona una terapia de este tipo, mediante el uso de un tratamiento con C1-INH que proporciona un efecto terapeutico de larga duracion que satisface las necesidades en el campo.

La presente invencion se refiere a un inhibidor de la C1 esterasa para su uso en un metodo para tratar el rechazo mediado por anticuerpos (AMR) de un aloinjerto de organo en un paciente que lo necesita, en donde el metodo incluye la administracion intravenosa del C1-INH a una dosis de 5.000 unidades a 25.000 unidades administradas en dosis divididas en un penodo de 10 a 20 dfas. Los aloinjertos de organos que pueden preservarse del rechazo por los metodos descritos en la presente descripcion incluyen organos solidos. Ejemplos representativos de organos solidos incluyen corazon, Imgado, pulmon, pancreas, intestino y rinon. En determinadas modalidades, el organo solido puede ser un rinon. En la presente invencion, se usa un C1-INH para tratar el AMR resultante de un alotrasplante. A modo de explicacion, el alotrasplante es un tipo de trasplante que difiere sustancialmente del xenotrasplante. El alotrasplante implica el trasplante de organos que son de la misma especie (trasplante humano a humano). En contraste, el xenotrasplante implica el trasplante de organos que son de especies diferentes (por ejemplo, trasplante de organo de cerdo a humano). Aquellos expertos en la tecnica relevante reconocenan que el cese de la terapia con el C1-INH dana como resultado un AMR inmediato en el xenotrasplante. Sin embargo, esto es irrelevante en el alotrasplante humano ya que no hay sensibilizacion cruzada entre especies.

Como se usa en la presente, los terminos "tratamiento", "tratar" y similares se refieren, por ejemplo, a los medios para obtener un efecto farmacologico o fisiologico deseado. El efecto puede ser profilactico en terminos de prevenir total o parcialmente una condicion, apariencia, enfermedad o smtoma y/o puede ser terapeutico en terminos de una cura parcial o completa para una condicion y/o efecto adverso atribuible a una condicion o enfermedad. Sin limitarse a ninguna teona de operacion, se cree que el C1-INH usado para el tratamiento de acuerdo con la invencion previene y/o trata el AMR en los trasplantes de organos mediante la inhibicion de los componentes del sistema del complemento.

Se entendera por lo anterior que mediante la administracion de un inhibidor de la C1-esterasa (C1-INH) como se describe y define en la presente descripcion, solo o en combinacion con otros agentes activos biologicamente como tambien se describe y define en la presente descripcion y, opcionalmente en combinacion con otras etapas de tratamiento, como tambien se describe y define en la presente descripcion, puede lograrse el tratamiento y/o la prevencion del AMR de un aloinjerto de organo. Los efectos siguientes pueden lograrse mediante la presente invencion.

Una mejora o aumento en la supervivencia del trasplante en un paciente que recibe un trasplante de organo con prueba cruzada positiva (por ejemplo, un organo al cual el paciente tiene DSA circulantes, lo cual puede identificarse a traves de la deteccion de compatibilidad cruzada previa al trasplante (ensayo de citotoxicidad dependiente del complemento o citometna de flujo)). Esto puede ser en comparacion con un paciente que no se trata de acuerdo con la invencion, o con el mismo paciente antes del tratamiento de acuerdo con la invencion.

El uso del C1-INH en un metodo de tratamiento del AMR de acuerdo con la presente descripcion puede, por lo tanto, describirse alternativamente como su uso para mejorar o aumentar la supervivencia del trasplante en un paciente que recibe un trasplante de organo con prueba cruzada positiva (por ejemplo, rinon).

Como el AMR del organo del donante posterior al trasplante puede conducir a glomerulopatfa cronica (CG) y/o glomerulopatfa de trasplante (TG), perdida del organo donado o reduccion de la supervivencia del injerto (o reduccion de las tasas de supervivencia del injerto de 1 ano); el uso del C1-INH en un metodo para tratar el AMR de acuerdo con la presente invencion puede expresarse alternativamente de esta forma como el uso en un metodo para reducir la incidencia de glomerulopatfa cronica (CG) y/o glomerulopatfa de trasplante (TG).

En el contexto del trasplante de rinon, los metodos pueden dar como resultado una funcion renal aumentada y/o sostenida de un rinon trasplantado en comparacion con un paciente que no se trata de acuerdo con la invencion, o con el mismo paciente antes del tratamiento de acuerdo con la invencion. Como tal, el uso del C1-INH en un metodo para tratar el AMR de acuerdo con la presente descripcion puede expresarse como el uso para aumentar y/o sostener la funcion renal de un rinon trasplantado en un paciente.

Dado que se cree que el uso del C1-INH de acuerdo con la presente descripcion previene y/o trata el AMR en trasplantes de organos mediante la inhibicion de componentes del sistema del complemento, el uso del C1-INH de acuerdo con la presente descripcion tambien puede describirse como un uso para tratar o prevenir la destruccion de tejido resultante de la activacion del complemento, por ejemplo, en un paciente con aloinjerto.

Como tal, de acuerdo con la presente descripcion, cualquier referencia al C1-INH para su uso en el tratamiento o prevencion del AMR, puede entenderse como ser una referencia al C1-INH para su uso en uno o mas de los usos anteriores.

Adicionalmente, el termino "duracion a corto plazo", como se usa con respecto al tratamiento, se refiere a la duracion de las actividades de tratamiento con farmacos (por ejemplo, penodo de administracion) que puede producirse ventajosamente de aproximadamente 1 a 30 dfas. En determinados aspectos, la duracion a corto plazo del tratamiento puede ser de aproximadamente 10 a 20 dfas. En un aspecto preferido, la duracion a corto plazo del tratamiento puede ser de aproximadamente 13 dfas (por ejemplo, aproximadamente 11 a 18, 12 a 15 dfas).

El termino "temprano", como se usa en la presente con respecto al tratamiento, se refiere al momento del tratamiento que puede producirse ventajosamente o iniciarse dentro de 1 a 90 dfas de: (1) trasplante de organos, (2) tratamiento con el tratamiento estandar (plasmaferesis y/o IVIg) y/o (3) diagnostico del AMR. En aspectos preferidos, el tratamiento puede producirse o iniciarse en menos de aproximadamente 5 a 10 dfas. Por lo tanto, el tratamiento puede producirse o iniciarse en menos de aproximadamente 5 a 10 dfas de (1) trasplante de organos, (2) tratamiento con el tratamiento estandar (plasmaferesis y/o IVIg), y/o (3) diagnostico del AMR y puede durar de aproximadamente 10 a 30 dfas.

"Glomerulopatfa cronica" o "CG" es un marcador clrnico de AMR en un paciente con trasplante de organos y, como se usa en la presente, se refiere a las manifestaciones nocivas encontradas en el tejido renal que incluyen, por ejemplo, glomeruloesclerosis, engrosamiento y laminado de la membrana del basamento glomerular, y/o inflamacion en curso de los glomerulos. Ademas, puede presentarse vasculitis peritubular. El uso de un C1-INH de acuerdo con la invencion puede resultar en una incidencia menor o disminuida de CG, en pacientes tratados en comparacion con un paciente que no se trata de acuerdo con la invencion, o con el mismo paciente antes del tratamiento de acuerdo con la invencion. Este efecto puede observarse, por ejemplo, mediate observacion del tejido en muestras apropiadas, por ejemplo, mediante el uso de examen histologico o EM, como se menciona en los Ejemplos.

El termino "glomerulopatfa de trasplante" o "TG", como se usa en la presente, se refiere a la glomerulopatfa cronica (CG) que se produce en el contexto del trasplante. La TG y la CG pueden usarse indistintamente para describir la invencion.

Debe entenderse que el paciente es en general un paciente con trasplante de organos (por ejemplo, un paciente con trasplante o aloinjerto de rinon, por ejemplo, quien ha recibido o va a recibir un trasplante o aloinjerto). El paciente puede experimentar o puede estar en riesgo de experimentar AMR. El AMR puede surgir como resultado de anticuerpos preexistentes espedficos contra donante (DSA), por ejemplo, anticuerpos espedficos contra donante presentes antes del trasplante o de novo DSA. El paciente puede estar en tratamiento con una o mas otras terapias para el AMR (por ejemplo, inmunoglobulina intravenosa (IVIg), o una combinacion de plasmaferesis e IVIg, o plasmaferesis) o puede haberse tratado con una o mas otras terapias para el AMR. El tratamiento es preferentemente para disminuir los tftulos de DSA donde los anticuerpos se dirigen contra el HLA del organo a trasplantar o que se ha trasplantado.

Los pacientes con riesgo de AMR incluyen de esta forma pacientes con determinados anticuerpos espedficos contra donante (DSA). En general, esto es una contraindicacion para el trasplante, independientemente de otros factores que puedan indicar la compatibilidad de un donante. Ademas, estos pacientes pueden describirse como "sensibilizados".

El paciente puede ser un paciente con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD). El paciente con ESRD puede tener un anticuerpo preexistente (DSA) dirigido contra los antigenos leucocitarios humanos (HLA) de la superficie celular del donante (por ejemplo, un paciente con ESRD sensibilizado).

Si un paciente presenta sensibilizacion, puede haberse sometido opcionalmente a tratamiento para desensibilizarlo o puede someterse a dicho tratamiento en el momento del tratamiento de la invencion (por ejemplo, un tratamiento para disminuir los tftulos de DSA, por ejemplo, inmunoglobulina intravenosa (IVIg), o una combinacion de plasmaferesis e IVIg, o plasmaferesis). Por lo tanto, el paciente puede haberse sometido a un tratamiento, o puede someterse a dicho tratamiento para disminuir los tftulos de DSA, por ejemplo, sometido a inmunoglobulina intravenosa (IVIg) o una combinacion de plasmaferesis, o plasmaferesis). El tratamiento desensibilizante es preferentemente un tratamiento desensibilizante para disminuir los tftulos de DSA donde los anticuerpos se dirigen contra el HLA del organo a trasplantar o que se ha trasplantado.

Cuando el paciente se ha sometido a un tratamiento para disminuir los tftulos de DSA, por ejemplo, sometido a inmunoglobulina intravenosa (IVIg) o una combinacion de plasmaferesis, o plasmaferesis, esto es preferentemente dentro de la semana anterior, 2 semanas, 4 semanas, 1 mes, 6 semanas, 2 meses o 6 meses, o dentro del ano anterior, por ejemplo, de iniciar el tratamiento de la invencion.

El inhibidor de la C1 esterasa (C1-INH) es una protema plasmatica endogena en la familia de los inhibidores de la serina proteasa (SERPIN) y tiene una actividad inhibidora amplia en las vfas del complemento, contacto y coagulacion. El C1-INH inhibe la via clasica del sistema del complemento mediante su union a C1r y C1s e inhibe las serina proteasas asociadas a la lectina que se unen a la manosa en la via de la lectina. El C1-INH de la presente invencion puede ser un C1-INH derivado del plasma o puede ser un C1-INH producido recombinantemente, y puede aislarse en ambos casos. Preferentemente, el C1-INH de la invencion es un C1-INH derivado del plasma. Preferentemente, el C1-INH de la invencion se nanofiltro.

El termino "Unidades" o "U", como se usa en la presente, se refiere a la medida del material de protema (C1-INH), que se normaliza a los niveles fisiologicos en humanos (es decir, 1 U/ml de suero es fisiologico). En la alternativa, una (1) Unidad denota 240 |jg de material de protema a menos que se indique de otra forma.

Un C1-INH derivado de plasma nanofiltrado (Cinryze®; Viropharma) se aprobo por la FDA para la profilaxis de rutina contra los ataques de angioedema en pacientes adolescentes y adultos con angioedema hereditario (HAE), una enfermedad caracterizada por deficiencia constitucional o disfuncion del inhibidor endogeno de la C1 esterasa.

Se conoce que Cinryze® se tolera bien en humanos a traves de la experiencia en pacientes con HAE estudiados en ensayos aleatorizados, asf como tambien en un ensayo de extension. Los eventos adversos mas frecuentes informados a las dosis usadas para el HAE fueron cefaleas y nasofaringitis. El C1-INH es un terapeutico ideal, ya sea solo o como parte de una terapia de combinacion o composicion, para enfermedades que implican, por ejemplo, la via clasica del complemento (por ejemplo, enfermedades mediadas por anticuerpos) y de la via de la lectina (por ejemplo, lesion de reperfusion de isquemia), y se prefiere en la invencion. Ademas, se menciona el conestat alfa; el analogo recombinante del inhibidor de la C1 esterasa humana (rhC1-INH) (el cual se produce mediante tecnologfa de ADN recombinante en la leche de conejos transgenicos). El termino "cantidad eficaz", como se usa en la presente, se refiere a la cantidad de un compuesto o composicion que logra un resultado clmico beneficioso cuando el compuesto o composicion se administra a un paciente. Por ejemplo, cuando una composicion de la invencion se administra a un paciente con, por ejemplo, AMR, un "resultado clmico beneficioso" incluye una funcion renal aumentada y/o sostenida y/o un aumento en la longevidad del aloinjerto del paciente (por ejemplo, rinon trasplantado). Como se usa en la presente, el termino "funcion renal" se define con respecto a la capacidad de los rinones de un paciente para eliminar la creatinina del cuerpo. De esta forma, por ejemplo, un paciente que muestra un aumento de la funcion renal presentana determinada capacidad de aclaramiento de creatinina (ml/min) (es decir, valor basal) y dicha capacidad de aclaramiento de creatinina o funcion renal aumentana en magnitud desde el valor basal durante el tratamiento y despues del tratamiento. Cualquier aumento puede ser, por ejemplo, significativo estadfsticamente e incluir aumentos de al menos 10 %, 20 %, 50 %, 100 %. Puede hacerse cualquier comparacion con un paciente que no se trata de acuerdo con la invencion, o con el mismo paciente antes del tratamiento de acuerdo con la invencion.

El resultado beneficioso puede evaluarse, ademas, por ejemplo, mediante la determinacion de la presencia o grado de CG y/o TG (una reduccion en la presencia o grado de CG y/o TG sena un resultado beneficioso). En la medida en que esto pueda cuantificarse, cualquiera de dichas disminuciones puede ser, por ejemplo, significativa estadfsticamente e incluir reducciones de al menos 10 %, 20 %, 50 %, 100 %. Puede hacerse cualquier comparacion con un paciente que no se trata de acuerdo con la invencion, o con el mismo paciente antes del tratamiento de acuerdo con la invencion.

El resultado clmico beneficioso puede lograrse y evaluarse o determ inate en cualquier momento. En lmea con la observacion de que la invencion proporciona un efecto terapeutico de larga duracion, el resultado clmico beneficioso puede lograrse y evaluarse o determ inate mayor que aproximadamente 3 a 6 meses despues del cese de la terapia (por ejemplo, mayor que aproximadamente 3, 4, 5, 6 meses despues del cese de la terapia, o aproximadamente 6 meses o aproximadamente 1 ano despues del cese de la terapia). Como resultado de la invencion, el rinon puede mostrar (i) funcion aumentada y/o sostenida, y/o (ii) presencia y/o grado de CG y/o TG reducidas, a aproximadamente 3 a 6 meses despues del cese de la terapia (por ejemplo, mayor que aproximadamente 3, 4, 5, 6 meses despues del cese de la terapia, o aproximadamente 6 meses o aproximadamente 1 ano despues del cese de la terapia). Puede hacerse cualquier comparacion con un paciente que no se trata de acuerdo con la invencion, o con el mismo paciente antes del tratamiento de acuerdo con la invencion.

El termino "aislado", como se usa en la presente para describir un material, por ejemplo, se refiere al material extrafdo de su entorno original (por ejemplo, el entorno natural si se produce de forma natural). Por ejemplo, un polipeptido de origen natural (es decir, una protema) presente en un animal vivo no esta aislado, pero el mismo polipeptido, separado de algunos o todos los materiales coexistentes en el sistema natural, esta aislado.

Ademas, los "polipeptidos" o "protemas" usados en la practica de la presente invencion pueden ser protemas naturales, protemas sintetizadas, o pueden ser preferentemente protemas recombinantes. Ademas, las protemas descritas en la presente descripcion pueden ser productos purificados naturalmente, o productos sintetizados qmmicamente, o productos recombinantes a partir de huespedes procarioticos o eucarioticos (por ejemplo, bacterias, levaduras, plantas superiores, insectos o celulas de mairnferos). Dichas protemas pueden ser glicosiladas o no glicosiladas de acuerdo con los diferentes huespedes usados.

En cuanto a las protemas recombinantes usadas en la practica de la invencion, las protemas C1-INH recombinantes (rC1-INH) pueden expresarse o producirse mediante tecnologfa convencional de ADN recombinante, mediante el uso de una secuencia de polinucleotidos espedfica para C1-INH como se conoce en la tecnica. Generalmente, dicho procedimiento recombinante comprende las etapas siguientes:

(1) transfectar o transformar las celulas huesped apropiadas con el polinucleotido o sus variantes que codifican la protema C1-INH de la invencion o el vector que contiene el polinucleotido;

(2) cultivar las celulas huesped en un medio apropiado; y

(3) aislar o purificar la protema a partir del medio o las celulas.

En la practica, los agentes de la invencion pueden administrarse como unidades de dosificacion separadas o formularse para administracion conjunta, de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los expertos en la tecnica. Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a ed., A. Genaro y otros, Lippencot, Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2000).

Cuando se aplican los metodos descritos en la presente descripcion mediante administracion conjunta, donde se usan formulaciones de dosificacion separadas, el C1-INH y el agente activo biologicamente pueden administrarse simultaneamente o por separado en momentos escalonados, es decir, secuencialmente. Las composiciones, preparaciones y kits de acuerdo con la presente descripcion pueden comprender un C1-INH y otro agente activo biologicamente como se describe en la presente descripcion para uso simultaneo o secuencial.

La administracion simultanea de acuerdo con el uso de la presente invencion puede incluir la administracion de dos o mas agentes, composiciones o componentes de la invencion (por ejemplo, los componentes de las composiciones de la invencion) simultaneamente y/o dentro de las 12 horas entre sf, dentro de 6 horas, dentro de 3 horas, dentro de 2 horas o dentro de 1 hora de diferencia, tfpicamente dentro de la misma visita a un centro clmico. La administracion secuencial puede incluir la administracion de dos o mas agentes, composiciones o componentes de la invencion (por ejemplo, los componentes de las composiciones de la invencion) dentro de 1 mes, dentro de 2 semanas (por ejemplo, dentro de 14 ± 2 dfas), dentro de una semana, dentro de 3 dfas, dentro de 2 dfas, o dentro de las 24 horas entre sf.

Los metodos de introduccion adecuados de las composiciones descritas en la presente descripcion a un paciente incluyen, pero no se limitan a, las vfas intradermica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutanea, intranasal, intraocular, epidural, y oral. Ademas, las composiciones descritas en la presente descripcion pueden administrarse por inyeccion por infusion o bolo, por absorcion a traves de revestimientos epiteliales o mucocutaneos (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etcetera). La administracion como se describe en la presente descripcion puede ser ademas sistemica o local. Y la administracion puede ser aguda o cronica (por ejemplo, diaria, semanal, mensual, etcetera). La via intravenosa se ejemplifica y se prefiere. La unidad de dosificacion administrada por via oral puede estar en forma de tabletas, comprimidos, grageas, pfldoras, semisolidos, capsulas de gelatina blanda o dura, soluciones acuosas u oleosas, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los ejemplos representativos de formas de dosificacion para la administracion parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables, supositorios, formulaciones en polvo, tales como microcristales o atomizador de aerosol. Ademas, la composicion puede incorporarse en un sistema de administracion transdermica convencional.

Los metodos descritos en la presente descripcion se refieren a los compuestos administrados, lo que incluye un C1-INH. Dichos compuestos pueden presentarse en una composicion, por ejemplo, una composicion farmaceutica.

En los metodos descritos en la presente descripcion, las composiciones descritas pueden administrarse a una dosis en el intervalo de aproximadamente 10 Unidades (U) de composicion o compuesto por kg de peso corporal (U/kg) a aproximadamente 250 U/kg, por ejemplo, por dfa o, preferentemente, en dfas alternos de tratamiento. Una dosis de aproximadamente 25 a 150 U/kg, y preferentemente de aproximadamente 50 a 125 U/kg por dfa o, preferentemente, en dfas alternos de tratamiento debe ser eficaz para producir el resultado deseado. A manera de ejemplo, una dosis adecuada para la administracion IV incluina una infusion intravenosa inicial de aproximadamente 100 U/kg el dfa 1, seguida de aproximadamente 50 U/kg, por ejemplo, 50 U/kg el dfa 3 (y opcionalmente aproximadamente 50 U/kg, por ejemplo, 50 U/kg en tratamientos posteriores, por ejemplo, durante un total de 10 a 30, por ejemplo, de 10 a 20 dfas o, preferentemente, 13 dfas, (por ejemplo, aproximadamente 11 a 18, 12 a 15 dfas)). Los compuestos usados en el metodo descrito pueden administrarse tfpicamente de 1-4 veces al dfa o en dfas alternos, para administrar el regimen de dosificacion mencionado anteriormente.

Adicionalmente, la dosificacion de las composiciones descritas en la presente descripcion puede expresarse como una cantidad de compuesto o composicion dividida por igual o desigualmente durante un curso de tratamiento. Por ejemplo, un curso de tratamiento puede durar de aproximadamente 1 a 30 dfas (por ejemplo, 10 a 20 dfas o, preferentemente, 13 dfas (por ejemplo, aproximadamente 11 a 18, 12 a 15 dfas)) y aproximadamente 1.000 a 25.000 unidades (U) de la composicion pueden administrarse en dosis divididas durante ese curso de tratamiento. En determinados aspectos, aproximadamente 5000 a 20 000 unidades de composicion pueden administrarse por via intravenosa en dosis divididas durante 10 a 20 dfas o, preferentemente, 13 dfas (o aproximadamente 6000-25000 U, 8000 a 22000 U, 10000-20000 U, 12000-18 000 U, 14000-16000 U, 20000 U durante, por ejemplo, 10 a 20 dfas o, preferentemente, 13 dfas (por ejemplo, aproximadamente 11 a 18, 12 a 15 dfas)) 20 000 U durante 13 dfas ha demostrado ser eficaz. El C1-INH de la invencion es para su uso en un metodo para tratar el AMR de un aloinjerto de organo en un paciente que lo necesita, en el cual el C1-INH se administra por via intravenosa a una dosis de 5.000 a 25.000 unidades administradas en dosis divididas durante 10 a 20 dias. De acuerdo con algunas modalidades de la presente invencion, el C1-INH para su uso en un metodo para tratar el AMR de un aloinjerto de organo se administra en una dosis total de 2.000 U dividida en 13 dfas, en donde la dosis inicial es de 5.000 U, y se administran seis dosis adicionales de 2.500 U de C1-INH en dfas alternos despues de la dosis inicial.

En algunas modalidades de la presente descripcion, las dosis de las composiciones se definen como una cantidad de compuesto o composicion que es suficiente para alcanzar una cantidad de compuesto o composicion que es al menos 100 % superior a los valores normales, por ejemplo, determinada 1 hora despues de la administracion. En algunas modalidades, el nivel de al menos 100 % superior a los valores normales se mantiene durante el curso del tratamiento, por ejemplo, aproximadamente 1 a 30 dfas (por ejemplo, 10 a 20 dfas o, preferentemente, 13 dfas (por ejemplo, aproximadamente 11 a 18, 12 a 15 dfas)).

Sin embargo, el regimen exacto para la administracion de los compuestos descritos en la presente descripcion estara en dependencia necesariamente de las necesidades del sujeto individual que se trata, el tipo de tratamiento administrado y el criterio del especialista medico que lo atiende. Como se usa en la presente, los terminos "sujeto" y "paciente" incluyen tanto humanos como animales. Como apreciaran los expertos en la tecnica, la dosis administrada realmente dependera de la afeccion que se trata, la edad, la salud y el peso del receptor, el tipo de tratamiento simultaneo, si corresponde, y la frecuencia del tratamiento. Ademas, un experto en la tecnica puede determinar la cantidad de dosificacion eficaz sobre la base de las pruebas de actividad empmca de rutina para medir la bioactividad del(de los) compuesto(s) en un bioensayo, y de esta forma establecer la dosis apropiada a administrar.

Ademas, el C1-INH para su uso en un metodo de tratamiento del AMR de un aloinjerto de organo de acuerdo con la presente invencion, puede administrarse como un complemento a la terapia de plasmaferesis y/o IVIg. Por ejemplo, en un metodo ilustrativo, una composicion que incluye C1-INH (por ejemplo, Cinryze®) puede administrarse a un paciente como 20000 unidades proporcionadas en dosis divididas (cada dosis no excede aproximadamente 100 U/kg) durante 10 a 20 dfas como un complemento a la plasmaferesis y/o IVIg. Dicho tratamiento puede reducir la tasa de AMR cronico a los 3-6 meses despues del cese de la terapia.

En determinadas situaciones, el C1-INH usado en la practica de la invencion puede administrarse como una composicion farmaceutica que incluye un medio portador aceptable farmaceuticamente. Por ejemplo, en la presente descripcion se describe una composicion farmaceutica para tratar o retrasar la progresion del rechazo mediado por anticuerpos (AMR) de un aloinjerto de organo en un paciente que lo necesita, la composicion incluye un inhibidor de la C1-esterasa (C1-INH); un agente activo biologicamente adicional, tal como una preparacion contra linfocitos, rituximab, bortezomib, eculizumab, inmunoglobulina (Ig), o sus combinaciones; y un medio portador aceptable farmaceuticamente.

Como se usa en la presente, la expresion "medio portador aceptable farmaceuticamente" incluye todos y cada uno de los solventes, diluyentes u otros vehnculos lfquidos, auxiliares de dispersion o suspension, agentes de superficie, agentes isotonicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes solidos, lubricantes, rellenos y similares como adecuados para la forma de dosificacion particular deseada. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edicion, A.R. Genaro y otros, Parte 5, Pharmaceutical Manufacturing, pp. 669-1015 (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD/Philadelphia, PA) (2000) describen varios portadores usados en la formulacion de composiciones farmaceuticas y tecnicas conocidas para la preparacion de estas. Excepto en la medida en que algun medio portador convencional sea incompatible con las composiciones de la invencion descritas en la presente descripcion, tal como mediante la produccion de un efecto biologico indeseado o de cualquier otra manera, o la interaccion de manera nociva con cualquier otro(s) componente(s) de una formulacion que comprende el(los) agente(s) activo(s), su uso se contempla dentro del alcance de esta invencion.

Mas espedficamente, en la produccion de formas de dosificacion solidas, algunas composiciones farmaceuticas descritas en la presente descripcion pueden mezclarse con excipientes inorganicos u organicos inertes farmaceuticamente, tales como lactosa, sacarosa, glucosa, gelatina, malta, gel de sflice, almidon o derivados de este, talco, acido estearico o sus sales, leche descremada desecada, aceites vegetales, de petroleo, animales o sinteticos, cera, grasa, polioles y similares. En soluciones lfquidas, emulsiones o suspensiones o jarabes pueden usarse excipientes tales como agua, alcoholes, solucion salina acuosa, dextrosa acuosa, polioles, glicerina, lfpidos, fosfolfpidos, ciclodextrinas, aceites vegetales, de petroleo, animales o sinteticos. Los supositorios pueden incluir excipientes, tales como aceites vegetales, de petroleo, animales o sinteticos, cera, grasa y polioles. Las formulaciones de aerosol pueden incluir gases comprimidos adecuados para este proposito, tales como oxfgeno, nitrogeno y dioxido de carbono. La composicion o formulacion farmaceutica descrita en la presente descripcion puede contener, ademas, uno o mas aditivos que incluyen, sin limitacion, conservantes, estabilizantes, por ejemplo, estabilizantes UV, emulsionantes, edulcorantes, sales para ajustar la presion osmotica, tampones, materiales de recubrimiento y antioxidantes.

La presente descripcion proporciona ademas formas de dosificacion terapeutica de liberacion controlada, liberacion sostenida o liberacion prolongada para la composicion farmaceutica, en la que la composicion se incorpora a un sistema de administracion. Esta forma de dosificacion controla la liberacion del(de los) agente(s) activo(s) de tal manera que una concentracion eficaz del(de los) agente(s) activo(s) en el torrente sangumeo puede mantenerse durante un penodo prolongado de tiempo, lo que mantiene la concentracion en la sangre constante relativamente, para mejorar los resultados terapeuticos y/o minimizar los efectos adversos. Adicionalmente, un sistema de liberacion controlada proporcionana fluctuaciones mmimo a maximo mmimas en los niveles en plasma sangumeo del agente activo de la invencion.

Adicionalmente, se conocen diversos sistemas de administracion y pueden usarse para administrar composiciones que comprenden el C1-INH, o el C1-INH en combinacion con un agente activo biologicamente, tal como inmunoglobulina (Ig), rituximab, bortezomib y/o eculizumab, por ejemplo. Adicionalmente, dichas composiciones pueden, por ejemplo, encapsularse en liposomas, micropartmulas y microcapsulas, por ejemplo.

Los metodos descritos en la presente descripcion incluiran normalmente un seguimiento medico para determinar el efecto terapeutico o profilactico producido en el paciente sometido a tratamiento con el(los) compuesto(s) y/o composicion(es) descrito(s) en la presente descripcion.

Los resultados de los experimentos descritos en el ejemplo siguiente demuestran que el C1-INH derivado de plasma disponible comercialmente puede tratar o prevenir el rechazo de trasplantes de organos en pacientes que exhiben AMR. Este ejemplo se proporciona solo con fines ilustrativos y no pretende limitar el alcance de la invencion de ninguna manera.

EJEMPLOS

Se uso un estudio piloto aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la seguridad y el efecto del Cinryze® (inhibidor de la C1 esterasa [humana]) para el tratamiento del rechazo mediado por anticuerpos agudo en receptores de transplantes de rinon sensibilizados con el donante. Los objetivos del estudio fueron: (a) evaluar la seguridad y tolerabilidad del Cinryze® en pacientes con trasplante de rinon con rechazo mediado por anticuerpos (AMR) agudo; (b) evaluar el efecto del Cinryze® para el tratamiento del AMR agudo en pacientes con trasplante renal; y (c) examinar la farmacocinetica y la farmacodinamica del Cinryze® en pacientes con trasplante de rinon con AMR agudo.

En el presente estudio, no hubo interrupciones del tratamiento, no hubo muertes y no hubo eventos adversos graves relacionados con el farmaco del estudio.

El Cinryze® se suministro como un polvo liofilizado de 500 U (C1-INH)/vial. Se usaron el producto Cinryze® y el agua esteril para inyeccion aprobados para la distribucion comercial. Cada vial de Cinryze® se reconstituyo con agua esteril para inyeccion(es). El placebo consistio en cloruro de sodio al 0,9 % para infusion.

Dosificacion. Los sujetos recibieron un total de 7 dosis del farmaco del estudio (Cinryze® o placebo) durante un penodo de 2 semanas (Figura 2): una infusion intravenosa (IV) inicial de 5000 U de Cinryze® (que no excedio 100 U/kg) o placebo en el dfa 1, seguido de 2500 U de Cinryze® (que no excedio 50 U/kg) o placebo IV en los dfas 3, 5, 7, 9, 11 y 13. Si la terapia con plasmaferesis se produjo el mismo dfa que la dosis del farmaco del estudio, el farmaco del estudio se administro despues de terminar la sesion de plasmaferesis.

Diseno del Estudio. El estudio evaluo la seguridad y el efecto de Cinryze® en el tratamiento del AMR agudo en receptores de trasplante de rinon sensibilizados con el HLA del donante (Figura 2). Para minimizar la variabilidad, el estudio se realizo solo en instituciones que usan plasmaferesis y/o inmunoglobulina intravenosa (IVIg), si es necesario, para la desensibilizacion de la positividad a DSA y el tratamiento del AMR agudo. Los sujetos del estudio recibieron un trasplante de rinon que logro una funcion adecuada despues del trasplante y un primer episodio ("calificante") de AMR probado con biopsia con DSA simultaneo identificado antes de o despues del aloinjerto renal mas actual.

Como se ilustra en la Figura 2, las evaluaciones posteriores al tratamiento se realizaron el Dfa 20 y el Dfa 90. El final del estudio se definio como la fecha en que el ultimo sujeto completo la evaluacion del Dfa 90. Los niveles de complemento y C1-INH se evaluaron en puntos de tiempo espedficos hasta el dfa 20 para las determinaciones de PK/Pd . Ademas, se incluyo un punto de tiempo de muestreo de PK/PD opcional para el Dfa 25. Adicionalmente, a los 6 meses posteriores al tratamiento, se proporciono una evaluacion adicional de 14 sujetos igualmente aleatorizados (n=7 placebo; n=7 Cinryze) tratados de manera similar en un solo centro de trasplante para determinar el resultado clmico.

Administracion del farmaco del estudio. Basado en los datos clmicos y preclmicos disponibles, los niveles fisiologicos de C1-INH suficientes para la inhibicion de la via del complemento provocada por los complejos antfgeno-anticuerpo son al menos 100 % superiores a los valores normales. Despues de la administracion IV de 2000 U de Cinryze® en sujetos sanos, el cambio medio desde el valor basal en la actividad de C1-INH funcional fue de aproximadamente 50­ 60 %. Dado que 1 U de actividad de C1-INH se encuentra en 1 ml de plasma, para aumentar la actividad funcional de C1-INH por al menos el 100 % en pacientes con AMR agudo, puede requerirse una dosis de aproximadamente 5000 U en un adulto promedio. Dado que Cinryze® tiene una vida media de aproximadamente 60 horas en pacientes con HAE, las dosis subsecuentes de 2500 U administradas en dfas alternos pueden mantener niveles adecuados de C1-INH funcionales durante todo el penodo de dosificacion. Por lo tanto, los sujetos asignados al azar al grupo Cinryze® en este estudio recibiran una dosis de carga de 5000 U (que no exceda 100 U/kg) seguido de 2500 U (que no exceda 50 U/kg) en dfas alternos para un total de 7 dosis. Este regimen equilibra la naturaleza aparentemente dependiente de la dosis de la inhibicion de la activacion del complemento provocada por los complejos antfgeno-anticuerpo, a la vez que minimiza el riesgo potencial de coagulacion observado en estudios preclmicos y clmicos con otros compuestos de C1-INH a dosis >200 U/kg.

Como se establecio anteriormente, se administraron un total de 7 dosis de Cinryze® o placebo (solucion de cloruro de sodio al 0,9 % para infusion) de la manera siguiente: (a) una dosis inicial de 5000 U de Cinryze® (que no exceda 100 U/kg) o placebo como una unica infusion IV el Dfa 1; y despues (b) 2500 U de Cinryze® (que no exceda 50 U/kg) o placebo IV en dfas alternos durante 2 semanas (dfas 3, 5, 7, 9, 11 y 13). Cada dosis del farmaco del estudio se administro por via intravenosa a una tasa de aproximadamente 1 ml (correspondiente a 100 U de Cinryze®) por minuto, segun lo tolerado. Por lo tanto, la duracion de la infusion de 5.000 U (50 ml) el dfa 1 fue de aproximadamente 50 minutos y la duracion de las infusiones de 2.500 U (25 ml) en los dfas 3, 5, 7, 9, 11 y 13 fue de unos 25 minutos aproximadamente. Se registraron las horas y fechas de “inicio” y “parada” de cada infusion del farmaco del estudio.

La plasmaferesis, el plasma fresco congelado y la terapia con IVIg/plasmaferesis se realizo para el episodio de calificacion del AMR. Independientemente del programa de plasmaferesis, el farmaco del estudio se administraro los dfas 1, 3, 5, 7, 9, 11 y 13. Ademas, como se demuestra en la Figura 3, a determinados pacientes se les proporciono con, segun fue necesario, el tratamiento estandar que incluyo plasmaferesis, el reemplazo de plasma en la forma de plasma fresco congelado (FFP), sangre y/o IVIg (por ejemplo, cytogam, gamunex, etcetera).

Farmacocinetica/Farmacodinamica. En el presente estudio, se llevo a cabo un analisis de la farmacocinetica y la farmacodinamica del Cinryze® con respecto al placebo. Con respecto a los analisis farmacocineticos, se determinaron el antfgeno de C1-INH y los niveles funcionales para sujetos individuales. Los parametros primarios de PK se calcularon mediante el uso de datos de concentracion en funcion del tiempo corregidos por el valor basal despues de la ultima dosis (Dfa 13) y tecnicas no compartimentadas, segun fue apropiado. Los niveles de C1-INH funcional se analizaron en pacientes que recibieron el C1-INH o el placebo durante todo el curso del tratamiento (Figura 4A). Como se esperaba, la cantidad media de la cohorte del C1-INH funcional corregida para los niveles del valor basal fue mayor en los pacientes que recibieron C1-INH (Cinryze®) en los dfas 3, 5, 7, 9, 11 y 13. Ademas, la diferencia en la concentracion plasmatica media corregida por el valor basal del C1-INH funcional es evidente en el dfa 13 cuando la concentracion se midio durante un penodo de tiempo mas corto (Figura 4B). Por lo tanto, en pacientes tratados con Cinryze® y plasmaferesis (y/o IVIg), existio una concentracion mayor del C1-INH funcional (es decir, proteasa inhibidora de la via del complemento clasica activa) en comparacion con el placebo (es decir, solo plasmaferesis (y/o IVIg)).

Con respecto a los analisis farmacodinamicos, se evaluaron los niveles de complemento C1q, C4 y C4a para sujetos individuales. Se colectaron muestras de sangre para la determinacion de las concentraciones plasmaticas del C1-INH funcional y antigenico y de los componentes del complemento C1q, C4 y C4a (Tabla 1). Si la plasmaferesis se iba a realizar en un dfa de dosificacion, las muestras de sangre para la prueba de PK/PD se obtuvieron antes de la plasmaferesis, asf como tambien antes de la administracion del farmaco del estudio (es decir, despues de la plasmaferesis) y en puntos de tiempo con relacion al inicio de la infusion del farmaco del estudio.

Tabla 1. Estudio de los efectos farmacocineticos y farmacodinamicos del Cinryze® con respecto al Placebo

Cinryze® Placebo

Antfgeno (U/ml) 0,477 0,118

Funcion (U/ml) 0,994 0,309

C1q (pg/ml) 37,9 17,2

C4 (ng/ml) 113 70

C4a (ng/ml) 55 400

Con respecto a la Tabla 1, los pacientes con Cinryze® mostraron un aumento de C1-INH funcional y una inhibicion del sistema de complemento clasico y donde se restaron los niveles del valor basal para el calculo de la media para demostrar el efecto global de la terapia con el farmaco del estudio en cada cohorte. En comparacion con el placebo, los pacientes con Cinryze® demostraron niveles aumentados (por encima de los niveles de entrada del valor basal) del C1-INH antigenico y funcional en plasma, lo que indica una concentracion mayor de C1-INH activo y total mas alla de los niveles en que los pacientes comenzaron su dosificacion del estudio. Los niveles de antfgeno de C1-INH informados se basan en una medicion de la concentracion del peso de protema con conversion a U/ml mediante el uso del factor de conversion de 0,067 U/ml = 1 mg/1 dl (a menos que se indique de otra forma). De hecho, el intervalo no ajustado (donde no se restaron los niveles del valor basal) para el C1-INH funcional fue de 1,59-2,02 U/ml al final de la terapia con Cinryze®. Sin embargo, esto no fue diferente estadfsticamente del intervalo no ajustado para los pacientes tratados con placebo. Sin embargo, hubo una notable diferencia de cohorte cuando se examino para el C1-INH por encima de su nivel de entrada.

Los pacientes con Cinryze® mostraron evidencia de inhibicion sistemica del sistema del complemento en la fase flmda. Los pacientes tratados con Cinryze® mostraron una concentracion plasmatica aumentada (corregida para los niveles de entrada del valor basal) de C1q y C4, que son protemas de la via del complemento clasica que mostranan una concentracion disminuida en el plasma si la via del complemento clasica no se inhibiera. Sin embargo, dado que la concentracion de C1q y C4 se aumenta, esto indica algun nivel de inhibicion sistemica.

Finalmente, la inhibicion de la via del complemento clasica se confirma por la disminucion de la concentracion plasmatica de C4a en comparacion con el placebo. Normalmente, tras la activacion del sistema del complemento, C4 se convierte a C4a, lo que reduce de esta manera la concentracion plasmatica de C4. El presente analisis indica que en pacientes tratados con C1-INH exogeno adicional (Cinryze®) se observo un aumento en la protema C1-INH funcional que aparentemente condujo a la inhibicion sistemica del sistema del complemento. Al examinar los efectos fisiologicos del tratamiento con el C1-INH, la Figura 5 describe diferencias en la funcion renal media (es decir, aclaramiento de creatinina) entre la cohorte de pacientes tratados con Cinryze® o placebo en combinacion con plasmaferesis (y/o IVIg) durante los 13 dfas del curso del tiempo.

La glomerulopatfa cronica (CG) es un marcador clmico del AMR en un paciente de trasplante. La Figura 6A representa el tejido renal normal a los seis meses. La Figura 6B muestra la CG como resultado de un AMR en curso. En aquellos pacientes tratados con el placebo, 3 de 7 mostraron CG, mientras que, en aquellos pacientes tratados con Cinryze®, solo 1 de 7 mostraron CG. Estos estudios de tejido se confirmaron mediante microscopfa electronica (EM) del tejido renal obtenido (Figura 7). La Figura 7A representa una imagen de EM normal de tejido renal, mientras que la Figura 7B representa una micrograffa electronica de tejido renal que presenta CG. Al examinar dichas micrograffas electronicas, se determino que en aquellos pacientes tratados con placebo como complemento del tratamiento estandar (plasmaferesis y/o IVIg), 3 de 7 presentaron una patologfa consistente con CG, mientras que, en aquellos pacientes tratados con Cinryze® como un complemento de la terapia estandar, 1 de 7 mostraron una patologfa consistente con CG.

Adicionalmente, los niveles de antfgeno de C1-INH del dfa 13 y los niveles de C1-INH funcional en pacientes tratados con placebo o Cinryze(R) se correlacionaron con los resultados clmicos a los 6 meses de los pacientes. Se midieron primeramente los niveles de antfgeno de C1-INH y C1-INH funcional del dfa 13 ajustados por el valor basal (es decir, corregidos) y no ajustados (Figura 8). Los datos a partir de estas mediciones se correlacionaron despues graficamente con los resultados clmicos a los 6 meses de los mismos pacientes (Figuras 9A a 9H). Como se demuestra en las Figuras 9A y 9B, hubo una menor incidencia de CG en aquellos pacientes tratados con Cinryze(R) (Figura 9B) en comparacion con aquellos tratados con placebo (Figura 9A) donde los pacientes con Cinryze(R) mostraron un 14 % de CG y los pacientes que recibieron placebo presentaron un 43 % de Cg .

A los 6 meses posteriores al tratamiento, se determino ademas que aquellos pacientes que mostraron niveles bajos de antfgeno de C1-INH en el dfa 13 por encima de sus niveles de entrada del valor basal tambien mostraron la presencia de CG. Por lo tanto, existio una correlacion observada entre el antfgeno de C1-INH corregido por el valor basal y la presencia de CG en el tejido renal.

Ademas, los niveles sericos antigenicos y funcionales de C1-INH se depletaron mediante plasmaferesis como se demuestra en las Figuras 10Ay 10B. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 10, la plasmaferesis disminuyo los niveles medios antigenicos y funcionales de C1-INH por un 17,6 % (Figura 10A) y 43,3 % (Figura 10B), respectivamente.

La presente descripcion proporciona metodos para usar un C1-INH (por ejemplo, Cinryze®) como terapia y/o terapia complementaria al tratamiento estandar (es decir, plasmaferesis e iVlg: ambos abordan los anticuerpos espedficos contra donante) para el tratamiento del AMR en pacientes con trasplante de aloinjerto. Un aspecto inesperado de la presente invencion es que el tratamiento temprano y/o de duracion a corto plazo con C1-INH en pacientes trasplantados da como resultado un beneficio a mas largo plazo despues de que se ha interrumpido la dosificacion del tratamiento con C1-INH.

Ademas, el regimen de dosificacion proporciono beneficios inesperados. Actualmente se desconoce si los pacientes con trasplante de rinon podnan alcanzar un nivel de protema C1-INH funcional suficiente para reducir eficazmente la activacion del complemento sistemicamente o dentro del aloinjerto trasplantado. De hecho, se selecciono la dosis de 20 000 unidades administradas en dosis divididas durante 13 dfas. Esta dosis fue satisfactoria, no solo clmicamente, sino ademas en el aumento de los niveles sericos de C1-INH funcional por encima del valor basal.

En consecuencia, el presente estudio demostro que cuando los pacientes de trasplante de rinon setratan con 20000 Unidades de Cinryze® durante 13 dfas: (a) el regimen de dosificacion fue bien tolerado por los pacientes con trasplante renal; (b) dichos pacientes mantuvieron niveles suprafisiologicos de C1-INH como resultado del tratamiento con Cinryze®; (c) dichos pacientes demostraron una mejorta temprana en la funcion renal; y (d) dichos pacientes demostraron menos glomeruloparta a los 6 meses con respecto al placebo. Por lo tanto, la metodologfa de tratamiento probada proporciono un efecto terapeutico de larga duracion contra el AMR en comparacion con los tratamientos actualmente en el campo.

Mientras determinadas modalidades de la presente invencion se han descrito y/o ejemplificado anteriormente, otras diversas modalidades seran evidentes para los expertos en la tecnica a partir de la descripcion anterior. La presente invencion, por lo tanto, no se limita a las modalidades particulares descritas y/o ejemplificadas.

Ademas, los terminos de transicion "que comprenden", "consisten esencialmente de" y "que consiste de", cuando se usan en las reivindicaciones adjuntas, en la forma original y enmendada, definen el alcance de la reivindicacion con respecto a que elementos o etapas adicionales no citadas de la reivindicacion, si los hubo, se excluyeron del alcance de la(s) reivindicacion(es). El termino "que comprende" pretende ser inclusivo o abierto y no excluye ningun elemento, metodo, etapa o material adicional no citado. El termino "que consiste de" excluye cualquier elemento, etapa o material distinto de aquellos especificados en la reivindicacion y, en el ultimo caso, las impurezas asociadas ordinariamente con el(los) material(es) especificado(s). El termino “consiste esencialmente de” limita el alcance de una reivindicacion a los elementos, etapas o material(es) especificados y a aquellos que no afectan materialmente la(s) caractertstica(s) basica(s) y novedosa(s) de la invencion reivindicada. Todas las composiciones y metodos descritos en la presente descripcion que forman la presente invencion pueden, en modalidades alternativas, definirse mas espedficamente por cualquiera de los terminos de transicion "que comprende", "consiste esencialmente de" y "que consiste de".

Claims (13)

Reivindicaciones

1. Un inhibidor de la C1 esterasa (C1-INH) para su uso en un metodo para tratar el rechazo mediado por anticuerpos (AMR) de un aloinjerto de organos en un paciente que lo necesita, en donde el metodo comprende la administracion intravenosa del C1-INH a una dosis de 5000 Unidades a 25 000 unidades administradas en dosis divididas durante 10 a 20 dfas.

2. El C1-INH para su uso de conformidad con la reivindicacion 1, en donde el metodo comprende la administracion del C1-INH, en donde la administracion del C1-INH se inicia dentro de 1 a 90 dfas despues del trasplante de organos, el tratamiento con plasmaferesis, el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IVIg), o el diagnostico del AMR.

3. El C1-INH para su uso de conformidad con la reivindicacion 1 o 2, en donde el C1-INH se deriva del plasma o se produce recombinantemente.

4. El C1-INH para su uso de conformidad con cualquier reivindicacion anterior, en donde el paciente se ha sometido a plasmaferesis o se somete actualmente a plasmaferesis.

5. El C1-INH para su uso de conformidad con cualquier reivindicacion anterior, en donde:

(i) el metodo comprende ademas someter al paciente a plasmaferesis;

(ii) el metodo comprende ademas administrar plasma fresco congelado;

(iii) el metodo comprende ademas administrar inmunoglobulina intravenosa; y/o

(iv) el metodo comprende ademas administrar una preparacion contra linfocitos, rituximab, bortezomib, eculizumab o una de sus combinaciones.

6. El C1-INH para su uso de conformidad con cualquier reivindicacion precedente, en donde el organo es un organo solido, en donde opcionalmente el organo solido se selecciona del grupo que consiste en rinon, pancreas, intestino, corazon, pulmon, hngado y una de sus combinaciones.

7. El C1-INH para su uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el organo es un rinon.

8. El C1-INH para su uso de conformidad con cualquier reivindicacion anterior, en donde el C1-INH se administra en una dosis total de 20000 U.

9. El C1-INH para su uso de conformidad con cualquier reivindicacion anterior, en donde la dosis total del C1-INH se administra en dosis divididas durante un penodo de 13 dfas.

10. El C1-INH para su uso de conformidad con cualquier reivindicacion anterior, en donde el metodo resulta en un efecto terapeutico que dura por al menos 3 meses despues del cese de la terapia.

11. El C1-INH de conformidad con la reivindicacion 10, en donde el efecto terapeutico comprende una incidencia reducida de glomerulopatfa cronica, glomerulopatfa de trasplante, o prevencion del AMR.

12. El C1-INH para su uso de conformidad con cualquier reivindicacion anterior, en donde el C1-INH se administra en una dosis total de 20000 U dividida durante 13 dfas, en donde la dosis inicial es 5000 U, y se administran seis dosis adicionales de 2500 U de C1-INH en dfas alternos despues de la dosis inicial.

13. El C1-INH para su uso de conformidad con cualquier reivindicacion anterior, que comprende ademas la administracion de plasmaferesis y/o inmunoglobulina intravenosa (IVIg).