BR112016011499A2 - uso de uma composição compreendendo um inibidor da proteína c1-esterase (c1-inh), composição farmacêutica compreendendo o mesmo e seus kits - Google Patents

Abstract

  MÉTODOS DE TRATAMENTO DE REJEIÇÃO MEDIADO POR ANTICORPO EM PACIENTES DE TRANSPLANTE DE ÓRGÃOS COM INIBIDOR C1-ESTERASE Um método e uma composição para tratamento ou prevenção de rejeição mediada por anticorpo (AMR) de um órgão transplantado são fornecidos.

Description

MÉTODOS DE TRATAMENTO DE REJEIÇÃO MEDIADO POR ANTICORPO EM PACIENTES DE TRANSPLANTE DE ÓRGÃOS COM INIBIDOR C1-ESTERASE

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício de Pedido Provisório US 61/907.550, depositado em 22 de novembro de 2013 e Pedido Provisório US 62/029.086, depositado em 25 de julho de 2014, a totalidade dos quais é aqui incorporada por referência.

CAMPO DE INVENÇÃO

[0002] A presente invenção refere-se genericamente a métodos, compostos e composições para o tratamento de rejeição de transplante de órgãos em pacientes e, mais particularmente, mas não exclusivamente, a métodos e composições farmacêuticas para o tratamento ou prevenção de rejeição mediada por anticorpo em pacientes de transplante de órgão, utilizando um inibidor da Cl-esterase.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0003] Cada ano pacientes estão proibidos de receber um transplante de órgão potencialmente salva-vidas por causa de um anticorpo pré-existente dirigido contra antígenos de leucócitos humanos de superfície celular do doador (HLA). Tais pacientes são considerados “sensibilizados” aos seus órgãos doadores, que pode ser o resultado de transplantes anteriores, gravidez e/ou transfusão de sangue. A presença de certos anticorpos específicos de doadores (DSA) é uma contraindicação ao transplante, independentemente de outros fatores que podem indicar um doador compatível. A presença de DSA pode causar rejeição hiperaguda (imediata) mediada por anticorpos (AMR) do órgão do doador pós-transplante e possível perda do órgão doado. Pacientes com DSA (ou seja, os pacientes sensibilizados), assim, passam um tempo significativamente maior à espera de um órgão do doador aceitável. Assim, os pacientes sensibilizados enfrentam não um, mas pelo menos dois obstáculos para a doação de órgãos: (1) compatibilidade de tipo sanguíneo, e (2) a sensibilização. Além disso, alguns pacientes podem desenvolver anticorpos para o seu órgão de doador após o transplante, e tais DSA é denominado “de novo”. Sabe-se agora que a maioria dos pacientes que perde seu transplante para rejeição crônica tal como resultado de DSA de novo.

[0004] Atualmente, existem poucas opções de tratamento disponíveis para pacientes sensibilizados com rejeição mediada por anticorpo. Os tratamentos disponíveis incluem, por exemplo, rituximab, e plasmaferese com, ou sem a imunoglobulina intravenosa (IVIg).

[0005] Embora os tratamentos disponíveis mostrem diferentes eficácias para o tratamento de AMR, inicialmente, os seus efeitos tornam-se diminuídos e não são sustentados em quase metade dos pacientes. Assim, o efeito a longo prazo de tratamentos atualmente disponíveis é fraco e existe uma enorme necessidade não atendida no campo de tratamentos eficazes da AMR e tratamentos e composições que melhoram a sobrevida global de transplante para pacientes que recebem transplantes de órgãos positivos de compatibilidade cruzada.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0006] A presente invenção satisfaz as necessidades no campo do fornecimento de métodos e composições para administrar vantajosamente um inibidor da proteína Cl-esterase (C1-INH) para pacientes de transplantes de órgãos que sofrem ou estão em risco de sofrer rejeição mediada por anticorpo (AMR) do órgão transplantado.

[0007] Num aspecto, a invenção proporciona um método de tratamento de AMR de um aloenxerto de órgão num paciente em necessidade do mesmo. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um C1-INH é usada. O método inclui a administração precoce duração e/ou a curto prazo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um CI1I-INH. O método inclui a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz do C1-INH que é suficiente para proporcionar um efeito terapêutico de longa duração. O método inclui administração precoce e/ou de curta duração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um CI1-INH, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do C1-INH é suficiente para proporcionar um efeito terapêutico de longa duração. Um inibidor da Cl-esterase (C1-INH) para utilização num método de tratamento de rejeição mediada por anticorpo (AMR) de um aloenxerto de órgãos num paciente em necessidade do mesmo está também incluído.

[0008] O C1I-INH pode ser um C1I-INH derivado de plasma humano, tais como CinryzeO. Opcionalmente, o método da invenção pode incluir submeter o paciente a plasmaferese para remover DSA. No início, o tratamento a curto prazo com C1-INH, que pode ser um adjuvante de plasmaferese, pode reduzir a taxa de rejeição de aloenxertos de órgãos crônica em comparação com plasmaferese sozinha. Em outras modalidades, o método da invenção pode compreender a administração de imunoglobulina intravenosa (IV Ig) e/ou de plasma fresco congelado. Os glóbulos vermelhos empacotados podem adicionalmente ou alternativamente ser administrados. Numa outra modalidade, o método da invenção pode compreender a administração de uma preparação antilinfócito, rituximab, eculizumab, bortezomib, ou uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades do método da invenção, o paciente está sendo ou foi tratado com uma ou mais outras terapias conhecidas para o tratamento de AMR hiperaguda e/ou aguda (por exemplo, plasmaferese, tratamento IV 1g, tratamento com um ou mais de uma preparação antilinfócito, rituximab, eculizumab, bortezomib, ou uma combinação dos mesmos, e preferencialmente plasmaferese e tratamento com IVIg).

[0009] Também é incluído um C1-INH e um agente biologicamente ativo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em uma preparação antilinfócito, rituximab, bortezomib, eculizumab e imunoglobulina (Ig) ou uma combinação dos mesmos, como uma preparação combinada para utilização simultânea ou sequencial num método de tratamento de rejeição mediada por anticorpo (AMR) de um aloenxerto de órgãos em um paciente com necessidade do mesmo. O agente biologicamente ativo preferido adicional é imunoglobulina, por exemplo, imunoglobulina intravenosa.

[0010] Além disso, no método da invenção, o órgão a ser tratado (isto é, o órgão que está sendo ou que tenha sido transplantado para o paciente) pode ser um órgão sólido. Além disso, o órgão sólido pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em rim, pâncreas, intestino, coração, pulmão e fígado. Em certas modalidades, o órgão é o rim.

[0011] Num outro aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica para tratar ou retardar a progressão da AMR de um aloenxerto de órgãos num paciente em necessidade do mesmo. A composição farmacêutica pode incluir um C1-INH; um agente biologicamente ativo adicional, tal como uma preparação antilinfócito, rituximab, eculizumab, a imunoglobulina (Ig), e suas combinações; e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0012] Também é incluído um kit que compreende: (i) um C1-INH; e (ii) um agente biologicamente ativo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em uma preparação antilinfócito, rituximab, bortezomib, eculizumab, e a imunoglobulina (Ig) ou uma combinação dos mesmos, em que os referidos componentes (1) e (ii) são embalados para administração simultânea ou sequencial a um paciente, opcionalmente para utilização num método de tratamento de rejeição mediada por anticorpo (AMR) de um aloenxerto de órgãos no paciente. Um agente biologicamente ativo adicional preferido é imunoglobulina, por exemplo, imunoglobulina intravenosa.

[0013] Em contraste com os tratamentos atualmente disponíveis na técnica, a invenção proporciona uma terapia eficaz de duração precoce e/ou de curto prazo para o tratamento de AMR em receptores de transplante, bem como pacientes aguardando ou submetidos a transplante de órgão, que oferece efeito terapêutico de longa duração.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0014] O sumário anterior e a descrição detalhada seguinte das modalidades exemplificativas da presente invenção pode ser mais bem compreendido quando lido em conjunto com os desenhos anexos, nos quais:

[0015] A Figura 1 ilustra esquematicamente os efeitos de um inibidor de Cl-esterase (C1-INH) sobre a coagulação, contato, e sistemas de complemento. Como referido no mesmo número: calicreína (KK); quininogênio de alto peso molecular (HMWK); proteínas de ligação a manose (MBP); serina protease associada a MBP (MASP); ativador de plasminogênio tecidual (tPA); e produto de degradação da fibrina (FDP).

[0016] A Figura 2 ilustra esquematicamente um desenho exemplificativo para a dosagem do inibidor de C1-INH usando CinryzeGê como o C1-INH. Como referido no mesmo: (a) AMR comprovada por biópsia dentro de 12 meses após o transplante; (b) a primeira dose de Cinryze6O ou placebo dentro de 72 horas depois de se qualificar a biópsia; (c) dia 20 (t+ 24 horas) após a primeira dose de cada um de Cinryze6 ou placebo; e (d) dia 90 (+ 24 horas) após a primeira dose de cada um de CinryzeO ou placebo.

[0017] A Figura 3 é uma tabela que indica os padrões de cuidados prestados a sujeitos em um estudo exemplar seguindo o curso na Figura 2, onde, de 14 sujeitos, 7 foram tratados com placebo e 7 foram tratados com um C1-INH. Como referido na mesma: plasma fresco congelado (FFP) e transfusão de hemácias embaladas (PRBC).

[0018] Figuras 4A e 4B são gráficos que ilustram os níveis de concentração plasmática C1-INH funcionais (média coorte) em pacientes tratados após a infusão com qualquer Cinryzeê ou placebo. A Figura 4A demonstra graficamente a concentração plasmática média de CI-INH funcional após a infusão com qualquer Cinryze6 ou placebo ao longo de 13 dias no estudo exemplar. A Figura 4B demonstra graficamente a concentração plasmática média de C1-INH funcional após a infusão com qualquer Cinryzeêo ou placebo no dia 13 do estudo exemplar. Ambas as figuras 4A e 4B são médias corrigidas para cada grupo, de tal modo que os níveis basais de CI-INH funcional foram subtraídos.

[0019] A Figura 5 representa graficamente a alteração média na função renal (ou seja, a depuração da creatinina) em pacientes tratados com Cinryze6 ou placebo. A depuração da creatinina é muito reduzida em pacientes AMR. Ao administrar

CinryzeO, em comparação com o placebo, a depuração da creatinina é estabilizada após cerca de sete dias e não cai no mesmo grau em que esses pacientes tratados com placebo. No entanto, é de notar que os pacientes no estudo exemplar são tratados com plasmaferese (e/ou com IVIg) e CinryzeO ou placebo.

[0020] Figuras 6A e 6B apresentam fatias de tecido renal corados com coloração de hematoxilina e eosina (H&E) que ilustram e contrastar a presença de glomerulopatia crônica (CG). A Figura 6A indica uma fatia de tecido renal normal aos 6 meses pós-transplante em um paciente tratado com CinryzeO que não está exibindo CG (um dos 6/7 pacientes). Figura 6B indica uma fatia de tecido renal em 6 meses pós-transplante que indica CG em um paciente tratado com placebo (um dos 3/7 pacientes).

[0021] As Figuras 7A e 7B proporcionam imagens de microscopia de elétrons (EM) de capilares peritubual (PTC). A Figura 7A representa uma imagem normal EM exemplar de um PTC. A Figura 7B representa uma imagem EM de um PTC obtida em 6 meses pós-transplante demonstrando glomerulopatia em um paciente tratado com placebo (um dos 3/7 pacientes). Na Figura 7A, CL = lúmen capilar, E = epitelial, e BS = membrana basal.

[0022] A Figura 8 inclui tabelas de antígeno C1-INH medido e os níveis de CI-INH funcionais em sujeitos no dia 13 de um estudo exemplar, onde os sujeitos foram tratados com placebo ou com C1-INH, além do padrão de cuidados (plasmaferese e/ou IVIgQ). Os níveis de antígeno C1I-INH relatados são baseados numa medição da concentração de proteína com peso de conversão para U/ml, utilizando o fator de conversão de 0,067 U/ml = 1 mg/1 dL.

[0023] As Figuras 9 A a 9H correlacionam graficamente os níveis de antígeno C1I-INH e CI-INH funcional medidos em pacientes no dia 13 do estudo exemplar (Figura 8) com relação a sua evolução clínica de 6 meses. Como aqui utilizado: CG indica aqueles pacientes que tiveram resultados fracos (por exemplo, 3/7 pacientes na coorte de placebo, 1/7 pacientes em coorte CinryzeO); Antígeno (AG); e funcionais (Fnct). Além disso, o um paciente da coorte Cinryze(R) que mostrou CG teve um evento adverso de choque hemorrágico após biópsia, enquanto recebendo medicamentos anticoagulante. As Figuras 9A e 9B graficamente correlacionam a linha de base corrigida os níveis de antígeno C1-INH para CG em pacientes que receberam placebo (Figura 9A) e Cinryze(R) (Figura 9B). Figuras 9C e 9D graficamente correlacionam níveis de C1-INH funcionais de linha de base corrigidos para CG em pacientes que receberam placebo (Figura 9C) e Cinryze(R) (Figura 9D). Figuras 9E e 9F graficamente correlacionam os níveis do antígeno C1I-INH não ajustados para CG em pacientes que receberam placebo (Figura 9E) e Cinryze(R) (Figura 9F). Figuras 9G e 9H graficamente correlacionam os níveis de CI-INH não funcionais ajustados para CG em pacientes que receberam placebo (Figura 9G) e Cinryze(R) (Figura 9H). Os níveis de antígeno C1I-INH relatados são baseados numa medição da concentração de proteína com peso de conversão para U/ml, utilizando o fator de conversão de 0,067 U/ml = 1 mg/1dL.

[0024] As Figuras 10A e 10B ilustram graficamente o efeito de plasmaferese no soro de C1I-INH antigênico (Figura 10A) e níveis funcionais (Figura 10B). Tal como demonstrado nas Figuras 10A e 10B, plasmaferese enfraqueceu o soro C1-INH antigênico e níveis funcionais.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0025] Rejeição mediada por anticorpo (AMR) está implicada em frustrar o transplante de, por exemplo, coração, pulmão, fígado, pâncreas, intestino delgado e aloenxertos renais em pacientes. Porque há alguns experimentos e não há terapias aprovadas para a rejeição mediada por anticorpo (AMR) e os resultados para os transplantes são rigorosamente controlados pelos Centros de Medicare e Medicaid (CMS), pacientes que aguardam transplantes de órgãos com DSA são geralmente proibidos pela maioria dos centros de transplante de receber órgãos de doadores ao qual se encontram sensibilizados. Por exemplo, a cada ano vários milhares de pacientes com doença renal em estágio terminal (ESRD) estão proibidos de receber um transplante de rim potencialmente salva-vidas por causa de um anticorpo pré-existente (DSA) dirigido contra antígenos leucócitos humanos de superfície de células do doador (HLA).

[0026] A presença destes DSA circulantes, identificada através de pré-transplante de triagem de compatibilidade cruzada (ensaio de citotoxicidade dependente do complemento ou citometria de fluxo), é uma contraindicação para o transplante. DSA pode causar imediata, ou “hiperaguda” rejeição mediada por anticorpo (AMR), resultando na destruição mediada por complemento e, em última instância, a perda do órgão transplantado.

[0027] Cerca de um terço das pessoas na lista de espera para transplante renal nos Estados Unidos (EUA) têm os anticorpos circulantes dirigidos contra 2 10% da população HLA. Estes pacientes sensibilizados passam um tempo significativamente maior à espera de um rim compatível para o qual não estejam sensibilizados (ou seja, “negativo para compatibilidade cruzada”) para o transplante, em comparação com pacientes não sensibilizados. Nos EUA, estima-se que 6.000 pacientes ESRD (lista de espera) e um adicional de 3.500 novos inscritos na lista de espera por ano tenham um doador vivo disposto, mas não podem ser transplantados devido à sensibilização ou tipo de incompatibilidade sanguínea. A incapacidade de pacientes transplantados sensibilizados com rins de doadores vivos dispostos aumenta ainda mais a demanda de rins de doadores falecidos, e, portanto, aumenta os tempos de espera para todos os pacientes listados.

[0028] Acreditação de programas de transplante de rim pelos Centros para Serviços Medicaid e Medicare (CMS) baseia-se principalmente nos resultados de um centro específico que satisfazem ou excedem padrões de referência nacionais para transplante renal (taxas de sobrevivência do enxerto em 1 ano de -95%). Quando a taxa de falha do enxerto ou morte do programa exceder 150% das taxas previstas, o programa é citado como não conforme e pode perder a certificação CMS para realizar transplantes de rim (veja 42 CFR Part 482, S$482.80 e S$482.82

[2007]). Portanto, há uma falta de vontade para realizar transplantes de rim em pacientes positivos altamente sensibilizados ou compatibilidade cruzada. Estes pacientes, muitos dos quais têm um doador vivo disposto, criam obstáculos indevidos à lista de espera de doador falecido e muitos morrem à espera de um transplante. No entanto, um agente que é uma terapia útil e/ou adjuvante para pacientes não sensibilizados na prevenção ou tratamento da AMR aguda pode ajudar a mudar paradigmas no transplante, não apenas permitindo oO acesso aos transplantes potencialmente salva-vidas, mas também diminuindo a concorrência da lista de espera para aqueles sem um potencial doador vivo.

[0029] Diminuindo títulos de DSA em pacientes positivos ou não sensibilizados para compatibilidade cruzada através do uso de imunoglobulina intravenosa (IVIgQ) ou uma combinação de plasmaferese e IVIg tem permitido “dessensibilização” e conversão para compatibilidade cruzada negativa para o transplante renal bem-sucedido em alguns pacientes. No entanto, apesar de tais protocolos, mais de 10% dos pacientes vão perder seu enxerto imediatamente ou muito mais cedo após o transplante devido a rejeição hiperaguda ou AMR aguda agressiva. Além disso, 30% -50% dos pacientes ainda vai experimentar AMR aguda, a maior parte dentro dos primeiros 1 a 3 meses após transplante. De fato, a sobrevivência do enxerto de 1 ano foi de 60%-70% em pacientes com DSA e AMR em comparação com aproximadamente 95% em pacientes sem DSA. No entanto, para alguns pacientes, as taxas de morbidade e mortalidade associadas à diálise justificam os riscos de transplante renal positivo para compatibilidade cruzada. Continua a existir uma necessidade não atendida para melhorar os resultados globais para esses pacientes de transplante de alto risco (compatibilidade cruzada positiva).

[0030] AMR aguda é rotineiramente tratada com IVIg e plasmaferese adicionais. No entanto, cerca de metade dos pacientes diagnosticados com AMR precoce aguda sofre danos irreversíveis ao seu enxerto renal como evidenciado por glomerulopatia de transplante (TG), que é muitas vezes associada à fibrose intersticial, glomeruloesclerose, e espessamento fibrointimal. TG é um subconjunto de CG uma vez que TG refere-se a glomerulopatia que ocorre especificamente no órgão transplantado. Tratamentos como a IVIg e/ou plasmaferese forneceram atividade de curta duração em oposição ao efeito terapêutico de longa duração, porque esses tratamentos, eventualmente, perdem a sua eficácia. Tal como aqui utilizado, o termo “atividade de curta duração” refere-se à atividade de um tipo de tratamento, por exemplo, contra AMR que continua a ser eficaz apenas enquanto recebe a terapia intervencional. Em contraste, o termo “efeito terapêutico de longa duração” refere- se à atividade de um tipo de tratamento, por exemplo, contra AMR que continua a ser eficaz a partir de maios do que cerca de 3 a 6 meses após a cessação da terapia (por exemplo, maior do que cerca de 3, 4, 5, 6 meses após a cessação da terapia, Ou cerca de 6 meses ou cerca de 1 ano após a cessação da terapia).

[0031] Os pacientes com as características anteriores de TG têm sobrevida do enxerto significativamente prejudicada em comparação com pacientes que não têm nenhuma evidência de TG na biópsia. Alguns pacientes com AMR grave aguda podem necessitar de terapia de salvamento inclusiva de rituximab (anticorpo anti- CD20) e/ou o bortezomib (inibidor do proteassoma) com ou sem a esplenectomia como uma última opção de tratamento. Resta uma enorme necessidade não atendida por um agente que trata efetivamente a AMR aguda (diminuindo a necessidade de medidas drásticas, como a esplenectomia) e melhora da sobrevida global de enxerto para que os pacientes com insuficiência renal terminal sensibilizados possam ter acesso concedido ao transplante depois de dessensibilização para uma compatibilidade cruzada positiva.

[0032] Passando para o desenvolvimento de terapias que possam superar as deficiências do campo, a melhoria das terapias AMR atuais requer resolver a resposta imune do hospedeiro subjacente que conduz a TG mediada por DAS e eventual perda do aloenxerto. Plasmaferese e IVIg podem diminuir os títulos de DSA. No entanto, a sua utilização pode não tratar a destruição de tecido que ocorre como resultado da ativação do complemento. Complexos de HLA-DSA ativam a via clássica da cascata do complemento, resultando finalmente na formação de complexos de ataque da membrana e liberação contínua de citocinas inflamatórias. Como prova do papel do complemento na destruição do enxerto, a acumulação do 4º produto de degradação de proteína do complemento (C4d) ao longo de capilares peritubulares (PTC) é preditivo da AMR e associado com a sobrevivência do aloenxerto fraco. Após o ajuste para fatores de risco comumente associados com a falência do enxerto, os pacientes que necessitam de biópsia do enxerto renal para a função renal diminuída e tiveram DSA no seu soro com coloração de C4d na biópsia têm um risco de perda do enxerto que é três vezes maior do que pacientes sem DSA ou coloração c4d na biópsia. Portanto, um inibidor do complemento provaria uma terapia útil e/ou auxiliar no tratamento da AMR.

[0033] O transplante de um enxerto vascularizado envolve a exposição do receptor ao HLA do doador. Processamento e apresentação de HLA do doador determinam a resposta imune do receptor ao enxerto transplantado. Se antígeno do doador solúvel é apresentado e reconhecido por linfócitos T CD4 de um destinatário, a liberação de citocina (por exemplo, IL-2) irá propagar uma resposta de células T citotóxicas que resulta na rejeição celular aguda. O reconhecimento de linfócitos B de HLA do doador resulta na propagação de uma resposta de células B de memória e de produção de DSA. Complexos HLA-DSA estimulam a via clássica do sistema do complemento resultando na rejeição mediada por anticorpo (Figura 1).

[0034] DSA pode complexar com o primeiro componente da via clássica do complemento (Cl) resultando em Cla/r/s ativado e C4, eventualmente, resultando na formação de complexos de ataque da membrana (C5b-9) e liberação de citocinas inflamatórias. Estas citocinas (por exemplo, IL-2, IL-6, e outras) invocam neutrófilos e outros mediadores (por exemplo, fator de crescimento derivado plaquetas) para induzir uma resposta inflamatória local, que pode conduzir a fibrose (cicatrizes irreversíveis) de tecidos, resposta endotelial e lesões resultando em coagulação e trombose dos vasos capilares e vasos maiores dentro do enxerto. A extensão e a rapidez dos danos dependem se (e em que medida), o DSA é pré-existente.

[0035] O reconhecimento de HLA doador por DSA pré- existente (con a ativação da via clássica do complemento) resulta na imediata (hiperaguda) ou precoce (dentro de 1 a 3 meses-acelerado) perda do enxerto transplantado. Essa patologia pode ser temporariamente aliviada por protocolos de dessensibilização pré-transplante (por exemplo, plasmaferese e/ou IVIg) dirigidos para a melhoria de DSA, mas proporcionando atividade única de curta duração em cerca de 50% de tais pacientes.

[0036] Além disso, a evidência clínica indica que os pacientes que necessitam de biópsia do enxerto renal para a diminuição da função renal e têm DSA no seu soro com coloração de C4d (evidência de ativação do complemento) na biópsia do enxerto renal têm um risco de perda do enxerto três vezes maior do que os pacientes sem DSA ou coloração C4d na biópsia. Dados de modelos animais também suportam o papel de complemento na rejeição do enxerto. Num estudo de alotransplante em macacos Cynomolgus, entre os animais com conhecido, 54% de macacos com C4d presentes na histopatologia desenvolveram TG, em comparação com uma taxa de TG de apenas 4% em macacos transplantados com nenhuma evidência de C4d em biópsia.

[0037] Proteínas do complemento terminal (C5b-9) (o produto de anticorpo mediou a via clássica do complemento de ativação) podem induzir a produção de fibroblastos e fatores de crescimento derivados de plaquetas a partir de células endoteliais, causando a fibrose da íntima, uma característica da rejeição do transplante renal irreversível. Um modelo de camundongo pré-clínico de transplante “renal sensibilizado apresentou melhora da sobrevida do enxerto em animais ao receber um inibidor de C5 como adjuvante de imunossupressão. Num estudo de 16 receptores de transplante de rim humano sensibilizados administrados com anticorpo monoclonal anti-C5 eculizumab após o transplante, apenas 1/16 (6%) desenvolveu AMR aguda no primeiro mês após o transplante, em comparação com -40% dos controles históricos. No entanto, todos tinham coloração de c4d persistente e 4/16 (25%) apresentaram mudanças significativas consistentes com ativação de TG/células endoteliais. Acompanhamento a longo prazo revelou que quase 50% destes pacientes tinha TG após a interrupção da terapia, não diferente do que o controle histórico.

[0038] Mais componentes de sinalização proximal da cascata clássica do complemento podem ter um papel mais importante na aloimunidade. Por exemplo, camundongos deficientes em proteína C3 ou C4 de complemento tiveram respostas aloimunes de células B e células T comprometidas ao complexo de histocompatibilidade principal de enxertos de peles diferentes, enquanto que os camundongos deficientes em C5 não exibiram uma resposta aloimune prejudicada. Por conseguinte, existe uma maior eficácia teórica de CI-INH sobre um agente inibidor de C5 para a prevenção ou tratamento de AMR. A presente invenção proporciona uma tal terapia, utilizando um tratamento de C1-INH que oferece efeito terapêutico de longa duração que satisfaz as necessidades na área.

[0039] A presente invenção refere-se a métodos para o tratamento de rejeição mediada por anticorpo (AMR) de um aloenxerto de órgãos num paciente em necessidade do mesmo, em que o método inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de Cl-esterase (C1-INH), e para um Inibidor de Cl-esterase (C1I-INH) para uso em tais métodos. Os aloenxertos de órgãos que podem ser conservados da rejeição pelos métodos aqui descritos incluem órgãos sólidos. Exemplos representativos de órgãos sólidos incluem coração, fígado, pulmão, pâncreas, intestino e rim. Em certas modalidades, o órgão sólido pode ser rim. No método da invenção, o transplante de órgãos inclui alotransplante. A título de explicação, alotransplante difere substancialmente do xenotransplante. Alotransplante envolve o transplante de órgãos que são da mesma espécie (transplante de humano para humano). Em contraste, xenotransplante envolve o transplante de órgãos que são de espécies diferentes (por exemplo, transplante de órgãos de porco para humano). Aqueles com conhecimentos atuais na técnica pertinente reconhecerão que a cessação da terapia C1-INH resultaria em AMR imediata em xenotransplante. No entanto, isso é irrelevante no alotransplante humano como não há sensibilização de espécies cruzada.

[0040] Tal como aqui utilizado, os termos “tratamento”, “tratar” e semelhantes referem-se a meios para a obtenção de um efeito farmacológico ou fisiológico desejado, por exemplo. O efeito pode ser profilático em termos de prevenir completamente ou parcialmente uma condição, aparência, doença ou sintoma e/ou pode ser terapêutico em termos de uma cura parcial ou completa para uma condição e/ou um efeito adverso atribuível a uma condição ou doença. Sem estar limitado a qualquer teoria da operação, se considera que os métodos da invenção evitam e/ou tratam AMR em transplantes de órgãos por inibição de componentes do sistema do complemento.

[0041] Será entendido pelo exposto acima que através da administração de um inibidor da Cl-esterase (C1I-INH), tal como descrito e definido aqui, sozinho ou em combinação com outros agentes biologicamente ativos, como também descrito e definido aqui e, opcionalmente, combinado com outras medidas de tratamento como também descrito e definido aqui, tratamento e/ou prevenção de AMR de um aloenxerto de órgãos pode ser alcançado. Os seguintes efeitos podem ser conseguidos pela presente invenção.

[0042] Uma melhoria ou aumento da sobrevivência de transplantes num paciente que recebe um transplante de órgãos positivo de compatibilidade cruzada (por exemplo, um órgão ao qual o paciente tenha DSA circulante, que pode ser identificado por meio de triagem pré-transplante de compatibilidade cruzada (ensaio de citotoxicidade dependente do complemento ou citometria de fluxo)). Isto pode ser em relação a um paciente não sendo tratada de acordo com a invenção, ou com o mesmo paciente antes de tratamento de acordo com a invenção.

[0043] Os métodos da invenção podem, assim, ser alternativamente “descritos como métodos para melhorar Ou aumentar a sobrevivência de transplantes num paciente recebendo um transplante de órgão positivo de compatibilidade cruzada (por exemplo, rim).

[0044] Como AMR do órgão do doador pós-transplante pode conduzir a glomerulopatia crônica (CG) e/ou glomerulopatia de transplante (TG), a perda do órgão do doador, ou sobrevivência do enxerto reduzido (ou reduziu taxas de sobrevivência de enxerto de 1 ano), os métodos da invenção assim, podem ser alternativamente expressos como métodos de tratamento ou prevenção de glomerulopatia crônica (CG) e/ou glomerulopatia do transplante (TG), métodos de tratamento ou prevenção da perda de um órgão transplantado, ou métodos de melhorar a sobrevivência do enxerto (ou aumentar taxas de sobrevivência do enxerto de 1 ano), por exemplo, num paciente de aloenxertos.

[0045] No contexto do transplante de rim, os métodos da invenção podem resultar na função renal aumentada e/ou sustentada de um rim transplantado quando comparado com um paciente não sendo tratado de acordo com a invenção, ou com o mesmo paciente antes de tratamento de acordo com a invenção. Como tal, os métodos da invenção podem ser expressos como métodos para aumentar e/ou manter a função renal de um rim transplantado num paciente.

[0046] Uma vez que os métodos da invenção parecem prevenir e/ou tratar AMR em transplantes de órgãos por inibição de componentes do sistema do complemento, os métodos da invenção também podem ser descritos como métodos de tratamento ou prevenção de destruição tecidual resultante da ativação do complemento, por exemplo, num paciente com aloenxerto.

[0047] Como tal, qualquer referência a um método de tratamento ou prevenção de AMR ou para um C1-INH para utilização num tal método, pode ser entendida como uma referência a um ou mais dos métodos acima, ou a um C1I-INH para uso em tal método.

[0048] Além disso, o termo “duração de curto prazo”, tal como utilizado com relação ao tratamento, refere-se à duração de atividades de tratamento de drogas (por exemplo, período de administração) o qual pode, vantajosamente, ocorrer a partir de cerca de 1 a 30 dias. Em certos aspectos, a curta duração do tratamento pode ser de cerca de 10 a 20 dias. Num aspecto preferido, a curta duração do tratamento pode ser de cerca de 13 dias (por exemplo, cerca de 11 a 18, 12 a 15 dias).

[0049] O termo “precoce”, tal como aqui usado com relação ao tratamento, refere-se ao momento do tratamento que pode, vantajosamente, ocorrer ou ser iniciado dentro de 1 a 90 dias de: (1) transplante de órgãos, (2) tratamento com o padrão de cuidado (plasmaferese e/ou IVIg), e/ ou (3) diagnóstico da AMR. Em aspectos preferidos, o tratamento pode ser iniciado Ou ocorrer em menos de cerca de 5 a 10 dias. O tratamento pode, portanto, ocorrer ou ser iniciado em menos de cerca de 5 a 10 dias de (1) transplante de órgãos, (2) tratamento com o padrão de cuidado (plasmaferese e/ou IVIg) e/ou (3) diagnóstico da AMR e pode durar desde cerca de 10 a 30 dias.

[0050] “Glomerulopatia crônica” ou “CG” é um marcador clínico da AMR em um paciente de transplante de órgão e, tal como aqui utilizado, refere-se a manifestações deletérias encontradas no tecido renal, incluindo, por exemplo, glomeruloesclerose, espessamento da membrana glomerular basal e laminação, e/ou inflamação em curso dos glomérulos. Vasculite peritubular pode também estar presente. Os métodos da invenção ou podem resultar em uma menor ou diminuição da incidência de CG, em pacientes tratados em comparação com um paciente não sendo tratado de acordo com a invenção, ou com o mesmo paciente antes de tratamento de acordo com a invenção. Este efeito pode ser observado, por exemplo, pela observação do tecido em amostras adequadas, por exemplo, usando análise histológica ou EM, tal como referido nos Exemplos.

[0051] O termo “glomerulopatia de transplante” ou “TG” tal como aqui utilizado refere-se a glomerulopatia crônica (CG),

que ocorre no ambiente do transplante. TG e CG podem ser utilizados indiferentemente para descrever a invenção.

[0052] Deve ser entendido que o paciente é, em geral, um paciente de transplante de órgãos (por exemplo, um transplante de rim ou de paciente com aloenxertos, por exemplo, que tenha recebido ou que está para receber um transplante ou aloenxerto). O paciente pode estar sofrendo ou pode estar em risco de AMR. A AMR pode surgir como resultado de anticorpos específicos de doadores pré-existentes (DSA), por exemplo, por anticorpos específicos de doadores presentes antes do transplante ou DSA de novo. O paciente pode estar sendo tratado com uma ou mais outras terapias para AMR (por exemplo, imunoglobulina intravenosa (IVIg), ou uma combinação de plasmaferese e IVIg, ou plasmaferese) ou pode ter sido tratado com uma ou mais outras terapias para AMR. O tratamento é, preferencialmente para diminuir os títulos de DSA em que os anticorpos são dirigidos contra o HLA do órgão a ser transplantado ou que tenha sido transplantado.

[0053] Os pacientes em risco de AMR incluem, assim, pacientes com certos anticorpos específicos de doadores (DSA). Isto é, em geral, uma contraindicação ao transplante, independentemente de outros fatores que podem indicar um doador compatível. Estes pacientes também podem ser descritos como “sensibilizados”.

[0054] O paciente pode ser um paciente com doença renal em fase terminal (ESRD). O paciente ESRD pode ter um anticorpo pré-existente (DSA) dirigido contra antígenos leucócitos de superfície celular humanos do doador (HLA) (por exemplo, pacientes ESRD).

[0055] Se um paciente está sensibilizado, pode, opcionalmente, ter sido submetido a um tratamento para dessensibilizar o mesmo ou pode ser submetido a tal tratamento no momento do tratamento da invenção (por exemplo, um tratamento para diminuir os títulos de DSA, por exemplo, por imunoglobulina via intravenosa (IVIg), ou uma combinação de plasmaferese e IVIg, ou plasmaferese). O paciente pode, portanto, ter sido submetido a um tratamento, ou pode ser submetido a esse tratamento para diminuir os títulos de DSA, por exemplo, submetido a imunoglobulina intravenosa (IVIg) ou uma combinação de plasmaferese, ou plasmaferese). Oo tratamento de dessensibilização é preferencialmente um tratamento de dessensibilização para diminuir os títulos de DSA onde os anticorpos são dirigidos contra o HLA do órgão a ser transplantado ou que tenha sido transplantado.

[0056] sempre que o paciente tenha sido submetido a um tratamento para diminuir os títulos de DSA, por exemplo, submetido a imunoglobulina intravenosa (IVIg) ou uma combinação de plasmaferese, ou plasmaferese, este é, preferencialmente dentro da semana anterior, 2 semanas, 4 semanas, 1 mês, 6& semanas, 2 meses, ou 6 meses, ou durante o ano anterior, por exemplo, do início do tratamento da invenção.

[0057] Inibidor de Cl-esterase (C1-INH) é uma proteína de plasma endógena na família de inibidores de serina protease (SERPINs) e tem ampla atividade inibidora nas vias do complemento, contato, e da coagulação. C1I-INH inibe a via clássica do sistema do complemento por ligação de Clr e Cls e inibe as serina proteases associadas a lectina de ligação a manose na via da lectina. O C1I-INH do presente invento pode ser um C1-INH derivado do plasma ou pode ser C1-INH produzido de forma recombinante, e em ambos os casos, pode ser isolado. De um modo preferido, o C1I-INH da invenção é um CI1-INH derivado do plasma. Preferencialmente, o C1-INH da invenção é nanofiltrado.

[0058] O termo “unidades” ou “U” tal como aqui utilizado refere-se à medida de material da proteína (C1-INH), que é normalizado para níveis fisiológicos em humanos (ou seja 1 U/ml de soro é fisiológico). Em alternativa, uma (1) Unidade indica 240 pg de material de proteína, a menos que indicado de outra forma.

[0059] Um C1-INH derivado de plasma nanofiltrado (Cinryze6; ViroPharma) é aprovado pela FDA para a profilaxia de rotina contra crises de angioedema em pacientes adolescentes e adultos com angioedema hereditário (HAE), uma doença caracterizada pela deficiência ou disfunção constitucional do inibidor Cl-esterase endógeno.

[0060] Cinryze6O é conhecido por ser bem tolerado em seres humanos através da experiência em pacientes com AEH estudados em ensaios clínicos randomizados, bem como num ensaio de extensão. os eventos “adversos mais frequentes relatados nas doses utilizadas para HAE foram dores de cabeça e nasofaringite. Cl- INH é uma terapêutica ideal, isoladamente ou como parte de uma terapia de combinação ou composição, para as doenças que implicam, por exemplo, a via clássica do complemento (por exemplo, doenças mediadas por anticorpos) e da via da lectina (por exemplo, a lesão de reperfusão de isquemia), e é o preferido na invenção. Também mencionado é conestate alfa; o análogo recombinante do inibidor da Cl-esterase humana (rhCcl- INH) (que é produzido por tecnologia de DNA recombinante no leite de coelhos transgênicos). O termo “quantidade eficaz”, como aqui utilizado, refere-se à quantidade de um composto ou composição que permite atingir um resultado clínico benéfico quando o composto ou composição é administrado a um paciente. Por exemplo, quando uma composição da invenção é administrada a um paciente com, por exemplo, AMR, um “resultado clínico benéfico” inclui função renal aumentada e/ou prolongada e/ou um aumento da longevidade do aloenxerto do paciente (por exemplo, rim transplantado). Tal como aqui utilizado, o termo “função renal” é definida com relação à capacidade dos rins de um paciente para limpar creatinina do corpo. Assim, por exemplo, um paciente que demonstra o aumento da função renal se apresentar com certa capacidade depuração da creatinina (mL/min) (isto é, da linha de base) e tal capacidade de depuração de creatinina ou a função renal teria aumento em magnitude a partir da linha de base durante o tratamento e após o tratamento. Qualquer aumento pode, por exemplo, ser estatisticamente significativo, e inclui aumentos de, pelo menos, 10%, 20%, 50%, 100%. Quaisquer comparações podem ser feitas com um paciente não sendo tratado de acordo com a invenção, ou com o mesmo paciente antes de tratamento de acordo com a invenção.

[0061] Resultado benéfico também pode ser avaliado, por exemplo, através da determinação da presença ou extensão de CG e/ou TG (uma redução na presença ou extensão de CG e/ou TG sendo um resultado benéfico). Na medida em que este pode ser quantificada, tais reduções podem, por exemplo, ser estatisticamente significativas, e incluem a diminuição de pelo menos 10%, 20%, 50%, 100%. Quaisquer comparações podem ser feitas com um paciente não sendo tratado de acordo com a invenção, ou com o mesmo paciente antes de tratamento de acordo com a invenção.

[0062] O resultado clínico benéfico pode ser alcançado e avaliado ou determinado em qualquer ponto de tempo. De acordo com a observação de que a invenção proporciona um efeito terapêutico de longa duração, o resultado clínico benéfico pode ser alcançado e avaliado ou determinado mais do que cerca de 3 a 6 meses após a cessação da terapia (por exemplo, mais do que cerca de 3, 4, 5, 6 meses após a cessação da terapia, Ou cerca de 6 meses ou cerca de 1 ano após a cessação da terapia). Como resultado da invenção, o rim pode mostrar (i) função aumentada e/ou sustentada, e/ou (ii) presença e/ou extensão reduzida da GC e/ou TG, em cerca de 3 a 6 meses após a cessação da terapia (por exemplo, mais do que cerca de 3, 4, 5, 6 meses após a cessação da terapia, Ou cerca de 6 meses ou cerca de 1 ano após a cessação da terapia). Quaisquer comparações podem ser feitas com um paciente não sendo tratado de acordo com a invenção, ou com o mesmo paciente antes de tratamento de acordo com a invenção.

[0063] O termo “isolado”, tal como aqui usado para descrever um material, por exemplo, refere-se ao material removido do seu ambiente original (por exemplo, o ambiente natural se for de ocorrência natural). Por exemplo, um polipeptídeo de ocorrência natural (ou seja, proteína) presente num animal vivo não está isolado, mas o mesmo polipeptídeo, separado de alguns ou de todos os materiais coexistentes no sistema natural, está isolado.

[0064] Além disso, os “polipeptídeos” ou “proteínas” utilizadas na prática da presente invenção podem ser proteínas naturais, proteínas sintetizadas, ou podem ser proteínas preferencialmente recombinantes. Além disso, as proteínas aqui descritas podem ser produtos purificados naturalmente, ou produtos de síntese química, ou produtos recombinantes a partir de hospedeiros procarióticos ou eucarióticos (por exemplo, bactérias, leveduras, plantas superiores, célula de inseto ou mamífero). Tais proteínas podem ser glicosiladas ou não glicosiladas de acordo com os diferentes hospedeiros utilizados.

[0065] Passando para as proteínas recombinantes utilizadas na prática da invenção, as proteínas recombinantes de C1-INH (rYC1-INH) podem ser expressas ou produzidas por tecnologia de DNA recombinante convencional, usando uma sequência polinucleotídica específica de C1I-INH como é conhecido na técnica. Em geral, tal processo recombinante compreende as etapas seguintes: (1) transfecção ou transformação de células hospedeiras adequadas com o polinucleotídeo ou suas variantes que codificam para proteínas de C1I-INH da invenção ou o vetor que contém o polinucleotídeo; (2) cultura das células hospedeiras em um meio apropriado; e (3) isolamento ou purificação da proteína a partir do meio ou células. Na prática, os agentes da invenção podem ser administrados como unidades de dosagem separadas ou formulados para administração em conjunto, de acordo com procedimentos bem conhecidos dos especialistas na técnica. Veja, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20º ed., A. Genaro et al., Lippencot, Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2000).

[0066] Quando da aplicação dos “métodos, compostos, composições e kits da invenção por coadministração, em formulações de dosagem separadas são utilizados, o C1I-INH e agente biologicamente ativo podem ser administrados simultaneamente, separadamente ou em tempos desfasados, isto é, sequencialmente. As composições, preparações e kits da invenção podem compreender um C1I-INH e outro agente biologicamente ativo, tal como aqui descrito para utilização simultânea ou sequencial.

[0067] A administração concomitante pode incluir a administração de dois ou mais agentes, composições ou componentes da invenção (por exemplo, os componentes das composições e kits da invenção) simultaneamente e/ou no prazo de 12 horas entre si, dentro de 6 horas, dentro de 3 horas, dentro de 2 horas ou dentro de 1 hora um do outro, tipicamente, na mesma visita a um centro clínico. A administração sequencial pode incluir a administração de dois ou mais agentes, composições ou componentes da invenção (por exemplo, os componentes das composições e kits da invenção) em 1 mês, dentro de 2 semanas (por exemplo, dentro de 14 + 2 dias), dentro de uma semana, em 3 dias, em 2 dias, ou em 24 horas um do outro.

[0068] Os métodos adequados de introdução de composições da invenção a um paciente incluem, mas não estão limitados a vias intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, intraocular, epidural e oral. Além disso, as composições da invenção podem ser administradas por infusão ou injeção em bolus, por absorção através de revestimentos epiteliais ou mucocutâneos (por exemplo, mucosa oral, retal e mucosa intestinal, etc.). A administração pode ainda ser sistêmica ou local. E administração pode ser aguda ou crônica (por exemplo, diária, semanal, mensal, etc.). A via intravenosa é exemplificada e preferida. A unidade de dosagem administrada oralmente pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, drágeas, pílulas, semissólidos, cápsulas de gelatina mole ou dura, soluções aquosas ou oleosas, emulsões, suspensões ou xaropes. Os exemplos representativos de formas de dosagem para administração parenteral incluem soluções ou suspensões injetáveis, supositórios, formulações em pó, tais como microcristais ou pulverização de aerossol. A composição pode também ser incorporada num sistema de liberação transdérmica convencional.

[0069] Os métodos da invenção referem-se a compostos, incluindo a administração de C1I-INH. Tais compostos podem estar presentes numa composição, por exemplo, uma composição farmacêutica.

[0070] Nos métodos aqui descritos, as composições da invenção podem ser administradas numa dose compreendida na faixa de cerca de 10 Unidades (U) de composição ou composto por kg de peso corporal (U/Kkg) a cerca de 250 U/kg, por exemplo, por dia ou, de um modo preferido, a cada dois dias de tratamento. Uma dose de cerca de 25 a 150 U/kg, e preferencialmente desde cerca de 50 a 125 U/kg por dia ou, preferencialmente, a cada dois dias de tratamento deve ser eficaz para produzir o resultado desejado. A título de exemplo, uma dose adequada para a administração IV iria incluir uma infusão intravenosa inicial de cerca de 100 U/kg no dia 1, seguido por cerca de 50 U/kg, por exemplo, 50 U/kg no dia 3 (e, opcionalmente, cerca de 50 U/kg por exemplo, 50 U/kg em tratamentos subsequentes, por exemplo, ao longo de um total de 10 a 30, por exemplo, 10 a 20 dias ou, preferencialmente, 13 dias, (por exemplo, cerca de 11 a 18, 12 a dias)). Os compostos utilizados no método da invenção podem tipicamente ser administrados a partir de 1-4 vezes por dia ou em dias alternados, de modo a liberar o regime de dosagem acima mencionado.

[0071] Além disso, a dosagem das composições da invenção pode ser expressa como uma quantidade de composto ou composição dividida em partes iguais ou desiguais ao longo de um curso de tratamento. Por exemplo, um curso de tratamento pode durar desde cerca de 1 a 30 dias (por exemplo, 10 a 20 dias ou, preferencialmente, 13 dias (por exemplo, cerca de 11 a 18, 12 a dias)) e cerca de 1.000 a 25.000 unidades (U) de composição podem ser administradas em doses divididas ao longo do curso do tratamento. Em certos aspectos, cerca de 5.000 a 20.000 unidades de composição podem ser administradas por via intravenosa em doses divididas ao longo de 10 a 20 dias ou, preferencialmente, 13 dias (ou cerca de 6.000-25.000U, 8.000 a 22.000U, 10.000-

20.000U, 12.000-18.000U, 14.000-16.000U, 20.000U durante, por exemplo, 10 a 20 dias ou, preferencialmente, 13 dias (por exemplo, cerca de 11 a 18, 12 a 15 dias)) 20.000U durante 13 dias demonstrou ser eficaz.

[0072] Em algumas modalidades, as dosagens das composições são definidas como uma quantidade de composto ou composição que é suficiente para atingir uma quantidade de composto ou composição que é, pelo menos, 100% acima dos valores normais, por exemplo, determinado após a administração de 1 hora. Em algumas modalidades o nível de, pelo menos, 100% acima dos valores normais é mantido ao longo do curso do tratamento, por exemplo, cerca de 1 a 30 dias (por exemplo, 10 a 20 dias ou, preferencialmente, 13 dias (por exemplo, cerca de 11 a 18, 12 a 15 dias) ).

[0073] No entanto, o regime exato para administração dos compostos aqui descritos será, necessariamente, dependente das necessidades do sujeito individual a ser tratado, do tipo de tratamento administrado e o julgamento do médico especialista assistente. Tal como aqui utilizado, os termos “sujeito” e “paciente” inclui seres humanos e animais. Como os especialistas na técnica apreciarão, a dose de fato administrada vai depender da condição a ser tratada, da idade, saúde e peso do receptor, do tipo de tratamento concorrente, se houver, e a frequência do tratamento. Além disso, a quantidade de dosagem eficaz pode ser determinada por um especialista na técnica com base em testes de atividade empírica de rotina para medir a bioatividade dos compostos num bioensaio e, assim, determinar a dose apropriada a ser administrada.

[0074] Além disso, nos métodos da invenção, as composições podem ser administradas como um adjuvante para a terapia de plasmaferese e/ou IVIg. Por exemplo, num método exemplar da presente invenção uma composição incluindo C1-INH (por exemplo, Cinryze6) pode ser administrada a um paciente como 20000 unidades fornecidas em doses divididas (cada dose não superior a cerca de 100 U/kg) durante 10 a 20 dias como um complemento para a plasmaferese e/ou IVIg. Esse tratamento pode reduzir a taxa de AMR crônica em 3-6 meses após a interrupção do tratamento.

[0075] Em determinadas situações, os compostos (por exemplo, C1-INH) utilizados na prática da invenção podem ser administrados como composições farmacêuticas que incluem um veículo farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, a invenção inclui uma composição farmacêutica para tratar ou retardar a progressão de rejeição mediada por anticorpo (AMR) de um aloenxerto de órgãos num paciente em necessidade do mesmo, a composição incluindo um inibidor de Cl-esterase (C1-INH); um agente biologicamente ativo adicional, tal como uma preparação antilinfócito, rituximab, bortezomib, eculizumab, a imunoglobulina (Ig), ou uma combinação dos mesmos; e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0076] Tal como aqui utilizado, a expressão “veículo farmaceuticamente aceitável” inclui quaisquer e todos os solventes, diluentes, ou outro veículo líquido, auxiliares de dispersão ou de suspensão, agentes de superfície, agentes isotônicos, agentes espessantes ou emulsionantes, conservantes, ligantes sólidos, lubrificantes, agentes de enchimento e semelhantes, como adequado para a forma de dosagem particular desejada. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20º edição, A.R. Genaro et al., Parte 5, Pharmaceutical Manufacturing, pp 669-1015 (Lippincott Williams & MWilkins, Baltimore, MD/Philadelphia, PA) (2000)) divulga vários transportadores usados na formulação de composições farmacêuticas e as técnicas conhecidas para a sua preparação. Exceto na medida em que qualquer meio transportador farmacêutico convencional é incompatível com as composições aqui descritas, tais como por produção de um efeito biológico indesejável ou de outra forma interagindo de um modo prejudicial com qualquer outro componente de uma formulação que compreende os agentes ativos, a sua utilização está contemplada como estando dentro do escopo da presente invenção.

[0077] Mais especificamente, na produção de formas de dosagem sólidas, a composição farmacêutica pode ser misturada com excipientes farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos, tais como lactose, sacarose, glicose, gelatina, malte, gel de sílica, amido ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais, leite desnatado seco, óleos vegetais, de petróleo, animais ou sintéticos, cera, gordura, polióis e similares. As soluções líquidas, emulsões ou suspensões ou xaropes podem utilizar excipientes tais como água, álcoois, solução salina aquosa, dextrose aquosa, Ppolióis, glicerina,

lipídeos, fosfolipídeos, ciclodextrinas, óleos vegetais, de petróleo, animais ou sintéticos. Os supositórios podem incluir excipientes, tais como óleos vegetais, petróleo, óleos animais ou sintéticos, cera, gordura e polióis. As formulações de aerossol podem incluir os gases comprimidos adequados para este propósito, tais como oxigênio, nitrogênio e dióxido de carbono. A composição farmacêutica ou formulação pode também conter um ou mais aditivos, incluindo, sem limitação, conservantes, estabilizantes, por exemplo, estabilizadores UV, emulsionantes, edulcorantes, sais para ajustar a pressão, tampões, materiais de revestimento e antioxidantes osmóticos.

[0078] A presente invenção proporciona ainda formas de dosagem terapêuticas de liberação controlada, de liberação sustentada, ou de liberação estendida para a composição farmacêutica, em que a composição é incorporada num sistema de liberação. Esta forma de dosagem controla a liberação dos agentes ativos, de tal modo que uma forma concentração eficaz dos agentes ativos na corrente sanguínea pode ser mantida durante um período prolongado de tempo, com a concentração no sangue permanecendo relativamente constante para melhorar os resultados terapêuticos e/ou minimizar os efeitos colaterais. Além disso, um sistema de liberação controlada que fornece mínimas flutuações de pico a vale nos níveis de plasma de sangue do agente ativo da invenção.

[0079] Além disso, vários sistemas de liberação são conhecidos e podem ser usados para administrar as composições que compreendem C1-INH, ou C1I-INH em combinação com um agente biologicamente ativo, tais como a imunoglobulina (Ig), rituximab, bortezomib e/ou eculizumab, por exemplo. Além disso,

tais composições podem, por exemplo, ser encapsuladas em lipossomas, micropartículas, e microcápsulas, por exemplo.

[0080] Os métodos da presente invenção irão normalmente incluir acompanhamento médico para determinar o efeito terapêutico ou profilático provocado no paciente submetido a tratamento com os compostos e/ou composições aqui descritos.

[0081] Os resultados dos experimentos descritos no exemplo a seguir demonstram que CI1-INH derivado de plasma comercialmente disponível pode tratar ou prevenir a rejeição de transplantes de órgãos em pacientes que exibem AMR. Este exemplo é fornecido apenas para fins ilustrativos e não se destina a limitar a invenção de qualquer forma.

EXEMPLOS

[0082] Um estudo duplo-cego, piloto randomizado, controlado com placebo foi utilizado para avaliar a segurança e os efeitos de CinryzeG (inibidor da Cl-esterase [humano]) para o tratamento de rejeição aguda mediada por anticorpos em receptores de transplantes de rim em doadores sensibilizados. Os objetivos do estudo foram: (a) avaliar a segurança e tolerabilidade do Cinryze6 em pacientes transplantados renais com rejeição aguda mediada por anticorpo (AMR); (b) avaliar o efeito de CinryzeG para o tratamento de AMR aguda em pacientes de transplante renal; e (c) examinar a farmacocinética e farmacodinâmica do Cinryze6 em pacientes transplantados renais com AMR aguda.

[0083] No presente estudo, não houve interrupção do tratamento, nenhuma morte, e nenhum estudo de droga relacionados com eventos adversos graves.

[0084] Cinryze6 foi fornecido como um pó liofilizado de 500 U (C1I-INH)/frasco. Produto Cinryze6 e água estéril para injeção aprovado para distribuição comercial foram utilizados. Cada frasco de CinryzeGO foi reconstituído com água estéril para injeção. Placebo consistiu de cloreto de sódio a 0,9% para perfusão.

[0085] Dosagem. Os sujeitos receberam um total de 7 doses da droga em estudo (CinryzeO ou placebo) durante um período de 2 semanas (Figura 2): uma infusão intravenosa inicial (IV) de 5000 U de Cinryze6 (não exceder 100 U/kg) ou placebo no dia 1, seguido de 2500 U de CinryzeGO (não exceder 50 U/kg) ou placebo IV nos dias 3, 5, 7, 9, 11 e 13. Se a terapia de plasmaferese ocorreu no mesmo dia em que a dosagem da droga do estudo, droga do estudo foi administrada após a conclusão da sessão de plasmaferese.

[0086] Desenho do estudo. O estudo avaliou a segurança e efeito da CinryzeG6 no tratamento da AMR aguda em receptores de transplante de rim sensibilizados com doadores HLA (Figura 2). Para minimizar a variabilidade, o estudo foi realizado somente em instituições que usam plasmaferese e/ou imunoglobulina intravenosa (IVIg), se necessário, para dessensibilizar positividade a DSA e tratamento da AMR aguda. Sujeitos do estudo tinham um transplante de rim alcançou a função pós-transplante adequada e um primeiro (“qualificação”) episódio de AMR comprovada por biópsia com DSA concorrente identificado antes ou depois do aloenxerto renal mais atual.

[0087] Tal como ilustrado na Figura 2, as avaliações pós- tratamento foram realizadas no dia 20 e dia 90. O final do estudo foi definido como a data em que o último sujeito completou a avaliação do dia 90. Níveis de complemento e C1-INH foram avaliados em pontos de tempo especificados até o dia 20 para determinações de PK/PD. Além disso, um ponto de tempo de amostragem de PK/PD opcional foi incluído para o dia 25. Além disso, aos 6 meses pós-tratamento uma avaliação adicional foi fornecida a partir de 14 sujeitos igualmente randomizados (n = 7 placebo; n = 7 Cinryze) tratados de forma semelhante em um único centro de transplante para determinar o resultado clínico.

[0088] Administração da droga do estudo. Com base em dados pré-clínicos e clínicos disponíveis, os níveis fisiológicos de CI-INH suficientes para a inibição da via do complemento desencadeada por complexos antígeno-anticorpo são, pelo menos, 100% acima dos valores normais. Após a administração IV de 2000 U de Cinryze6 em sujeitos saudáveis, a alteração média da linha de base da atividade de C1I-INH funcional foi de aproximadamente 50-60%. Dado que l1 U de atividade C1-INH é encontrada em 1 mL de plasma, para aumentar a atividade funcional do C1I-INH por, pelo menos, 100% em pacientes com AMR aguda, uma dose de cerca de 5000 U pode ser necessária em um adulto médio. Dado que CinryzeO tem uma meia-vida de cerca de 60 horas em pacientes com HAE, as doses subsequentes de 2500 U, em dias alternados, pode manter os níveis de CI1I-INH funcionais suficientes para todo o período de dosagem. Portanto, os sujeitos randomizados para o grupo CinryzeG neste estudo irão receber uma dose de carga de 5000 U (não exceder 100 U/kg) seguindo por 2.500 U (não exceder 50 U/kg) em dias alternados durante um total de 7 doses. Este regime equilibra a natureza dependente da dose aparente de inibição da ativação do complemento desencadeada por complexos antígeno-anticorpo, enquanto minimiza o risco potencial de coagulação observado em estudos pré-clínicos e clínicos com outros compostos de C1-INH em doses > 200 U/kg.

[0089] Como estabelecido acima, um total de 7 doses de Cinryze&O ou placebo (solução de cloreto de sódio a 0,9% para infusão) foram administrados da seguinte forma: (a) uma dose inicial de 5000 U de CinryzeO (não exceder 100 U/kg) ou placebo como uma única infusão intravenosa no Dia 1; e depois (b) 2.500 U de Cinryzeo (não exceder 50 U/kg) ou placebo IV em dias alternados durante 2 semanas (dias 3, 5, 7, 9, 11 e 13). Cada dose da droga em estudo foi administrada IV a uma taxa de cerca de 1 mL (correspondendo a 100 L de CinryzeG) por minuto conforme tolerado. Portanto, a duração da infusão 5000 U (50 mL) no Dia 1 foi de aproximadamente 50 minutos e a duração das infusões 2500 U (25 ml) nos dias 3, 5, 7, 9, 11 e 13 deve ser de aproximadamente 25 minutos. Os tempos de início! e 'fim' de cada infusão da droga do estudo devem ser registrados.

[0090] Plasmaferese, plasma fresco congelado e IVIg. A terapia de plasmaferese deveria ser realizada para o episódio de qualificação da AMR. Independentemente de cronograma de plasmaferese, droga do estudo deveria ser administrada nos dias 1, 3, 5, 7, 9, 11 e 13. Além disso, como demonstrado na Figura 3, alguns pacientes receberam, se necessário, o padrão de atendimento que incluiu plasmaferese, substituição de plasma sob a forma de plasma fresco congelado (FFC), sangue, e/ou IVIg (por exemplo, cytogam, gamunex, etc.).

[0091] Farmacocinética/farmacodinâmica. No presente estudo, uma análise da farmacocinética e farmacodinâmica do CinryzeG foram realizadas em relação ao placebo. Com relação às análises farmacocinéticas, níveis funcionais de antígeno C1-INH foram determinados para sujeitos individuais. Parâmetros PK preliminares foram calculados usando os dados de concentração versus tempo corrigidos na linha de base após a última dose (Dia

13) e técnicas não compartimentais, conforme apropriado. Níveis de CI-INH funcional foram analisados em pacientes que receberam C1I-INH ou placebo ao longo de todo o curso de tempo de tratamento (Figura 4A). Como esperado, a quantidade média da coorte de C1-INH funcional corrigida para níveis basais foi maior nos pacientes que receberam C1-INH (Cinryze6O) nos dias 3, 5, 7, 9, 11 e 13. Além disso, a diferença na concentração plasmática média corrigida da linha de base de C1I-INH funcional é evidente no dia 13 quando a concentração foi medida ao longo de um curso de tempo mais curto (Figura 4B). Assim, em pacientes tratados com CinryzeO e plasmaferese (e/ou com IVIg), houve uma maior concentração de CI1-INH funcional (isto é, protease inibidora da via clássica do complemento ativa), quando comparado com o placebo (ou seja, plasmaferese (e/ou com IVIg) sozinho).

[0092] Com relação às análises farmacodinâmicas, níveis de Clq, C4, e C4a do complemento para sujeitos individuais foram avaliados. As amostras de sangue para a determinação das concentrações plasmáticas de C1-INH funcional e antigênicos e dos componentes do complemento Clq, C4, e C4a foram coletadas (Tabela 1). Se plasmaferese deveria ser executada em um dia de dosagem, amostras de sangue para análise PK/PD deveriam ser obtidas antes da plasmaferese, bem como antes da administração da droga do estudo (isto é, pós-plasmaferese), e em pontos de tempo em relação ao início da infusão da droga do estudo.

Tabela 1. Estudo dos efeitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos de Cinryze6 em relação ao Placebo

E IE EE

[0093] Com relação à Tabela 1, os pacientes CinryzeO apresentaram um aumento de inibição funcional de CI-INH e sistema do complemento clássica, onde os níveis da linha de base foram subtraídos para o cálculo da média para demonstrar o efeito global da terapia de droga do estudo em cada coorte. Comparado com o placebo, os pacientes Cinryze6 demonstraram níveis aumentados (acima dos níveis de entrada de linha de base) de ambos C1-INH antigênico e funcional no plasma, indicando uma maior concentração de CI-INH ativo e total além dos níveis que os pacientes começaram a sua dosagem de estudo. Os níveis de antígeno —C1-INH relatados são baseados numa medição da concentração de peso da proteína com conversão para U/ml, utilizando o fator de conversão de 0,067 U/ml = Img/1dL (a menos que indicado de outra forma). De fato, o intervalo não ajustado (em que os níveis basais não foram subtraídos) de C1-INH funcional foi 1,59-2,02 U/mL, no final da terapia CinryzeO. No entanto, isto não foi estatisticamente diferente do que a faixa não ajustada para pacientes tratados com placebo. No entanto, houve uma diferença de coorte perceptível quando examinados para C1-INH acima do seu nível de entrada.

[0094] Pacientes Cinryzeo apresentaram evidência de inibição sistêmica do sistema do complemento na fase fluida. Os pacientes tratados com Cinryze6 apresentaram um aumento da concentração no plasma (corrigida para os níveis de entrada da linha de base) de Clq e C4, que são proteínas da via clássica do complemento que mostram uma diminuição da concentração no plasma se a via clássica do complemento foi desinibida. No entanto, uma vez que a concentração de Clq e C4 é aumentada, isso indica um certo nível de inibição sistêmica.

[0095] Finalmente, inibição da via clássica do complemento é confirmada pela concentração plasmática reduzida de C4a, em comparação com o placebo. Normalmente, após a ativação do sistema do complemento C4 é convertido em C4a, reduzindo assim a concentração plasmática de C4. A presente análise indica que, em pacientes tratados com C1-INH exógena adicional (Cinryzeo) apresentaram um aumento na proteína funcional C1-INH que, aparentemente, levou à inibição sistêmica do sistema do complemento. Ao examinar os efeitos fisiológicos de tratamento de C1-INH, a Figura 5 revela diferenças na função renal média (ou seja, a depuração da creatinina) entre a coorte de pacientes tratados com Cinryze6 ou placebo em combinação com plasmaferese (e/ou IVIg) durante período de tempo de 13 dias.

[0096] A glomerulopatia (CG) crônica é um marcador clínico da AMR em um paciente de transplante. A Figura 6A representa tecido renal normal em seis meses. Figura 6B demonstra CG como resultado da AMR em andamento. Nos pacientes tratados com placebo, 3 de 7 apresentaram CG, enquanto que, nos pacientes tratados com CinryzeG, apenas l1 de 7 apresentou CG. Estes estudos de tecido foram confirmados por microscopia eletrônica (EM) de tecido renal obtido (Figura 7). A Figura 7A representa uma imagem normal EM de tecido renal enquanto que a Figura 7B representa uma micrografia eletrônica de tecido renal tendo CG. Examinando essas micrografias eletrônicas, determinou- se que nos pacientes tratados com placebo como adjuvante ao padrão de cuidado (plasmaferese e/ou IVIG), 3 de 7 apresentaram patologia consistente com CG, enquanto que, nos pacientes tratados com CinryzeG como um adjuvante à terapia padrão, 1 de 7 apresentou patologia consistente com CG.

[0097] Além disso, no dia 13 níveis de antígeno C1-INH e níveis de CI-INH funcional em pacientes tratados com placebo ou Cinryze(R) foram correlacionados com os resultados clínicos de 6 meses dos pacientes. A linha de base do dia 13 ajustada (ou seja, corrigida), e níveis não corrigidos de C1I-INH antígeno e funcional foram medidos em primeiro lugar (Figura 8). Os dados destas medições foram então correlacionados graficamente com os resultados clínicos de 6 meses dos mesmos pacientes (Figuras 9A a 9H). Como demonstrado nas Figuras 9A e 9B, houve uma menor incidência de CG naqueles pacientes tratados com Cinryze(R) (Figura 9B), em comparação com os tratados com placebo (Figura 9A), onde pacientes Cinryze(R) exibiram 14% CG e os pacientes que receberam placebo apresentaram 43% CG.

[0098] Aos 6 meses após tratamento também foi determinado que os pacientes demonstrando níveis antigênicos C1-INH baixos no dia 13 acima de seus níveis de entrada de linha de base também exibem a presença de CG. Assim, houve uma correlação entre a linha de base corrigida observada de antígeno C1I-INH e a presença de GC no tecido renal.

[0099] Além disso, os níveis antigênicos e funcionais de C1I-INH no soro foram esgotados por plasmaferese como demonstrado nas Figuras 10A e 10B. Por exemplo, como mostrado na Figura 10, plasmaferese diminuiu ambos os níveis médios antigênicos e funcionais de C1-INH em 17,6% (Figura 10A) e 43,3% (Figura 10B), respectivamente.

[0100] A presente invenção inclui métodos de utilização de C1-INH (por exemplo, Cinryzeo) como uma terapia e/ou terapêutica adjuvante ao tratamento padrão (ou seja,

plasmaferese e IVIg: ambos dos quais direcionam anticorpos específicos aos doadores) para o tratamento e/ou prevenção de AMR em pacientes transplantados. Um aspecto inesperado da presente invenção é que o tratamento precoce e/ou de duração de curto prazo com C1I-INH em pacientes de transplante resulta em benefício a longo prazo após a dosagem de tratamento de C1-INH ter sido descontinuada.

[0101] Além disso, o regime de dosagem forneceu benefícios inesperados. Não se sabe se os pacientes transplantados renais jamais poderiam atingir um nível de proteína funcional C1-INH suficiente para reduzir eficazmente a ativação do complemento sistemicamente ou dentro do aloenxerto de transplante. Com efeito, a dose de 20.000 unidades administrada em doses divididas ao longo de 13 dias foi selecionada. Esta dose foi satisfatória, não só clinicamente, mas também no aumento dos níveis séricos funcionais de C1-INH acima da linha de base.

[0102] Por conseguinte, o presente estudo demonstrou que, quando os pacientes de transplante renal são tratados com 20.000 Unidades de Cinryze6 ao longo de 13 dias: (a) o regime de dosagem foi bem tolerado pelos pacientes de transplante renal; (b) esses pacientes mantiveram níveis suprafisiológicos de Cl- INH, como resultado do tratamento CinryzeO; (c) tais pacientes demonstraram melhora precoce da função renal; e (d) estes pacientes demonstraram menos glomerulopatia aos 6 meses em relação ao placebo. Portanto, a metodologia de tratamento testada forneceu efeito terapêutico de longa duração contra AMR, em comparação com os tratamentos atualmente no campo.

[0103] Embora certas modalidades da presente invenção tenham sido descritas e/ou exemplificadas acima, várias outras modalidades serão evidentes para os especialistas na técnica a partir da descrição anterior. A presente invenção, por conseguinte, não é limitada às modalidades particulares descritas e/ou exemplificadas, mas é capaz de consideráveis variações e modificações sem se afastar do escopo e do espírito das reivindicações anexas.

[0104] Além disso, os termos de transição “compreendendo”, “consistindo essencialmente em” e “que consiste em”, quando utilizados nas reivindicações em anexo, na forma original e alterada, definem a reivindicação do escopo com relação aos elementos ou etapas reivindicadas adicionais na mencionadas, se houver, são excluídos do escopo das reivindicações. O termo “compreendendo” destina-se a ser inclusivo ou aberto e não exclui qualquer elemento, método, etapa ou material adicional não mencionado. O termo “consistindo em” exclui qualquer elemento, etapa ou material que não os especificados na reivindicação e, no último caso, impurezas comuns associadas com os materiais especificados. O termo “consistindo essencialmente em” limita o escopo da reivindicação aos elementos, etapas ou material especificado e aqueles que não afetam materialmente a base e novas características da invenção reivindicada. Todas as composições e métodos aqui descritos que incorporam a presente invenção podem, em modalidades alternativas, ser definidos mais especificamente por qualquer um dos termos de transição “compreendendo”, “consistindo essencialmente em” e “que consiste em”.

Claims (31)

REIVINDICAÇÕES

1. Inibidor da Cl-esterase (C1-INH), caracterizado pelo fato de que é para uso num método de tratamento de rejeição mediado por anticorpo (AMR) de um aloenxerto de órgãos num paciente em necessidade do mesmo.

2. CI-INH para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração precoce e/ou de duração a curto prazo do inibidor.

3. C1I-INH para uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o método compreende administração do inibidor numa quantidade suficiente para proporcionar efeito terapêutico de longa duração.

4, CI-INH para uso, de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que o paciente foi submetido a plasmaferese ou é atualmente submetido a plasmaferese.

5. CI-INH para uso, de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda submeter o paciente a plasmaferese.

6. CI-INH para uso, de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda a administração de plasma fresco congelado.

7. CI-INH para uso, de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda a administração intravenosa de imunoglobulina.

8. C1-INH para uso, de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda a administração de uma preparação antilinfócito, rituximab, bortezomib, eculizumab ou uma combinação dos mesmos.

9. CI-INH para uso, de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que o órgão é um órgão sólido.

10. CI1I-INH para uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o órgão sólido é selecionado a partir do grupo que consiste em rim, pâncreas, intestino, coração, pulmão, fígado e uma combinação dos mesmos.

11. CI-INH para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o órgão é o rim.

12. C1I-INH para uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda a administração intravenosa de imunoglobulina e o referido paciente foi submetido a plasmaferese ou é atualmente submetido a plasmaferese.

13. C1I-INH e um agente biologicamente ativo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em uma preparação antilinfócito, rituximab, bortezomib, eculizumab, a imunoglobulina (Ig) e uma combinação dos mesmos, caracterizado pelo fato de que é como uma preparação combinada para uso simultâneo ou sequencial num método de tratamento de rejeição mediado por anticorpo (AMR) de um aloenxerto de órgãos num paciente em necessidade do mesmo.

14. CI-INH e um agente biologicamente ativo adicional para utilização, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o agente biologicamente ativo adicional é imunoglobulina, preferencialmente, imunoglobulina intravenosa.

15. CI-INH e um agente biologicamente ativo adicional para utilização, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que o órgão é como definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 11, preferencialmente um rim.

16. CI-INH e um agente biologicamente ativo adicional para utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de que o referido paciente foi submetido a plasmaferese ou é atualmente submetido a plasmaferese.

17. CI-INH e um agente biologicamente ativo adicional para utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizado pelo fato de que referido método compreende ainda submeter o paciente a plasmaferese.

18. CI-INH e um agente biologicamente ativo adicional para utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de que o órgão é um rim, o agente biologicamente ativo adicional é imunoglobulina intravenosa e o referido paciente foi submetido a plasmaferese ou está atualmente submetido a plasmaferese.

19. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) C1-INH; e (11) um agente biologicamente ativo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em uma preparação antilinfócito, rituximab, bortezomib, eculizumab, a imunoglobulina (Ig), e uma combinação dos mesmos, em que os referidos componentes (i) e (ii) são embalados para administração simultânea ou sequencial a um paciente, opcionalmente, para usão num método de tratamento de rejeição mediada por anticorpo (AMR) de um aloenxerto de órgãos no paciente.

20. Kit, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda submeter o paciente a plasmaferese.

21. Método de tratamento de rejeição mediado por anticorpo (AMR) de um aloenxerto de órgãos num paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração precoce e/ou de duração de curto prazo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de Cl-esterase (C1-INH), em que a quantidade terapeuticamente eficaz do C1-INH é suficiente para proporcionar efeito terapêutico de longa duração.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que compreende ainda submeter o paciente a plasmaferese.

23. Método, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração de plasma fresco congelado.

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracterizado pelo fato de que compreende anda a administração de imunoglobulina intravenosa.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 24, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração de uma preparação antilinfócito, rituximab, bortezomib, eculizumab ou uma combinação dos mesmos.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 25, caracterizado pelo fato de que o órgão é um órgão sólido.

27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o órgão sólido é selecionado a partir do grupo que consiste em rim, pâncreas, intestino, coração, pulmão, fígado e uma combinação dos mesmos.

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 27, caracterizado pelo fato de que o órgão é o rim.

29. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um inibidor de Cl-esterase (CI-INH); um agente adicional biologicamente ativo; e um veículo farmaceuticamente aceitável.

30. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o agente biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em uma preparação antilinfócito, rituximab, bortezomib, eculizumab, a imunoglobulina (Ig) e uma combinação dos mesmos.

31. Método de tratamento de rejeição mediado por anticorpo (AMR) num paciente que recebe ou que tenha recebido um transplante de rim, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração de quantidades terapêuticas suficientes de imunoglobulina humana e um inibidor de C1-INH a um paciente que foi ou está atualmente submetido a plasmaferese.