ES2697174T3

ES2697174T3 - Compuestos para tratar atrofia muscular espinal

Info

Publication number: ES2697174T3
Application number: ES13747100T
Authority: ES
Inventors: Hongyan Qi; Soongyu Choi; Amal Dakka; Gary Mitchell Karp; Jana Narasimhan; Nikolai Naryshkin; Anthony A Turpoff; Marla L Weetall; Ellen Welch; Matthew G Woll; Tianle Yang; Nanjing Zhang; Xiaoyan Zhang; Xin Zhao; Luke Green; Emmanuel Pinard; Hasane Ratni
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG; PTC Therapeutics Inc
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG; PTC Therapeutics Inc
Priority date: 2012-02-10
Filing date: 2013-02-08
Publication date: 2019-01-22
Anticipated expiration: 2033-02-08
Also published as: DK2812004T3; CN104349777B; ECSP14017269A; HK1202077A1; EP3406252B1; PH12018501711A1; KR20200093066A; AR092794A1; EP3406252A1; CN108299314A; CO7061082A2; PH12014501786B1; KR102137087B1; IL233959A0; WO2013119916A2; MX2014009696A; CA2863874C; US20210276999A1; MX2022011699A; TWI585085B

Abstract

Un compuesto de fórmula (IIa1):**Fórmula** o un ácido libre, base libre, sal, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo, en donde: R1 es heterociclilo; en donde, heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes R3 y opcionalmente, por un sustituyente R4 adicional; o, en donde, heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R3; R2 es heteroarilo; en donde, heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes R6 y opcionalmente, por un sustituyente R7 adicional; Ra se selecciona, en cada caso, independientemente entre hidrógeno, halógeno o alquilo C1-8; Rb es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8 o alcoxi C1-8; Rc es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-8; R3 se selecciona, en cada caso, independientemente entre ciano, halógeno, hidroxi, oxo, alquilo C1-8, halo-alquilo C1- 8, alquil C1-8-carbonilo, alcoxi C1-8, halo-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-carbonilo, amino, alquil C1-8- amino, (alquil C1-8)2-amino, amino-alquilo C1-8, alquil C1-8-amino-alquilo C1-8, (alquil C1-8)2-amino-alquilo C1-8, amino20 alquil C1-8-amino, alquil C1-8-amino-alquil C1-8-amino, (alquil C1-8-amino-alquil C1-8)2-amino, (alquil C1-8)2-amino-alquil C1-8-amino, [(alquil C1-8)2-amino-alquil C1-8]2-amino, (alquil C1-8-amino-alquil C1-8)(alquil C1-8)amino, [(alquil C1-8)2- amino-alquil C1-8](alquil C1-8)amino, alcoxi C1-8-alquil C1-8-amino, (alcoxi C1-8-alquil C1-8)2-amino, (alcoxi C1-8-alquil C1- 8)(alquil C1-8)amino, alquil C1-8-carbonil-amino, alcoxi C1-8-carbonil-amino, hidroxi-alquilo C1-8, hidroxi-alcoxi C1-8- alquilo C1-8, hidroxi-alquil C1-8-amino, (hidroxi-alquil C1-8)2-amino o (hidroxi-alquil C1-8)(alquil C1-8)amino; R4 es cicloalquilo C3-14, cicloalquil C3-14-alquilo C1-8, cicloalquil C3-14-amino, aril-alquilo C1-8, aril-alcoxi C1-8-carbonilo, aril-sulfoniloxi-alquilo C1-8, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-8; en donde, cada caso de cicloalquilo C3-14, arilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes R5; R5 se selecciona, en cada caso, independientemente entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-8, halo-alquilo C1-8, alcoxi C1-8, halo-alcoxi C1-8, amino, alquil C1-8-amino, (alquil C1-8)2-amino o alquil C1-8-tio; R6 se selecciona, en cada caso, independientemente entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halo-alquilo C1-8, hidroxi-alquilo C1-8, alcoxi C1-8, halo-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, amino, alquil C1-8-amino, (alquil C1-8)2-amino o alquil C1-8-tio; y, R7 es cicloalquilo C3-14, cicloalquil C3-14-oxi, arilo, heterociclilo o heteroarilo.

Description

Aviso:En el plazo de nueve meses a contar desde la f la mención de concesión de la patente europea, de Patentes a la patente concedida. La oposició considerará como formulada una vez que se ha Convenio sobre Concesión de Patentes Europea ^{N mero de publicaci n:}

a de publicación en el Boletín Europeo de Patentes, de lquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea eberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del DES Compuestos para tratar atrofia muscular espinal

Introducción

En el presente documento se proporcionan compuesto atrofia muscular espinal.

Antecedentes

La atrofia muscular espinal (AME), en su sentido más a y adquiridas del sistema nervioso central (SNC) caracte la médula espinal y el tronco encefálico que causa de AME es causada por mutaciones en el gen de la neur amplio intervalo de gravedad que afecta desde lactante 97).

La AME infantil es la forma más grave de este tras muscular, tono muscular deficiente, llanto débil, coje acumulación de secreciones en los pulmones o la garg las infecciones de las vías respiratorias. Las piernas desarrollo, tales como levantar la cabeza o sentarse, n síntomas, más corta es la esperanza de vida. A med aparecen poco después. Las formas graves de la enf conocida. La evolución de la AME está directamente re motoras y la gravedad resultante de la debilidad. Lo sucumben a enfermedades respiratorias debido a la niños con formas más leves de AME viven mucho más especialmente aquellos en el extremo más grave del e dividido en los siguientes cinco grupos.

(a) La AME de tipo 0 (AME in utero) es la forma más Habitualmente, el primer síntoma de la AME de tipo 0 e primera vez entre las 30 y 36 semanas de embarazo. movimiento y tienen dificultades para tragar y respirar.

(b) La AME de tipo 1 (AME infantil o enfermedad de We meses. Esta forma de AME también es muy grave. Lo muerte generalmente se produce dentro de los primeros (c) La AME de tipo 2 (AME intermedia) tiene una eda capacidad de sentarse sin ayuda, pero nunca se pone depende en gran medida del grado de afectación respir (d) La AME de tipo 3 (AME juvenil o enfermedad de Ku 18 meses. Los individuos con AME de tipo 3 pueden evolución de su de enfermedad, pero a menudo queda edad adulta.

(e) La AME de tipo 4 (AME de aparición en adultos). La en la lengua, las manos o los pies, a continuación pr adultos es mucho más lenta y tiene poco o ningún impa El gen SMN ha sido mapeado por análisis de ligamie humanos, esta región contiene una duplicación invertid como resultado dos copias casi idénticas del gen SM deleción de la copia telomérica del gen (SMN1) en am función del gen SMN1. Sin embargo, todos los pacie número de copias del gen SMN2 en los pacientes c gravedad de la enfermedad; es decir, los pacientes embargo, el SMN2 es incapaz de compensar complet empalme alternativo del exón 7 causado por una mut Como resultado, la mayoría de los transcritos produc codifican una proteína Smn truncada que tiene una funci Se cree que la proteína Smn desempeña un papel en función bien caracterizada de mediar en el ensamblaj IPCIÓN

omposiciones de los mismos y usos con ellos para tratar

lio, describe una colección de enfermedades hereditarias adas por una pérdida progresiva de neuronas motoras en ad muscular y atrofia muscular. La forma más común de motora de la supervivencia (SMN) y se manifiesta en un asta adultos (Crawford y Pardo, Neurobiol. Dis., 1996, 3:

no neurodegenerativo. Los síntomas incluyen debilidad o tendencia a caer, dificultad para succionar o tragar, a, dificultades para alimentarse y mayor susceptibilidad a nden a ser más débiles que los brazos y los hitos del pueden alcanzar. En general, cuanto antes aparecen los que las células neuronales se deterioran, los síntomas edad son mortales y ninguna de las formas tiene cura ionada con la tasa de deterioro de las células neuronales lactantes con una forma grave de AME con frecuencia ilidad en los músculos que soportan la respiración. Los po, aunque pueden necesitar un amplio soporte médico, ctro. El espectro clínico de los trastornos de AME se ha

ave de la enfermedad y comienza antes del nacimiento. n movimiento reducido del feto que puede observarse por espués del nacimiento, estos recién nacidos tienen poco

ig-Hoffmann) normalmente presenta síntomas entre 0 y 6 acientes nunca adquieren la capacidad de sentarse, y la años sin asistencia respiratoria.

e aparición a los 7-18 meses. Los pacientes alcanzan la e pie o caminan sin ayuda. El pronóstico en este grupo ia.

lberg-Welander) generalmente se diagnostica después de minar independientemente en algún momento durante la onfinados en una silla de ruedas durante la juventud o la

bilidad habitualmente comienza en la adolescencia tardía esa a otras zonas del cuerpo. La evolución de AME en sobre la esperanza de vida.

a una región compleja en el cromosoma 5q. En seres e aproximadamente 500 mil pares de bases (kb) que da La AME es causada por una mutación inactivadora o la cromosomas, lo que da como resultado la pérdida de la conservan la copia centromérica del gen (SMN2), y el AME generalmente se correlaciona inversamente con la AME menos grave tienen más copias de SMN2. Sin ente la pérdida de la función de SMN1 debido al corte y ón de C a T traduccionalmente silenciosa en el exón 7. s a partir de SMN2 carecen del exón 7 (SMN2 A7), y alterada y se degrada rápidamente.

procesamiento y el metabolismo del ARN, teniendo una de una clase específica de complejos de ARN-proteína denominados snRNP. La Smn puede tener otras funci prevención de la degeneración selectiva de las neurona En la mayoría de los casos, la AME se diagnostica ba las copias del exón 7 en el gen SMN1, según lo aproximadamente el 5 % de los casos, la AME es cau SMN1 o distintas de la deleción de todo el exón 7 en el tales casos, cuando la prueba del gen SMN1 no es f anomalía, se pueden indicar otras pruebas tales como u La atención médica para pacientes con AME en la act respiratoria, nutricional y de rehabilitación; no se con enfermedad. El tratamiento actual para la AME consi secundarios de la pérdida crónica de la unidad motora.

1 es la prevención y el tratamiento temprano de los pro la mayoría de los casos. Aunque algunos lactantes afe tipo 1 tienen una esperanza de vida de menos de dos a Se han desarrollado varios modelos en ratón de SMA.

2005, 14: 845) porta tanto el gen SMN2 como varias características fenotípicas de la AME de tipo 1. El mode de SMN2 como para la evaluación de la función mot (Jackson Laboratory, cepa n.°: 008714) proporciona un tienen niveles reducidos tanto de ARNm de SMN2 d fenotipo del ratón con alelo C/C tiene el gen SMN2 y empalme alternativo, pero no presenta debilidad muscu estudios de expresión de SMN2.

Como resultado de una mejor comprensión de la bas varias estrategias para el tratamiento, pero ninguna ha La sustitución génica de SMN1, usando vectores de su SMN1+/+ diferenciadas, han demostrado eficacia en mo determinar la seguridad y la respuesta inmunitaria y par neonatal antes de que estos enfoques puedan aplicarse La corrección del corte y empalme alternativo de SM ácidos nucleicos sintéticos como agentes terapéuticos: ( de secuencia en el pre-ARNm de SMN2 y modifican generación de ARNm de SMN2 de longitud completa (P Nature, 2011, 478: 123) y (ii) moléculas de ARN de co ARN completamente funcional que sustituye al fragmen de SMN1 de longitud completa (Coady y Lorson, J Neur Otros enfoques que están siendo explorados incluyen l mejoran la función de Smn residual o compensan la p mejoran la expresión de la proteína Smn estabilizada lectura traduccional del codón de terminación aberrant central y son tóxicos después de una dosificación repe tales como la aclarrubicina, aumentan la proteína Smn estos fármacos prohíbe el uso a largo plazo en pacient el tratamiento de AME incluyen activadores de la transc (“HDAC”) (p. ej., butiratos, ácido valproico e hidroxiure terminal del ARNm RG3039 de Repligen), concebidos gen SMN2. Sin embargo, el uso de inhibidores de HDA de la AME y puede dar como resultado un aumento g problemas de seguridad en seres humanos.

En un enfoque alternativo, se han seleccionado agente Dichas estrategias no pretenden aumentar la producció su lugar, están siendo exploradas para proteger las neu Un sistema diseñado para identificar compuestos que a partir del gen SMN2 y ciertos compuestos de benzoo descritos en la solicitud internacional PCT/US2009/00 publicación internacional número WO2009/151546 y sistema diseñado para identificar compuestos que pro s en las neuronas motoras, sin embargo, su papel en la otoras no está bien establecido.

dose en los síntomas clínicos y por la ausencia de todas erminado por las pruebas genéticas. Sin embargo, en a por mutaciones distintas de la deleción de todo el gen n SMN1, algunas conocidas y otras aún no definidas. En tible o la secuencia del gen SMN1 no muestra ninguna electromiografía (EMG) o una biopsia muscular.

idad se limita a la terapia de apoyo que incluye atención ningún fármaco que aborde la causa subyacente de la en la prevención y la atención integral de los efectos principal problema de atención integral en la AME de tipo mas pulmonares, que son la causa principal de muerte en dos por AME llegan a ser adultos, aquellos con AME de .

particular, el modelo SMNA7 (Le et al., Hum. Mol. Genet., pias del ADNc de SMN2A7 y recapitula muchas de las de SMNA7 puede usarse tanto para estudios de expresión y la supervivencia. El modelo en ratón con alelo C/C delo de enfermedad AME menos grave, con ratones que ngitud completa (SMN2 LC) como de proteína Smn. El gen híbrido mSmn1-SMN2 que experimenta un corte y manifiesta. El modelo en ratón con alelo C/C se usa para

enética y la fisiopatología de la AME, se han explorado ostrado aún éxito en la clínica.

istro virales, y la sustitución celular, usando células madre os animales de AME. Se necesita más investigación para bordar el requisito para el inicio del tratamiento en la fase los seres humanos.

en células cultivadas también se ha conseguido usando ligonucleótidos antisentido que se dirigen a los elementos resultado de la reacción de corte y empalme hacia la sini et al., Sci. Transl. Med., 2011, 3: 72ra18; y, Hua et al., y empalme en trans que proporcionan una secuencia de mutante durante el corte y empalme y generan un ARNm i., 2010, 30: 126).

úsqueda de fármacos que aumentan los niveles de Smn, ida de Smn. Se ha demostrado que los aminoglucósidos oducida a partir del ARNm de SMN2 A7 al promover la pero tienen una mala penetración en el sistema nervioso . Se ha demostrado que los agentes quimioterapéuticos, n el cultivo celular; sin embargo, el perfil de toxicidad de con AME. Algunos fármacos en investigación clínica para ción, tales como los inhibidores de la histona desacetilasa y estabilizantes de ARNm (inhibidor de la desprotección a aumentar la cantidad de ARN total transcrito a partir del o estabilizantes de ARNm no aborda la causa subyacente al de la transcripción y la expresión génica con posibles

europrotectores tales como olesoxime para investigación. e Smn funcional para el tratamiento de AME, sino que, en as motoras deficientes en Smn de la neurodegeneración. entan la inclusión del exón 7 de SMN en ARN transcrito a ol y benzoisoxazol identificados de este modo han sido 8 presentada el 27 de mayo de 2009 (publicada como licación estadounidense número US2011/0086833). Un en una proteína Smn estabilizada a partir de ARNm de SMN2 A7 y ciertos compuestos de isoindolinona i internacional PCT/US2009/004625 presentada el 13 d número WO2010/019236 y la publicación estadouniden A pesar del progreso realizado en la comprensión de la una necesidad de identificar compuestos que altere enfermedades neurológicas infantiles más devastadora Resumen

En un aspecto, en el presente documento se proporcion icados de este modo se ha descrito en la solicitud osto de 2009 (publicada como publicación internacional úmero US2011/0172284).

e genética y la patofisiología de la AME, sigue existiendo evolución de la atrofia muscular espinal, una de las

ompuestos de fórmula (IIa1):

o una forma de los mismos como se describen en el pr define en el presente documento. En una realización, farmacéutica que comprende un compuesto de fórm presente documento y un portador, excipiente o di específica, en el presente documento se proporciona se describe en el presente documento o una compo espinal (AME).

La AME es causada por deleción o mutación del gen neuronas motoras deficientes en Smn. Aunque los s pequeña cantidad de proteína Smn funcional expresad de Smn que se habría expresado a partir del gen SM usos descritos en el presente documento se basan,

compuesto de fórmula (IIa1) aumenta la inclusión del minigén SMN2. El minigén reproduce la reacción de como resultado que se salte el exón 7 en la mayoría d fórmula (IIa1) o una forma de los mismos, como se des la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se tr descubierto que un compuesto de fórmula (IIa1) aum transcribe a partir de un minigén SMN1. De este modo, como se describen en el presente documento puede ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1.

En una realización específica, en el presente document de los mismos como se describen en el presente docu 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del documento se proporcionan compuestos de fórmula ( presente documento que pueden usarse para modular a partir del gen SMN1. En aún otra realización, en el (IIa1) o una forma de los mismos como se describen e inclusión del exón 7 de SMN1 y SMN2 en ARNm respectivamente.

En otro aspecto, en el presente documento se proporci mismo para tratar la a Me . El compuesto de fórmula (IIa sujeto humano en una composición farmacéutica. E proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IIa1) p del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a compuestos de fórmula (IIa1) mejoran la inclusión del SMN2 y aumenta los niveles de proteína Smn producid tratar la AME en un sujeto humano que lo necesita.

En el presente documento se describen cebadores y/o (p. ej., cebadores de SMN tales como las SEQ ID nO: SMN tales como las SEQ ID NO: 3 o 10) y el uso de es te documento en donde R¹, R², R^a, R^by R^cson como se l presente documento se proporciona una composición IIa1) o una forma del mismo como se describe en el nte farmacéuticamente aceptable. En una realización mpuesto de fórmula (IIa1) o una forma del mismo como n farmacéutica del mismo para tratar atrofia muscular

1, que da como resultado la degeneración selectiva de s humanos conservan varias copias del gen SMN2, la partir de SMN2 no compensa completamente la pérdida os compuestos, las composiciones de los mismos y los rte, en el descubrimiento de los solicitantes de que un 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir de un y empalme alternativo del exón 7 de SMN2, lo que da transcritos de SMN2. De este modo, los compuestos de en el presente documento, pueden usarse para modular ribe a partir del gen SMN2. Los solicitantes también han la inclusión del exón 7 de SMN1 en el ARNm que se ompuestos de fórmula (IIa1) o una forma de los mismos rse para modular la inclusión del exón 7 de SMN1 en

proporcionan compuestos de fórmula (IIa1) o una forma o que pueden usarse para modular la inclusión del exón SMN2. En otra realización específica, en el presente o una forma de los mismos como se describen en el clusión del exón 7 de SMN1 en ARNm que se transcribe nte documento se proporcionan compuestos de fórmula presente documento que pueden usarse para modular la se transcribe a partir de los genes SMN1 y SMN2,

l uso de un compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del una forma del mismo se administra preferiblemente a un realización específica, en el presente documento se ratar la AME, en donde el compuesto mejora la inclusión ir del gen SMN2. Sin estar limitados por la teoría, los 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen artir del gen SMN2, y, de este modo, puede usarse para

das descritos a continuación en los ejemplos biológicos 8, 11 o 13, y/o las SEQ ID NO: 2, 9 o 12, y/o sondas de badores y/o sondas. En el presente documento también se describe una secuencia de nucleótidos aislada que el presente documento también se describe una secue SEQ ID NO: 1, 2, 3, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13. En el nucleótidos aislada que consiste en la SEQ ID NO: 1, 2, La cantidad de ARNm que se transcribe a partir del ge SMN2 puede usarse como biomarcador para AME, tal ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el como biomarcador para tratar a un paciente con un co paciente puede ser un paciente con AME. El paciente p La cantidad de ARNm que se transcribe a partir del ge SMN2 así como la cantidad de ARNm que se transcribe SMN1 y/o SMN2 pueden usarse como biomarcadore describe en el presente documento. El paciente pue paciente con AME.

Uno o varios cebadores de SMN y/o una sonda de ensayos, tales como PCR (p. ej., qPCR), amplificación y/o RT-qPCR) para evaluar y/o cuantificar la cantidad SMN2 e incluye o no el exón 7 de SMN1 y/o SMN2.

Un cebador y/o sonda descrito a continuación en los e SEQ ID NO: 1, 7, 8, 11 o 13 y/o las SEQ ID NO: 2, 9 o puede usarse en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-q círculo rodante, transferencia de Northern o transfere continuación en los ejemplos biológicos), para determin forma del mismo) mejora la inclusión del exón 7 de SM Un cebador y/o sonda descrito a continuación en los e SEQ ID NO: 1, 7, 8, 11 o 13 y/o las SEQ ID NO: 2, 9 o puede usarse en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-q círculo rodante, transferencia de Northern o transfere continuación en los ejemplos biológicos), para determin forma del mismo) mejora la inclusión del exón 7 de SM Un cebador y/o sonda descrito a continuación en los e SEQ ID NO: 1, 7, 8, 11 o 13 y/o las SEQ ID NO: 2, 9 o puede usarse en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-q círculo rodante, transferencia de Northern o transfere continuación en los ejemplos biológicos), para determin forma del mismo) mejora la inclusión del exón 7 de SM SMN1 y/o SMN2.

Un cebador y/o sonda descrito a continuación en los e SEQ ID NO: 7, 11 o 13 y/o las SEQ ID NO: 9 o 12, y/ usarse en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-qPCR, R rodante, transferencia de Northern o transferencia continuación en los ejemplos biológicos), para supervi SMN2 e incluye el exón 7 de SMN2 en la muestra de paciente puede no ser un paciente con AME.

Un cebador y/o sonda descrito a continuación en los e SEQ ID NO: 7, 11 o 13 y/o las SEQ ID NO: 9 o 12, y/ usarse en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-qPCR, R rodante, transferencia de Northern o transferencia continuación en los ejemplos biológicos), para supervi SMN1 e incluye el exón 7 de SMN1 en la muestra de paciente puede no ser un paciente con AME.

Un cebador y/o sonda descrito a continuación en los e SEQ ID NO: 7, 11 o 13 y/o las SEQ ID NO: 9 o 12, y/ usarse en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-qPCR, R rodante, transferencia de Northern o transferencia continuación en los ejemplos biológicos), para supervi SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o S paciente con AME. El paciente puede no ser un pacient rende la SEQ ID NO: 1, 2, 3, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13. En de nucleótidos aislada que consiste esencialmente en la nte documento también se describe una secuencia de , 8, 9, 10, 11, 12 o 13.

N1 y/o el gen SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o o se describe en el presente documento. La cantidad de 2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 puede usarse esto, tal como se describe en el presente documento. El no ser un paciente con AME.

N1 y/o el SMN2 y puede incluir el exón 7 de SMN1 y/o artir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de ra tratar a un paciente con un compuesto, tal como se er un paciente con AME. El paciente puede no ser un

descritos en el presente documento pueden usarse en círculo rodante y RT-PCR (p. ej., RT-PCR de punto final RNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el gen

los biológicos (p. ej., cebadores de SMN tales como las y/o sondas de SMN tales como las SEQ ID NO: 3 o 10) RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación por de Southern (p. ej., un ensayo tal como se describe a un compuesto (p. ej., un compuesto de fórmula (I) o una ARNm que se transcribe a partir de un gen SMN2.

los biológicos (p. ej., cebadores de SMN tales como las y/o sondas de SMN tales como las SEQ ID NO: 3 o 10) RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación por de Southern (p. ej., un ensayo tal como se describe a un compuesto (p. ej., un compuesto de fórmula (I) o una ARNm que se transcribe a partir de un gen SMN1.

los biológicos (p. ej., cebadores de SMN tales como las y/o sondas de SMN tales como las SEQ ID NO: 3 o 10) RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación por de Southern (p. ej., un ensayo tal como se describe a un compuesto (p. ej., un compuesto de fórmula (I) o una /o SMN2 en ARNm que se transcribe a partir de un gen

los biológicos (p. ej., cebadores de SMN tales como las das de SMN tales como las SEQ ID NO: 3 o 10) puede R de punto final, PCR, qPCR, amplificación por círculo Southern (p. ej., un ensayo tal como se describe a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen aciente. El paciente puede ser un paciente con AME. El

los biológicos (p. ej., cebadores de SMN tales como las das de SMN tales como las SEQ ID NO: 3 o 10) puede R de punto final, PCR, qPCR, amplificación por círculo Southern (p. ej., un ensayo tal como se describe a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen en la muestra de un paciente. El paciente puede ser un n AME.

Un cebador y/o sonda descrito a continuación en los eje SEQ ID NO: 7, 8, 11 o 13 y/o las SEQ ID NO: 9 o 12, y/o usarse en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT-rodante, transferencia de Northern o transferencia de continuación en los ejemplos biológicos), para supervis compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo). El paci ser un paciente con AME.

En el presente documento se describe un procedimiento fórmula (I) descrito en el presente documento) puede m transcribe a partir del gen SMN2, que comprende (a) p minigén SMN2 descrito en el presente documento o en la 13 de agosto de 2009 (publicada como publicación estadounidense número US2011/0172284 en presencia descrito en el presente documento) con uno o varios SEQ ID NO: 1 y/o 2) junto con componentes aplicables final, qPCR o amplificación por círculo rodante; y (b) de minigén e incluye el exón 7 del SMN2, en donde (1) un a del minigén e incluye el exón 7 de SMN2 en presencia d transcribe a partir del minigén e incluye el exón 7 de S mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que ningún cambio sustancial en la cantidad de ARNm que SMN2 en presencia del compuesto con respecto a la c incluye el exón 7 de SMN2 en ausencia del compuesto in SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2.

En el presente documento también se describe un pr compuesto de fórmula (I) descrito en el presente docum ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1, que co partir de un minigén SMN1 descrito en la solicitud interna 2009 (publicada como publicación internacional número US2011/0172284 en presencia de un compuesto (p.

documento) con uno o varios cebadores descritos en el componentes aplicables para, p. ej., RT-PCR, RT-qPCR círculo rodante; y (b) detectar la cantidad de ARNm que SMN1, en donde (1) un aumento en la cantidad de ARN de SMN1 en presencia del compuesto con respecto a la incluye el exón 7 de SMN1 en ausencia del compuesto i SMN1 en ARNm que se transcribe a partir del gen SM cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigén con respecto a la cantidad de ARNm que se transcribe a del compuesto indica que el compuesto no mejora la inc partir del gen SMN1.

En el presente documento también se describe un pr compuesto de fórmula (I) descrito en el presente docum ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2, que co partir de un minigén SMN2 descrito en el presente docu presentada el 13 de agosto de 2009 (publicada com publicación estadounidense número US2011/0172284

fórmula (I) descrito en el presente documento) con una s 3 o 10) junto con componentes aplicables para, p. ej., amplificación por círculo rodante y, según sea aplicable, t detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir aumento en la cantidad de ARNm que se transcribe a p del compuesto con respecto a la cantidad de ARNm qu SMN2 en ausencia del compuesto indica que el compue se transcribe a partir del gen SMN2; y (2) ningún cambio transcribe a partir del minigén e incluye el exón 7 de SM de ARNm que se transcribe a partir del minigén e incluye el compuesto no mejora la inclusión del exón 7 de SMN2

En el presente documento se describe un procedimiento fórmula (I) descrito en el presente documento) puede m transcribe a partir del gen SMN1, que comprende (a) p minigén SMN1 descrito en la solicitud internacional P os biológicos (p. ej., cebadores de SMN tales como las das de SMN tales como las SEQ ID NO: 3 o 10) puede R de punto final, PCR, qPCR, amplificación por círculo outhern (p. ej., un ensayo tal como se describe a respuesta de un paciente a un compuesto (p. ej., un puede ser un paciente con AME. El paciente puede no

a determinar si un compuesto (p. ej., un compuesto de rar la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se r en contacto ARNm que se transcribe a partir de un licitud internacional PCT/US2009/004625, presentada el ternacional número WO2010/019236) o publicación un compuesto (p. ej., un compuesto de fórmula (I) badores descritos en el presente documento (p. ej., a, p. ej., RT-PCR, RT-qPCR, PCR, RT-PCR de punto tar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del ento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir ompuesto con respecto a la cantidad de ARNm que se en ausencia del compuesto indica que el compuesto ranscribe a partir del gen SMN2; y (2) ningún cambio o transcribe a partir del minigén e incluye el exón 7 de ad de ARNm que se transcribe a partir del minigén e que el compuesto no mejora la inclusión del exón 7 de

dimiento para determinar si un compuesto (p. ej., un o) puede mejorar la inclusión del exón 7 de SMN1 en ende (a) poner en contacto ARNm que se transcribe a al PCT/US2009/004625, presentada el 13 de agosto de O2010/019236) o publicación estadounidense número un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente sente documento (p. ej., SEQ ID NO: 1 y/o 2) junto con CR, RT-PCR de punto final, qPCR o amplificación por transcribe a partir del minigén e incluye el exón 7 del ue se transcribe a partir del minigén e incluye el exón 7 tidad de ARNm que se transcribe a partir del minigén e ca que el compuesto mejora la inclusión del exón 7 de y (2) ningún cambio o ningún cambio sustancial en la ncluye el exón 7 de SMN1 en presencia del compuesto tir del minigén e incluye el exón 7 de SMN1 en ausencia ón del exón 7 de SMN1 en ARNm que se transcribe a

dimiento para determinar si un compuesto (p. ej., un o) puede mejorar la inclusión del exón 7 de SMN2 en ende (a) poner en contacto ARNm que se transcribe a to o en la solicitud internacional PCT/US2009/004625, publicación internacional número WO2010/019236) o presencia de un compuesto (p. ej., un compuesto de descrita en el presente documento (p. ej., s Eq ID NO: PCR, RT-qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, sferencia de Northern o transferencia de Southern; y (b) minigén e incluye el exón 7 del SMN2, en donde (1) un del minigén e incluye el exón 7 de SMN2 en presencia transcribe a partir del minigén e incluye el exón 7 de mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que ngún cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se en presencia del compuesto con respecto a la cantidad exón 7 de SMN2 en ausencia del compuesto indica que RNm que se transcribe a partir del gen SMN2.

a determinar si un compuesto (p. ej., un compuesto de rar la inclusión del exón 7 de SMN1 en ARNm que se r en contacto ARNm que se transcribe a partir de un S2009/004625, presentada el 13 de agosto de 2009 (publicada como publicación internacional número

US2011/0172284 en presencia de un compuesto (p.

documento) con una sonda descrita en el presente docu aplicables para, p. ej., RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR de p según sea aplicable, transferencia de Northern o transfer se transcribe a partir del minigén e incluye el exón 7 del que se transcribe a partir del minigén e incluye el exón cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigén indica que el compuesto mejora la inclusión del exón 7 de y (2) ningún cambio o ningún cambio sustancial en la c incluye el exón 7 de SMN1 en presencia del compuesto partir del minigén e incluye el exón 7 de SMN1 en ause inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcrib

En el presente documento se describe un procedimiento fórmula (I) descrito en el presente documento) puede m transcribe a partir del gen SMN2, que comprende (a) p minigén SMN2 descrito en el presente documento o en la 13 de agosto de 2009 (publicada como publicació estadounidense número US2011/0172284 en presenci descrito en el presente documento) con uno o varios ceb el presente documento (p. ej., SEQ ID NO: 3 o 10) junt qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificació de Northern o transferencia de Southern; y (b) detectar la incluye el exón 7 del SMN2, en donde (1) un aumento en e incluye el exón 7 de SMN2 en presencia del compuest partir del minigén e incluye el exón 7 de SMN2 en au inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcr cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se trans presencia del compuesto con respecto a la cantidad de exón 7 de SMN2 en ausencia del compuesto indica que ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2.

En el presente documento también se describe un pr compuesto de fórmula (I) descrito en el presente docu ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1, que co partir de un minigén SMN1 descrito en la solicitud interna 2009 (publicada como publicación internacional número US2011/0172284 en presencia de un compuesto (p.

documento) con uno o varios cebadores (p. ej., SEQ ID (p. ej., S^eQ ID NO: 3 o 10) junto con componentes apli final, PCR, qPCR, amplificación por círculo rodante y, se de Southern; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se t en donde (1) un aumento en la cantidad de ARNm que SMN1 en presencia del compuesto con respecto a la c incluye el exón 7 de SMN1 en ausencia del compuesto SMN1 en ARNm que se transcribe a partir del gen SM cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigén con respecto a la cantidad de ARNm que se transcribe a del compuesto indica que el compuesto no mejora la inc partir del gen SMN1.

En el presente documento también se describen kits que en los ejemplos biológicos (p. ej., cebadores de SMN tale 2, 9 o 12, y/o sondas de s Mn tales como las SEQ ID NO:

Breve descripción de las figuras

La figura 1, mencionada en el ejemplo biológico 1, es un A, que produce dos transcritos de ARNm cortados y completa que contiene el exón 7 y un ARNm A7 que ca exón 7 de SMN2-A después del residuo nucleico 48 s nucleótido también puede seleccionarse a partir de citosi T) después del residuo nucleico 48, el ARNm de longitud abierto de lectura de SMN, mientras que el ARNm A7 ti mediante la palabra «Stop».

010/019236) o publicación estadounidense número un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente nto (p. ej., SEQ ID NO: 3 o 10) junto con componentes to final, PCR, qPCR, amplificación por círculo rodante y, ia de Southern; y (b) detectar la cantidad de ARNm que N1, en donde (1) un aumento en la cantidad de ARNm e SMN1 en presencia del compuesto con respecto a la incluye el exón 7 de SMN1 en ausencia del compuesto N 1 en ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1; idad de ARNm que se transcribe a partir del minigén e n respecto a la cantidad de ARNm que se transcribe a a del compuesto indica que el compuesto no mejora la partir del gen SMN2.

ra determinar si un compuesto (p. ej., un compuesto de rar la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se er en contacto ARNm que se transcribe a partir de un licitud internacional PCT/US2009/004625, presentada el nternacional número WO2010/019236) o publicación e un compuesto (p. ej., un compuesto de fórmula (I) res (p. ej., SEQ ID NO: 1 o 2) y/o una sonda descrita en con componentes aplicables para, p. ej., RT-PCR, RT-or círculo rodante y, según sea aplicable, transferencia ntidad de ARNm que se transcribe a partir del minigén e cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigén on respecto a la cantidad de ARNm que se transcribe a cia del compuesto indica que el compuesto mejora la a partir del gen SMN2; y (2) ningún cambio o ningún e a partir del minigén e incluye el exón 7 de SMN2 en Nm que se transcribe a partir del minigén e incluye el ompuesto no mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en

dimiento para determinar si un compuesto (p. ej., un to) puede mejorar la inclusión del exón 7 de SMN1 en rende (a) poner en contacto ARNm que se transcribe a nal PCT/US2009/004625, presentada el 13 de agosto de O2010/019236) o publicación estadounidense número un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente 1 o 2) y/o una sonda descrita en el presente documento les para, p. ej., RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR de punto sea aplicable, transferencia de Northern o transferencia scribe a partir del minigén e incluye el exón 7 del SMN1, transcribe a partir del minigén e incluye el exón 7 de dad de ARNm que se transcribe a partir del minigén e ica que el compuesto mejora la inclusión del exón 7 de y (2) ningún cambio o ningún cambio sustancial en la incluye el exón 7 de SMN1 en presencia del compuesto tir del minigén e incluye el exón 7 de SMN1 en ausencia ión del exón 7 de SMN1 en ARNm que se transcribe a

prenden un cebador y/o sonda descritos a continuación omo las SEQ ID NO: 1, 7, 8, 11 o 13 y/o las SEQ ID NO: o 10) y el uso de los mismo.

ujo esquemático de la construcción del minigén SMN2-palmados de forma alternativa: un ARNm de longitud e del exón 7. El nucleótido de adenina insertado en el epresenta mediante la letra «A». Como alternativa, el o timina. Debido a la inserción de un nucleótido (A, C o pleta no contiene un codón de terminación en el marco e un codón de terminación en el exón 8 que se indica La figura 2, mencionada en el ejemplo biológico 1, pr construcción del minigén SMN2-A SEQ ID NO: 21 (figura las siguientes sub-secuencias:

1-70: 5'UTR (deg);

71-79: exón 6: codón de inicio y sitio de BamHI (atgggatc 80-190: exón 6;

191-5959: intrón 6;

5960-6014: exón 7 con el inserto del nucleótido de adeni 6015-6458: intrón 7;

6459-6481: parte del exón 8;

6482-8146: sitio de BamHI (secuencia en el extremo 5' codón 2 (sin codón de iniciación), sitio de NotI (secuencia 8147-8266: 3'UTR (deg).

Para generar la versión SMN1 del minigén, el sexto nucl del minigén SMN2-A se cambia a citosina usando muta minigén SMN2-A, la construcción del minigén SMN1 tien nucleico 48 del exón 7. La construcción del minigén nucleótido insertado en la construcción del minigén S puede seleccionarse como alternativa entre citosina o tim La figura 3, mencionada en el ejemplo biológico 2, muest SMN2 en células tratadas con concentraciones creciente durante un periodo de 24 h. Los niveles de ARNm del

PCR cuantitativa de transcripción inversa (RT-qPCR). El muestras tratadas con compuesto se normalizó respecto gráficamente como una función de la concentración de c La figura 4, mencionada en el ejemplo biológico 3, mue en fibroblastos de un paciente con AME de tipo 1 tratad 4a) y el compuesto 170 (figura 4b) durante un periodo de y A7 se cuantificaron usando RT-qPCR. Los niveles de tratadas con compuesto se normalizaron respecto a aqu gráficamente como una función de la concentración de c La figura 5, mencionada en el ejemplo biológico 4, mue en fibroblastos de un paciente con AME de tipo 1 tratad 5a) y el compuesto 170 (figura 5b) durante un periodo amplificaron usando PCR de punto final de transcripció usando electroforesis en gel de agarosa. Las bandas longitud completa y A7 respectivamente. La intensida presente en la muestra.

La figura 6, mencionada en el ejemplo biológico 5, mue (tanto en el gen SMN2 como en el gen Smn1-SMN2 de de AME en ratón con alelo C/C que resulta del tratamien compuesto 6 (figura 6a) y el compuesto 170 (figura 6b).

cuantificaron usando RT-qPCR, la cantidad de ARNm de y se calcularon cantidades fraccionales de SMN2 de long La figura 7, mencionada en el ejemplo biológico 6, mue (tanto en el gen SMN2 como en el gen Smn1-SMN2 de de AME en ratón con alelo C/C que resulta del tratami (figura 7a) y el compuesto 170 (figura 7b). Los ARNm d RT-PCR. Los productos de PCR se separaron usando inferior corresponden al ARNm de SMN2 de longitud co es proporcional a la cantidad de ARN presente en la mue iona la secuencia de ADN del minigén a partir de la Como se muestra en la figura 2b, se pueden encontrar

A» (posición 6008);

cuencia codificante de luciferasa que comienza con el el extremo 3'), codón de terminación TAA; y

o del exón 7 (un residuo de timina) de la construcción sis dirigida. De este modo, similar a la construcción del solo residuo de adenina insertado después del residuo 1 se conoce como SMN1-A. De manera similar, el después del residuo nucleico 48 del exón 7 también

corrección del corte y empalme alternativo del minigén l compuesto 6 (figura 3a) y el compuesto 170 (figura 3b) n s MN2 de longitud completa se cuantificaron usando l de ARNm del minigén SMN2 de longitud completa en uel en muestras tratadas con vehículo y se representó esto.

la corrección del corte y empalme alternativo de SMN2 on concentraciones crecientes del compuesto 6 (figura h. Los niveles de ARNm de SMN2 de longitud completa Nm de SMN2 de longitud completa y A7 en muestras en muestras tratadas con vehículo y se representaron esto.

la corrección del corte y empalme alternativo de SMN2 on concentraciones crecientes del compuesto 6 (figura h. Los ARNm de SMN2 de longitud completa y A7 se ersa (RT-PCR) y los productos de PCR se separaron rior e inferior corresponden a los ARNm de s MN2 de cada banda es proporcional a la cantidad de ARN

la corrección del corte y empalme alternativo de SMN2 n híbrido) en tejidos cerebral y muscular en un modelo urante 10 días dos veces al día (BID) con 10 mg/kg del iveles de ARNm de SMN2 de longitud completa y A7 se 2 de longitud completa y A7 combinados se ajustó a 1, completa y A7.

la corrección del corte y empalme alternativo de SMN2 n híbrido) en tejidos cerebral y muscular en un modelo durante 10 días BID con 10 mg/kg del compuesto 6 N2 de longitud completa y A7 se amplificaron usando ctroforesis en gel de agarosa. Las bandas superior e ta y A7, respectivamente. La intensidad de cada banda La figura 8, mencionada en el ejemplo biológico 7, mu proteína Smn en células de fibroblasto humanas con compuesto 6 (figura 8a) y compuesto 170 (figura 8b).

La figura 9, mencionada en el ejemplo biológico 8, (gemas) en fibroblastos de un paciente con AME de ti (figura 9b) durante un periodo de 48 horas. Las ma número de manchas en muestras tratadas con compu vehículo y se representó gráficamente como una funció

La figura 10, mencionada en el ejemplo biológico 9, m negros) en neuronas motoras, generada a partir de cé AME de tipo 1 tratados con compuesto 6 (figura inmunotinción de Smn y microscopía de fluorescencia compuesto se normalizó respecto a aquel en muestra una función de la concentración de compuesto.

La figura 11, mencionada en el ejemplo biológico 11, cerebral, de médula espinal y muscular en un modelo durante 10 días BID con 100 mg/kg de compuesto 6 (fi 11b, para n = 5). El valor p mediante ANOVA en cada fi

La figura 12, mencionada en el ejemplo biológico 12, de proteína Smn en tejido en un modelo en ratón con A vez al día (QD) con compuesto 6 (cerebro, figura 12a; 12d, para n = 6 a 9) y compuesto 170 (cerebro, figura 7). El valor p mediante ANOVA en cada figura se indic <0,01 y tres asteriscos (***) para p <0,001.

La figura 13, mencionada en el ejemplo biológico 13, m con AME A7 neonato resultante del tratamiento hasta el PND 92 con compuesto 170 (figura 13b).

La figura 14, mencionada en el ejemplo biológico 14,

en ratón con AME A7 neonato resultante del tratamiento

La figura 15, mencionada en el ejemplo biológico 15, AME A7 neonato resultante del tratamiento con compue

La figura 16, mencionada en el ejemplo biológico 15, cerebral, de médula espinal y muscular en un mode compuesto 6 hasta PND 156 (figura 16a) y con el co ratón heterocigótico tratado con vehículo y de la misma

La figura 17, mencionada en el ejemplo biológico 16, longitud completa del minigén SMN1 y una disminució en células HEK293H humanas tratadas durante un compuesto 170 (figura 17b). Los ARNm de longitud c usando RT-PCR y los productos de PCR resultantes bandas superior e inferior corresponden a los ARNm d La intensidad de cada banda es proporcional a la cantid

Descripción detallada

En el presente documento se describen compuestos de n aumento dependiente de la dosis en la expresión de e tipo 1 tratadas durante un periodo de 48 horas con

a un aumento en el recuento de manchas nucleares ratados con compuesto 6 (figura 9a) y compuesto 170 se contaron usando microscopía de fluorescencia. El e normalizó respecto a aquel en muestras tratadas con concentración de compuesto.

un aumento en la expresión de proteína Smn (círculos iPS generadas a partir de fibroblastos de paciente con l nivel de procedimiento Smn se cuantificó usando al. El nivel de proteína Smn en muestras tratadas con das con vehículo y se representó gráficamente como

tra expresión de proteína Smn aumentada en tejidos ME en ratón con alelo C/C que resulta del tratamiento 11a, para n = 10) y 10 mg/kg de compuesto 170 (figura e indica con tres asteriscos (***) para p <0,001.

a un aumento dependiente de la dosis en la expresión 7 neonato resultante del tratamiento durante 7 días una la espinal, figura 12b; músculo, figura 12c; y piel, figura édula espinal, figura 12f; músculo, figura 12g, para n = un asterisco (*) para p <0,05, dos asteriscos (**) para p

diferencias en el peso corporal en un modelo en ratón ostnatal (PND) 59 con compuesto 6 (figura 13a) y hasta

un reflejo de enderezamiento mejorado en un modelo ompuesto 6 (figura 14a) y compuesto 170 (figura 14b).

ra supervivencia mejorada en un modelo en ratón con (figura 15a) y compuesto 170 (figura 15b).

tra expresión de proteína Smn aumentada en tejidos ratón con AME A7 resultante del tratamiento con el to 170 hasta PND 185 (figura 16b) con respecto a un respectivamente.

a un aumento dependiente de la dosis en el ARNm de ndiente de la dosis en el ARNm A7 del minigén SMN1 o de 7 horas con el compuesto 6 (figura 17a) y el ta y A7 del minigén SMN1 se amplificaron, cada uno, pararon usando electroforesis en gel de agarosa. Las tud completa y A7 del minigén SMN1, respectivamente. ARN presente en la muestra.

la (I):

o una forma del mismo, en donde:

w1 y w5 pueden ser independientemente C-Ra o N; W2 puede ser C-Rb o N;

W3, W4 y W7 pueden ser independientemente C-Ri, C-R2, W⁶puede ser C-R¹, C-R², C-R^co N;

en donde uno de w³, w⁴, w⁶y w⁷C-R¹y otro de w³, w⁴, cuando w³es C-R¹, entonces w⁶puede ser C-R²y w⁴y cuando w³es C-R², entonces w⁶puede ser C-R¹y w⁴y cuando w⁴es C-R¹, entonces w⁷puede ser C-R²y w³pu cuando w⁴es C-R², entonces w⁷puede ser C-R¹y w³pu en donde uno, dos o tres cualquiera de w¹, w², w³, w⁴, w R¹puede ser alquilo C^1.8, amino, alquil C^1-8-amino, (alqu C^1-8)²-amino, (alcoxi C^1-8-alquil C^1-s)(alquil C^1-8)amino, a amino-alquilo C^1.8, alcoxi C^1-8-alquil C^1-8-amino-alquilo alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino-alquilo C^1.8, amino-alquil C¹C^1-8)amino, alquil C^1-8-amino-alquil C^1-8-amino, (alquil ⁸)(alquil C^1-8)amino, (alquil C^1-8)²-amino-alquil C^1-8-ami alcoxi C^1-8, alquil C^1-8-amino-alcoxi C^1.8, (alquil C^1-8)²-am C^1-8-alquil C^1-8-amino-alcoxi C^1.8, (alcoxi C^1-8-alquil C^1-s) ⁸-amino-alquenilo C²-8, (alquil C^1-8)²-amino-alquenilo (alquil C^1-8)²-amino-alquinilo C²-8, halo-alquil C^1-8-amino hidroxi-alquilo C^1.8, hidroxi-alcoxi C^1-8-alquilo C^1.8, hidro C^1-8)(alquil C^1-8)amino, hidroxi-alquil C^1-8-amino-alquilo ⁸)(alquil C^1-8)amino-alquilo C^1.8, hidroxi-alquil C^1-8-amin alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino-alcoxi C^1.8, hidroxi-alquil C^1-8)²-amino, (hidroxi-alquil C^1-8)²-amino-alquil C^1-8-amin (hidroxi-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino-alquil C^1-8-amino [(hidroxi-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino-alquil C^1-8](alquil alcoxi C^1-8, heterociclil-amino, (heterociclil)(alquil C^1-8) amino, (heterociclil-alquil C^1-8)²-amino, (heterociclil-alqu C^1.8, (heterociclil-alquil C^1-8)²-amino-alquilo C^1.8, (hetero heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi, cicloalquil alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino, aril-alquil C^1-8-amino-alq ⁸)(alquil C^1-8)amino-alquilo C^1.8, heteroarilo, heteroaril-al alquil C^1-8-amino, (heteroaril-alquil C^1-8)²-amino, (hetero alquilo C^1.8, (heteroaril-alquil C^1-8)²-amino-alquilo C^1.8o ( en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo C^3-14, uno, dos o tres sustituyentes R³y opcionalmente, por un en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo C^3-14, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R³;

R²puede ser arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, hete en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroaril sustituyentes R⁶y opcionalmente, por un sustituyente R R^apuede, en cada caso, seleccionarse independientem R^bpuede ser hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-8o alcoxi R^cpuede ser hidrógeno, halógeno o alquilo C^1-8;

R³puede, en cada caso, seleccionarse independiente alquilo C^1-8, alquil C^1-8-carbonilo, alcoxi C^1-8, halo-alco alquil C^1-8-amino, (alquil C^1-8)²-amino, amino-alquilo C^{1.8 8}, amino-alquil C^1-8-amino, alquil C^1-8-amino-alquil C^1-8amino-alquil C^1-8-amino, [(alquil C^1-8)²-amino-alquil C [(alquil C^1-8)²-amino-alquil C^1-8](alquil C^1-8)amino, alcoxi C^1-8-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino, alquil C^1-8-carbonil-a alcoxi C^1-8-alquilo C^1.8, hidroxi-alquil C^1-8-amino, (hidroxi a o N;

w⁷C-R², a condición de que,

ueden ser independientemente C-R^ao N; o,

ser C-R^ao N y w⁶es C-R^co N; o,

ser C-R^ao N y w⁶puede ser C-R^co N; y,

⁶y w⁷pueden ser opcionalmente N;

^-8)²-amino, alcoxi C^1-8-alquil C^1-8-amino, (alcoxi C^1-8-alquil o-alquilo C^1.8, alquil C^1-8-amino-alquilo C^1.8, (alquil C^1-8)²-, (alcoxi C^1-8-alquil C^1-8)²-amino-alquilo C^1.8, (alcoxi C^1-8-ino, (amino-alquil C^1-8)²-amino, (amino-alquil C^1-s)(alquil ⁸-amino-alquil C^1-8)²-amino, (alquil C^1-8-amino-alquil C^1.(alquil C^1-8)²-amino-alquil C^1-s](alquil C^1-8)amino, aminoalcoxi C^1.8, alcoxi C^1-8-alquil C^1-8-amino-alcoxi C^1-8, alcoxi il C^1-8)amino-alcoxi C^1.8, amino-alquenilo C²-8, alquil C^1., amino-alquinilo C²-8, alquil C^1-8-amino-alquinilo C²-8, lo-alquil C^1-8)²-amino, (halo-alquil C^1-s)(alquil C^1-8)amino, quil C^1-8-amino, (hidroxi-alquil C^1-8)²-amino, (hidroxi-alquil (hidroxi-alquil C^1-8)²-amino-alquilo C^1.8, (hidroxi-alquil C^1.oxi C^1.8, (hidroxi-alquil C^1-8)²-amino-alcoxi C^1.8, (hidroxiino-alquil C^1-8-amino, (hidroxi-alquil C^1-8-amino-alquil C^1.(hidroxi-alquil C^1-8-amino-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino, hidroxi-alquil C^1-8)²-amino-alquil C^1-8](alquil C^1-8)amino, amino, heterociclilo, heterociclil-alquilo C^1.8, heterociclilo, heterociclil-amino-alquilo C^1.8, heterociclil-alquil C^1-8-^1_8)(alquil C^1-8)amino, heterociclil-alquil C^1-8-amino-alquilo l-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino-alquilo C^1.8, heterociclil-oxi, 3-14, aril-alquil C^1-8-amino, (aril-alquil C^1-8)²-amino, (aril-C^1.8, (aril-alquil C^1-8)²-amino-alquilo C^1.8, (aril-alquil C^1.o C^1-8, heteroaril-alcoxi C^1.8, heteroaril-amino, heteroarilalquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino, heteroaril-alquil C^1-8-aminoroaril-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino-alquilo C^1.8;

o y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por tituyente R⁴adicional; o,

o y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por

lilo, heteroarilo o heteroaril-amino;

ede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o tres icional;

entre hidrógeno, halógeno o alquilo C^1-8;

e entre ciano, halógeno, hidroxi, oxo, alquilo C^1-8, halo-^1.8, alcoxi C^1-8-alquilo C^1.8, alcoxi C^1-8-carbonilo, amino, uil C^1-8-amino-alquilo C^1.8, (alquil C^1-8)²-amino-alquilo C^1-ino, (alquil C^1-8-amino-alquil C^1-8)²-amino, (alquil C^1-8)²-amino, (alquil C^1-8-amino-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino, -alquil C^1-8-amino, (alcoxi C^1-8-alquil C^1-8)²-amino, (alcoxi , alcoxi C^1-8-carbonil-amino, hidroxi-alquilo C^1-8, hidroxiil C^1-8)²-amino o (hidroxi-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino; R⁴puede ser cicloalquilo C^3-14, cicloalquil C^3-i4-alquilo carbonilo, aril-sulfoniloxi-alquilo C^1-8, heterociclilo o heter arilo y heterociclilo opcionalmente sustituido por uno, do R⁵puede, en cada caso, seleccionarse independientem alquilo C^1.8, alcoxi C^1.8, halo-alcoxi C^1.8, amino, alquil C^1-R⁶puede, en cada caso, seleccionarse independient alquenilo C²-8, halo-alquilo C^1.8, hidroxi-alquilo C^1.8, alco C^1-8-amino, (alquil C^1-8)²-amino o alquil C^1-8-tio; y,

R⁷puede ser cicloalquilo C^3-14, cicloalquil C^3-14-oxi, arilo, Realizaciones

En un compuesto de fórmula (I), w¹puede ser C-R^a.

En un compuesto de fórmula (I), w¹puede ser N.

En un compuesto de fórmula (I), w²puede ser C-R^b.

En un compuesto de fórmula (I), w²puede ser N.

En un compuesto de fórmula (I), w³puede ser C-R^a.

En un compuesto de fórmula (I), w³puede ser N.

En un compuesto de fórmula (I), w⁴puede ser C-R^a.

En un compuesto de fórmula (I), w⁴puede ser N.

En un compuesto de fórmula (I), w⁵puede ser C-R^a.

En un compuesto de fórmula (I), w⁵puede ser N.

En un compuesto de fórmula (I), w⁶puede ser C-R^c.

En un compuesto de fórmula (I), w⁶puede ser N.

En un compuesto de fórmula (I), w⁷puede ser C-R^a.

En un compuesto de fórmula (I), w⁷puede ser N.

En un compuesto de fórmula (I), w³puede ser C-R¹y w⁶En un compuesto de fórmula (I), w³puede ser C-R²y w⁶En un compuesto de fórmula (I), w⁴puede ser C-R¹y w⁷En un compuesto de fórmula (I), w⁴puede ser C-R²y w⁷En un compuesto de fórmula (I), w³puede ser C-independientemente C-R^ao N y w²puede ser C-R^bo N. En un compuesto de fórmula (I), w³puede ser C-independientemente C-R^ao N y w²puede ser C-R^bo N. En el compuesto de fórmula (I), w⁴puede ser C-R¹, w⁷C-R^ao N, w²puede ser C-R^bo N y w⁶puede ser C-R^co En un compuesto de fórmula (I), w⁴puede ser C-R², w⁷C-R^ao N, w²puede ser C-R^bo N y w⁶puede ser C-R^co En un compuesto de fórmula (I), w¹y w²pueden ser N.

En un compuesto de fórmula (I), w¹y w³pueden ser N.

En un compuesto de fórmula (I), w¹y w⁴pueden ser N.

En un compuesto de fórmula (I), w¹y w⁵pueden ser N.

⁸, cicloalquil C^3-i4-amino, aril-alquilo C^1-8, aril-alcoxi C^1-8-clil-alquilo C^1-8; en donde, cada caso de cicloalquilo C^3-14, tres sustituyentes R⁵;

te entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C^1-8, haloino, (alquil C^1-8)²-amino o alquil C^1-8-tio;

ente entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C^1-8, C^1.8, halo-alcoxi C^1.8, alcoxi C^1-8-alquilo C^1.8, amino, alquil

terociclilo o heteroarilo.

de ser C-R².

de ser C-R¹.

de ser C-R².

de ser C-R¹.

w⁶puede ser C-R²y w¹, w⁴, w⁵y w⁷pueden ser

w⁶puede ser C-R¹y w¹, w⁴, w⁵y w⁷pueden ser

de ser C-R², w¹, w³y w⁵pueden ser independientemente

de ser C-R¹, w¹, w³y w⁵pueden ser independientemente En un compuesto de fórmula (I), wⁱy W⁶pueden ser N.

En un compuesto de fórmula (I), w¹y w⁷pueden ser N.

En un compuesto de fórmula (I),

R¹puede ser alquilo C^1-8, amino, alquil C^1-8-amino, (alqui C^1-8)²-amino, (alcoxi C^1-8-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino, a amino-alquilo C^1.8, alcoxi C^1-8-alquil C^1-8-amino-alquilo alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino-alquilo C^1.8, amino-alquil C^1-C^1-8)amino, alquil C^1-8-amino-alquil C^1-8-amino, (alquil ⁸)(alquil C^1-8)amino, (alquil C^1-8)²-amino-alquil C^1-8-amin alcoxi C^1.8, alquil C^1-8-amino-alcoxi C^1.8, (alquil C^1-8)²-(alcoxi C^1-8-alquil C^1-8)²-amino-alcoxi C^1.8, (alcoxi C^1-8-al alquil C^1-8-amino-alquenilo C²-8, (alquil C^1-8)²-amino-alq C²-8, (alquil C^1-8)²-amino-alquinilo C²-8, halo-alquil C^{1-8 8})amino, hidroxi-alquilo C^1.8, hidroxi-alcoxi C^1-8-alquilo (hidroxi-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino, hidroxi-alquil C^1-8(hidroxi-alquil C^{i -8})(alquil C^{i -8})amino-alquilo C^{i -8}, hidro alcoxi C^1.8, (hidroxi-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino-alcoxi C^1-8-amino-alquil C^1-8)²-amino, (hidroxi-alquil C^1-8)²-a ⁸)(alquil C^1-8)amino, (hidroxi-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)ami ⁸](alquil C^1-8)amino, [(hidroxi-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)a alquilo C^1.8, heterociclil-alcoxi C^1-8, heterociclil-amino, ( heterociclil-alquil C^1-8-amino, (heterociclil-alquil C^1-8)²-a alquil C^1-8-amino-alquilo C^1.8, (heterociclil-alquil C^1-8)²-alquilo C^1.8, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonilo, hete (aril-alquil C^1-8)²-amino, (aril-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amin alquilo C^{i -8}, (aril-alquil C^{i -8})(alquil C^{i -8})amino-alquilo C heteroaril-amino, heteroaril-alquil C^{i -8}-amino, (heteroari heteroaril-alquil C^{i -8}-amino-alquilo C^{i -8}, (heteroaril-alqui ⁸)amino-alquilo C^1-8; en donde, cada caso de heterocicl sustituido por sustituyentes R³y R⁴.

En otro compuesto de fórmula (I),

R¹puede ser amino, (alquil C^1-8)²-amino, alcoxi C^1-8-alq C^1-8, alquil C^1-8-amino-alquilo C^1.8, (alquil C^1-8)²-amino-al ⁸-alquil C^1-8)²-amino-alquilo C^1.8, (alcoxi C^1-8-alquil C (amino-alquil C^1-8)²-amino, (amino-alquil C^1-8)(alquil C^1-8) alquil C^1-8)²-amino, (alquil C^1-8-amino-alquil C^1-8)(alquil ⁸)²-amino-alquil C^1-8](alquil C^1-8)amino, amino-alcoxi C^1.8alcoxi C^1-8-alquil C^1-8-amino-alcoxi C^1.8, (alcoxi C^1-8-alq ⁸)amino-alcoxi C^1.8, amino-alquenilo C²-8, alquil C^1-8-ami alquinilo C²-8, alquil C^1-8-amino-alquinilo C²-8, (alquil C C^1-8)²-amino, (halo-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino, hidroxiamino, (hidroxi-alquil C^1-8)²-amino, (hidroxi-alquil C^1-(hidroxi-alquil C^1-8)²-amino-alquilo C^1.8, (hidroxi-alquil

alcoxi C^1-8, (hidroxi-alquil C^1-8)²-amino-alcoxi C^1.8, (hidro amino-alquil C^1-8-amino, (hidroxi-alquil C^1-8-amino-alquil (hidroxi-alquil C^1-8-amino-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amin [(hidroxi-alquil C^1-8)²-amino-alquil C^1-8](alquil C^1-8)amino ⁸)amino, heterociclilo, heterociclil-alquilo C^1.8, hetero ⁸)amino, heterociclil-amino-alquilo C^1.8, heterociclil-alq alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino, heterociclil-alquil C^1-8-ami (heterociclil-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino-alquilo C^1.8, h cicloalquilo C^3-14, aril-alquil C^1-8-amino, (aril-alquil C^1-8amino-alquilo C^{i -8}, (aril-alquil C^i-8)²-amino-alquilo C^{i -8}heteroaril-alquilo C^{i -8}, heteroaril-alcoxi C^{i -8}, heteroarilalquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino, heteroaril-alquil C^1-8-ami (heteroaril-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino-alquilo C^1.8; en heteroarilo está opcionalmente sustituido por sustituyent

En otro compuesto de fórmula (I),

R¹puede ser alquilo C^1-8, amino, alquil C^1-8-amino, (alqui C^1-8)²-amino, (alcoxi C^1-8-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino, a ⁸)²-amino, alcoxi C^1-8-alquil C^1-8-amino, (alcoxi C^1-8-alquil -alquilo C^1-8, alquil C^1-8-amino-alquilo C^1.8, (alquil C^1-8)²-(alcoxi C^1-8-alquil C^1-8)²-amino-alquilo C^1.8, (alcoxi C^1-8-ino, (amino-alquil C^1-8)²-amino, (amino-alquil C^1-s)(alquil -amino-alquil C^1-8)²-amino, (alquil C^1-8-amino-alquil C^1.alquil C^1-8)²-amino-alquil C^1-s](alquil C^1-8)amino, aminoo-alcoxi C^1.8, alcoxi C^1-8-alquil C^1-8-amino-alcoxi C^1.8, C^1-8)(alquil C^1-8)amino-alcoxi C^1.8, amino-alquenilo C²-8, o C²-8, amino-alquinilo C²-8, alquil C^1-8-amino-alquinilo o, (halo-alquil C^1-8)²-amino, (halo-alquil C^1-8)(alquil C^1., hidroxi-alquil C^1-8-amino, (hidroxi-alquil C^1-8)²-amino, no-alquilo C^1.8, (hidroxi-alquil C^1-8)²-amino-alquilo C^1.8, uil C^{i -8}-amino-alcoxi C^{i -8}, (hidroxi-alquil C^i-8)²-aminohidroxi-alquil C^1-8-amino-alquil C^1-8-amino, (hidroxi-alquil alquil C^1-8-amino, (hidroxi-alquil C^1-8-amino-alquil C^1.lquil C^1-8-amino, [(hidroxi-alquil C^1-8)²-amino-alquil C^1.lquil C^1-8](alquil C^1-8)amino, heterociclilo, heterociclilrociclil)(alquil C^1-8)amino, heterociclil-amino-alquilo C^1.8, , (heterociclil-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino, heterociclil--alquilo C^1.8, (heterociclil-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)aminolil-carbonil-oxi, cicloalquilo C^3-14, aril-alquil C^1-8-amino, il-alquil C^1-8-amino-alquilo C^1.8, (aril-alquil C^1-8)²-aminoeteroarilo, heteroaril-alquilo C^{i -8}, heteroaril-alcoxi C^{i -8}, uil C^i-8)²-amino,(heteroaril-alquil C^{i -8})(alquil C^{i -8})amino, ⁸)²-amino-alquilo C^{i -8}o (heteroaril-alquil C^{i -8})(alquil C^i-cicloalquilo C^3-14, arilo y heteroarilo está opcionalmente

^1-8-amino, (alcoxi C^1-8-alquil C^1-8)²-amino, amino-alquilo C^1.8, alcoxi C^1-8-alquil C^1-8-amino-alquilo C^1.8, (alcoxi C^1.lquil C^1-8)amino-alquilo C^1.8, amino-alquil C^1-8-amino, o, alquil C^1-8-amino-alquil C^1-8-amino, (alquil C^1-8-aminoamino, (alquil C^1-8)²-amino-alquil C^1-8-amino, [(alquil C^1.uil C^1-8-amino-alcoxi C^1.8, (alquil C^1-8)²-amino-alcoxi C^1.8, ^1-8)²-amino-alcoxi C^1.8, (alcoxi C^1-8-alquil C^1-8)(alquil C^1.lquenilo C²-8, (alquil C^1-8)²-amino-alquenilo C²-8, aminoamino-alquinilo C²-8, halo-alquil C^1-8-amino, (halo-alquil lo C^1.8, hidroxi-alcoxi C^1-8-alquilo C^1.8, hidroxi-alquil C^1-8-uil C^1-8)amino, hidroxi-alquil C^1-8-amino-alquilo C^1.8, alquil C^1-8)amino-alquilo C^1.8, hidroxi-alquil C^1-8-aminouil C^1-8)(alquil C^1-8)amino-alcoxi C^1.8, hidroxi-alquil C^1-8-⁸)²-amino, (hidroxi-alquil C^1-8)²-amino-alquil C^1-8-amino, idroxi-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino-alquil C^1-8-amino, idroxi-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino-alquil C^1-8](alquil C^1.alcoxi C^1-8, heterociclil-amino, (heterociclil)(alquil C^1.

^1-8-amino, (heterociclil-alquil C^1-8)²-amino, (heterociclillquilo C^1.8, (heterociclil-alquil C^1-8)²-amino-alquilo C^1-8, ciclil-oxi, heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi, ino, (aril-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino, aril-alquil C^1.8-il-alquil C^{i -8})(alquil C^{i -8})amino-alquilo C^{i -8}, heteroarilo, l C^{i -8}-amino, (heteroaril-alquil C^i-8)²-amino, (heteroarilquilo C^1.8, (heteroaril-alquil C^1-8)²-amino-alquilo C^1.8o e, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo C^3-14, arilo y ³y R⁴.

⁸)²-amino, alcoxi C^1-8-alquil C^1-8-amino, (alcoxi C^1-8-alquil -alquilo C^1.8, alquil C^1-8-amino-alquilo C^1.8, (alquil C^1-8)²-amino-alquilo Ci-8, alcoxi Ci-8-alquil Ci-8-amino-alquilo alquil Ci-8)(alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, amino-alquil Ci-Ci-8)amino, alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8-amino, (alquil 8)(alquil Ci-8)amino, (alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci-8-amin alcoxi Ci-8, alquil Ci-8-amino-alcoxi Ci-8, (alquil Ci-8)2-(alcoxi Ci-8-alquil Ci-8)2-amino-alcoxi Ci-8, (alcoxi Ci-8-al alquil Ci-8-amino-alquenilo C2-8, (alquil Ci-8)2-amino-alq C2-8, (alquil Ci-8)2-amino-alquinilo C2-8, halo-alquil Ci-8 8)amino, hidroxi-alquilo Ci-8, hidroxi-alcoxi Ci-8-alquilo (hidroxi-alquil Ci-8)(alquil Ci-8)amino, hidroxi-alquil Ci-8 (hidroxi-alquil Ci-s)(alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, hidro alcoxi Ci-8, (hidroxi-alquil Ci-s)(alquil Ci-8)amino-alcoxi

Ci-8-amino-alquil Ci-8)2-amino, (hidroxi-alquil Ci-8)2-a 8)(alquil Ci-8)amino, (hidroxi-alquil Ci-s)(alquil Ci-8)ami 8](alquil Ci-8)amino o [(hidroxi-alquil Ci-s)(alquil Ci-8)amin En otro compuesto de fórmula (I),

Ri puede ser heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-8, het 8)amino, heterociclil-amino-alquilo Ci-8, heterociclil-alq alquil Ci-8)(alquil Ci-8)amino, heterociclil-alquil Ci-8-am (heterociclil-alquil Ci-s)(alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, h cicloalquilo C3-i4, aril-alquil Ci-8-amino, (aril-alquil Ciamino-alquilo Ci-8, (aril-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, heteroaril-alquilo Ci-8, heteroaril-alcoxi Ci-8, heteroarilamino,(heteroaril-alquil Ci-s)(alquil Ci-8)amino, heteroaril alquilo Ci-8 o (heteroaril-alquil Ci-s)(alquil Ci-8)amino-al C3-i4, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido po En otro compuesto de fórmula (I),

Ri puede ser heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-8, het 8)amino, heterociclil-amino-alquilo Ci-8, heterociclil-alq alquil Ci-8)(alquil Ci-8)amino, heterociclil-alquil Ci-8-am (heterociclil-alquil Ci-s)(alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, he en donde, cada caso de heterociclilo está opcionalmente En otro compuesto de fórmula (I), Ri puede ser heteroci En otro compuesto de fórmula (I), Ri puede ser cicloalqu En otro compuesto de fórmula (I),

Ri puede ser aril-alquil Ci-8-amino, (aril-alquil Ci-8)2-am alquilo Ci-8, (aril-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8 o (aril-al de arilo puede estar opcionalmente sustituido por sustitu En otro compuesto de fórmula (I), Ri puede ser aril-alqu R4.

En otro compuesto de fórmula (I),

Ri puede ser heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci-8, hetero (heteroaril-alquil Ci-8)2-amino,(heteroaril-alquil Ci-s)(al (heteroaril-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8 o (heteroaril-al de heterociclilo, cicloalquilo C3-i4, arilo y heteroarilo opci En otro compuesto de fórmula (I), Ri puede ser heteroari En un compuesto de fórmula (I),

Ri puede ser heterociclilo seleccionado entre azetidinilo diazepanilo, i,2,5,6-tetrahidropiridinilo, i,2,3,6-tetrahidr hexahidropirrolo[3,4-£)]pirrol-(iH)-ilo, (3aR,6aR)-hexahi (2H)-ilo, (3aS,6as)-hexahidropirrolo[3,4-6]pirrol-(2H) hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-(iH)-ilo, octahidro-5H-pi (4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-6]piridinilo, (4aS,7a a]pirazin-(2H)-ona, hexahidropirrolo[i,2-a]pirazin-(iH)-il , (alcoxi Ci-8-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, (alcoxi Ci-8-mino, (amino-alquil Ci-8)2-amino, (amino-alquil Ci.s)(alquil -8-amino-alquil Ci-8)2-amino, (alquil Ci-8-amino-alquil Ci-[(alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci-s](alquil Ci-8)amino, aminoino-alcoxi Ci-8, alcoxi Ci-8-alquil Ci-8-amino-alcoxi Ci-8, l Ci_s)(alquil Ci-8)amino-alcoxi Ci-8, amino-alquenilo C2-8, ilo C2-8, amino-alquinilo C2-8, alquil Ci-8-amino-alquinilo ino, (halo-alquil Ci-8)2-amino, (halo-alquil Ci_s)(alquil Ci--8, hidroxi-alquil Ci-8-amino, (hidroxi-alquil Ci-8)2-amino, ino-alquilo Ci-8, (hidroxi-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, lquil Ci-8-amino-alcoxi Ci-8, (hidroxi-alquil Ci-8)2-amino-, hidroxi-alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8-amino, (hidroxi-alquil -alquil Ci-8-amino, (hidroxi-alquil Ci-8-amino-alquil Ci--alquil Ci-8-amino, [(hidroxi-alquil Ci-8)2-amino-alquil Cilquil Ci-s](alquil Ci-8)amino.

iclil-alcoxi Ci-8, heterociclil-amino, (heterociclil)(alquil Ci-Ci-8-amino, (heterociclil-alquil Ci-8)2-amino, (heterociclil--alquilo Ci-8, (heterociclil-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, rociclil-oxi, heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi, mino, (aril-alquil Ci-s)(alquil Ci-8)amino, aril-alquil Ci-8-ril-alquil Ci-8)(alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, heteroarilo, ino, heteroaril-alquil Ci-8-amino, (heteroaril-alquil Ci-8)2-uil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (heteroaril-alquil Ci-8)2-aminoo Ci-8; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo ustituyentes R3 y R4.

iclil-alcoxi Ci-8, heterociclil-amino, (heterociclil)(alquil Ci-Ci-8-amino, (heterociclil-alquil Ci-8)2-amino, (heterociclil--alquilo Ci-8, (heterociclil-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, ociclil-oxi, heterociclil-carbonilo o heterociclil-carbonil-oxi; stituido por sustituyentes R3 y R4.

opcionalmente sustituido por sustituyentes R3 y R4.

C3-i4 opcionalmente sustituido por sustituyentes R3 y R4.

, (aril-alquil Ci-s)(alquil Ci-8)amino, aril-alquil Ci-8-aminol Ci-s)(alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8; en donde, cada caso tes R3 y R4.

i-8-amino opcionalmente sustituido por sustituyentes R3 y

-alcoxi Ci-8, heteroaril-amino, heteroaril-alquil Ci-8-amino, l Ci-8)amino, heteroaril-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, l Ci-8)(alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8; en donde, cada caso lmente sustituido por sustituyentes R3 y R4.

opcionalmente sustituido por sustituyentes R3 y R4.

trahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, i,4-iridinilo, hexahidropirrolo[3,4-6]pirrol-(iH)-ilo, (3aS,6aS)-pirrolo[3,4-6]pirrol-(iH)-ilo, hexahidropirrolo[3,4-6]pirrol-, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-(iH)-ilo, (3aR,6aS)-lo[3,2-c]piridinilo, octahidro-6H-pirrolo[3,4-6]piridinilo, octahidro-6H-pirrolo[3,4-6]piridinilo, hexahidropirrolo[i,2-(7R,8aS)-hexahidropirrolo[i,2-a]pirazin-(iH)-ilo, (8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1 H)-¡lo, (8aR)-hexah¡dr а] p¡raz¡n-(1H)-¡lo, (8aR)-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡ azab¡c¡clo[3.1.0]hex¡lo, (1R,5S)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hex¡lo, azab¡c¡clo[3.2.l]oct-2-en¡lo, (1R,5S)-8-azab¡c¡clo[3.2. azab¡c¡clo[3.3.l]non¡lo, 2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1] d¡azab¡c¡clo[2.2.2]oct¡lo, 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]oct d¡azab¡c¡clo[3.2.2]non¡lo, azasp¡ro[3.3]hept¡lo, 2,6 d¡azasp¡ro[3.5]non¡lo, 2,7-d¡azasp¡ro[4.4]non¡lo o 6,9-d¡ puede estar opc¡onalmente sust¡tu¡do por sust¡tuyentes En otro compuesto de fórmula (I),

R1 puede ser heteroc¡cl¡lo selecc¡onado entre azet¡d p¡per¡d¡n-4-¡lo, p¡peraz¡n-1-¡lo, 1,4-d¡azepan-1-¡lo,

hexah¡drop¡rrolo[3,4-£)]p¡rrol-1(2H)-¡lo, (3aS,6aS) hexah¡drop¡rrolo[3,4-£)]p¡rrol-5(1H)-¡lo, (3aR,6aR)-hexah¡ 2(1 H)-¡lo, (3aR,6aS)-hexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-p¡rrolo[3,4-£)]p¡r¡d¡n-6-¡lo, (4aR,7aR)-octah¡dro-6H-p¡rro б] p¡r¡d¡n-6-¡lo, hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-6(2H)-on hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1 H)-¡lo, (8aS)-hexah¡dr а] p¡raz¡n-2(1 H)-¡lo, (8aS)-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n octah¡dro-2H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n-2-¡lo, 3-azab¡c¡clo[3. azab¡c¡clo[3.2.1]oct-3-¡lo, 8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-2-en azab¡c¡clo[3.3.l]non-3-¡lo, (1R,5S)-9-azab¡c¡clo[3.3.1] d¡azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡lo, 2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.2]o d¡azab¡c¡clo[3.2.l]oct-3-¡lo, 1,4-d¡azab¡c¡clo[3.2.2]non-4-¡l d¡azasp¡ro[3.5]non-7-¡lo, 5,8-d¡azasp¡ro[3.5]non-8-¡lo, 2, donde, cada caso de heteroc¡cl¡lo puede estar opc¡onalm En otro compuesto de fórmula (I),

R1 puede ser heteroc¡cl¡lo sust¡tu¡do selecc¡ met¡lhexah¡drop¡rrolo[3,4-£)]p¡rrol-5(1H)-¡lo, (3aS,6aS)-5 met¡lhexah¡drop¡rrolo[3,4-£)]p¡rrol-5(l H)-¡lo, (3aR,6aS)-5-h¡drox¡et¡l)hexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡lo, (3 (3aR,6aS)-5-et¡lhexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡lo,

(4aR,7aR)-1-et¡loctah¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-£)]p¡r¡d¡n-6-¡lo, ( ¡lo, (4aS,7aS)-1-met¡loctah¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-£)]p¡r¡d¡nб] p¡r¡d¡n-6-¡lo, (7R,8aS)-7-h¡drox¡hexah¡drop¡rrolo[1,2-a 2(1 H)-¡lo, (8aR)-8a-met¡loctah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1 ¡lo, (1R,5S)-8-met¡l-8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-3-¡lo,

azab¡c¡clo[3.3.1]non-3-¡lo, (1R,5S)-9-met¡l-9-azab¡c¡clo[3 ¡lo o (1S,4S)-5-et¡l-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡lo.

En un compuesto de fórmula (I), R1 puede ser heteroc morfol¡n¡lo, p¡per¡d¡n¡lo, p¡peraz¡n¡lo, ¡m¡dazol¡lo o p¡rrol¡ opc¡onalmente sust¡tu¡do por sust¡tuyentes R3 y R4.

En otro compuesto de fórmula (I), R1 puede ser het morfol¡n-4-¡l-et¡lo, morfol¡n-4-¡l-prop¡lo, p¡per¡d¡n-1-¡l-met prop¡lo, p¡peraz¡n-1-¡l-but¡lo, ¡m¡dazol-1-¡l-met¡lo, ¡m¡dazo 1-¡l-met¡lo, p¡rrol¡d¡n-1-¡l-et¡lo, p¡rrol¡d¡n-1-¡l-prop¡lo o p¡rr estar opc¡onalmente sust¡tu¡do por sust¡tuyentes R3 y R4. En un compuesto de fórmula (I), R1 puede ser hetero p¡rrol¡d¡n¡lo, p¡per¡d¡n¡lo o morfol¡n¡lo; y, en donde, cada por sust¡tuyentes R3 y R4.

En otro compuesto de fórmula (I), R1 puede ser het p¡rrol¡d¡n-2-¡l-etox¡, p¡rrol¡d¡n-1-¡l-metox¡, p¡rrol¡d¡n-1-¡l-et methoxy o morfol¡n-4-¡l-etox¡; en donde, cada caso

sust¡tuyentes R3 y R4.

En un compuesto de fórmula (I), R1 puede ser hete azet¡d¡n¡lo, p¡rrol¡d¡n¡lo, p¡per¡d¡n¡lo, 9-azab¡c¡clo[3.3.1]no caso de heteroc¡cl¡lo puede estar opc¡onalmente sust¡tu¡ En otro compuesto de fórmula (I), R¹puede ser heteroc¡ lo[1,2-a]p¡raz¡n-(1 H)-¡lo, (8aS)-octah¡drop¡rrolo[1,2-)-¡lo, octah¡dro-2H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n¡lo, 3-b¡c¡clo[3.2.1]oct¡lo, (1R,5S)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct¡lo, 8-2-en¡lo, 9-azab¡c¡clo[3.3.1]non¡lo, (1R,5S)-9-, (1S,4S)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]hept¡lo,2,5-(1R,5S)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]oct¡lo, 1,4-sp¡ro[3.3]hept¡lo, 2,7-d¡azasp¡ro[3.5]non¡lo, 5,8-¡ro[4.5]dec¡lo; en donde, cada caso de heteroc¡cl¡lo 4.

o, tetrah¡drofuran-3-¡lo, p¡rrol¡d¡n-1-¡lo, p¡per¡d¡n-1-¡lo, 6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-5-¡lo, 1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡lo, h¡drop¡rrolo[3,4-£i]p¡rrol-1(2H)-¡lo, (3aS,6aS)-rolo[3,4-6]p¡rrol-5(1H)-¡lo, hexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rroloctah¡dro-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡d¡n-5-¡lo, octah¡dro-6H--£)]p¡r¡d¡n-6-¡lo, (4aS,7aS)-octah¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡lo, (7R,8aS)-o[1,2-a]p¡raz¡n-2(1 H)-¡lo, (8aR)-hexah¡drop¡rrolo[1,2-)-¡lo, (8aR)-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1 H)-¡lo,

x-3-¡lo, 8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-3-¡lo, (lR,5S)-8-(1 R,5S)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-2-en-3-¡lo, 9-¡lo, 2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡lo, (1S,4S)-2,5-, 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]oct-3-¡lo, (1R,5S)-3,8-asp¡ro[3.3]hept-2-¡lo, 2,6-d¡azasp¡ro[3.3]hept-2-¡lo, 2,7-asp¡ro[4.4]non-2-¡lo o 6,9-d¡azasp¡ro[4.5]dec-9-¡lo; en sust¡tu¡do por sust¡tuyentes R3 y R4.

entre 4-met¡l-1,4-d¡azepan-1-¡lo, (3aS,6aS)-1-lhexah¡drop¡rrolo[3,4-£i]p¡rrol-1(2H)-¡lo, (3aR,6aR)-1-exah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1 H)-¡lo, (3aR,6aS)-5-(2-S)-5-(propan-2-¡l)hexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡lo,

aR,7aR)-1-met¡loctah¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-6]p¡r¡d¡n-6-¡lo,

aR)-1-(2-h¡drox¡et¡l)octah¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-£)]p¡r¡d¡n-6-(4aS,7aS)-1-(2-h¡drox¡et¡l)octah¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-¡n-2(1H)-¡lo, (8aS)-8a-met¡loctah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-, (1R,5S,6s)-6-(d¡met¡lam¡no)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hex-3-t¡l-9-azab¡c¡clo[3.3.1]non-3-¡lo, (3-exo)-9-met¡l-9-on-3-¡lo, (1S,4S)-5-met¡l-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-

lqu¡lo C1-8, en donde heteroc¡cl¡lo se selecc¡ona entre y, en donde, cada caso de heteroc¡cl¡lo puede estar

l¡l-alqu¡lo C1-8 selecc¡onado entre morfol¡n-4-¡l-met¡lo, ¡peraz¡n-1-¡l-met¡lo, p¡peraz¡n-1-¡l-et¡lo, p¡peraz¡n-1-¡lt¡lo, ¡m¡dazol-1-¡l-prop¡lo, ¡m¡dazol-1-¡l-but¡lo, p¡rrol¡d¡n-1-¡l-but¡lo; en donde, cada caso de heteroc¡cl¡lo puede

lcox¡ C1-8, en donde heteroc¡cl¡lo se selecc¡ona entre de heteroc¡cl¡lo puede estar opc¡onalmente sust¡tu¡do

¡l-alcox¡ C1.8 selecc¡onado entre p¡rrol¡d¡n-2-¡l-metox¡, p¡per¡d¡n-1-¡l-metox¡, p¡per¡d¡n-1-¡l-etox¡, morfol¡n-4-¡lteroc¡cl¡lo puede estar opc¡onalmente sust¡tu¡do por

¡l-am¡no, en donde heteroc¡cl¡lo se selecc¡ona entre (1R,5S)-9-azab¡c¡clo[3.3.1]non¡lo; y, en donde, cada sust¡tuyentes R3 y R4.

¡no selecc¡onado entre azet¡d¡n-3-¡l-am¡no, p¡rrol¡d¡n-3-il-amino, piperidin-4-il-amino, 9-azabicido[3.3.1]non-3-il-a azabiciclo[3.3.1]non-3-il-amino, (3-exo)-9-metil-9-aza azabicido[3.3.l]non-3-il-amino; en donde, cada caso de sustituyentes R3 y R4.

En un compuesto de fórmula (I), R1 puede ser (heterocicl entre pirrolidinilo o piperidinilo; y, en donde, cada caso sustituyentes R3 y R4.

En otro compuesto de fórmula (I), R1 puede ser (heter il)(metil)amino o (piperidin-4-il)(metil)amino; en donde,

sustituido por sustituyentes R3 y R4.

En un compuesto de fórmula (I), R1 puede ser heterocicli entre tetrahidrofuranilo; y, en donde, cada caso de sustituyentes R3 y R4.

En otro compuesto de fórmula (I), R1 puede ser heterociclil 3- il-amino)propilo; en donde, cada caso de heterociclilo R4.

En un compuesto de fórmula (I), R1 puede ser heterocicl selecciona entre tetrahidrofuranilo, tienilo o piridinilo;

opcionalmente sustituido por sustituyentes R3 y R4.

En otro compuesto de fórmula (I), R1 puede ser hetero [(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]propilo, 3-[(tienil-3-ilmetil)a 4- ilmetil)amino]propilo; en donde, cada caso de heteroci R3 y R4.

En un compuesto de fórmula (I), R1 puede ser heterociclilo piperidinilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo opcio En otro compuesto de fórmula (I), R1 puede ser heterocic oxi; en donde, cada caso de heterociclilo puede estar opci En un compuesto de fórmula (I), R1 puede ser heteroci piperazinilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo puede En otro compuesto de fórmula (I), R1 puede ser heterocicl donde, cada caso de heterociclilo puede estar opcionalme En un compuesto de fórmula (I), R1 puede ser heterocicl piperazinilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo puede En otro compuesto de fórmula (I), R1 puede ser heterociclil en donde, cada caso de heterociclilo puede estar opcional En un compuesto de fórmula (I), R1 puede ser ciclo ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo o cicloheptilo; en opcionalmente sustituido por sustituyentes R3 y R4.

En otro compuesto de fórmula (I), R1 puede ser ciclo ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo o cicloheptilo; en opcionalmente sustituido por sustituyentes R3 y R4.

En un compuesto de fórmula (I), R1 puede ser aril-alquil fenilo; y, en donde, cada caso de arilo puede estar opciona En otro compuesto de fórmula (I), R1 puede ser a (bencilamino)propilo; en donde, cada caso de arilo puede En un compuesto de fórmula (I), R1 puede ser heteroarilo, y, en donde, cada caso de heteroarilo puede estar opcional En otro compuesto de fórmula (I), R1 puede ser heteroaril heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por sustit En un compuesto de fórmula (I), R¹puede ser heteroaril-al o, (1R,5S)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il-amino, 9-metil-9-ido[3.3.1]non-3-il-amino o (1R,5S)-9-metil-9-eterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por

alquil C1-8)amino, en donde heterociclilo se selecciona heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por

iclil)(alquil C1-8)amino seleccionado entre (pirrolidin-3-da caso de heterociclilo puede estar opcionalmente

mino-alquilo C1-8, en donde heterociclilo se selecciona terociclilo puede estar opcionalmente sustituido por

mino-alquilo C1-8, seleccionado entre 3-(tetrahidrofurande estar opcionalmente sustituido por sustituyentes R3 y

lquil C1-8-amino-alquilo C1-8, en donde heterociclilo se en donde, cada caso de heterociclilo puede estar

lil-alquil C1-8-amino-alquilo C1-8, seleccionado entre 3-o]propilo, 3-[(piridin-2-ilmetil)amino]propilo o 3-[(piridinpuede estar opcionalmente sustituido por sustituyentes

i, en donde heterociclilo se selecciona entre pirrolidinilo lmente sustituido por sustituyentes R3 y R4.

oxi seleccionado entre pirrolidin-3-il-oxi o piperidin-4-illmente sustituido por sustituyentes R3 y R4.

-carbonilo, en donde heterociclilo se selecciona entre tar opcionalmente sustituido por sustituyentes R3 y R4.

arbonilo seleccionado entre piperazin-1-il-carbonilo; en sustituido por sustituyentes R3 y R4.

arbonil-oxi, en donde heterociclilo se selecciona entre tar opcionalmente sustituido por sustituyentes R3 y R4.

rbonil-oxi seleccionado entre piperazin-1-il-carbonil-oxi; nte sustituido por sustituyentes R3 y R4.

uilo C3-14 seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, onde, cada caso de cicloalquilo C3-14 puede estar

uilo C3-8 seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, onde, cada caso de cicloalquilo C3-8 puede estar

-amino-alquilo C1-8, en donde arilo se selecciona entre ente sustituido por sustituyentes R3 y R4.

alquil C1-8-amino-alquilo C1-8 seleccionado entre 3-ar opcionalmente sustituido por sustituyentes R3 y R4.

donde heteroarilo puede seleccionarse entre piridinilo; nte sustituido por sustituyentes R3 y R4.

eleccionado entre piridin-4-ilo; en donde, cada caso de ntes R3 y R4.

ilo C¹-⁸, en donde heteroarilo puede seleccionarse entre 1H-¡m¡dazol¡lo; y, en donde, cada caso de heteroarilo R4.

En otro compuesto de fórmula (I), R1 puede ser hetero donde, cada caso de heteroarilo puede estar opcionalm En un compuesto de fórmula (I), R1 puede ser (hetero seleccionarse entre piridinilo; y, en donde, cada caso d R4.

En otro compuesto de fórmula (I), R1 puede ser (hetero NmetilX meti âmmo; en donde, cada caso de heteroarilo R4.

En un compuesto de fórmula (I), R1 puede ser heteroa seleccionarse entre tienilo o piridinilo; y, en donde, ca por sustituyentes R3 y R4.

En otro compuesto de fórmula (I), R1 puede ser hetero metil-amino-propilo, piridin-2-il-metil-amino-propilo, piridi donde, cada caso de heteroarilo puede estar opcionalm En un compuesto de fórmula (I), R3 puede seleccionars C1.8, alquil C1-8-carbonilo, alcoxi C1.8, halo-alcoxi C1-8, al amino, (alquil C1-8)2-amino, amino-alquilo C1.8, alquil C1 alquil C1-8-amino, alquil C1-8-amino-alquil C^-amino, ( amino, alquil C1-8-carbonil-amino, alcoxi C^-carbonilhidroxi-alquil C1-8-amino, (hidroxi-alquil C ^^am ino o (h En otro compuesto de fórmula (I), R3 puede seleccion alquilo C1-8, alcoxi C1.8, alcoxi C1-8-alquilo C1.8, alcoxi amino-alquilo C1.8, alquil C1-8-amino-alquilo C1-8, (alquil alcoxi C1-8-alquil C1-8-amino, alcoxi C^-carbonil-amino, alquil C1-8-amino, (hidroxi-alquil C ^^am ino o (hidroxi-a En un compuesto de fórmula (I), R3 puede ser alquilo

butilo.

En otro compuesto de fórmula (I), R3 puede ser alquilo En un compuesto de fórmula (I), R3 puede ser halo-alq metilo, trihalo-etilo, dihalo-etilo, halo-etilo, trihalo-propilo entre flúor, cloro, bromo o yodo.

En otro compuesto de fórmula (I), R3 puede ser halo halo-metilo, trihalo-etilo, dihalo-etilo, trihalo-propilo o di bromo o yodo.

En un compuesto de fórmula (I), R3 puede ser hidrox hidroxi-propilo, dihidroxi-propilo, hidroxi-butilo o dihidroxi En otro compuesto de fórmula (I), R3 puede ser hidr propilo, hidroxi-butilo o dihidroxi-butilo.

En un compuesto de fórmula (I), R3 puede ser alcoxi C1-En un compuesto de fórmula (I), R3 puede ser halo-alco metoxi, trihalo-etoxi, dihalo-etoxi, halo-etoxi, trihalo-pro seleccionarse entre flúor, cloro, bromo o yodo.

En un compuesto de fórmula (I), R3 puede ser alcoxi C etoxi-carbonil-amino, propoxi-carbonil-amino, isopropoxi En un compuesto de fórmula (I), R4 puede ser ci ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; en donde, cada c por sustituyentes R5.

En otro compuesto de fórmula (I), R4 puede ser ci ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; en donde, cada c e estar opcionalmente sustituido por sustituyentes R3 y

lquilo C1-8 seleccionado entre 1H-¡m¡dazol-1-¡l-met¡lo; en sustituido por sustituyentes R3 y R4.

lquil C1-8)(alquil C1-8)amino, en donde heteroarilo puede teroarilo opcionalmente sustituido por sustituyentes R3 y

lquil C1-8)(alquil C ^am ino seleccionado entre (piridin-3-de estar opcionalmente sustituido por sustituyentes R3 y

lquil C^amino-alquilo C1-8, en donde heteroarilo puede so de heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido

lquil C^amino-alquilo C1-8 seleccionado entre tien-3-ilil-metil-amino-propilo o piridin-4-il-metil-amino-propilo; en sustituido por sustituyentes R3 y R4.

tre ciano, halógeno, hidroxi, oxo, alquilo C1-8, halo-alquilo C1-8-alquilo C1.8, alcoxi C1-8-carbonilo, amino, alquil C1-8-ino-alquilo C1.8, (alquil C1-8)2-amino-alquilo C1.8, aminoil C1-8)2-amino-alquil C1-8-amino, alcoxi C1-8-alquil C1-8-o, hidroxi-alquilo C1.8, hidroxi-alcoxi C1-8-alquilo C1.8, i-alquil C1-s)(alquil C1-8)amino.

entre ciano, halógeno, hidroxi, oxo, alquilo C1-8, halocarbonilo, amino, alquil C1-8-amino, (alquil C1-8)2-amino, )2-amino-alquilo C1.8, alquil C1-8-amino-alquil C1-8-amino, roxi-alquilo C1.8, hidroxi-alcoxi C1-8-alquilo C1.8, hidroxi-C1-s)(alquil C1-8)amino.

eleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo o terc-

eleccionado entre etilo, propilo, isopropilo o terc-butilo.

1.8 seleccionado entre trihalo-metilo, dihalo-metilo, halohalo-propilo o halo-propilo; en donde, halo seleccionado

ilo C1-8 seleccionado entre trihalo-metilo, dihalo-metilo, -propilo; en donde, halo seleccionado entre flúor, cloro,

uilo C1-8 seleccionado entre hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, lo.

lquilo C1-8 seleccionado entre hidroxi-metilo, dihidroxi-

eccionado entre metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.

1-8 seleccionado entre trihalo-metoxi, dihalo-metoxi, haloi, dihalo-propoxi o halo-propoxi; en donde, halo puede

rbonil-amino seleccionado entre metoxi-carbonil-amino, bonil-amino, terc-butoxi-carbonil-amino.

quilo C3-14 seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, e cicloalquilo C3-14 puede estar opcionalmente sustituido

lquilo C3-8 seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, de cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido por sustituyentes R⁵.

En un compuesto de fórmula (I), R⁴puede ser cicloal seleccionarse entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloalquilo C^3-14puede estar opcionalmente sustituido por En otro compuesto de fórmula (I), R⁴puede ser cicl seleccionarse entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloalquilo C^3-8puede estar opcionalmente sustituido por En un compuesto de fórmula (I), R⁴puede ser cicl seleccionarse entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloalquilo C^3-14puede estar opcionalmente sustituido por En otro compuesto de fórmula (I), R⁴puede ser cicloalquil entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicl estar opcionalmente sustituido por sustituyentes R⁵.

En un compuesto de fórmula (I), R⁴puede ser aril-alquilo en donde arilo puede seleccionarse entre fenilo; y, en sustituido por sustituyentes R⁵.

En otro compuesto de fórmula (I), R⁴puede ser aril-alqui arilo puede estar opcionalmente sustituido por sustituyent En un compuesto de fórmula (I), R⁴puede ser heteroci piperazinilo, 1,3-dioxanilo o morfolinilo, en donde cada c por sustituyentes R⁵.

En otro compuesto de fórmula (I), R⁴puede ser heterocicli 1-ilo, piperazin-1-ilo, 1,3-dioxan-5-ilo o morfolin-4-ilo, en d sustituido por sustituyentes R⁵.

En un compuesto de fórmula (I), R⁴puede ser heterocicl seleccionarse entre pirrolidinilo o piperidinilo; y, en dond sustituido por sustituyentes R⁵.

En otro compuesto de fórmula (I), R⁴puede ser heterocicl piperidin-1-il-alquilo C^1-8, en donde cada caso de heteroci R⁵.

En un compuesto de fórmula (I), R⁵puede seleccionarse C^1-8, halo-alcoxi C^1-8, amino, alquil C^1-8-amino, (alquil

pueden seleccionarse entre flúor, cloro, bromo o yodo.

En un compuesto de fórmula (I), R⁵puede ser hidroxi.

En un compuesto de fórmula (I), R⁵puede ser alquilo C^1-8o terc-butilo.

En otro compuesto de fórmula (I), R⁵puede ser alquilo C^1-En un compuesto de fórmula (I), R⁵puede ser halo-alquil metilo, trihalo-etilo, dihalo-etilo, halo-etilo, trihalo-propil seleccionarse entre flúor, cloro, bromo o yodo.

En un compuesto de fórmula (I), R⁵puede ser alcoxi C^1-8En un compuesto de fórmula (I), R⁵puede ser halo-alcoxi metoxi, trihalo-etoxi, dihalo-etoxi, halo-etoxi, trihalo-prop seleccionarse entre flúor, cloro, bromo o yodo.

En un compuesto de fórmula (I), R²puede ser arilo sustituyentes R⁶y R⁷.

En un compuesto de fórmula (I), R²puede ser aril-amino, caso de arilo puede estar opcionalmente sustituido por su En otro compuesto de fórmula (I), R²puede ser aril-amin il C^3-i4-alquilo C^1-8, en donde cicloalquilo C^3.14puede iclohexilo o cicloheptilo; y, en donde, cada caso de ustituyentes R⁵.

quil C^3-8-alquilo C^1-8, en donde cicloalquilo C^3-8puede iclohexilo o cicloheptilo; y, en donde, cada caso de stituyentes R⁵.

lquil C^3-14-amino, en donde cicloalquilo C^3-14puede iclohexilo o cicloheptilo; y, en donde, cada caso de ustituyentes R⁵.

^3-8-amino, en donde cicloalquilo C^3-8puede seleccionarse eptilo; y, en donde, cada caso de cicloalquilo C^3-8puede

^1-8, aril-alcoxi C^1-8-carbonilo o aril-sulfoniloxi-alquilo C^1-8, onde, cada caso de arilo puede estar opcionalmente

C^1-8o aril-alcoxi C^1-8-carbonilo, en donde cada caso de R⁵.

o seleccionado entre oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o de heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido

seleccionado entre oxetan-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidinde cada caso de heterociclilo puede estar opcionalmente

alquilo C^1-8, en donde cada caso de heterociclilo puede cada caso de heterociclilo puede estar opcionalmente

lquilo C^1-8seleccionado entre pirrolidin-1-il-alquilo C^1-8o o puede estar opcionalmente sustituido por sustituyentes

re halógeno, hidroxi, ciano, nitro, halo-alquilo C^1-8, alcoxi ⁸)2-amino o alquil C^1-8-tio; en donde, halógeno y halo

leccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo

eleccionado entre etilo, propilo, isopropilo o terc-butilo.

^1-8seleccionado entre trihalo-metilo, dihalo-metilo, halodihalo-propilo o halo-propilo; en donde, halo puede

eccionando entre metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.

^1-8seleccionado entre trihalo-metoxi, dihalo-metoxi, halo-, dihalo-propoxi o halo-propoxi; en donde, halo puede

eleccionado entre fenilo opcionalmente sustituido por

donde arilo seleccionado entre fenilo; y, en donde, cada uyentes R⁶y R⁷.

seleccionado entre fenil-amino; en donde, cada caso de arilo puede estar opcionalmente sustituido por sustituyen En un compuesto de fórmula (I), R²puede ser aril-amin donde, cada caso de arilo puede estar opcionalmente su En otro compuesto de fórmula (I), R²puede ser aril-a donde, cada caso de arilo puede estar opcionalmente su En un compuesto de fórmula (I),

R²puede ser heterociclilo seleccionado entre 1,2,3 benzodioxinilo; en donde, cada caso de heterociclilo pue En otro compuesto de fórmula (I),

R²puede ser heterociclilo seleccionado entre 1,2,3,6-t benzodioxin-6-ilo; en donde, cada caso de heterociclilo R⁷.

En un compuesto de fórmula (I),

R²puede ser heteroarilo seleccionado entre tienilo, 1 1,3,4-oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, 1H-indolilo benzofuranilo, benzotienilo, 1H-bencimidazolilo, 1, b]piridinilo, furo[3,2-c]piridinilo, furo[2,3-c]piridinilo, ti b] piridinilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[1,2-a]piri pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]pirazinilo, imid c] pirimidinilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo, imidazo[1, b][1,3,4]tiadiazolilo, [1,3]oxazolo[4,5-b]piridinilo o quino opcionalmente sustituido por sustituyentes R⁶y R⁷.

En otro compuesto de fórmula (I),

R2 puede ser heteroarilo seleccionado entre tien-2-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,2, ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-indo indazol-5-ilo, indolizin-2-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofura ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, 1,3-benzoxazol-2-ilo, 1,3-ben benzotiazol-5-ilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo, 9H-purin-8-ilo, fu 2-ilo, tieno[3,2-c]piridin-2-ilo, tieno[2,3-d]pirimidin-6-ilo, pirrolo[1,2-a]pirimidin-7-ilo, pirrolo[1,2-a]pirazin-7-ilo, pirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-6-ilo, imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilo, imidazo'[2,1-b][1,3,4]tiadia donde, cada caso de heteroarilo puede estar opcionalme En otro compuesto de fórmula (I),

R2 puede ser heteroarilo sustituido seleccionado entre 4 ilo, 1 -fenil-1 H-pirazol-3-ilo, 1 -fenil-1 H-imidazol-4-ilo, 2-m (trifluorometil)-1,3-tiazol-2-ilo, 4-fenil-1,3-tiazol-2-ilo, 5-fe ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 4-cloropiridin-3-ilo, 5-cloropiridi (trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 2-2-etoxipiridin-3-ilo, 6-etoxipiridin-2-ilo, 6-(propa (metilsulfanil)piridin-2-ilo, 6-(ciclobutiloxi)piridin-2-ilo, 6-( il)pirimidin-4-ilo, 2-ciclopropilpirimidin-4-ilo, 1-metil-1H-in 1- metil-1H-benzimidazol-2-ilo, 4-metil-1H-benzimidazol 2- ilo, 5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-ilo, 4-cloro-1,3-ben benzoxazol-6-ilo, 4-metil-1,3-benzoxazol-2-ilo, 4-benzoxazol-2-ilo, 2-metil-1,3-benzotiazol-2-ilo, 2-metil-1, benzotiazol-2-ilo, 7-cloro-1,3-benzotiazol-2-ilo, 4-(triflu 4,6-dimetilfuro[3,2-c]piridin-2-ilo, 5,7-dimetilfuro[2,3-dimetiltieno[2,3-d]pirimidin-6-ilo, 1-metilpirrolo[1,2-a dimetilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-ilo, 2-metilpirrolo[1,2-b]pi metilpirazolo[1,5-a]piridin-2-ilo, 4,6-dimetilpirazolo[1,5 metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilo, 3-metilimidazo[2,1-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-ilo, 6-cianoimidazo a]piridina-6-carbonitrilo), 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-il ⁶y R⁷.

bonilo, en donde arilo se selecciona entre fenilo; y, en o por sustituyentes R⁶y R⁷.

arbonilo seleccionado entre fenil-amino-carbonilo; en o por sustituyentes R⁶y R⁷.

rahidropiridinilo, 1,3-benzodioxolilo o 2,3-dihidro-1,4-tar opcionalmente sustituido por sustituyentes R⁶y R⁷.

dropiridin-4-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo o 2,3-dihidro-1,4-estar opcionalmente sustituido por sustituyentes R⁶y

zolilo, 1H-imidazolilo, 1,3-tiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, -indolilo, 1H-indazolilo, 2H-indazolilo, indolizinilo, otiazolilo, 1,3-benzoxazolilo, 9H-purinilo, furo[3,2-,2-c]piridinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, 1H-pirrolo[2,3-lo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo,

2-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-razinilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, imidazo[2,1-o; en donde, cada caso de heteroarilo puede estar

-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, diazol-3-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 2H-, benzotien-2-ilo, benzotien-3-ilo, 1H-benzimidazol-2-ol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo, 1,3-benzotiazol-2-ilo, 1,3--b]piridin-2-ilo, furo[3,2-c]piridin-2-ilo, furo[2,3-c]piridin--pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-ilo, rrolo[1,2-b]piridazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilo,

dazo[1,2-a]piridin-6-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo,

idazo[1,2-b]piridazin-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirazin-2-ilo, lo, [1,3]oxazolo[4,5-b]piridin-2-ilo o quinoxalin-2-ilo; en ustituido por sustituyentes R6 y R7.

ltien-2-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo, 4-metil-1H-pirazol-3-(piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-ilo, 4-metil-1,3-tiazol-2-ilo, 4-,4-oxadiazol-3-ilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, 6-fluoropiridin-2-o, 6-metilpiridin-3-ilo, 2-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 4-ipiridin-4-ilo, 4-metoxipiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-2-ilo, xi)piridin-2-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo, 6-din-1-il)piridin-2-ilo, 2-metilpirimidin-4-ilo, 2-(propan-2-ilo, 2-metil-2H-indazol-5-ilo, 2-metil-1-benzofuran-5-ilo, 5-fluoro-1H-benzimidazol-2-ilo, 4-fluoro-1,3-benzoxazoll-2-ilo, 4-yodo-1,3-benzoxazol-2-ilo, 2-metil-1,3-rometil)-1,3-benzoxazol-2-ilo, 7-(trifluorometil)-1,3-zotiazol-5-ilo, 2-metil-1,3-benzotiazol-6-ilo, 4-cloro-1,3-til)-1,3-benzotiazol-2-ilo, 5-metilfuro[3,2-b]piridin-2-ilo, in-2-ilo, 4,6-dimetiltieno[3,2-c]piridin-2-ilo, 2,4-in-7-ilo, 3-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-ilo, 1,3-n-2-ilo, 4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo, 5-zin-2-ilo, 2-cloroimidazo[2,1-b]1,3]tiazol-6-ilo, 2-]tiazol-6-ilo, 2-etilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilo, 2-]piridin-2-ilo (también denominado 2-imidazo[1,2-luoroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, 6,8-difluoroimidazo"[1,2-a]piridin-2-ilo, 7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridindoroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, 7-cloroimidazo[1,2-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, 2-metilimidazo[1,2 metilimidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, 7-metilimidazo[1,2-a]piri a]piridin-2-ilo, 8-etilimidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, 6,8-dimet 2-ilo, 7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, 8-metoxiimida 8-fluoro-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, 8-doro-6-a]piridin-2-ilo, 8-cidopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, 2-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, 2,8-dimetilimidazo 8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, 8-fluoro-2-met ilo, 6-doroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo, 6-metilimidaz metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-ilo, 6-metilimidazo[1 il)imidazo[1,2-6]piridazin-6-ilo, 6-metilimidazo[1,2-a dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-ilo, 6-doro-8-metilimid a]pirazin-2-ilo, 8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il ó][l,3]tiazol-6-ilo o 2-metilimidazo[2,1-6][1,3,4]tiadiazol-En otro compuesto de fórmula (I),

R2 puede ser heteroarilo seleccionado entre tienilo, 1,3,4-oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, 1H-indolil benzofuranilo, benzotienilo, 1H-bencimidazolilo, 1,3-b caso de heteroarilo puede estar opcionalmente sustituid En otro compuesto de fórmula (I),

R2 puede ser heteroarilo seleccionado entre furo[3,2-c]piridinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, 1H-pirrolo[2,3-6]pi pirrolo[1,2-a]pirazinilo, pirrolo[1,2-£)]piridazinilo, pira a]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-c]pir imidazo[2,1-£)][1,3]tiazolilo, imidazo[2,1-6][1,3,4]tiadiaz cada caso de heteroarilo opcionalmente sustituido por s En un compuesto de fórmula (I), R2 puede ser heteroar pirimidinilo; y, en donde, cada caso de heteroarilo pued En otro compuesto de fórmula (I), R2 puede ser hete amino o pirimidin-2-il-amino; en donde, cada caso sustituyentes R6 y R7.

En un compuesto de fórmula (I), R6 puede seleccion alquilo C1-8, hidroxi-alquilo C1-8, alcoxi C1-8, halo-alcoxi tio; en donde, halógeno y halo pueden seleccionarse en En un compuesto de fórmula (I), R6 puede ser alquilo butilo.

En otro compuesto de fórmula (I), R6 puede ser alquilo En un compuesto de fórmula (I), R6 puede ser alquenilo En otro compuesto de fórmula (I), R6 puede ser alquenil En un compuesto de fórmula (I), R6 puede ser halo-alq metilo, trihalo-etilo, dihalo-etilo, halo-etilo, trihalo-pro seleccionarse entre flúor, cloro, bromo o yodo.

En un compuesto de fórmula (I), R6 puede ser hidro hidroxi-propilo, dihidroxi-propilo, hidroxi-butilo o dihidrox En otro compuesto de fórmula (I), R6 puede ser hid propilo, hidroxi-butilo o dihidroxi-butilo.

En un compuesto de fórmula (I), R6 puede ser alcoxi C1 En un compuesto de fórmula (I), R6 puede ser halo-alc metoxi, trihalo-etoxi, dihalo-etoxi, halo-etoxi, trihalo-pr seleccionarse entre flúor, cloro, bromo o yodo.

8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, 6-in-2-ilo, 8-doroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, 8-din-2-ilo, 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, 6-ilo, 8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, 7-etilimidazo[1,2-zo[1,2-a]piridin-2-ilo, 8-etil-6-metilimidazo[1,2-a]piridina]piridin-2-ilo, 6-fluoro-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, idazo[1,2-a]piridin-2-ilo, 6-metil-8-nitroimidazo[1,2-idazo[1,2-a]piridin-6-ilo, 2-etilimidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, ]piridin-6-ilo, 2-(trifluorometil)imidazo[l,2-a]piridin-6-ilo, zo[1,2-a]piridin-6-ilo, 6-fluoroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-]pirimidin-2-ilo, 7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo, 2-iridazin-2-ilo, 2-metil-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-n-2-ilo, 8-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-ilo, 6,8--a]pirazin-2-ilo, 6-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-metilimidazo[2,1-£)][1,3]tiazol-6-ilo, 3-metilimidazo[2,1-

azolilo, 1H-imidazolilo, 1,3-tiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, -indolilo, 1H-indazolilo, 2H-indazolilo, indolizinilo, zolilo, 1,3-benzoxazolilo, 9H-purinilo; en donde, cada sustituyentes R6 y R7.

inilo, furo[3,2-c]piridinilo, furo[2,3-c]piridinilo, tieno[3,2-, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirimidinilo, 5-a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]pirazinilo, imidazo[1,2-ilo, imidazo[1,2-6]piridazinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, 1,3]oxazolo[4,5-£)]piridinilo o quinoxalinilo; en donde, entes R6 y R7.

o, en donde heteroarilo se selecciona entre piridinilo o r opcionalmente sustituido por sustituyentes R6 y R7.

mino seleccionado entre piridin-2-il-amino, piridin-3-ileteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por

ntre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-8, halolcoxi C1-8-alquilo C1.8, (alquil C1-8)2-am¡no o alquil C1-8-or, cloro, bromo o yodo.

leccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo o terc-

leccionado entre etilo, propilo, isopropilo o terc-butilo.

eleccionado entre etenilo, alilo o buta-1,3-dienilo.

seleccionado entre etenilo o alilo.

1-8 seleccionado entre trihalo-metilo, dihalo-metilo, halodihalo-propilo o halo-propilo; en donde, halo puede

ilo C1-8 seleccionado entre hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, .

quilo C1-8 seleccionado entre hidroxi-metilo, dihidroxi-

ccionado entre metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.

8 seleccionado entre trihalo-metoxi, dihalo-metoxi, halodihalo-propoxi o halo-propoxi; en donde, halo puede En un compuesto de fórmula (I), R⁷puede ser cicloalqu en donde cicloalquilo C^3-14puede seleccionarse entre c entre fenilo; en donde heterociclilo puede seleccionars en donde heteroarilo puede seleccionarse entre tienilo o En otro compuesto de fórmula (I), R⁷puede ser ciclo cicloalquilo C^3-14puede seleccionarse entre ciclopropilo, En otro compuesto de fórmula (I), R⁷puede ser ciclo cicloalquilo C3-8 puede seleccionarse entre ciclopropilo, En un compuesto de fórmula (I), R⁷puede ser arilo sele En un compuesto de fórmula (I), R⁷puede ser heter tetrahidropiridinilo.

En otro compuesto de fórmula (I), R⁷puede ser heteroci tetrahidropiridin-4-ilo.

En un compuesto de fórmula (I), R⁷puede ser heteroaril En otro compuesto de fórmula (I), R⁷puede ser heteroar En un compuesto de fórmula (I), R⁷puede ser heteroaril En otro compuesto de fórmula (I), R⁷puede ser heteroar En un compuesto de fórmula (I), R^cpuede ser hidrógen En otro compuesto de fórmula (I),

R¹puede ser heterociclilo, heterociclil-alquilo C^1-8, hete ⁸)amino, heterociclil-amino-alquilo C^1-8, heterociclil-alq alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino, heterociclil-alquil C^1-8-am (heterociclil-alquil C^1-s)(alquil C^1-8)amino-alquilo C^1.8,

cicloalquilo C^3-14, aril-alquil C^1-8-amino, (aril-alquil C^1-amino-alquilo C^1-8, (aril-alquil C^1-8)²-amino-alquilo C^1-8heteroaril-alquilo C^1-8, heteroaril-alcoxi C^1-8, heteroarilamino,(heteroaril-alquil C^1-s)(alquil C^1-8)amino, heteroaril alquilo C^1.8o (heteroaril-alquil C^1-s)(alquil C^1-8)amino-al C^3-14, arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente susti en donde, heterociclilo puede seleccionarse entre azeti 1.4- diazepanilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, 1,2,3, (3aS,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-£i]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,6a ¿]pirrol-(2H)-ilo, (3aS,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-6]pirrol hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1H)-ilo, octahidro-5H-p (4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-6]piridinilo, (4aS,7a a]pirazin-(2H)-ona, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-i hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1 H)-ilo, (8aR)-hexahid a]pirazin-(1H)-ilo, (8aR)-octahidropirrolo[1,2-a]piraz azabiciclo[3.1.0]hexilo, (1R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, azabiciclo[3.2.1]oct-2-enilo, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2 azabiciclo[3.3.1]nonilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept diazabiciclo[2.2.2]octilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]oc diazabiciclo[3.2.2]nonilo, azaspiro[3.3]heptilo, 2, diazaspiro[3.5]nonilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonilo o 6,9-dia En otro compuesto de fórmula (I),

R²puede ser arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, hete en donde, arilo puede ser fenilo;

en donde, heterociclilo puede seleccionarse entre 1, benzodioxinilo;

en donde, heteroarilo puede seleccionarse entre tienilo, 1.3.4- oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, 1 H-indolilo ^3-14, cicloalquil C^3.14-OXÍ, arilo, heterociclilo o heteroarilo; opilo o ciclobutoxi; en donde arilo puede seleccionarse re oxetanilo, pirrolidinilo o 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo; y, nilo.

o C^3-14o cicloalquil C^3-14-oxi, en donde cada caso de utilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

C3-8 o cicloalquil C3-8-oxi, en donde cada caso de butilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

do entre fenilo.

lo seleccionado entre oxetanilo, pirrolidinilo o 1,2,3,6-

eleccionado entre oxetan-3-ilo, pirrolidin-1-ilo o 1,2,3,6-

ccionado entre tienilo o piridinilo.

leccionado entre piridinilo.

ccionado entre tien-2-ilo o piridin-2-ilo.

leccionado entre piridin-2-ilo.

uilo C^1-8.

lil-alcoxi C^1-8, heterociclil-amino, (heterociclil)(alquil C^1-^amino, (heterociclil-alquil C^1-8)²-amino, (heterociclillquilo C^1-8, (heterociclil-alquil C^1-8)²-amino-alquilo C^1.8, ciclil-oxi, heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi, ino, (aril-alquil C^1-s)(alquil C^1-8)amino, aril-alquil C^1.8-l-alquil C^1-8)(alquil C^1-8)amino-alquilo C^1-8, heteroarilo, o, heteroaril-alquil C^1-8-amino, (heteroaril-alquil C^1-8)²-il C^1-8-amino-alquilo C^1-8, (heteroaril-alquil C^1-8)²-amino-C^1.8; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo por sustituyentes R³y R⁴; y,

tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidropiridinilo, hexahidropirrolo[3,4-£)]pirrol-(1 H)-ilo, xahidropirrolo[3,4-£i]pirrol-(1H)-ilo, hexahidropirrolo[3,4--ilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,6aS)-[3,2-c]piridinilo, octahidro-6H-pirrolo[3,4-£)]piridinilo, tahidro-6H-pirrolo[3,4-6]piridinilo, hexahidropirrolo[1,2-(7R,8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ilo, (8aS)-olo[1,2-a]pirazin-(1 H)-ilo, (8aS)-octahidropirrolo[1,2-)-ilo, octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinilo, 3-abiciclo[3.2.1]octilo, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 8 t-2-enilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonilo, (1R,5S)-9-(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, 2,5-(1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octilo, 1,4-aspiro[3.3]heptilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonilo, 5,8-ro[4.5]decilo.

ilo, heteroarilo o heteroaril-amino;

etrahidropiridinilo, 1,3-benzodioxolilo o 2,3-dihidro-1,4-

irazolilo, 1H-imidazolilo, 1,3-tiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, -indolilo, 1H-indazolilo, 2H-indazolilo, indolizinilo, benzofuranilo, benzotienilo, iH-bencimidazolilo, 1,3 b]piridinilo, furo[3,2-c]piridinilo, furo[2,3-c]piridinilo, ti b] piridinilo, iH-pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[1,2-a]piri pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]pirazinilo, imidaz c] pirimidinilo, imidazo[i,2-b]piridazinilo, imidazo[1, b][i,3,4]tiadiazolilo, [i,3]oxazolo[4,5-b]piridinilo o quino heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por sus

En otro compuesto de fórmula (I),

R1 puede ser heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-8, het 8)amino, heterociclil-amino-alquilo Ci-8, heterociclil-alq alquil Ci-8)(alquil Ci-8)amino, heterociclil-alquil Ci-8-am (heterociclil-alquil Ci-s)(alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, h cicloalquilo C3-i4, aril-alquil Ci-8-amino, (aril-alquil Ci-8 amino-alquilo Ci-8, (aril-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, heteroaril-alquilo Ci-8, heteroaril-alcoxi Ci-8, heteroarilamino, (heteroaril-alquil Ci-s)(alquil Ci-8)amino, heteroari alquilo Ci-8 o (heteroaril-alquil Ci-s)(alquil Ci-8)amino-alq

en donde, heterociclilo puede seleccionarse entre azeti 1.4- diazepanilo, i,2,5,6-tetrahidropiridinilo, i,2,3,6 (3aS,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(iH)-ilo, (3aR,6a b]pirrol-(2H)-ilo, (3aS,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-(iH)-ilo, octahidro-5H-pi (4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, (4aS,7a a]pirazin-(2H)-ona, hexahidropirrolo[i,2-a]pirazin-(iH)-il hexahidropirrolo[i,2-a]pirazin-(iH)-ilo, (8aR)-hexahid a] pirazin-(iH)-ilo, (8aR)-octahidropirrolo[i,2-a]piraz azabiciclo[3.i.0]hexilo, (iR,5S)-3-azabiciclo[3.i.0]hexilo, azabiciclo[3.2.i]oct-2-enilo, (iR,5S)-8-azabiciclo[3. azabiciclo[3.3.i]nonilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.i] diazabiciclo[2.2.2]octilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.i]oct diazabiciclo[3.2.2]nonilo, azaspiro[3.3]heptilo, 2,6 diazaspiro[3.5]nonilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonilo o 6,9-dia cicloalquilo C3-i4, arilo y heteroarilo está opcionalmente

R2 puede ser arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heter

en donde, heterociclilo puede seleccionarse entre i,2,3 1.4- benzodioxin-6-ilo;

en donde, heteroarilo puede seleccionarse entre tienilo, 1.3.4- oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, i H-indoli benzofuranilo, benzotienilo, iH-bencimidazolilo, i,3 b] piridinilo, furo[3,2-c]piridinilo, furo[2,3-c]piridinilo, ti b] piridinilo, i H-pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[i,2-a]piri pirazolo[i,5-a]piridinilo, pirazolo[i,5-a]pirazinilo, imid c] pirimidinilo, imidazo[i,2-b]piridazinilo, imidazo[i, b][i,3,4]tiadiazolilo, [i,3]oxazolo[4,5-b]piridinilo o quinox puede estar opcionalmente sustituido por sustituyentes

En otro compuesto de fórmula (I),

Ri puede ser alquilo Ci-8, amino, alquil Ci-8-amino, (alqui Ci-8)2-amino, (alcoxi Ci-8-alquil Ci-8)(alquil Ci-8)amino, a amino-alquilo Ci-8, alcoxi Ci-8-alquil Ci-8-amino-alquilo alquil Ci-8)(alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, amino-alquil Ci-Ci-8)amino, alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8-amino, (alquil 8)(alquil Ci-8)amino, (alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci-8-amin alcoxi Ci-8, alquil Ci-8-amino-alcoxi Ci-8, (alquil Ci-8)2-(alcoxi Ci-8-alquil Ci-8)2-amino-alcoxi Ci-8, (alcoxi Ci-8-a alquil Ci-8-amino-alquenilo Ci-8, (alquil Ci-8)2-amino-alqu 8, (alquil Ci-8)2-amino-alquinilo C2-8, halo-alquil Ci-8-a 8)amino, hidroxi-alquilo Ci-8, hidroxi-alcoxi Ci-8-alquilo (hidroxi-alquil Ci-8)(alquil Ci-8)amino, hidroxi-alquil Ci-(hidroxi-alquil Ci-s)(alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, hidro otiazolilo, 1,3-benzoxazolilo, 9H-purinilo, furo[3,2-,2-c]piridinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, iH-pirrolo[2,3-lo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, pirrolo[i,2-b]piridazinilo, 2-a]piridinilo, imidazo [1,2-a]pirimidinilo, imidazo[i,2-azinilo, imidazo[2,i-b][i,3]tiazolilo, imidazo[2,io; y, en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y ntes R6 y R7.

lil-alcoxi C1.8, heterociclil-amino, (heterociclil)(alquil Ci-8-amino, (heterociclil-alquil Ci-8)2-amino, (heterociclilquilo Ci-8, (heterociclil-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, iclil-oxi, heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi, ino, (aril-alquil Ci-s)(alquil Ci-8)amino, aril-alquil Ci-8--alquil Ci-s)(alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, heteroarilo, , heteroaril-alquil Ci-8-amino, (heteroaril-alquil Ci-8)2-il Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (heteroaril-alquil Ci-8)2-amino--8;

tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, idropiridinilo, hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(i H)-ilo, xahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(iH)-ilo, hexahidropirrolo[3,4-ilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-(iH)-ilo, (3aR,6aS)-,2-c]piridinilo, octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo,

ahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, hexahidropirrolo[i,2-7R,8aS)-hexahidropirrolo[i,2-a]pirazin-(iH)-ilo, (8aS)-olo[i,2-a]pirazin-(iH)-ilo, (8aS)-octahidropirrolo[i,2-)-ilo, octahidro-2H-pirido[i,2-a]pirazinilo, 3-biciclo[3.2.i]octilo, (iR,5S)-8-azabiciclo[3.2.i]octilo, 8-2-enilo, 9-azabiciclo[3.3.i]nonilo, (iR,5S)-9-, (iS,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.i]heptilo,2,5-(iR,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.i]octilo, i,4-spiro[3.3]heptilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonilo, 5,8-ro[4.5]decilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo, ido por sustituyentes R3 y R4; y

o, heteroarilo o heteroaril-amino;

ahidropiridin-4-ilo, i,3-benzodioxol-5-ilo o 2,3-dihidro-

razolilo, iH-imidazolilo, i,3-tiazolilo, i,2,4-oxadiazolilo, 2H-indolilo, iH-indazolilo, 2H-indazolilo, indolizinilo, otiazolilo, i,3-benzoxazolilo, 9H-purinilo, furo[3,2-,2-c]piridinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, iH-pirrolo[2,3-lo, pirrolo[i,2-a]pirazinilo, pirrolo[i,2-b]piridazinilo, -a]piridinilo, imidazo[i,2-a]pirimidinilo, imidazo[i,2-azinilo, imidazo[2,i-b][i,3]tiazolilo, imidazo[2,i-; y, en donde, cada caso de heterociclilo y heteroarilo 7.

am ino, alcoxi Ci-8-alquil Ci-8-amino, (alcoxi Ci-8-alquil alquilo Ci-8, alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (alquil Ci-8)2-alcoxi Ci-8-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, (alcoxi Ci-8-no, (amino-alquil Ci-8)2-amino, (amino-alquil Ci-s)(alquil mino-alquil Ci-8)2-amino, (alquil Ci-8-amino-alquil Cilquil Ci-8)2-amino-alquil Ci-s](alquil Ci-8)amino, amino--alcoxi Ci-8, alcoxi Ci-8-alquil Ci-8-amino-alcoxi Ci-8, i-s)(alquil Ci-8)amino-alcoxi Ci-8, amino-alquenilo C2-8, C2-8, amino-alquinilo C2-8, alquil Ci-8-amino-alquinilo C2-(halo-alquil Ci-8)2-amino, (halo-alquil Ci-s)(alquil Cihidroxi-alquil Ci-8-amino, (hidroxi-alquil Ci-8)2-amino, o-alquilo Ci-8, (hidroxi-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, il Ci-8-amino-alcoxi Ci-8, (hidroxi-alquil Ci-8)2-amino-alcoxi C^1-8, (hidroxi-alquil C^{i -8})(alquil C^{i -8})amino-alcoxi C^{i -8}-amino-alquil C^i-8)²-amino, (hidroxi-alquil C^i-8)²-a ⁸)(alquil C^{i -8})amino, (hidroxi-alquil C^{i -8})(alquil C^{i -8})ami ⁸](alquil C^{i -8})amino o [(hidroxi-alquil C^{i- s})(alquil C^{i -8})amin R²puede ser arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, hete de arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcional En otro compuesto de fórmula (I),

Rⁱpuede ser heterociclilo, heterociclil-alquilo C^1-8, het ⁸)amino, heterociclil-amino-alquilo C^{i -8}, heterociclil-alq alquil C^{i -8})(alquil C^{i -8})amino, heterociclil-alquil C^{i -8}-ami (heterociclil-alquil C^{i- s})(alquil C^{i -8})amino-alquilo C^{i -8}, h cicloalquilo C^3-14, aril-alquil C^{i -8}-amino, (aril-alquil C^i-8amino-alquilo C^{i -8}, (aril-alquil C^i-8)²-amino-alquilo C^{i -8}heteroaril-alquilo C^{i -8}, heteroaril-alcoxi C^{i -8}, heteroarilamino,(heteroaril-alquil C^{i- s})(alquil C^{i -8})amino, heteroaril alquilo C^{i -8}o (heteroaril-alquil C^{i -8})(alquil C^{i -8})amino-al C^3-14, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido por sus R²puede ser arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, hete de arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcional En otro compuesto de fórmula (I),

Rⁱpuede ser heterociclilo, heterociclil-alquilo C^{i -8}, het ⁸)amino, heterociclil-amino-alquilo C^{i -8}, heterociclil-alq alquil C^{i -8})(alquil C^{i -8})amino, heterociclil-alquil C^{i -8}-ami (heterociclil-alquil C^{i- s})(alquil C^{i -8})amino-alquilo C^{i -8}, he en donde, cada caso de heterociclilo opcionalmente sust R²puede ser arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, hete de arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcional En otro compuesto de fórmula (I),

Rⁱpuede ser heterociclilo opcionalmente sustituido por R²puede ser arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, hete de arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcional En otro compuesto de fórmula (I),

Rⁱpuede ser cicloalquilo C^3-14opcionalmente sustituido R²puede ser arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, hete de arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcional En otro compuesto de fórmula (I),

Rⁱpuede ser aril-alquil C^{i -8}-amino, (aril-alquil C^i-8)²-am alquilo C^{i -8}, (aril-alquil C^i-8)²-amino-alquilo C^{i -8}o (aril-al de arilo puede estar opcionalmente sustituido por sustitu R²puede ser arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, hete de arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcional En otro compuesto de fórmula (I),

Rⁱpuede ser aril-alquil C^{i -8}-amino opcionalmente sustitu R²puede ser arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, hete de arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcional En otro compuesto de fórmula (I),

Rⁱpuede ser heteroarilo, heteroaril-alquilo C^{i -8}, hetero (heteroaril-alquil C^i-8)²-amino,(heteroaril-alquil C^{i- s})(al (heteroaril-alquil C^i-8)²-amino-alquilo C^{i -8}o (heteroaril-al , hidroxi-alquil C^{i -8}-amino-alquil C^{i -8}-amino, (hidroxi-alquil o-alquil C^{i -8}-amino, (hidroxi-alquil C^{i -8}-amino-alquil C^i--alquil C^{i -8}-amino, [(hidroxi-alquil C^i-8)²-amino-alquil C^i-alquil C^i-s](alquil C^{i -8})amino; y

iclilo, heteroarilo o heteroaril-amino, en donde, cada caso te sustituido por sustituyentes R⁶y R⁷.

ciclil-alcoxi C^1-8, heterociclil-amino, (heterociclil)(alquil C^i-C^{i -8}-amino, (heterociclil-alquil C^i-8)²-amino, (heterociclil--alquilo C^{i -8}, (heterociclil-alquil C^i-8)²-amino-alquilo C^{i -8}, rociclil-oxi, heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi, amino, (aril-alquil C^{i- s})(alquil C^{i -8})amino, aril-alquil C^1-8-aril-alquil C^{i -8})(alquil C^{i -8})amino-alquilo C^{i -8}, heteroarilo, ino, heteroaril-alquil C^{i -8}-amino, (heteroaril-alquil C^i-8)²-quil C^{i -8}-amino-alquilo C^{i -8}, (heteroaril-alquil C^i-8)²-aminolo C^{i -8}; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo yentes R³y R⁴; y

ciclil-alcoxi C^{i -8}, heterociclil-amino, (heterociclil)(alquil C^i-C^{i -8}-amino, (heterociclil-alquil C^i-8)²-amino, (heterociclil--alquilo C^{i -8}, (heterociclil-alquil C^i-8)²-amino-alquilo C^{i -8}, ociclil-oxi, heterociclil-carbonilo o heterociclil-carbonil-oxi; ido por sustituyentes R³y R⁴; y

tituyentes R³y R⁴; y

r sustituyentes R³y R⁴; y

, (aril-alquil C^{i- s})(alquil C^{i -8})amino, aril-alquil C^{i -8}-aminoil C^{i- s})(alquil C^{i -8})amino-alquilo C^{i -8}; en donde, cada caso ntes R³y R⁴; y

por sustituyentes R³y R⁴; y

l-alcoxi C^{i -8}, heteroaril-amino, heteroaril-alquil C^{i -8}-amino, il C^{i -8})amino, heteroaril-alquil C^{i -8}-amino-alquilo C^{i -8}, il C^{i -8})(alquil C^{i -8})amino-alquilo C^{i -8}; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo C3_14, arilo y heteroarilo opcionalm R2 puede ser arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclil de arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente En otro compuesto de fórmula (I),

R1 puede ser heteroarilo opcionalmente sustituido por sustituye R2 puede ser arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclil de arilo, heterociclilo y heteroarilo opcionalmente sustituido por Un compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto selecc (IV), la fórmula (V), la fórmula (VI), la fórmula (VII), la fórmula fórmula (XII), la fórmula (XIII) o la fórmula (XIV):

e sustituido por sustituyentes R3 y R4; y

heteroarilo o heteroaril-amino, en donde, cada caso tituido por sustituyentes R6 y R7.

s R3 y R4; y

heteroarilo o heteroaril-amino, en donde, cada caso ustituyentes R6 y R7.

ado entre la fórmula (II), la fórmula (III), la fórmula III), la fórmula (IX), la fórmula (X), la fórmula (XI), la

o una forma del mismo.

En un compuesto de fórmula (I), w³puede ser C-R¹, w independientemente C-R^ao N y w²puede ser C-R^bo N.

En otro compuesto de fórmula (I), w³puede ser C-independientemente C-R^ao N y w²puede ser C-R^bo N.

En otro compuesto de fórmula (I), w⁴puede ser C-R¹, independientemente C-R^ao N, w²puede ser C-R^bo N y w⁶pu En otro compuesto de fórmula (I), w⁴puede ser C-R², independientemente C-R^ao N, w²puede ser C-R^bo N y w⁶pue En otro compuesto de fórmula (II), w³puede ser C-R¹, independientemente C-R^ao N y w²puede ser C-R^bo N.

En otro compuesto de fórmula (II), w3 puede ser C-R puede ser C-R², w¹, w⁴, w⁵y w⁷pueden ser

puede ser C-R¹, w¹,

y w⁷

w⁷puede ser C-R², w¹, w³y w⁵pueden ser

ser C-R^co N.

w⁷puede ser C-R¹, w¹, w³y w⁵pueden ser

ser C-R^co N.

w⁶puede ser C-R², w⁴, w⁵y w⁷pueden ser

w6 puede ser C-R1, w4, w5 y w7 pueden ser

independientemente C-R^ao N y W²puede ser C-R^bo N.

En otro compuesto de fórmula (II), w⁴puede ser C-R¹, w⁷pued C-R^bo N y w⁶puede ser C-R^co N.

En otro compuesto de fórmula (II), w⁴puede ser C-R², w⁷pue C-R^ao N, w²puede ser C-R^bo N y w⁶puede ser C-R^co N.

En otro compuesto de fórmula (III), w³puede ser C-R¹, w⁶independientemente C-R^ao N.

En otro compuesto de fórmula (III), w³puede ser C-R², w⁶independientemente C-R^ao N.

En otro compuesto de fórmula (III), w⁴puede ser C-R¹, independientemente C-R^ao N y w⁶puede ser C-R^co N.

En otro compuesto de fórmula (III), w⁴puede ser C-R², independientemente C-R^ao N y w⁶puede ser C-R^co N.

En otro compuesto de fórmula (IV), w⁴puede ser C-R¹, w⁷pue C-R^ao N, w²puede ser C-R^bo N y w⁶puede ser C-R^co N.

En otro compuesto de fórmula (IV), w⁴puede ser C-R², w⁷pue C-R^ao N, w²puede ser C-R^bo N y w⁶puede ser C-R^co N.

En otro compuesto de fórmula (V), w³puede ser C-R¹, independientemente C-R^ao N y w²puede ser C-R^bo N.

En otro compuesto de fórmula (V), w³puede ser C-R², independientemente C-R^ao N y w²puede ser C-R^bo N.

En otro compuesto de fórmula (VI), w³puede ser C-R¹, independientemente C-R^ao N y w²puede ser C-R^bo N.

En otro compuesto de fórmula (VI), w³puede ser C-R², independientemente C-R^ao N y w²puede ser C-R^bo N.

En otro compuesto de fórmula (VI), w⁴puede ser C-R¹, w⁷pue C-R^ao N, w²puede ser C-R^bo N y w⁶puede ser C-R^co N.

En otro compuesto de fórmula (VI), w⁴puede ser C-R², w⁷pue C-R^ao N, w²puede ser C-R^bo N y w⁶puede ser C-R^co N.

En otro compuesto de fórmula (VII), w⁴puede ser C-R¹, puede ser C-R^bo N.

En otro compuesto de fórmula (VII), w⁴puede ser C-R², w⁷C-R^bo N.

En otro compuesto de fórmula (VIII), w³puede ser C-R¹, w⁶p puede ser C-R^bo N.

En otro compuesto de fórmula (VIII), w³puede ser C-R², w⁶p puede ser C-R^bo N.

En otro compuesto de fórmula (IX), w³puede ser C-R¹, w⁶pue C-R^ao N y w²puede ser C-R^bo N.

En otro compuesto de fórmula (IX), w³puede ser C-R², w⁶pue C-R^ao N y w²puede ser C-R^bo N.

En otro compuesto de fórmula (IX), w⁴puede ser C-R¹, w⁷pue R^ao N y w⁶puede ser C-R^co N.

En otro compuesto de fórmula (IX), w⁴puede ser C-R², w⁷pue R^ao N y w⁶puede ser C-R^co N.

En otro compuesto de fórmula (X), w³puede ser C-R¹, w⁶pue ser independientemente C-R^ao N.

ser C-R², w³y w⁵independientemente C-R^ao N, w²

ser C-R¹, w³y w⁵pueden ser independientemente

puede ser C-R²y w¹, w⁴, w⁵y w⁷pueden ser

puede ser C-R¹y w¹, w⁴, w⁵y w⁷pueden ser

w⁷puede ser C-R², w¹, w³y w⁵pueden ser

w⁷puede ser C-R¹, w¹, w³y w⁵pueden ser

ser C-R², w¹y w⁵pueden ser independientemente

ser C-R¹, w¹y w⁵pueden ser independientemente

w⁶puede ser C-R², w¹, w⁵y w⁷pueden ser

w⁶puede ser C-R¹, w¹, w⁵y w⁷pueden ser

w⁶puede ser C-R², w¹, w⁴y w⁷pueden ser

w⁶puede ser C-R¹, w¹, w⁴y w⁷pueden ser

ser C-R², w¹y w³pueden ser independientemente

ser C-R¹, w¹y w³pueden ser independientemente

puede ser C-R², w¹,

y w⁵puede ser C-w¹, w³y w⁵puede ser C-R^ao N y w²puede ser C-de ser C-R², w¹, w⁴y w⁵puede ser C-R^ao N y w²

de ser C-R¹, w¹, w⁴y w⁵puede ser C-R^ao N y w²

ser C-R², w⁴y w⁷pueden ser independientemente

ser C-R¹, w⁴y w⁷pueden ser independientemente

ser C-R², w²puede ser C-R^bo N, w³puede ser C-ser C-R¹, w²puede ser C-R^bo N, w³puede ser C-ser C-R², w²puede ser C-R^bo N y w⁵y w⁷pueden

En otro compuesto de fórmula (X), W³puede ser C-R², W6 p ser independientemente C-R^ao N.

En otro compuesto de fórmula (XI), w4 puede ser C-R1, w7 p R^ao N y w6 puede ser C-R^co N.

En otro compuesto de fórmula (XI), w⁴puede ser C-R², w⁷p R^ao N y w6 puede ser C-R^co N.

En otro compuesto de fórmula (XII), w3 puede ser C-independientemente C-R^ao N.

En otro compuesto de fórmula (XII), w4 puede ser C-R1, w7 p C-R^ao N y w6 puede ser C-R^co N.

En otro compuesto de fórmula (XII), w4 puede ser C-R2, w7 p C-R^ao N y w6 puede ser C-R^co N.

En otro compuesto de fórmula (XIII), w³puede ser C-R¹, pueden ser independientemente C-R^ao N.

En otro compuesto de fórmula (XIII), w3 puede ser C-R2, pueden ser independientemente C-R^ao N.

En otro compuesto de fórmula (XIV), w⁴puede ser C-R¹, pueden ser independientemente C-R^ao N.

En otro compuesto de fórmula (XIV), w4 puede ser C-R independientemente C-R^ao N.

Otro compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto sel (IX), la fórmula (XI) o la fórmula (XII):

e ser C-R¹, W²puede ser C-R^bo N y W⁵y W⁷pueden

e ser C-R2, w2 puede ser C-R^bo N, w5 puede ser C-e ser C-R¹, w²puede ser C-R^bo N, w⁵puede ser C-w6 puede ser C-R2 y w4, w5 y w7 pueden ser

w6 puede ser C-R1 y w4, w5 y w7 pueden ser

e ser C-R2, w3 y w5 pueden ser independientemente

e ser C-R1, w3 y w5 pueden ser independientemente

puede ser C-R², w²puede ser C-R^bo N y w⁴y w⁵

puede ser C-R1, w2 puede ser C-R^bo N y w4 y w5

puede ser C-R², w²puede ser C-R^bo N y w³y w⁵

puede ser C-R1, w2 C-R^bo N y w3 y onado entre la fórmula (II), la fórmula (III), la fórmula

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de fó ula (II):

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (I) pue

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (I) pue

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (I) pue

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (I) pue

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (I) pue

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (I) pue ser un compuesto de fórmula (111):

ser un compuesto de fórmula (IV):

ser un compuesto de fórmula (V):

ser un compuesto de fórmula (VI):

ser un compuesto de fórmula (VII):

ser un compuesto de fórmula (VIII): o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (I) pue

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (I) pue

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (I) pue

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (I) pue

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (I) pue

ser un compuesto de fórmula (IX):

ser un compuesto de fórmula (X):

ser un compuesto de fórmula (XI):

ser un compuesto de fórmula (XII):

ser un compuesto de fórmula (XIII): o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto d órmula (XIV):

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), f (VIII), fórmula (IX), fórmula (X), fórmula (XI), fórmula (X seleccionado entre fórmula (Ia), fórmula (IIa), fórmula (III fórmula (VIIIa), fórmula (IXa), fórmula (Xa), fórmula respectivamente:

ula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII), fórmula fórmula (XIII) o fórmula (XIV) puede ser un compuesto fórmula (IVa), fórmula (Va), fórmula (VIa), fórmula (VIIa), Ia), fórmula (XIIa), fórmula (XIIIa) o fórmula (XIVa),

o una forma del mismo.

En otro compuesto de fórmula (la), uno de W³, W⁴, W⁶y a condición de que,

cuando w³puede ser C-R¹, entonces w⁶puede ser C-R²cuando w³puede ser C-R², entonces w⁶puede ser C-R¹cuando w⁴puede ser C-R¹, entonces w⁷puede ser C-R²cuando w⁴puede ser C-R², entonces w⁷puede ser C-R¹En otro compuesto de fórmula (IIa), uno de w³, w⁴, w⁶y a condición de que,

cuando w³puede ser C-R¹, entonces w⁶puede ser C-R²cuando w³puede ser C-R², entonces w⁶puede ser C-R¹cuando w⁴puede ser C-R¹, entonces w⁷puede ser C-R²cuando w⁴puede ser C-R², entonces w⁷puede ser C-R¹En otro compuesto de fórmula (IIIa), uno de w³, w⁴, w⁶y a condición de que,

cuando w³puede ser C-R¹, entonces w⁶puede ser C-R²cuando w³puede ser C-R², entonces w⁶puede ser C-R¹cuando w⁴puede ser C-R¹, entonces w⁷puede ser C-R²cuando w⁴puede ser C-R², entonces w⁷puede ser C-R¹En otro compuesto de fórmula (IVa), uno de w⁴y w⁷pu cuando w⁴puede ser C-R¹, entonces w⁷puede ser C-R²; En otro compuesto de fórmula (Va), uno de w³y w⁶pue cuando w³puede ser C-R¹, entonces w⁶puede ser C-R²; En otro compuesto de fórmula (VIa), uno de w³, w⁴, w⁶y a condición de que,

cuando w³puede ser C-R¹, entonces w⁶puede ser C-R²uede ser C-R¹y otro de W³, W⁴, W⁶y W⁷puede ser C-R²,

⁴y w⁷pueden ser independientemente C-R^ao N; o,

³puede ser C-R^ao N y w⁶puede ser C-R^co N; o,

³puede ser C-R^ao N y w⁶puede ser C-R^co N.

puede ser C-R¹y otro de w³, w⁴, w⁶y w⁷puede ser C-R²,

⁴y w⁷pueden ser independientemente C-R^ao N; o,

³puede ser C-R^ao N y w⁶puede ser C-R^co N; o,

³puede ser C-R^ao N y w⁶puede ser C-R^co N.

puede ser C-R¹y otro de w³, w⁴, w⁶y w⁷puede ser C-R²,

⁴y w⁷pueden ser independientemente C-R^ao N; o,

³puede ser C-R^ao N y w⁶puede ser C-R^co N; o,

³puede ser C-R^ao N y w⁶puede ser C-R^co N.

ser C-R¹y el otro puede ser C-R², a condición de que, cuando w⁴puede ser C-R², entonces w⁷puede ser C-R¹. ser C-R¹y el otro puede ser C-R², a condición de que, cuando w³puede ser C-R², entonces w⁶puede ser C-R¹. puede ser C-R¹y otro de w³, w⁴, w⁶y w⁷puede ser C-R²,

⁴y w⁷pueden ser independientemente C-R^ao N; o, cuando W³puede ser C-R², entonces we puede ser C-cuando w⁴puede ser C-R¹, entonces w⁷puede ser C-cuando w⁴puede ser C-R², entonces w⁷puede ser C-En otro compuesto de fórmula (VIIa), uno de w⁴y w⁷p cuando w⁴puede ser C-R¹, entonces w⁷puede ser C-R²En otro compuesto de fórmula (VIIIa), uno de w³y w⁶p cuando w³puede ser C-R¹, entonces w⁶puede ser C-R²En otro compuesto de fórmula (IXa), uno de w³, w⁴, w⁶y a condición de que,

cuando w³puede ser C-R¹, entonces w⁶puede ser C-cuando w³puede ser C-R², entonces w⁶puede ser C-cuando w⁴puede ser C-R¹, entonces w⁷puede ser C-cuando w⁴puede ser C-R², entonces w⁷puede ser C-En el compuesto de fórmula (Xa), uno de w³y w⁶pue cuando w³puede ser C-R¹, entonces w⁶puede ser C-R²En el compuesto de fórmula (XIa), uno de w⁴y w⁷pu cuando w⁴puede ser C-R¹, entonces w⁷puede ser C-R²En otro compuesto de fórmula (XIIa), uno de w³, w⁴, w⁶R², a condición de que,

cuando w³puede ser C-R¹, entonces w⁶puede ser C-cuando w³puede ser C-R², entonces w⁶puede ser C-cuando w⁴puede ser C-R¹, entonces w⁷puede ser C-cuando w⁴puede ser C-R², entonces w⁷puede ser C-En otro compuesto de fórmula (XIIIa), uno de w³y w⁶p cuando w³puede ser C-R¹, entonces w⁶puede ser C-R²En otro compuesto de fórmula (XIVa), uno de w⁴y w⁷p cuando w⁴puede ser C-R¹, entonces w⁷puede ser C-R²Un compuesto de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (II compuesto seleccionado entre la fórmula (Ia), la fórmul fórmula (XIIa), respectivamente:

W⁴y W⁷pueden ser independientemente C-R^ao N; o, w³puede ser C-R^ao N y w⁶puede ser C-R^co N; o,

w³puede ser C-R^ao N y w⁶puede ser C-R^co N.

e ser C-R¹y el otro puede ser C-R², a condición de que, , cuando w⁴puede ser C-R², entonces w⁷puede ser C-R¹. de ser C-R¹y el otro puede ser C-R², a condición de que, , cuando w³puede ser C-R², entonces w⁶puede ser C-R¹.

⁷puede ser C-R¹y otro de w³, w⁴, w⁶y w⁷puede ser C-R²,

w⁴y w⁷pueden ser independientemente C-R^ao N; o,

w³puede ser C-R^ao N y w⁶puede ser C-R^co N; o,

w³puede ser C-R^ao N y w⁶puede ser C-R^co N.

ser C-R¹y el otro puede ser C-R², a condición de que, , cuando w³puede ser C-R², entonces w⁶puede ser C-R¹.

ser C-R¹y el otro puede ser C-R², a condición de que, , cuando w⁴puede ser C-R², entonces w⁷puede ser C-R¹. w⁷puede ser C-R¹y otro de w³, w⁴, w⁶y w⁷puede ser C-

w⁴y w⁷pueden ser independientemente C-R^ao N; o,

w³puede ser C-R^ao N y w⁶puede ser C-R^co N; o,

w³puede ser C-R^ao N y w⁶puede ser C-R^co N.

de ser C-R¹y el otro puede ser C-R², a condición de que, , cuando w³puede ser C-R², entonces w⁶C-R¹.

de ser C-R¹y el otro puede ser C-R², a condición de que, , cuando w⁴puede ser C-R², entonces w⁷puede ser C-R¹. fórmula (IX), fórmula (XI) o fórmula (XII) puede ser un IIa), la fórmula (IIIa), la fórmula (IXa), la fórmula (XIa) o la o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (I) pued

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (II) pue

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (III) pue

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (IV) pue

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (V) pue er un compuesto de fórmula (la):

ser un compuesto de fórmula (IIa):

ser un compuesto de fórmula (IIIa):

ser un compuesto de fórmula (IVa):

ser un compuesto de fórmula (Va): o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (VI) pued

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (VII) pue

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (VIII) pue

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (IX) pued

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (X) pued

er un compuesto de fórmula (Vía):

ser un compuesto de fórmula (Víía):

ser un compuesto de fórmula (VíIIa):

er un compuesto de fórmula (IXa):

er un compuesto de fórmula (Xa):

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (XI) puede ser un compuest e fórmula (Xla):

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (XII) puede ser un compuest e fórmula (XIIa):

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (XIII) puede ser un compues de fórmula (XIIIa):

o una forma del mismo.

Otro compuesto de fórmula (XIV) puede ser un compues de fórmula (XIVa):

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (Ia) puede ser un compuesto fórmula (Ia1), fórmula (Ia2), fórmula (Ia3) o fórmula (Ia4):

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (IIa1) es:

o una forma del mismo como se describe en el presente Un compuesto de fórmula (IIIa) puede ser un compuesto (IIIa4):

umento.

e fórmula (IIIa1), fórmula (IIIa2), fórmula (Mia3) o fórmula

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (IVa) puede ser un compuesto fórmula (IVa1) o fórmula (IVa2):

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (Va) puede ser un compuesto fórmula (Val) o fórmula (Va2):

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (VIa) puede ser un compuesto (VIa4):

fórmula (VIa1), fórmula (VIa2), fórmula (VIa3) o fórmula

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (VIIa) puede incluir un compue de fórmula (VIIa1) o fórmula (VIIa2):

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (VIIIa) puede ser un compuest e fórmula (VIIIa1) o fórmula (VIIIa2):

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (IXa) puede ser un compuesto (IXa4):

fórmula (IXa1), fórmula (IXa2), fórmula (IXa3) o fórmula

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (Xa) puede ser un compuesto fórmula (Xa1) o fórmula (Xa2):

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (XIa) puede ser un compuesto fórmula (XIa1) o fórmula (XIa2):

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (XIIa) puede ser un compu fórmula (XIIa4):

de fórmula (XIIa1), fórmula (XIIa2), fórmula (XIIa3) o

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (XIIIa) puede ser un compuest e fórmula (XIIIa1) o fórmula (XIIIa2):

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (XIVa) puede ser un compuest e fórmula (XIVa1) o fórmula (XIVa2):

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (Ia) puede ser un compuesto d órmula (Ia1):

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (Ia) puede ser un compuesto d órmula (Ia2): o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (la) pued

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (Ia) pued

o una forma del mismo.

Un compuesto de la invención es u

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (IIa) pue

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (IIa) pue

er un compuesto de fórmula (Ia3):

er un compuesto de fórmula (Ia4):

ompuesto de fórmula (IIa1):

ser un compuesto de fórmula (IIa2):

ser un compuesto de fórmula (IIa3): o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (IIa) pued

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (IIIa) pue

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (IIIa) pue

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (IIIa) pue

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (IIIa) pue

er un compuesto de fórmula (IIa4):

ser un compuesto de fórmula (IIIa1):

ser un compuesto de fórmula (IIIa2):

ser un compuesto de fórmula (IIIa3):

ser un compuesto de fórmula (IIIa4): o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (IVa) pue

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (IVa) pue

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (Va) pued

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (Va) pued

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (VIa) pue

ser un compuesto de fórmula (IVa1):

ser un compuesto de fórmula (IVa2):

er un compuesto de fórmula (Va1):

er un compuesto de fórmula (Va2):

ser un compuesto de fórmula (VIa1): o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (Vía) pued

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (Vía) pued

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (Vía) pued

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (Víía) pue

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (Víía) pue

er un compuesto de fórmula (VIa2):

er un compuesto de fórmula (VIa3):

er un compuesto de fórmula (VIa4):

ser un compuesto de fórmula (VIIa1):

ser un compuesto de fórmula (VIIa2): o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (VlIIa) pue

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (VIIIa) pue

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (IXa) pued

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (IXa) pued

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (IXa) pued

ser un compuesto de fórmula (VIIIa1):

ser un compuesto de fórmula (VIIIa2):

er un compuesto de fórmula (IXa1):

er un compuesto de fórmula (IXa2):

er un compuesto de fórmula (IXa3): o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (IXa) pue

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (Xa) pued

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (Xa) pued

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (XIa) pue

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (XIa) pue

ser un compuesto de fórmula (IXa4):

er un compuesto de fórmula (Xa1):

er un compuesto de fórmula (Xa2):

ser un compuesto de fórmula (XIa1):

ser un compuesto de fórmula (XIa2): o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (XIIa) pued

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (XIIa) pued

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (XIIa) pued

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (XIIa) pued

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (XIIIa) pue

er un compuesto de fórmula (XIIa1):

er un compuesto de fórmula (XIIa2):

er un compuesto de fórmula (XIIa3):

er un compuesto de fórmula (XIIa4):

ser un compuesto de fórmula (XIIIa1):

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (XlIIa) puede ser un comp to de fórmula (XIIIa2):

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (XlVa) puede ser un comp to de fórmula (XIVa1):

o una forma del mismo.

Un compuesto de fórmula (XIVa) puede ser un comp to de fórmula (XIVa2):

o una forma del mismo.

En una realización, el compuesto de fórmula (IIa1) es compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

10

Ċ

10

ex ^PLl¿69 ^ZSH

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

en donde los compuestos 1-28, 30-73, 76-87, 89-91, 9 168,181, 183-190200, 201, 203-208, 212-218, 220, 22 282, 286, 294, 298, 301, 311-317, 320-330, 332, 333, 3 419, 421-423, 433-436, 446-447, 455, 456, 460-462, 4 585-595, 598, 599, 627, 628, 653-655, 691, 692, 740, referencia.

o una forma del mismo.

TERMINOLOGÍA

Un experto en la técnica entenderá que los términos q presente documento, a menos se defina específicament Como se usa en el presente documento, el término « saturados que tienen de uno a ocho átomos de car incluyendo, aunque sin limitarse a, metilo, etilo, n-prop butilo (también denominado butilo o butanilo), isobutilo, o pentanilo), n-hexilo (también denominado hexilo o hex octilo y similares. En algunas realizaciones, alquilo C1 similares. Un radical alquilo Ci-8 está opcionalmente s presente documento donde lo permitan las valencias dis Como se usa en el presente documento, el término «al parcialmente insaturados que tienen de dos a ocho át ramificada y uno o más dobles enlaces carbono-carbo (también denominado vinilo), alilo, propenilo y similares. limitarse a, alquenilo C2-6, alquenilo C2-4 y similares.

especies sustituyentes como se describe en el presente Como se usa en el presente documento, el término «al parcialmente insaturados que tienen de dos a ocho át ramificada y uno o más triples enlaces carbono-carbo propinilo, butinilo y similares. En algunas realizaciones, alquinilo C2-4 y similares. Un radical alquinilo C2-8 está describe en el presente documento donde lo permitan la Como se usa en el presente documento, el término « saturados que tienen de uno a ocho átomos de carbo fórmula: -O-alquilo C1-8, incluyendo, aunque sin limitars sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y similares. limitarse a, alcoxi C1-6, alcoxi C1-4 y similares. Un rad sustituyentes como se describe en el presente documen Como se usa en el presente documento, el términ hidrocarburo monocíclico, bicíclico o policíclico saturad a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ci tetrahidro-naftalenilo y similares. En algunas realiza cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C5-8, cicloalquilo C3-1o y sustituido por especies sustituyentes como se describe disponibles.

Como se usa en el presente documento, el término «aril de átomos de carbono monocíclico, bicíclico o poli antracenilo, fluorenilo, azulenilo, fenantrenilo y similares sustituyentes como se describe en el presente documen Como se usa en el presente documento, el término «het 110-113, 126, 127, 139, 140, 142-154, 157-160, 164 , 230-233, 235-239, 245-252, 257, 260-263, 268, 276 6, 353, 358-372, 375-380, 386-391,398, 402-411,413 9-507, 512-514, 521-526, 566-569, 573-575, 579-581, 769, 791, 796, 823-826 y 829-834 son compuestos de

s usados anteriormente y en toda la descripción en el cosa, tienen los siguientes significados descritos.

C1-8» se refiere, en general, a radicales hidrocarburo en una configuración de cadena lineal o ramificada, mbién denominado propilo o propanilo), isopropilo, nutilo, terc-butilo, n-pentilo (también denominado pentilo , n-heptilo (también denominado heptilo o heptanilo), nuye, aunque sin limitarse a, alquilo C1-6, alquilo C1-4 y do por especies sustituyentes como se describe en el les.

lo C2-8» se refiere, en general, a radicales hidrocarburo de carbono en una configuración de cadena lineal o su interior, incluyendo, aunque sin limitarse a, etenilo lgunas realizaciones, alquenilo C2-8 incluye, aunque sin dical alquenilo C2-8 está opcionalmente sustituido por mento donde lo permitan las valencias disponibles.

o C2-8» se refiere, en general, a radicales hidrocarburo de carbono en una configuración de cadena lineal o su interior, incluyendo, aunque sin limitarse a, etinilo, inilo C2-8 incluye, aunque sin limitarse a, alquinilo C2-6, almente sustituido por especies sustituyentes como se ncias disponibles.

C1-8» se refiere, en general, a radicales hidrocarburo una configuración de cadena lineal o ramificada de la etoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, algunas realizaciones, alcoxi C1-8 incluye, aunque sin lcoxi C1-8 está opcionalmente sustituido por especies nde lo permitan las valencias disponibles.

loalquilo C3-14» se refiere, en general, a un radical rcialmente insaturado, incluyendo, aunque sin limitarse xenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1H-indanilo, indenilo, , cicloalquilo C3-14 incluye, aunque sin limitarse a, res. Un radical cicloalquilo C3-14 está opcionalmente l presente documento donde lo permitan las valencias

refiere, en general, a un radical de estructura de anillo , incluyendo, aunque sin limitarse a, fenilo, naftilo, radical arilo está opcionalmente sustituido por especies de lo permitan las valencias disponibles.

ilo» se refiere, en general, a un radical de estructura de anillo de átomos de carbono monocíclico, bicíclico o po de carbono han sido sustituidos, donde lo permita la como un átomo de O, S o N, incluyendo, aunque sin limi denominado tiofenilo), pirrolilo, 2H-pirrolilo, 3H-pirr isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, 1,3-tiazolilo, triazolilo como 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo y similares), y similares), piridinilo (también denominado piridilo), piri indazolilo, 1H-indazolilo, 2H-indazolilo, indolizinilo, is benzotiofenilo), benzoimidazolilo, 1H-benzoimidazolilo, 1,3-benzooxazolilo), purinilo, 9H-purinilo, quinolinilo, i diazinilo, 1,2-diazolilo, 1,4-diazanaftalenilo, acridinilo, fur tieno[2,3-b]pirrolilo, tieno[3,2-c]piridinilo, tieno[2,3-d]piri 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, pirro a] pirazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]pi imidazo[1,2-b]piridazinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, i [1,2,4]triazolo[l,5-a]piridinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridini sustituido en un miembro del anillo de átomos de carbo en el presente documento donde lo permitan las valenci

Como se usa en el presente documento, el término «h de anillo de átomos de carbono monocíclico, bicíclico o o más miembros del anillo de átomos de carbono han con un heteroátomo, tal como un átomo de O, S o azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo triazolidinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, tiadiazolinil 2H-piranilo, tiopiranilo, 1,3-dioxanilo, 1,2,5,6-tetrahidro morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-diazepanilo, 1,3-benzod benzodioxanilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo (t hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1Hj-ilo, (3aS,6aS)-hexahidr b] pirrol-(1 H)-ilo, hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(2H)-ilo,

hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(2H)-ilo, hexahidropirrolo[3 (1H)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1H)-ilo, b]piridinilo, (4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]pi hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ilo, (7R,8aS)-hexahi a]pirazin-(1H)-ilo, (8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-( octahidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ilo, hexahidropirrolo[1 azabiciclo[3.1.o]hexilo, (1R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, azabiciclo[3.2.1]oct-2-enilo, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2 azabiciclo[3.3.1]nonilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept diazabiciclo[2.2.2]octilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]oc diazabiciclo[3.2.2]nonilo, azaspiro[3.3]heptilo, 2, diazaspiro[3.5]nonilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonilo, 6,9-dia opcionalmente sustituido en un miembro del anillo de como se describe en el presente documento donde lo p

Como se usa en el presente documento, el término «al alquil C-i-s-O-alquilo C1-8.

Como se usa en el presente documento, el término fórmula: -NH-alquil C^s-O-alquilo C1-8.

Como se usa en el presente documento, el término «( fórmula: -N(alquil C^s-O-alquilo C1-s)2.

Como se usa en el presente documento, el término «al de la fórmula: -O-alquil C1-s-NH-alquil C^s-O-alquilo C1-s.

Como se usa en el presente documento, el término radical de la fórmula: -O-alquil C1-s-N(alquil C1-s-O-alquil

Como se usa en el presente documento, el término «(al un radical de la fórmula: -O-alquil C1-s-N(alquil C1-s)(alqu

Como se usa en el presente documento, el término «alc de la fórmula: -alquil C^s-NH-alquil C¹-s-O-alquilo C^s.

co en el que uno o más miembros del anillo de átomos ilidad estructural, con uno o más heteroátomos, tales a, furanilo (también denominado furilo), tienilo (también pirazolilo, 1H-pirazolilo, imidazolilo, 1H-imidazolilo, como 1H-1,2,3-triazolilo y similares), oxadiazolilo (tal zolilo, tetrazolilo (tal como 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo ilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, 1H-indolilo, ilo, benzofuranilo, benzotienilo (también denominado enzotiazolilo, 1,3-benzoxazolilo (también denominado inolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,3-diazinilo, 1,2--b]piridinilo, furo[3,2-c]piridinilo, furo[2,3-c]piridinilo, 6H-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinilo, -b]piridazinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[1,5-lo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-c]pirimidinilo, o[2,1-b][1,3]tiazolilo, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolilo, similares. Un radical heteroarilo está opcionalmente nitrógeno con especies sustituyentes como se describe ponibles.

iclilo» se refiere, en general, a un radical de estructura íclico saturado o parcialmente insaturado en el que uno sustituidos, donde lo permita la estabilidad estructural, cluyendo, aunque sin limitarse a, oxiranilo, oxetanilo, azolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, zolinilo, oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, triazolinilo, iazolidinilo, tetrazolinilo, tetrazolidinilo, piranilo, dihidroilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, piperidinilo, piperazinilo, lo (también denominado benzo[d][1,3]dioxolilo), 1,4-n denominado 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo), olo[3,4-b]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3,4-,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(2H)-ilo, (3aR,6aR)-irrol-(1H)-ilo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolhidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridinilo, octahidro-6H-pirrolo[3,4-lo, (4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, irrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ilo, (8aS)-hexahidropirrolo[1,2-o, (8aS)-octahidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ilo, (8aR)-irazin-(2H)-ona, octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinilo, 3-abiciclo[3.2.1]octilo, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 8-t-2-enilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonilo, (1R,5S)-9-(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, 2,5-(1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octilo, 1,4-aspiro[3.3]heptilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonilo, 5,8-ro[4.5]decilo y similares. Un radical heterociclilo está os de carbono o nitrógeno con especies sustituyentes n las valencias disponibles.

C^s-alquilo C1-8» se refiere a un radical de la fórmula: -

i C^s-alquil C^am ino» se refiere a un radical de la

i C^s-alquil C1-s)2-amino» se refiere a un radical de la

^s-alquil C1-s-amino-alcoxi C^s» se refiere a un radical

xi C^s-alquil C^s^-amino-alcoxi C1-s» se refiere a un )2.

^s-alquil C1-s)(alquil C1-s)amino-alcoxi C1-s» se refiere a s-O-alquilo C^s).

^s-alquil C^amino-alquilo C¹-s» se refiere a un radical Como se usa en el presente documento, el término radical de la fórmula: -alquil C1-8-N(alquil C1-8-O-alquilo Como se usa en el presente documento, el término «(al un radical de la fórmula: -alquil C1-8-N(alquil C^Xalquil Como se usa en el presente documento, el término « C(O)-O-alquilo C1-8.

Como se usa en el presente documento, el término «al fórmula: -alquenil C2-8-C(O)-O-alquilo C1-8.

Como se usa en el presente documento, el término «alc -NH-C(O)-O-alquilo C ^.

Como se usa en el presente documento, el término «a alquilo C1-8.

Como se usa en el presente documento, el término « N(alquilo C1-8)2.

Como se usa en el presente documento, el término «a fórmula: -alquenil C2-8-NH-alquilo C1-8.

Como se usa en el presente documento, el término «(al fórmula: -alquenil C2-8-N(alquilo C1-8)2.

Como se usa en el presente documento, el término fórmula: -O-alquil C1-8-NH-alquilo C1-8.

Como se usa en el presente documento, el término «( fórmula: -O-alquil C1-8-N(alquilo C1-8)2.

Como se usa en el presente documento, el término « fórmula: -alquil C1-8-NH-alquilo C1.8.

Como se usa en el presente documento, el término «( fórmula: -alquil C1-8-N(alquilo C1-8)2.

Como se usa en el presente documento, el término «al fórmula: -NH-alquil C1-8-NH-alquilo C1-8.

Como se usa en el presente documento, el término «(al la fórmula: -NH-alquil C1-8-N(alquilo C1-8)2.

Como se usa en el presente documento, el término «(al la fórmula: -N(alquil C1-8-NH-alquilo C1-8)2.

Como se usa en el presente documento, el término «[( de la fórmula: -N[alquil C1-8-N(alquilo C1-8)2]2.

Como se usa en el presente documento, el término «(a radical de la fórmula: -N(alquil C1-s)(alquil C1-8-NH-alquil Como se usa en el presente documento, el término «[( un radical de la fórmula: -N(alquil C1-s)[alquil C1-8-N(alqui Como se usa en el presente documento, el término « fórmula: -alquinil C2-8-NH-alquilo C1.8.

Como se usa en el presente documento, el término «( fórmula: -alquinil C2-8-N(alquilo C1-8)2.

Como se usa en el presente documento, el término « C(O)-alquilo C1-8.

Como se usa en el presente documento, el término «al -NH-C(O)-alquilo C1-8.

Como se usa en el presente documento, el término «al xi Ci-8-alquil Ci-8)2-amino-alquilo C1-8» se refiere a un .

1-8-alquil C1-8)(alquil C1-8)amino-alquilo C1.8» se refiere a -alquilo C1.8).

C1-8-carbonilo» se refiere a un radical de la fórmula: -

C1-8-carbonil-alquenilo C2-8» se refiere a un radical de la

1-8-carbonil-amino» se refiere a un radical de la fórmula:

C1-8-amino» se refiere a un radical de la fórmula: -NH-

il C1-8)2-amino» se refiere a un radical de la fórmula: -

C1-8-amino-alquenilo C2-8» se refiere a un radical de la

C1-8)2-amino-alquenilo C2-8» se refiere a un radical de la

il C1-8-amino-alcoxi C1.8» se refiere a un radical de la

il C1-8)2-amino-alcoxi C1-8» se refiere a un radical de la

il C1-8-amino-alquilo C1.8» se refiere a un radical de la

l C1-8)2-amino-alquilo C1.8» se refiere a un radical de la

1-8-amino-alquil C1-8-amino» se refiere a un radical de la

1-8)2-amino-alquil C1-8-amino» se refiere a un radical de

1-8-amino-alquil C1-8)2-amino» se refiere a un radical de

C1-8)2-amino-alquil C1-8]2-amino» se refiere a un radical

C1-8-amino-alquil C1-s)(alquil C1-8)amino» se refiere a un ).

l C1-8)2-amino-alquil C1-8](alquil C1-8)amino» se refiere a 1-8)2].

C1-8-amino-alquinilo C2-8» se refiere a un radical de la

C1-8)2-amino-alquinilo C2-8» se refiere a un radical de la

C1-8-carbonilo» se refiere a un radical de la fórmula: -

1-8-carbonil-amino» se refiere a un radical de la fórmula:

C^{1 -8}-tio» se refiere a un radical de la fórmula: -S-alquilo Cl-8.

Como se usa en el presente documento, el término «a alquenil C2-8-NH2.

Como se usa en el presente documento, el término «ami C1-8-NH2.

Como se usa en el presente documento, el término «ami NH-alquil C1.8-NH2.

Como se usa en el presente documento, el término «(ami -N(alquil C1-8-NH2)2.

Como se usa en el presente documento, el término «(a la fórmula: -N(alquil C1-8)(alquil C1-8-NH2).

Como se usa en el presente documento, el término «a alquinil C2-8-NH2.

Como se usa en el presente documento, el término «aril-C(O)-O-alquil C1-8-arilo.

Como se usa en el presente documento, el término «aril-8-arilo.

Como se usa en el presente documento, el término «arilalquil C1-8-arilo.

Como se usa en el presente documento, el término «(aril N(alquil C1-8-arilo)2.

Como se usa en el presente documento, el término «(ari fórmula: -N(alquil C1-8)(alquil C1-8-arilo).

Como se usa en el presente documento, el término «aril fórmula: -alquil C1-8-NH-alquil C1-8-arilo.

Como se usa en el presente documento, el término «(aril fórmula: -alquil C1-8-N(alquil C1-8-arilo)2.

Como se usa en el presente documento, el término «(a radical de la fórmula: -alquil C1-8-N(alquil C1-8)(alquil C1-8-Como se usa en el presente documento, el término «aril-Como se usa en el presente documento, el término «ar C(O)-NH-arilo.

Como se usa en el presente documento, el término «arilalquil C1-8-O-SO2-arilo.

Como se usa en el presente documento, el término «ben O-CH2-fenilo.

Como se usa en el presente documento, el término « fórmula: -alquil C1-8-cicloalquilo C3-14.

Como se usa en el presente documento, el término «cic NH-cicloalquilo C3-14.

Como se usa en el presente documento, el término «cic cicloalquilo C3-14.

Como se usa en el presente documento, el término «hal de halógeno, que incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

o-alquenilo C2-8» se refiere a un radical de la fórmula: -

alcoxi C1-8» se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquil

-alquilo C1-8» se refiere a un radical de la fórmula: -alquil

-alquil C1-8-amino» se refiere a un radical de la fórmula: -

-alquil C1-8)2-amino» se refiere a un radical de la fórmula:

o-alquil C1-8)(alquil C1-8)amino» se refiere a un radical de

o-alquinilo C2-8» se refiere a un radical de la fórmula: -

oxi C1-8-carbonilo» se refiere a un radical de la fórmula: -

uilo C1-8» se refiere a un radical de la fórmula: -alquil C1-

uil C1-8-amino» se refiere a un radical de la fórmula: -NH-

quil C1-8)2-amino» se refiere a un radical de la fórmula: -

lquil C1-8)(alquil C1-8)amino» se refiere a un radical de la

quil C1-8-amino-alquilo C1-8» se refiere a un radical de la

uil C1-8)2-amino-alquilo C1-8» se refiere a un radical de la

alquil C1-8)(alquil C1-8)amino-alquilo C1-8» se refiere a un ).

ino» se refiere a un radical de la fórmula: -NH-arilo.

mino-carbonilo» se refiere a un radical de la fórmula: -

foniloxi-alquilo C1-8» se refiere a un radical de la fórmula: -

xi-carbonilo» se refiere a un radical de la fórmula: -C(O)-

loalquil C3-14-alquilo C1-8» se refiere a un radical de la

lquil C3-14-amino» se refiere a un radical de la fórmula: -

lquil C3-14-oxi» se refiere a un radical de la fórmula: -O-

o «halógeno» se refiere, en general, a un radical átomo Como se usa en el presente documento, el término «ha Ci-8-halo, en donde alquilo C1-8 está parcial o completa permitan las valencias disponibles.

Como se usa en el presente documento, el término «hal 8-halo, en donde alquilo C1-8 está parcial o completame permitan las valencias disponibles.

Como se usa en el presente documento, el término «h NH-alquil C^-halo.

Como se usa en el presente documento, el término «(h fórmula: -N(alquil C1-8)(alquil C1-8-halo).

Como se usa en el presente documento, el término «(ha N(alquil C1-8-halo)2.

Como se usa en el presente documento, el término «he alquil C1-8-heteroarilo.

Como se usa en el presente documento, el término «h alquil C1-8-heteroarilo.

Como se usa en el presente documento, el término fórmula: -NH-alquil C1-8-heteroarilo.

Como se usa en el presente documento, el término « fórmula: -N(alquil C1-8-heteroarilo)2.

Como se usa en el presente documento, el término «(h de la fórmula: -N(alquil C1-8)(alquil C1-8-heteroarilo).

Como se usa en el presente documento, el término «h de la fórmula: -alquil C1-8-NH-alquil C1-8-heteroarilo.

Como se usa en el presente documento, el término radical de la fórmula: -alquil C1-8-N(alquil C1-8-heteroarilo Como se usa en el presente documento, el término «(h un radical de la fórmula: -alquil C1-8-N(alquil C1-8)(alquil Como se usa en el presente documento, el término « heteroarilo.

Como se usa en el presente documento, el término «het alquil C1-8-heterociclilo.

Como se usa en el presente documento, el término «h alquil C1-8-heterociclilo.

Como se usa en el presente documento, el término fórmula: -NH-alquil C1-8-heterociclilo.

Como se usa en el presente documento, el término «( fórmula: -N(alquil C1-8-heterociclilo)2.

Como se usa en el presente documento, el término «(h de la fórmula: -N(alquil C1-8)(alquil C1-8-heterociclilo).

Como se usa en el presente documento, el término «he de la fórmula: -alquil C1-8-NH-alquil C1-8-heterociclilo.

Como se usa en el presente documento, el término

radical de la fórmula: -alquil C1-8-N(alquil C1-8-heterociclil Como se usa en el presente documento, el término «(h a un radical de la fórmula: -alquil C1-8-N(alquil C1-8)(alquil Como se usa en el presente documento, el término «h heterociclilo.

lcoxi C1-8» se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquil e sustituido por uno o más átomos de halógeno donde lo

uilo C1-8» se refiere a un radical de la fórmula: -alquil C1-sustituido por uno o más átomos de halógeno donde lo

lquil C1-8-amino» se refiere a un radical de la fórmula: -

lquil C1-8)(alquil C1-8)amino» se refiere a un radical de la

lquil C1-8)2-amino» se refiere a un radical de la fórmula: -

aril-alcoxi C1-8» se refiere a un radical de la fórmula: -O

oaril-alquilo C1-8» se refiere a un radical de la fórmula: -

teroaril-alquil C1-8-amino» se refiere a un radical de la

eroaril-alquil C1-8)2-amino» se refiere a un radical de la

oaril-alquil C1-8)(alquil C1-8)amino» se refiere a un radical

aril-alquil C1-8-amino-alquilo C1-8» se refiere a un radical

teroaril-alquil C1-8)2-amino-alquilo C1-8» se refiere a un

aril-alquil C1-8)(alquil C1-8)amino-alquilo C1-8» se refiere a eteroarilo).

oaril-amino» se refiere a un radical de la fórmula: -NH-

iclil-alcoxi C1-8» se refiere a un radical de la fórmula: -O

ciclil-alquilo C1-8» se refiere a un radical de la fórmula: -

erociclil-alquil C1-8-amino» se refiere a un radical de la

rociclil-alquil C1-8)2-amino» se refiere a un radical de la

ciclil-alquil C1-8)(alquil C1-8)amino» se refiere a un radical

iclil-alquil C1-8-amino-alquilo C1-8» se refiere a un radical

erociclil-alquil C1-8)2-amino-alquilo C1-8» se refiere a un

ociclil-alquil C1-8)(alquil C1-8)amino-alquilo C1-8” se refiere 8-heterociclilo).

ciclil-amino» se refiere a un radical de la fórmula: -NH-Como se usa en el presente documento, el término «( fórmula: -N(alquil Ci-8)(heterociclilo).

Como se usa en el presente documento, el término «h fórmula: -alquil C1-8-NH-heterociclilo.

Como se usa en el presente documento, el término «h C(O)-heterociclilo.

Como se usa en el presente documento, el término «het O-C(O)-heterociclilo.

Como se usa en el presente documento, el término « heterociclilo.

Como se usa en el presente documento, el término «hidr Como se usa en el presente documento, el término «h fórmula: -alquil C1-8-O-alquil C1-8-OH.

Como se usa en el presente documento, el término «hidr C1-8-OH, en donde alquilo C1-8 está parcial o completa permitan las valencias disponibles.

Como se usa en el presente documento, el término «hidr NH-alquil C1.8-OH.

Como se usa en el presente documento, el término «(hidr -N(alquil C1-8-OH)2.

Como se usa en el presente documento, el término «(hi la fórmula: -N(alquil C1-8)(alquil C1-8-OH).

Como se usa en el presente documento, el término «hid la fórmula: -alquil C1-8-NH-alquil C1-8-OH.

Como se usa en el presente documento, el término «(hi de la fórmula: -alquil C1-8-N(alquil C1-8-OH)2.

Como se usa en el presente documento, el término «(hid radical de la fórmula: -alquil C1-8-N(alquil C^Xalquil C1-8-Como se usa en el presente documento, el término «hidr fórmula: -O-alquil C1-8-NH-alquil C1-8-OH.

Como se usa en el presente documento, el término «(hidr la fórmula: -O-alquil C1-8-N(alquil C1-8-OH)2.

Como se usa en el presente documento, el término «(hid radical de la fórmula: -O-alquil C1-8-N(alquil C1-8)(alquil C1 Como se usa en el presente documento, el término « radical de la fórmula: -NH-alquil C1-8-NH-alquil C1-8-OH.

Como se usa en el presente documento, el término «( radical de la fórmula: -N(alquil C1-8-NH-alquil C1-8-OH)2.

Como se usa en el presente documento, el término «( radical de la fórmula: -NH-alquil C1-8-N(alquil C1-8-OH)2.

Como se usa en el presente documento, el término refiere a un radical de la fórmula: -N(alquil C1-8)(alquil C1-Como se usa en el presente documento, el término «[( refiere a un radical de la fórmula: -N(alquil C1-8)[alquil C1-Como se usa en el presente documento, el término refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquil C1-8-N(alquil Como se usa en el presente documento, el término

erociclil)(alquil C-i^amino» se refiere a un radical de la

rociclil-amino-alquilo C1-8» se refiere a un radical de la

rociclil-carbonilo» se refiere a un radical de la fórmula: -

ciclil-carbonil-oxi» se refiere a un radical de la fórmula: -

terociclil-oxi» se refiere a un radical de la fórmula: -O-

» se refiere a un radical de la fórmula: -OH.

oxi-alcoxi C1-8-alquilo C1-8» se refiere a un radical de la

i-alquilo C1-8» se refiere a un radical de la fórmula: -alquil nte sustituido por uno o más radicales hidroxi donde lo

-alquil C1-8-amino» se refiere a un radical de la fórmula: -

i-alquil C1-8)2-amino» se refiere a un radical de la fórmula:

i-alquil C1-8)(alquil C1-8)amino» se refiere a un radical de

i-alquil C1-8-amino-alquilo C1-8» se refiere a un radical de

xi-alquil C1-8)2-amino-alquilo C1-8» se refiere a un radical

i-alquil C1-8)(alquil C1-8)amino-alquilo C1-8» se refiere a un ).

-alquil C1-8-amino-alcoxi C1-8» se refiere a un radical de la

i-alquil C1-8)2-amino-alcoxi C1-8» se refiere a un radical de

i-alquil C1-8)(alquil C1-8)amino-alcoxi C1-8» se refiere a un H).

roxi-alquil C1-8-amino-alquil C1-8-amino» se refiere a un

oxi-alquil C1-8-amino-alquil C1-8)2-amino» se refiere a un

oxi-alquil C1-8)2-amino-alquil C1-8-amino» se refiere a un

idroxi-alquil C1-8-amino-alquil C^Xalquil C1-8)amino» se H-alquil C1-8-OH).

roxi-alquil C1-8)2-amino-alquil C1-8](alquil C1-8)amino» se (alquil C1-8-OH)2].

idroxi-alquil C1-s)(alquil C1-8)amino-alquil C1-8-amino» se 1-8,alquil C1-8-OH).

«[(hidroxi-alquil Ci-8)(alquil C1-8)amino-alquil Ci-8](alquil 8)[alquil C1-8-N(alquil C1-8)(alquil C1.8-OH)].

Como se usa en el presente documento, el término «s una molécula central que están unidos en una posici hidrógeno en el átomo designado, a condición de qu valencias compartidas, de modo que la sustitución dé combinaciones de sustituyentes y/o variables son per compuestos estables. También debe observarse que un nivel de valencia que parece insatisfecho como se d suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las v Para los fines de esta descripción, donde una o má abarcan funcionalidades incorporadas en un compuest ubicación dentro del compuesto descrito puede se sustituirse independiente y/u opcionalmente.

Como se usan en el presente documento, los té seleccionado» se refieren a las variables funcionales vez a la estructura de una molécula central, donde el patrón en cualquier otra aparición. Además, se entien central para un compuesto proporcionado en el presen con sustituyentes específicos que están incluidos dent independientemente con fenilo o naftalenilo (también d el compuesto resultante esté incluido dentro del alcanc Como se usa en el presente documento, el término «c aril-alquilo C1-8, heterociclilo y heterociclil-alquilo C1-8, e sustituido por uno o dos sustituyentes...» pretende incl anillos arilo y heterociclilo y en las partes arilo y heteroc Como se usa en el presente documento, el término « radicales o restos sustituyentes especificados r independientemente según sea necesario para reempl designado de una molécula central.

Como se usan en el presente documento, los término compuesto que es lo suficientemente robusto para ser formulaciones de la misma en un agente terapéutico efi Los nombres de los compuestos proporcionados en el Labs Index Name proporcionado por ACD Labs y/o el s Cuando el nombre del compuesto descrito en el representada, la estructura mostrada suplantará el nomenclatura de los radicales sustituyentes definido nombre químico del que se derivan; un experto en la pretende incluir el radical tal como se encuentra en el n El término «SMN,» a menos que se especifique lo c humano, ADN o ARN, y/o el gen SMN2 humano, ADN refiere al gen SMN1 humano, ADN o ARN. En otra reali humano, ADN o ARN.

En la técnica se conocen secuencias de ácido nucleico ácido nucleico de SMN1 humano, véase, p. ej., N.° de BC062723. Para secuencias de ácido ej., nm_022875, nm_022876, nm_022877, nm_017411, Invitrogen), Carlsbad, Calif.), BC000908, BC070242, C El gen SMN1 puede encontrarse en la cadena dire nucleótido 70.220.768 a aproximadamente el nucleótid 7 y 8 y los intrones 6 y 7 de SMN1 en el cromosoma 5 70.241.893 a 70.242.003 exón 6;

70.242.004 a 70.247.767 intrón 6;

70.247.768 a 70.247.821 exón 7;

mino» se refiere a un radical de la fórmula: -N(alquil Ci-

ente» significa variables posicionales en los átomos de mica designada, reemplazando uno o más átomos de tomo de unión no supere la valencia disponible o las resultado un compuesto estable. Por consiguiente, las les solo si dichas combinaciones dan como resultado one que cualquier carbono así como heteroátomo con e o muestra en el presente documento tiene un número as descritas o mostradas.

ables sustituyentes para un compuesto de fórmula (I) órmula (I), cada funcionalidad que aparece en cualquier narse independientemente, y según sea apropiado,

s «seleccionado independientemente» o «cada uno a lista de sustituyentes que pueden unirse más de una de sustitución en cada aparición es independiente del e el uso de un sustituyente genérico en una estructura cumento incluye el reemplazo del sustituyente genérico l género en particular, p. ej., arilo puede reemplazarse inado naftilo) y similares, de modo que se pretende que s compuestos descritos en el presente documento.

caso de» cuando se usa en una frase tal como «...arilo de cada caso de arilo y heterociclilo está opcionalmente sustitución independiente, opcional en cada uno de los de aril-alquilo C1-8 y heterociclil-alquilo C1-8.

almente sustituido» significa que las variables, grupos, ntan el alcance del género y pueden elegirse uno o más átomos de hidrógeno en el átomo de unión

mpuesto estable» o «estructura estable» significan un o a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción y

ente documento se obtuvieron usando el software ACD re ChemDraw Ultra proporcionado por CambridgeSoft®. nte documento entra en conflicto con la estructura el nombre para definir el compuesto pretendido. La el presente documento puede diferir ligeramente del ca reconocerá que la definición del radical sustituyente químico.

io en el presente documento, se refiere al gen SMN1 N. En una realización específica, el término «SMN1» se n específica, el término «SMN2» se refiere al gen SMN2

los genes SMN1 y SMN2 humanos. Para secuencias de so al GenBank DQ894095, nm_000344, nm_022874, y cleico de SMN2 humano, véase, p.

894734 (Life Technologies, Inc. (anteriormente 84, CR598529, CR609539, U21914 y BC015308.

el cromosoma 5 humano desde aproximadamente el 49.769. Las ubicaciones aproximadas de los exones 6, o son las siguientes:

70.247.822 a 70.248.265 intrón 7; y,

70.248.266 a 70.248.839 exón 8.

El gen SMN2 puede encontrarse en la cadena direc nucleótido 69.345.350 hasta aproximadamente el nucle Las ubicaciones aproximadas de los exones 6, 7 y 8 y l las siguientes:

69.366.468 a 69.366.578 exón 6;

69.366.579 a 69.372.347 intrón 6;

69.372.348 a 69.372.401 exón 7;

69.372.402 a 69.372.845 intrón 7; y,

69.372.846 a 69.373.419 exón 8.

En realizaciones específicas, las secuencias de nucle intrones 6 y 7 de SMN1 se usan en las construcciones documento. En otras realizaciones específicas, las secu y 7 de SMN2 en los ejemplos proporcionados en el pr nucleico del minigén ^sMN2 descritas en el presente doc El término «Smn» o «proteína Smn», a menos que se e una proteína Smn humana que contiene los residuos de y/o el gen SMN2. En una realización específica, la prot evaluó mediante procedimientos conocidos por un exp Smn es la proteína de longitud completa codificada por específica, la proteína Smn tiene la secuencia de a NP_000335, AAC50473.1, AAA66242.1 o NP_059107.

Como se usa en el presente documento, el término « transcribe a partir del gen SMN2,» y términos análogo documento, se refiere a la inclusión de la secuencia co maduro que se transcribe a partir del gen SMN2 (es de de longitud completa) in vitro y/o in vivo, según se eval técnica, de modo que niveles aumentados de proteína según se evaluó mediante procedimientos conocidos po proteína Smn estable y funcional se produzca a partir procedimientos conocidos por un experto en la técnica; minigén aumenta in vitro y/o in vivo, según se evaluó técnica; o, que la expresión de proteína Smn producida para AME o un sujeto humano o un paciente con AME) Como se usa en el presente documento, el término « transcribe a partir del gen SMN1,» y términos análogo documento, se refiere a la inclusión de la secuencia co maduro que se transcribe a partir del gen SMN1 (es de de longitud completa) in vitro y/o in vivo, según se eval técnica, de modo que niveles aumentados de proteína según se evaluó mediante procedimientos conocidos po proteína Smn estable y funcional se produzca a partir procedimientos conocidos por un experto en la técnica; minigén aumenta in vitro y/o in vivo, según se evaluó técnica; o, que la expresión de proteína Smn producida para AME o un sujeto humano) que lo necesita, aument Como se usa en el presente documento, el término « significa que la cantidad de ARNm no cambia una can que un valor seleccionado entre 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0 Como se usan en el presente documento, los términos a un animal o a cualquier organismo vivo que tenga sen para su existencia oxígeno y alimentos orgánicos. Los humana, equina, porcina, bovina, rattus, murina, canina l cromosoma 5 humano desde aproximadamente el 9.374.349.

trones 6 y 7 de SMN2 en el cromosoma 5 humano son

definidas anteriormente para los exones 6, 7 y 8 e ido nucleico del minigén s MN1 descritas en el presente s de nucleótidos de los exones 6, 7 y 8 y los intrones 6 te documento se usan en las construcciones de ácido to.

fique lo contrario en el presente documento, se refiere a oácidos codificados por los exones 1 a 7 del gen SMN1 Smn es estable y funcional in vitro y/o in vivo según se n la técnica. En otra realización específica, la proteína n SMN1 y/o el gen SMN2 humanos. En otra realización ácidos encontrada en el N.° de acceso al GenBank

a la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se menos que se especifique lo contrario en el presente , intacta, no truncada del exón 7 de SMN2 en el ARNm ndo como resultado la producción de ARNm de SMN2 ediante procedimientos conocidos por un experto en la se produzcan a partir del gen SMN2 in vitro y/o in vivo, xperto en la técnica; o, que la expresión aumentada de n SMN2 in vitro y/o in vivo, según se evaluó mediante e la expresión de la proteína de fusión codificada por el iante procedimientos conocidos por un experto en la tir del gen SMN2 en un sujeto (p. ej., un modelo animal necesita, aumente.

a la inclusión del exón 7 de SMN1 en ARNm que se menos que se especifique lo contrario en el presente , intacta, no truncada del exón 7 de SMN1 en el ARNm ndo como resultado la producción de ARNm de SMN1 ediante procedimientos conocidos por un experto en la se produzcan a partir del gen SMN1 in vitro y/o in vivo, xperto en la técnica; o, que la expresión aumentada de n SMN1 in vitro y/o in vivo, según se evaluó mediante e la expresión de la proteína de fusión codificada por el iante procedimientos conocidos por un experto en la tir del gen SMN 1 en un sujeto (p. ej., un modelo animal

io sustancial» en el contexto de la cantidad de ARNm estadísticamente significativa, p. ej., un valor p menor 0,0005, 0,0001, 0,00005 o 0,00001.

to» y «paciente» se usan indistintamente para referirse n y capacidad de movimiento voluntario, y que requiere plos no limitantes incluyen miembros de las especies ina. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero o un animal vertebrado de sangre caliente. En ciertas re realizaciones específicas, el sujeto es un ser humano. En humano con AME.

Como se usa en el presente documento, el término «anciano o mayor.

Como se usa en el presente documento, el término «adulto h o más.

Como se usa en el presente documento, el término «niño hu años.

Como se usa en el presente documento, el término «lactante a 1 año de edad.

Como se usa en el presente documento, el término «niño pe de 1 año a 3 años.

FORMAS DEL COMPUESTO

Como se usan en el presente documento, los términos «un c (Ia1)», «un compuesto de fórmula (Ia2)», «un compuesto de compuesto de fórmula (II)», «un compuesto de fórmula (IIa)», fórmula (IIa2)», «un compuesto de fórmula (IIa3)», «un com (III)», «un compuesto de fórmula (IIIa)», «un compuesto de f compuesto de fórmula (IIIa3)», «un compuesto de fórmula (III de fórmula (IVa)», «un compuesto de fórmula (IVa1)», «u fórmula (V)», «un compuesto de fórmula (Va)», «un comp (Va2)», «un compuesto de fórmula (VI)», «un compuesto de f compuesto de fórmula (VIa2)», «un compuesto de fórmul compuesto de fórmula (VII)», «un compuesto de fórmula (VIIa de fórmula (VIIa2)», «un compuesto de fórmula (VIII)», «u fórmula (VIIIa1)», «un compuesto de fórmula (VIIIa2)», «un c (IXa)», «un compuesto de fórmula (IXa1)», «un compuesto d «un compuesto de fórmula (IXa4)», «un compuesto de f compuesto de fórmula (Xa1)», «un compuesto de fórmula (X de fórmula (XIa)», «un compuesto de fórmula (XIa1)», «u fórmula (XII)», «un compuesto de fórmula (XIIa)», «un comp (XIIa2)», «un compuesto de fórmula (XIIa3)», «un compuesto «un compuesto de fórmula (XIIIa)», «un compuesto de fórm compuesto de fórmula (XIV)», «un compuesto de fórmula compuesto de fórmula (XIVa2)», se refieren, cada uno, a sub mismo.

El término «un compuesto de fórmula (I) o una forma del mis un compuesto de fórmula (Ia) o una forma del mismo, un c compuesto de fórmula (Ia2) o una forma del mismo, un co compuesto de fórmula (Ia4) o una forma del mismo, un co compuesto de fórmula (IIa) o una forma del mismo, un co compuesto de fórmula (IIa2) o una forma del mismo, un co compuesto de fórmula (IIa4) o una forma del mismo, un co compuesto de fórmula (IIIa) o una forma del mismo, un compuesto de fórmula (IIIa2) o una forma del mismo, un compuesto de fórmula (IIIa4) o una forma del mismo, un c compuesto de fórmula (IVa) o una forma del mismo, un compuesto de fórmula (IVa2) o una forma del mismo, compuesto de fórmula (Va) o una forma del mismo, un compuesto de fórmula (Va2) o una forma del mismo, un c compuesto de fórmula (VIa) o una forma del mismo, un compuesto de fórmula (VIa2) o una forma del mismo, un compuesto de fórmula (VIa4) o una forma del mismo, un compuesto de fórmula (VIIa) o una forma del mismo, un compuesto de fórmula (VIIa2) o una forma del mismo, u compuesto de fórmula (VIIIa) o una forma del mismo, un compuesto de fórmula (VIIIa2) o una forma del mismo, compuesto de fórmula (IXa) o una forma del mismo, un aciones, el sujeto es un animal no humano. En

realización específica, es sujeto es un paciente

ano» se refiere a un ser humano 65 años de edad

ano» se refiere a un ser humano que tiene 18 años

o» se refiere a un ser humano que tiene de 1 a 18

mano» se refiere a un ser humano de recién nacido

ño humano» se refiere a un ser humano que tiene

puesto de fórmula (Ia)», «un compuesto de fórmula

mula (Ia3)», «un compuesto de fórmula (Ia4)», «un

n compuesto de fórmula (IIa1)», «un compuesto de

sto de fórmula (IIa4)», «un compuesto de fórmula

ula (IIIa1)», «un compuesto de fórmula (IIIa2)», «un

», «un compuesto de fórmula (IV)», «un compuesto

ompuesto de fórmula (IVa2)», «un compuesto de

to de fórmula (Va1)», «un compuesto de fórmula

ula (VIa)», «un compuesto de fórmula (VIa1)», «un

VIa3)», «un compuesto de fórmula (VIa4)», «un

«un compuesto de fórmula (VIIa1)», «un compuesto

ompuesto de fórmula (VIIIa)», «un compuesto de

puesto de fórmula (IX)», «un compuesto de fórmula

rmula (IXa2)», «un compuesto de fórmula (IXa3)»,

ula (X)», «un compuesto de fórmula (Xa)», «un

, «un compuesto de fórmula (XI)», «un compuesto

ompuesto de fórmula (XIa2)», «un compuesto de

to de fórmula (XIIa1)», «un compuesto de fórmula

fórmula (XIIa4)», «un compuesto de fórmula (XIII)»,

(XIIIa1)», «un compuesto de fórmula (XIIIa2)», «un

Va)», «un compuesto de fórmula (XIVa1)» y «un

eros del compuesto de fórmula (I) o una forma del

» puede usarse para referirse, de forma inclusiva, a

uesto de fórmula (Ia1) o una forma del mismo, un

esto de fórmula (Ia3) o una forma del mismo, un

esto de fórmula (II) o una forma del mismo, un

esto de fórmula (IIa1) o una forma del mismo, un

esto de fórmula (IIa3) o una forma del mismo, un

esto de fórmula (III) o una forma del mismo, un

puesto de fórmula (IIIa1) o una forma del mis mpuesto de fórmula (IIIa3) o una forma del mis uesto de fórmula (IV) o una forma del mismo, un

mpuesto de fórmula (IVa1) o una forma del mismo, un

compuesto de fórmula (V) o una forma del mismo, un

mpuesto de fórmula (Va1) o una forma del mismo, un

uesto de fórmula (VI) o una forma del mismo, un

puesto de fórmula (VIa1) o una forma del mis mpuesto de fórmula (VIa3) o una forma del mis mpuesto de fórmula (VII) o una forma del mismo, un

puesto de fórmula (VIIa1) o una forma del mismo, un

mpuesto de fórmula (VIII) o una forma del mismo, un

puesto de fórmula (VIIIa1) o una forma del mismo, un

compuesto de fórmula (IX) o una forma del mismo, un

mpuesto de fórmula (IXa1) o una forma del mismo, un compuesto de fórmula (IXa2) o una forma del mismo, compuesto de fórmula (IXa4) o una forma del mismo, compuesto de fórmula (Xa) o una forma del mismo, compuesto de fórmula (Xa2) o una forma del mismo, compuesto de fórmula (Xla) o una forma del mismo, compuesto de fórmula (XIa2) o una forma del mismo, compuesto de fórmula (XIIa) o una forma del mismo, compuesto de fórmula (XIIa2) o una forma del mismo, compuesto de fórmula (XIIa4) o una forma del mismo, compuesto de fórmula (XIIIa) o una forma del mismo, compuesto de fórmula (XIIIa2) o una forma del mismo, compuesto de fórmula (XIVa) o una forma del mismo, u compuesto de fórmula (XIVa2) o una forma del mismo, De este modo, las referencias a «un compuesto de fór (Ia), fórmula (Ia1), fórmula (Ia2), fórmula (Ia3), fórmula fórmula (IIa3), fórmula (IIa4), fórmula (III), fórmula (IIIa), fórmula (IV), fórmula (IVa), fórmula (IVa1), fórmula (IV fórmula (VI), fórmula (VIa), fórmula (VIa1), fórmula ( (VIIa), fórmula (VIIa1), fórmula (VIIa2), fórmula (VIII), f fórmula (IXa), fórmula (IXa1), fórmula (IXa2), fórmula (I fórmula (Xa2), fórmula (XI), fórmula (XIa), fórmula ( (XIIa1), fórmula (XIIa2), fórmula (XIIa3), fórmula (XIIa (XIIIa2), fórmula (XIV), fórmula (XIVa), fórmula (XIVa1) Como se usa en el presente documento, el término «f entre un ácido libre, base libre, sal, isotopólogo, estereo del mismo.

En ciertas realizaciones descritas en el presente docum entre una sal, isotopólogo, estereoisómero, racemato, e En ciertas realizaciones descritas en el presente docum entre un ácido libre, isotopólogo, estereoisómero, racem En ciertas realizaciones descritas en el presente docum entre una base libre, isotopólogo, estereoisómero, race En ciertas realizaciones descritas en el presente docu libre, base libre o sal del mismo.

En ciertas realizaciones descritas en el presente do isotopólogo del mismo.

En ciertas realizaciones descritas en el presente do estereoisómero, racemato, enantiómero o diastereómer En ciertas realizaciones descritas en el presente do tautómero del mismo.

En ciertas realizaciones descritas en el presente docum farmacéuticamente aceptable.

En ciertas realizaciones descritas en el presente docu se aísla para uso.

Como se usa en el presente documento, el término «ai (IIa1) o una forma del mismo después de haber sido aproximadamente una mezcla de reacción) o fuente procesos de aislamiento o purificación descritos en el p en la técnica (p. ej., cromatografía, recristalización mediante técnicas analíticas estándar descritas en el técnica.

Como se usa en el presente documento, el término «pr fórmula (IIa1) está en una forma modificada para impe cuando el compuesto es sometido a una reacción. expertos en la técnica así como por referencia a libros ompuesto de fórmula (IXa3) o una forma del mismo, un compuesto de fórmula (X) o una forma del mismo, un mpuesto de fórmula (Xa1) o una forma del mismo, un compuesto de fórmula (XI) o una forma del mismo, un mpuesto de fórmula (XIa1) o una forma del mismo, un compuesto de fórmula (XII) o una forma del mismo, un mpuesto de fórmula (XIIa1) o una forma del mismo, un ompuesto de fórmula (XIIa3) o una forma del mismo, un compuesto de fórmula (XIII) o una forma del mismo, un mpuesto de fórmula (XIIIa1) o una forma del mismo, un compuesto de fórmula (XIV) o una forma del mismo, un mpuesto de fórmula (XIVa1) o una forma del mismo o un eparado o conjuntamente.

(I)» pretenden ser inclusivas de compuestos de fórmula , fórmula (II), fórmula (IIa), fórmula (IIa1), fórmula (IIa2), ula (IIIa1), fórmula (IIIa2), fórmula (IIIa3), fórmula (IIIa4), fórmula (V), fórmula (Va), fórmula (Va1), fórmula (Va2), , fórmula (VIa3), fórmula (VIa4), fórmula (VII), fórmula la (VIIIa), fórmula (VIIIa1), fórmula (VIIIa2), fórmula (IX), fórmula (IXa4), fórmula (X), fórmula (Xa), fórmula (Xa1), , fórmula (XIa2), fórmula (XII), fórmula (XIIa), fórmula fórmula (XIII), fórmula (XIIIa), fórmula (XIIIa1), fórmula ula (XIVa2).

» significa un compuesto de fórmula (IIa1) seleccionado ero, racemato, enantiómero, diastereómero o tautómero

, la forma del compuesto de fórmula (IIa1) se selecciona iómero, diastereómero o tautómero del mismo.

, la forma del compuesto de fórmula (IIa1) se selecciona enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo.

, la forma del compuesto de fórmula (IIa1) es un ácido

nto, la forma del compuesto de fórmula (IIa1) es un

nto, la forma del compuesto de fórmula (IIa1) es un mismo.

nto, la forma del compuesto de fórmula (IIa1) es un

, la forma del compuesto de fórmula (IIa1) es una forma

, el compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del mismo

» significa el estado físico de un compuesto de fórmula o y/o purificado a partir de un proceso sintético (p. ej., ral o combinación de los mismos según un proceso o te documento o que son bien conocidos para el experto ilares) en suficiente pureza para ser caracterizables ente documento o bien conocidas por el experto en la

o» significa que un grupo funcional en un compuesto de acciones secundarias no deseadas en el sitio protegido os protectores adecuados serán reconocidos por los exto estándar tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley En el presente documento también se describen profár mismo.

Como se usa en el presente documento, el término «pr de fórmula (IIa1) está en una forma (p. ej., actuando transforma in vivo para dar un compuesto de fórmul transformación puede producirse mediante diversos m y/o no metabólicos), tales como, por ejemplo, media órganos y tejidos. Una descripción del uso de profárma Pharmaceutical Aspects, Prodrugs: Challenges and R and Springer Press, 2007.

Como se describe en el presente documento, cuand contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido c ejemplo, cuando un compuesto de fórmula (IIa1) o una profármaco puede formarse mediante el reemplazo del tal como alquilo o carbonilo sustituido y similares. En forma del mismo contiene un grupo funcional de amina uno o más átomos de hidrógeno de la amina con un gr ejemplo, cuando un compuesto de fórmula (IIa1) o una profármaco puede formarse mediante el reemplazo de u Los profármacos farmacéuticamente aceptables de c incluyen aquellos compuestos sustituidos por uno o

ésteres de sulfonato, ésteres de aminoácidos, ésteres d alquilo cuando sea apropiado. Como se describe en el puede usarse uno o más de dichos sustituyentes para mismo para uso como un profármaco.

Los compuestos de fórmula (IIa1) pueden formar sales esta descripción. Se entiende que la referencia a un co la referencia a sus sales, a menos que se indique lo presente documento, denota sales ácidas formadas co formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Ademá resto básico, tal como, pero sin limitarse a, una piridina a, un ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones sales» como se usa en el presente documento.

El término «sal o sales farmacéuticamente aceptables», sales de los compuestos descritos en el presente do fisiológicamente aceptables) para uso en mamíferos y son útiles. Las sales de los compuestos de fórmula (II compuesto de fórmula (IIa1) con una cantidad de ácido en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen una compuestos descritos en el presente documento. Las r sin limitarse a, un acetato, diacetato, fosfato de ácido, borato, butirato, cloruro, citrato, alcanforato, alcanfors gluconato, glucaronato, glutamato, bromhidrato, clorhi lactato, maleato, metanosulfonato, naftalensulfonato,

sacarato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tioci trifluoroacetato, sal de ácido trifluoroacético y similare incluyen cloruro, bromhidrato, clorhidrato, diclorhidrato, t trifluoroacético y similares. Las realizaciones más

diclorhidrato, trifluoroacetato, sal de ácido trifluoroacétic Adicionalmente, ácidos que generalmente se considera útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos son Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Go Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1 (véase, sitio web de la Food & Drug Administration, Was ueva York.

cos de un compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del

maco» significa que un grupo funcional en un compuesto mo un precursor de fármaco activo o inactivo) que se (IIa1) activo o más activo o una forma del mismo. La nismos (p. ej., mediante procesos químicos metabólicos hidrólisis y/o metabolismo en sangre, hígado y/u otros es proporcionada por V.J. Stella, et al., "Biotechnology: ards,"American Association of Pharmaceutical Scientists

n compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del mismo rofármaco puede comprender un éster formado por el un grupo funcional tal como alquilo y similares. En otro ma del mismo contiene un grupo funcional de alcohol, un o de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo funcional ejemplo, cuando un compuesto de fórmula (IIa1) o una n profármaco puede formarse mediante el reemplazo de funcional tal como alquilo o carbonilo sustituido. En otro ma del mismo contiene un sustituyente de hidrógeno, un o más átomos de hidrógeno por un sustituyente alquilo.

puestos de fórmula (IIa1) o una forma de los mismos de los siguientes grupos: ésteres de ácido carboxílico, sfonato, ésteres de mono-, di- o trifosfato o sustituyentes sente documento, un experto en la técnica entiende que porcionar un compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del

e se pretende que estén incluidas dentro del alcance de uesto de fórmula (IIa1) en el presente documento incluye trario. El término «sal o sales», como se emplea en el cidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas uando un compuesto de fórmula (IIa1) contiene tanto un midazol, como un resto ácido, tal como, pero sin limitarse sales internas») y se incluyen dentro del término «sal o

omo se usa en el presente documento, significa aquellas ento que son seguras y eficaces (es decir, no tóxicas, poseen actividad biológica, aunque otras sales también se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un ase, tal como una cantidad equivalente o estequiométrica, medio acuoso, seguido de liofilización.

más sales de grupos ácidos o básicos presentes en los izaciones de las sales de adición de ácido incluyen, pero orbato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, bitartrato, nato, etanosulfonato, formiato, fumarato, genticosinat,o to, diclorhidrato, triclorhidrato, yodhidrato, isonicotinato, ato, oxalato, pamoato, pantotenato, fosfato, propionato, to, toluensulfonato (también conocido como tosilato), Una o más realizaciones de sales de adición de ácido lorhidrato, acetato, diacetato, trifluoroacetato, sal de ácido ticulares incluyen un cloruro, bromhidrato, clorhidrato, similares.

decuados para la formación de sales farmacéuticamente scritos, por ejemplo, por P. Stahl et al., Camille G. (eds.) d Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal , International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; 6), Academic Press, New York; and in The Orange Book gton, D.C.).

Las sales básicas adecuadas incluyen, pero sin limit potasio, sodio, zinc y dietanolamina. Ciertos compuestos sales farmacéuticamente aceptables con bases orgáni limitarse a, diciclohexilaminas, terc-butilaminas y similare a, arginina, lisina y similares. Los grupos que contiene como los haluros de alquilo inferior (p. ej., cloruros, bro (p. ej., sulfatos de bimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (p. ej., bromuros Todas estas sales ácidas y sales básicas pretenden ser la descripción en el presente documento y todas esta formas libres de los compuestos correspondientes para l Compuestos de fórmula (IIa1) y formas de los mismos dichas formas tautoméricas se contemplan en el present Los compuestos de fórmula (IIa1) pueden contener cen diferentes formas estereoisoméricas. La presente descri los compuestos de fórmula (IIa1) así como mezclas de l Los compuestos de fórmula (IIa1) descritos en el prese por lo tanto, pueden existir como mezclas racémicas (R/ puros. Los compuestos también pueden existir como e presente un centro quiral). En una realización, los comp son isómeros (S) y pueden existir como composiciones solamente el isómero (S). En otra realización, los comp son isómeros (R) y pueden existir como composiciones solamente el isómero (R). Como reconocerá un experto los compuestos de fórmula (IIa1) descritos en el presen un isómero (R,R), (R,S), (S,R) o (S,S), según lo definido Como se usa en el presente documento, el término «su sustancialmente en un isómero individual en una cantid 92 %, en una cantidad mayor o igual al 95 %, en una ca al 99 %, o en una cantidad igual al 100 % del isómero in En un aspecto, un compuesto de fórmula (IIa1) es u cantidad mayor o igual al 90 %, en una cantidad mayor una cantidad mayor o igual al 98 %, en una cantidad ma En un aspecto, un compuesto de fórmula (IIa1) es u cantidad mayor o igual al 90 %, en una cantidad mayor una cantidad mayor o igual al 98 %, en una cantidad ma Como se usa en el presente documento, un «racemat «enantioméricamente puras», incluyendo mezclas tales 50/50, aproximadamente 60/40, aproximadamente 70 aproximadamente 90/10.

Además, la presente descripción abarca todos los i compuesto de fórmula (IIa1) incorpora un doble enlace o como mezclas, están todas abarcadas dentro del alcanc Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en diferencias fisicoquímicas mediante procedimientos bie ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionad una columna de HPLC quiral u otros procedimientos cro Los enantiómeros también se pueden separar convirtien por reacción con un compuesto ópticamente activo ap cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereoisó individuales en los enantiómeros puros correspondient pueden ser atropisómeros (p. ej., biarilos sustituidos) y s Todas las formas estereoisómeras (por ejemplo, isómer similares) de los presentes compuestos (incluyendo sa mismos) que pueden existir debido a los carbonos as enantioméricas (que puede existir incluso en aus a, sales de aluminio, amonio, calcio, litio, magnesio, critos en el presente documento también pueden formar (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como, pero sin con diversos aminoácidos tales como, pero sin limitarse rógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales s y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo ena larga (p. ej., cloruros bromuros y yoduros de decilo, encilo y fenetilo), y otros.

es farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de les ácidas y básicas se consideran equivalentes a las nes descritos en el presente documento.

eden existir además en una forma tautomérica. Todas cumento como parte de la presente descripción.

asimétricos o quirales y, por lo tanto, pueden existir en n pretende incluir todas las formas estereoisómeras de ismos, incluyendo las mezclas racémicas.

ocumento pueden incluir uno o más centros quirales y, como enantiómeros y diastereómeros sustancialmente tiómeros sustancialmente puros (R) o (S) (cuando está os de fórmula (IIa1) descritos en el presente documento tioméricamente puras que comprenden sustancialmente s de fórmula (IIa1) descritos en el presente documento tioméricamente puras que comprenden sustancialmente técnica, cuando esté presente más de un centro quiral, ocumento también pueden incluir partes descritas como las Recomendaciones de Nomenclatura de la IUPAC.

cialmente puro» se refiere a compuestos que consisten ayor o igual al 90 %, en una cantidad mayor o igual al d mayor o igual al 98 %, en una cantidad mayor o igual ual.

antiómero (S) sustancialmente puro presente en una ual al 92 %, en una cantidad mayor o igual al 95 %, en igual al 99 %, o en una cantidad igual al 100 %.

antiómero (R) sustancialmente puro presente en una ual al 92 %, en una cantidad mayor o igual al 95 %, en igual al 99 %, o en una cantidad igual al 100 %.

es cualquier mezcla de forma isométricas que no son o, sin limitación, en una relación de aproximadamente aproximadamente 80/20, aproximadamente 85/15 o

eros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un anillo condensado, las formas tanto cis- como trans-, así la descripción en el presente documento.

diastereómeros individuales tomando como base sus nocidos por los expertos en la técnica, tales como, por os enantiómeros pueden separarse mediante el uso de gráficos conocidos por los expertos en la técnica.

la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica ado (p. ej., auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o s y convirtiendo (p. ej., hidrolizando) los diastereómeros Además, algunos de los compuestos de fórmula (IIa1) nsideran parte de esta descripción.

geométricos, isómeros ópticos, isómeros posicionales y solvatos, ésteres y profármacos transformados de los ricos en diversos sustituyentes, incluyendo las formas de carbonos asimétricos), formas rotamericanas, atropisómeros, formas diastereoméricas y formas regi descripción en el presente documento. Por ejemplo, si un anillo condensado, tanto las formas cis como las f dentro del alcance de la descripción en el presente doc de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se estereoisómeros individuales de los compuestos de fór ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómero se ha descrito anteriormente.

El uso del término «sal» pretende aplicarse igualment racematos o tautómeros contemplados de los presentes El término «isotopólogo» se refiere a compuestos enriq presente documento, excepto por el hecho de que uno masa atómica o un número másico diferente de l generalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótop el presente documento incluyen isótopos de hidrógen como H2, H3, C13, C14, N15, O18, O17, P31, P32, S35, F1 también dentro del alcance de esta descripción.

Ciertos compuestos enriquecidos isotópicamente descri C14) son útiles en los ensayos de distribución tisular de y carbono-14 (es decir, C14) son particularmente preferi la sustitución con isótopos más pesados tales com proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resulta media in vivo o requisitos de dosificación reducidos) y, Los compuestos de fórmula (IIa1) enriquecidos i procedimientos conocidos por los expertos en la técnica un reactivo enriquecido isotópicamente apropiado.

Cuando los compuestos están enriquecidos con deute átomos deuterados de la molécula excede sustancialm produce de forma natural.

Una realización descrita en el presente documento pu (IIa1), en donde el isotopólogo está sustituido en uno o uno o más átomos de deuterio en lugar de uno o más át Una realización descrita en el presente documento pue en donde un átomo de carbono puede tener de 1 a deuterio.

Uno o más compuestos descritos en el presente doc solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptabl presente documento pretende abarcar tanto formas solv Como se usa en el presente documento, el término descrito en el presente documento con una o más mo variables de formación de enlaces iónicos y covalent solvato será capaz de aislarse, por ejemplo, cuando cristalina del sólido cristalino. Como se usa en el presen de solución. Los ejemplos no limitantes de solvatos ade Uno o más compuestos descritos en el presente docu preparación de solvatos es generalmente conocida. compuesto en una cantidad deseada del disolvente d temperatura más alta que la temperatura ambiente, y cristales que se aíslan a continuación mediante pro ejemplo, la espectroscopia infrarroja, muestran la prese (o hidrato).

Como se usa en el presente documento, el término «hid agua.

Se pretende además que formas cristalinas polimórfic sales de los compuestos de fórmula (IIa1), estén incluid documento.

oméricas están contempladas dentro del alcance de la compuesto de fórmula (IIa1) incorpora un doble enlace o as trans, así como mezclas de las mismas, se incluyen nto. Además, por ejemplo, todas las formas tautoméricas cluyen en la descripción del presente documento. Los la (IIa1) descritos en el presente documento pueden, por pueden estar presentes en una mezcla racémica, como

a las sales de todos los isotopólogos, estereoisómeros, mpuestos.

idos isotópicamente que son idénticos a los citados en el más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una asa atómica o el número másico que se encuentra que pueden incorporarse en los compuestos descritos en carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales l35 y Cl36, respectivamente, cada uno de los cuales está

en el presente documento (p. ej., Los marcados con H3 y puesto y/o sustratos. Los isótopos tritiados (es decir, H3) por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, deuterio (es decir, «enriquecido con deuterio») puede e una mayor estabilidad metabólica (p. ej., mayor semir lo tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. ópicamente pueden prepararse generalmente usando stituyendo un reactivo no enriquecido isotópicamente por

, la proporción de deuterio respecto a hidrógeno en los e la proporción de deuterio respecto a hidrógeno que se

incluir una forma isotopóloga del compuesto de fórmula s miembros de átomo del compuesto de fórmula (IIa1) con os de hidrógeno.

ncluir un compuesto de fórmula (IIa1) y formas del mismo, átomos de hidrógeno opcionalmente reemplazados con

ento pueden existir en formas no solvatadas así como tales como agua, etanol y similares, y la descripción en el das como no solvatadas.

lvato» significa una asociación física de un compuesto ulas de disolvente. Esta asociación física implica grados incluyendo enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el a o más moléculas disolventes se incorporan en la red documento, «solvato» abarca solvatos aislables y en fase dos incluyen etanolatos, metanolatos y similares.

nto pueden convertirse opcionalmente en un solvato. La proceso típico, no limitante, consiste en disolver un ado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una friar la solución a una velocidad suficiente para formar imientos estándar. Técnicas analíticas tales como, por a del disolvente (o agua) en los cristales como un solvato

o» significa un solvato en donde la molécula disolvente es

y amorfas de los compuestos de fórmula (IIa1), y de las en el alcance de los compuestos descritos en el presente USOS DE LOS COMPUESTOS

En el presente documento se describen compuestos inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se trans (IIa1) o una forma de los mismos han demostrado

transcribe a partir del gen SMN2 usando los ensayo ejemplos biológicos, más adelante). Por consiguiente, l son útiles como mejoradores para la inclusión del ex SMN2.

En el presente documento se describen compuestos

inclusión del exón 7 de SMN1 en ARNm que se trans (IIa1) o una forma de los mismos pueden mejorar la i partir del gen SMN1 usando, p. ej., un ensayo con m (IIa1) o una forma de los mismos pueden ser útiles c ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1.

En el presente documento se describen procedimient transcrito a partir del gen SMN2, que comprenden p fórmula o una forma del mismo. En el presente docu inclusión del exón 7 de SMN2 en ARN transcrito a p célula humana con un compuesto de fórmula (I) o un SMN2 descrito en el presente documento o en la publi solicitud de patente de Estados Unidos N.° 2011/00868 de la publicación internacional N.° WO2009/151546 o l 2011/0086833. El minigén puede ser el minigén descri ponerse en contacto con un compuesto de fórmula (I) no humano o en un ser humano. La célula humana pue ser de o estar en un paciente humano con AME. La cél AME, en donde la AME es causada por una muta cromosomas, que da como resultado una pérdida de célula humana de un paciente humano con AME. L GM03813, GM00232, GM09677 y/o GM23240 (dis compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo.

En el presente documento también se describe un pro ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2, que compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo. En e para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARN poner en contacto una célula humana con un comp expresión de un minigén SMN2 descrito en el pr WO2009/151546 o la publicación de solicitud de patent un minigén descrito en los ejemplos de la publicación i de patente de Estados Unidos N.° 2011/0086833. El mi más adelante. La célula puede ponerse en contacto co y/o in vivo, p. ej., en un animal no humano o en un se humano. La célula humana puede ser de o estar en un o estar en un paciente humano con AME, en donde la el gen SMN1 en ambos cromosomas, que da como r humana puede ser una célula humana de un paciente celular, tal como GM03813, GM00232, GM09677, y/o

ser un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo.

En el presente documento también se describen proc ARN transcrito a partir del gen SMN1, que comprenden fórmula (I) o una forma del mismo. En el presente doc inclusión del exón 7 de SMN1 en ARN transcrito a p célula humana con un compuesto de fórmula (I) o u describen procedimientos para mejorar la inclusión del que comprenden poner en contacto una célula humana modula la expresión de un minigén SMN1 descrito publicación de solicitud de patente de Estados Unidos en los ejemplos de la publicación internacional N.°

Estados Unidos N.° 2011/0086833. La célula puede p forma del mismo in vitro y/o in vivo, p. ej., en un anim ser de o estar en un ser humano. La célula humana compuesto puede ser un compuesto de fórmula (I) o un ula (IIa1) o una forma de los mismos que mejoran la a partir del gen SMN2. Dichos compuestos de fórmula r la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se ritos en el presente documento (véase la sección de mpuestos de fórmula (IIa1) o una forma de los mismos e SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen

ula (IIa1) o una forma de los mismos para mejorar la a partir del gen SMN1. Dichos compuestos de fórmula n del exón 7 de SMN1 en ARNm que se transcribe a SMN1. Por consiguiente, los compuestos de fórmula ejoradores para la inclusión del exón 7 de SMN1 en

ra modular la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARN n contacto una célula humana con un compuesto de también se describen procedimientos para modular la el gen SMN2, que comprende poner en contacto una a del mismo que modula la expresión de un minigén internacional N.° WO2009/151546 o la publicación de minigén puede ser un minigén descrito en los ejemplos licación de solicitud de patente de Estados Unidos N.° el ejemplo biológico 1, más adelante. La célula puede forma del mismo in vitro y/o in vivo, p. ej., en un animal r de o estar en un ser humano. La célula humana puede mana puede ser de o estar en un paciente humano con o deleción inactivadora en el gen SMN1 en ambos ción del gen SMN1. La célula humana puede ser una la humana puede ser de una línea celular, tal como de Coriell Institute). El compuesto puede ser un

iento para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN2 en prende poner en contacto una célula humana con un ente documento también se describe un procedimiento e se transcribe a partir del gen SMN2, que comprende de fórmula (I) o una forma del mismo que mejora la documento o en la publicación internacional N.° stados Unidos N.° 2011/0086833. El minigén puede ser cional N.° WO2009/151546 o la publicación de solicitud puede ser el minigén descrito en el ejemplo biológico 1, ompuesto de fórmula (I) o una forma del mismo in vitro ano. La célula humana puede ser de o estar en un ser nte humano con AME. La célula humana puede ser de s causada por una mutación o deleción inactivadora en o una pérdida de la función del gen SMN1. La célula no con AME. La célula humana puede ser de una línea 40 (disponible de Coriell Institute). El compuesto puede

ntos para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN1 en r en contacto una célula humana con un compuesto de o también se describen procedimientos para mejorar la l gen SMN1, que comprenden poner en contacto una a del mismo. En el presente documento también se 7 de SMN1 en ARN transcrito a partir del gen SMN1, n compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo que publicación internacional N.° WO2009/151546 o la 11/0086833. El minigén puede ser un minigén descrito 9/151546 o la publicación de solicitud de patente de e en contacto con un compuesto de fórmula (I) o una umano o en un ser humano. La célula humana puede ser de o estar en un paciente humano con AME. El a del mismo.

En el presente documento también se describen proc SMN2 en ARN transcrito a partir de los genes SMN1 y con un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo fórmula (I) o una forma del mismo in vitro y/o in vivo, p. humana puede ser de o estar en un ser humano. La cél AME. El compuesto puede ser un compuesto de fórmul

En el presente documento también se describe un pro ARN transcrito a partir del gen SMN2, que comprend compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo. En e para modular la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARN a un modelo animal no humano para AME un compu expresión de un minigén SMN2 descrito en el pr WO2009/151546 o la publicación de solicitud de patent un minigén descrito en los ejemplos de la publicación in de patente de Estados Unidos N.° 2011/0086833. El mi más adelante. El compuesto puede ser un compuesto d

En el presente documento también se describe un pro ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2, que c AME un compuesto de fórmula (I) o una forma del procedimiento para mejorar la inclusión del exón 7 de S comprende administrar a un modelo animal no huma mismo que mejora la expresión de un minigén SM internacional N.° WO2009/151546 o la publicación de s minigén puede ser un minigén descrito en los ejempl publicación de solicitud de patente de Estados Unidos en el ejemplo biológico 1, más adelante. El compuest mismo.

En el presente documento también se describe un pro ARN transcrito a partir del gen SMN1, que comprend compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo. En e para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN1 en ARN tr un modelo animal no humano para AME un compue expresión de un minigén SMN1 descrito en el pr WO2009/151546 o la publicación de solicitud de patent un minigén descrito en los ejemplos de la publicación in de patente de Estados Unidos N.° 2011/0086833. El co del mismo.

En el presente documento también se describe un pro SMN2 en ARN transcrito a partir de los genes SMN1 humano para AME un compuesto de fórmula (I) o una fórmula (I) o una forma del mismo.

En el presente documento también se describe un pro comprende poner en contacto una célula humana con presente documento también se describe un procedi comprende poner en contacto una célula humana con 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del ge procedimiento para aumentar la cantidad de proteína con un compuesto de fórmula (I) que mejora la inclusió a partir del gen SMN1 y/o el SMN2. La célula puede forma del mismo in vitro y/o in vivo, p. ej., en un anima célula humana de o en un ser humano. La célula huma célula humana puede ser de o estar en un paciente mutación o deleción inactivadora en el gen SMN1 en a función del gen SMN1. La célula humana puede ser un humana puede ser de una línea celular, tal como G Coriell Institute). El compuesto puede ser un compuesto

En el presente documento también se describe un pro comprende administrar a un modelo animal no huma mismo. En el presente documento también se describ Smn, que comprende administrar a un modelo animal n la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se tran ntos para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN1 y , que comprende poner en contacto una célula humana élula puede ponerse en contacto con un compuesto de n un animal no humano o en un ser humano. La célula mana puede ser de o estar en un paciente humano con una forma del mismo.

ento para modular la inclusión del exón 7 de SMN2 en inistrar a un modelo animal no humano para AME un ente documento también se describe un procedimiento rito a partir del gen SMN2, que comprende administrar de fórmula (I) o una forma del mismo que modula la documento o en la publicación internacional N.° stados Unidos N.° 2011/0086833. El minigén puede ser cional N.° WO2009/151546 o la publicación de solicitud puede ser el minigén descrito en el ejemplo biológico 1, ula (I) o una forma del mismo.

iento para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN2 en ende administrar a un modelo animal no humano para . En el presente documento también se describe un en ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2, que a AME un compuesto de fórmula (I) o una forma del scrito en el presente documento o en la publicación d de patente de Estados Unidos N.° 2011/0086833. El la publicación internacional N.° WO2009/151546 o la 11/0086833. El minigén puede ser el minigén descrito de ser un compuesto de fórmula (I) o una forma del

iento para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN1 en inistrar a un modelo animal no humano para AME un ente documento también se describe un procedimiento ito a partir del gen SMN1, que comprende administrar a e fórmula (I) o una forma del mismo que modula la documento o en la publicación internacional N.° stados Unidos N.° 2011/0086833. El minigén puede ser cional N.° WO2009/151546 o la publicación de solicitud sto puede ser un compuesto de fórmula (I) o una forma

iento para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN1 y 2, que comprende administrar a un modelo animal no del mismo. El compuesto puede ser un compuesto de

iento para aumentar la cantidad de proteína Smn, que mpuesto de fórmula (I) o una forma del mismo. En el o para aumentar la cantidad de proteína Smn, que puesto de fórmula (I) que mejora la inclusión del exón N2. En el presente documento también se describe un que comprende poner en contacto una célula humana xón 7 de SMN1 y/o SMN2 en ARNm que se transcribe e en contacto con un compuesto de fórmula (I) o una umano o en un ser humano. También se describe una de ser de o estar en un paciente humano con AME. La no con AME, en donde la AME es causada por una cromosomas, que da como resultado una pérdida de la la humana de un paciente humano con ^aM^e. La célula 3, GM00232, GM09677, y/o GM23240 (disponible de rmula (I) o una forma del mismo.

iento para aumentar la cantidad de proteína Smn, que a AME un compuesto de fórmula (I) o una forma del procedimiento para aumentar la cantidad de proteína ano para AME un compuesto de fórmula (I) que mejora a partir del gen SMN2 en, p. ej., un ensayo basado en células o libre de células, tal como se describe en los ej también se describe un procedimiento para aumentar la modelo animal no humano para AME un compuesto de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 de células.

El compuesto de fórmula (I) puede mejorar la expresión publicación internacional N.° WO2009/151546 o la pu 2011/0086833. El compuesto de fórmula (I) puede mejor publicación internacional N.° WO2009/151546 o la pu 2011/0086833. El compuesto de fórmula (I) puede m biológico 1, más adelante. El compuesto puede ser un co

En el presente documento también se describe el uso de preparación de un medicamento que mejora la inclusión gen SMN2. En el presente documento también se descr mismo para la preparación de un medicamento que m transcribe a partir del gen SMN2, aumentando de este m lo necesita. El compuesto de fórmula (I) o una forma del ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2 en un e ejemplos biológicos, más adelante). El compuesto puede

En el presente documento también se describe el uso de preparación de un medicamento que mejora la inclusión a partir del gen SMN1 y/o el SMN2. En el presente do fórmula (I) o una forma del mismo para la preparación SMN1 y/o SMN2 en ARNm que se transcribe a partir expresión de proteína Smn en un sujeto humano que lo (I) o una forma del mismo.

En el presente documento también se describen proced ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2 en un suj sujeto humano una cantidad eficaz de un compuesto documento también se describe un procedimiento para transcribe a partir del gen SMN2 en un sujeto humano q una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o u SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2 documento (véase, p. ej., los ejemplos biológicos, más a una forma del mismo puede administrarse al sujeto hu portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente acep puede mejorar la inclusión del exón 7 de SMN2 en AR descrito en el presente documento (véase, p. ej., los ej ser un paciente humano con AME. El sujeto humano pu causada por una mutación o deleción inactivadora en el una pérdida de la función del gen SMN1. El compuesto p

En el presente documento también se describen proced ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 en un suj sujeto humano una cantidad eficaz de un compuesto de f (I) o una forma del mismo puede mejorar la inclusión de gen SMN1 en un ensayo descrito en la publicación intern patente de Estados Unidos N.° 2011/0086833. La canti mismo puede administrarse al sujeto humano en una excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. El compuesto puede ser un compuesto de fórmula (I) o una

En el presente documento también se describe un proc SMN2 en ARNm que se transcribe a partir de los genes comprende administrar al sujeto humano una cantidad efi El compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo pued transcribe a partir del gen SMN1 en un o más ensayos d o la publicación de solicitud de patente de Estados Uni publicaciones). La cantidad eficaz del compuesto de fórm humano en una composición farmacéutica que compre aceptable. El sujeto humano puede ser un paciente hu humano con AME, en donde la AME es causada por ambos cromosomas, que da como resultado una pérdid los biológicos, más adelante. En el presente documento tidad de proteína Smn, que comprende administrar a un mula (I) que mejora la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o o el SMN2 en, p. ej., un ensayo basado en células o libre

un minigén descrito en el presente documento o en la ación de solicitud de patente de Estados Unidos N.° la expresión de un minigén descrito en los ejemplos de la ación de solicitud de patente de Estados Unidos N.° ar la expresión de un minigén descrito en el ejemplo uesto de fórmula (I) o una forma del mismo.

compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo para la exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del el uso de un compuesto de fórmula (I) o una forma del ra la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se la expresión de proteína Smn en un sujeto humano que ismo puede mejorar la inclusión del exón 7 de SMN2 en yo descrito en el presente documento (véase, p. ej., los r un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo.

compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo para la exón 7 de SMN 1 y/o SMN2 en ARNm que se transcribe ento también se describe el uso de un compuesto de un medicamento que mejora la inclusión del exón 7 de gen SMN1 y/o el SMN2, aumentando de este modo la esita. El compuesto puede ser un compuesto de fórmula

ientos para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN2 en humano que lo necesita, que comprenden administrar al fórmula (I) o una forma del mismo. En el presente jorar la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se lo necesita, que comprende administrar al sujeto humano forma del mismo que mejora la inclusión del exón 7 de gún lo determinado en un ensayo descrito en el presente lante). La cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o o en una composición farmacéutica que comprende un le. El compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo que se transcribe a partir del gen SMN2 en un ensayo plos biológicos, más adelante). El sujeto humano puede ser un paciente humano con AME, en donde la AME es n SMN1 en ambos cromosomas, que da como resultado e ser compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo.

ientos para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN1 en humano que lo necesita, que comprenden administrar al ula (I) o una forma del mismo. El compuesto de fórmula xón 7 de SMN1 en ARNm que se transcribe a partir del ional N.° WO2009/151546 o la publicación de solicitud de d eficaz del compuesto de fórmula (I) o una forma del omposición farmacéutica que comprende un portador, to humano puede ser un paciente humano con AME. El ma del mismo.

imiento para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN1 y N1 y SMN2 en un sujeto humano que lo necesita, que z de un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo.

ejorar la inclusión del exón 7 de SMN1 en ARNm que se ritos en la publicación internacional N.° WO2009/151546 N.° 2011/0086833 (véase, p. ej., los ejemplos en esas (I) o una forma del mismo puede administrarse al sujeto un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente no con AME. El sujeto humano puede ser un paciente mutación o deleción inactivadora en el gen SMN1 en e la función del gen SMN1. El compuesto puede ser un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo.

En el presente documento también se describen procedi sujeto humano que lo necesita, que comprenden admini de fórmula (I) o una forma del mismo. En el presente doc la expresión de la proteína Smn en un sujeto humano qu una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o u SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen S procedimiento para mejorar la expresión de la proteína administrar al sujeto humano una cantidad eficaz de un c la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en ARNm cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o una form composición farmacéutica que comprende un portador compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo pued ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el (véase, p. ej., los ejemplos biológicos, más adelante) publicación de solicitud de patente de Estados Unido publicaciones).

El sujeto humano puede ser un paciente humano con A AME, en donde la AME es causada por una mutación o en ambos cromosomas, que da como resultado una pér un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo.

En el presente documento también se describe el uso de preparación de un medicamento que mejora la expresió El compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo pued transcribe a partir del gen SMN2 según lo determinado ej., los ejemplos biológicos, más adelante). El compuest del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en ARNm que se transcri en un ensayo descrito en el presente documento (véa publicación internacional N.° WO2009/151546 o la pu 2011/0086833 (véase, p. ej., los ejemplos en esas public

En otro aspecto, en el presente documento se proporci atrofia muscular espinal (AME), que comprenden admin fórmula (IIa1) o una forma del mismo. En una realizaci compuestos para uso en un procedimiento para tratar la administrar al sujeto una cantidad eficaz de un comp realización específica, en el presente documento se pro tratar la AME en un sujeto humano que lo necesita, farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente acept fórmula (IIa1) o una forma del mismo.

En otra realización, en el presente documento se proporc la AME en un sujeto humano que lo necesita, que co compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del mismo que transcribe a partir del gen SMN2. En una realización compuestos para uso en un procedimiento para tratar la administrar al sujeto una composición farmacéutica que (IIa1) o una forma del mismo que mejora la inclusión de gen SMN2, y un portador, excipiente o diluyente farmac presente documento se proporcionan compuestos para humano que lo necesita, que comprende administrar al cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (IIa1) o u SMN1 y/o SMN2 en ARNm que se transcribe a partir diluyente farmacéuticamente aceptable. En una realizaci mismo mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en AR descrito en el presente documento (véase, p. ej., los compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del mismo me que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 s documento (véase, p. ej., los ejemplos biológicos, WO2009/151546 o la publicación de solicitud de patent ejemplos en esas publicaciones). En una realización es una forma del mismo.

ntos para mejorar la expresión de la proteína Smn en un r al sujeto humano una cantidad eficaz de un compuesto ento también se describe un procedimiento para mejorar o necesita, que comprende administrar al sujeto humano forma del mismo que mejora la inclusión del exón 7 de 2. En el presente documento también se describe un n en un sujeto humano que lo necesita, que comprende puesto de fórmula (I) o una forma del mismo que mejora e se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2. La el mismo puede administrarse al sujeto humano en una xcipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. El mejorar la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en MN2 en un ensayo descrito en el presente documento n la publicación internacional N.° WO2009/151546 o la .° 2011/0086833 (véase, p. ej., los ejemplos en esas

. El sujeto humano puede ser un paciente humano con leción inactivadora en la copia telomérica del gen SMN1 a de la función del gen SMN1. El compuesto puede ser

compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo para la e la proteína Smn en un sujeto humano que lo necesita.

ejorar la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se un ensayo descrito en el presente documento (véase, p. e fórmula (I) o una forma del mismo mejora la inclusión a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 según lo determinado p. ej., los ejemplos biológicos, más adelante) o en la ación de solicitud de patente de Estados Unidos N.° nes).

an compuestos para uso en procedimientos para tratar ar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de específica, en el presente documento se proporcionan E en un sujeto humano que lo necesita, que comprende to de fórmula (IIa1) o una forma del mismo. En otra rcionan compuestos para uso en un procedimiento para ue comprende administrar al sujeto una composición mpuesto de fórmula (IIa1) o una forma del mismo, y un le. En una realización, el compuesto es un compuesto de

an compuestos para uso en un procedimiento para tratar rende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un ejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se specífica, en el presente documento se proporcionan E en un sujeto humano que lo necesita, que comprende prende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula xón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del icamente aceptable. En otra realización específica, en el o en un procedimiento para tratar la AME en un sujeto jeto una composición farmacéutica que comprende una forma del mismo que mejora la inclusión del exón 7 de l gen SMN1 y/o el SMN2, y un portador, excipiente o particular, el compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del que se transcribe a partir del gen SMN2 en un ensayo plos biológicos, más adelante). En otra realización, el a la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en ARNm n lo determinado en un ensayo descrito en el presente ás adelante) o en la publicación internacional N.° e Estados Unidos N.° 2011/0086833 (véase, p. ej., los ífica, el compuesto es un compuesto de fórmula (IIa1) o En otra realización, en el presente documento se propo mismo en la fabricación de un medicamento para trat realización particular, el compuesto de fórmula (IIa1) o u en ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2 se documento (véase, p. ej., los ejemplos biológicos, más a o una forma del mismo mejora la inclusión del exón 7 d gen SMN1 y/o el SMN2 según lo determinado en un e ejemplos biológicos, más adelante) o en la publicació solicitud de patente de Estados Unidos N.° 2011/008683 realización específica, el compuesto es un compuesto de

En una realización de un uso proporcionado en el prese forma de los mismos en combinación con uno o más age una forma de los mismos pueden administrarse a un suj concurrente con o posteriormente a administrar al suje adicionales. Uno o más compuestos de fórmula (lla l) o pueden administrarse a un sujeto o ponerse en conta composiciones. En una realización específica, uno o má se usan en combinación con sustitución génica de SM realización específicas, uno o más compuestos de fórmul con sustitución celular usando células madre SMN1+/+ y/ o más compuestos de fórmula (lla l) o una forma de lo usando células madre SMN1+/+ diferenciadas. En otra (lla l) o una forma de los mismos se usan en combina diferenciadas. En otra realización específica, uno o más usan en combinación con aclarrubicina. En otra realiza una forma de los mismos se usan en combinación con histona desacetilasa (“HDAC”) (p. ej., butiratos, ácido v inhibidor de la desprotección terminal de ARNm, RG3039

En el presente documento se describe el uso de com combinación con terapia de apoyo, incluyendo atención r

En ciertas realizaciones, el tratamiento de la AME con solitario o en combinación con un agente adicional) tie realización específica, el tratamiento de la AME con u solitario o en combinación con un agente adicional) da c reduce o mejora la gravedad de la AME; (ii) retrasa la a reduce la hospitalización de un sujeto; (v) reduce la d supervivencia de un sujeto; (vii) mejora la calidad de asociados con la AME; (ix) reduce o mejora la gravedad duración de un síntoma asociado con la AME; (xi) previ inhibe el desarrollo o la aparición de un síntoma de la AM la AME.

Los síntomas de AME incluyen debilidad muscular, tono dificultad para succionar o tragar, acumulación de secre mano sudorosa, parpadeo/vibración de la lengua, cab acostado, piernas que tienden a ser más débiles que lo de «patas de rana», dificultades para alimentarse, mayo debilidad intestinal/vesical, peso inferior al normal, incap incapacidad para gatear, e hipotonía, arreflexia y múltipl pérdida de células del asta anterior.

En una realización específica, el tratamiento de la AME (en solitario o en combinación con un agente adicional) (i) una reducción de la pérdida de fuerza muscular; (ii) atrofia muscular; (iv) una reducción en la pérdida de la fu una reducción en la pérdida de neuronas motoras; (viii contra la degeneración; (ix) un aumento en la función

reducción en la pérdida de la función pulmonar.

En otra realización, el tratamiento de la AME con un com o en combinación con un agente adicional) da como capacidad funcional para que un lactante humano o u tratamiento de la AME con un compuesto de fórmula (lla un agente adicional) da como resultado la capacidad fun na el uso de un compuesto de fórmula o una forma del la AME en un sujeto humano que lo necesita. En una forma del mismo mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 lo determinado en un ensayo descrito en el presente ante). En otra realización, el compuesto de fórmula (IIa1) MN1 y/o SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del yo descrito en el presente documento (véase, p. ej., los internacional N.° WO2009/151546 o la publicación de éase, p. ej., los ejemplos en esas publicaciones). En una rmula o una forma del mismo.

documento, se usan compuestos de fórmula (IIa1) o una s adicionales. Uno o más compuestos de fórmula (lla l) o o ponerse en contacto con una célula antes de, de forma o poner en contacto la célula con uno o más agentes a forma de los mismos y uno o más agentes adicionales con una célula en una única composición o diferentes ompuestos de fórmula (lla l) o una forma de los mismos (usando, p. ej., vectores de suministro virales). En otra lla l) o una forma de los mismos se usan en combinación MN2+/+ diferenciadas. En otra realización específica, uno mismos se usan en combinación con sustitución celular lización específica, uno o más compuestos de fórmula con sustitución celular usando células madre SMN2+/+ puestos de fórmula (lla l) o una forma de los mismos se específica, uno o más compuestos de fórmula (lla l) o n activador de la transcripción tal como un inhibidor de oico e hidroxiurea), y estabilizantes de ARNm (p. ej., el Repligen).

stos de fórmula (lla l) o una forma de los mismos en iratoria, nutricional y de rehabilitación.

compuesto de fórmula (lla l) o una forma del mismo (en un efecto terapéutico y/o un efecto beneficioso. En una ompuesto de fórmula (lla l) o una forma del mismo (en o resultado uno, dos o más de los siguientes efectos: (i) ición de la AME; (iii) inhibe la progresión de la AME; (iv) ción de hospitalización para un sujeto; (vi) aumenta la da de un sujeto; (viii) reduce el número de síntomas uno o más síntomas asociados con la AME; (x) reduce la la recurrencia de un síntoma asociado con la AME; (xii) y/o (xiii) inhibe la progresión de un síntoma asociado con

scular deficiente, llanto débil, cojera o tendencia a caer, nes en los pulmones o la garganta, puños cerrados con a a menudo inclinada hacia un lado, incluso estando razos, las piernas frecuentemente asumen una posición usceptibilidad a las infecciones de las vías respiratorias, dad para sentarse sin ayuda, incapacidad para caminar, contracturas congénitas (artrogriposis) asociadas con la

un compuesto de fórmula (lla l) o una forma del mismo omo resultado uno, dos o más de los siguientes efectos: aumento en la fuerza muscular; (iii) una reducción en la ón motora; (v) un aumento de las neuronas motoras; (vii) rotección de las neuronas motoras deficientes en SMN ra; (x) un aumento en la función pulmonar; y/o (xi) una

esto de fórmula (lla l) o una forma del mismo (en solitario ultado la capacidad funcional o ayuda a conservar la iño pequeño humano se siente. En otra realización, el una forma del mismo (en solitario o en combinación con nal o ayuda a conservar la capacidad funcional para que un lactante humano, un niño pequeño humano, un niño otra realización, el tratamiento de la AME con un comp en combinación con un agente adicional) da como capacidad funcional para que un lactante humano, un camine sin ayuda. En otra realización, el tratamiento de mismo (en solitario o en combinación con un agente a conservar la capacidad funcional para que un lactante adulto humano corra sin ayuda. En otra realización, el t una forma del mismo (en solitario o en combinación funcional o ayuda a conservar la capacidad funcional niño humano o un adulto humano respire sin ayuda. En de fórmula (IIa1) o una forma del mismo (en solitario o la capacidad funcional o ayuda a conservar la capacid humano, un niño humano o un adulto humano se dé l tratamiento de la AME con un compuesto de fórmula (II un agente adicional) da como resultado la capacidad fu un lactante humano, un niño pequeño humano, un niño

En ciertas realizaciones, se usa un cebador y/o sond cebadores de SMN tales como las SEQ ID NO: 1, 7, 8, como las SEQ ID NO: 3 o 10) en un ensayo, tal com amplificación por círculo rodante, transferencia de N compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del mismo m que se transcribe a partir de un gen SMN1 y/o SMN descrito a continuación en los ejemplos biológicos (p. e o 13 y/o las SEQ ID NO: 2, 9 o 12, y sondas de Sm N tal PCR, RT-qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, transferencia de Southern, o un kit farmacéutico o d respuestas del paciente a un compuesto de fórmula (IIa

Un compuesto de fórmula (I):

mano o un adulto humano se ponga de pie sin ayuda. En to de fórmula (IIa1) o una forma del mismo (en solitario o ultado la capacidad funcional o ayuda a conservar la o pequeño humano, un niño humano o un adulto humano AME con un compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del onal) da como resultado la capacidad funcional o ayuda a umano, un niño pequeño humano, un niño humano o un amiento de la ^aM^econ un compuesto de fórmula (IIa1) o n un agente adicional) da como resultado la capacidad a que un lactante humano, un niño pequeño humano, un ra realización, el tratamiento de la AME con un compuesto combinación con un agente adicional) da como resultado funcional para que un lactante humano, un niño pequeño uelta durante el sueño sin ayuda. En otra realización, el o una forma del mismo (en solitario o en combinación con onal o ayuda a conservar la capacidad funcional para que mano o un adulto humano trague sin ayuda.

escrito a continuación en los ejemplos biológicos (p. ej., o 13 y/o las SEQ ID NO: 2, 9 o 12, y sondas de S^mN tales T-PCR, RT-qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, ern o transferencia de Southern, para determinar si un ra la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en ARNm En algunas realizaciones, se usa un cebador y/o sonda cebadores de SMN tales como las SEQ ID NO: 1, 7, 8, 11 como las SEQ ID NO: 3 o 10) en un ensayo, tal como RT-plificación por círculo rodante, transferencia de Northern o nsayo como se describe más adelante, para supervisar una forma del mismo.

o una forma del mismo puede usarse como se describe w1 y w5 pueden ser independientemente C-Ra o N;

w2 puede ser C-Rb o N;

w3, w4 y w7 pueden ser independientemente C-R1, C-R2 w6 puede ser C-R1, C-R2, C-Rc o N;

en donde uno de w3, w4, w6 y w7 puede ser C-R1 y otro cuando w3 puede ser C-R1, entonces w6 puede ser C-R cuando w3 puede ser C-R2, entonces w6 puede ser C-R cuando w4 puede ser C-R1, entonces w7 puede ser C-R cuando w4 puede ser C-R2, entonces w7 puede ser C-R1 en donde uno, dos o tres cualquiera de w i, w2, w3, w4, w R1 puede ser alquilo C1-8, amino, alquil C1-8-amino, (alqu C1-8)2-amino, (alcoxi C1-8-alquil C1-8)(alquil C1-8)amino, amino-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquil C1-8-amino-alquilo alquil C1-8)(alquil C1-8)amino-alquilo C1-8, amino-alquil C C1-8)amino, alquil C1-8-amino-alquil C1-8-amino, (alquil 8)(alquil C1-8)amino, (alquil C1-8)2-amino-alquil C1-8-ami el presente documento, en donde:

-Ra o N;

w3, w4, w6 y w7 puede ser C-R2, a condición de que,

w4 y w7 pueden ser independientemente C-Ra o N; o,

w3 puede ser C-Ra o N y w6 puede ser C-Rc o N; o,

3 puede ser C-Ra o N y w6 puede ser C-Rc o N; y,

6 y w7 pueden ser opcionalmente N;

1-8)2-amino, alcoxi C1-8-alquil C1-8-amino, (alcoxi C1-8-alquil no-alquilo C1-8, alquil C1-8-amino-alquilo C1-8, (alquil C1-8)2-8, (alcoxi C1-8-alquil C1-8)2-amino-alquilo C1-8, (alcoxi C1-8-amino, (amino-alquil C1-8)2-amino, (amino-alquil C1-8)(alquil 1-8-amino-alquil C1-8)2-amino, (alquil C1-8-amino-alquil C1-[(alquil C1-8)2-amino-alquil C1-8](alquil C1-8)amino, amino-alcoxi Ci-8, alquil Ci-8-amino-alcoxi Ci-8, (alquil Ci-8)2-ami Ci-8-alquil Ci-8-amino-alcoxi Ci-8, (alcoxi Ci-8-alquil Ci-8)( 8-amino-alquenilo C2-8, (alquil Ci-8)2-amino-alquenilo

(alquil Ci-8)2-amino-alquinilo C2-8, halo-alquil Ci-8-amino, hidroxi-alquilo Ci-8, hidroxi-alcoxi Ci-8-alquilo Ci-8, hidrox Ci-8)(alquil Ci-8)amino, hidroxi-alquil Ci-8-amino-alquilo 8)(alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, hidroxi-alquil Ci-8-amin alquil Ci-8)(alquil Ci-8)amino-alcoxi Ci-8, hidroxi-alquil Ci-8)2-amino, (hidroxi-alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci-8-amin (hidroxi-alquil Ci-8)(alquil Ci-8)amino-alquil Ci-8-amino, [(hidroxi-alquil Ci-8)(alquil Ci-8)amino-alquil Ci-8](alquil alcoxi Ci-8, heterociclil-amino, (heterociclil)(alquil Ci-8)a amino, (heterociclil-alquil Ci-8)2-amino, (heterociclil-alqui Ci-8, (heterociclil-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, (hetero heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi, cicloalquil alquil Ci-8)(alquil Ci-8)amino, aril-alquil Ci-8-amino-alqu 8)(alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, heteroarilo, heteroaril-al alquil Ci-8-amino, (heteroaril-alquil Ci-8)2-amino, (hetero alquilo Ci-8, (heteroaril-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8 o ( en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo C3-i4, uno, dos o tres sustituyentes R3 y opcionalmente, por un en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo C3-i4, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R3;

R2 puede ser arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heter en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroaril sustituyentes R6 y opcionalmente, por un sustituyente R Ra puede, en cada caso, seleccionarse independientem Rb puede ser hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-8 o alcoxi R3 puede, en cada caso, seleccionarse independiente alquilo Ci-8, alquil Ci-8-carbonilo, alcoxi Ci-8, halo-alco alquil Ci-8-amino, (alquil Ci-8)2-amino, amino-alquilo Ci-8, 8, amino-alquil Ci-8-amino, alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8 amino-alquil Ci-8-amino, [(alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci [(alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci-8](alquil Ci-8)amino, alcoxi Ci-8-alquil Ci-8)(alquil Ci-8)amino, alquil Ci-8-carbonil-a alcoxi Ci-8-alquilo Ci-8, hidroxi-alquil Ci-8-amino, (hidroxi-R4 puede ser cicloalquilo C3-i4, cicloalquil C3-i4-alquilo carbonilo, aril-sulfoniloxi-alquilo Ci-8, heterociclilo o heter arilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido R5 puede, en cada caso, seleccionarse independientem alquilo Ci-8, alcoxi Ci-8, halo-alcoxi Ci-8, amino, alquil Ci-R6 puede, en cada caso, seleccionarse independient alquenilo C2-8, halo-alquilo Ci-8, hidroxi-alquilo Ci-8, alc Ci-8-amino, (alquil Ci-8)2-amino o alquil Ci-8-tio; y,

R7 puede ser cicloalquilo C3-i4, cicloalquil C3-i4-oxi, arilo, Un uso del compuesto de fórmula (I) puede ser el uso d (III), la fórmula (IV), la fórmula (V), la fórmula (VI), la fór fórmula (XI), la fórmula (XII), la fórmula (XIII) o la fórmula lcoxi Ci-8, alcoxi Ci-8-alquil Ci-8-amino-alcoxi Ci-8, alcoxi il Ci-8)amino-alcoxi Ci-8, amino-alquenilo C2-8, alquil Ci-, amino-alquinilo C2-8, alquil Ci-8-amino-alquinilo C2-8, lo-alquil Ci-8)2-amino, (halo-alquil Ci-8)(alquil Ci-8)amino, uil Ci-8-amino, (hidroxi-alquil Ci-8)2-amino, (hidroxi-alquil (hidroxi-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, (hidroxi-alquil Cioxi Ci-8, (hidroxi-alquil Ci-8)2-amino-alcoxi Ci-8, (hidroxiino-alquil Ci-8-amino, (hidroxi-alquil Ci-8-amino-alquil Cihidroxi-alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8)(alquil Ci-8)amino, idroxi-alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci-8](alquil Ci-8)amino, amino, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-8, heterociclilo, heterociclil-amino-alquilo Ci-8, heterociclil-alquil Ci-8--8)(alquil Ci-8)amino, heterociclil-alquil Ci-8-amino-alquilo -alquil Ci-8)(alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, heterociclil-oxi, 3-i4, aril-alquil Ci-8-amino, (aril-alquil Ci-8)2-amino, (aril-Ci-8, (aril-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, (aril-alquil Ci-Ci-8, heteroaril-alcoxi Ci-8, heteroaril-amino, heteroarillquil Ci-8)(alquil Ci-8)amino, heteroaril-alquil Ci-8-aminoroaril-alquil Ci-8)(alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8;

y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por tituyente R4 adicional; o,

y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por

lilo, heteroarilo o heteroaril-amino;

ede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o tres cional;

entre hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-8;

e entre ciano, halógeno, hidroxi, oxo, alquilo Ci-8, halo--8, alcoxi Ci-8-alquilo Ci-8, alcoxi Ci-8-carbonilo, amino, uil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ciino, (alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8)2-amino, (alquil Ci-8)2-mino, (alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8)(alquil Ci-8)amino, -alquil Ci-8-amino, (alcoxi Ci-8-alquil Ci-8)2-amino, (alcoxi alcoxi Ci-8-carbonil-amino, hidroxi-alquilo Ci-8, hidroxiil Ci-8)2-amino o (hidroxi-alquil Ci-8)(alquil Ci-8)amino;

cicloalquil C3-i4-amino, aril-alquilo Ci-8, aril-alcoxi Ci-8-lil-alquilo Ci-8; en donde, cada caso de cicloalquilo C3-i4, uno, dos o tres sustituyentes R5;

entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo Ci-8, haloino, (alquil Ci-8)2-amino o alquil Ci-8-tio;

nte entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo Ci-8, i-8, halo-alcoxi Ci-8, alcoxi Ci-8-alquilo Ci-8, amino, alquil

rociclilo o heteroarilo.

compuesto seleccionado entre la fórmula (II), la fórmula (VIl), la fórmula (VIII), la fórmula (IX), la fórmula (X), la V):

(II), ( , (IV),

o una forma del mismo.

En el uso del compuesto de fórmula (I), w3 puede ser independientemente C-Ra o N y w2 puede ser C-Rb o N.

En el uso del compuesto de fórmula (I), w4 puede ser independientemente C-Ra o N, w2 puede ser C-Rb o N y w6 pued En otro uso del compuesto de fórmula (I), w4 puede ser independientemente C-Ra o N, w2 puede ser C-Rb o N y w6 pued En un uso del compuesto de fórmula (II), w3 puede ser C-independientemente C-Ra o N y w2 puede ser C-Rb o N.

En otro uso del compuesto de fórmula (II), w3 puede ser independientemente C-Ra o N y w2 puede ser C-Rb o N.

En otro uso del compuesto de fórmula (II), W4 puede ser independientemente C-Ra o N, W2 puede ser C-Rb o N y W6 pued En otro uso del compuesto de fórmula (II), w4 puede ser independientemente C-Ra o N, W2 puede ser C-Rb o N y W6 pued En un uso del compuesto de fórmula (III), w3 puede ser independientemente C-Ra o N.

En otro uso del compuesto de fórmula (III), w3 puede ser independientemente C-Ra o N.

En otro uso del compuesto de fórmula (III), W4 puede ser C-independientemente C-Ra o N y w6 puede ser C-Rc o N.

En un uso del compuesto de fórmula (IV), W⁴puede ser independientemente C-Ra o N, W²puede ser C-Rb o N y W6 pued -Ri, w6 puede ser C-R2, wi,

w5 y

-R2, W6 puede ser C-Ri, wi,

W5 y

-R1, w7 puede ser C-R2, w1,

y w5 er C-Rc o N.

-R2, w7 puede ser C-R1, w1,

y w5 er C-Rc o N.

w6 puede ser C-R2, w4, w5 y w7 pueden ser

-R2,

puede ser C-R1, w4,

y w7

R1, W7 puede ser C-R2, W3 y W5 pueden ser

er C-Rc o N.

R2, w7 puede ser C-R1, w3 y w5 pueden ser

er C-Rc o N.

R1, w6 puede ser C-R2 y w1, w4, w5 y w

R2, w6 puede ser C-R1 y w1, w4, w5 y w

, W7 puede ser C-R2, W1, W3 y W5 pueden ser

, W7 puede ser C-R1, W1, W3 y W5 pueden ser

¹, W⁷puede ser C-R², W¹y W⁵pueden ser

er C-Rc o N.

En otro uso del compuesto de fórmula (IV), W4 puede independientemente C-Ra o N, w2 puede ser C-Rb o N y w6 p En un uso del compuesto de fórmula (V), w3 puede ser independientemente C-Ra o N y w2 puede ser C-Rb o N.

En otro uso del compuesto de fórmula (V), w3 puede se independientemente C-Ra o N y w2 puede ser C-Rb o N.

En un uso del compuesto de fórmula (VI), w3 puede se independientemente C-Ra o N y w2 puede ser C-Rb o N.

En otro uso del compuesto de fórmula (VI), w3 puede se independientemente C-Ra o N y w2 puede ser C-Rb o N.

En otro uso del compuesto de fórmula (VI), w4 puede independientemente C-Ra o N, w2 puede ser C-Rb o N y w6 p En otro uso del compuesto de fórmula (VI), w4 puede independientemente C-Ra o N, w2 puede ser C-Rb o N y w6 p En otro uso del compuesto de fórmula (VII), w4 puede ser C-w2 puede ser C-Rb o N.

En otro uso del compuesto de fórmula (VII), w4 puede ser C-w2 puede ser C-Rb o N.

En otro uso del compuesto de fórmula (VIII), w3 puede ser C y w2 puede ser C-Rb o N.

En otro uso del compuesto de fórmula (VIII), w3 puede ser C-y w2 puede ser C-Rb o N.

En un uso del compuesto de fórmula (IX), w3 puede independientemente C-Ra o N y w2 puede ser C-Rb o N.

En otro uso del compuesto de fórmula (IX), w3 puede independientemente C-Ra o N y w2 puede ser C-Rb o N.

En otro uso del compuesto de fórmula (IX), w4 puede ser C-ser C-Ra o N y w6 puede ser C-Rc o N.

En un uso del compuesto de fórmula (X), w3 puede ser C-R pueden ser independientemente C-Ra o N.

En otro uso del compuesto de fórmula (X), w3 puede ser C-pueden ser independientemente C-Ra o N.

En un uso del compuesto de fórmula (XI), w4 puede ser C-R ser C-Ra o N y w6 puede ser C-Rc o N.

En otro uso del compuesto de fórmula (XI), w4 puede ser C-ser C-Ra o N y w6 puede ser C-Rc o N.

En un uso del compuesto de fórmula (XII), w3 puede independientemente C-Ra o N.

En otro uso del compuesto de fórmula (XII), w3 puede independientemente C-Ra o N.

En otro uso del compuesto de fórmula (XII), w4 puede independientemente C-Ra o N y w6 puede ser C-Rc o N.

En un uso del compuesto de fórmula (XIII), w³puede ser C-R2, W7 puede ser C-R1, wi y W5 pueden ser

ser C-Rc o N.

1, w6 puede ser C-R2, w1, w5 y w7 pueden ser

2, w6 puede ser C-R1, w1, w5 y w7 pueden ser

1, w6 puede ser C-R2, w1, w4 y w7 pueden ser

2, w6 puede ser C-R1, w1, w4 y w7 pueden ser

-R1, w7 puede ser C-R2, w1 y w3 pueden ser

ser C-Rc o N.

-R2, w7 puede ser C-R1, w1 y w3 pueden ser

ser C-Rc o N.

puede ser C-R2, w1, w3 y w5 puede ser C-Ra o N y

puede ser C-R1, w1, w3 y w5 puede ser C-Ra o N y

6 puede ser C-R2, w1, w4 y w5 puede ser C-Ra o N

puede ser C-R1, w1, w4 y w5 pueden ser C-Ra o N

-R1, w6 puede ser C-R2, w4 y w7 pueden ser

-R2, w6 puede ser C-R1, w4 y w7 pueden ser

puede ser C-R2, w2 puede ser C-Rb o N, w3 puede

puede ser C-R1, w2 puede ser C-Rb o N, w3 puede

puede ser C-R2, w2 puede ser C-Rb o N y w5 y w7

puede ser C-R1, w2 puede ser C-Rb o N y w5 y w7

puede ser C-R2, w2 puede ser C-Rb o N, w5 puede

puede ser C-R1, w2 puede ser C-Rb o N, w5 puede

puede ser C-R2

w5 y

-R2,

puede ser C-R1 y w4, w5 y

-R1, w7 puede ser C-R2, w3 y w5 pueden ser

-R2, w7 puede ser C-R1, w3 y w5 pueden ser

puede ser C-R², w²puede ser C-Rb o N y w⁴y w⁵ pueden ser independientemente C-Ra o N.

En otro uso del compuesto de fórmula (XIII), w3 puede se pueden ser independientemente C-Ra o N.

En un uso del compuesto de fórmula (XIV), w4 puede ser pueden ser independientemente C-Ra o N.

En otro uso del compuesto de fórmula (XIV), w4 puede s w5 pueden ser independientemente C-Ra o N.

Otro uso del compuesto de fórmula (I) puede ser el uso (III), la fórmula (IX), la fórmula (XI) o la fórmula (XII):

-R2, w6 puede ser C-R1, w2 puede ser C-Rb o N y w4 y w5 -R1, w7 puede ser C-R2, w2 puede ser C-Rb o N y w3 y w5 C-R2, w7 puede ser C-R1, w2 puede ser C-Rb o N y w3 y compuesto seleccionado entre la fórmula (II), la fórmula

( I X ) , ( X o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (I) puede ser el uso d o ( X I I )

ompuesto de fórmula (II):

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (I) puede ser el uso d ompuesto de fórmula (III):

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (I) puede ser el uso d ompuesto de fórmula (IV):

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (I) pue

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (I) pue

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (I) pue

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (I) pue

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (I) pue

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (I) pue ser el uso del compuesto de fórmula (V):

ser el uso del compuesto de fórmula (VI):

ser el uso del compuesto de fórmula (VII):

ser el uso del compuesto de fórmula (VIII):

ser el uso del compuesto de fórmula (IX):

ser el uso del compuesto de fórmula (X):

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (I) puede ser el uso d compuesto de fórmula (XI):

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (I) puede ser el uso d compuesto de fórmula (XII):

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (I) puede ser el uso d compuesto de fórmula (XIII):

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (I) puede ser el uso d compuesto de fórmula (XIV):

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (I), fórmula (II), fórmu fórmula (VIII), fórmula (IX), fórmula (X), fórmula (XI), fór un compuesto seleccionado entre la fórmula (Ia), la fórm fórmula (VIa), la fórmula (VIIa), la fórmula (VIIIa), la fórm la fórmula (XIIIa) o la fórmula (XIVa), respectivamente: (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII), a (XII), fórmula (XIII) o fórmula (XIV) puede ser el uso de (IIa), la fórmula (IIIa), la fórmula (IVa), la fórmula (Va), la (IXa), la fórmula (Xa), la fórmula (XIa), la fórmula (XIIa),

o una forma del mismo.

En un uso del compuesto de fórmula (la), uno de w3, w4, C-R2, a condición de que,

cuando w3 puede ser C-R1, entonces w6 puede ser C-R2 y cuando w3 puede ser C-R2, entonces w6 puede ser C-R1 y cuando w4 puede ser C-R1, entonces w7 puede ser C-R2 y cuando w4 puede ser C-R2, entonces w7 puede ser C-R1 y En un uso del compuesto de fórmula (IIa), uno de w3, w4, C-R2, a condición de que,

w7 puede ser C-R1 y otro de w3, w4, w6 y w7 puede ser

y w7 pueden ser independientemente C-Ra o N; o,

puede ser C-Ra o N y w6 puede ser C-Rc o N; o,

puede ser C-Ra o N y w6 puede ser C-Rc o N.

y w7 puede ser C-R1 y otro de w3, w4, w6 y w7 puede ser cuando W3 puede ser C-R1, entonces w@ puede ser C-R cuando w3 puede ser C-R2 entonces w6 puede ser C-R1 cuando w4 puede ser C-R1, entonces w7 puede ser C-R cuando w4 puede ser C-R2, entonces w7 puede ser C-R En un uso del compuesto de fórmula (IIIa), uno de w3, w C-R2, a condición de que,

cuando w3 puede ser C-R1, entonces w6 puede ser C-R cuando w3 puede ser C-R2, entonces w6 puede ser C-R cuando w4 puede ser C-R1, entonces w7 puede ser C-R cuando w4 puede ser C-R2, entonces w7 puede ser C-R En un uso del compuesto de fórmula (IVa), uno de w4 que, cuando w4 puede ser C-R1, entonces w7 puede se C-R1.

En un uso del compuesto de fórmula (Va), uno de w3 y que, cuando w3 puede ser C-R1, entonces w6 puede se C-R1.

En un uso del compuesto de fórmula (VIa), uno de w3, ser C-R2, a condición de que,

cuando w3 puede ser C-R1, entonces w6 puede ser C-R cuando w3 puede ser C-R2, entonces w6 puede ser C-R cuando w4 es C-R1, entonces w7 puede ser C-R2 y w3 p cuando w4 puede ser C-R2, entonces w7 puede ser C-R En un uso del compuesto de fórmula (VIIa), uno de w4 que, cuando w4 puede ser C-R1, entonces w7 puede se C-R1.

En un uso del compuesto de fórmula (VIIIa), uno de w3 que, cuando w3 puede ser C-R1, entonces w6 puede se C-R1.

En un uso del compuesto de fórmula (IXa), uno de w3, a condición de que,

cuando w3 puede ser C-R1, entonces w6 puede ser C-R cuando w3 puede ser C-R2, entonces w6 puede ser C-R cuando w4 puede ser C-R1, entonces w7 puede ser C-R cuando w4 puede ser C-R2, entonces w7 puede ser C-R En un uso del compuesto de fórmula (Xa), uno de w3 y que, cuando w3 puede ser C-R1, entonces w6 puede se C-R1.

En un uso del compuesto de fórmula (XIa), uno de w4 que, cuando w4 puede ser C-R1, entonces w7 puede se C-R1.

En un uso del compuesto de fórmula (XIIa), uno de w3, ser C-R2, a condición de que,

cuando w3 puede ser C-R1, entonces w6 puede ser C-R cuando w³puede ser C-R², entonces w6 puede ser C-R y W7 pueden ser independientemente C-Ra o N; o,

y w7 pueden ser independientemente C-Ra o N; o,

3 puede ser C-Ra o N y w6 puede ser C-Rc o N; o,

3 puede ser C-Ra o N y w6 puede ser C-Rc o N.

y w7 puede ser C-R1 y otro de w3, w4, w6 y w7 puede ser

y w7 pueden ser independientemente C-Ra o N; o,

3 puede ser C-Ra o N y w6 puede ser C-Rc o N; o,

3 puede ser C-Ra o N y w6 puede ser C-Rc o N.

uede ser C-R1 y el otro puede ser C-R2, a condición de 2; o, cuando w4 puede ser C-R2, entonces w7 puede ser

uede ser C-R1 y el otro puede ser C-R2, a condición de 2; o, cuando w3 puede ser C-R2, entonces w6 puede ser

6 y w7 puede ser C-R1 y otro de w3, w4, w6 y w7 puede

y w7 pueden ser independientemente C-Ra o N; o,

ser C-Ra o N y w6 puede ser C-Rc o N; o,

puede ser C-Ra o N y w6 puede ser C-Rc o N.

puede ser C-R1 y el otro puede ser C-R2, a condición de 2; o, cuando w3 puede ser C-R2, entonces w6 puede ser

y w7 es C-R1 y otro de w3, w4, w6 y w7 puede ser C-R2,

4 y w7 pueden ser independientemente C-Ra o N; o,

3 puede ser C-Ra o N y w6 puede ser C-Rc o N; o,

3 puede ser C-Ra o N y w6 puede ser C-Rc o N.

6 y w7 puede ser C-R1 y otro de w3, w4, w6 y w7 puede

4 y w7 pueden ser independientemente C-Ra o N; o,

⁴y w⁷pueden ser independientemente C-Ra o N; o, cuando w4 puede ser C-R1, entonces w7 puede ser C-R2 y cuando w4 puede ser C-R2, entonces w7 puede ser C-R1 y En un uso del compuesto de fórmula (XIIIa), uno de w3 y que, cuando w3 puede ser C-R1, entonces w6 puede ser C C-R1.

En un uso del compuesto de fórmula (XIVa), uno de w4 y que, cuando w4 puede ser C-R1, entonces w7 puede ser C C-R1.

Un uso del compuesto de fórmula (I), fórmula (II), fórmula uso del compuesto seleccionado entre la fórmula (Ia), la (XIa) o la fórmula (XIIa), respectivamente:

puede ser C-Ra o N y w6 puede ser C-Rc o N; o,

puede ser C-Ra o N y w6 puede ser C-Rc o N.

puede ser C-R1 y el otro puede ser C-R2, a condición de 2; o, cuando w4 puede ser C-R2, entonces w7 puede ser

), fórmula (IX), fórmula (XI) o fórmula (XII) puede ser el mula (IIa), la fórmula (IIIa), la fórmula (IXa), la fórmula

Otro uso del compuesto de fórmula (I) puede ser el uso del mpuesto de fórmula (Ia):

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (II) puede ser el uso d ompuesto de fórmula (IIa):

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (III) puede ser el uso d ompuesto de fórmula (IIIa): o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (IV) pue

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (V) pued

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (VI) pue

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (VII) pue

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (VIII) pu

ser el uso del compuesto de fórmula (IVa):

er el uso del compuesto de fórmula (Va):

ser el uso del compuesto de fórmula (VIa):

ser el uso del compuesto de fórmula (VIIa):

ser el uso del compuesto de fórmula (VIIIa): o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (IX) pue

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (X) pued

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (XI) el u

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (XII) pue

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (XIII) pu

ser el uso del compuesto de fórmula (IXa):

er el uso del compuesto de fórmula (Xa):

el compuesto de fórmula (XIa):

ser el uso del compuesto de fórmula (XIIa):

ser el uso del compuesto de fórmula (XIIIa):

o una forma del mismo.

Otro uso del compuesto de fórmula (XIV) el uso del comp sto de fórmula (XlVa):

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (Ia) puede ser el uso (Ia3) o fórmula (Ia4):

un compuesto de fórmula (Ia1), fórmula (Ia2), fórmula

o una forma del mismo.

Una realización es el uso de un compuesto de fórmula (II :

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (IIIa) puede ser el uso (IIIa3) o fórmula (IIIa4):

un compuesto de fórmula (IIIa1), fórmula (IIIa2), fórmula

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (IVa) puede ser el uso un compuesto de fórmula (IVa1) o fórmula (IVa2):

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (Va) puede ser el uso un compuesto de fórmula (Va1) o fórmula (Va2):

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (VIa) puede ser el uso (VIa3) o fórmula (VIa2):

un compuesto de fórmula (VIa1), fórmula (VIa2), fórmula

( V I a 3 ) o

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (VlIa) puede ser el uso ( V I a 4 )

un compuesto de fórmula (VIIa1) o fórmula (VIIa2):

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (VIIIa) puede ser el us e un compuesto de fórmula (VIIIa1) o fórmula (VIIIa2):

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (IXa) puede ser el uso (IXa3) o fórmula (IXa4):

un compuesto de fórmula (IXa1), fórmula (IXa2), fórmula

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (Xa) puede ser el uso un compuesto de fórmula (Xa1) o fórmula (Xa2):

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (XIa) puede ser el uso un compuesto de fórmula (XIa1) o fórmula (XIa2):

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (XIIa) puede ser el fórmula (XIIa3) o fórmula (XIIa4):

o de un compuesto de fórmula (XIIa1), fórmula (XIIa2),

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (XIIIa) puede ser el us e un compuesto de fórmula (XIIIa1) o fórmula (XIIIa2):

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (XlVa) puede ser el u de un compuesto de fórmula (XIVa1) o fórmula (XIVa2):

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (Ia) puede ser el uso compuesto de fórmula (Ia1):

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (Ia) puede ser el uso compuesto de fórmula (Ia2):

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (Ia) puede ser el uso compuesto de fórmula (Ia3): o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (la) pue

o una forma del mismo.

Una realización es el uso del compuesto d

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (IIa) pue

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (IIa) pue

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (IIa) pue ser el uso del compuesto de fórmula (Ia4):

rmula (IIa1):

ser el uso del compuesto de fórmula (IIa2):

ser el uso del compuesto de fórmula (IIa3):

ser el uso del compuesto de fórmula (IIa4): o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (Illa) pue

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (IIIa) pue

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (IIIa) pue

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (IIIa) pue

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (IVa) pue ser el uso del compuesto de fórmula (IIIa1):

ser el uso del compuesto de fórmula (IIIa2):

ser el uso del compuesto de fórmula (IIIa3):

ser el uso del compuesto de fórmula (IIIa4):

ser el uso del compuesto de fórmula (IVa1): o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (IVa) pue

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (Va) pue

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (Va) pue

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (VIa) pue

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (VIa) pue ser el uso del compuesto de fórmula (IVa2): ser el uso del compuesto de fórmula (Va1): ser el uso del compuesto de fórmula (Va2): ser el uso del compuesto de fórmula (VIa1): ser el uso del compuesto de fórmula (VIa2): o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (Vía) puede s l uso del compuesto de fórmula Formula (VIa3):

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (Vía) puede s l uso del compuesto de fórmula (VIa4):

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (Víía) puede s el uso del compuesto de fórmula (VIIa1):

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (Víía) puede s

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (VíIIa) puede el uso del compuesto de fórmula (VIIa2):

el uso del compuesto de fórmula (VíIIal):

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (VlIIa) pue

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (IXa) pued

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (IXa) pued

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (IXa) pued

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (IXa) pued

o una forma del mismo.

ser el uso del compuesto de fórmula (VIIIa2): er el uso del compuesto de fórmula (IXa1):

er el uso del compuesto de fórmula (IXa2):

er el uso del compuesto de fórmula (IXa3):

er el uso del compuesto de fórmula (IXa4): Un uso del compuesto de fórmula (Xa) pued

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (Xa) pued

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (XIa) pue

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (XIa) pue

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (XIIa) pue

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (XIIa) pue er el uso del compuesto de fórmula (Xa1):

er el uso del compuesto de fórmula (Xa2):

ser el uso del compuesto de fórmula (XIa1):

ser el uso del compuesto de fórmula (XIa2):

ser el uso del compuesto de fórmula (XIIa1): ser el uso del compuesto de fórmula (XIIa2): o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (XIIa) pued

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (XIIa) pued

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (XIIIa) pue

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (XIIIa) pue

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (XIVa) pue er el uso del compuesto de fórmula (XIIa3): er el uso del compuesto de fórmula (XIIa4): ser el uso del compuesto de fórmula (XIIIa1):

ser el uso del compuesto de fórmula (XIIIa2):

ser el uso del compuesto de fórmula (XIVa1):

o una forma del mismo.

Un uso del compuesto de fórmula (XlVa) puede ser el u del compuesto de fórmula (XIVa2):

o una forma del mismo.

POBLACIÓN DE PACIENTES

En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (II del mismo se administra a un sujeto que padece AME. forma del mismo, se administra a un sujeto predispue compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del mismo, o sujeto humano que tiene AME, en donde la AME es c SMN1 en ambos cromosomas, que da como result realizaciones, el sujeto humano es genotipado antes d forma del mismo, o una composición farmacéutica de deleción inactivadora en la copia telomérica del gen pérdida de la función del gen SMN1. En algunas real mismo, o composición farmacéutica del mismo se realizaciones, un compuesto de fórmula (IIa1) o una for administra a un sujeto con AME de tipo 1. En otras re mismo, o una composición farmacéutica del mismo realizaciones, un compuesto de fórmula (IIa1) o una for administra a un sujeto con AME de tipo 3. En algunas r mismo, o una composición farmacéutica del mismo realizaciones, el sujeto humano es un paciente con AM

En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula (IIa1 mismo se administra a un sujeto que se beneficiará o SMN1 y/o SMN2 en ARNm que se transcribe a partir compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del mismo, o sujeto que se beneficiará o podría beneficiarse de la ex

En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula (IIa1 mismo se administra a un ser humano que tiene aproximadamente 6 meses de edad, de aproxima aproximadamente 6 a aproximadamente 18 meses de de edad, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 años de edad, de aproximadamente 10 a aproxi aproximadamente 20 años de edad, de aproxim aproximadamente 25 a aproximadamente 30 años de e edad, de aproximadamente 35 a aproximadamente 40 45 años de edad, de aproximadamente 45 a aproxi aproximadamente 55 años de edad, de aproxim aproximadamente 60 a aproximadamente 65 años de e edad, de aproximadamente 70 a aproximadamente 75 80 años de edad, de aproximadamente 80 a aproxi o una forma del mismo, o una composición farmacéutica otras realizaciones, un compuesto de fórmula (IIa1) o una o susceptible a AME. En una realización específica, un a composición farmacéutica del mismo se administra a un sada por una mutación o deleción inactivadora en el gen una pérdida de la función del gen SMN1. En ciertas administración de un compuesto de fórmula (IIa1) o una ismo para determinar si el sujeto tiene una mutación o N1 en ambos cromosomas, que da como resultado una ciones, un compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del ministra a un sujeto con AME de tipo 0. En algunas del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se aciones, un compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del administra a un sujeto con AME de tipo 2. En otras del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se izaciones, un compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del administra a un sujeto con AME de tipo 4. En ciertas

una forma del mismo, o una composición farmacéutica del dría beneficiarse de la inclusión mejorada del exón 7 de gen SMN1 y/o el SMN2. En realizaciones específicas, un a composición farmacéutica del mismo se administra a un sión mejorada de la proteína Smn.

una forma del mismo, o una composición farmacéutica del a edad en un intervalo de aproximadamente 0 meses a ente 6 a aproximadamente 12 meses de edad, de d, de aproximadamente 18 a aproximadamente 36 meses ños de edad, de aproximadamente 5 a aproximadamente damente 15 años de edad, de aproximadamente 15 a amente 20 a aproximadamente 25 años de edad, de , de aproximadamente 30 a aproximadamente 35 años de os de edad, de aproximadamente 40 a aproximadamente damente 50 años de edad, de aproximadamente 50 a amente 55 a aproximadamente 60 años de edad, de , de aproximadamente 65 a aproximadamente 70 años de os de edad, de aproximadamente 75 a aproximadamente damente 85 años de edad, de aproximadamente 85 a aproximadamente 90 años de edad, de aproximad aproximadamente 95 a aproximadamente 100 años de

En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (II del mismo se administra a un lactante humano. En otr del mismo, o una composición farmacéutica del mi realizaciones, un compuesto de fórmula (IIa1) o una for administra a un niño humano. En otras realizaciones, u composición farmacéutica del mismo se administra a u de fórmula o una forma del mismo, o una composición f

En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (II del mismo, se administra a un paciente para prevenir desarrollar AME. En otras realizaciones, una cantidad mismo, o una composición farmacéutica del mismo, se en un paciente que corre el riesgo de desarrollar AME. de un compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del mis a un paciente para prevenir la aparición de AME en u realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz d una composición farmacéutica del mismo, se administ paciente que corre el riesgo de desarrollar AME.

En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (II del mismo, se administra a un paciente con AME para eficaz de un compuesto de fórmula (IIa1) o una forma administra a un paciente con AME para tratar o mejorar eficaz de un compuesto de fórmula (IIa1) o una forma administra a un paciente con AME para prevenir

terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I del mismo, se administra a un paciente con AME para tr

En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (II administra a un sujeto que padece AME. En otras rea mismo, se administra a un sujeto predispuesto o susce fórmula (IIa1) o una forma del mismo, o un medicame AME, en donde la AME es causada por una muta cromosomas, que da como resultado una pérdida de l humano es genotipado antes de la administración de medicamento del mismo para determinar si el sujet telomérica del gen SMN1 en ambos cromosomas, que En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (II administra a un sujeto con AME de tipo 0. En algunas r mismo, o un medicamento del mismo se administra compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del mismo, AME de tipo 2. En otras realizaciones, un compuesto d mismo se administra a un sujeto con AME de tipo 3. En forma del mismo, o un medicamento del mismo s realizaciones, el sujeto humano es un paciente con AM

En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula (IIa administra a un sujeto que se beneficiará o podría be SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen SM de fórmula (IIa1) o una forma del mismo, o un medica o podría beneficiarse de la expresión mejorada de la pr

En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula (IIa administra a un ser humano que tiene una edad en un i meses de edad, de aproximadamente 6 a aproxim aproximadamente 18 meses de edad, de aproxima aproximadamente 1 a aproximadamente 5 años de ed edad, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 20 años de edad, de aproximadamente 20 a aproxi aproximadamente 30 años de edad, de aproximad aproximadamente 35 a aproximadamente 40 años de e edad, de aproximadamente 45 a aproximadamente 50 55 años de edad, de aproximadamente 55 a aproxi aproximadamente 65 años de edad, de aproximad nte 90 a aproximadamente 95 años de edad o de .

o una forma del mismo, o una composición farmacéutica alizaciones, un compuesto de fórmula (IIa1) o una forma se administra a un niño pequeño humano. En otras del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se mpuesto de fórmula (IIa1) o una forma del mismo, o una dulto humano. En aún otras realizaciones, un compuesto acéutica del mismo se administra a un anciano humano.

o una forma del mismo, o una composición farmacéutica parición de AME en un paciente que corre el riesgo de az de un compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del inistra a un paciente para prevenir la aparición de AME otras realizaciones, una cantidad profilácticamente eficaz o una composición farmacéutica del mismo, se administra ciente que corre el riesgo de desarrollar AME. En otras compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del mismo, o a un paciente para prevenir la aparición de AME en un

o una forma del mismo, o una composición farmacéutica tar o mejorar AME. En otras realizaciones, una cantidad l mismo, o una composición farmacéutica del mismo, se E. En otras realizaciones, una cantidad profilácticamente l mismo, o una composición farmacéutica del mismo, se vance de AME. En otras realizaciones, una cantidad o una forma del mismo, o una composición farmacéutica r o mejorar AME.

o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se ciones, un compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del a AME. En una realización específica, un compuesto de del mismo se administra a un sujeto humano que tiene o deleción inactivadora en el gen SMN1 en ambos nción del gen SMN1. En ciertas realizaciones, el sujeto ompuesto de fórmula (IIa1) o una forma del mismo, o un ne una mutación o deleción inactivadora en la copia como resultado una pérdida de la función del gen SMN1. o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se aciones, un compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del sujeto con AME de tipo 1. En otras realizaciones, un medicamento del mismo se administra a un sujeto con mula (IIa1) o una forma del mismo, o un medicamento del unas realizaciones, un compuesto de fórmula (IIa1) o una ministra a un sujeto con AME de tipo 4. En ciertas

una forma del mismo, o un medicamento del mismo se iarse de la inclusión mejorada del exón 7 de SMN1 y/o /o el SMN2. En realizaciones específicas, un compuesto o del mismo se administra a un sujeto que se beneficiará a Smn.

una forma del mismo, o un medicamento del mismo se valo de aproximadamente 0 meses a aproximadamente 6 mente 12 meses de edad, de aproximadamente 6 a ente 18 a aproximadamente 36 meses de edad, de de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 años de s de edad, de aproximadamente 15 a aproximadamente amente 25 años de edad, de aproximadamente 25 a nte 30 a aproximadamente 35 años de edad, de de aproximadamente 40 a aproximadamente 45 años de s de edad, de aproximadamente 50 a aproximadamente amente 60 años de edad, de aproximadamente 60 a nte 65 a aproximadamente 70 años de edad, de aproximadamente 70 a aproximadamente 75 años de e edad, de aproximadamente 80 a aproximadamente 85 90 años de edad, de aproximadamente 90 a aproxi aproximadamente 100 años de edad.

En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (II administra a un lactante humano. En otras realizacione un medicamento del mismo se administra a un niño fórmula (IIa1) o una forma del mismo, o un medicam realizaciones, un compuesto de fórmula (IIa1) o una for un adulto humano. En aún otras realizaciones, un c medicamento del mismo se administra a un anciano hu En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (II administra a un paciente para prevenir la aparición de En otras realizaciones, una cantidad eficaz de un c medicamento del mismo, se administra a un paciente p riesgo de desarrollar AME. En otras realizaciones, una (IIa1) o una forma del mismo, o un medicamento del

de AME en un paciente que corre el riesgo de terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (II administra a un paciente para prevenir la aparición de A En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (II administra a un paciente con AME para tratar o mejo compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del mismo, o AME para tratar o mejorar AME. En otras realizacione fórmula (IIa1) o una forma del mismo, o un medicam prevenir el avance de AME. En otras realizaciones, fórmula (IIa1) o una forma del mismo, o un medicam tratar o mejorar AME.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Cuando se administra a un paciente, un compuesto preferiblemente como un componente de una composi diluyente farmacéuticamente aceptable. La composició vía conveniente, por ejemplo, mediante infusión o revestimientos epitelial o mucocutáneo (p. ej., mucosa con otro agente biológicamente activo. La administració de administración, p. ej., encapsulación en liposomas para administrar el compuesto.

Los procedimientos de administración incluyen, per intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, ep transdérmica, rectal, por inhalación o por vía tópica, par administración se deja a la discreción del profesional como resultado la liberación de un compuesto en el torr se administra por vía oral.

DOSIFICACIÓN Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN

La cantidad de un compuesto de fórmula (IIa1) o una f depende, p. ej., de la vía de administración, el tipo de A edad, el peso, y el género del sujeto, la dieta, la hora, del profesional sanitario y las circunstancias de cada pa En realizaciones específicas, una «cantidad efi terapéuticamente eficaz» en el contexto de la adminis mismo, o composición o medicamento del mismo se r tiene un efecto terapéutico y/o un efecto beneficioso. «cantidad profilácticamente eficaz» o «cantidad terapé compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del mismo, uno, dos o más de los siguientes efectos: (i) reduce o AME; (iii) inhibe la progresión de la AME; (iv) reduce hospitalización para un sujeto; (vi) aumenta la super sujeto; (viii) reduce el número de síntomas asociados , de aproximadamente 75 a aproximadamente 80 años de s de edad, de aproximadamente 85 a aproximadamente amente 95 años de edad o de aproximadamente 95 a

o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se n compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del mismo, o ueño humano. En otras realizaciones, un compuesto de o del mismo se administra a un niño humano. En otras del mismo, o un medicamento del mismo se administra a puesto de fórmula (IIa1) o una forma del mismo, o un o.

o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se E en un paciente que corre el riesgo de desarrollar AME. uesto de fórmula (IIa1) o una forma del mismo, o un prevenir la aparición de AME en un paciente que corre el tidad profilácticamente eficaz de un compuesto de fórmula o, se administra a un paciente para prevenir la aparición sarrollar AME. En otras realizaciones, una cantidad o una forma del mismo, o un medicamento del mismo, se en un paciente que corre el riesgo de desarrollar AME.

o una forma del mismo, o un medicamento del mismo, se AME. En otras realizaciones, una cantidad eficaz de un medicamento del mismo, se administra a un paciente con na cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto de del mismo, se administra a un paciente con AME para cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de del mismo, se administra a un paciente con AME para

fórmula (IIa1) o una forma del mismo se administra que opcionalmente comprende un portador, excipiente o ede administrarse por vía oral, o mediante cualquier otra ección en embolada, mediante absorción a través de l, rectal y mucosa intestinal) y puede administrarse junto uede ser sistémica o local. Se conocen diversos sistemas icropartículas, microcápsulas, cápsulas, y puede usarse

in limitarse a, parenteral, intradérmica, intramuscular, ral, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, larmente a las orejas, la nariz, los ojos o la piel. La vía de tario. En la mayoría de los casos, la administración dará sanguíneo. En una realización específica, un compuesto

a del mismo que será eficaz en el tratamiento de la AME , el estado general de salud del sujeto, el origen étnico, la gravedad de la AME, y se debe decidir según el criterio te o sujeto.

, «cantidad profilácticamente eficaz» o «cantidad ión de un compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del e a una cantidad de un compuesto de fórmula (IIa1) que ciertas realizaciones específicas, una «cantidad eficaz», amente eficaz» en el contexto de la administración de un mposición o medicamento del mismo da como resultado jora la gravedad de la AME; (ii) retrasa la aparición de la hospitalización de un sujeto; (v) reduce la duración de ncia de un sujeto; (vii) mejora la calidad de vida de un la AME; (ix) reduce o mejora la gravedad de uno o más síntomas asociados con la AME; (x) reduce la duraci recurrencia de un síntoma asociado con la AME; (xii) inhi (xiii) inhibe la progresión de un síntoma asociado con l compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del mismo es SMN2 en ARNm de SMN2 que se transcribe a partir producida a partir del gen SMN2 produciendo de este necesita. En algunos casos, el efecto deseado puede d exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir de partir del gen SMN2. En el presente documento se des compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del mismo.

Por ejemplo, la cantidad eficaz puede ser la cantidad necesita, o la cantidad requerida para mejorar la inclusió del gen SMN2 en un sujeto humano que lo necesita, o l Smn producida a partir del gen SMN2 en un sujeto hum humano es un paciente con AME.

En general, la cantidad eficaz estará en un intervalo 500 mg/kg/día para un paciente o sujeto que tiene un aproximadamente 200 kg. Se espera que el sujeto adulto aproximadamente 70 y aproximadamente 100 kg.

Dentro del alcance de la presente descripción, la «canti del mismo para uso en la fabricación de un medic procedimiento para tratar la AME en un sujeto human intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximada humano es un paciente con AME.

Las composiciones descritas en el presente documento de cualquier vía de administración de fármacos conocid de administración oral, ocular, rectal, bucal, tópica, (embolada e infusión), intracerebral, transdérmica y pulm COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS

Realizaciones descritas en el presente documento inclu del mismo en una composición farmacéutica. En una real uso de un compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del en un sujeto humano que lo necesita, que comprende a (IIa1) o una forma del mismo en mezcla con un exc específica, el sujeto humano es un paciente con AME.

Un compuesto de fórmula (IIa1) o una forma del mismo que comprende el compuesto o una forma del mis realizaciones proporcionadas en el presente documento i cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (IIa1) o u farmacéuticamente aceptable. En una realización especí administración veterinaria y/o humana. Las composicion pueden estar en cualquier forma que permita que la com En una realización específica y en este contexto, el tér aceptable» significa un portador, excipiente o diluyente a estatal o enumerado en la Farmacopea de los Est generalmente reconocida y, más particularmente, en ser adyuvante (p. ej., adyuvante de Freund (completo e inco agente terapéutico. Dichos portadores farmacéuticos

incluidos los de origen petrolífero, animal, vegetal o sinté mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es u administradas por vía intravenosa. Las soluciones salin pueden emplearse como portadores líquidos, particularm Las composiciones y formas de dosificación típicas com son bien conocidos por los expertos en la técnica de adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, similares. Si un excipiente particular es adecuado para forma de dosificación depende de una variedad de facto de un síntoma asociado con la AME; (xi) previene la el desarrollo o la aparición de un síntoma de la AME; y/o ME. En ciertas realizaciones, una cantidad eficaz de un cantidad eficaz para mejorar la inclusión del exón 7 de l gen SMN2 y aumenta los niveles de proteína Smn do un efecto beneficioso deseado en un sujeto que lo rminarse analizando o cuantificando: (1) la inclusión del en SMN2; o (2) los niveles de proteína Smn producida a en ejemplos no limitantes de cantidades eficaces de un

querida para tratar AME en un sujeto humano que lo el exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir antidad requerida para aumentar los niveles de proteína que lo necesita. En una realización específica, el sujeto

aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente eso en un intervalo de entre aproximadamente 1 kg y ico tenga una mediana del peso en un intervalo de entre

eficaz» de un compuesto de fórmula (IIa1) o una forma nto, la preparación de un kit farmacéutico o en un ue lo necesita, se pretende incluir una cantidad en un nte 35.000 mg. En una realización específica, el sujeto

tán formuladas para su administración al sujeto a través n la técnica. Los ejemplos no limitantes incluyen las vías sal, oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa r.

el uso de un compuesto de fórmula (IIa1) o una forma ción específica, en el presente documento se describe el mo en una composición farmacéutica para tratar la AME inistrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula ente farmacéuticamente aceptable. En una realización

ede estar opcionalmente en forma de una composición y un portador, excipiente o diluyente opcional. Otras luyen composiciones farmacéuticas que comprenden una forma del mismo y un portador, excipiente o diluyente , las composiciones farmacéuticas son adecuadas para farmacéuticas proporcionadas en el presente documento ición se administre a un sujeto.

no «portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente bado por una agencia reguladora del gobierno federal o s Unidos u otra farmacopea para uso en animales humanos. El término «portador» se refiere a un diluyente, leto)), excipiente o vehículo con el que se administra un den ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, o, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite portador específico para composiciones farmacéuticas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol también e para soluciones inyectables.

nden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados farmacia, y los ejemplos no limitantes de excipientes elatina, malta, arroz, harina, gel de sílice, estearato de che desnatada, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y incorporación en una composición farmacéutica o una bien conocidos en la técnica, que incluyen, entre otros, la forma en que se administrará la forma de dosificación de dosificación. En el presente documento se proporcio de dosificación que comprenden uno o más compues describen en el presente documento. Las composicio asumir la forma de soluciones o jarabes (opcionalmente con un agente aromatizante), emulsiones, comprimi gránulos, polvo (opcionalmente para reconstitución), for y similares.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas

administración oral pueden presentarse como formas comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas, gránulo cantidades predeterminadas de principios activos, y pue conocidos por los expertos en la técnica.

Los ejemplos de excipientes que pueden usarse en fo documento incluyen, pero sin limitarse a, aglutinantes, c

BIOMARCADORES

La cantidad de ARNm que se puede transcribir a partir y/o SMN2 puede usarse como biomarcador para AME. gen SMN1 y/o el gen SMN2 y puede no incluir el exón AME. La cantidad de ARNm que se puede transcribir a SMN1 y/o SMN2 puede usarse como biomarcador p compuesto, tal como se describe en el presente docum del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de paciente con ^aM^eque está siendo tratado con un com cambio en la cantidad de ARNm que se puede transcri 7 de SMN1 y/o SMN2 y un cambio correspondiente en l SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o siendo tratado con un compuesto, tal como se descr paciente con AME.

Un aumento en la cantidad de ARNm que se puede tra exón 7 de SMN1 y/o SMN2 y una disminución corresp partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón compuesto (p. ej., un compuesto de fórmula (I) descrito ser eficaz para tratar AME. Una disminución en la cantid y puede incluir el exón 7 de SMN2 y un aumento corres del gen SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN2 después de fórmula (I) descrito en el presente documento) indic más cebadores de SMN y/o una sonda de SMN descrito (p. ej., qPCR) y RT-PCR (p. ej., RT-qPCR o RT-PCR ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el ge

En el presente documento se describen cebadores de la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 1, 7, 8, nucleótidos de la SEQ ID NO: 9 o 12; y/o una sonda ácidos nucleicos que codifican o codificados por SMN1 cebadores en, p. ej., RT-PCR (tal como RT-PCR, RT presente documento o como es conocido por un exper círculo rodante, y como sondas en ensayos de hibridac uno de transferencia de Southern. Como se utiliza en lo punto final es una reacción en cadena de la polimera número de ciclos de amplificación (o hasta que los mat de cada uno de los productos de ADN usando, p.

fluorescente, cuantificación de fluorescencia y similares.

La SEQ ID NO: 1 hibrida con ADN o ARN que compre del exón 7 de SMN1 y/o SMN2, la SEQ ID NO: 2 corresponden a los nucleótidos 4 a 26 de la secuenci hibrida con secuencias de ácido nucleico (p. ej., la c corresponden a los nucleótidos 32 a 54 del exón 7 de y/o ^sMN2, la SEQ ID NO: 8 hibrida con secuencias comprenden nucleótidos que corresponden, en orden, los nucleótidos 1 a 3 del exón 8 de SMN1 y/o SMN2, l n paciente y los principios activos específicos en la forma además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de fórmula (IIa1) o una forma de los mismos como se y formas de dosificación unitarias individuales pueden un agente aromatizante), suspensiones (opcionalmente (p. ej., comprimidos masticables), píldoras, cápsulas, aciones de sabor enmascarado o de liberación sostenida

el presente documento que son adecuadas para dosificación discretas, tales como, pero sin limitarse a, olvo y líquidos. Dichas formas de dosificación contienen prepararse mediante procedimientos farmacéuticos bien

s de dosificación orales proporcionadas en el presente s, disgregantes y lubricantes.

en SMN1 y/o el gen SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 cantidad de ARNm que se puede transcribir a partir del SMN1 y/o SMN2 puede usarse como biomarcador para ir del gen SMN1 y/o el SMN2 y puede incluir el exón 7 de un paciente con AME que está siendo tratado con un . La cantidad de ARNm que se puede transcribir a partir N1 y/o SMN2 puede usarse como biomarcador para un sto, tal como se describe en el presente documento. Un partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y puede incluir el exón ntidad de ARNm que se puede transcribir a partir del gen N2 puede ser un biomarcador para un paciente que está en el presente documento. El paciente puede ser un

ibir a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y puede incluir el ente en la cantidad de ARNm que se puede transcribir a e SMN1 y/o SMN2 después de la administración de un el presente documento) indica que el compuesto puede de ARNm que se puede transcribir a partir del gen SMN2 diente en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir la administración de un compuesto (p. ej., un compuesto ue el compuesto no será eficaz para tratar AME. Uno o ás adelante pueden usarse en ensayos, tales como PCR punto final) para evaluar y/o cuantificar la cantidad de Mn2 e incluye o no el exón 7 de SMN1 y/o SMN2.

y/o sondas de SMN (p. ej., un cebador directo que tiene o 13; y/o un cebador inverso que tiene la secuencia de SMN tal como una SEQ ID NO: 3 o 10) para amplificar SMN2 humano. Estos cebadores pueden usarse como R de punto final y/o RT-qPCR como se describe en el n la técnica), PCR (tal como qPCR) o amplificación por tales como un ensayo de transferencia de Northern y/o emplos biológicos en el presente documento, RT-PCR de e transcripción inversa que se lleva a cabo para cierto es de partida se agoten) siguiendo por una cuantificación separación electroforética en gel, tinción con un tinte

nucleótidos que corresponden a los nucleótidos 22 a 40 da con ADN o ARN que comprende nucleótidos que odificante de luciferasa de luciérnaga; la SEQ ID NO: 7 na sentido de ADN) que comprenden nucleótidos que 1 y/o SMN2 y los nucleótidos 1 a 4 del exón 8 de SMN1 ácido nucleico (p. ej., la cadena sentido de ADN) que nucleótidos 87 a 111 del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 y Q ID NO: 9 hibrida con secuencias de ácido nucleico (p.

ej., la cadena antisentido de ADN o ARN) que compren del exón 8 de SMN1 y/o SMN2, la SEQ ID NO: 11 híbri de ADN) que comprenden nucleótidos que correspond la SEQ ID NO: 12 hibrida con secuencias de ácido n comprenden nucleótidos que corresponden a los nu SEQ ID NO: 13 hibrida con una secuencia de ácido

nucleótidos que corresponden a los nucleótidos 22 a 46

Por consiguiente, un oligonucleótido que corresponde reacción de amplificación para amplificar ácidos nucleic que carecen del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 humano y humano e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 hum SEQ ID NO: 8 junto con un cebador inverso cadena ab ácidos nucleicos que codifican o codificados por SMN SMN2 humano y un oligonucleótido que corresponde abajo (p. ej., s Eq ID NO: 9 o 12) puede usarse para SMN1 humano y/o SMN2 humano e incluye el exón 7 d

La SEQ ID NO: 3 hibrida con secuencias de ácido nu nucleótidos que corresponden, en orden, a los nucleót nucleótidos 1 a 21 del exón 8 de SMN1 y/o SMN2 hu nucleico (p. ej., la cadena sentido de ADN) que compre del exón 8 de SMN1 y/o SMN2 humano. La SEQ ID NO a partir del minigén e incluye el exón 7 de SMN1 y/o publicación internacional N.° WO 2009/151546 o la 2011/0086833 y para detectar ARNm que se transcribe SMN1 y/o SMN2. Además, la SEQ ID NO: 10 es útil co minigén e incluye o no el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 y SMN2 humano, descrito en el presente documento o 2009/151546 o la publicación de solicitud de patente de

Un cebador y/o sonda descrito a continuación en los ej SEQ ID NO: 1, 7, 11 o 13 y/o las SEQ ID NO: 2, 9 o puede usarse en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-q círculo rodante y, según sea aplicable, transferencia d como se describe a continuación en los ejemplos biológ de fórmula (I) o una forma del mismo) puede mejorar l transcribe a partir de un gen SMN1 y/o SMN2.

Un cebador y/o sonda descrito a continuación en los ej SEQ ID NO: 1, 7, 11 o 13 y/o las SEQ ID NO: 9 o 12, y/ usarse en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-qPCR, R rodante y, según sea aplicable, transferencia de Northe describe a continuación en los ejemplos biológicos), pa del gen SMN1 y/o el SMN2 y puede incluir el exón 7 d puede ser un paciente con AME.

Un cebador y/o sonda descrito a continuación en los ej SEQ ID NO: 1, 7, 11 o 13 y/o las SEQ ID NO: 9 o 12, y/ usarse en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-qPCR, R rodante y, según sea aplicable, transferencia de Northe describe a continuación en los ejemplos biológicos), par ej., un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo)

Una muestra (p. ej., una muestra de sangre, muestra d cutáneo o muscular) de un paciente puede obtenerse cebadores y/o sondas descritos en los ejemplos bioló RT-PCR, RT-qPCR, qPCR, RT-PCR de punto final, a transferencia de Southern) para determinar la cantida SMN2s (p. ej., la cantidad de ARNm que incluye el exó derivada de un paciente se refiere a una muestra que del paciente usando técnicas conocidas por un exper puede procesarse para, p. ej., extraer ARN, usando téc un paciente puede procesarse para, p. ej., extraer ARN En una realización específica, el paciente es un pacient

En el presente documento también se describe un nucleótidos que corresponden a los nucleótidos 39 a 62 on secuencias de ácido nucleico (p. ej., la cadena sentido los nucleótidos 43 a 63 del exón 6 de SMN1 y/o SMN2, ico (p. ej., la cadena antisentido de ADN o ARN) que tidos 51 a 73 del exón 8 de SMN1 y/o SMN2, y la eico (p. ej., la cadena sentido de ADN) que comprende exón 6 de SMN1 y/o SMN2.

la SEQ ID NO: 9, 11, 12 y/o 13 puede usarse en una que codifican o codificados por SMN1 y/o SMN2 humano o nucleico que codifica o codificado por SMN1 y/o SMN2 . En contraste, un oligonucleótido que corresponde a la (p. ej., SEQ ID NO: 9 o 12) puede usarse para amplificar /o SMN2 humano que carecen del exón 7 de SMN1 y/o SEQ ID NO: 1 y 7 junto con un cebador inverso cadena plificar ácidos nucleicos que codifican o codificados por N1 y/o SMN2.

co (p. ej., la cadena sentido de ADN) que comprenden s 50 a 54 del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 humano y los o, y la SEQ ID NO: 10 hibrida con secuencias de ácido n nucleótidos que corresponden a los nucleótidos 7 a 36 es útil como sonda para detectar ARNm que se transcribe N2, descrito en el presente documento o descrito en la licación de solicitud de patente de Estados Unidos N.° partir de SMN1 y/o SMⁿ2 humano e incluye el exón 7 de sonda para detectar ARNm que se transcribe a partir del a detectar ARNm que se transcribe a partir de SMN1 y/o mo se describe en la publicación internacional N.° Wo tados Unidos N.° 2011/0086833.

plos biológicos (p. ej., cebadores de SMN tales como las y/o sondas de SMN tales como las SEQ ID NO: 3 o 10) , RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación por orthern o transferencia de Southern (p. ej., un ensayo tal ), para determinar si un compuesto (p. ej., un compuesto clusión del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en ARNm que se

plos biológicos (p. ej., cebadores de SMN tales como las ondas de SMN tales como las SEQ ID NO: 3 o 10) puede CR de punto final, PCR, qPCR, amplificación por círculo transferencia de Southern (p. ej., un ensayo tal como se upervisar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir N1 y/o SMN2 en la muestra de un paciente. El paciente

plos biológicos (p. ej., cebadores de SMN tales como las ondas de SMN tales como las SEQ ID NO: 3 o 10) puede CR de punto final, PCR, qPCR, amplificación por círculo transferencia de Southern (p. ej., un ensayo tal como se upervisar la respuesta de un paciente a un compuesto (p. paciente puede ser un paciente con AME.

BMC, o muestra de tejido, tal como una muestra de tejido do técnicas conocidas por un experto en la técnica y los s más adelante pueden usarse en ensayos (p. ej., PCR, ificación por círculo rodante, transferencia de Northern y ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el de SMN2 transcrito a partir del gen SMN2). Una muestra procesa y/o se manipula después de haber sido obtenida n la técnica. Por ejemplo, una muestra de un paciente s conocidas por un experto en la técnica. Una muestra de l ARN se transcribe de forma inversa para producir ADNc. n AME.

edimiento para detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye contacto una muestra del paciente (p. ej., muestra de paciente (p. ej., una muestra de sangre o muestra d cebador de s Mn directo descrito más adelante (p. ej., descrito en el presente documento (p. ej., SEQ ID NO: RT-PCR (p. ej., RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR), detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir SMN2. La muestra puede ser de o derivarse de un p compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo como un paciente con AME.

En el presente documento también se describe un transcribe a partir de los genes SMN1 y SMN2, que co ej., muestra de sangre o muestra de tejido) o una mue muestra de tejido que ha sido procesada para extraer (p. ej., SEQ ID NO: 1, 7, 11 o 13) y/o un cebador d SEQ ID NO: 9 o 12) junto con componentes aplicables RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o amplificación por cí transcribe a partir de los genes SMN1 y SMN2. La m administró un compuesto, tal como un compuesto de presente documento. El paciente puede ser un paciente

La cantidad de ARNm que se transcribe a partir de lo SMN1 y SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcrib el exón 7 de ^sMN1 y SMN2 pueden diferenciarse entre generado a partir de ARNm de SMN1 y SMN2 que incl y SMN2 que no incluye el exón 7 de SMN1 y s Mn2.

En el presente documento también se describe un transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incl en contacto una muestra del paciente (p. ej., muestra paciente (p. ej., una muestra de sangre o muestra d cebador de SMN directo descrito más adelante (p. ej. descrito en el presente documento (p. ej., SEQ ID NO: RT-PCR (p. ej., RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR), detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a parti y/o SMN2. La muestra puede ser de o derivarse de un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo como un paciente con AME.

En el presente documento también se describe un transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye contacto una muestra del paciente (p. ej., muestra de paciente (p. ej., una muestra de sangre o muestra de te de SMN descrita más adelante (p. ej., SEQ ID NO: 3 o (p. ej., RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p aplicable, transferencia de Northern o transferencia transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluy derivarse de un paciente al que se le administró un co del mismo como se describe en el presente documento.

En el presente documento también se describe un transcribe a partir de los genes SMN1 y SMN2, que co ej., muestra de sangre o muestra de tejido) o una mue muestra de tejido que ha sido procesada para extraer SEQ ID NO: 3 o 10) junto con componentes aplicables RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR), amplificación por círcul transferencia de Southern; y (b) detectar la cantidad SMN2.

La cantidad de ARNm que se transcribe a partir de lo SMN1 y SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcrib el exón 7 de SMN1 y SMN2 pueden diferenciarse entre generado a partir de ARNm de SMN1 y SMN2 que incl y SMN2 que no incluye el exón 7 de SMN1 y SMN2. L le administró un compuesto, tal como un compuesto d presente documento. El paciente puede ser un paciente exón 7 de SMN1 y/o SMN2, que comprende: (a) poner en ngre o muestra de tejido) o una muestra derivada de un ejido que ha sido procesada para extraer ARN) con un Q ID NO: 1, 7, 11 o 13) y/o un cebador de Sm N inverso o 12) junto con componentes aplicables para, p. ej., una R (p. ej., qPCR) o amplificación por círculo rodante; y (b) l gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o ente al que se le administró un compuesto, tal como un describe en el presente documento. El paciente puede ser

cedimiento para detectar la cantidad de ARNm que se rende: (a) poner en contacto una muestra del paciente (p.

derivada de un paciente (p. ej., una muestra de sangre o N) con un cebador de SMN directo descrito más adelante SMN inverso descrito en el presente documento (p. ej., ra, p. ej., una RT-PCR (p. ej., RT-PCR de punto final y/o lo rodante; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se tra puede ser de o derivarse de un paciente al que se le mula (I) o una forma del mismo como se describe en el n AME.

enes SMN1 y SMN2 humanos que incluye el exón 7 de partir de los genes SMN1 y SMN2 humanos y no incluye mediante, p. ej., el tamaño del fragmento de ARN o ^aDⁿel exón 7 de SMN1 y SMN2 y a partir de ARNm de SMN1

cedimiento para detectar la cantidad de ARNm que se el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, que comprende: (a) poner sangre o muestra de tejido) o una muestra derivada de un ejido que ha sido procesada para extraer ARN) con un Eq ID NO: 8, 11 o 13) y/o un cebador de SMN inverso o 12) junto con componentes aplicables para, p. ej., una R (p. ej., qPCR) o amplificación por círculo rodante; y (b) l gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 ciente al que se le administró un compuesto, tal como un describe en el presente documento. El paciente puede ser

cedimiento para detectar la cantidad de ARNm que se exón 7 de SMN1 y/o SMN2, que comprende: (a) poner en ngre o muestra de tejido) o una muestra derivada de un que ha sido procesada para extraer ARN) con una sonda junto con componentes aplicables , p. ej., de una RT-PCR j., qPCR), amplificación por círculo rodante y, según sea Southern; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se l exón 7 de SMN1 y/o SMN2. La muestra puede ser de o uesto, tal como un compuesto de fórmula (I) o una forma paciente puede ser un paciente con AME.

derivada de un paciente (p. ej., una muestra de sangre o N) con una sonda de SMN descrita más adelante (p. ej., ra, p. ej., una RT-PCR (p. ej., RT-PCR de punto final y/o odante y, según sea aplicable, transferencia de Northern o ARNm que se transcribe a partir de los genes SMN1 y

enes SMN1 y SMN2 humanos que incluye el exón 7 de partir de los genes SMN1 y SMN2 humanos y no incluye mediante, p. ej., el tamaño del fragmento de ARN o a Dn el exón 7 de SMN1 y SMN2 y a partir de ARNm de SMN1 uestra puede ser de o derivarse de un paciente al que se rmula (I) o una forma del mismo como se describe en el n AME.

En el presente documento también se describe un pr transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluy en contacto una muestra del paciente (p. ej., muestra de paciente (p. ej., una muestra de sangre o muestra de tejid de SMN descrita más adelante (p. ej., SEQ ID NO: 10) ju (p. ej., RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej. de Northern o transferencia de Southern; y (b) detectar SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o al que se le administró un compuesto, tal como un co describe en el presente documento. El paciente puede se

En el presente documento también se describe un pr transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el contacto una muestra del paciente (p. ej., muestra de s paciente (p. ej., una muestra de sangre o muestra de cebador de ^sMⁿdirecto descrito más adelante (p. ej., S descrito en el presente documento (p. ej., SEQ ID NO: documento (p. ej., SEQ ID NO: 3 o 10) junto con compon punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o amplificac que se transcribe a partir del gen ^sMN1 y/o el SMN2 e in de o derivarse de un paciente al que se le administró u forma del mismo como se describe en el presente docum

En el presente documento también se describe un pr transcribe a partir de los genes SMN1 y SMN2, que com ej., muestra de sangre o muestra de tejido) o una muestr muestra de tejido que ha sido procesada para extraer A (p. ej., SEQ ID NO: 1, 7, 8, 11 o 13) y/o un cebador d S^eQ ID NO: 9 o 12) y/o una sonda de S^mN descrita en el componentes aplicables para p. ej., una RT-PCR (p. ej., amplificación por círculo rodante, según sea aplicable; y ( de los genes SMN1 y SMN2. El paciente puede ser un pa

La cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los SMN1 y SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcri incluye el exón 7 de SMN1 y SMN2 pueden diferenciarse o ADN generado a partir de ARNm de SMN1 y SMN2 que SMN1 y SMN2 que no incluye el exón 7 de SMN1 y SM que se le administró un compuesto, tal como un compue en el presente documento. El paciente puede ser un paci

En el presente documento también se describe un pr transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluy en contacto una muestra del paciente (p. ej., muestra de paciente (p. ej., una muestra de sangre o muestra de cebador de s Mn directo descrito más adelante (p. ej., S presente documento (p. ej., SEQ ID NO: 9 o 12) y/o una SEQ ID NO: 10) junto con componentes aplicables para qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o amplificación por círculo rod a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de un paciente al que se le administró un compuesto, tal como se describe en el presente documento. El paciente

En el presente documento también se describe un proce a un compuesto, que comprende: (a) poner en contact sangre o muestra de tejido) una muestra derivada de un de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con SEQ ID ⁿO: 1, 7, 11 o 13) y/o un cebador de SMN invers 12) junto con componentes aplicables para p. ej., RT-PC qPCR) o amplificación por círculo rodante, en donde la m le administró un compuesto (p. ej., un compuesto descrit ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SM aumento en la cantidad de ARNm que se transcribe a par y/o SMN2 en la muestra del paciente con respecto a la c y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en tejido) del paciente antes de la administración del compu el compuesto puede ser o es beneficioso y/o de valor t dimiento para detectar la cantidad de ARNm que se l exón 7 de SMN1 y/o SMN2, que comprende: (a) poner ngre o muestra de tejido) o una muestra derivada de un ue ha sido procesada para extraer ARN) con una sonda con componentes aplicables para, p. ej., una RT-PCR PCR), amplificación por círculo rodante, o transferencia cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen 2. La muestra puede ser de o derivarse de un paciente uesto de fórmula (I) o una forma del mismo como se paciente con AME.

dimiento para detectar la cantidad de ARNm que se ón 7 de SMN1 y/o SMN2, que comprende: (a) poner en re o muestra de tejido) o una muestra derivada de un do que ha sido procesada para extraer ARN) con un ID NO: 1, 7, 11 o 13) y/o un cebador de S^mN inverso o 12) y/o una sonda de SMN descrita en el presente s aplicables para p. ej., una RT-PCR (p. ej., RT-PCR de por círculo rodante; y (b) detectar la cantidad de ARNm ye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2. La muestra puede ser ompuesto, tal como un compuesto de fórmula (I) o una . El paciente puede ser un paciente con AME.

dimiento para detectar la cantidad de ARNm que se nde: (a) poner en contacto una muestra del paciente (p. erivada de un paciente (p. ej., una muestra de sangre o con un cebador de SMN directo descrito más adelante MN inverso descrito en el presente documento (p. ej., esente documento (p. ej., SEQ ID NO: 3 o 10) junto con PCR de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir nte con AME.

nes SMN1 y SMN2 humanos que incluye el exón 7 de a partir de los genes SMN1 y SMN2 humanos que no tre sí mediante, p. ej., el tamaño del fragmento de ARN cluye el exón 7 de ^sMⁿ1 y SMN2 y a partir de ARNm de La muestra puede ser de o derivarse de un paciente al de fórmula (I) o una forma del mismo como se describe con AME.

dimiento para detectar la cantidad de ARNm que se l exón 7 de SMN1 y/o SMN2, que comprende: (a) poner ngre o muestra de tejido) o una muestra derivada de un do que ha sido procesada para extraer ARN) con un ID NO: 8) y/o un cebador de SMN inverso descrito en el nda de s Mn descrita en el presente documento (p. ej., ej., una RT-PCR (p. ej., RT-PCR de punto final y/o RT-e; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe SMN1 y/o SMN2. La muestra puede ser de o derivarse mo un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo de ser un paciente con AME.

iento para evaluar la respuesta de un paciente con AME na muestra del paciente con AME (p. ej., muestra de iente con AME (p. ej., una muestra de sangre o muestra cebador de SMN directo descrito más adelante (p. ej., scrito en el presente documento (p. ej., SEQ ID ⁿO: 9 o . ej., RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., tra es de o se deriva de un paciente con AME al que se n el presente documento); y (b) detectar la cantidad de e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, en donde (1) un el gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 idad de ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 muestra análoga (p. ej., del mismo tipo de muestra de o indica que el paciente es sensible al compuesto y que péutico para el paciente; y (2) ningún cambio o ningún cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transc de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con resp gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/ muestra de tejido) del paciente antes de la administraci compuesto y que el compuesto no es beneficioso y/o paciente se puede evaluar 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 h días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 me administración de un compuesto, tal como un compuesto el presente documento.

En el presente documento también se describe un proce a un compuesto, que comprende: (a) administrar un com muestra (p. ej., muestra de sangre o muestra de tejido) directo descrito más adelante (p. ej., SEQ ID NO: 1, 7, presente documento (p. ej., SEQ ID NO: 9 o 12) junto co PCR de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o de ARNm que se transcribe a partir del gen s MN1 y/o aumento en la cantidad de ARNm que se transcribe a par y/o SMN2 en la muestra del paciente con respecto a la c y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en tejido) del paciente antes de la administración del compu el compuesto puede ser o es beneficioso y/o de valor t cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transc de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con resp gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/ muestra de tejido) del paciente antes de la administraci compuesto y que el compuesto no es beneficioso y/o paciente se puede evaluar 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 h días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 me administración de un compuesto, tal como un compuesto el presente documento.

En el presente documento también se describe un proce a un compuesto, que comprende: (a) poner en contact sangre o muestra de tejido) una muestra derivada de un de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con SEQ ID nO: 1, 7, 11 o 13) y/o un cebador de SMN invers 12) y/o una sonda de SMN (p. ej., SEQ ID NO: 3 o 10) ju RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qPC es de o se deriva de un paciente con AME al que se le a o una forma del mismo como se describe en el present transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye e la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen en la muestra del paciente con respecto a la cantidad de e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestr paciente antes de la administración del compuesto in compuesto puede ser o es beneficioso y/o de valor ter cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transc de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con resp gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/ muestra de tejido) del paciente antes de la administraci compuesto y que el compuesto no es beneficioso y/o paciente se puede evaluar 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 h días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 me administración de un compuesto, tal como un compuesto el presente documento.

En el presente documento también se describe un proce a un compuesto, que comprende: (a) administrar un com muestra (p. ej., muestra de sangre o muestra de tejido) directo descrito más adelante (p. ej., SEQ ID NO: 1, 7, presente documento (p. ej., s Eq iD NO: 9 o 12) y/o u componentes aplicables para p. ej., RT-PCR (p. ej., RT amplificación por círculo rodante; y (c) detectar la cantida SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, en donde a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del MN2 en una muestra análoga (p. ej., el mismo tipo de el compuesto indica que el paciente no es sensible al valor terapéutico para el paciente. La respuesta del , 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en

nto para evaluar la respuesta de un paciente con AME sto a un paciente con AME; (b) poner en contacto una nida o derivada del paciente con un cebador de SMN o 13) y/o un cebador de SMN inverso descrito en el omponentes aplicables para p. ej., RT-PCR (p. ej., RT-lificación por círculo rodante; y (c) detectar la cantidad MN2 e incluye el exón 7 de SMN2, en donde (1) un el gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 dad de ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 muestra análoga (p. ej., del mismo tipo de muestra de indica que el paciente es sensible al compuesto y que éutico para el paciente; y (2) ningún cambio o ningún a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del N2 en una muestra análoga (p. ej., del mismo tipo de el compuesto indica que el paciente no es sensible al valor terapéutico para el paciente. La respuesta del , 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en

nto para evaluar la respuesta de un paciente con AME a muestra del paciente con AME (p. ej., muestra de ente con AME (p. ej., una muestra de sangre o muestra cebador de SMN directo descrito más adelante (p. ej., scrito en el presente documento (p. ej., SEQ ID nO: 9 o on componentes aplicables para p. ej., RT-PCR (p. ej., amplificación por círculo rodante, en donde la muestra istró un compuesto (p. ej., un compuesto de fórmula (I) cumento); y (b) detectar la cantidad de ARNm que se ón 7 de SMN1 y/o SMN2, en donde (1) un aumento en 1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 m que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 áloga (p. ej., del mismo tipo de muestra de tejido) del que el paciente es sensible al compuesto y que el utico para el paciente; y (2) ningún cambio o ningún a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del N2 en una muestra análoga (p. ej., del mismo tipo de el compuesto indica que el paciente no es sensible al valor terapéutico para el paciente. La respuesta del , 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en

nto para evaluar la respuesta de un paciente con AME sto a un paciente con AME; (b) poner en contacto una nida o derivada del paciente con un cebador de SMN o 13) y/o un cebador de SMN inverso descrito en el onda de SMN (p. ej., SEQ ID NO: 3 o 10) junto con R de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el un aumento en la cantidad de ARNm que se transcribe 1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con respecto a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen en una muestra análoga (p. ej., del mismo tipo de mu compuesto indica que el paciente es sensible al compu valor terapéutico para el paciente; y (2) ningún cambio transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye respecto a la cantidad de ARNm que se transcribe a pa y/o SMN2 en una muestra análoga (p. ej., del mis administración del compuesto indica que el paciente beneficioso y/o de valor terapéutico para el paciente. L horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 dí 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más des compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo como

En el presente documento también se describe un proc a un compuesto, que comprende: (a) poner en conta sangre o muestra de tejido) una muestra derivada de un de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) co SEQ ID NO: 8, 11 o 13) y/o un cebador de SMN invers 12) junto con componentes aplicables para p. ej., RT-P qPCR) o amplificación por círculo rodante, en donde la le administró un compuesto (p. ej., un compuesto de f presente documento); y (b) detectar la cantidad de ARN incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, en donde (1) u partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del g SMN2 en una muestra análoga (p. ej., del mismo tipo d del compuesto indica que el paciente es sensible al co de valor terapéutico para el paciente; y (2) ningún cam se transcribe a partir del gen SMN 1 y/o el SMN2 y n paciente con respecto a la cantidad de ARNm que se tr exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (p. de la administración del compuesto indica que el pacie beneficioso y/o de valor terapéutico para el paciente.

horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 día 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la a fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en

En el presente documento también se describe un proc a un compuesto, que comprende: (a) administrar un co muestra (p. ej., muestra de sangre o muestra de tejido directo descrito más adelante (p. ej., SEQ ID NO: 8, 11 documento (p. ej., SEQ ID NO: 9 o 12) junto con com punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o amplific que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y disminución en la cantidad de ARNm que se transcribe SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con respec SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/ muestra de tejido) del paciente antes de la administr compuesto y que el compuesto puede ser o es benefi cambio o ningún cambio sustancial en la cantidad de A no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestr transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no inclu ej., del mismo tipo de muestra de tejido) del pacient paciente no es sensible al compuesto y que el com paciente. La respuesta del paciente se puede evaluar horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 d o más después de la administración de un compuesto, t como se describe en el presente documento.

En el presente documento también se describe un proc a un compuesto, que comprende: (a) poner en conta sangre o muestra de tejido) una muestra derivada de un de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) co SEQ ID ⁿO: 8, 11 o 13) y/o un cebador de SMN invers 12) y/o una sonda de SMN (p. ej., SEQ ID NO: 10) junto PCR de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o 1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 de tejido) del paciente antes de la administración del y que el compuesto puede ser o es beneficioso y/o de gún cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se n 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con l gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 ipo de muestra de tejido) del paciente antes de la s sensible al compuesto y que el compuesto no es uesta del paciente se puede evaluar 1 hora, 2 horas, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, de la administración de un compuesto, tal como un scribe en el presente documento.

ento para evaluar la respuesta de un paciente con AME na muestra del paciente con AME (p. ej., muestra de iente con AME (p. ej., una muestra de sangre o muestra cebador de SMN directo descrito más adelante (p. ej., crito en el presente documento (p. ej., SEQ ID NO: 9 o . ej., RT-PCr de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., tra es de o se deriva de un paciente con AME al que se la (I) o una forma del mismo como se describe en el e se transcribe a partir del gen SMN 1 y/o el SMN2 y no minución en la cantidad de ARNm que se transcribe a MN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con respecto MN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o estra de tejido) del paciente antes de la administración sto y que el compuesto puede ser o es beneficioso y/o ningún cambio sustancial en la cantidad de ARNm que luye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del ribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el del mismo tipo de muestra de tejido) del paciente antes o es sensible al compuesto y que el compuesto no es esta del paciente evaluada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 ías, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, stración de un compuesto, tal como un compuesto de sente documento.

ento para evaluar la respuesta de un paciente con AME sto a un paciente con AME; (b) poner en contacto una enida o derivada del paciente con un cebador de SMN y/o un cebador de s Mn inverso descrito en el presente tes aplicables para p. ej., RT-PCR (p. ej., RT-PCR de por círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm cluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, en donde (1) una tir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen N2 en una muestra análoga (p. ej., del mismo tipo de del compuesto indica que el paciente es sensible al y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) ningún que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y paciente con respecto a la cantidad de ARNm que se exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (p. tes de la administración del compuesto indica que el o no es beneficioso y/o de valor terapéutico para el ra, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses mo un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo

ento para evaluar la respuesta de un paciente con AME na muestra del paciente con AME (p. ej., muestra de iente con AME (p. ej., una muestra de sangre o muestra cebador de SMN directo descrito más adelante (p. ej., crito en el presente documento (p. ej., SEQ ID ⁿO: 9 o componentes aplicables para p. ej., RT-PCR (p. ej., RT-lificación por círculo rodante, en donde la muestra es de o se deriva de un paciente con AME al que se le admini forma del mismo como se describe en el presente docu a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen S en la muestra del paciente con respecto a la cantidad de y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una mue paciente antes de la administración del compuesto i compuesto puede ser o es beneficioso y/o de valor t cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se trans 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con re gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 muestra de tejido) del paciente antes de la administrac compuesto y que el compuesto no es beneficioso y/ paciente se puede evaluar 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 m administración de un compuesto, tal como un compuest el presente documento.

En el presente documento también se describe un proc a un compuesto, que comprende: (a) administrar un co muestra (p. ej., muestra de sangre o muestra de tejido) directo descrito más adelante (p. ej., SEQ ID NO: 8, 11 documento (p. ej., SEQ ID ⁿO: 9 o 12) y/o una sond aplicables para p. ej., RT-PCR (p. ej., RT-PCR de punto círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, en donde (1) una dismin gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SM cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen S en una muestra análoga (p. ej., del mismo tipo de mu compuesto indica que el paciente es sensible al compu valor terapéutico para el paciente; y (2) ningún cambio transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no inclu con respecto a la cantidad de ARNm que se transcribe SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (p. ej., del administración del compuesto indica que el paciente beneficioso y/o de valor terapéutico para el paciente. La horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 dí 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más des compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo como s

En el presente documento también se describe un proc a un compuesto, que comprende: (a) poner en contac sangre o muestra de tejido) una muestra derivada de un de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) co SEQ ID nO: 11 o 13) y/o un cebador de SMN inverso d junto con componentes aplicables para p. ej., RT-PCR qPCR) o amplificación por círculo rodante, en donde la le administró un compuesto (p. ej., un compuesto de f presente documento); y (b) detectar la cantidad de AR incluye el exón 7 de ^sMⁿ1 y/o SMN2 y la cantidad de A no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, en donde (1) partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen en una muestra análoga (p. ej., del mismo tipo de mu compuesto, y (ii) una disminución en la cantidad de ARN incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no inclu ej., del mismo tipo de muestra de tejido) del paciente paciente es sensible al compuesto y que el compuesto paciente; y (2) (i) ningún cambio o ningún cambio susta gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen S una muestra análoga (p. ej., el mismo tipo de muest compuesto, y (ii) ningún cambio o ningún cambio susta gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SM cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen S n compuesto (p. ej., un compuesto de fórmula (I) o una ); y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe SMN1 y/o SMN2, en donde (1) una disminución en la y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 m que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 náloga (p. ej., del mismo tipo de muestra de tejido) del que el paciente es sensible al compuesto y que el utico para el paciente; y (2) ningún cambio o ningún a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón to a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del MN2 en una muestra análoga (p. ej., del mismo tipo de el compuesto indica que el paciente no es sensible al valor terapéutico para el paciente. La respuesta del , 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en

ento para evaluar la respuesta de un paciente con AME sto a un paciente con AME; (b) poner en contacto una enida o derivada del paciente con un cebador de SMN y/o un cebador de ^sMⁿinverso descrito en el presente S^mN (p. ej., SEQ ID NO: 10) junto con componentes l y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o amplificación por nscribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del /o SMN2 en la muestra del paciente con respecto a la y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 de tejido) del paciente antes de la administración del y que el compuesto puede ser o es beneficioso y/o de gún cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente tir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de o tipo de muestra de tejido) del paciente antes de la s sensible al compuesto y que el compuesto no es uesta del paciente se puede evaluar 1 hora, 2 horas, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, de la administración de un compuesto, tal como un scribe en el presente documento.

ento para evaluar la respuesta de un paciente con AME na muestra del paciente con AME (p. ej., muestra de iente con AME (p. ej., una muestra de sangre o muestra cebador de SMN directo descrito más adelante (p. ej., o en el presente documento (p. ej., SEQ ID NO: 9 o 12) j., RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., tra es de o se deriva de un paciente con AME al que se la (I) o una forma del mismo como se describe en el ue se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y aumento en la cantidad de ARNm que se transcribe a 1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con respecto a 1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 de tejido) del paciente antes de la administración del e se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no aciente con respecto a la cantidad de ARNm que se exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (p. s de la administración del compuesto, indican que el e ser o es beneficioso y/o de valor terapéutico para el en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del SMN2 en la muestra del paciente con respecto a la y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en e tejido) del paciente antes de la administración del en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del /o SMN2 en la muestra del paciente con respecto a la y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (p. ej., el mismo tipo de mu compuesto, indica que el paciente no es sensible al co terapéutico para el paciente. La respuesta del paciente 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 dí meses, 12 meses o más después de la administración forma del mismo como se describe en el presente docu

En el presente documento también se describe un proc a un compuesto, que comprende: (a) administrar un co muestra (p. ej., muestra de sangre o muestra de tejido directo descrito más adelante (p. ej., SEQ ID NO: 11 o documento (p. ej., SEQ ID NO: 9 o 12) junto con com punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o amplific que se transcribe a partir del gen ^sMⁿ1 y/o el SMN2 e que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y aumento en la cantidad de ARNm que se transcribe a p y/o SMN2 en la muestra del paciente con respecto a la y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 e tejido) del paciente antes de la administración del comp transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incl con respecto a la cantidad de ARNm que se transcribe SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (p. ej., del administración del compuesto, indican que el paciente beneficioso y/o de valor terapéutico para el paciente; cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen S la muestra del paciente con respecto a la cantidad de A incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muest paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el S del paciente con respecto a la cantidad de ARNm que el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga de la administración del compuesto, indican que el paci beneficioso y/o de valor terapéutico para el paciente. L horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 d 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más des compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo como

En el presente documento también se describe un proc a un compuesto, que comprende: (a) poner en conta sangre o muestra de tejido) una muestra derivada de u de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) componentes aplicables para p. ej., RT-PCR (p. ej.,

amplificación por círculo rodante, en donde la muestr administró un compuesto (p. ej., un compuesto de fó presente documento); y (b) detectar la cantidad de AR incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 y la cantidad de no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, en donde (1) partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 d la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen en una muestra análoga (p. ej., del mismo tipo de m compuesto, y (ii) una disminución en la cantidad de AR incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no inclu ej., del mismo tipo de muestra de tejido) del paciente paciente es sensible al compuesto y que el compuesto paciente; y (2) (i) ningún cambio o ningún cambio sust gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen S una muestra análoga (p. ej., el mismo tipo de mue compuesto, y (ii) ningún cambio o ningún cambio sust gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SM cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen S en una muestra análoga (p. ej., el mismo tipo de mu compuesto, indican que el paciente no es sensible al c terapéutico para el paciente. La respuesta del paciente 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 dí de tejido) del paciente antes de la administración del sto y que el compuesto no es beneficioso y/o de valor ede evaluar 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 compuesto, tal como un compuesto de fórmula (I) o una .

ento para evaluar la respuesta de un paciente con AME sto a un paciente con AME; (b) poner en contacto una nida o derivada del paciente con un cebador de SMN /o un cebador de SMN inverso descrito en el presente tes aplicables para p. ej., RT-PCR (p. ej., RT-PCR de por círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm e el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 y la cantidad de ARNm luye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, en donde (1) (i) un el gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 dad de ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 muestra análoga (p. ej., del mismo tipo de muestra de , y (ii) una disminución en la cantidad de ARNm que se exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente tir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de o tipo de muestra de tejido) del paciente antes de la sible al compuesto y que el compuesto puede ser o es ) (i) ningún cambio o ningún cambio sustancial en la /o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e áloga (p. ej., el mismo tipo de muestra de tejido) del ún cambio o ningún cambio sustancial en la cantidad de no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra scribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye , el mismo tipo de muestra de tejido) del paciente antes no es sensible al compuesto y que el compuesto no es uesta del paciente se puede evaluar 1 hora, 2 horas, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, de la administración de un compuesto, tal como un cribe en el presente documento.

ento para evaluar la respuesta de un paciente con AME na muestra del paciente con AME (p. ej., muestra de ente con AME (p. ej., una muestra de sangre o muestra na sonda de SMN (p. ej., SEQ ID NO: 10) junto con R de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o de o se deriva de un paciente con AME al que se le (I) o una forma del mismo como se describe en el ue se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y aumento en la cantidad de ARNm que se transcribe a 1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con respecto a 1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 de tejido) del paciente antes de la administración del e se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no aciente con respecto a la cantidad de ARNm que se exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (p. s de la administración del compuesto, indican que el e ser o es beneficioso y/o de valor terapéutico para el en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del SMN2 en la muestra del paciente con respecto a la /o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en e tejido) del paciente antes de la administración del en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del o SMN2 en la muestra del paciente con respecto a la y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 de tejido) del paciente antes de la administración del esto y que el compuesto no es beneficioso y/o de valor ede evaluar 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de forma del mismo como se describe en el presente docum

En el presente documento también se describe un proced a un compuesto, que comprende: (a) administrar un com muestra (p. ej., muestra de sangre o muestra de tejido) o ej., SEQ ID NO: 10) junto con componentes aplicables p qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o amplificación por círculo rod a partir del gen ^sMⁿ1 y/o el S^mN2 e incluye el exón 7 de a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen SM la muestra del paciente con respecto a la cantidad de AR incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exó respecto a la cantidad de ARNm que se transcribe a pa SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (p. ej., del

administración del compuesto, indican que el paciente es beneficioso y/o de valor terapéutico para el paciente; y cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen SM la muestra del paciente con respecto a la cantidad de AR incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) n ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SM del paciente con respecto a la cantidad de ARNm que se el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (p. de la administración del compuesto, indican que el pacie beneficioso y/o de valor terapéutico para el paciente. La r horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 día 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más despu compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo como se

En el presente documento también se describe un proced a un compuesto, que comprende: (a) poner en contact sangre o muestra de tejido) una muestra derivada de un de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con SEQ ID nO: 11 o 13) y/o un cebador de SMN inverso des y/o una sonda de SMN (p. ej., SEQ ID NO: 10) junto co PCR de punto final y/o RT-qPCR) o PCR (p. ej., qPCR), AME al que se le administró un compuesto (p. ej., un c describe en el presente documento); y (b) detectar la cant el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 y la cant el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, en transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el respecto a la cantidad de ARNm que se transcribe a parti y/o SMN2 en una muestra análoga (p. ej., del mism administración del compuesto, y (ii) una disminución en SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o S de ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el muestra análoga (p. ej., del mismo tipo de muestra de teji indican que el paciente es sensible al compuesto y qu terapéutico para el paciente; y (2) (i) ningún cambio o n transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el respecto a la cantidad de ARNm que se transcribe a parti y/o SMN2 en una muestra análoga (p. ej., el mismo tipo d del compuesto, y (ii) ningún cambio o ningún cambio su del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SM cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen SM en una muestra análoga (p. ej., el mismo tipo de mues compuesto, indican que el paciente no es sensible al co terapéutico para el paciente. La respuesta del paciente se 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, meses, 12 meses o más después de la administración de forma del mismo como se describe en el presente docum

En el presente documento también se describe un proced compuesto, tal como un compuesto de fórmula (I) o una .

ento para evaluar la respuesta de un paciente con AME sto a un paciente con AME; (b) poner en contacto una ida o derivada del paciente con una sonda de SMN (p. p. ej., RT-PCR (p. ej., RT-PCR de punto final y/o rT-; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe N1 y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe e SMN1 y/o SMN2, en donde (1) (i) un aumento en la /o el Sm N2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e loga (p. ej., del mismo tipo de muestra de tejido) del disminución en la cantidad de ARNm que se transcribe de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de o tipo de muestra de tejido) del paciente antes de la sible al compuesto y que el compuesto puede ser o es ) (i) ningún cambio o ningún cambio sustancial en la /o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e áloga (p. ej., el mismo tipo de muestra de tejido) del ún cambio o ningún cambio sustancial en la cantidad de no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra scribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye , el mismo tipo de muestra de tejido) del paciente antes no es sensible al compuesto y que el compuesto no es uesta del paciente se puede evaluar 1 hora, 2 horas, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, de la administración de un compuesto, tal como un cribe en el presente documento.

ento para evaluar la respuesta de un paciente con AME na muestra del paciente con AME (p. ej., muestra de ente con AME (p. ej., una muestra de sangre o muestra cebador de SMN directo descrito más adelante (p. ej., o en el presente documento (p. ej., SEQ ID NO: 9 o 12) mponentes aplicables para p. ej., RT-PCR (p. ej., RT-donde la muestra es de o se deriva de un paciente con uesto de fórmula (I) o una forma del mismo como se de ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o de ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o de (1) (i) un aumento en la cantidad de ARNm que se n 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con l gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 ipo de muestra de tejido) del paciente antes de la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen 2 en la muestra del paciente con respecto a la cantidad N2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una del paciente antes de la administración del compuesto, l compuesto puede ser o es beneficioso y/o de valor ún cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se n 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con l gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 uestra de tejido) del paciente antes de la administración cial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir y/o SMN2 en la muestra del paciente con respecto a la y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 de tejido) del paciente antes de la administración del esto y que el compuesto no es beneficioso y/o de valor ede evaluar 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 compuesto, tal como un compuesto de fórmula (I) o una .

ento para evaluar la respuesta de un paciente con AME a un compuesto, que comprende: (a) administrar un co muestra (p. ej., muestra de sangre o muestra de tejido directo descrito más adelante (p. ej., SEQ ID NO: 11 o documento (p. ej., SEQ ID NO: 9 o 12) y/o una sond aplicables para, p. ej., RT-PCR (p. ej., RT-PCR de punt círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que exón 7 de SMN1 y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, en donde (1) (i) un au gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen S una muestra análoga (p. ej., del mismo tipo de mue compuesto, y (ii) una disminución en la cantidad de AR incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no inclu ej., del mismo tipo de muestra de tejido) del paciente an y/o el paciente es sensible al compuesto y que el co para el paciente; y (2) (i) ningún cambio o ningún cam partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 d la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen en una muestra análoga (p. ej., el mismo tipo de mu compuesto, y (ii) ningún cambio o ningún cambio sust gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SM cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen S en una muestra análoga (p. ej., el mismo tipo de mu compuesto, indican que el paciente no es sensible al c terapéutico para el paciente. La respuesta del paciente 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 dí meses, 12 meses o más después de la administración d forma del mismo como se describe en el presente docu

En el presente documento también se describe un proc AME a un compuesto, que comprende: (a) poner en co sangre o muestra de tejido) una muestra derivada de u de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) co SEQ ID nO: 1, 7, 11 o 13) y/o un cebador de SMN inver 12) junto con componentes aplicables para p. ej., RT-P qPCR) o amplificación por círculo rodante, en donde la le administró un compuesto (p. ej., un compuesto de presente documento); y (b) detectar la cantidad de AR incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, en donde (1) un del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de S cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen S una muestra análoga (p. ej., del mismo tipo de mue compuesto o cierto número de dosis del compuesto, compuesto y que el compuesto puede ser o es benefi cambio o ningún cambio sustancial en la cantidad de A incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye del mismo tipo de muestra de tejido) del paciente antes del compuesto, o cierta fecha anterior indica que el pac beneficioso y/o de valor terapéutico para el paciente. La 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en supervisar después de que el paciente ha recibido 1, 2, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal co se describe en el presente documento. La respuesta de de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50 o 50-10 (I) o una forma del mismo como se describe en el pre paciente se supervisa durante un periodo de días, sem continua de un compuesto, tal como un compuesto de presente documento.

En el presente documento también se describe un proc AME a un compuesto, que comprende: (a) administrar una muestra (p. ej., muestra de sangre o muestra de sto a un paciente con AME; (b) poner en contacto una nida o derivada del paciente con un cebador de SMN /o un cebador de SMN inverso descrito en el presente SMN (p. ej., SEQ ID NO: 10) junto con componentes l y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o amplificación por nscribe a partir del gen ^sMN1 y/o el SMN2 e incluye el nscribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del SMN2 en la muestra del paciente con respecto a la /o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en e tejido) del paciente antes de la administración del e se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no aciente con respecto a la cantidad de ARNm que se exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (p.

la administración del compuesto, indican que el SMN1 to puede ser o es beneficioso y/o de valor terapéutico ustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a 1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con respecto a 1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 de tejido) del paciente antes de la administración del en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del o SMN2 en la muestra del paciente con respecto a la /o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 de tejido) del paciente antes de la administración del sto y que el compuesto no es beneficioso y/o de valor de evaluar 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 compuesto, tal como un compuesto de fórmula (I) o una .

ento para supervisar la sensibilidad de un paciente con una muestra del paciente con AME (p. ej., muestra de ente con AME (p. ej., una muestra de sangre o muestra cebador de SMN directo descrito más adelante (p. ej., scrito en el presente documento (p. ej., SEQ ID nO: 9 o . ej., RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., tra es de o se deriva de un paciente con AME al que se la (I) o una forma del mismo como se describe en el ue se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e nto en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir /o SMN2 en la muestra del paciente con respecto a la /o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en e tejido) del paciente antes de la administración del ta fecha anterior indica que el paciente es sensible al y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) ningún que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e aciente con respecto a la cantidad de ARNm que se n 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (p. ej., administración del compuesto o cierto número de dosis no es sensible al compuesto y que el compuesto no es uesta del paciente se puede supervisar 1 hora, 2 horas, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 és de la administración de un compuesto, tal como de sente documento. La respuesta del paciente se puede 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo como ente se puede supervisar después de la administración is de un compuesto, tal como un compuesto de fórmula documento. En algunas realizaciones, la respuesta del meses o años durante o después de la administración ula (I) o una forma del mismo como se describe en el

ento para supervisar la sensibilidad de un paciente con puesto a un paciente con AME; (b) poner en contacto ) obtenida o derivada del paciente con un cebador de SMN directo descrito más adelante (p. ej., SEQ ID NO: presente documento (p. ej., SEQ ID NO: 9 o 12) junto PCR de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) de ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o e un aumento en la cantidad de ARNm que se transcrib SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con respe SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/ muestra de tejido) del paciente antes de la administraci cierta fecha anterior indica que el paciente es sensible y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) ningún que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 paciente con respecto a la cantidad de ARNm que se tr 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (p. ej., administración del compuesto o cierto número de dosis no es sensible al compuesto y que el compuesto no respuesta del paciente se puede supervisar 1 hora, 2 h días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 después de la administración de un compuesto, tal co se describe en el presente documento. La respuesta d ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, compuesto, tal como un compuesto de fórmula (I) documento. La respuesta del paciente se puede superv 20-30, 30-40, 40-50 o 50-100 dosis de un compuesto, t como se describe en el presente documento. La respu días, semanas, meses o años durante o después de compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo como

En el presente documento también se describe un proc AME a un compuesto, que comprende: (a) poner en co sangre o muestra de tejido) una muestra derivada de u de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) co SEQ ID ⁿO: 1, 7, 11 o 13) y/o un cebador de SMN inver 12) y/o una sonda de SMN (p. ej., SEQ ID NO: 3 o 10) j RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qP es de o se deriva de un paciente con AME al que se le o una forma del mismo como se describe en el prese transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen en la muestra del paciente con respecto a la cantidad d e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una mues paciente antes de la administración del compuesto o c indica que el paciente es sensible al compuesto y q terapéutico para el paciente; y (2) ningún cambio o transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye respecto a la cantidad de ARNm que se transcribe a p y/o SMN2 en una muestra análoga (p. ej., del mi administración del compuesto o cierto número de dosis no es sensible al compuesto y que el compuesto no respuesta del paciente se puede supervisar 1 hora, 2 h días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 después de la administración de un compuesto, tal co el presente documento. La respuesta del paciente se p 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo c paciente se puede supervisar después de la administra dosis de un compuesto, tal como un compuesto de f presente documento. La respuesta del paciente se pue años durante o después de la administración continua forma del mismo como se describe en el presente docu

En el presente documento también se describe un proc AME a un compuesto, que comprende: (a) administrar una muestra (p. ej., muestra de sangre o muestra de SMN directo descrito más adelante (p. ej., SEQ ID NO: presente documento (p. ej., SEQ ⁱD ⁿO: 9 o 12) y/o componentes aplicables para, p. ej., RT-PCR (p. ej., 11 o 13) y/o un cebador de SMN inverso descrito en el omponentes aplicables para, p. ej., RT-PCR (p. ej., RT-plificación por círculo rodante; y (c) detectar la cantidad 2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, en donde (1) artir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen 2 en una muestra análoga (p. ej., del mismo tipo de l compuesto o cierto número de dosis del compuesto, o puesto y que el compuesto puede ser o es beneficioso io o ningún cambio sustancial en la cantidad de ARNm luye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del ibe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón ismo tipo de muestra de tejido) del paciente antes de la ompuesto, o cierta fecha anterior indica que el paciente neficioso y/o de valor terapéutico para el paciente. La 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo como ciente se puede supervisar después de que el paciente 6, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un forma del mismo como se describe en el presente espués de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, o un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo el paciente se puede supervisar durante un periodo de dministración continua de un compuesto, tal como un scribe en el presente documento.

iento para supervisar la sensibilidad de un paciente con una muestra del paciente con AME (p. ej., muestra de iente con AME (p. ej., una muestra de sangre o muestra cebador de SMN directo descrito más adelante (p. ej., scrito en el presente documento (p. ej., SEQ ID ⁿO: 9 o con componentes aplicables para p. ej., RT-PCR (p. ej., amplificación por círculo rodante, en donde la muestra istró un compuesto (p. ej., un compuesto de fórmula (I) cumento); y (b) detectar la cantidad de ARNm que se ón 7 de SMN1 y/o SMN2, en donde (1) un aumento en 1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 m que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 áloga (p. ej., del mismo tipo de muestra de tejido) del número de dosis del compuesto, o cierta fecha anterior compuesto puede ser o es beneficioso y/o de valor n cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se n 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con el gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 ipo de muestra de tejido) del paciente antes de la ompuesto, o cierta fecha anterior indica que el paciente neficioso y/o de valor terapéutico para el paciente. La 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en supervisar después de que el paciente ha recibido 1, 2, , 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como e describe en el presente documento. La respuesta del e 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50 o 50-100 la (I) o una forma del mismo como se describe en el pervisar durante un periodo de días, semanas, meses o compuesto, tal como un compuesto de fórmula (I) o una .

iento para supervisar la sensibilidad de un paciente con mpuesto a un paciente con AME; (b) poner en contacto ) obtenida o derivada del paciente con un cebador de 11 o 13) y/o un cebador de SMN inverso descrito en el sonda de SMN (p. ej., SEQ ID NO: 3 o 10) junto con R de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o amplificación por círculo rodante; y (c) detectar la cantida SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, en donde a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen S en una muestra análoga (p. ej., del mismo tipo de mue compuesto o cierto número de dosis del compuesto, o compuesto y que el compuesto puede ser o es benefici cambio o ningún cambio sustancial en la cantidad de AR incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra d transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el del mismo tipo de muestra de tejido) del paciente antes d del compuesto, o cierta fecha anterior indica que el pacie beneficioso y/o de valor terapéutico para el paciente. La r 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 dí meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más de compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo como paciente se puede supervisar después de que el paciente 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un forma del mismo como se describe en el presente doc después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, como un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo del paciente se puede supervisar durante un periodo de administración continua de un compuesto, tal como un c describe en el presente documento.

El presente documento es un procedimiento para su compuesto, que comprende: (a) poner en contacto una

muestra de tejido) una muestra derivada de un paciente c que ha sido procesada para extraer ARN) con un cebador 8, 11 o 13) y/o un cebador de SMN inverso descrito en el componentes aplicables para, p. ej., RT-PCR (p. ej., RT amplificación por círculo rodante, en donde la muestra administró un compuesto (p. ej., un compuesto de fór presente documento); y (b) detectar la cantidad de ARNm incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, en donde (1) una partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 d a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del ge SMN2 en una muestra análoga (p. ej., del mismo tipo de del compuesto o cierto número de dosis del compuesto, compuesto y que el compuesto puede ser o es benefici cambio o ningún cambio sustancial en la cantidad de AR no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye ej., del mismo tipo de muestra de tejido) del paciente ant dosis del compuesto, o cierta fecha anterior indica que el no es beneficioso y/o de valor terapéutico para el pacient horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 d mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses como un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo del paciente se puede supervisar después de que el paci 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25 o más dosis de forma del mismo como se describe en el presente doc después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, como un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo del paciente se puede supervisar durante un periodo de administración continua de un compuesto, tal como un c describe en el presente documento.

En el presente documento también se describe un proce AME a un compuesto, que comprende: (a) administrar un una muestra (p. ej., muestra de sangre o muestra de tej SMN directo descrito más adelante (p. ej., SEQ ID NO:

presente documento (p. ej., SEQ ID NO: 9 o 12) junto co PCR de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o de ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el (1) una disminución en la cantidad de ARNm que se tra e ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el un aumento en la cantidad de ARNm que se transcribe N1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con respecto a 1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 de tejido) del paciente antes de la administración del ta fecha anterior indica que el paciente es sensible al y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) ningún que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e aciente con respecto a la cantidad de ARNm que se n 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (p. ej., administración del compuesto o cierto número de dosis no es sensible al compuesto y que el compuesto no es uesta del paciente se puede supervisar 1 hora, 2 horas, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 ués de la administración de un compuesto, tal como un describe en el presente documento. La respuesta del recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, mpuesto, tal como un compuesto de fórmula (I) o una ento. La respuesta del paciente se puede supervisar -30, 30-40, 40-50 o 50-100 dosis de un compuesto, tal mo se describe en el presente documento. La respuesta as, semanas, meses o años durante o después de la puesto de fórmula (I) o una forma del mismo como se

visar la sensibilidad de un paciente con AME a un stra del paciente con AME (p. ej., muestra de sangre o AME (p. ej., una muestra de sangre o muestra de tejido SMN directo descrito más adelante (p. ej., SEQ ID NO: esente documento (p. ej., SEQ ID NO: 9 o 12) junto con R de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o de o se deriva de un paciente con AME al que se le (I) o una forma del mismo como se describe en el e se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no minución en la cantidad de ARNm que se transcribe a MN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con respecto MN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o estra de tejido) del paciente antes de la administración ierta fecha anterior indica que el paciente es sensible al y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) ningún que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y paciente con respecto a la cantidad de ARNm que se exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (p. de la administración del compuesto o cierto número de ciente no es sensible al compuesto y que el compuesto a respuesta del paciente se puede supervisar 1 hora, 2 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 ás después de la administración de un compuesto, tal mo se describe en el presente documento. La respuesta e ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ompuesto, tal como un compuesto de fórmula (I) o una ento. La respuesta del paciente se puede supervisar -30, 30-40, 40-50 o 50-100 dosis de un compuesto, tal mo se describe en el presente documento. La respuesta as, semanas, meses o años durante o después de la puesto de fórmula (I) o una forma del mismo como se

iento para supervisar la sensibilidad de un paciente con mpuesto a un paciente con AME; (b) poner en contacto ) obtenida o derivada del paciente con un cebador de 1 o 13) y/o un cebador de SMN inverso descrito en el omponentes aplicables para, p. ej., RT-PCR (p. ej., RT-plificación por círculo rodante; y (c) detectar la cantidad 2 y no incluye el exón 7 de s Mn 1 y/o SMN2, en donde ibe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del pacient partir del gen SMNl y/o el SMN2 y no incluye el exón mismo tipo de muestra de tejido) del paciente antes de l compuesto, o cierta fecha anterior indica que el pacient es beneficioso y/o de valor terapéutico para el pacien cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen S en la muestra del paciente con respecto a la cantidad de y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una mue paciente antes de la administración del compuesto o ci indica que el paciente no es sensible al compuesto y para el paciente. La respuesta del paciente se puede horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 meses, 12 meses o más después de la administración d forma del mismo como se describe en el presente d después de que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un c describe en el presente documento. La respuesta del p 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50 o 50-100 d o una forma del mismo como se describe en el present en administración continua de un compuesto durante compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo como

En el presente documento también se describe un proc AME a un compuesto, que comprende: (a) poner en co sangre o muestra de tejido) una muestra derivada de un de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) co SEQ ID NO: 8, 11 o 13) y/o un cebador de SMN invers 12) y/o una sonda de ^sMⁿ(p. ej., SEQ ID NO: 10) jun RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qP es de o se deriva de un paciente al que se le administ forma del mismo como se describe en el presente docu a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exó cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen S en la muestra del paciente con respecto a la cantidad de y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una mue paciente antes de la administración del compuesto o ci indica que el paciente es sensible al compuesto y q terapéutico para el paciente; y (2) ningún cambio o transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no inclu con respecto a la cantidad de ARNm que se transcribe SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (p. ej., del administración del compuesto o cierto número de dosis no es sensible al compuesto y que el compuesto no respuesta del paciente se puede supervisar 1 hora, 2 h días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 después de la administración de un compuesto, tal com se describe en el presente documento. La respuesta d ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, compuesto, tal como un compuesto de fórmula (I) o documento. La respuesta del paciente se puede supervi 20-30, 30-40, 40-50 o 50-100 dosis de un compuesto, t como se describe en el presente documento. La respu días, semanas, meses o años durante o después de compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo como

En el presente documento también se describe un proc AME a un compuesto, que comprende: (a) administrar una muestra (p. ej., muestra de sangre o muestra de t SMN directo descrito más adelante (p. ej., SEQ ID NO: presente documento (p. ej., SEQ iD nO: 9 o 12) y/ componentes aplicables para, p. ej., RT-PCR (p. ej.,

amplificación por círculo rodante; y (c) detectar la canti SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, en transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no inclu con respecto a la cantidad de ARNm que se transcribe SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (p. ej., del respecto a la cantidad de ARNm que se transcribe a e SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (p. ej., del ministración del compuesto o cierto número de dosis del sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o (2) ningún cambio o ningún cambio sustancial en la y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 m que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 análoga (p. ej., del mismo tipo de muestra de tejido) del número de dosis del compuesto, o cierta fecha anterior l compuesto no es beneficioso y/o de valor terapéutico rvisar 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 compuesto, tal como un compuesto de fórmula (I) o una ento. La respuesta del paciente se puede supervisar 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, uesto de fórmula (I) o una forma del mismo como se te se puede supervisar después de la administración de de un compuesto, tal como un compuesto de fórmula (I) umento. La respuesta del paciente se puede supervisar eriodo de días, semanas, meses o años, tal como un scribe en el presente documento.

iento para supervisar la sensibilidad de un paciente con o una muestra del paciente con AME (p. ej., muestra de iente con AME (p. ej., una muestra de sangre o muestra cebador de SMN directo descrito más adelante (p. ej., scrito en el presente documento (p. ej., SEQ ID NO: 9 o n componentes aplicables para, p. ej., RT-PCR (p. ej., amplificación por círculo rodante, en donde la muestra compuesto (p. ej., un compuesto de fórmula (I) o una o); y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe e SMN1 y/o SMN2, en donde (1) una disminución en la y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 m que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 análoga (p. ej., del mismo tipo de muestra de tejido) del número de dosis del compuesto, o cierta fecha anterior l compuesto puede ser o es beneficioso y/o de valor n cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se l exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente rtir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de o tipo de muestra de tejido) del paciente antes de la ompuesto, o cierta fecha anterior indica que el paciente neficioso y/o de valor terapéutico para el paciente. La 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo como ciente se puede supervisar después de que el paciente 6, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un forma del mismo como se describe en el presente espués de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, mo un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo del paciente se puede supervisar durante un periodo de dministración continua de un compuesto, tal como un scribe en el presente documento.

iento para supervisar la sensibilidad de un paciente con mpuesto a un paciente con AME; (b) poner en contacto ) obtenida o derivada del paciente con un cebador de 1 o 13) y/o un cebador de SMN inverso descrito en el a sonda de SMN (p. ej., SEQ ID NO: 10) junto con R de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o e ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el e (1) una disminución en la cantidad de ARNm que se l exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente rtir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de o tipo de muestra de tejido) del paciente antes de la administración del compuesto o cierto número de dosis es sensible al compuesto y que el compuesto puede s (2) ningún cambio o ningún cambio sustancial en la ca el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 análoga (p. ej., del mismo tipo de muestra de tejido) d número de dosis del compuesto, o cierta fecha anterior compuesto no es beneficioso y/o de valor terapéuti supervisar 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 me de un compuesto, tal como un compuesto de fórmula documento. La respuesta del paciente se puede superv 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo co paciente se puede supervisar después de la administra dosis de un compuesto, tal como un compuesto de f presente documento. La respuesta del paciente se pue años durante o después de la administración continua forma del mismo como se describe en el presente docu

En el presente documento también se describe un pr AME a un compuesto, que comprende: (a) poner en co sangre o muestra de tejido) una muestra derivada de u de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) c SEQ ID NO: 11 o 13) y/o un cebador de SMN inverso d junto con componentes aplicables para, p. ej., RT-PC qPCR) o amplificación por círculo rodante, en donde la le administró un compuesto (p. ej., un compuesto de presente documento); y (b) detectar la cantidad de AR incluye el exón 7 de ^sMⁿ1 y/o SMN2 y la cantidad de no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, en donde (1) partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 d la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del ge en una muestra análoga (p. ej., del mismo tipo de m compuesto o cierto número de dosis del compuesto, o ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el S del paciente con respecto a la cantidad de ARNm que el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análo antes de la administración del compuesto o cierto nú que el paciente es sensible al compuesto y que el co para el paciente; y (2) (i) ningún cambio o ningún ca partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 d la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del ge en una muestra análoga (p. ej., el mismo tipo de mu compuesto o cierto número de dosis del compuesto, sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con respe SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 muestra de tejido) del paciente antes de la administraci cierta fecha anterior, indican que el paciente no es sen de valor terapéutico para el paciente. La respuesta d horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 dí meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después d de fórmula (I) o una forma del mismo como se descri puede supervisar después de que el paciente ha recibi 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compu mismo como se describe en el presente documento. L administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30 compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo co paciente se puede supervisar durante un periodo d administración continua de un compuesto, tal como u describe en el presente documento.

En el presente documento también se describe un pr AME a un compuesto, que comprende: (a) administrar una muestra (p. ej., muestra de sangre o muestra de ompuesto, o cierta fecha anterior indica que el paciente beneficioso y/o de valor terapéutico para el paciente; y de ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o estra del paciente con respecto a la cantidad de ARNm incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra iente antes de la administración del compuesto o cierto a que el paciente no es sensible al compuesto y que el ra el paciente. La respuesta del paciente se puede oras, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 meses, 12 meses o más después de la administración una forma del mismo como se describe en el presente espués de que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, , 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un describe en el presente documento. La respuesta del e 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50 o 50-100 a (I) o una forma del mismo como se describe en el pervisar durante un periodo de días, semanas, meses o compuesto, tal como un compuesto de fórmula (I) o una .

iento para supervisar la respuesta de un paciente con una muestra del paciente con AME (p. ej., muestra de ente con AME (p. ej., una muestra de sangre o muestra cebador de SMN directo descrito más adelante (p. ej., o en el presente documento (p. ej., SEQ ID NO: 9 o 12) ej., RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., tra es de o se deriva de un paciente con AME al que se la (I) o una forma del mismo como se describe en el ue se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y aumento en la cantidad de ARNm que se transcribe a 1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con respecto a 1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 de tejido) del paciente antes de la administración del fecha anterior, y (ii) una disminución en la cantidad de no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra scribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye ej., del mismo tipo de muestra de tejido) del paciente e dosis del compuesto, o cierta fecha anterior, indican to puede ser o es beneficioso y/o de valor terapéutico ustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a 1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con respecto a 1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 de tejido) del paciente antes de la administración del a fecha anterior, y (ii) ningún cambio o ningún cambio ir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen N2 en una muestra análoga (p. ej., el mismo tipo de l compuesto o cierto número de dosis del compuesto, o al compuesto y que el compuesto no es beneficioso y/o iente se puede supervisar 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 ías, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 dministración de un compuesto, tal como un compuesto el presente documento. La respuesta del paciente se 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, al como un compuesto de fórmula (I) o una forma del uesta del paciente se puede supervisar después de la 0-50 o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un describe en el presente documento. La respuesta del , semanas, meses o años durante o después de la puesto de fórmula (I) o una forma del mismo como se

iento para supervisar la respuesta de un paciente con mpuesto a un paciente con AME; (b) poner en contacto ) obtenida o derivada del paciente con un cebador de SMN directo descrito más adelante (p. ej., SEQ ID N presente documento (p. ej., SEQ ID NO: 9 o 12) junto PCR de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR), de ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o de ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o (1) (i) un aumento en la cantidad de ARNm que se tran de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con re gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 muestra de tejido) del paciente antes de la administraci cierta fecha anterior, y (ii) una disminución en la cantid SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en l que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 análoga (p. ej., del mismo tipo de muestra de tejido) d número de dosis del compuesto, o cierta fecha anterio compuesto puede ser o es beneficioso y/o de valor te cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se tran de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con re gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 muestra de tejido) del paciente antes de la administraci cierta fecha anterior, y (ii) ningún cambio o ningún ca partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del SMN2 en una muestra análoga (p. ej., el mismo tipo de compuesto o cierto número de dosis del compuesto, o compuesto y que el compuesto no es beneficioso y/ paciente se puede supervisar 1 hora, 2 horas, 4 horas, días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, administración de un compuesto, tal como un compues el presente documento. La respuesta del paciente se p 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo c paciente se puede supervisar después de la administra dosis de un compuesto, tal como un compuesto de f presente documento. La respuesta del paciente se pue años durante o después de la administración continua forma del mismo como se describe en el presente docu

En el presente documento también se describe un pro AME a un compuesto, que comprende: (a) poner en co sangre o muestra de tejido) una muestra derivada de u de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) componentes aplicables para, p. ej., RT-PCR (p. ej., amplificación por círculo rodante, en donde la muestr administró un compuesto (p. ej., un compuesto de f presente documento); y (b) detectar la cantidad de AR incluye el exón 7 de ^sMⁿ1 y/o SMN2 y la cantidad de no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, en donde (1) partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 d la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen en una muestra análoga (p. ej., del mismo tipo de m compuesto o cierto número de dosis del compuesto, o ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el S del paciente con respecto a la cantidad de ARNm que el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análo antes de la administración del compuesto o cierto nú que el paciente es sensible al compuesto y que el co para el paciente; y (2) (i) ningún cambio o ningún ca partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 d la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen en una muestra análoga (p. ej., el mismo tipo de mu compuesto o cierto número de dosis del compuesto, sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con respe SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 muestra de tejido) del paciente antes de la administraci cierta fecha anterior, indican que el paciente no es sen o 13) y/o un cebador de SMN inverso descrito en el omponentes aplicables para, p. ej., RT-PCR (p. ej., RT-plificación por círculo rodante; y (c) detectar la cantidad N2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 y la cantidad 2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, en donde a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 o a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del MN2 en una muestra análoga (p. ej., del mismo tipo de l compuesto o cierto número de dosis del compuesto, o ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el stra del paciente con respecto a la cantidad de ARNm incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra iente antes de la administración del compuesto o cierto ican que el paciente es sensible al compuesto y que el tico para el paciente; y (2) (i) ningún cambio o ningún a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 o a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del MN2 en una muestra análoga (p. ej., el mismo tipo de l compuesto o cierto número de dosis del compuesto, o ustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a MN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con respecto MN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o tra de tejido) del paciente antes de la administración del fecha anterior, indican que el paciente no es sensible al valor terapéutico para el paciente. La respuesta del s, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 ses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en supervisar después de que el paciente ha recibido 1, 2, , 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como e describe en el presente documento. La respuesta del e 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50 o 50-100 la (I) o una forma del mismo como se describe en el pervisar durante un periodo de días, semanas, meses o compuesto, tal como un compuesto de fórmula (I) o una .

iento para supervisar la respuesta de un paciente con una muestra del paciente con AME (p. ej., muestra de iente con AME (p. ej., una muestra de sangre o muestra na sonda de SMN (p. ej., SEQ ID NO: 10) junto con R de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o de o se deriva de un paciente con AME al que se le (I) o una forma del mismo como se describe en el ue se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y aumento en la cantidad de ARNm que se transcribe a 1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con respecto a 1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 de tejido) del paciente antes de la administración del fecha anterior, y (ii) una disminución en la cantidad de no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra nscribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye ej., del mismo tipo de muestra de tejido) del paciente e dosis del compuesto, o cierta fecha anterior, indican to puede ser o es beneficioso y/o de valor terapéutico ustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a 1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con respecto a 1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 de tejido) del paciente antes de la administración del a fecha anterior, y (ii) ningún cambio o ningún cambio ir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen MN2 en una muestra análoga (p. ej., el mismo tipo de l compuesto o cierto número de dosis del compuesto, o al compuesto y que el compuesto no es beneficioso y/o de valor terapéutico para el paciente. La respuesta d horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 día meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después d de fórmula (I) o una forma del mismo como se descri puede supervisar después de que el paciente ha recibi 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compue mismo como se describe en el presente documento. L administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30 compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo co paciente se puede supervisar durante un periodo de administración continua de un compuesto, tal como un describe en el presente documento.

En el presente documento también se describe un pro AME a un compuesto, que comprende: (a) administrar una muestra (p. ej., muestra de sangre o muestra de tej (p. ej., SEQ ID NO: 10) junto con componentes aplicabl qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o amplificación por círculo r a partir del gen s Mn 1 y/o el Sm N2 e incluye el exón 7 a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el ex cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen S la muestra del paciente con respecto a la cantidad de A incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestr paciente antes de la administración del compuesto o ci (ii) una disminución en la cantidad de ARNm que se tr exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del pacient partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón mismo tipo de muestra de tejido) del paciente antes de compuesto, o cierta fecha anterior, indican que el pacie es beneficioso y/o de valor terapéutico para el pacient cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen S la muestra del paciente con respecto a la cantidad de A incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muest paciente antes de la administración del compuesto o ci (ii) ningún cambio o ningún cambio sustancial en la cant SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en l que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 análoga (p. ej., el mismo tipo de muestra de tejido) del número de dosis del compuesto, o cierta fecha anterior, compuesto no es beneficioso y/o de valor terapéuti supervisar 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 me de un compuesto, tal como un compuesto de fórmula documento. La respuesta del paciente se puede superv 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo co paciente se puede supervisar después de la administra dosis de un compuesto, tal como un compuesto de f presente documento. La respuesta del paciente se pue años durante o después de la administración continua d forma del mismo como se describe en el presente docu

En el presente documento también se describe un pro AME a un compuesto, que comprende: (a) poner en co sangre o muestra de tejido) una muestra derivada de u de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) co SEQ ID nO: 11 o 13) y/o un cebador de SMN inverso d y/o una sonda de SMN (SEQ ID NO: 10) junto con com punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o amplif deriva de un paciente con AME al que se le administr forma del mismo como se describe en el presente docu a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el ex cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen S la muestra del paciente con respecto a la cantidad de A incluye el exón 7 de SMN2 en una muestra análoga (p.

iente se puede supervisar 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 ías, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 ministración de un compuesto, tal como un compuesto el presente documento. La respuesta del paciente se 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, l como un compuesto de fórmula (I) o una forma del uesta del paciente se puede supervisar después de la 0-50 o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un describe en el presente documento. La respuesta del , semanas, meses o años durante o después de la puesto de fórmula (I) o una forma del mismo como se

iento para supervisar la respuesta de un paciente con puesto a un paciente con AME; (b) poner en contacto btenida o derivada del paciente con una sonda de SMN a, p. ej., RT-PCR (p. ej., RT-PCR de punto final y/o RT-; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe N1 y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe e SMN1 y/o SMN2, en donde (1) (i) un aumento en la /o el Sm N2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e loga (p. ej., del mismo tipo de muestra de tejido) del mero de dosis del compuesto, o cierta fecha anterior, y ibe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el respecto a la cantidad de ARNm que se transcribe a SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (p. ej., del inistración del compuesto o cierto número de dosis del sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o 2) (i) ningún cambio o ningún cambio sustancial en la /o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e áloga (p. ej., el mismo tipo de muestra de tejido) del mero de dosis del compuesto, o cierta fecha anterior, y e ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el stra del paciente con respecto a la cantidad de ARNm incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra nte antes de la administración del compuesto o cierto n que el paciente no es sensible al compuesto y que el ra el paciente. La respuesta del paciente se puede oras, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 meses, 12 meses o más después de la administración na forma del mismo como se describe en el presente espués de que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, , 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un describe en el presente documento. La respuesta del e 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50 o 50-100 a (I) o una forma del mismo como se describe en el ervisar durante un periodo de días, semanas, meses o ompuesto, tal como un compuesto de fórmula (I) o una .

iento para supervisar la respuesta de un paciente con una muestra del paciente con AME (p. ej., muestra de ente con AME (p. ej., una muestra de sangre o muestra cebador de SMN directo descrito más adelante (p. ej., en el presente documento (p. ej., SEQ ID NO: 9 o 12) tes aplicables para, p. ej., RT-PCR (p. ej., RT-PCR de n por círculo rodante, en donde la muestra es de o se compuesto (p. ej., un compuesto de fórmula (I) o una ); y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe N1 y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe e SMN1 y/o SMN2, en donde (1) (i) un aumento en la /o el Sm N2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e el mismo tipo de muestra de tejido) del paciente antes de la administración del compuesto o cierto número disminución en la cantidad de ARNm que se transcribe SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con respe SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y muestra de tejido) del paciente antes de la administraci cierta fecha anterior, indican que el paciente es se beneficioso y/o de valor terapéutico para el paciente; cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen S la muestra del paciente con respecto a la cantidad de A incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muest paciente antes de la administración del compuesto o ci (ii) ningún cambio o ningún cambio sustancial en la cant SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en l que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 análoga (p. ej., el mismo tipo de muestra de tejido) del número de dosis del compuesto, o cierta fecha anterior, compuesto no es beneficioso y/o de valor terapéuti supervisar 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 me de un compuesto, tal como un compuesto de fórmula documento. La respuesta del paciente se puede superv 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo co paciente se puede supervisar después de la administra dosis de un compuesto, tal como un compuesto de f presente documento. La respuesta del paciente se pue años durante o después de la administración continua d forma del mismo como se describe en el presente docu

En el presente documento también se describe un pro AME a un compuesto, que comprende: (a) administrar una muestra (p. ej., muestra de sangre o muestra de SMN directo descrito más adelante (p. ej., SEQ ID N presente documento (p. ej., SEQ ID NO: 9 o 12) y/o u aplicables para, p. ej., RT-PCR (p. ej., RT-PCR de punt círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que exón 7 de SMN1 y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, en donde (1) (i) un au gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen S una muestra análoga (p. ej., del mismo tipo de mue compuesto o cierto número de dosis del compuesto, o ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el S del paciente con respecto a la cantidad de ARNm que el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análog antes de la administración del compuesto o cierto nú que el paciente es sensible al compuesto y que el co para el paciente; y (2) (i) ningún cambio o ningún ca partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 d la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen en una muestra análoga (p. ej., el mismo tipo de mu compuesto o cierto número de dosis del compuesto,

sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con respe SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en un del paciente antes de la administración del compuest anterior, indican que el paciente no es sensible al co terapéutico para el paciente. La respuesta del pacient horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, meses, 9 meses, 12 meses o más después de la a fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en supervisar después de que el paciente ha recibido 1, 2, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal co se describe en el presente documento. La respuesta de de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50 o 50-10 (I) o una forma del mismo como se describe en el sis del compuesto, o cierta fecha anterior, y (ii) una tir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen N2 en una muestra análoga (p. ej., del mismo tipo de compuesto o cierto número de dosis del compuesto, o al compuesto y que el compuesto puede ser o es (i) ningún cambio o ningún cambio sustancial en la /o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e áloga (p. ej., el mismo tipo de muestra de tejido) del mero de dosis del compuesto, o cierta fecha anterior, y e ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o el stra del paciente con respecto a la cantidad de ARNm incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra nte antes de la administración del compuesto o cierto n que el paciente no es sensible al compuesto y que el ra el paciente. La respuesta del paciente se puede oras, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 meses, 12 meses o más después de la administración na forma del mismo como se describe en el presente espués de que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, , 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un describe en el presente documento. La respuesta del e 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50 o 50-100 a (I) o una forma del mismo como se describe en el ervisar durante un periodo de días, semanas, meses o ompuesto, tal como un compuesto de fórmula (I) o una .

iento para supervisar la respuesta de un paciente con puesto a un paciente con AME; (b) poner en contacto ) obtenida o derivada del paciente con un cebador de o 13) y/o un cebador de SMN inverso descrito en el nda de SMN (SEQ ID NO: 10) junto con componentes l y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o amplificación por nscribe a partir del gen s MN1 y/o el SMN2 e incluye el nscribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del SMN2 en la muestra del paciente con respecto a la /o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en e tejido) del paciente antes de la administración del fecha anterior, y (ii) una disminución en la cantidad de no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra scribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye ej., del mismo tipo de muestra de tejido) del paciente e dosis del compuesto, o cierta fecha anterior, indican to puede ser o es beneficioso y/o de valor terapéutico ustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a 1 y/o SMN2 en la muestra del paciente con respecto a 1 y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 de tejido) del paciente antes de la administración del fecha anterior, y (ii) ningún cambio o ningún cambio r del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen stra análoga (p. ej., el mismo tipo de muestra de tejido) ierto número de dosis del compuesto, o cierta fecha to y que el compuesto no es beneficioso y/o de valor uede supervisar 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 , 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 tración de un compuesto, tal como un compuesto de sente documento. La respuesta del paciente se puede 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo como ente se puede supervisar después de la administración is de un compuesto, tal como un compuesto de fórmula nte documento. La respuesta del paciente se puede supervisar durante un periodo de días, semanas, meses un compuesto, tal como un compuesto de fórmula (I) documento.

En realizaciones específicas, la AME en un paciente es c SMN1 en ambos cromosomas, que da como resultado un KITS

En el presente documento también se describen kits fa sonda de SMN descrito en el presente documento, en realización, un kit farmacéutico o de ensayo comprende, ej., SEQ ID NO: 2, 9 y/o 12) y/o uno o más cebador instrucciones de uso. Un kit farmacéutico o de ensayo inverso (p. ej., SEQ ID NO: 2, 9 o 12), un cebador de SM uso.

Un kit farmacéutico o de ensayo puede comprender en SEQ ID NO: 2, 9 o 12) en un recipiente, otro cebador de recipiente, e instrucciones de uso.

Componentes aplicables necesarios para una PCR (p.

qPCR) o amplificación por círculo rodante, tales como p en dichos kits. En algunas realizaciones, componentes n kits. Un kit farmacéutico o de ensayo que contiene dicho (i) evaluar si un agente terapéutico (p. ej., un compuesto del exón 7 de SMN1 y/o ^sMⁿ2 en ARNm que se trans cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen SM cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen SM y/o (iii) supervisar la respuesta de un sujeto a un agente t del mismo). El sujeto puede ser un sujeto humano. El s humano puede ser un paciente humano con AME.

Un kit farmacéutico o de ensayo puede comprender SEQ ID NO: 1, en un recipiente, y el cebador inverso recipiente. Estos cebadores pueden usarse en RT-PCR qPCR) o amplificación por círculo rodante para amplifi SMN1 humano o minigén SMN2 humano, tales como l internacional N.° WO 2009/151546 o la publicación de Estos cebadores se pueden usar como sondas en, p. Southern o transferencia de Northern.

Un kit farmacéutico o de ensayo puede comprender el c en la SEQ ID NO: 7, en un recipiente, y el cebador i SEQ ID NO: 9, en otro recipiente. En ciertas realizacione punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o amplif nucleótidos codificados por genes SMN1 y SMN2 hum sondas en, p. ej., ensayos de hibridación, tales como tran Un kit farmacéutico o de ensayo puede comprender el c en la SEQ ID NO: 8, en un recipiente, y el cebador i SEQ ID NO: 9, en otro recipiente. Estos cebadores puede qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o amplificación por círculo ro por el gen SMN2 humano endógeno. Estos cebadore hibridación, tales como transferencia de Southern o transf Un kit farmacéutico o de ensayo puede comprender el c en la SEQ ID NO: 7, en un recipiente, el cebador dir SEQ ID NO: 8, en otro recipiente, y el cebador inverso co 9, en otro recipiente. Estos cebadores pueden usarse en (p. ej., qPCR) o amplificación por círculo rodante para a SMN1 y SMN2 humanos endógenos. Estos cebadore hibridación, tales como transferencia de Southern o transf Un kit farmacéutico o de ensayo puede comprender el c en la SEQ ID NO: 11, en un recipiente, y el cebador i SEQ ID NO: 12, en otro recipiente. Estos cebadores pu RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o amplificación por cí ños durante o después de la administración continua de na forma del mismo como se describe en el presente

ada por una mutación o deleción inactivadora en el gen érdida de la función del gen SMN1.

acéuticos o de ensayo que comprenden un cebador o o o más recipientes, e instrucciones de uso. En una un recipiente, uno o más cebadores de SMN inversos (p. de SMN directos (SEQ ID NO: 1, 7, 8, 11 y/o 13)) e de comprender en un recipiente, un cebador de SMN irecto (SEQ ID NO: 1, 7, 8, 11 o 13)) e instrucciones de

ipientes separados, un cebador de SMN inverso (p. ej., N directo (p. ej., SEQ ID NO: 1, 7, 8, 11 o 13)) en otro

qPCR), RT-PCR (p. ej., RT-PCR de punto final y/o RT-erasa, desoxinucleósido trifosfatos, etc., están incluidos sarios para hibridación pueden estar incluidos en dichos badores pueden usarse en PCR y RT-PCR para, p. ej.,: fórmula (I) o una forma del mismo) mejora la inclusión e a partir del gen SMN1 y/o el S^mN2, (ii) supervisar la y/o el SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 y la y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, péutico (p. ej., un compuesto de fórmula (I) o una forma to humano puede ser un paciente humano. El paciente

cebador directo con la secuencia encontrada en la la secuencia encontrada en la SEQ ID NO: 2, en otro ej., RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR), PCR (p. ej., secuencias de nucleótidos codificados por un minigén escritos en el presente documento o en la publicación citud de patente de Estados Unidos N.° 2011/0086833. , ensayos de hibridación, tales como transferencia de

dor directo con la secuencia de nucleótidos encontrada so con la secuencia de nucleótidos encontrada en la stos cebadores se usan en RT-PCR (p. ej., RT-PCR de ción por círculo rodante para amplificar secuencias de s endógenos. Estos cebadores se pueden usar como rencia de Southern o transferencia de Northern.

dor directo con la secuencia de nucleótidos encontrada so con la secuencia de nucleótidos encontrada en la sarse en RT-PCR (p. ej., RT-PCR de punto final y/o RT-te para amplificar secuencias de nucleótidos codificados e pueden usar como sondas en, p. ej., ensayos de ncia de Northern.

dor directo con la secuencia de nucleótidos encontrada o con la secuencia de nucleótidos encontrada en la secuencia de nucleótidos encontrada en la SEQ ID NO: -PCR (p. ej., RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR), PCR lificar secuencias de nucleótidos codificados por genes e pueden usar como sondas en, p. ej., ensayos de ncia de Northern.

dor directo con la secuencia de nucleótidos encontrada rso con la secuencia de nucleótidos encontrada en la n usarse en RT-PCR (p. ej., RT-PCR de punto final y/o lo rodante para amplificar secuencias de nucleótidos codificados por genes SMN1 y SMN2 humanos endóg ej., ensayos de hibridación, tales como transferencia de Un kit farmacéutico o de ensayo puede comprender el en la SEQ ID NO: 11, en un recipiente, y el cebador SEQ ID NO: 9, en otro recipiente. Estos cebadores pue qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o amplificación por círculo r por genes SMN1 y SMN2 humanos endógenos. Estos de hibridación, tales como transferencia de Southern o tr Un kit farmacéutico o de ensayo puede comprender el en la SEQ ID NO: 13, en un recipiente, y el cebador SEQ ID NO: 12, en otro recipiente. Estos cebadores p RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o amplificación por codificados por genes SMN1 y SMN2 humanos endóg ej., ensayos de hibridación, tales como transferencia de Un kit farmacéutico o de ensayo puede comprender el en la SEQ ID NO: 13, en un recipiente, y el cebador SEQ ID NO: 9, en otro recipiente. Estos cebadores pue qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o amplificación por círculo r por genes SMN1 y SMN2 humanos endógenos. Estos de hibridación, tales como transferencia de Southern o tr Un kit farmacéutico o de ensayo puede comprender el en la SEQ ID NO: 1, en un recipiente, y el cebador SEQ ID NO: 9, en otro recipiente. Estos cebadores pue qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o amplificación por círculo r por genes SMN1 y SMN2 humanos endógenos. Estos de hibridación, tales como transferencia de Southern o tr Un kit farmacéutico o de ensayo puede comprender el en la SEQ ID NO: 1, en un recipiente, y el cebador SEQ ID NO: 12, en otro recipiente. Estos cebadores p RT-qPCR), PCR (p. ej., qPCR) o amplificación por codificados por genes SMN1 y SMN2 humanos endóg ej., ensayos de hibridación, tales como transferencia de Un kit farmacéutico o de ensayo puede comprender un SEQ ID NO: 3 o 10), en un recipiente. La sonda pued transferencia de Southern o transferencia de Northern.

qPCR. Componentes necesarios para una PCR (p. ej., o amplificación por círculo rodante, tales como polime estar incluidos en dichos kits. Componentes necesarios Un kit farmacéutico o de ensayo puede comprender un recipiente, un cebador de SMN directo (p. ej., SEQ ID (p. ej., SEQ ID NO: 3 o 10) en otro recipiente, e inst comprender uno o más cebadores de SMN inversos ( cebadores de SMN directos (p. ej., SEQ ID NO: 1, 7, 8, (p. ej., SEQ ID NO: 3 y/o 10) en otro recipiente, e instruc Componentes necesarios para realizar una PCR,

polimerasa, desoxinucleósido trifosfatos, etc., pueden e que contiene dichas sondas y/o cebadores puede usar terapéutico (p. ej., un compuesto de fórmula (I) o una fo SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen SM transcribe a partir del gen SMN1 y/o el SMN2 e incluye del gen SMN1 y/o el SMN2 y no incluye el exón 7 de S un agente terapéutico (p. ej., un compuesto de fórmul humano. El sujeto humano puede ser un paciente hum AME.

En el presente documento se describe un kit farmacéuti del mismo, en un recipiente, e instrucciones de uso del describe un kit farmacéutico que comprende una co fórmula (I) o una forma del mismo y un portador, excipie . Estos cebadores se pueden usar como sondas en, p. thern o transferencia de Northern.

dor directo con la secuencia de nucleótidos encontrada rso con la secuencia de nucleótidos encontrada en la sarse en RT-PCR (p. ej., RT-PCR de punto final y/o RT-te para amplificar secuencias de nucleótidos codificados dores se pueden usar como sondas en, p. ej., ensayos ferencia de Northern.

dor directo con la secuencia de nucleótidos encontrada rso con la secuencia de nucleótidos encontrada en la n usarse en RT-PCR (p. ej., RT-PCR de punto final y/o lo rodante para amplificar secuencias de nucleótidos . Estos cebadores se pueden usar como sondas en, p. thern o transferencia de Northern.

nda de SMN descrita en el presente documento (p. ej., arse en, p. ej., un ensayo de hibridación, tal como una na realización específica, la sonda se usa en RT-qPCR o ), RT-PCR (p. ej., RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , desoxinucleósido trifosfatos, cebadores, etc., pueden hibridación pueden estar incluidos en dichos kits.

dor de SMN inverso (p. ej., SEQ ID NO: 2, 9 o 12) en un , 7, 8, 11 o 13) en otro recipiente, y una sonda de SMN iones de uso. Un kit farmacéutico o de ensayo puede , SEQ ID NO: 2, 9 y/o 12) en un recipiente, uno o más y/o 13) en otro recipiente, y una o más sondas de SMN es de uso.

CR o amplificación por círculo rodante, tales como incluidos en dichos kits. Un kit farmacéutico o de ensayo n PCR y RT-PCR para, p. ej.,: (i) evaluar si un agente del mismo) mejora la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o /o el SMN2, (ii) supervisar la cantidad de ARNm que se xón 7 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir y/o SMN2, y/o (iii) supervisar la respuesta de un sujeto a o una forma del mismo). El sujeto puede ser un sujeto El paciente humano puede ser un paciente humano con

ue comprende un compuesto de fórmula (I) o una forma puesto o forma del mismo. En el presente documento se sición farmacéutica que comprende un compuesto de diluyente farmacéuticamente aceptable, e instrucciones de uso. En el presente documento también se descri farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de u portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente ace explican uno, dos o más de los siguientes: la dosis, la v efectos secundarios de la administración de un compue sujeto puede ser un sujeto humano. El sujeto humano p ser un paciente humano con AME.

Como se describe en el presente documento, procedimi (IIa1) o una forma de los mismos como se describen e metodología sintética estándar bien conocida. Muchos d o, cuando no están disponibles, pueden prepararse us técnicas conocidas por los expertos en la técnica.

documento comprenden múltiples etapas de reacción, c puede llevarse a cabo con o sin ninguna etapa o etapas etapas de reacción individuales de los esquemas sintétic de forma aislada.

MÉTODOS SINTÉTICOS GENERALES

Esquema A

Los compuestos de fórmula (I), en donde R2 es un siste bicíclico, pueden prepararse como se describe en el Esq n kit farmacéutico que comprende una composición mpuesto de fórmula (I) o una forma del mismo y un le, e instrucciones de uso. Las instrucciones de uso e administración, la frecuencia de administración y los de fórmula (I) o una forma del mismo a un sujeto. El e ser un paciente humano. El paciente humano puede

s generales para preparar los compuestos de fórmula presente documento están disponibles mediante una materiales de partida están disponibles en el mercado las rutas que se describen a continuación utilizando esquemas sintéticos proporcionados en el presente una de las cuales está destinada a ser independiente y riores o posteriores. En otras palabras, cada una de las roporcionados en el presente documento se contempla

de anillo arilo, heterociclilo o heteroarilo monocíclico o a A a continuación.

Metilcetona, Compuesto A1 se hace reaccionar con carb 4 y similares) en presencia de una base (tal como NaH similares) para proporcionar el Compuesto A3. Como alt de ácido acético, Compuesto A2a (donde Ry es alquilo similares) en un disolvente adecuado (tal como THF y si A3 se hace reaccionar adicionalmente en presencia de ácido (tal como p-TsOH y similares) para proporcionar a El Compuesto A3 o el Compuesto A4 se hace reacci grupos reactivos, que pueden usarse para proporciona haciendo reaccionar materiales de partida adecuados c conocidas por un experto en la técnica) en presencia de adecuado (tal como DMA y similares) para dar el Compu

Esquema B

Los compuestos de fórmula (I), en donde R2 es un sistem pueden prepararse como se describe en el Esquema B a o de dialquilo, Compuesto Ala (donde Rx es alquilo Ciimilares) en un disolvente adecuado (tal como THF y iva, éster, Compuesto A2 se hace reaccionar con éster similares) en presencia de una base (tal como LDA y es) para proporcionar el Compuesto A3. El Compuesto lcohol (tal como MeOH y similares) y un catalizador de l, Compuesto A4 (donde Rz es alquilo C1-4 y similares).

con el Compuesto A5 (donde X representa diversos a pluralidad de sustituyentes del grupo funcional R1 l Compuesto A5 o el Compuesto A6 usando técnicas cido (tal como PPA, p-TsOH y similares) y un disolvente A6.

anillo heterociclilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico, tinuación.

El Compuesto B1 se hace reaccionar con el Compu opcionalmente sustituido (en donde el término «Het» se r a, 2-aminopiridina, 2-aminopirimidina, 2-aminopirazi aminopirimidina y similares), en un disolvente adecu Compuesto B3. El Compuesto B3 se hace reaccionar alquilo C1-4 y similares) en presencia de una base (tal c THF y similares) para dar el Compuesto B4. El Com presencia de un ácido (tal como PPA, p-TsOH y similares dar el Compuesto B5.

Esquema C

Los compuestos de fórmula (I), en donde R2 es un sis prepararse como se describe en el Esquema C a continu o B2, un sistema de anillo heterociclilo o heteroarilo ere a un resto de tipo amidina tal como, pero sin limitarse 3-aminopiridazina, 2-aminotiazol, 4-aminotiazol, 4 (tal como MeOH y similares) para proporcionar el éster de ácido acético, Compuesto A2a (donde Ry es o LDA y similares) en un disolvente adecuado (tal como sto B4 se hace reaccionar con el Compuesto A5 en un disolvente adecuado (tal como DMA y similares) para

a de anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico, pueden ión.

Un 2,4-diéster pirazol, Compuesto C1 se hace reaccion una base (tal como K2CO3 y similares) y un disolven Compuesto C3. El Compuesto C3 se trata con acetato similares) para proporcionar el Compuesto C4. El Comp similares) para proporcionar el Compuesto C5. El Com (donde Z es B(OH)2 y Rz es alquilo C1-4 y similares) o un denominado bis(pinacolato)diboro y Rz es alquilo C1-Pd(dppf)Cl2 y similares) y una base (tal como K2CO3 con una a-cloro cetona, Compuesto C2 en presencia de adecuado (tal como acetona y similares) para dar el amonio en un disolvente adecuado (tal como AcOH y to C4 se trata con un reactivo clorador (tal como POCh y sto C5 se hace reaccionar con un ácido alquilborónico ter del ácido alquilborónico (donde Z es B2(pin)2 también similares) en presencia de un catalizador (tal como imilares) en un disolvente adecuado (tal como DMF y similares), experimentando acoplamiento cruzado de Su reaccionar con éster de ácido acético, Compuesto A2a base (tal como LDA y similares) en un disolvente adecua Compuesto C7 se hace reaccionar con el Compuesto similares) y un disolvente adecuado para dar el Compues Esquema D

Los compuestos de fórmula (I), en donde R2 es un si pueden prepararse como se describe en el Esquema D para dar el Compuesto C6. El Compuesto C6 se hace de Ry es alquilo C1-4 y similares) en presencia de una al como THF y similares) para dar el Compuesto C7. El en presencia de un ácido (tal como p-TsOH, PPTs y 8.

a de anillo arilo, o heteroarilo monocíclico o bicíclico, tinuación.

El Compuesto A5 se hace reaccionar con éster mal triclorofenilo y similares) para dar el Compuesto D2. El POCl3 y similares) para proporcionar el Compuesto alquilborónico sustituido por R2 (donde Z es B(OH)2) o donde R2 es arilo o heteroarilo, en presencia de un cat como K2CO3 y similares) en un disolvente adecuado ( cruzado de Suzuki para dar el Compuesto A6.

Esquema E

Los compuestos de fórmula (I), en donde R2 es un sis prepararse como se describe en el Esquema E a continu o, Compuesto D1 (donde Rw es alquilo C1-4, 2,4,6-puesto D2 se trata con un reactivo clorador (tal como El Compuesto D3 se hace reaccionar con un ácido ster del ácido alquilborónico (donde Z es B2(pin)2), en dor (tal como Pd(dppf)Cb y similares) y una base (tal omo DMF y similares), experimentando acoplamiento

de anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico, pueden n.

El Compuesto E1 se hace reaccionar con el Compuesto similares) y una base (tal como K2CO3 y similares) experimentando acoplamiento cruzado de Suzuki para d con el Compuesto C2 en un disolvente adecuado (tal co

Esquema F

Los compuestos de fórmula (I), en donde R2 es un sis en presencia de un catalizador (tal como Pd(dppf)Ch y n disolvente adecuado (tal como DMF y similares), l Compuesto E2. El Compuesto E2 se hace reaccionar MSO y similares) para dar el Compuesto E3.

de anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico, pueden prepararse como se describe en el Esquema F a continu n.

Una 2-aminopiridina opcionalmente sustituida, Compuest como Br2 y NBS y similares) para proporcionar el Co Compuesto C2 en un disolvente adecuado (tal como DM F3 se hace reaccionar con el Compuesto F3a en prese una base (tal como KOAc y similares) en un disolvente ad el Compuesto F4. El Compuesto F4 se hace reaccionar como Pd(dppf)Cl2 y similares) y una base (tal como K2C similares), experimentando acoplamiento cruzado de Suz

Esquema G

Los compuestos de fórmula (I), en donde R2 es un sist prepararse como se describe en el Esquema G a continu 1 se hace reaccionar con un reactivo de bromación (tal esto F2. El Compuesto F2 se hace reaccionar con el y similares) para dar el Compuesto F3. El Compuesto de un catalizador (tal como Pd(dppf)Ch y similares) y ado (tal como acetonitrilo y similares) para proporcionar n el Compuesto D3 en presencia de un catalizador (tal similares) en un disolvente adecuado (tal como DMF y para dar el Compuesto F5.

a de anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico, pueden n.

Un azol opcionalmente sustituido, Compuesto G1 (en don opcionalmente contiene además uno, dos o tres miembr valencias disponibles) se hace reaccionar con el Comp similares) para proporcionar el Compuesto G2.

Esquema H

Los compuestos de fórmula (I), en donde R2 es un siste bicíclico, pueden prepararse como se describe en el Esq el término «Het» se refiere al sistema de anillo azol que e anillo de nitrógeno adicionales donde lo permitan las sto D3 en un disolvente adecuado (tal como DMSO y

de anillo arilo, heterociclilo o heteroarilo monocíclico o a H a continuación.

El Compuesto H1 (donde R2 es un sistema de anillo arilo, reaccionar con reactivo de Bredereck, Compuesto H2 (o Compuesto H3 se hace reaccionar con el Compuesto pueden usarse para proporcionar una pluralidad de s materiales de partida adecuados con el Compuesto H experto en la técnica) para proporcionar el Compuesto H5 eterociclilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico) se hace MF-DMA y similares) para formar el Compuesto H3. El (donde X representa diversos grupos reactivos, que ituyentes del grupo funcional R1 haciendo reaccionar el Compuesto H5 usando técnicas conocidas por un Esquema I

Los compuestos de fórmula (I), en donde R2 es un si pueden prepararse como se describe en el Esquema I a ma de anillo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico, ntinuación.

El Compuesto D3 (donde X es bromo y similares) se ha (donde Z es B(OH)2) o un éster del ácido alquilborónico arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico y similares, similares) y una base (tal como K2CO3 y similares) experimentando acoplamiento cruzado de Suzuki para reaccionar con R1-H (en donde R1 contiene un grupo adecuado (tal como DMSO y similares) para proporciona

El Compuesto I1 también se puede hacer reaccionar B(OH)2) o un éster del ácido alquilborónico (donde Z es Pd(dppf)Cl2 y similares) y una base (tal como K2CO3 similares) experimentando acoplamiento de Suzuki para

Como alternativa, el Compuesto D3 (donde X es bromo R1 contiene un grupo amino o hidroxilo nucleófilo y similares) para proporcionar el Compuesto 12. El Com sustituido por R2 (donde Z es B(OH)2) o un éster del áci catalizador (tal como Pd(dppf)Ch y similares) y una base como DMF y similares), experimentando acoplamiento cr

Esquema J

Los compuestos de fórmula (I), en donde R2 es un sist bicíclico, pueden prepararse como se describe en el Esq reaccionar con un ácido alquilborónico sustituido por R2 nde Z es B2(pin)2), en donde R2 es un sistema de anillo presencia de un catalizador (tal como Pd(dppf)Cl2 y un disolvente adecuado (tal como DMF y similares), oporcionar el Compuesto I1. El Compuesto I1 se hace ino o hidroxilo nucleófilo y similares) en un disolvente l Compuesto 13.

un ácido alquilborónico sustituido por R1 (donde Z es pin)2) en presencia de un catalizador de paladio (tal como imilares) en un disolvente adecuado (tal como DMF y porcionar el Compuesto 13.

imilares) puede hacerse reaccionar con R1-H (en donde ilares) en un disolvente adecuado (tal como DMSO y esto I2 se hace reaccionar con un ácido alquilborónico alquilborónico (donde Z es B2(pin)2) en presencia de un l como K2CO3 y similares) en un disolvente adecuado (tal do de Suzuki para dar el Compuesto 13.

a de anillo arilo, heterociclilo o heteroarilo monocíclico o ma J a continuación.

El Compuesto J1 (donde R2 es un sistema de anillo aril reaccionar con éster malónico, Compuesto D1 en pres ácido de Lewis (tal como MgCb y similares) y un disolve el Compuesto J2. El Compuesto J2 se trata con un rea una base (tal como base de Hünig y similares) para prop

El Compuesto J3 se hace reaccionar con el Compues pueden usarse para proporcionar una pluralidad de eterociclilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico) se hace ia de una base (tal como TEA o DIEA y similares), un adecuado (tal como ACN y similares) para proporcionar o clorador (tal como POCb y similares) en presencia de ionar el Compuesto J3.

J4 (donde X representa diversos grupos reactivos, que tituyentes del grupo funcional R1 haciendo reaccionar materiales de partida adecuados con el Compuesto conocidas por un experto en la técnica) en presenci adecuado (tal como DMF y similares) para dar el Comp pueden hidrolizarse y descarboxilarse en condiciones á (tal como agua y similares) para dar el Compuesto J6.

el Compuesto J5 o el Compuesto J6 usando técnicas e una base (tal como NaH y similares) y un disolvente sto J5. Los grupos de éster carboxílico del Compuesto J5 as (tal como TFA y similares) en un disolvente adecuado

El Compuesto J7 (donde X representa diversos gru pluralidad de sustituyentes del grupo funcional R1 ha Compuesto J7, el Compuesto J8 o el Compuesto J4 hace reaccionar con diéster malónico, Compuesto D1 catalizador metálico (tal como CuI y similares) y un liga un disolvente adecuado (tal como 1,4-dioxano y similar carboxílico del Compuesto J8 pueden hidrolizarse us disolvente adecuado (tal como MeOH y agua y similar ácido (tal como HCl y similares) en un disolvente adecu

EJEMPLOS SINTÉTICOS ESPECÍFICOS

Para describir con más detalle y ayudar a comprender, más completamente el alcance de los compuestos de como limitantes específicamente de su alcance. Se c presente documento que ahora pueden conocerse o de del alcance de un experto en la técnica, están dentr presente documento y se reivindica en lo sucesivo. Es Los expertos en la técnica entenderán que las técnicas las describen los expertos en la técnica, que funcionan preferidos para la puesta en práctica de la misma. Si deberían, a la luz de la presente descripción, apreciar q específicos que se describen y todavía obtener un re alcance de la presente descripción.

Con excepción de los siguientes ejemplos de los com todos los números que expresan cantidades de ingred usados en la memoria descriptiva y las reivindicaci «aproximadamente». Por consiguiente, todos estos dependiendo de las propiedades deseadas que se b condiciones experimentales variables. Por lo tanto experimental, el término «aproximadamente» en el con los datos proporcionados que puede variar según una d experimentales proporcionados, los datos resultantes datos de manera coherente, sin pérdida de cifras sign aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance interpretarse a la luz del número de dígitos significativ técnica.

Aunque los intervalos numéricos y los parámetros que aproximaciones, los valores numéricos establecidos e con la mayor precisión posible. Sin embargo, cualquier resultan necesariamente de la desviación estándar enc

EJEMPLOS DE COMPUESTOS

Como se usaron anteriormente, y en toda la presente menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes reactivos, que pueden usarse para proporcionar una ndo reaccionar materiales de partida adecuados con el ndo técnicas conocidas por un experto en la técnica) se presencia de una base (tal como Cs2CO3 y similares), un (tal como ácido 2-nicotínico y similares) en presencia de ) para dar el diéster, Compuesto J8. Los grupos de éster o una base (tal como NaOH y similares) en un sistema , a continuación descarboxilarse y acidificarse usando un (tal como agua y similares) para dar el Compuesto J4.

siguientes ejemplos no limitantes se ofrecen para ilustrar itos en el presente documento y no deben interpretarse sidera que dichas variaciones de los compuestos en el rollarse posteriormente, cuya determinación estaría dentro el alcance de los compuestos como se describe en el ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos. scritas en estos ejemplos representan técnicas, tal como en en la práctica sintética y, por tanto, constituyen modos mbargo, debe apreciarse que los expertos en la técnica pueden realizarse muchos cambios en los procedimientos ado del mismo tipo o similar sin apartarse del espíritu y

stos incorporados, a menos que se indique lo contrario, tes, condiciones de reacción, datos experimentales, etc., s deben entenderse como modificados por el término meros representan aproximaciones que pueden variar a obtener mediante una reacción o como resultado de dentro de un intervalo esperado de reproducibilidad to de los datos resultantes, se refiere a un intervalo para iación estándar de la media. Además, para los resultados pueden redondear al alza o a la baja para presentar los ativas. Como mínimo, y no como un intento de limitar la e las reivindicaciones, cada parámetro numérico debe las técnicas de redondeo usadas por los expertos en la

ablecen el amplio alcance de la presente descripción son s ejemplos que se presentan a continuación se notifican lor numérico contiene inherentemente ciertos errores que ada en sus respectivas mediciones de prueba.

cripción, se entenderá que las siguientes abreviaturas, a nificados:

Abreviatura Significad 5 calentamie AcOH o HOAc ácido acéti AC2O anhídrido Ar argón

ACN acetonitrilo BINAP 2,2'-bis(dif B(OiPr)a borato de t Boc terc-butoxi BoC2O dicarbonat BuOH n-butanol °C grados Ce CDI 1,1-carbon (CHO)n 0 (HCHO)n paraformal d/h/hr/hrs/min/s día (d)/hor DavePhos 2-diciclohe DCE 1,2-dicloro DCM dicloromet DIAD azodicarb DIEAo DIPEA N,N-diisop DMA dimetilacet DMAP 4-(dimetila DME 1,2-dimeto DMF dimetilfor DMSO dimetilsulf EDC o EDCI clorhidrato EtOAc acetato de EtOH etanol

Et2O éter dietílic HCOH formaldehí iPrI yodopropa JohnPhos (2-bifenil)-KOAc acetato de LAH hidruro de LC/MS, LCMS o LC-MS cromatogr LDA diisopropil (química) 0 deleción (biología)

tico

lfosfino)-1,1'-binaftaleno

opropilo

rbonilo

e di-terc-butilo

rados

iimidazol o N,N'-carbonildiimidazol

hído

h, hr o hrs)/minuto (min)/ segundo (s)

osfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo

no

o (CH2Cl2)

ato de diisopropilo

iletilamina

ida

o)piridina

tano

ida

o

W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida ilo

-butilfosfina

tasio

o y aluminio

de líquidos, espectrometría de masas

ina de litio

LiHMDS o LHMDS bis(trimetilsil MeOH metanol

Mel yodometano Me-THF 2-metiltetra Me2Zn dimetilzinc MnO2 dióxido de MS espectrosco NaH hidruro de s NaHS hidrosulfuro NaHMDS bis(trimetilsil Nal yoduro de s NaOAc acetato de s NaOMe metóxido de NBS N-bromosuc NMP N-metilpirrol RMN resonancia o/n durante una Pd paladio

Pd/C paladio sobr Pd(dba)2 bis(dibencili Pd2(dba)3 o Pd2dba3 tris(dibencili PdCl2(PhCN)2 trans-bis(be PdCl2(dppf), PdCl2dppf o [1,1'-bis(dife Pd(dppf)Cl2

Pd(OAc)2 acetato de Pd(PPh3)4o Pd(Ph3P)4 tetrakis(trife Pd(PPh3)2Cl2, PdCl2(PPh3)2 o dicloruro de PdCl2(Ph3P)2

PHBU3BF4 o ÍBU3PHBF4 tetrafluorob Phl yodobencen PhI(OTFA)2 [bis(trifluoro PhMe tolueno

Ph-NTf2 o PhNTf2 N-fenil tr bis(trifluoro POCl3 cloruro de f PPh3 trifenilfosfin PPA ácido polifo mida de litio

ofurano

ganeso

de masas

o

sodio

mida de sodio o hexametildisilazida de sodio o

io

dio

imida

na

gnética nuclear

che

arbono

oacetona)paladio

oacetona)dipaladio (0)

nitrilo)dicloropaladio (II)

fosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)

dio (II)

osfina)paladio (0)

(trifenilfosfina)paladio (II)

to de tri-terc-butilfosfonio

toxi)yodo]benceno

ida, también denominada N-fenilanosulfonimida)

rilo

ico

PPTs p-toluenosul Psi presión en li PyBOP hexafluorofo iloxi)tripirroli ta temperatura S-Phos, SPhos o Sphos 2-diciclohexi T3P anhídrido pr TEA, Et3N o NEt3 trietilamina Tf2O anhídrido trí TFA ácido trifluor THF tetrahidrofur TLC cromatograf TMS trimetilsilano TMSCl trimetilcloro TMSOK trimetilsilano t-Bu terc-butilo

TsOH, p-TsOH o pTSA ácido tosílic xantphos 4,5-bis(difen

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 72

ato de piridinio

s por pulgada cuadrada

to de (benzotriazol-1-ofosfonio

biente

sfino-2',6'-dimetoxibifenilo

ilfosfónico

o

cético

o

en capa fina

no o cloruro de trimetilsililo

o de potasio

ácido p-toluenosulfónico

sfino)-9,9-dimetilxanteno

Etapa A: se disolvió 3'-fluoro-4'-metoxiacetofenona (336 carbonato de dimetilo (0,42 ml, 5 mmol) e hidruro de so secuencialmente. La mezcla se calentó a 60 °C durante de sodio restante se inactivó con HCl acuoso 1 N (20 ml) se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se g, 2 mmol) en THF (4 ml). A la solución se le añadieron (200 mg, 5 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) minutos. Después de enfriar la mezcla a 0 °C, el hidruro a mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica ó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se eluyó de gel de sílice con EtOAc (25 %) en hexanos, como un aceite de color amarillo pálido (405 mg, 89 % (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,1 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 11,7 Hz, 3,78 (3H, s).

Etapa B: se disolvió 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-oxopro añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (17 m (0,30 ml, 2,7 mmol). La solución se agitó a 60 °C dur nitrógeno proporcionando 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3,3-500 MHz): 67,18-7,15 (3H, m), 3,85 (3H, s), 3,38 (3H, s

Etapa C: al material en bruto (1,8 mmol) de la etapa B mezcla se calentó sola a 160 °C durante 1 hora para a]pirimidin-4-ona (475 mg, 92 %). MS m/z 289,2 [M+H]+ = 12,5 Hz, 2,2 Hz), 7,90 (1H, d, 8,5 Hz), 7,88 (1H, m) (3H, s).

Etapa D: 7-fluoro-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4H-pirido[1 piperazina (430 mg, 3,5 mmol) en dimetilacetamida ( continuación se cromatografió sobre gel de sílice, eluy compuesto del título se obtuvo como un polvo de colo [M+H]+; 1H RMN (DMSO-^6, 500 MHz): 68,20 (1H, d, J (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,93 (1H, s), 3,13 (4H, m), 2,90 (3H,

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 1 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 239

o 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-oxopropanoato de metilo m/z 227,2 [M+H]+; 1H RMN (CDCl3, 500 MHz): 67,76 Hz), 7,04 (1H, t, J = 8,4 Hz), 3,99 (3H, s), 3,97 (2H, s),

to de metilo (405 mg, 1,8mmol) en metanol (1 ml). Se 9 mmol) a la solución, seguido por trimetilortoformiato hora. Los volátiles se retiraron con una corriente de oxipropanoato de metilo en bruto. 1H RMN (DMSO-CÍ6, (6H, s), 2,98 (2H, s).

añadió 5-fluoropiridin-2-amina (213 mg, 1,9 mmol). La rcionar 7-fluoro-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4H-pirido[1,2-MN (CDCh, 500 MHz): 68,99 (1H, m), 7,92 (1H, dd, J (1H, m), 7,10 (1H, t, J = 8,5 Hz), 6,85 (1H, s), 3,99

irimidin-4-ona (200 mg, 0,7 mmol) se combinó con ). La mezcla se agitó a 150 °C durante 0,5 horas, a con MeOH del 0 % al 8 % (NH3 al 3 %) en CH2G 2. El arillo (175 mg, 71 %). PdF. 191-195 °C; MS m/z 355,0 Hz), 8,07-8,02 (3H, m), 7,67 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,28 8 (4H, m), 2,34 (1H, s a).

dicionales descritos en el presente documento pueden es de partida, reactivos y condiciones de reacción

Etapa A: una mezcla de 7-bromo-2-(3-fluoro-4-metoxif (metilamino)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butil diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (SPhos, 78 dimetoxietano (DME, 2,0 ml) se agitó en una atmósfera se diluyó a continuación con CH2Ch/MeOH (9:1) y se fi La purificación por cromatografía en gel de sílice (acet éter, produjo 3-((2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-oxo-4H-piri (R)-terc-butilo (132 mg, 39 %) como un sólido de color t

Etapa B: una solución de 3-((2-(3-fluoro-4-metoxifenil) carboxilato de (R)-terc-butilo (130 mg, 0,28 mmol) en C durante 30 minutos. La mezcla se vertió en solución d (9:1). La capa orgánica se concentró al vacío.

H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (250 mg, 0,72 mmol), 3-0 mg, 0,90 mmol), Pd2dba3 (61 mg, 0,065 mmol), 0,19 mmol), Cs2CO3 (500 mg, 1,53 mmol) y 1,2 rgón a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción ara retirar los sólidos. El filtrado se concentró al vacío. l 10 % al 20 % en CH2G 2), seguida por un lavado con -a]pirimidin-7-il)(metil)amino)pirrolidina-1-carboxilato de . MS m/z 469,0 [M+H]+.

-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)(metil)amino)pirrolidina-1-(2,0 ml) y TFA (500 ^l) se agitó a temperatura ambiente H 1 N (50 ml). El producto se extrajo en CH2Ch/EtOH purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 9/1/0,1) produjo (R)-2-(3-flu a]pirimidin-4-ona (82 mg, 79 %) como un sólido de color Etapa C: una mezcla de (R)-2-(3-fluoro-4-metoxifeni (45 mg, 0,12 mmol), DCE (500 |l), formaldehído (37 % agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La K2CO3, y el producto del título se extrajo en CH2Cl2. cromatografía en gel de sílice (MeOH al 10 % en CH2 sólido de color blanquecino. PdF. 143-149 °C; MS m/z 3 = 3 Hz), 8,0-8,1 (m, 3H), 7,69 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,29 2,93 (3H, s), 2,81 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,49 (m, 1H, 1H).

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compues prepararse según el ejemplo 2 sustituyendo los ma apropiados.

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 6

-metoxifenil)-7-(metil(pirrolidin-3-il)amino)-4H-pirido[1,2-illo. MS m/z 369,1 [M+H]+.

metil(pirrolidin-3-il)amino)-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona en H2O, 200 |l) y NaBH(OAc)3 (85 mg, 0,40 mmol) se cla de reacción se añadió a una solución acuosa de pa orgánica se concentró al vacío. La purificación por rodujo el compuesto del título (39 mg, 85 %) como un [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe): 68,13 (d, 1H, J , J = 9,0 Hz), 6,90 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), do por DMSO-cfe), 2,20 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,76 (m,

Etapa A: una mezcla de 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxopro (0,897 g, 8,0 mmol) y p-TsOH (152 mg, 0,8 mmol) se solidificó. Después de 1 hora, la mezcla se enfrió a t dimetoxifenil)-7-fluoro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona co [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe): 68,92 (1H, dd, 7,77 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,06 (1 Etapa B: una mezcla de 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-fluoro-4 (1,29 g, 15 mmol) y DIEA (1,3 ml, 7,5 mmol) en DMS volátiles se retiraron y el residuo se lavó con MeCN par (1,674 g, 91 %). PdF. 182-184 °C; MS m/z 367,5 [M+H] 8,04 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 9,8 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 2,1 7,07 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,93 (1H, s), 3,87 (3H, s), 3,83 Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 3 sustituyendo los ma apropiados.

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 1

to de etilo (2,02 g, 8,0 mmol), 2-amino-5-fluoropiridina tó a 150 °C. La mezcla se fundió y a continuación se ratura ambiente y se lavó con MeCN para dar 2-(3,4-sólido de color amarillo (1,356 g, 56 %). MS m/z 367,5 2,9 Hz, 4,8 Hz), 8,11-8,07 (1H, m), 7,85-7,82 (1H, m), 6,93 (1H, s), 3,88 (3H, s), 3,84 (3H, s).

ido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1,50 g, 5,0 mmol), piperazina ml) se calentó a 120 °C. Después de 15 horas, los el compuesto del título como un sólido de color amarillo RMN (500 MHz, DMSO-cfe): 68,20 (1H, d, J = 2,7 Hz), ,5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 9,7 Hz), s), 3,12 (4H, m), 2,88 (4H, m).

adicionales descritos en el presente documento pueden es de partida, reactivos y condiciones de reacción

Etapa A: una mezcla de 3-(3-metoxifenil)-3-oxopropanoat (1,12 g, 10,0 mmol) en PPA (~5 g) se calentó a 120 °C. D enfrió a temperatura ambiente y se trató con agua con hi dar 2-(4-metoxifenil)-7-fluoro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on 65 %). MS m/z 271,2 [M+H]+.

Etapa B: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 3, eta ona (81 mg, 0,3 mmol) y piperazina (129 mg, 1,5 mmol) sólido de color amarillo (66 mg, 66 %). PdF. 182-184 °C; 8,20 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,16 (2H, dd, J = 2,0 Hz, 7,0 Hz), 7,05 (2H, d, J = 1,9 Hz, 7,0 Hz), 6,86 (1H, s), 3,83 (3H, s), Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compuesto prepararse según el ejemplo 4 sustituyendo los mate apropiados.

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 81 y el Comp 82

e etilo (2,68 ml, 14,0 mmol) y 2-amino-5-fluoropiridina ués de 0,5 horas, la mezcla de color púrpura oscuro se El precipitado se filtró, se lavó con agua y MeCN para omo un sólido de color ligeramente amarillo (1,758 g,

B, 7-fluoro-2-(4-metoxifenil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-DMSO (1 ml) dieron el compuesto del título como un S m/z 337,3 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 6 5 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 9,7 Hz), 7,67 (1H, d, J = 9,7 Hz), 12 (4H, m), 2,87 (4H, m).

dicionales descritos en el presente documento pueden les de partida, reactivos y condiciones de reacción

Etapa A: a una solución de 4-metoxi-3-(trifluorometoxi)b añadió reactivo de Jone (5 ml). Después de agitar a te (2 ml) y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró, se secaron y se concentraron para dar ácido 4-metoxi-3-(t (1,02 g, 96 %), MS m/z 235,2 [M-H]-.

Etapa B: a una solución de ácido 4-metoxi-3-(trifluorome zaldehído (1,0 g, 4,5 mmol) en acetona (30 ml) se le ratura ambiente durante 15 horas, se añadió metanol lvió en EtOAc y se lavó con agua. Los orgánicos se orometoxi)-benzoico como un sólido de color blanco

i)benzoico (1,02 g, 4,32 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (5 ml). Después de llevar a cloruro de 4-metoxi-3-(trifluorometoxi)-benzoílo. El cloru 0 °C. Se añadieron diisopropiletilamina (1,56 ml, 9,0 m de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, l concentraron y se cromatografiaron (EtOAc

(trifluorometoxi)benzamida como un aceite de color ámb Etapa C: a una solución de 4-dimetoxi-N-metil-3-(triflu 0 °C se le añadió MeMgBr (3,0 M, 0,83 ml, 2,5 mmol). la solución se lavó con agua. Los orgánicos s (trifluorometoxi)fenil)etanona como un sólido de color bl Etapa D: a una solución de la 1-(2-fluoro-4,5-dimeto dimetilo (1,5 ml, 18,2 mmol) en THF (8 ml) a temperat Después de calentar a 75 °C durante 20 minutos, la ajustó a neutro con HCl 1 N. La mezcla se extrajo con 3-(4-metoxi-3-(trifluorometoxi)fenil)-3-oxopropanoato de directamente en la siguiente etapa.

Etapa E: una solución del 3-(4-metoxi-3-(trifluorometo etapa D, p-TsOH (38 mg, 0,2 mmol) y trimetoximetano volátiles se retiraron y se añadió 2-amino-5-fluoropiridin 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (146 mg, 21 %). MS m/z Etapa F: una mezcla de 7-fluoro-2-(4-metoxi-3-( 0,2 mmol), piperazina (38 mg, 0,4 mmol) y diisopropil 120 °C. Después de 15 horas, los volátiles se retiraron dar dos productos:

El Comp 81 (8 mg, 9 %) se obtuvo como un sólido de RMN (500 MHz, DMSO-^): 88,26 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8 = 2,8 Hz, 9,7 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,37 (1H, d, m, ocultado por DMSO-CÍ6; y,

El Comp 82 (9 mg, 11 %) se obtuvo como un sólido d RMN (500 MHz, DMSO-^): 88,21 (1H, d, J = 2,7 Hz), (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,87 (1H, s), 3,14 (4H, m), 2,88 (4H, Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 5 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 70

o durante 6 horas, la solución se concentró para dar ácido en bruto se disolvió en DCM (10 ml) y se enfrió a N,O-dimetilhidroxilamina (0,658 g, 6,7 mmol). Después cla se lavó con agua. Los orgánicos se secaron, se % en CH2Ch) para dar 4-dimetoxi-N-metil-3-58 g, 48 %).

etoxi)-benzamida (0,58 g, 2,08 mmol) en THF (8 ml) a és de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, aron y se concentraron para dar 11-(4-metoxi-3-(0,45 g, 96 %).

-etanona en bruto (0,45 g, 2,0 mmol) y carbonato de mbiente se le añadió NaH (60%, 0,44 g, 10,9 mmol).

se inactivó con NH4Cl (satd.). El pH de la mezcla se . Los orgánicos se secaron y se concentraron para dar lo. MS m/z 299,1 [M+H]+. El producto en bruto se usó

il)-3-oxopropanoato de metilo en bruto (2 mmol) de la eOH (4 ml) se calentó a 60 °C. Después de 1 hora, los 24 g, 2,0 mmol). La mezcla se calentó a 150 °C durante N para dar 7-fluoro-2-(4-metoxi-3-(trifluorometoxi)fenil)-[M+H]+.

rometoxi)fenil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (71 mg, ina (69 |l, 0,4 mmol) en DMSO (0,5 ml) se calentó a esiduo se cromatografió (MeOH al 20 % en DCM) para

r amarillo. PdF. 158-162 °C; MS m/z 421,1 [M+H]+; 1H H, dd, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz), 8,19 (1H, m), 8,08 (1H, dd, J 8 Hz), 6,99 (1H, s), 3,94 (3H, s), 3,07 (4H, m), 2,50 (4H,

r amarillo. PdF. 245-248 °C; MS m/z 407,2 [M+H]+; 1H H, m), 8,07-8,03 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,11

A una suspensión de 2-(3,4-dimetoxifenil)-9-fluoro-7-(pi preparada siguiendo los procedimientos en el ejemplo 3 en MeOH, 1 ml, 0,5 mmol). Después de calentar a 80 ° cromatografió (MeOH al 10-15 %/CH2Cl2) para dar el c 45 %). PdF. 185-187 °C; MS m/z 397,3 [M+H]+; 1H RM m), 7,08 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,00 (1H, s), 6,97 (1H, d, m), 2,98 (4H, m).

Ejemplo 7

Preparación del Comp 74

n-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (38 mg, 0,1 mmol, as A y B en MeOH (0,5 ml) se le añadió NaOMe (0,5 M rante 15 horas, los volátiles se retiraron y el residuo se esto del título como un sólido de color amarillo (18 mg, MHz, DMSO-^): 88,20 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,80 (2H, 5 Hz), 3,89 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,30 (4H,

Etapa A: a una solución de 2-amino-5-metilpirazina ( oxopropanoato de etilo (1,57 ml, 12,5 mmol). La mezc precipitado se filtró, se lavó con Et2O y se secó para da (20 ml) y se calentó a 90 °C. Después de 1,5 horas, la s pH 7. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los orgánicos para dar 6-metilimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de 206,2 [M+H]+.

Etapa B: a una solución de 6-metilimidazo[1,2-a]pir (0,98 ml, 10 mmol) en tolueno (2 ml) y Me-THF (8 ml) 12,6 mmol). Después de calentar a 70 °C durante 30 inactivó con hielo, se ajustó a pH 7 con HCl 1 N y se e se concentraron y se cromatografiaron para dar 3-(6-un aceite de color parduzco (0,93 g, 78 %).

Etapa C: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 1, de etilo (0,913 g, 3,7 mmol), ácido p-toluenosulfónic (0,81 ml, 7,4 mmol) en MeOH (10 ml) produjo el cetal qu

Etapa D: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 1 e amino-5-fluoro-piridina (0,422 g, 3,7 mmol) dio 7-fluoro 4-ona como un sólido de color parduzco (0,344 g, 31 9,09 (1H, s), 8,97-8,96 (1H, m), 8,67 (1H, s), 8,47 (1H, (3H, s).

Etapa E: siguiendo el procedimiento en el ejemplo pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (59 mg, 0,2 mmol) y piperazi del título como un sólido de color amarillo (28 mg, (500 MHz, DMSO-CÍ6): 59,07 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,4 9,7 Hz), 7,67 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,00 (1H, s), 3,16 (4H,

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 7 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo 8

Preparación del Comp 29

, 10mmol) en DME (10 ml) se le añadió 3-bromo-2-agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El ólido de color amarillo. El sólido se suspendió en EtOH n de color marrón resultante se concentró y se ajustó a ncentraron y el residuo se trituró y se lavó con MeCN omo un sólido de color marrón (0,993 g, 48 %). MS m/z

2-carboxilato de etilo (0,971 g, 4,73 mmol) y EtOAc peratura ambiente se le añadió NaH (60 %, 0,503 mg, tos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se con EtOAc. Los orgánicos se combinaron, se secaron, idazo[1,2-a]pirazin-2-il)-3-oxopropanoato de etilo como

B, 3-(6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-3-oxopropanoato ohidratado (70 mg, 0,37 mmol) y trimetilortoformiato usó directamente en la siguiente etapa.

C, el dimetoxipropanoato en bruto (de la etapa C y 2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-S m/z 295,9 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-CÍ6): 5 ,15-8,11 (1H, m), 7,85-7,82 (1H, m), 7,08 (1H, s), 2,42

pa B, 7-fluoro-2-(6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-4H-mg, 0,6 mmol) en DMSO (0,5 ml) dieron el compuesto . PdF. 221-225 °C; MS m/z 362,2 [M+H]+; 1H RMN s), 8,25 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,7 Hz, ,90 (4H, m), 2,44 (3H, s).

Etapa A: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 7, et oxopropanoato de etilo (7,0 ml, 50 mmol) en MeOH (50 como un sólido de color amarillento (9,50 g, 93 %), MS Etapa B: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 7, (0,55 g, 2,5 mmol), EtOAc (0,29 ml, 5,0 mmol) y Na metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-oxopropanoato de etilo 243.1 [M+H]+.

Etapa C: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 4, de etilo (246 mg, 1,0 mmol) y 2-amino-5-fluoropiridin metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4 295.2 [M+H]+.

Etapa D: siguiendo el procedimiento en el ejemplo pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (17 mg, 0,06 mmol) y pi compuesto del título como un sólido de color marrón c 1H RMN (500 MHz, DMSO-de): 68,48 (1H, s), 8,41 (1H, 7,66 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,55 (1H, d, 9,3 Hz), 7,18 (1H, (3H, s).

Ejemplo 9

Preparación del Comp 170

, 2-amino-5-metilpiridina (5,41 g, 50 mmol) y 3-bromo-2-ieron 6-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo 05,1 [M+H]+.

a B, 6-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo 0 %, 0,20 g, 5 mmol) en tolueno (5 ml) dieron 3-(6-o un sólido de color amarillo (0,62 g, 100%), MS m/z

A, 3-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-oxopropanoato 4 mg, 1,2 mmol) en PPA (~5 g) dieron 7-fluoro-2-(6-como un sólido de color amarillo (17 mg, 6 %), MS m/z

tapa B, 7-fluoro-2-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4H-ina (30 mg, 0,3 mmol) en DMSO (10 ml) dieron el 19 mg, 83 %). PdF. 193-198 °C; MS m/z 361,3 [M+H]+; ,25 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 9,7 Hz), = 9,3 Hz), 6,96 (1H, s), 3,23 (4H, m), 3,01 (4H, m), 2,29

Etapa A: a una solución de 1H-pirazol-3,5-dicarboxil 47 mmol) en acetona (200 ml) se le añadió carbonato durante 6 horas, la mezcla se concentró para retirar los Los orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentr dietilo como un sólido de color marrón claro, que se usó

Etapa B: a una solución de 1-(2-oxopropil)-1H-piraz (300 ml) se le añadió acetato de amonio (72 g, 940 m se concentró a volumen mínimo y se diluyó con agua. hidroxi-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de et 222,1 [M+H]+.

Etapa C: una mezcla de 4-hidroxi-6-metilpirazolo[1,5-a] (80 ml) se llevó a reflujo durante 15 horas. La mezcla o 6-metilpirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (5, concentró y se cromatografió para dar 1,42 g de produ [M+2+H]+.

Etapa D: una mezcla de 4-cloro-6-metilpirazolo[1,5-a]pir (3,90 g, 65,1 mmol), K2CO3 (14,8 g, 107,5 mmol) y desgasificó y se calentó en N2 durante 15 horas. La m parte del dMf y se lavó con agua. El residuo se cro dimetilpirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etilo com [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-de): 6 8,54 (1H, s) (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,2Hz).

Etapa E: a una solución de acetato de t-butilo (1,63 ml, 0,97 ml, 14,5 mmol). Después de 0,5 horas, la solu a]pirazina-2-carboxilato de etilo (1,33 g, 6,07 mmol) en inactivó con NH4Cl saturado, se ajustó a pH 5-6 y se ex concentraron. El residuo se cromatografió (MeOH d a]pirazin-2-il)-3-oxopropanoato de t-butilo como un aceit e dietilo (10,0 g, 47 mmol) y cloroacetona (3,76 ml, otasio (7,2 g, 52 mmol). Después de calentar a 30 °C es. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con agua. ara dar 1-(2-oxopropil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de tamente en la siguiente etapa, MS m/z 269,1 [M+H]+.

dicarboxilato de dietilo (~47 mmol) en ácido acético espués de llevar a reflujo durante 48 horas, la mezcla cipitado se filtró, se lavó con agua y MeCN para dar 4-mo un sólido de color tostado (6,7 g, 64%), MS m/z

na-2-carboxilato de etilo (7,18 g, 32,5 mmol) en POCb se cromatografió y se lavó con MeCN para dar 4-clorocomo un sólido de color blanquecino. El filtrado se icionales (6,617 g, 85 %) MS m/z 240,1 [M+H]+, 242,1

-2-carboxilato de etilo (5,197 g, 21,7 mmol), MeB(OH)2 Phs)2Cl2 en (456 mg, 0,65 mmol) DMF (100 ml) se se cromatografió en un rotavapor para retirar la mayor rafió (MeOH del 2 % al 5 % en CH2Cl2) para dar 4,6-sólido de color amarillo (3,90 g, 82 %), M^s m/z 220,1 (1H, s), 4,36 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,70 (3H, s), 2,42

mol) en THF (50 ml) a -78 °C se le añadió LDA (1,5 M, se canuló a una solución de 4,6-dimetilpirazolo[1,5-(100 ml) a -30 °C. Después de 1 hora, la mezcla se on EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron y se al 4 %/CH2Cl2) para dar 3-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-olor amarillo (1,696 g, 97 %), MS m/z 290,2 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 68,57 (1H, s), 7,50 (1H, s), Etapa F: una solución de 3-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pir EtOH (30 mmol) se calentó a 120 °C en un tubo tapa ambiente y los volátiles se retiraron para dar 3-(4,6-dim un sólido de color amarillo (4,44 g, 98 %), MS m/z 262,2 Etapa G: una mezcla de 2-amino-5-fluoro-piridina (1 oxopropanoato de etilo (261 mg, 1,0 mmol) y PPTs (12, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se crom fluoro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona como un sólido d RMN (500 MHz, DMSO-cfe): 68,97-8,95 (1H, m), 8,55 7,03 (1H, s), 2,73, (3H, s), 2,43 (3H, s).

Etapa H: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 3, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (309 mg, 1,0 mmol) y pipera del título como un sólido de color amarillo (313 mg, (500 MHz, DMSO-cfe): 68,55 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,54 (1H, s), 6,95 (1H, s), 3,25 (4H, m), 2,72 ( (3H, s).

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 9 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo 10

Preparación del Comp 163

2H, s), 2,70 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,38 (9H, s).

-il)-3-oxopropanoato de t-butilo (4,86 g, 16,8 mmol) en spués de 1 hora, la solución se enfrió a temperatura azolo[1,5-a]pirazin-2-il)-3-oxopropanoato de etilo como ]+.

, 1,2 mmol), 3-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-3-0,05 mmol) se calentó a 130 °C. Después de 8 horas, afió para dar 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-r amarillo (220 mg, 71 %). MS m/z 310,2 [M+H]+; 1H ), 8,16-8,12 (1H, m), 7,87-7,85 (1H, m), 7,56 (1H, s),

B, 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-fluoro-4H-1,1 ml, 10 mmol) en DMA (1,0 ml) dieron el compuesto . PdF. 254-256 °C; MS m/z 390,4 [M+H]+; 1H RMN z), 8,12 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 9,7 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,51 (4H, m, ocultado por DMSO-cfe), 2,43 (3H, s), 2,25

Etapa A: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 5, et dimetilo (15 ml, 178 mmol) y NaH (dispersión al 60% metiltiazol-2-il)-3-oxopropanoato de metilo. El producto 200,1 [M+H]+.

Etapa B: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 1,0 mmol), trimetilortoformiato (0,25 ml, 2,25 mmol) y en MeOH (1,5 ml) dieron el dimetoxipropanoato.

Etapa C: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 1, fluoro-piridina (201,8 mg, 1,8 mmol) en DMA (1,5 ml a]pirimidin-4-ona (175,5 mg, 67 %). MS m/z 262,1 [M+H]

Etapa D: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 3, e 4-ona (52,2 mg, 0,2 mmol) y piperazina (86 mg, 1 mmo (20 mg, 30 %). PdF. 142-147 °C; MS m/z 328,2 [M+H]+ 18,6 Hz), 8,11-8,16 (1H, m), 7,73 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7, 3,18 (2H, m), 2,89-2,91 (2H, m), 2,67-2,69 (2H, m), 2,47

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 10 sustituyendo los m apropiados.

, 2-acetil-4-metiltiazol (706 mg, 5 mmol), carbonato de eite mineral, 1,14 g, 28,5 mmol) proporcionaron 3-(4-uto se usó directamente en la siguiente etapa. MS m/z

pa B, 3-(4-metiltiazol-2-il)-3-oxopropanoato (199 mg, toluenosulfónico monohidratado (14,3 mg, 0,075 mmol)

C el dimetoxipropanoato de la etapa B y 2-amino-4-porcionaron 7-fluoro-2-(4-metiltiazol-2-il)-4H-pirido[1,2-

, 7-fluoro-2-(4-metiltiazol-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-DMSO (0,8 ml) proporcionaron el compuesto del título MN (500 MHz, DMSO-cfe): 68,27 (1H, dd, J = 2,7 Hz, , s), 6,88 (1H, d, J = 3,2 Hz), 3,29-3,31 (2H, m), 3,16 ).

dicionales descritos en el presente documento pueden les de partida, reactivos y condiciones de reacción Ejemplo 11

Preparación del Comp 92

Etapa A: ácido 5-fluoronicotínico (1,0 g, 7,1 mmol) se di de bromuro de metilmagnesio en THF:tolueno (3:1) (1 solución se dejó calentar a temperatura ambiente. La s lo cual se añadió lentamente HCl acuoso 1 N (50 ml). L N (200 ml). La capa orgánica se lavó con solución satur concentró. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluy fluoropiridin-3-il)etanona como un polvo de color blanco

Etapa B: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 5, (0,44 ml, 5,25 mmol) e hidruro de sodio (210 mg, disp dieron 3-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxopropanoato de metilo

Etapa C: 3-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxopropanoato de m amina (90 mg, 0,8 mmol) y ácido toluenosulfónico mono mezcla se calentó a 160 °C durante 1 hora. La mezc 3,5 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 1 hor MeOH del 0 % al 8 % (NH3 al 3 %) en CH2Cl2. El com (37 mg, 16 %). PdF. 201-208 °C; MS m/z 326,2 [M+H]+; = 2,8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 10,2 Hz), 8,22 (1H, d, 2,7 Hz 7,11 (1H, s), 3,16 (4H, m), 2,89 (4H, m), 2,37 (1H, s a).

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 11 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo 12

Preparación del Comp 98

en THF (10 ml) y se enfrió a 0 °C. Una solución 1,4 M l, 15,6 mmol) se añadió gota a gota a la solución. La se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, tras zcla se repartió entre EtOAc (200 ml) y NaOH acuoso 1 e cloruro de sodio, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se con EtOAc (del 0 % al 50 %) en hexanos para dar 1-(5-mg, 29 %).

D, la metilcetona de la etapa A, carbonato de dimetilo al 60% en aceite mineral, 5,25 mmol) en THF (6ml) un polvo de color blanquecino (278 mg, 67 %).

(138 mg, 0,7 mmol) se combinó con 5-fluoropiridin-2-tado (6 mg, 0,03 mmol) en dimetilacetamida (0,5 ml). La enfrió a 120 °C, antes de añadir piperazina (300 mg, mezcla se cargó sobre sílice en CH2Cl2 y se eluyó con o del título se obtuvo como un polvo de color amarillo MN (DMSO-cfe, 500 MHz): 89,25 (1H, s), 8,70 (1H, d, J 2 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 2,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 9,7 Hz),

Etapa A: ácido IH-Indol-5-carboxílico (1,0 g, 6,2 mm (907 mg, 9,3 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilam diisopropiletilamina (3,2 ml, 18,6 mmol) en CH2Cl2 (1 ambiente, la mezcla se lavó con HCl acuoso (1 N, 20 ml producto en bruto se usó directamente en la siguiente et

Etapa B: el producto en bruto de la etapa A se dis metilmagnesio (11,2 ml, 15,6 mmol) en THF:tolueno (3: calentar a temperatura ambiente. La solución se agitó a acuoso 1 N (50 ml). La mezcla se repartió entre EtOAc lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se s cromatografió sobre sílice, eluyendo con EtOAc (del como un polvo de color blanco (323 mg, 33 %).

Etapa C: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 5, (0,46 ml, 5,5 mmol) e hidruro de sodio (220 mg, dispersi 3-(1H-indol-5-il)-3-oxopropanoato de metilo como un po H]-.

Etapa D: siguiendo el procedimiento del ejemplo 11, e 0,45 mmol), 5-fluoropiridin-2-amina (56 mg, 0,5 mmol), piperazina (194 mg, 2,25 mmol) en dimetilacetamida (0, blanquecino (40 mg, 26 %). PdF. 266-272 °C. MS m/z 8,46 (1H, s), 8,22 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,04 (1H, dd, J 9,7 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,42 (1H, t, J = 2,7 H (1H, s a).

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 12 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo 13

Preparación del Comp 107

combinó con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina pil)-N’-etilcarbodiimida (1,78 g, 9,3 mmol) y N,N-Después de agitar durante 4 horas a temperatura apa orgánica se secó sobre Na2SO4y se concentró. El

en THF (20 ml). Una solución 1,4 M de bromuro de añadió gota a gota a la solución. La solución se dejó durante 1 hora, tras lo cual se añadió lentamente HCl ml) y NaOH acuoso 1 N (200 ml). La capa orgánica se obre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se l 50%) en hexanos para dar 1-(1H-indol-5-il)etanona

E, la metilcetona de la etapa B, carbonato de dimetilo 60 % en aceite mineral, 5,5 mmol) en THF (6 ml) dieron color blanquecino (120 mg, 27 %). MS m/z 216,1 [M-

C, 3-(1H-indol-5-il)-3-oxopropanoato de metilo (98 mg, toluenosulfónico monohidratado (9 mg, 0,05 mmol) y dieron el compuesto del título como un polvo de color [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 611,3 (1H, s), Hz, 2,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,69 (1H, d, J = 0 (1H, s), 6,57 (1H, m), 3,14 (4H, m), 2,89 (4H, m), 2,36

Etapa A: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 1 6,2 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (90 etilcarbodiimida (1,78 g, 9,3 mmol) y N,N-diisopropiletila N-metilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxamida (505 mg, 4 Etapa B: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 1 bromuro de metilmagnesio (3,6 mmol) en THF (10 ml) di Etapa C: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 5, carbonato de dimetilo (0,35 ml, 4,25 mmol) e hidruro 4,25 mmol) en THF (5 ml) dieron 3-(imidazo[1,2-a]piri blanquecino (215 mg, 58 %).

Etapa D: siguiendo el procedimiento del ejemplo 11, eta (215 mg, 1,0 mmol), 5-fluoropiridin-2-amina (123 mg, 0,1 mmol) y piperazina (430 mg, 5 mmol) en dimetilacet de color blanquecino (40 mg, 12 %). PdF. 258-270 °C; (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,46 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 2,7 Hz J = 9,7 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 7,2 Hz, 2,7 Hz), 7,71 (1H, Ejemplo 14

Preparación del Comp 171

apa A, ácido imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (1,0 g, , 9,3 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-(3,2 ml, 18,6 mmol) en CH2G 2 (12 ml) dieron N-metoxi-.

apa B, el producto de la etapa A (505 mg, 2,5 mmol), 1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)etanona (275 mg, 70 %).

a E, la metilcetona de la etapa B (275 mg, 1,7 mmol), sodio (170 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, -il)-3-oxopropanoato de metilo como un polvo de color

, 3-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-oxopropanoato de metilo mmol), ácido toluenosulfónico monohidratado (19 mg, a (1,0 ml) dieron el compuesto del título como un polvo /z 347,0 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-cfe, 500 MHz): 88,65 1 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 2,7 Hz), 8,06 (1H, s), 7,75 (1H, d, ,10 (1H, s), 3,16 (4H, m), 2,89 (4H, m), 2,34 (1H, s a).

Parte 1, etapa A: una mezcla de 2-amino-5-fluoropir 0,50 mol) se calentó a 230 °C durante 1,5 horas. Desp y se lavó con ACN (3x) para dar 7-fluoro-2-hidroxi-4H-p se usó directamente en la siguiente etapa. MS m/z 181,

Parte 1, etapa B: una mezcla oscura de 7-fluoro-2-hidr (11,20 g, 0,10 mol) y malonato de dimetilo (57,0 ml, e enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se filtró [1,2-a]pirimidin-4-ona como un sólido oscuro (14 g), que H]+.

H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona en bruto (14 g, ~77 mmol) en POCl3 (50 ml) y DIEA (13,3 ml, 77 mmol) se calent residuo oscuro se trató con agua con hielo, se lavó con sólido de color marrón en bruto se cromatografió (MeO a]pirimidin-4-ona como un sólido de color amarillo ( (500 MHz, DMSO-CÍ6): 68,99 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 4,7 H (1H,s).

110 °C durante 15 horas. Los volátiles se retiraron y el a (3x) y se secó para dar un sólido de color marrón. El 5 % en CH2Ch) para dar 2-cloro-7-fluoro-4H-pirido[1,2-g, 50%, 2 etapas), MS m/z 199,2 [M+H]+; 1H RMN 27-8,23 (1H, m), 7,85 (1H, dd, J = 5,4 Hz, 9,8 Hz), 6,56

Parte 2: una mezcla de 6-bromo-2-metilbenzo[d]oxazol dioxaborolano) (1,40 g, 5,5 mmol), KOAc (1,47 g, 15 m (8 ml) se desgasificó y se calentó en N2 a 85 °C. Desp través de Celite y se concentró. El residuo se cromatogr 2-il)benzo[d]oxazol como un sólido de color naranja clar 6 g, 5,0 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-y Pd(dppf)Cl2^ CH2Cl2 (122 mg, 0,15 mmol) en dioxano de 15 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a para dar 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-0 g, 100 %), MS m/z 260,4 [M+H]+.

Parte 3, etapa A: una mezcla de 2-cloro-7-fluoro-4H (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]oxazol 0,11 mmol), K2CO3 (2 M, 3,0 ml, 6,0 mmol) y ACN (6 m durante 3,5 horas. Los volátiles se retiraron y el residuo 2-(2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-m/z 296,4 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-CÍ6): 68, 8,5 Hz, 1,6 Hz), 8,16-8,12 (1H, m), 7,91-7,88 (1H, m), 7, Parte 3, etapa B: una mezcla de 7-fluoro-2-(2-meti 0,2 mmol) y 1-metil piperazina (0,11 ml, 1,0 mmol) en volátiles se retiraron y el residuo se cromatografió para (46 mg, 61 %). PdF. 178-183 °C; MS m/z 376,5 [M+H]+; 8,25 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 8,4 H 7,74 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,06 (1H, s), 3,25 (4H, m), 2,66 Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compues prepararse según el ejemplo 14 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo 15

Preparación de 109

o[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,436 g, 2,2 mmol), 2-metil-6-,647 g, 2,5 mmol), Pd(dppf)Cl2 en DCM (90 mg, desgasificó y a continuación se calentó en N2 a 60 °C romatografió (MeOH al 2,5 %/CH2Cl2) para dar 7-fluorocomo un sólido de color blanquecino (0,64 g, 98 %). MS ,95 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,26 (1H, dd, J= H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, s), 2,67 (3H, s).

zo[d]oxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (60 mg, A (0,3 ml) se calentó a 120 °C durante 15 horas. Los el compuesto del título como un sólido de color amarillo RMN (500 MHz, DMSO-CÍ6): 68,47 (1H, d, J = 1,5 Hz), 11 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 9,7 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,6 Hz), s), 2,25 (3H, s).

adicionales descritos en el presente documento pueden les de partida, reactivos y condiciones de reacción

Etapa A: 2-cloro-7-fluoro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on ejemplo 14, parte 1) se combinó con éster pinacóli tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (281 mg, 0,25 mmol), calentó a 80 °C durante 6 horas. La mezcla se enf precipitado recogido se lavó con CH3CN y se secó pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona como un polvo de color am de, 500 MHz): 68,90 (1H, m), 8,83 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8 = 9,8 Hz, 5,3 Hz), 6,87 (1H, s), 6,58 (2H, s), 6,53 (1H, d,

Etapa B. 2-(6-aminopiridin-3-il)-7-fluoro-4H-pirido[1,2 cloroacetona (100 ^l, 1,2 mmol) en DMSO (360 ^l, 1,6 Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla orgánica se cromatografió. El residuo se eluyó de sílice metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4 m/z 295,0 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-da, 500 MHz): 69,4 1,9 Hz), 7,85 (2H, m), 7,54 (1H, J = 9,4), 7,08 (1H, s), 2,

Etapa C: 7-fluoro-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4H con piperazina (65 mg, 0,75 mmol) en dimetilacetamid mezcla se cargó sobre sílice y se eluyó con MeOH del título como un polvo de color tostado (33 mg, 61 %).

500 MHz): 69,36 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,10 7,82 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,52 (1H, d, J = 9,

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 15 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo 16

Preparación del Comp 209

mg, 5 mmol, preparada según el procedimiento en el l ácido 2-aminopiridina-5-borónico (1,21 g, 5,5 mmol), N (10 ml) y K2CO3 acuoso (1 M, 10 ml). La mezcla se temperatura ambiente, y a continuación se filtró. El cío, proporcionando 2-(6-aminopiridin-3-il)-7-fluoro-4H-(1,13 g, 88 %). MS m/z 257,0 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-H, dd, J = 8,8 Hz, 2,5 Hz), 8,07 (1H, m), 7,78 (1H, dd, J z).

imidin-4-ona (254 mg, 1,0 mmol) se combinó con ol). La mezcla se calentó a 120 °C durante 30 minutos.

partió en CH2Ch y NaHCO3 acuoso saturado. La capa MeOH (del 0 % al 6 %) en CH2Ch, dando 7-fluoro-2-(2-como un polvo de color tostado (136 mg, 46%). MS s), 8,95 (1H, m), 8,14 (1H, m), 7,96 (1H, dd, J = 9,5 Hz, H, s).

o[1,2-a]pirimidin-4-ona (45 mg, 0,15 mmol) se combinó ml). La mezcla se calentó a 150 °C durante 1 hora. La l 8 % (NH3 al 3 %) en CH2Q2 para dar el compuesto del 59-267 °C; MS m/z 361,1 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-da, d, J = 9,7 Hz, 2,7 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 1,8 Hz), , 6,96 (1H, s), 3,15 (4H, m), 2,89 (4H, m), 2,36 (3H, s).

Etapa A: 3-fluoropiridin-2-amina (5,0 g, 45 mmol) se co ó con N-bromosuccinimida (8,0 g, 45 mmol) en CH3CN (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente dur la mezcla. La mezcla se calentó a 100 °C, permitiendo se elevó a 120 °C durante 2 horas. La mezcla se sol (50 ml). A la solución acuosa se le añadieron 100 ml recogió mediante filtración al vacío. El material sólido s sílice en CH2Cl2 y se eluyó con EtOAc (del 0 % metilimidazo[1,2-a]piridina como un polvo de color tosta RMN (DMSO-CÍ6, 500 MHz): 68,72 (1H, s), 7,79 (1H, s),

Etapa B: siguiendo el procedimiento en el ejemplo (912 mg, 4 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2 bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) (163 m proporcionaron 8-fluoro-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3 bruto se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa C: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 14, (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a] a]pirimidin-4-ona (4 mmol, preparada en el ejemplo 14, 0,2 mmol) y K2CO3 acuoso (1 M, 8 ml) proporcion pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona como un polvo de color tosta

Etapa D: siguiendo el procedimiento en el ejemplo

a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (65 mg,

compuesto del título como un polvo de color tostado RMN (DMSO-CÍ6, 500 MHz): 69,26 (1H, s), 8,21 (1H, d, 2,3 Hz), 7,84 (1H, d, J = 12,7 Hz), 7,68 (1H, d, J = 9,8 (1H, s a).

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 16 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo 17

Preparación del Comp 182

0 minutos. Se añadió cloroacetona (4,3 ml, 54 mmol) a 3CN se evaporara. Después de 1 hora, la temperatura tras enfriarse. El material sólido se disolvió en H2O HCO3 acuoso saturado. Se formó un precipitado, y se con H2O y se secó al vacío. El material se cargó sobre %) en CH2Cl2, proporcionando 6-bromo-8-fluoro-2-65 g, 45 %). MS m/z 229,2 [M+H]+, 231,2 [M+2+H]+; 1H 1H, d, J = 10,7 Hz), 2,35 (3H, s).

parte 2, 6-bromo-8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridina 3,2-dioxaborolano) (1,32 g, 4,8 mmol), [1,1'-mmol) y acetato de potasio (784 mg, 8 mmol) xaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina. El producto en

3, etapa A, el producto en bruto de 8-fluoro-2-metil-6-a de la etapa A y 2-cloro-7-fluoro-4H-pirido[1,2-1, etapa B), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (225 mg, 7-fluoro-2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4H-0 mg, 69 %). MS m/z 313,0 [M+H]+.

rte 3, etapa B, 7-fluoro-2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-mol) y piperazina (90 mg, 1,05 mmol) dieron el , 43 %). PdF. 282-288 °C; Ms m/z 379,4 [M+H]+; 1H Hz), 8,10 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 2,7 Hz), 7,93 (1H, d, J = 98 (1H, s), 3,14 (4H, m), 2,88 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,35

Etapa A: siguiendo el procedimiento del ejemplo 14, p dioxaborolan-2-il)piridina (~4,85 mmol, producto en br parte 2) y 2-cloro-7-fluoro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on dieron 7-fluoro-2-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4H-pirido[ marrón, MS m/z 290,4 [M+H]+.

Etapa B: una mezcla de 7-fluoro-2-(5-fluoro-6-metoxipiri piperazina (43 mg, 0,5 mmol) en d Ma (1 ml) se calentó residuo se cromatografió (MeOH al 20 %/CH2Cl2) para (63 mg, 36 %). PdF. 166-170 °C; MS m/z 356,4 [M+H] 8,39 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 11,8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,6 7,02 (1H, s), 4,03 (3H, s), 3,20 (4H, m), 2,94 (4H, m).

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 17 sustituyendo los m apropiados.

, etapa A, 3-fluoro-2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-eparado mediante el procedimiento en el ejemplo 14, 4 g, 3,23 mmol, preparada en el ejemplo 14, parte 1) pirimidin-4-ona (1,0 g, 100 %) como un sólido de color

il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (145 mg, 0,5 mmol) y °C. Después de 4 horas, los volátiles se retiraron y el compuesto del título como un sólido de color amarillo RMN (500 MHz, DMSO-cfe): 68,83 (1H,d, J = 1,9 Hz), 0 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 9,7 Hz), 7,71 (1H, d, J = 9,7 Hz),

dicionales descritos en el presente documento pueden les de partida, reactivos y condiciones de reacción Ejemplo 18

Preparación del Comp 191

Etapa A: siguiendo el procedimiento del ejemplo 14, par (199 mg, 1 mmol, preparada en el ejemplo 14, parte pirazol (239,2 mg 1,15 mmol), Pd(PPh3)4 (57,8 mg, (1,0 ml/1,0 ml) dieron 7-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il 245,1 [M+H]+.

Etapa B: siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (48,8 mg, 0,2 mmol) y (S)-2 el compuesto del título (32,1 mg, 49,5 %). PdF. 168-17 8,35 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,06 (1H, s), 8,0 (1H, s), 3,89 (3H, s), 3,54-3,57 (2H, m), 2,99-3,02 (1H, 1,05 (3H, d, J = 6,3 Hz).

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 18 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo 19

Preparación del Comp 128

etapa A, 2-doro-7-fluoro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-mmol) y K2CO3 (276,4 mg, 2 mmol) en CH3CN/H2O pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (97,6 mg, 40%). MS m/z

rte 3, etapa B, 7-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4H-lpiperazina (100 mg, 1 mmol) en DMSO (0,5 ml) dieron MS m/z 325,2 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-de): 6 , dd, J = 9,7 Hz, 2,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,63 ,80-2,85 (2H, m), 2,58-2,64 (1H, m), 2,24-2,28 (1H, m),

Etapa A: a una solución de 2-cloro-7-fluoro-4H-pirido ejemplo 14, parte 1) en 2 ml de acetonitrilo se le pirrolo[2,3-b]piridina (293 mg, 1,2 mmol), tetrakistrifenilf agua, 2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla s ambiente. El sólido se retiró por filtración y se lavó co pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (

Etapa B: una solución de 7-fluoro-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir en DMSO (1 ml) se trató con piperazina (154 mg, 1,79 a]pirimidin-4-ona (199 mg, 1,0 mmol, preparada en el dieron 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-Pd (0) (57,8 mg, 0,05 mmol) y K2CO3 acuoso (1 M en ó a 85 °C durante 3 horas y se enfrió a temperatura orometano, agua y acetonitrilo para dar 7-fluoro-2-(1H-g, 89 %). MS m/z 281,1 [M+H]+.

-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (100 mg, 0,36 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 160 °C durante 30 minutos y se enfrió a temperatura ambient concentración y se eluyó con MeOH (del 0 % al 20 %) e 60%). PdF. 252-255 °C; MS m/z 347,1 [M+H]+; 1H R 2,0 Hz)), 8,64 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,3 H (1H, s), 6,48 (1H, m a), 3,1 (4H, m), 2,85 (4H, m).

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 19 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 153

mezcla de reacción se cargó sobre gel de sílice sin 2Cl2 para proporcionar el compuesto del título (74,8 mg, (DMSO-CÍ6, 500 MHz) 6 11,8 (1H,s), 8,95 (1H, d, J = ,0-7,9 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,45 (1H, m), 6,9

Etapa A: 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-7-(piperazin-1-il)-4H-mediante acoplamiento de Suzuki según el procedimi dicarbonato de di-terc-butilo (131 mg, 0,6 mmol) y trietil a 50 °C durante 2 horas. La mezcla se filtró, dejando un vacío, dando 4-(2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-4-oxo-4H-piri (230 mg, 99 %). MS m/z 441,0 [M+H]+.

Etapa B: 4-(2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-4-oxo-4H-pirido (60 mg, 0,14 mmol) se combinó con K2CO3 (39 mg, 0,2 mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora. Después de en a gota a la mezcla. El precipitado se recogió, se lavó co Etapa C: al producto en bruto de la etapa B se le añ durante 10 minutos, los volátiles se retiraron. El residuo capa orgánica se retiró y se concentró, proporcionando m/z 369,1 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-CÍ6, 500 MHz): 68,2 7,27 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,93 (1H, s), 4,20 (2H, c, J = 7,0 7,0 Hz).

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 20 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo 21

Preparación del Comp 179

[1,2-a]pirimidin-4-ona (180 mg, 0,53 mmol), preparada en el ejemplo 14, parte 3, etapa A, se combinó con (85 |l, 0,6 mmol) en MeOH (4 ml). La mezcla se agitó o de color amarillo, que se lavó con MeOH y se secó al 2-a]pirimidin-7-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo

a]pirimidin-7-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo ol) y yodoetano (48 |l, 0,21 mmol) en DMF (1 ml). La a temperatura ambiente, H2O (0,5 ml) se le añadió gota , y se secó al vacío.

ácido trifluoroacético (1 ml). Después de dejar reposar partió en CH2Cl2 (4 ml) y K2CO3 acuoso (1 M, 2 ml). La mpuesto del título (36 mg, 70 %). PdF. 180-186 °C; MS , d, J = 2,7 Hz), 8,02 (3H, m), 7,68 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,14 (4H, m), 2,88 (4H, m), 2,36 (1H, a), 1,39 (3H, t, J =

Etapa A: una mezcla de 2-doro-7-fluoro-4H-pirido[1,2-(429 mg, 6,0 mmol) en DMSO (1,5 ml) se calentó a 9 ambiente y se diluyó con CH3c N. El precipitado se filtr imidazol-1-il)-7-(piperazin-1 -il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4 MS m/z 345,4 [M+H]+.

Etapa B: una mezcla de 2-(4-metil-1H-imidazol-1 0,3 mmol) y piperazina (129 mg, 1,5 mmol) en DMA (0,6 la mezcla se diluyó con CH3CN. El precipitado se filtró, título como un sólido de color amarillo (310 mg, 95 %). DMSO-da): 68,47 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,68 (1H, s), 3,14 (4H, Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 21 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 143

imidin-4-ona (300 mg, 1,5mmol) y 4-metiMH-imidazol durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura lavó con CH3CN (3x) y se secó para dar 2-(4-metil-1H-como un sólido de color blanquecino (225 mg, 61 %).

-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (73 mg, se calentó a 120 °C durante 4 horas. La DMA se retiró y vó con CH3CN (3x) y se secó para dar el compuesto del 204-206 °C; MS m/z 311,1 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, Hz), 8,13 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 9,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = ,87 (4H, m), 2,16 (3H, s).

Etapa A: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 1, e gramos, 20 mmol), trimetilortoformiato (3,5 ml, 30 mmol) en metanol (50 ml) proporcionaron 3-(3,4-dimetoxifenil) usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. = 7,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,12 (6H, s), 2,92 (

Etapa B: al intermedio de cetal anterior se le añadió 5-br 150 °C durante 2 horas, a continuación se enfrió a t acetonitrilo y se filtró para proporcionar el compuesto d MS m/z 360,9 [M+H]+, 362,9 [M+2+H]+.

A, 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxopropanoato de metilo (5,0 ido p-toluenosulfónico monohidratado (380 mg, 2 mmol) dimetoxipropanoato de metilo. El producto en bruto se MN (DMSO-CÍ6, 500 MHz): 66,93 (3H, m), 3,82 (2H, c, J ), 0,92 (3H, t, J = 7,1 Hz).

piridin-2-amina (3,5 g, 20 mmol). La mezcla se calentó a eratura ambiente. El producto en bruto se trituró con ulo como un sólido de color blanco (6,8 gramos, 94 %).

Etapa C: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 14, part a]pirimidin-4-ona (181 mg, 0,5mmol), 4-(4,4,5,5-tet carboxilato de terc-butilo (170 mg, 0,55 mmol), carbonato 0,05 mmol) en acetonitrilo (2 ml) proporcionaron 4-(2-( dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo como un s [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 68,82 (s, 1H), 8,24 ( (d, J = 2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9 H 3H), 3,85 (s, 3H), 3,60-3,59 (m, 2H), 2,64-2,63 (m, 2H), 1,45

Etapa D: el intermedio obtenido de la etapa A se suspen mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente duran repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso se cromatografiaron en una columna de alúmina básica, proporcionar el compuesto del título como un sólido de color [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 68,77 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,09 (d, 3,85 (s, 3H), 3,45 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 5,5 Hz, 2H),

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compuestos prepararse según el ejemplo 22 sustituyendo los materi apropiados.

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 188

tapa A, 7-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-4H-pirido[1,2-til-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-otasio (207 mg, 1,5mmol) y Pd(dppf)Cl2 (36,5 mg, imetoxifenil)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)-5,6-de color blanco (0,22 mg, 95%). MS m/z 464,1 = 1,5, 9 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 1H), 7,78 ), 7,05 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,09 (sa, 2H), 3,89 (s, H).

n una solución de HCl en dioxano (4 M, 4 ml). La horas. La mezcla se cromatografió y el residuo se rado. Los orgánicos se secaron, se concentraron y endo con diclorometano con metanol (10%) para co (150 mg, 88 %). PdF. 196-198 °C; MS m/z 364,1 8,24 (dd, J = 2, 9,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 1 (sa, 2H).

ionales descritos en el presente documento pueden de partida, reactivos y condiciones de reacción

Una mezcla de 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(1,2,3,6-tetrah 0,08 mmol), formaldehído (0,05 ml, 37 %, ~0,8 mmol) y tria en diclorometano (1 ml) durante 2 h. La mezcla de reac bicarbonato de sodio. Los orgánicos se secaron y se conc un sólido de color blanco (26 mg, 83 %). PdF. 165-168 °C; 8,79 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 2, 9,5 Hz, 1H), 7,85 (d 9,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6, 2H), 2,56 (sa, 2H), 2,51 (s, 3H).

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compuestos prepararse según el ejemplo 23 sustituyendo los materi apropiados.

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 144

iridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (30 mg,

xiborohidruro de sodio (50 mg, 0,24 mmol) se agitó

se diluyó con diclorometano y se neutralizó con

ron para proporcionar el compuesto del título como

m/z 378,4 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6

= 2, 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,71 (d, J =

, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,09 (sa, 2H), 2,64-2,61 (m,

ionales descritos en el presente documento pueden

de partida, reactivos y condiciones de reacción

Etapa A: una mezcla de 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-4-ox -pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,22 mmol, prepar (10 %) (10 mg) en acetato de etilo (25 ml) se agitó en reacción se filtró a través de Celite, se concentró y EtOAc/CH2Cl2 (30/70) para proporcionar 4-(2-(3,4-carboxilato de terc-butilo como un sólido de color bla etapa sin purificación adicional. MS m/z 466,4 [M+H]+; 2,5, 9,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J (s, 1H), 3,92 (sa, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,78-(m, 2H), 1,24 (s, 9H).

Etapa B: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 22, (4 M, 3 ml) proporcionaron el compuesto del título com MS m/z 366,4 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 6 = 2, 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9 3,98 (s, 3H), 3,30 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,01 (tt, J = 2 2H), 1,80-1,73 (m, 2H).

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 164

omo se representa en el ejemplo 22, etapa C) y Pd/C ósfera de hidrógeno durante una noche. La mezcla de romatografió en una columna de sílice, eluyendo con toxifenil)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)piperidina-1-75 mg, 75 %), que se usó directamente en la siguiente RMN (500 MHz, DMSO-de) 68,57 (s, 1H), 7,80 (dd, J = z, 1H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 2,69-2,65 (1H, m), 1,69-1,67 (m, 2H), 1,41-1,38

a D, el producto anterior de la etapa A y HCl en dioxano sólido de color blanco (49 mg, 83 %). PdF. 214-217 °C; (d, J = 2 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 2, 9,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 2 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 12 Hz, 2H), 2,02 (d, J = 12,5 Hz,

Siguiendo el procedimiento en el ejemplo 23, 2-(3,4 (10 mg, 0,027 mmol), formaldehído (10 ^l, 37 %, 0,13 diclorometano (0,5 ml) proporcionaron el compuesto d 181-183 °C; MS m/z 380,1 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, 7,84 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2 Hz, 1H), 7, 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,91 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,71-1,69 (m, 2H).

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 25 sustituyendo los apropiados.

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 263

toxifenil)-7-(piperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona l) y triacetoxiborohidruro de sodio (17 mg, 5,7 mmol) en lo como un sólido de color blanco (7,6 mg, 73 %). PdF. O-C6) 68,76 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,0 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), , J = 9,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,01 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 1,88-1,85

adicionales descritos en el presente documento pueden iales de partida, reactivos y condiciones de reacción

Parte 1: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 14, p 4-ona (661 mg, 1,8 mmol), preparada en el ejemplo (700 mg, 2,7 mmol), y Pd(dppf)Cl2 (60 mg, 0,09 mmo (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4H-pirido[1,2-76 %). MS m/z 327,1 [M+H]+ para ácido borónico.

2, 7-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidintapa B, KOAc (530 mg, 5,4 mmol), bis(pincolato)diboro dioxano (5 ml) proporcionaron 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-imidin-4-ona como un sólido de color blanco (560 mg,

Parte 2: a una solución de 3-oxopiperidina-1-carboxilat terc-butilo (482 mg, 2,4 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (2,5 ml) se le añadió gota a gota una solución de bis(trim 78 °C en argón. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, 2-il)-1,1,1-trifluoro-N-(trifluorometilsulfonil)-metanosulfona (2,5 ml), y, a continuación, la reacción se dejó calentar a t temperatura ambiente durante una noche, la reacción se con éter, y los orgánicos se lavaron con agua, se secaro en una columna de alúmina básica, eluyendo con acetato del título como un aceite incoloro (290 mg, 37 %).

silil)amida de sodio (2,6 ml, 2,6 mmol, 1,0 M en THF) a -uido por la adición de una solución de N-(5-cloropiridina (1,0 gramos, 2,5 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano peratura ambiente durante 2 horas. Después de agitar a ctivó con carbonato de sodio acuoso saturado, se diluyó se concentraron. El producto en bruto se cromatografió etilo al 5 % en hexano para proporcionar el compuesto

Parte 3, etapa A: siguiendo el procedimiento del ejem tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin 5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (290 m Pd(dppf)Cl2 (58 mg, 0,08 mmol) en acetonitrilo (4 ml) a]pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de te MS m/z 464,3 [M+H]+.

Parte 3, etapa B: siguiendo el procedimiento en el ejemp a]pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ter proporcionaron el compuesto del título (160 mg, 79 %). P DMSO-CÍ6) 68,73 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 2, 9,5 H 7,71 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (s, 2,40-2,36 (m, 4H).

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 237

14, parte 3, etapa A, 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(4,4,5,5-ona (370 mg, 0,91 mmol), 3-(trifluorometilsulfoniloxi)-0,88 mmol), carbonato de potasio (364 mg, 2,6 mmol) y porcionaron 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-4-oxo-4H-pirido[1,2-utilo como un sólido de color blanco (0,22 mg, 62 %).

22, etapa B, 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-4-oxo-4H-pirido[1,2-utilo (220 mg, 0,47 mmol) y HCl en dioxano (4 M, 5 ml) 146-150 °C; ^mS m/z 364,2 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, H), 7,85 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H), ), 6,60 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,29 (sa, 2H),

Etapa A: NaH (dispersión al 60% en aceite minera hidroxipiperidina (48,3 mg, 0,24 mmol) en THF anhidro a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se aña (60 mg, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a c de agua con hielo se añadió para inactivar la reacción.

éter a la mezcla, y el precipitado se filtró y se secó par a]pirimidin-7-iloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo, q 12 mg, 0,3 mmol) se añadió lentamente a 1-Boc-4-mperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-F-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona nuación a 70 °C durante 3 horas. Una pequeña cantidad pués de que la mayoría del THF se evaporó, se añadió roporcionar 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-4-oxo-4H-pirido[1,2-se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa B: 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a] disolvió en CH2Ch/TFA (0,5 ml/0,5 ml) a 0 °C. La mezcla partida despareció. Después de que la mayoría del TFA a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con CH2C para proporcionar el compuesto del título (57 mg, 74,8 % 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe): 68,58 (1H, d, J = 2,9 H 8,7 Hz), 7,01 (1H, s), 4,82-4,86 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3, (2H, m), 1,85-1,91 (2H, m).

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compuest prepararse según el ejemplo 27 sustituyendo los mat apropiados.

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 52

idin-7-iloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo se agitó a0 °C durante 2 horas, hasta que el material de vaporó, se añadió NaHCO3 saturado enfriado con hielo a capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró nte 2 etapas). PdF. 221-224 °C; MS m/z 382,2 [M+H]+; ,81-7,86 (2H, m), 7,73-7,78 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 3H, s), 3,23-3,27 (2H, m), 3,04-3,09 (2H, m), 2,13-2,18

Etapa A: 2-(3,4-dimetoxifenil)acetato de etilo (673 tetrametilmetanodiamina (0,68 ml, 3,3 mmol). La mezcl directamente en la siguiente etapa sin tratamiento final.

Etapa B: 4-cloropiridin-2-amina (424 mg, 3,3 mmol) se 120 °C durante 20 minutos. La mezcla se usó directament Etapa C: se añadió piperazina (1,3 g, 15 mmol) a la adicionales a 120 °C. La mezcla se cromatografió sobr dando el compuesto del título como un polvo de color [M+H]+; 1H RMN (DMSO-CÍ6, 500 MHz): 68,84 (1H, d, J = J = 8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,8 Hz), 6,9 3,78 (3H, s), 3,48 (4H, m), 2,82 (4H, m).

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 220

3 mmol) se combinó con 1-terc-butoxi-N,N,N',N'-calentó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla se usó

ió directamente a la mezcla. La mezcla se calentó a la siguiente etapa sin tratamiento final.

cla de la etapa B, que se agitó durante 30 minutos ice con MeOH al 10% (trietilamina al 1 %) en CH2Cl2 rillo (120 mg, 11 %). PdF. 175-179 °C; ^mS m/z 367,2 Hz), 8,40 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,34 (1H, dd, H, d, J = 8,5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,8 Hz), 3,80 (3H, s),

Etapa A: 7-bromo-2-cloro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona mg, 0,5 mmol), preparada según el ejemplo 14, parte 1, se combinó con piperazina-1-carboxilato de terc-but EtOH (2 ml). La mezcla se calentó a 80 °C durante 1 ho y a continuación se filtró. El material recogido se crom proporcionando 4-(7-bromo-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirim 64 %). MS m/z 409,4 [M+H]+.

Etapa B: el intermedio (0,3 mmol) de la etapa A se 0,45 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (35 mg, 0 mezcla se calentó a 80 °C con agitación vigorosa en concentró. El residuo se cromatografió sobre sílice con Etapa C: el intermedio protegido con Boc de la etapa minutos, los volátiles se retiraron. El residuo se repartió y se concentró, dando el compuesto del título como un m/z 355,0 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-cfe, 500 MHz): 68,9 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 2,3 Hz), 7,54 (1H, m), 7,37 (1H, d, 3,57 (4H, m), 2,75 (4H, m), 2,42 (1H, s a).

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compues prepararse según el ejemplo 29 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 276

40 mg, 0,75 mmol) y trietilamina (0,14 ml, 1,0 mmol) en mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, fió sobre sílice con EtOAc del 0 % al 50 % en CH2G2, -il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (130 mg,

inó con ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (77 mg, mol) en CH3CN (2 ml) y K2CO3 acuoso (1 M, 2 ml). La n durante 2 horas. La capa orgánica se retiró y se del 0 % al 50 % en CH2Cl2.

isolvió en ácido trifluoroacético (1 ml). Después de 20 2G 2 y K2CO3 acuoso (1 M). La capa orgánica se retiró de color blanco (30 mg, 17 %). PdF. 202-206 °C; MS , d, J = 2,0 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 2,3 Hz), 7,67 9,2), 7,30 (1H, t, J = 8,8 Hz), 5,62 (1H, s), 3,90 (3H, s),

Etapa A. 7-bromo-2-cloro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-o metoxifenilborónico (850 mg, 5 mmol), tetrakis(trifenilf K2CO3 acuoso (1 M, 10 ml). La mezcla se calentó a ambiente, la mezcla se repartió en CH2O 2 (75 ml) y H residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con EtO 4-metoxifenil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona como un p

Etapa B. 2-cloro-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4H-pirido[1,2 aminopiperidina (90 mg, 0,9 mmol) y trietilamina (165 120 °C durante 30 minutos. Después de enfriar a temp mezcla se filtró. El material recogido se lavó con CH3C polvo de color blanco (115 mg, 52 %). PdF. 268-283 °C; (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 2,3 Hz), 7,6 (1H, d, J = 9,2), 7,30 (1H, t, J = 8,9 Hz), 5,70 (1H, s), 5, m), 1,32 (2H, m).

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compues prepararse según el ejemplo 30 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo de referencia

,29 g, 5 mmol) se combinó con ácido 3-fluoro-4-)paladio (0) (281 mg, 0,25 mmol), CH3CN (10 ml) y durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura 0 ml). La capa orgánica se recogió y se concentró. El el 0 % al 50 %) en CH2Cl2, para dar 2-cloro-7-(3-fluoroe color blanco (520 mg, 34 %). MS m/z 305,0 [M+H]+.

imidin-4-ona (180 mg, 0,6 mmol) se combinó con 4-2 mmol) en DMSO (0,75 ml). La mezcla se calentó a ra ambiente, se añadió CH3CN (2 ml) a la mezcla. La secó al vacío, dando el compuesto del título como un /z 369,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-cfe, 500 MHz): 68,94 , dd, J = 12,7 Hz, 2,3 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,39 , a), 4,36 (2H, a), 3,92 (3H, s), 3,04 (3H, m), 1,87 (2H,

dicionales descritos en el presente documento pueden les de partida, reactivos y condiciones de reacción Preparación del Comp 85

Parte 1, etapa A: a una suspensión de MgCl2 (2,85 g, gota malonato de dietilo (3,4 ml, 30 mmol) y trietilami minutos. A continuación se añadió cloruro de 3,4-dime agitar a temperatura ambiente durante una noche, des secó y se evaporó. El residuo se purificó sobre sílice c dimetoxibenzoil)malonato de dimetilo (7,38 g, 100 %).

Parte 1, etapa B: a una solución de 2-(3,4-dimetoxiben 100 mmol) a temperatura ambiente se le añadió DIP continuación a 100 °C durante 3 horas. POCh se retiró con éter. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, se sec de etilo (del 5 % al 50 %) en hexanos para dar el comp mol) en acetonitrilo (27 ml) a 0 °C se le añadió gota a 3 ml, 60 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 enzoílo (5,0 g, 25 mmol) por partes. La mezcla se dejó de lo cual se trató con HCl 1 N, se extrajo con éter, se etato de etilo (5 % a 40 %) en hexanos para dar 2-(3,4-z 297,1 [M+H]+.

alonato de dimetilo (2,96 g, 10 mmol) en POCh (9,4 ml, ,75 ml, 16,7 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a cío y el residuo se trató con agua con hielo y se extrajo evaporó. El residuo se purificó sobre sílice con acetato del título (2,0 g, 64 %). MS m/z 282,9 [M+H]+.

Parte 2: a una solución de LDA (1,5 M, 13,3 ml, 20 m solución de 2,5-difluoropiridina (1,15 g, 10 mmol) en TH temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a tempera inactivara con NH4Cl acuoso. La mezcla se extrajo con sobre sílice con acetato de etilo (del 5 % al 50 %) e 59 %). MS m/z 137,0 [M+H]+.

en THF (15 ml) a -78 °C se le añadió gota a gota una ml). La temperatura se dejó a continuación ascender a ambiente durante 2 horas antes de que la reacción se ato de etilo, se secó y se evaporó. El residuo se purificó xanos para dar 2-(5-fluoropiridin-2-il)acetonitrilo (0,8 g,

Parte 3, etapa A: a una solución de 2-(5-fluoropiridinañadió NaH al 60% (20 mg, 0,325 mmol). La mezcla continuación se trató con 2-(cloro(3,4-dimetoxifenil)meti se agitó durante 15 minutos, y la reacción se inactivó c se lavó con agua y se usó directamente en la siguiente

Parte 3, etapa B: el sólido en bruto de la etapa A se t 100 °C durante una noche. El disolvente se retiró a siguiente etapa sin purificación adicional.

Parte 3, etapa C: el producto en bruto de la etapa B se a 120 °C durante una noche. La retirada del disolven (10 %) en diclorometano proporcionó el compuesto del 1H RMN (500 MHz, CDCls) 6: 8,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,9 cetonitrilo (44 mg, 0,325 mmol) en DMF (0,5 ml) se le agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y a malonato de dimetilo (102 mg, 0,325 mmol). La mezcla lución saturada de NH4CL La mezcla se filtró. El sólido sin purificación adicional.

on TFA (2,0 ml) y agua (0,2 ml). La mezcla se agitó a uación al vacío y el producto en bruto se usó en la

tó con piperazina (86 mg, 1,0 mmol) en DMSO (1,0 ml) r N2 seguida por purificación sobre sílice con metanol (30 mg, 25 %). PdF. 199-202 °C; MS m/z 391,2 [M+H]+; (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 9,5, 2,5 Hz), 7,20 , d, J = 8,2 Hz), 6,52 (1H, s), 3,89 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,23-3,21 (4H, m), 3,05-3,03 (4H, m). Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 91

Etapa A: a una solución de 2-(5-fluoropiridin-2-il)acetoni de trimetilsililo (4,4 ml, 34,4 mmol) gota a gota. La orgánicos se retiraron al vacío y el residuo se repartió extrajo con éter. Las extracciones con éter se combinar il)acetato de metilo como un aceite (0,9 g, 93 %), que se

Etapa B: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 3 (0,34 g, 2,0 mmol), NaH al 60% (176 mg, 4,4 mmol) (0,69 g, 2,2 mmol, preparado en el ejemplo 31, part dimetoxifenil)-7-fluoro-4-oxo-4H-quinolizina-1,3-dicarbox [M+H]+.

Etapa C: una solución de 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-fluor 0,48 mmol) en metanol (6,0 ml) se trató con LiOH acu horas. El tratamiento final acuoso seguido por evapor (2,0 ml) y agua (0,2 ml) y se agitó a 100 °C durante 1 cromatografía con acetato de etilo (del 25 % al 75 % quinolizin-4-ona (30 mg, 21 %). MS m/z 300,2 [M+H]+.

Etapa D: una solución de 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-fluoro-(30 mg, 0,3 mmol) y K2CO3 (27 mg, 0,2 mmol) en DMS los disolventes mediante N2 seguida por purificación compuesto del título (24 mg, 63 %). PdF. 243-245 °C;

d, J = 2,2 Hz), 7,46 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,30 (2H, td, 8,5 Hz), 6,84 (2H, s), 3,96 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,58-3, 2,85-2,80 (1H, m), 2,49 (1H, t, J = 11,1 Hz), 1,20 (3H, d,

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 106

,78 g, 5,7 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió cloruro se agitó a 50 °C durante una noche. Los volátiles ter y bicarbonato de sodio acuoso. La capa acuosa se secaron y se evaporaron para dar 2-(5-fluoropiridin-2-sin purificación adicional. MS m/z 170,1 [M+H]+.

rte 3, etapa A, 2-(5-fluoropiridin-2-il)acetato de metilo -(cloro(3,4-dimetoxifenil)metileno)malonato de dimetilo etapa B) en DMF (3,0 ml) proporcionaron el 2-(3,4-de dimetilo deseado (0,2 g, 24%). MS m/z 416,1

xo-4H-quinolizina-1,3-dicarboxilato de dimetilo (0,2 g, 2,0 N, 2,0 ml, 4,0 mmol) y se agitó a 90 °C durante 2 proporcionó un residuo oscuro, que se trató con TFA La retirada de los disolventes mediante N2 seguida por hexanos proporcionó 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-fluoro-4H-

inolizin-4-ona (30 mg, 0,1 mmol), (S)-2-metil piperazina ml) se agitó a 120 °C durante 48 horas. La retirada de iante diclorometano y metanol (10%) proporcionó el 380,2 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, CDCls) 6: 8,52 (1H, 0,4, 2,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,98 (1H, d, J = , m), 3,50 (1H, s), 3,21-3,19 (1H, m), 3,12-3,04 (2H, m), ,6 Hz).

Etapa A: a una mezcla de Pd2(dba)3 (0,55 g, 0,6 m temperatura ambiente en una atmósfera de argón, se l 50 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 10 añadió acetato de tere-butilo (6,2 ml, 46 mmol) y se a bromo-5-fluoropiridina (3,52 g, 20 mmol) por partes. Un a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durant mediante solución saturada de NH4Cl. El tratamiento fin 0 % al 20 %) en hexanos proporcionó 2-(5-fluoropiridin-

Etapa B: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 31 NaH al 60% (80 mg, 2,0 mmol) y 2-(cloro(3,4-dimet preparado en el ejemplo 31, parte 2, etapa B) en DMF 4H-quinolizina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 3-me etapa sin purificación.

Etapa C: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 31 p agua (2 ml) proporcionaron 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-fluoro

Etapa D: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 31 p ona (75 mg, 0,25 mmol) y piperazina (75 mg, 0,87 mm (30 mg, 33 %). PdF. 170-172 °C; MS m/z 366,1 [M+H]+; (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,32-7,27 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 3,95 (3H, s), 3,25-3,20 (4H, m), 3,13-3,07 (4H, m).

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 33 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 245

y DavePhos (0,50 g, 1,26 mmol) en tolueno (40 ml) a adió una solución de LHMDS en hexano (1,0 M x 50 ml, utos y a continuación se enfrió a -10 °C, en la que se durante otros 10 minutos. A continuación se añadió 2-z completada la adición, la temperatura se dejó ascender hora adicional. La reacción se inactivó a continuación uoso seguido por cromatografía con acetato de etilo (del cetato de tere-butilo (2,6 g, 62 %).

e 3, etapa A, 2-(5-fluoropiridin-2-il)acetato de tere-butilo, enil)-metileno)malonato de dimetilo (0,32 g, 1,0 mmol, 0 ml) proporcionaron 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-fluoro-4-oxo-El sólido en bruto se usó directamente en la siguiente

3, etapa B, el sólido en bruto de la etapa B, TFA (5 ml) y -quinolizin-4-ona (145 mg, 48 %). MS m/z 300,2 [M+H]+.

3, etapa C, 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-fluoro-4H-quinolizin-4-n DMSO (0,5 ml) proporcionaron el compuesto del título RMN (500 MHz, CDCb) 8: 8,53 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,46 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,84 (2H, s), 3,98 (3H, s),

Etapa A: una mezcla de 5-bromo-2-yodopiridina (2,84 CS2CO3 (9,77 g, 30 mmol), CuI (0,19 g, 1,0 mmol) y áci agitó a 90 °C durante una noche en atmósfera de nitróg con acetato de etilo, se secó y se evaporó. El residuo se NaOH (1,2 g, 30 mmol). La mezcla se agitó a temperatu HCl 1 N a pH 4, se extrajo con acetato de etilo, se secó hexanos para dar 2-(5-bromopiridin-2-il)acetato de ferc-b

Etapa B: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 33 (0,54 g, 2,0 mmol) se trató con NaH (60% en aceite reacción con 2-(cloro(3,4-dimetoxifenil)metileno)malonat (5,0 ml) y agua (2,0 ml) a 100 °C dio 7-bromo-2-(3,4-dim [M+H]+, 362,0 [M+2+H]+.

Etapa C: una mezcla de 7-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-4 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxil 0,047 mmol), K2CO3 (2,0 M x 0,75 ml, 1,5 mmol) en a mezcla se trató a continuación con agua, se extrajo co etilo (del 20% al 100%) en diclorometano par dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (0,16 g, 7

Etapa D: 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-4-oxo-4H-quinolizin-7-il 0,17 mmol) se trató con diclorometano (1,0 ml) y TFA (1 mezcla se evaporó a continuación, se trató con dicloro sodio acuoso. La capa orgánica se secó y se evaporó 176 °C; MS m/z 363,2 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, CDC J = 9,2 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,23 (1H, d, J 3,99 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,67-3,60 (2H, m), 3,24-3,13 (

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 249

mmol), etil malonato de ferc-butilo (3,76 g, 20 mmol), nicotínico (0,246 g, 2,0 mmol) en dioxano (20 mmol) se La mezcla se trató a continuación con agua, se extrajo lvió en MeOH (100 ml) y se le añadieron agua (40 ml) y biente durante 3 horas, a continuación se acidificó con romatografió con acetato de etilo (del 10 % al 50 %) en (1,2 g, 44 %).

pa B y C, 2-(5-bromopiridin-2-il)acetato de ferc-butilo eral, 0,16 g, 4,0 mmol) en DMF (2,0 ml) seguido por ,0 mmol). La desprotección y descarboxilación en TFA ifenil)-4H-quinolizin-4-ona (0,17 g, 68 %). MS m/z 360,1

inolizin-4-ona (0,17 g, 0,47 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametilde ferc-butilo (0,18 g, 0,57 mmol), PdCl2dppf (38 mg, itrilo (1,5 ml) se agitó a 100 °C durante 16 horas. La orometano, se secó y se cromatografió con acetato de ar 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-4-oxo-4H-quinolizin-7-il)-5,6-MS m/z 463,3 [M+H]+.

-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (80 mg, l) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La no y se lavó con solución saturada de bicarbonato de dar el compuesto del título (63 mg, 100 %). PdF. 174 9,04 (1H, s), 7,53 (1H, dd, J = 9,2, 1,9 Hz), 7,47 (1H, d, Hz), 6,99 (1H, J = 8,2 Hz), 6,86 (2H, s a), 6,36 (1H, s), ), 2,62-2,55 (2H, m), 2,21 (1H, s a).

Siguiendo el procedimiento en el ejemplo 23, 2-(3,4-dim (30 mg, 0,083 mmol), triacetoxiborohidrnro de sodio (5 14 |J, 0,166 mmol) en metanol al 10 % en diclorometan 194-196 °C; MS m/z 377,2 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, 8,5, 2,2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,98 (1H, J = 8,2 3,48 (2H, s a), 3,06-2,97 (2H, m), 2,90-2,80 (2H, m), 2,6 Ejemplo 36

Preparación del Comp 306

nil)-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-quinolizin-4-ona 0,25 mmol) y solución acuosa de formaldehído (30 %, ml) dieron el compuesto del título (26 mg, 83 %). PdF. s) 6: 9,03 (1H, s), 7,51-7,44 (2H, m), 7,29 (1H, dd, J = 87-6,82 (2H, m), 6,26 (1H, s), 3,98 (3H, s), 3,95 (3H, s), s).

Parte 1, etapa A: a una solución de 2-(benciloxi)-4-preparada a partir de 1,3-difluoro-2-nitrobenceno en WO2007/067612), se le añadió PtÜ2 (0,23 g, 1,0 m temperatura ambiente durante 23 horas, la mezcla se amino-5-bromo-3-fluorofenol como un sólido de color adicional. MS m/z 206,1 [M+H]+, 208,0 [M+2+H]+.

Parte 1, etapa B: a una solución del 2-amino-5-bromo (10 ml) se le añadió TFA (0,96 ml, 12,6 mmol) a te neutralizó con Na2CÜ3 y se filtrado. El filtrado se con fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol como un sólido de colo [M+2+H]+.

Parte 1, etapa C: una mezcla de 6-bromo-4-fluoro-2-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3,087 g, 12,2 (449 mg, 0,55 mmol) en dioxano (25 ml) se desgasificó indicó desaparición del material de partida y los prod borónico en una proporción de ~2/1: producto de ácido borónico: MS m/z 278,2 [M+H]+. La mezcla de reacción etapa.

-6-fluoroanilina (3,74 g, 12,6 mmol) en THF (25 ml), tapas según procedimientos conocidos (documento Después de agitar en hidrógeno (1 atm, globo) a través de Celite. El filtrado se concentró para dar 2-n, que se usó en la siguiente etapa sin purificación

orofenol en bruto de la etapa A en 1,1,1-trietoxietano tura ambiente. Después de 15 horas, la mezcla se y se cromatografió con CH2Cl2 para dar 6-bromo-4-ado (2,531 g, 88%). MS m/z 230,0 [M+H]+, 232,1

enzo[d]oxazol (2,531 g, 11,0 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-KOAc (3,25 g, 33,2 mmol) y Pd(dppf)Cl2^ CH2Cl2 calentó en N2 a 85 °C. Después de 15 horas, LC-MS como una mezcla de ácido borónico y éster pinacol nico: MS m/z 196,1 [M+H]+; producto de éster pinacol matografió a sequedad y se usó tal cual en la siguiente

Parte 2, etapa A: una mezcla de éster pinacol borónic cloro-7-fluoro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,792 g, Pd(dppf)Cl2^ CH2Cl2 (146 mg, 0,20 mmol), K2CO3 (2M, continuación se calentó en N2 a 60 °C durante 2,5 hor CH3CN para dar 7-fluoro-2-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]ox color grisáceo (1,119 g, 89 %). MS m/z 314,2 [M+H]+.

8,48 (1H, m), 8,11 -8,20 (2H, m), 7,86 -7,96 (1H, m), 7,

Parte 2, etapa B: una mezcla de 7-fluoro-2-(4-flu (63 mg, 0,2 mmol) y (S)-2-metilpiperazina (30 mg, 0,3 m Los volátiles se retiraron y el residuo se cromatografió ( como un sólido de color amarillo (26 mg, 33 %). PdF. 20 d6) 68,39 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,20 - 8,24 (1H, m), 8,05 (2H, m), 2,98 - 3,06 (1H, m), 2,78 -2,88 (2H, m), 2,68 ( = 6,3 Hz).

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 36 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo 37

Preparación del Comp 443

o borónico en bruto de la parte 1 (~4 g, ~4 mmol), 2-mmol, preparada en el ejemplo 14, parte 1), ml, 12,0 mmol), y CH3CN (12 ml) se desgasificó y a s volátiles se retiraron y el residuo se lavó con agua y -il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona como un sólido de N (500 MHz, DMSO-da) 68,88 - 9,01 (1H, m), 8,39 -,29 (1H, m), 2,69 (3H, s).

metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona en DMA (0,5 ml) se calentó a 120 °C durante 15 horas.

al 10-15 % en CH2Ch) para dar el compuesto del título °C; MS m/z 394,3 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-(2H, m), 7,71 - 7,77 (1H, m), 7,11 (1H, s), 3,56 - 3,68 2,62 -2,68 (1H, m), 2,27 -2,34 (1H, m), 1,06 (3H, d, J

Etapa A: una mezcla de 7-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-4 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2 do[1,2-a]pirimidin-4-ona (516 mg, 2,0 mmol), 4-(4,4,5,5-rboxilato de terc-butilo (740 mg, 2,4 mmol), carbonato de potasio (828 mg, 6,0 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (144 mg, continuación se calentó en N2 a 60 °C durante una noche. (EtOAc al 30 %/CH2Cl2) para dar 4-(2-(3,4-dimetoxife 1(2H)-carboxilato de terc-butilo como un sólido de color am

Etapa B: al producto de la etapa A (400 mg, 1,1 m dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (220 mg, 1,2 mmol), Pd(dppf) 3,3 mmol) y CH3CN (2 ml). La mezcla se desgasificó y a mezcla se lavó con agua y CH3CN. Los volátiles se retirar CH2Cl2 para dar 4-(2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-4-o carboxilato de terc-butilo como un sólido de color blanqueci

Etapa C: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 22, 0,72 mmol) y HCl en dioxano (4 M, 5 ml) proporcionaron el (194 mg, 76 %). PdF. 200-203 °C; MS m/z 358,2 [M+H]+; 1 8,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,30-8,26 (m, 2H), 8,22 (d, J = 1, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,46-3,44 (m, 2H), 2,98-2,96 (m, 2H), 2,43

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compuestos prepararse según el ejemplo 37 sustituyendo los mater apropiados.

Ejemplo 38

Preparación del Comp 342

mmol) en acetonitrilo (4 ml) se desgasificó y a volátiles se retiraron y el residuo se cromatografió xo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridina-579 mg, 80 %). MS m/z 362,8 [M+H]+.

e le añadieron 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-0 mg, 0,05 mmol), carbonato de potasio (455 mg, nuación se calentó a 7,5 °C durante una noche. La el residuo se cromatografió con MeOH al 0-2 % en -pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-7 mg, 65 %). MS m/z 458,5 [M+H]+.

D, el producto anterior de la etapa B (327 mg, uesto del título como un sólido de color blanquecino N (DMSO-CÍ6, 500 MHz) 68,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,62 (s, (m, 2H).

onales descritos en el presente documento pueden de partida, reactivos y condiciones de reacción

Etapa A: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 9, etapa dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-3-oxopropanoato de etilo ( (4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-bromo-4H-pirido[1,2-(498 mg, 67 %). MS m/z 370,2 [M+H]+, 372,2 [M+2+H]+; 1H 8,62 (1H, m), 8,08 - 8,18 (1H, m), 7,68 - 7,75 (1H, m), 7,5 (3H, s).

Etapa B: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 22, etap pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (498 mg, 1,3 mmol), 4-(4,4 1(2H)-carboxilato de terc-butilo (482 mg, 1,56 mmol), carbo 0,13 mmol) en acetonitrilo (3 ml) dieron 4-(2-(4,6-dimetilpi il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo como 473,5 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-^) 68,80 - 8,89 7,79 (1H, m), 7,55 - 7,61 (1H, m), 6,99 - 7,04 (1H, 2,58 (2H, m), 2,43 (3H, s), 1,44 (9H, s).

Etapa C: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 22, etap pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilat amino-5-bromo-piridina (415 mg, 2,4 mmol), 3-(4,6-g, 2,0 mmol) y PPTs (25 mg, 0,1 mmol) dieron 2-idin-4-ona como un sólido de color amarillo

(500 MHz, DMSO-cfe) 68,99 - 9,09 (1H, m), 8,53 -,63 (1H, m), 7,01 - 7,09 (1H, m), 2,74 (3H, s), 2,44

7-bromo-2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-etrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridinae potasio (538 mg, 3,9 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (95 mg,

[1,5-a]pirazin-2-il)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-lido de color blanquecino (0,57 g, 84%). MS m/z

m), 8,53 - 8,61 (1H, m), 8,23 - 8,32 (1H, m), 7,71 -,03 - 4,14 (2H, m), 3,55 - 3,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,53 -

4-(2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4-oxo-4H-terc-butilo, HCl (2 ml, 4 N en dioxano) en CH2Cl2 (4 ml) dieron el compuesto del título como un sólido de 373,4 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 88,80 (1 m), 7,58 - 7,63 (1H, m), 7,00 - 7,05 (1H, m), 6,57 - 6,65 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,39 (3H, s).

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 38 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo 39

Preparación del Comp 629

blanquecino (234 mg, 84 %). PdF. 207-210 °C; MS m/z 8,55 - 8,60 (1H, m), 8,27 - 8,32 (1H, m), 7,73 - 7,78 (1H, m), 3,42 - 3,47 (2H, m), 2,93 - 2,98 (2H, m), 2,72 - 2,76

Una mezcla de (R)-2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazi (48 mg, 0,12 mmol, preparada según el ejemplo 9) triacetoxiborohidruro de sodio (51 mg, 0,24 mmol) se reacción se diluyó con diclorometano y se neutralizó concentraron y se cromatografiaron con MeOH al 0-5 sólido de color amarillo (45 mg, 90 %). PdF. 257-259 °C; (1H, s), 8,25 - 8,26 (1H, m), 8,12 - 8,14 (1H, m), 7,72 -3,08 (2H, c, J = 7,6 Hz), 2,84 - 2,89 (2H, m), 2,43-2,52 m), 2,24 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,6Hz), 1,91 (3H, d, J = Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 39 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo 40

Preparación del Comp 625 y el Comp 626

)-7-(3-metilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona maldehído (0,039 ml, 0,48 mmol, 37% en agua) y en diclorometano (1 ml) durante 1 hora. La mezcla de bicarbonato de sodio. Los orgánicos se secaron, se Cl2 para proporcionar el compuesto del título como un m/z 418,5 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-CÍ6) 88,56 (1H, m), 7,55 (1H, s), 6,95 (1H, s), 3,60 - 3,65 (2H, m), m, ocultado por DMSO-de), 2,45 (3H, s), 2,29 - 2,31 (1H, z).

Etapa A: una mezcla de 4-cloro-6-metilpirazolo[1,5-a]pi el ejemplo 9, etapa C) y metóxido de sodio (60 ml, 30 mezcla se cromatografió para retirar la mayor parte del -2-carboxilato de etilo (2,39 g, 10 mmol, preparado en , 0,5 M en MeOH) se agitó a 30 °C durante 1 hora. La ol, se diluyó con agua y se neutralizó con HCl 6 N. Un sólido de color blanco precipitó y se filtró, se lav metilpirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etilo como CH3+H]+.

Etapa B: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 9 (10,2 ml, 15,4 mmol, 1,5 M en THF) y 4-metoxi-6-6,2 mmol) dieron 3-(4-metoxi-6-metilpirazolo[1,5-a]pir (1,35 g, 72 %). MS m/z 306,3 [M+H]+; 1H RMN (500 M (2H,s), 2,36 (3H,s), 1,38 (9H, s).

Etapa C: siguiendo el procedimiento en el ejemplo oxopropanoato de terc-butilo (1,35 g, 4,43 mmol) y EtO 3-oxopropanoato de etilo como un sólido de color am purificación adicional. MS m/z 278,3 [M+H]+.

Etapa D: una mezcla de 3-(4-metoxi-6-metilpirazolo[1 amino-5-fluoro-piridina (0,596 g, 5,3 mmol), p Pts (100 en m-xileno (2,2 ml) se calentó a 130 °C. Después de 1 con CH2Cl2 para dar 7-fluoro-2-(4-metoxi-6-metilpirazo sólido de color amarillo (1,015 g, 70 %). MS m/z 326,3 [ Etapa E: una mezcla de 7-fluoro-2-(4-metoxi-6-metilpira 0,30 mmol) y N-metil-piperazina (150 mg, 1,5 mmol) en mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se cromat MeOH/CH2Cl2 para dar el Comp 625 (12 mg, 10 %) y amarillo.

Comp 625: PdF. 242-244 °C; MS m/z 406,5 [M+H]+; 1H (1H, m), 8,09 - 8,15 (1H, m), 7,70 - 7,74 (1H, m), 7,34 (4H, m), 2,5 (4H, m, ocultado por DMSO-de), 2,37 (3H, s Comp 626: PdF. 280-283 °C; MS m/z 392,4 [M+H]+; 1 m), 8,09 - 8,14 (1H, m), 7,70 - 7,75 (1H, m), 7,63 - 7,67 2,56 (4H, m), 2,24 - 2,30 (3H, s), 2,15 (3H, s).

Ejemplo 41

Preparación del Comp 688

agua y CH3CN, y se secó para dar 4-metoxi-6-lido de color blanco (1,387 g, 62 %). MS m/z 222,2 [M-

a E, acetato de terc-butilo (1,6 ml, 12,3 mmol), LDA irazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (1,387 g, -il)-3-oxopropanoato de terc-butilo como un aceite MSO-CÍ6) 68,35 (1H, s), 7,27 (1H, s) 4,05 (3H, s), 4,01

apa F, 3-(4-metoxi-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-3-ml) dieron 3-(4-metoxi-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-to, que se usó directamente en la siguiente etapa sin

irazin-2-il)-3-oxopropanoato de etilo (~4,43 mmol), 2-,4 mmol) y ortosilicato de tetraetilo (1,0 ml, 4,43 mmol) s, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó -a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona como un .

,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (98 mg, (0,6 ml) se calentó a 130 °C. Después de 6 horas, la ió con MeOH al 5 %/CH2Cl2 y NH33,5 N al 10% en p 626 (8,5 mg, 7 %), cada uno como sólidos de color

(500 MHz, DMSO-CÍ6) 68,33 - 8,38 (1H, m), 8,24 - 8,30 (1H, m), 6,92 - 6,96 (1H, m), 4,07 (3H, s), 3,21 - 3,29 6 (3H, s),

(500 MHz, DMSO-^) 611,4 (1H, s), 8,24 - 8,28 (1H, ), 7,48 (1H, s), 6,88 (1H, s), 3,22 - 3,29 (4H, m), 2,51 -

Etapa A: una mezcla de 4-cloro-6-metilpirazolo[1,5-a]pi el ejemplo 9, etapa C), dimetilamina (2,1 ml, 4,2 mmol, Después de 15 horas, la mezcla se cromatografió, el r concentró para dar 4-(dimetilamino)-6-metilpirazolo[1,5 blanquecino (0,99 g, 99 %). MS m/z 249,3 [M+H]+.

-2-carboxilato de etilo (0,956 g, 4 mmol, preparado en en THF) y Et3N (0,84 ml, 6,0 mmol) se calentó a 60 °C. se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, se secó y se azina-2-carboxilato de etilo como un sólido de color Etapa B: a una solución de 4-(dimetilamino)-6-metilpira EtOAc (1,95 ml, 20 mmol) en THF (30 ml) a -20 °C se le de 1 horas, la mezcla se inactivó con NH4Cl saturado cromatografiaron con MeOH al 2 %/DCM para oxopropanoato de etilo como un aceite de color ama (500 MHz, DMSO-CÍ6) 67,73 (1H, s), 7,05 (1H, s), 5,43 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz)

Etapa C: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 40, 3-oxopropanoato de etilo (0,48 g, 1,6 mmol), 2-amino-5-y ortosilicato de tetraetilo (0,36 ml, 1,6 mmol) en ma]pirazin-2-il)-7-fluoro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona co [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-^) 68,92 - 9,00 (1H m), 7,55 - 7,61 (1H, m), 6,98 - 7,08 (1H, m), 3,36 (6H, s)

Etapa D: una mezcla de 7-fluoro-2-(4-metoxi-6-metilpira 0,15 mmol) y piperazina (86 mg, 1,0 mmol) en DMA (0, enfrió a temperatura ambiente y se lavó con CH3CN par (60 mg, 98 %). PdF. 245-248 °C; MS m/z 405,4 [M+H]+ 8,11 (1H, m), 7,89 - 7,92 (1H, m), 7,69 - 7,75 (1H, m), 7 m), 2,87 - 2,92 (4H, m), 2,80 (1H, s), 2,24 (3H, s).

Ejemplo 42

Preparación del Comp 694

,5-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (0,99 g, 4,0 mmol) y ió LíHm DS (11,1 ml, 10 mmol, 0,9 M en THF). Después xtrajo con EtOAc. Los orgánicos se concentraron y se 3-(4-(dimetilamino)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-3-álido (0,48 g, 40%). MS m/z 291,3 [M+H]+; 1H RMN s), 3,96 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,28 (6H, s), 2,20 (3H, s),

D, 3-(4-(dimetilamino)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)--piridina (179 mg, 1,6 mmol), PPTs (40 mg, 0,16 mmol) (0,8 ml) dieron 2-(4-(dimetilamino)-6-metilpirazolo[1,5-sólido de color amarillo (0,39 g, 72 %). MS m/z 339,2 ,06 - 8,18 (1H, m), 7,91 - 7,94 (1H, m), 7,85 - 7,91 (1H, (3H, s).

,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (50 mg, se calentó a 150 °C. Después de 2 horas, la mezcla se el compuesto del título como un sólido de color amarillo MN (500 MHz, DMSO-^) 68,23 - 8,28 (1H, m), 8,06 -7,55 (1H, m), 6,92 (1H, s), 3,35 (6H, s), 3,12 - 3,19 (4H,

Etapa A: a una mezcla de 2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5 (78 mg, 0,2 mmol, preparada según el procedimiento en 0,5 mmol, 90 % grado técnico) en dicloroetano (1 ml) s AcOH. La mezcla se agitó a 60 °C. Después de 1 hora, CH2Cl2, se concentró y se cromatografió (MeOH al 2-5 4-il)-2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[ 70 %). MS m/z 503,5 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DM (1H, m), 7,72 - 7,79 (1H, m), 7,58 - 7,63 (1H, m), 6,99 -3,15 (2H, m), 3,00 - 3,06 (2H, m), 2,70 - 2,80 (1H, m), 1,90 (2H, m), 1,59 -1,71 (2H, m), 1,32 - 1,37 (6H, m), 1,

Etapa B: a una mezcla de 7-(1-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5 pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (50 mg, 0,1 mmol) en THF ( agitó a temperatura ambiente. Después de 15 horas, l concentró y se cromatografió (NH32,5 N a 10 % en M de color amarillo (45 mg, 97 %). PdF. 228-230 °C; MS (1H, m), 8,54 - 8,61 (1H, m), 8,02 - 8,10 (1H, m), 7,90 -7,05 (1H, m), 4,21 -4,31 (2H, m), 3,42 -3,59 (4H, m), 2,57 - 2,62 (1H, m), 2,45 (3H, s), 1,79 - 1,89 (2H, m), 1 zin-2-il)-7-(piperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona jemplos 38 y 24) y 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona (72 mg, ñadieron NaBH(OAc)3 (106 mg, 0,5 mmol) y 1 gota de ezcla se inactivó con NaHCO3 saturado, se extrajo con 2Cl2) para dar 7-(1-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)piperidinpirimidin-4-ona como un sólido de color blanco (70 mg, 6 8,75 - 8,82 (1H, m), 8,54 - 8,61 (1H, m), 8,00 - 8,10 (1H, m), 3,86 - 3,95 (2H, m), 3,71 - 3,81 (2H, m), 3,06 -- 2,59 (1H, m), 2,45 (3H, s), 2,28 - 2,38 (2H, m), 1,82 -, s).

eridin-4-il)-2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-se le añadió HCl (1,3 ml, 2,6 mmol, 2 N). La mezcla se cla se trató con un exceso de NH37 N en MeOH, se H2Ch) para dar el compuesto del título como un sólido 3,6 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-^) 68,77 - 8,84 (1H, m), 7,74 - 7,79 (1H, m), 7,57 - 7,63 (1H, m), 6,99 -H, c, J = 7,5 Hz), 2,89 -3,00 (2H, m), 2,70-2,72 (1H, m), ,75 (2H, m), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz).

Ejemplo 43

Preparación del Comp 662

Una mezcla de 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2 0,15 mmol, preparada según el procedimiento en el eje (23 mg, 0,18 mmol) en DMF (1 ml) se calentó a 80 ° ambiente y se cromatografió (5 % MeOH/CH2Ch) para (29 mg, 44 %). PdF. 197-199 °C; MS m/z 421,4 [M+H]+; 8,60 (1H, m), 8,05 - 8,11 (1H, m), 7,73 - 7,80 (1H, m), 4,55 (1H, m), 3,01 - 3,07 (2H, m), 2,69-2,75 (1H, m), (3H, s), 2,12 -2,21 (2H, m), 1,85-1,88 (2H, m), 1,70-1,88 Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compues prepararse según el ejemplo 43 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo 44

Preparación del Comp 798

(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (56 mg, 24), 1-bromo-2-fluoroetano (23 mg, 0,18 mmol) y K2CO3 spués de 7 horas, la mezcla se enfrió a temperatura l compuesto del título como un sólido de color amarillo MN (500 MHz, DMSO-cfe) 68,79 - 8,85 (1H, m), 8,55 -- 7,62 (1H, m), 7,02 (1H, s), 4,59 - 4,65 (1H, m), 4,48 -(3H, s), 2,68 - 2,72 (1H, m), 2,62 - 2,67 (1H, m), 2,43 m).

Parte 1, etapa A: a una solución de 2,6-dimetilpiperidin-4 una proporción de ~ 1,5/1) y dicarbonato de di-terc-bu 11 mmol, 1 N en agua). La mezcla se agitó a temperatu éter. Los orgánicos se concentraron y se cromatografiar dimetil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo com 87 %, aceite transparente). Tras reposar durante una n lavó con éter para dar el trans-2,6-dimetil-4-oxopiperidin 1H RMN). 1H RMN (500 MHz, CDCls) 64,33 - 4,45 (2H 1,26 (6H, d, J = 6,9 Hz). La 1H RMN es coherente con (US200839454, JOC, 1993, 58, 1109-1117).

Parte 1, etapa B: a una solución del trans-2,6-di 1,17 mmol) en THF (7 ml) a -78 °C se le añadi bis(trifluorometanosulfonimida) (0,50 g, 1,4 mmol) en T ambiente durante 2 horas, se inactivó con NH4Cl satura cromatografiaron con EtOAc al 1 %/Hexanos para dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (0,415 g, 98 %). 1H RM m), 2,81 -2,90 (1H, m), 2,15 -2,23 (1H, m), 1,48 (9H, s), (1,27 g, 10 mmol, una mezcla de isómeros trans/cis en (2,40 g, 11 mmol) en éter se le añadió NaOH (11 ml, biente. Después de 36 horas, la mezcla se extrajo con tOAc al 5-30 %/Hexanos) para dar una mezcla de 2,6-mezcla tran/cis en una proporción de ~1,2/1 (1,99 g, un sólido precipitó a partir del aceite, que se filtró y se arboxilato de terc-butilo (0,376 g, 16 %) (95 % trans por 2,80 - 2,90 (2H, m), 2,33 - 2,44 (2H, m), 1,50 (9H, s), l isómero trans en una mezcla de isómeros cis y trans

4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (266 mg, aHMDS. Después de 1 hora, se añadió N-fenil-3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura se extrajo con éter. Los orgánicos se concentraron y se erc-butil-trans-2,6-dimetil-4-(trifluorometilsulfoniloxi)-5,6-00 MHz, CDCls) 65,77 - 5,85 (1H, m), 4,29 - 4,44 (2H, (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (3H, d, J =6,6 Hz).

Parte 2, etapa A: siguiendo el procedimiento del ejemp il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,74 g, 2,0 mmol,

6,0 mmol), bis(pincolato)diboro (560 mg, 2,2 mmol) proporcionaron ácido 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a] intermedio en bruto se usó directamente en la siguiente

Parte 2, etapa B: siguiendo el procedimiento del eje a]pirazin-2-il)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-ilborónic (trifluorometilsulfoniloxi)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carbox M) y Pd(dppf)Cl2^ CH2Cl2 (82 mg, 0,1 mmol) en acet a]pirazin-2-il)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)-trans-2 como un sólido de color amarillo (0,5 g, 87 %). M^s m/z

Parte 2, etapa C: siguiendo el procedimiento en el ejem oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)-trans-2,6-dimetil-5,6-di 0,1 mmol) y HCl en dioxano (4 M, 0,5 ml) proporcionar (25 mg, 62 %). PdF. 228-231 °C; MS m/z 401,3 [M+H]+ 8,58 (1H, m), 8,25 - 8,32 (1H, m), 7,70 - 7,76 (1H, m), m), 3,08 - 3,18 (1H, m), 2,73 (3H, s), 2,41-2,44 (1H, m 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz).

Ejemplo 45

Preparación del Comp 764

parte 2, 7-bromo-2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-ada en el ejemplo 38, etapa A), KOAc (590 mg, dppf)C^CH2Cl2 (82 mg, 0,1 mmol) en dioxano (6 ml) -2-il)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-ilborónico. El . MS m/z 336,3 [M+H]+.

14, parte 3, etapa A, ácido 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-(~2 mmol), terc-butil-trans-2,6-dimetil-4-0,415 g, 1,15 mmol), carbonato de potasio (3,5 ml, 2,0 (10 ml) proporcionaron 4-(2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-etil-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo [M+H]+.

, etapa C, 4-(2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4-iridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (50 mg, compuesto del título como un sólido de color amarillo MR (500 MHz, DMSO-^) 68,77 - 8,82 (1H, m), 8,54 -H, s), 7,02 (1H, s), 6,50 - 6,58 (1H, m), 3,64 - 3,75 (1H, (3H, s), 1,99 - 2,08 (1H, m), 1,21 (3H, d, J = 6,6 Hz),

Etapa A: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 9, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (618 mg, 2,0 mmol), pirrolidi DMA (2,0 ml) proporcionaron (1-(2-(4,6-dimetilpirazolo[ 3-il)metilcarbamato de (S)-terc-butilo (0,90 g, 92 %) co (500 MHz, DMSO-CÍ6) 68,50 - 8,59 (1H, m), 7,97 - 8,03 (1H, m), 6,87 - 6,94 (1H, m), 3,41 - 3,50 (2H, m), 3,35 -m, ocultado por DMSO-de), 2,43 (3H, s), 2,04 -2,16 (1H, H, 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-fluoro-4H-etilcarbamato de (R)-terc-butilo (481 mg, 2,4 mmol) y irazin-2-il)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)pirrolidinsólido de color amarillo. MS m/z 490,5 [M+H]+; 1H RMN m), 7,72 - 7,82 (2H, m), 7,48 - 7,57 (1H, m), 7,04-7,08 1H, m), 2,97 - 3,16 (3H, m), 2,73 (3H, s), 2,47-2,51 (1H, ,71 -1,83 (1H, m), 1,39 (9H, s).

Etapa B: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 38, pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato dioxano) y Ch2CI2 (10 ml) proporcionaron el compues PdF. 244-246 °C; MS m/z 390,4 [M+H]+; 1H RMN (50 7,73 - 7,80 (2H, m), 7,52 (1H, s), 6,90 (1H, s), 3,42 -(3H, s), 2,59 -2,70 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,34 -2,42 (1 Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 45 sustituyendo los apropiados.

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 294

C, (1-(2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4-oxo-4H-)-terc-butilo (0,39 g, 0,8 mmol), HCl (2,0 ml, 4 M en título como un sólido de color amarillo (0,19 g, 62 %). , DMSO-cfe) 68,52 - 8,57 (1H, m), 7,96 - 8,03 (1H, m), 2H, m), 3,34 - 3,41 (1H, m), 3,10 - 3,18 (1H, m), 2,73 2,09 -2,16 (1H, m), 1,73 - 1,82 (1H, m).

Etapa A: 2-cloro-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4H-pirido[1, ejemplo 30, etapa A, se combinó con 4-(4,4,5 carboxilato de terc-butilo (222 mg, 0,72 mmol), tetrakis( K2CO3 acuoso (1 M, 2 ml). La mezcla se calentó a ambiente, la mezcla se filtró, proporcionando 4-(7-( dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo como u etapa.

Etapa B: el 4-(7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-oxo-4H-pirid terc-butilo de la etapa A se disolvió en TFA (2 ml). corriente de nitrógeno. El residuo se repartió en CH2 sílice gel, eluyendo con MeOH al 0-10 % (NH3 al 3 %) color blanco (150 mg, 72 %). PdF. 188-192 °C; MS m/z = 2,3 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 9,4 Hz, 2,2 Hz), 7,76 (1H, d 7,33 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,14 (1H, m), 6,44 (1H, s), 3,92

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 46 sustituyendo los

apropiados.

Ejemplo 47

Preparación del Comp 714

imidin-4-ona (182 mg, 0,6 mmol), preparada según el ametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-lfosfina)paladio (0) (67 mg, 0,06 mmol), CH3CN (2 ml) y durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura o-4-metoxifenil)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-5,6-ucto en bruto que se usó directamente en la siguiente

a]pirimidin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ués de 10 minutos, los volátiles se retiraron con una 2CO3 acuoso (1 M). La capa orgánica se cargó sobre H2Cl2, dando el compuesto del título como un polvo de [M+H]+; 1H RMN (DMSO-CÍ6, 500 MHz): 69,05 (1H, d, J 12,7 Hz, 2,3 Hz), 7,70 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,63 (1H, m), s), 3,46 (2H, m), 2,91 (2H, m), 2,39 (2H, m).

Etapa A: 3-bromo-2-nitropiridina (2,0 g, 10mmol) dimetoxibifenilo (205 mg, 0,5 mmol) y acetato de pala mezcla se le añadió bromuro de ciclopropilzinc (15 mmo durante 3 horas. La mezcla se concentró y se croma CH2Cl2 para proporcionar 3-ciclopropil-2-nitropiridina ( [M+H]+.

Etapa B: 3-ciclopropil-2-nitropiridina (1,1 g, 6,7 mmol) s un cartucho que contenía Pd al 10%/C en H2 (30 bar aminopiridina (898 mg, cuant.) como un aceite incoloro. Etapa C: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 16, bromosuccinimida (1,3 g, 7,4 mmol), CH3CN (15 ml) y ciclopropil-2-metilimidazo[1,2-a]piridina como un polvo d [M+2+H]+.

Etapa D: siguiendo el procedimiento en el ejemplo (255 mg, 1,0 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2, bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) (41 mg, proporcionaron 8-ciclopropil-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametilbruto se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa E: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 14, 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-4-ona (1 mmol, preparada en el ejemplo 14, 0,1 mmol), CH3CN (4ml) y K2CO3 acuoso (1 M, 4 ml) il)-7-fluoro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona como un polv Etapa F: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 14, p il)-7-fluoro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (50 mg, 0,15 del título como un polvo de color tostado (38 mg, 63 %).

500 MHz): 89,14 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,21 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,43 (1H, m), 6,99 ( disolvió en THF (20 ml). 2-Diciclohexilfosfino-2',6-) (113 mg, 0,5 mmol) se añadieron a la mezcla. A la M en THF). La mezcla se agitó a temperatura ambiente fió sobre sílice gel, eluyendo con EtOAc al 0-5 % en 67%) como un sólido de color blanco. MS m/z 165,2

vió en MeOH (150 ml). La solución se hizo pasar sobre °C. La solución se concentró dejando 3-ciclopropil-2-/z 135,1 [M+H]+.

A, 3-ciclopropil-2-aminopiridina (898 mg, 6,7 mmol), N-cetona (0,81 ml, 10 mmol) proporcionaron 6-bromo-8-r tostado (255 mg, 15 %). MS m/z 251,1 [M+H]+, 253,1

parte 2, 6-bromo-8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridina ,3,2-dioxaborolano) (380 mg, 1,5 mmol), [1,1'-mmol) y acetato de potasio (196 mg, 2 mmol) -dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina. El producto en

, etapa A, el producto en bruto de 8-ciclopropil-2-metilina de la etapa D y 2-cloro-7-fluoro-4H-pirido[1,2-1, etapa B), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (112 mg, rcionaron 2-(8-ciclopropil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-olor tostado (330 mg, 99 %). MS m/z 335,2 [M+H]+.

, etapa B, 2-(8-ciclopropil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-y piperazina (65 mg, 0,75 mmol) dieron el compuesto 274-277 °C; MS m/z 401,4 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-cfe, z), 8,07 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 2,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,14 (4H, m), 2,89 (4H, m), 2,48 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,35 (1H, s a), 1,13 (2H, m), 1,04 (2H, m).

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 47 sustituyendo los apropiados.

Ejemplo 48

Preparación del Comp 674

Etapa A: ácido 2-aminonicotínico (4,8 g, 35 mmol) se s de borano THF (40 mmol, 1 M en THF). La mezcla se a exceso se inactivó mediante la adición de hidróxi vigorosamente durante 10 minutos. La capa orgánica sílice gel, eluyendo con 0-MeOH al 10% en CH2Cl2 como un sólido de color blanco. MS m/z 125,1 [M+H]+.

Etapa B: siguiendo el procedimiento en el ejemplo

bromosuccinimida (1,57 g, 8,8 mmol), CH3CN (16 ml) y metilimidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanol como un polvo [M+2+H]+.

Etapa C: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 14, 0,35 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3, bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) (30 mg, proporcionaron (2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa bruto se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa D: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 14, tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-a]pirimidin-4-ona (0,35 mmol, preparada en el ejemplo 0,035 mmol), CH3CN (2 ml) y K2CO3 acuoso

metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-m/z 325,2 [M+H]+.

Etapa E: siguiendo el procedimiento en el eje metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidindieron el compuesto del título como un polvo de color t ndió en THF (100 ml). A la mezcla se le añadió complejo a temperatura ambiente durante 18 horas. El reactivo en e potasio acuoso (2 M, 15 ml). La mezcla se agitó cogió y se concentró. El residuo se cromatografió sobre proporcionar (2-aminopiridin-3-il)metanol (1,0 g, 23%)

tapa A, (2-aminopiridin-3-il)metanol (1,0 g, 8 mmol), N-oacetona (0,81 ml, 10 mmol) proporcionaron (6-bromo-2-olor tostado (82 mg, 4%). MS m/z 241,1 [M+H]+, 243,1

2, 6-bromo-8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (85 mg, xaborolano) (133 mg, 0,53 mmol), [1,1'-035 mmol) y acetato de potasio (69 mg, 0,7 mmol) lan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanol. El producto en

e 3, etapa A, el producto en bruto de (2-metil-6-(4,4,5,5-etanol de la etapa C y 2-cloro-7-fluoro-4H-pirido[1,2-arte 1, etapa B, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (39 mg, , 2 ml) proporcionaron 7-fluoro-2-(8-(hidroximetil)-2-como un polvo de color tostado (100 mg, 88%). MS

14, parte 3, etapa B, 7-fluoro-2-(8-(hidroximetil)-2-(120 mg, 0,15 mmol) y piperazina (65 mg, 0,75 mmol) do (120 mg, 99 %). PdF. >320 °C; MS m/z 391,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-CÍ6, 500 MHz): 69,23 (1H, s), 8,24 (1H, 7,79 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,87 (1H, s), 4,86 Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 353

2,6 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 2,6 Hz), 7,96 (1H, s), ), 3,14 (4H, m), 2,89 (4H, m), 2,37 (3H, s).

Etapa A: 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxopropanoato de etilo ácido p-toluenosulfónico monohidratado (34,2 mg, 0,18 5,4 mmol). La solución se agitó a 80 °C durante 1 hor material en bruto se le añadieron 5-bromopirimidin-2-a calentó a 170 °C durante 10 minutos. La mezcla de ultrarrápida (hexanos al 33 %/CH2Cl2) para dimetoxifenil)acrilato como un sólido de color amarillo.

Etapa B: a etil-3-(-5-bromopirimidin-2(1H)-ilidenoamin (2 ml). La reacción se calentó a 220 °C durante 1,5 hora para proporcionar 7-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-4H-piri como un sólido de color amarillo. MS m/z 361,9 [M+H]+, d, J = 2,7 Hz), 9,20 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,88 (1H, dd, J (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,88 (3H, s), 3,85 (3H, s).

Etapa C: una mezcla de 7-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiri Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0,015 mmol), K2CO3 (62,2 mg, 0, calentó en N2 a 80 °C durante una noche. Los volátile purificación. MS m/z 465,4 [M+H]+.

Etapa D: una solución de 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-4-carboxilato de terc-butilo en CH2Cl2/TFA (0,5 ml/0,5 ml) del TFA y el CH2Cl2 se retiraron por evaporación rot mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. cromatografió (MeOH al 5 %/CH2Cl2) para proporcionar m/z 365,1 [M+H+].

Ejemplo 50

Preparación del Comp 486

g, 3,6 mmol) se disolvió en metanol (2 ml). Se añadió a la solución, seguido por trimetilortoformiato (0,59 ml, volátiles se retiraron con una corriente de nitrógeno. Al 50 mg, 3,1 mmol) y éter difenílico (2 ml). La mezcla se ón se hizo pasar a través de una columna de sílice etil-3-(-5-bromopirimidin-2(1H)-ilidenoamino)-3-(3,4-408,0 [M+H]+, 410,0 [M+2+H]+.

3,4-dimetoxifenil)acrilato se le añadió éter difenílico mezcla se purificó por cromatografía (CH2Cl2 al 100 %) ,2-a]pirimidin-4-ona (314 mg, 28% durante 2 etapas) [M+2+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-^): 69,30 (1H, Hz, 2,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,15 (1H, s), 7,11

irimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (53,7 mg, 0,15 mmol), 4-(2H)-carboxilato de terc-butilo (50,5 mg, 0,016 mmol), ol) y ACN (1 ml) se desgasificó y a continuación se retiraron y el residuo se usó en la siguiente etapa sin

H-pirimido[1,2-a]pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-itó a 0 °C durante 2 horas. Después de que la mayoría se añadió NaHCO3 saturado, enfriado con hielo a la pa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró, y se puesto del título como un sólido de color amarillo. MS

Etapa A: una mezcla de 2-doro-7-fluoro-4H-pirido[1,2-14, parte 1), CuI (19,0 mg, 0,1 mmol), PdCl2(PPh3) trietilamina (2,1 ml, 15 mmol) en DMF (10 ml) se desga noche. Los volátiles se retiraron y la 7-fluoro-2-((trim directamente para la siguiente etapa. MS m/z 261,1 [M+

Etapa B: se añadió carbonato de potasio (1,0 g, 7 pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona en bruto en MeOH (33 ml). el MeOH se retiró por evaporación rotatoria, se añadió sílice (EtOAc al 8 %/CH2Cl2) para dar 2-etinil-7-fluor etapas) como un sólido de color amarillo. MS m/z 189,1

Etapa C: una mezcla de 2-etinil-7-fluoro-4H-pirid dimetilpiridin-3-ol (305,3 mg, 1,2 mmol), CuI (9,7 mg, (288 |l, 2 mmol) en DMF (1,7 ml) se desgasificó y a Después de que la mayor parte del DMF se retiró, cromatografía (EtOAC al 14%/CH2Cl2) para dar 2-(5,7-4-ona (126,3 mg, 41 %) como un sólido de color amarill

Etapa D: se añadió piperazina (64,6 mg, 0,75 mmol) 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (46,4 mg, 0,15 mmol) e durante 2 horas. Después de que la mayor parte de la formó un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó c como un sólido de color amarillo (30 mg, 53 %). PdF.1 de): 68,25 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 9,9 Hz 6,94 (1H, s), 3,17 (4H, m), 2,90 (4H, m), 2,71 (3H, s), 2,

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 50 sustituyendo los

apropiados.

Ejemplo 51

Preparación del Comp 603

idin-4-ona (995 mg, 5 mmol, preparada en el ejemplo mg, 0,1 mmol), etiniltrimetilsilano (2,1 ml, 15 mmol), y a continuación se calentó en N2 a 50 °C durante una )etinil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona en bruto se usó

ol) a la solución de 7-fluoro-2-((trimetilsilil)etinil)-4H-zcla se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Después de que El precipitado se filtró y se purificó por cromatografía en irido[1,2-a]pirimidin-4-ona (192,1 mg, 20% durante 2 ].

a]pirimidin-4-ona (192,1 mg, 1,0 mmol), 4-yodo-2,6-mol), PdCl2(PPh3)2 (35,8 mg, 0,05 mmol), trietilamina uación se calentó en N2 a 40 °C durante una noche. ñadió agua. El precipitado se filtró y se purificó por ilfuro[2,3-c]piridin-2-il)-7-fluoro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-m/z 310,1 [M+H+].

solución de 2-(5,7-dimetilfuro[2,3-c]piridin-2-il)-7-fluoro-(0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C e retiró, se añadió CH3CN a la mezcla de reacción, y se ua y se secó para proporcionar el compuesto del título °C; MS m/z 376,3 [M+H+]; 1H RMN (500 MHz, DMSO-Hz), 7,73 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,64 (1H, s), 7,41 (1H, s), , s), 2,07 (1H, s).

Etapa A: una mezcla de 5-bromopiridin-2-amina (433 5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (92 (1,04 g, 7,5 mmol) en acetonitrilo (8,0 ml) se desgasific volátiles se retiraron y el residuo se cromatografió con 3-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo m/z 276,3 [M+H]+.

Etapa B: una solución del producto de la etapa A (599 (10 %, 60 mg) en un agitador Parr (60 psi) durante una cromatografió con MeOH al 7% en D^cM para propor butilo como un aceite de color marrón (600 mg, 99 %).

Etapa C: una mezcla del producto de la etapa B (600 2,2 mmol) en THF (8,0 ml) se agitó a temperatura am sólido se lavó con DCM. La torta se recogió y se il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido

Etapa D: a una solución del producto de la etapa C (45 añadió NaH (60%, 62 mg, 1,6 mmol). La mezcla se fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (511 mg, 1,4 mmol) durante una noche. El tratamiento final seguido por puri (trifluorometilsulfoniloxi)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)pip blanquecino (521 mg, 84 %).

Etapa E: una mezcla del producto de la etapa dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (142 mg, 0,81 mmol), Pd dioxano (2,0 ml) se desgasificó y a continuación se agit residuo se cromatografió con MeOH al 10% en CH2C a]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo co la siguiente etapa. MS m/z 460,5 [M+H]+.

Etapa F: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 22, en dioxano (4 M, 5 ml) proporcionaron el compuesto del etapas). PdF. 268-270 °C; MS m/z 360,4 [M+H]+; 1H (dd, J = 9,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,00 (dd, J = , 2,5 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-g, 3,0 mmol), PdCl2dppf (204 mg, 0,25 mmol), K2CO3 a continuación se agitó a 80 °C durante una noche. Los OH al 7 % en CH2Cl2 para proporcionar 4-(6-aminopiridino un aceite de color amarillo claro (599 mg, 87%). MS

2,2 mmol) en metanol (10 ml) se hidrogenó usando Pd/C he. La mezcla se filtró a través de Celite, se evaporó y se nar 4-(6-aminopiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-m/z 278,3 [M+H]+.

, 2,2 mmol) y malonato de bis(2,4,6-triclorofenilo) (1,0 g, nte durante 1 hora. La mezcla se filtró a continuación y el ó para dar 4-(2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-color blanquecino (455 mg, 63 %). M^s m/z 346,4 [M+H]+.

g, 1,3 mmol) en DMF (6 ml) a temperatura ambiente se le itó durante 15 minutos, a continuación se le añadió N-una parte. La mezcla se agitó a temperatura ambiente ción con MeOH al 3 % en CH2Cl2 proporcionó 4-(4-oxo-2-ina-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido de color

(300 mg, 0,62 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-ppf (51 mg, 0,062 mmol), K3PO4 (193 mg, 0,93 mmol) en 100 °C durante una noche. Los volátiles se retiraron y el para dar 4-(2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-4-oxo-4H-pirido[1,2-lgunas impurezas (~300 mg), que se usó directamente en

pa D, el producto anterior de la etapa E (~300 mg) y HCl ulo como un sólido de color blanco (196 mg, 88 %, en dos (DMSO-d6, 500 MHz) 68,75 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,27 z, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,06 (d, J = 10 Hz, 2H), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,64-2, (m, 2H).

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 51 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo de referencia

Preparación de Comp769

m, 2H), 2,04 (sa, 1H), 1,81 (d, J = 10 Hz, 2H), 1,56-1,53

Etapa A: a un matraz lleno de argón, secado en un a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (270 mg, 0 5 %), PdCl2(PPh3)2 (30 mg, 5 %), trietilamina (1 ml) y veces y a continuación se añadió una solución de pro (1 ml). La mezcla se calentó a 80 °C durante una noch de la adición de agua, los sólidos resultantes se filtra proporcionar 3-(2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il) terc-butilo (260 mg, 80 %). MS m/z 445,2 [M+H]+.

Etapa B: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 0,23 mmol) y HCl en dioxano (4 M, 3 ml) proporcionaro il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona como un sólido de col

Etapa C: el producto anterior de la etapa C (50 diclorometano/metanol (1:1,2 ml) y se agitó en 1 atmós se filtró a través de Celite, se concentró y se cromatog (85/15) para proporcionar 7-(3-aminopropil)-2-(4,6-di (45 mg, 89 %). MS m/z 349,3 [M+H]+.

Etapa D: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2 formaldehído (0,05 ml, 37%, ~0,8 mmol) y tri diclorometano/metanol (10:1, 1 ml) proporcionaron el c 41 %). PdF.136-138 °C; MS m/z 377,3 [M+H]+; 1H RMN 1,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2,45 (s, 3H), 2,25 (t, J = 10 Hz, 2H), 2,15 (sa, 6H), 1,83-

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue rno, se le añadieron 7-bromo-2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-mmol, preparada en el ejemplo 38, etapa A), CuI (3,4 mg, F (1 ml). La mezcla resultante se purgó con argón tres inilcarbamato de terc-butilo (0,14 g, 0,88 mmol) en DMF continuación se enfrió a temperatura ambiente. Después y se lavaron con agua y CH3CN secuencialmente para xo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)prop-2-inilcarbamato de

etapa D, el producto anterior de la etapa A (100 mg, (3-aminoprop-1-inil)-2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-anquecino (50 mg, 66 %). MS m/z 345,4 [M+H]+.

0,15 mmol) se mezcló con Pd/C (10%, 5 mg) en de hidrógeno durante una noche. La mezcla de reacción en una columna de sílice, eluyendo con CH2Cl2/MeOH lpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

l producto anterior de la etapa B (45 mg, 0,13 mmol), oxiborohidruro de sodio (50 mg, 0,24 mmol) en uesto del título como un sólido de color blanco (20 mg, SO-cfe, 500 MHz) 88,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 2,79-2,75 (m, 5H), (m, 2H).

adicionales descritos en el presente documento pueden prepararse según el ejemplo 52 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 407

les de partida, reactivos y condiciones de reacción

Etapa A: una mezcla de 7-bromo-2-(3,4-dimetoxife preparada de una manera ejemplificada en el ejemplo 5.05 mmol), S-Phos (140 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (9 calentó en argón a 90 °C durante 3 horas. La mezcla CH2Cl2 y acetona, y se filtró. El filtrado se concentró al CH2Cl2/EtOAc, a continuación acetona al 20 % en CH2 (3,4-dimetoxifenil)-9-metil-7-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]d como un sólido de color amarillo. MS m/z 438,2 [M+H]+.

Etapa B: una solución de 2-(3,4-dimetoxifenil) a]pirimidin-4-ona (875 mg, 2,0 mmol) en CH2Cl2/dioxan agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, a extrajo en CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre Mg hexanos/acetona produjo 2-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-7 96 %) como un sólido de color amarillo. MS m/z 394, 2.5 Hz), 8,08 (1H, s), 7,85 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,67 (4H, t, J = 6 Hz), 2,64 (3H, s),

Etapa C: una mezcla de 2-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-0,13 mmol), NaBH(OAc)3 (65 mg, 0,31 mmol), DCE (5 durante 15 minutos. La mezcla de reacción se repartió al vacío. La purificación por cromatografía en gel CH2Cl2:MeOH:NH4OH) produjo el compuesto del título 184 °C; MS m/z 437,5 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DM = 8,5 Hz, 2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2 Hz), 7,08 (1H, d, J = = 12,5 Hz), 2,84 (2H, t, J = 12,5 Hz), 2,61 (3H, s), 2,57 ( (2H, d, J = 12,5 Hz), 1,41 (4H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,5 H

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 53 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 322

metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1,5 g, 4,0 mmol, tapas A y B), 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (660 |l, 0,1 mmol), Cs2CO3 (3,0 g, 9,2 mmol) y DME (12 ml) se cción se suspendió a continuación en una solución de . La purificación por cromatografía en gel de sílice (1:1 eguida por trituración con 1:1 hexanos/éter, produjo 2--il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (878 mg, 50 %)

til-7-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)-4H-pirido[1,2-v/v, 28 ml) se trató con HCl 6 N (7 ml). La mezcla se uación se basificó con K2CO3 acuoso. La mezcla se se filtró, y se concentró al vacío. La trituración con 1:1 opiperidin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (758 mg, H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 68,27 (1H, d J = 1 (1H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,96 (1H, s), 3,88 (4H, m, ocultado por DMSO-de).

xopiperidin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (50 mg, y n-propilamina (40 |l, 0,49 mmol) se calentó a 70 °C K2CO3 acuoso y CH2Ó2. La capa orgánica se concentró ice (MeOH al 10% en CH2Cl2, seguido por 9:1:0,1 g, 87 %) como un sólido de color amarillo. PdF. 178 : 68,17 (1H, d, J = 3 Hz), 8,00 (1H, m), 7,84 (1H, dd, J z), 6,95 (1H, s), 3,88 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,67 (2H, d, J ), 2,54 (2H, m, ocultado por un pico de DMSO-de), 1,95

Etapa A: a una mezcla de ácido 2-metilbenzo[d]oxazol-6 en tolueno (70 ml) se le añadieron 6 gotas de DMF. La horas, se enfrió y se evaporó para dar cloruro de 2-meti reposar (2,9 g, 100 %). 1H RMN (500 MHz, CDCls) 68,2 J =8,5, 0,6 Hz), 2,73 (3H, s).

Etapa B: siguiendo el procedimiento en el ejempl metilbenzo[d]oxazol-6-carbonilo (2,9 g, 14,4 mmol), dim trietilamina (2,9 ml, 28,8 mmol) en acetonitrilo (15 ml) dimetilo (2,75 g, 66 %). MS m/z 292,0 [M+H]+.

Etapa C: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 31, carbonil)malonato de dimetilo (2,75 g, 9,5 mmol), POCl metilbenzo[d]oxazol-6-il)metileno)malonato de dimetilo ( Etapa D: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 33, il)metileno)malonato de dimetilo (0,7 g, 2,3 mmol), 2-( preparado como en el ejemplo 33, etapa A, NaH (0,18 100 °C proporcionó 2-(4-amino-3-hidroxifenil)-7-fluoro-4 Etapa E: a una mezcla de 2-(4-amino-3-hidroxifenil)-7-fl trimetilo (1,4 ml, 11,1 mmol) se le añadió TFA (0,13 ml, ambiente y a continuación se evaporó para dar 7-flu 99 %). MS m/z 295,2 [M+H]+.

Etapa F: una mezcla de 7-fluoro-2-(2-metilbenzo[d]o metilpiperazina (0,2 g, 2,0 mmol) en DMA (1,0 ml) se mediante una corriente de nitrógeno y el residuo se compuesto del título como un sólido de color amarillo RMN (500 MHz, CDCls) 68,55 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,79 ( 1,6 Hz), 7,49 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,33 (1H, d, J=2,5 Hz), 3,22 (2H, m), 2,93 - 3,03 (1H, m), 2,62 - 2,70 (4H, m), 1, Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 54 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 380

xílico (2,54 g, 14,4 mmol) y SOCl2 (2,05 g, 17,2 mmol) la la mezcla se agitó a continuación a 70 °C durante 3 o[d]oxazol-6-carbonilo como un aceite, que solidificó al 30 (1H, m), 8,13 (1H, dd, J =8,4, 1,7 Hz), 7,74 (1H, dd,

parte 1, etapa A, la reacción de cloruro de 2-lonato (1,9 g, 14,4 mmol), MgCl2 (1,37 g, 14,4 mmol), y cionó 2-(2-metilbenzo[d]oxazol-6-carbonil)malonato de

1, etapa B, la reacción de 2-(2-metilbenzo[d]oxazol-6-l) y DIPEA (2,6 ml, 15,8 mmol) proporcionó 2-(cloro(2-24 %). MS m/z 310,1 [M+H]+.

B y C, la reacción de 2-(cloro(2-metilbenzo[d]oxazol-6-ropiridin-2-il)acetato de terc-butilo (0,57 g, 2,7 mmol), mmol) en DMF seguida por reacción con TFAy agua a olizin-4-ona (0,3 g, 48 %). MS m/z 271,2 [M+H]+.

H-quinolizin-4-ona (0,3 g, 1,1 mmol) y ortoformiato de ol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura (2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4H-quinolizin-4-ona (0,3 g,

6-il)-4H-quinolizin-4-ona (0,15 g, 0,51 mmol) y (S)-2-a 130 °C durante una noche. El disolvente se retiró ó con metanol en diclorometano (10%) para dar el g, 36 %). PdF. 115-117 °C; MS m/z 375,3 [M+H]+; 1H J=1,3 Hz), 7,73 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,2, 6,91 (2H, m), 3,60 (2H, s a,), 3,25 - 3,34 (1H, m), 3,10 -, d, J=6,3 Hz).

Parte 1, etapa A: una mezcla de 6-doropiridazin-3-amina 2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (2,0 M, 3,0 ml, 6,0 mmol) en acetonitrilo (6,0 ml) se agit por purificación con metanol en diclorometano (0-10 1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,51 g, 93 %). MS m/z 2

Parte 1, etapa B: una solución de 4-(6-aminopiridazin-3 1,4 mmol) en etanol (25 ml) se hidrogenó usando Pd( durante una noche. La mezcla se filtró a través de Celite 10 %) para dar 4-(6-aminopiridazin-3-il)piperidina-1-carb g, 2,0 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolang, 2,0 mmol), PdChdppf (0,16 g, 0,2 mmol), K2CO3 00 °C durante una noche. El tratamiento final seguido roporcionó 4-(6-aminopiridazin-3-il)-5,6-dihidropiridina-M+H]+.

6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,4 g, obre carbono (20 %, 0,2 g) en un agitador Parr (60 psi) vaporó y se purificó con metanol en diclorometano (0 de terc-butilo (0,25 g, 62 %). MS m/z 279,2 [M+H]+.

Parte 2, en una solución de 6-yodo-2-metilbenzo[d]tiaz PrMgCl en THF (2,0 M, 3,7 ml, 7,4 mmol). La mezcl continuación se transfirió mediante una cánula a una 4,6-diona (1,4 g, 5,6 mmol) en THF (15 ml). La rea temperatura ambiente durante 90 minutos antes de in seguido por purificación con acetato de etilo e metilbenzo[d]tiazol-6-il)(metiltio)metileno)-1,3-dioxano-4, 24 g, 7,3 mmol) en THF (15 ml) a -20 °C se añadió imantuvo entre -10 °C y -20 °C durante 1 hora, a ón de 5-(bis(metiltio)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxanofue ligeramente exotérmica. La mezcla se agitó a r con solución acuosa de NH4CL El tratamiento final lorometano (0-10%) proporcionó 2,2-dimetil-5-((2-a (1,26 g, 64 %). MS m/z 350,1 [M+H]+.

Parte 3, una mezcla de 2,2-dimetil-5-((2-metilbenzo[d 0,36 mmol) y 4-(6-aminopiridazin-3-il)piperidina-1-carbo (2,0 ml) se agitó a 140 °C durante 1 hora. La temperat minutos. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó como un sólido de color amarillo (33 mg, 24 %) sal del á 1H RMN (500 MHz, DMSOd) 68,87 - 8,92 (1H, m), 8,2 7,79 (1H, s), 7,26 (1H, s), 3,41 -3,48 (2H, m), 3,22 - 3, m), 2,08 (1H, s), 1,92 - 2,03 (2H, m).

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 398

l-6-il)(metiltio)metileno)-1,3-dioxano-4,6-diona (0,13 g, de terc-butilo (0,1 g, 0,36 mmol) en éter difenílico elevó a continuación a 240 °C y se agitó durante 30 nte HPLC preparativa para dar el compuesto del título rifluoroacético. PdF. 230-235 °C; MS m/z 378,2 [M+H]+; 33 (1H, m), 8,08 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,99 - 8,04 (1H, m), , m), 3,03 -3,11 (2H, m), 2,84 (3H, s), 2,14 -2,22 (2H,

Etapa A: siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, 5,0 mmol), 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxopropanoato de eti 7-doro-2-(3,4-dimetoxifenil)-4H-pirimido[1,2-b]piridazin-

Etapa B: siguiendo el procedimiento del ejemplo 34 pirimido[1,2-b]piridazin-4-ona (0,12 g, 0,38 mmol), 4-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,14 g, 0,45 mmol), 1,2 mmol) en acetonitrilo (1,2 ml) proporcionó 4-( dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (100 mg,

Etapa C: siguiendo el procedimiento del ejemplo 34, pirimido[1,2-b]piridazin-7-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-car y diclorometano (1,0 ml) proporcionó el compuesto del 195-200 °C; MS m/z 365,3 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, 7,82 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 7,74 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,1 3,83 (3H, s), 3,57 (2H, s a), 3,00 (2H, s a), 2,58 (2H, s a)

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 402

G, la reacción de 6-doropiridazin-3-amina (0,65 g, 77 g, 7,0 mmol) y PPTs (63 mg, 0,25 mmol) proporcionó (0,23 g, 14 %). MS m/z 318,1 [M+H]+.

pa C, la reacción de 7-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-4H-,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridinahdppf (35 mg, 0,038 mmol), K2CO3 (2,0 M, 0,6 ml, -dimetoxifenil)-4-oxo-4H-pirimido[1,2-b]piridazin-7-il)-5,6-. MS m/z 465,3 [M+H]+.

D, el tratamiento de 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-4-oxo-4H-to de terc-butilo (100 mg, 0,21 mmol) con TFA (1,0 ml) como un sólido de color amarillo (50 mg, 65 %). PdF. Od) 68,13 (1H, d, J=9,8 Hz), 7,96 (1H, d, J=9,8 Hz), , s), 7,08 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,01 (1H, s a), 3,87 (3H, s),

Etapa A: una mezcla de 5-bromopirazin-2-amina (0 1,2 mmol) en THF (4,0 ml) se agitó a 88 °C durante 1 acetato de etilo. La torta se recogió y se secó para dar 74 %). MS m/z 242,0 [M+H]+, 244,0 [M+2+H]+.

Etapa B: siguiendo el procedimiento del ejemplo 34, a]pirimidin-4-ona (0,18 g, 0,74 mmol), 4-(4,4,5, carboxilato de terc-butilo (0,27 g, 0,89 mmol), PdChdp (2,5 ml) proporcionó 4-(2-hidroxi-4-oxo-4H-pirazino[1,2-butilo (0,18 g, 70 %). MS m/z 345,3 [M+H]+.

Etapa C: a una solución de 4-(2-hidroxi-4-oxo-4H-pirazi terc-butilo (0,18 g, 0,52 mmol) en DMF (3,0 ml) a temper La mezcla se agitó durante 15 minutos, a continuación mezcla se agitó durante una noche. El tratamiento diclorometano (0-20 %) proporcionó 4-(4-oxo-2-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,1 g, 40

Etapa D: una mezcla de 4-(4-oxo-2-(trifluorometilsulfonil carboxilato de terc-butilo (80 mg, 0,17 mmol), ácido 3,4-0,017 mmol), K3PO4 (54 mg, 0,25 mmol) en dioxano (2, se evaporó y se purificó con acetato de etilo en dicloro pirazino[1,2-a]pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-car CDCla) 89,10 (1H, s), 8,61 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,70 (3H, s), 3,98 (3H, s), 3,69 - 3,76 (2H, m), 2,56 - 2,67 (2H

Etapa E: siguiendo el procedimiento del ejemplo 34, pirazino[1,2-a]pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-car diclorometano (1,0 ml) proporcionó el compuesto del tí 205-208 °C; MS m/z 365,4 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, 1,0mmol) y bis(2,4,6-tridorofenil)malonato (0,56 g, La mezcla se filtró a continuación y el sólido se lavó con omo-2-hidroxi-4H-pirazino[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,18 g,

C, la reacción de 7-bromo-2-hidroxi-4H-pirazino[1,2-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-mg, 0,074 mmol), K2CO3 (0,31 g, 2,2 mmol) en DMF idin-7-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-

-a]pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ambiente se le añadió NaH (60 %, 23 mg, 0,57 mmol). añadió PhNTf2 (0,22 g, 0,62 mmol) en una parte. La l seguido por purificación con acetato de etilo en orometilsulfoniloxi)-4H-pirazino[1,2-a]pirimidin-7-il)-5,6-S m/z 377,1 [M-Boc+H]+.

H-pirazino[1,2-a]pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-oxifenilborónico (46 mg, 0,25 mmol), PdChdppf (14 mg, se agitó a 100 °C durante 24 horas. La mezcla se filtró, no (0-20 %) para dar 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-4-oxo-4H-to de terc-butilo (43 mg, 55%). 1H RMN (500 MHz, , J = 1,8 Hz), 7,00 (3H, m), 4,19 - 4,26 (2H, m), 4,03 1,51 (9H, s).

D, el tratamiento de 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-4-oxo-4H-to de terc-butilo (43 mg, 0,09 mmol) con TFA (1,0 ml) y omo un sólido de color amarillo (34 mg, 100 %). PdF.

-ck) 89,15 (1H, d, J=0,9 Hz), 8,41 (1H, s), 7,85 - 7,94 (1H, m), 7,78 (1H, d, >1,9 Hz), 7,27 (1H, s), 7,11 (1H, 3,58 (2H, s a), 3,21 - 3,42 (3H, m), 3,07 (2H, t, >5 ,7 Hz Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 57 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 499

,5 Hz), 6,97 - 7,05 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,84 (3H, s),

Etapa A: una mezcla de 4-(6-aminopiridazin-3-il)piperidi de bis(2,4,6-triclorofenilo) (1,76 g, 3,8 mmol) en THF (1 a continuación y se purificó con metanol en diclorom b]piridazin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0, Etapa B: siguiendo el procedimiento del ejemplo 57, b]piridazin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo ( (0,79 g, 2,2 mmol) en DMF (12 ml) proporcionó 4-( il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,87 g, 91 %). 1 d, J=9,5 Hz), 6,45 (1H, s), 4,28 - 4,36 (2H, m), 3,20 - 3 1,85 (2H, m), 1,49 (9H, s).

Etapa C: una mezcla de 4-(4-oxo-2-(trifluorometilsulfo de terc-butilo (0,24 g, 0,5 mmol), 2-metil-6-(trimetilest 0,05 mmol), CuI (23 mg, 0,12 mmol) en dioxano (2,0 cromatografió y se purificó con metanol en dicloromet evaporaron. El residuo se trató con TFA (1,0 ml) y dicl describe en el ejemplo 34, etapa D para dar el compue PdF. 126-128 °C; MS m/z 362,2 [M+H]+; 1H RMN (500 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,07 (1H, s), 3,45 (2H, d, J=12,3 Hz) (4H, s a).

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 58 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 502

carboxilato de terc-butilo (0,88 g, 3,2 mmol) y malonato se agitó a 40 °C durante 1 hora. La mezcla se evaporó (0-10%) para dar 4-(2-hidroxi-4-oxo-4H-pirimido[1,2-3 %). MS m/z 347,2 [M+H]+.

C, la reacción de 4-(2-hidroxi-4-oxo-4H-pirimido[1,2-, 2,0 mmol), NaH (60%, 88 mg, 2,2 mmol), PhNTf2 2-(trifluorometilsulfoniloxi)-4H-pirimido[1,2-b]piridazin-7-N (500 MHz, CDCh) 87,90 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,61 (1H, H, m), 2,82 - 2,93 (2H, m), 1,94 - 2,02 (2H, m), 1,75 -

)-4H-pirimido[1,2-b]piridazin-7-il)piperidina-1-carboxilato enzo[d]oxazol (0,18 g, 0,6 mmol), Pd(PPh3)4 (58 mg, se agitó a 90 °C durante una noche. La mezcla se -10 %). Las fracciones deseadas se combinaron y se tano (1,0 ml) y se sometió a tratamiento final como se l título como un sólido de color amarillo (86 mg, 48 %). , metanolC) 88,20 (1H, s), 7,91 - 7,99 (2H, m), 7,67 - 3,21 (2H, m), 3,30 - 3,24 (1H, m), 2,61 (3H, s), 2,14

Etapa A: una mezcla de 4-(5-aminopirazin-2-il)piperid dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-3-oxopropanoato de etil (18 mg, 0,072 mmol) en m-xileno (0,36 ml) se agitó a noche. La mezcla se enfrió y se cargó directamente diclorometano (0-10 %). La purificación adicional con ac (4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4-oxo-4H-pirazino[1 (0,117 g, 34 %). MS m/z 476,4 [M+H]+.

Etapa B: siguiendo el procedimiento del ejemplo 34, eta 2-il)-4-oxo-4H-pirazino[1,2-a]pirimidin-7-il)piperidina-1-ca (1,0 ml) y diclorometano (2,0 ml) proporcionó el comp 100 %). MS m/z 376,4 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, met J=0,6 Hz), 7,55 (1H, d, J=1,3 Hz), 7,28 (1H, s), 3,27 -(3H, s), 2,47 (3H, d, J=0,9 Hz), 2,05 -2,14 (2H, m), 1,84

Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compues prepararse según el ejemplo 59 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 512

-carboxilato de terc-butilo (0,2 g, 0,72 mmol), 3-(4,6-,21 g, 0,79 mmol), Si(OEt)4 (0,16 ml, 0,72 mmol), PPTs durante 1 hora y a continuación 130 °C durante una una columna de sílice y se purificó con metanol en de etilo en diclorometano (20-100 %) proporcionó 4-(2-]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo

, el tratamiento de 4-(2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazinilato de terc-butilo (117 mg, 0,25 mmol) con TFA o del título como un sólido de color amarillo (93 mg, l-^) 69,13 (1H, d, J=1,3 Hz), 8,53 (1H, s), 8,27 (1H, d, (2H, m), 2,99 - 3,09 (1H, m), 2,85 - 2,96 (2H, m), 2,75 5 (2H, m).

Etapa A: siguiendo el procedimiento del ejemplo 59, e carboxilato de terc-butilo (0,28 g, 1,0 mmol), 3-(4,6 (0,28 g, 1,1 mmol), Si(OEt)4 (0,22 ml, 1,0 ml), PPTs (2 dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4-oxo-4H-pirimido[1,2-b] A, la reacción de 4-(6-aminopiridazin-3-il)piperidina-1-etilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-3-oxopropanoato de etilo , 0,1 mmol) en m-xileno (0,5 ml) proporcionó 4-(2-(4,6-azin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (60 mg, 13 %). MS m/z 476,4 [M+H]+.

Etapa B: siguiendo el procedimiento del ejemplo 34, eta 2-il)-4-oxo-4H-pirimido[1,2-b]piridazin-7-il)piperidina-1-ca y diclorometano (1,0 ml) proporcionó el compuesto del m/z 376,4 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, metanol-c/4) 88, (1H, d, J=0,9 Hz), 7,39 (1H, s), 3,25 - 3,30 (2H, m), 3,15 J=0,9 Hz), 2,02 - 2,09 (2H, m), 1,85 - 1,96 (2H, m).

Ejemplo de referencia

Preparación del Comp 586

el tratamiento de 4-(2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazinilato de terc-butilo (60 mg, 0,13 mmol) con TFA (1,0 ml) como un sólido de color amarillo (47 mg, 100 %). MS 8,31 (1H, m), 8,06 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,78 (1H, s), 7,57 3 (1H, m), 2,82 - 2,90 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,51 (3H, d,

Etapa A: una mezcla de 2,5-dibromopirazina (1,45 g, 6,1 mmol) y K2CO3 (1,26 g, 9,2 mmol) en nmP (6,0 ml) continuación el tratamiento final seguido por purificación 4-(5-bromopirazin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-b

Etapa B: una mezcla de 4-(5-bromopirazin-2-il)piperazi (1,0 M, 4,4 ml, 4,4 mmol), Pd(dba)2 (105 mg, 0,18 mm agitó a 40 °C durante una noche en una atmósfera acetonitrilo (2,0 ml) y HCl 1 N (0,2 ml), se agitó durante diclorometano (0-10 %) para dar 4-(5-aminopirazin-2-il)p 280,2 [M+H]+.

Etapa C: una mezcla de 4-(5-aminopirazin-2-il)piperazin bis(2,4,6-triclorofenilo) (1,36 g, 2,9 mmol) en THF (15 mezcla se filtró a continuación. El sólido se lavó con pirazino[1,2-a]pirimidin-7-il)piperazina-1-carboxilato de te

Etapa D: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 57, a]pirimidin-7-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0 (0,74 g, 2,1 mmol) en DMF (10 ml) proporcionó 4-(4 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,13 g, gitó a 120 °C durante una noche. La mezcla se enfrió, a acetato de etilo en diclorometano (0-15 %) proporcionó 1,45 g, 69 %). MS m/z 343,3 [M+H]+, 345,3 [M+2+H]+.

-carboxilato de terc-butilo (1,25 g, 3,6 mmol), LiHMDS fBu3 HBF4 (53 mg, 0,18 mmol) en tolueno (4,4 ml) se r. La mezcla se enfrió a continuación, se trató con inutos y se purificó sobre gel de sílice con metanol en zina-1-carboxilato de terc-butilo (0,96 g, 94 %). MS m/z

arboxilato de terc-butilo (0,68 g, 2,4 mmol), malonato de e agitó a temperatura ambiente durante 64 horas. La ato de etilo y se secó para dar 4-(2-hidroxi-4-oxo-4H-tilo (0,65 g, 77 %). MS m/z 348,3 [M+H]+.

a C, la reacción de 4-(2-hidroxi-4-oxo-4H-pirazino[1,2-, 1,9 mmol), NaH (60%, 82 mg, 2,1 mmol) y PhNTf2 2-(trifluorometilsulfoniloxi)-4H-pirazino[1,2-a]pirimidin-7-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,72 g, 80 %). Etapa E: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 57, 4H-pirazino[1,2-a]pirimidin-7-il)piperazina-1-carboxilato 5-ilborónico (0,21 g, 1,2 mmol) en presencia de PdC dioxano (6,0 ml) proporcionó 4-(2-(2-metil-2H-in carboxilato de terc-butilo (0,22 g, 60 %). MS m/z 462,3 [ Etapa F: siguiendo el procedimiento del ejemplo 34, et 4H-pirazino[1,2-a]pirimidin-7-il)piperazina-1-carboxilato diclorometano (1,0 ml) proporcionó el compuesto del tí 160-162 °C; MS m/z 362,3 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz 0,9 Hz), 8,18 (1H, s), 7,97 - 8,02 (2H, m), 7,71 (1H, d, J 3,20 (4H, m).

Ejemplo 62

Preparación del Comp 695

/z 480,2 [M+H]+.

a D, la reacción de 4-(4-oxo-2-(trifluorometilsulfoniloxi)-rc-butilo (0,38 g, 0,79 mmol) y ácido 2-metil-2H-indazolf (64 mg, 0,08 mmol) y K3PO4 (0,25 g, 1,2 mmol) en l-5-il)-4-oxo-4H-pirazino[1,2-a]pirimidin-7-il)piperazina-1-]+.

D, el tratamiento de 4-(2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-4-oxoterc-butilo (0,22 g, 0,48 mmol) con TFA (1,0 ml) y como un sólido de color amarillo (0,17 mg, 99 %). PdF. tanol-d4) 69,04 (1H, d, J=1,3 Hz), 8,50 (1H, dd, J=1,6, Hz), 7,01 (1H, s), 4,23 (3H, s), 3,61 - 3,67 (4H, m), 3,13

Parte 1, etapa A: a una suspensión de 1-(1H-pirrol-2-il) se le añadió una solución de bromo (1,23 ml, 24 mmol) mezcla se agitó durante 10 minutos a -78 °C después capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extract residuo se purificó con acetato de etilo en diclorometan 92 %). MS m/z 188,0 [M+H]+, 190,0 [M+2+H]+.

Parte 1, etapa B: a una solución de 1-(4-bromo-1H-pirr le añadió NaH (60 %, 0,81 g, 20,4 mmol) por partes. L le añadió 1-cloropropan-2-ona (1,54 ml, 19,4 mmol) got una noche. El tratamiento final seguido por purificació acetil-4-bromo-1H-pirrol-1-il)propan-2-ona (2,9 g, 64%) (1H, d, J=1,6 Hz), 5,00 (2H, s), 2,39 (3H, s), 2,25 (3H, s)

Parte 1, etapa C: una mezcla de 1-(2-acetil-4-bromo amonio (18 g, 238 mmol) en ácido acético (100 ml) se continuación por evaporación rotatoria, a continuación con NaOH a pH 9. La mezcla se extrajo con acetato d se evaporaron. El residuo se purificó con acetato de etil dimetilpirrolo[1,2-a]pirazina (2,4 g, 90 %). MS m/z 225,1

Parte 1, etapa D: siguiendo el procedimiento en el ejem a]pirazina (0,67 g, 3,0 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamet (0,24 g, 0,3 mmol), KOAc (0,88 g, 9,0 mmol) en dioxa dioxaborolan-2-il)pirrolo[1,2-a]pirazina, que se usó dire m/z 191,2 [M-pinacol+H]+.

na (2,18 g, 20 mmol) en diclorometano (100 ml) a -78 °C iclorometano (25 ml) gota a gota durante 30 minutos. La adición y a continuación se vertió en agua con hielo. La gánicos se combinaron, se secaron y se evaporaron. El 0 %) para dar 1-(4-bromo-1H-pirrol-2-il)etanona (3,48 g,

l)etanona (3,48 g, 18,5 mmol) en DMF (40 ml) a 0 °C se peratura se dejó ascender a temperatura ambiente y se ota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante acetato de etilo en hexano (5-30%) proporcionó 1-(2-RMN (500 MHz, CDCh) 66,99 (1H, d, J=1,9Hz), 6,77

irrol-1-il)propan-2-ona (2,9 g, 11,9 mmol) y acetato de a 120 °C durante una noche. El ácido acético se retiró a ñadió agua con hielo al residuo y la mezcla se basificó o. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron y diclorometano (0-10 %) para proporcionar 7-bromo-1,3-]+, 227,1 [M+2+H]+.

4, parte 2, la reacción de 7-bromo-1,3-dimetilpirrolo[1,2-'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,99 g, 3,9 mmol), PdCl2dppf 0 ml) proporcionó 1,3-dimetil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-ente en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS

Parte 2, etapa A: siguiendo el procedimiento en el eje pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,3 g, 1,5mmol) con 1,3-a]pirazina (1,5 mmol) proporcionó 2-(1,3-dimetilpi (0,34 g, 74 %). MS m/z 309,2 [M+H]+.

Parte 2, etapa B: siguiendo el procedimiento en dimetilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-7-fluoro-4H-pirido[1,2-a]p (0,26 g, 2,27 mmol) proporcionó el compuesto del títul 256 °C; MS m/z 403,4 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, met - 7,90 (1H, m), 7,72 (1H, d, J=0,6 Hz), 7,58 (1H, d, J=9,5 Hz), 3,03 -3,11 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,37 (2H, t, Como se muestra en la tabla 1 más adelante, compue prepararse según el ejemplo 62 sustituyendo los m apropiados.

Ejemplo 63

Preparación del Comp 731

4, parte 3, etapa A, la reacción de 2-cloro-7-fluoro-4H-l-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[1,2-,2-a]pirazin-7-il)-7-fluoro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

mplo 14, parte 3, etapa B, la reacción de 2-(1,3-in-4-ona (0,14 g, 0,45 mmol) con 2,6-dimetilpiperazina o un sólido de color amarillo (57 mg, 32 %). PdF. 254 ) 68,20 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,99 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,84 Hz), 7,25 (1H, t, J=1,1 Hz), 6,69 (1H, s), 3,60 (2H, d, 3 Hz), 2,31 (3H, d, J=0,9 Hz), 1,21 (6H, d, J=6,3 Hz).

Parte 1, etapa A: siguiendo el procedimiento en el ejem 20 mmol) y malonato de bis(2,4,6-triclorofenilo) (10,2 g, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (3,89 g, 97%). 1H RMN (50 8,10 (1H, dd, J=9,3, 2,4 Hz), 7,44 (1H, d, J=9,5 Hz), 5,1

Parte 1, etapa B: siguiendo el procedimiento en el pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (3,89 g, 19,8 mmol) con Na DMF (50 ml) proporcionó trifluorometanosulfonato de m/z 370,0 [M+H]+.

, etapa A, la reacción de 5-cloropiridin-2-amina (2,57 g, mol) en THF (100 ml) proporcionó 7-cloro-2-hidroxi-4H-, DMSOd) 612,01 (1H, s a), 8,89 (1H, d, J=2,2 Hz), s a).

lo 57, etapa C, la reacción de 7-cloro-2-hidroxi-4H-%, 0,87 g, 21,8 mmol) y PhNTf2 (7,78 g, 21,8 mmol) en -4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo (5,9 g, 91 %). MS

Parte 2, etapa A: a una solución de 7-bromo-1,3-dime 78 °C se le añadió BuLi (1,6 M, 4,7 ml, 7,5 mmol) gota añadió borato de triisopropilo (1,7 ml, 7,4 mmol). L lentamente. La reacción se inactivó con agua (1,0 ml) y añadió trifluorometanosulfonato de 7-cloro-4-oxo-4H-pi 0,49 mmol), K3PO4 (1,55 g, 7,3 mmol) y dioxano (40 m atmósfera de Ar, después de lo cual la mezcla se enfri diclorometano (0-10 %) para dar 7-cloro-2-(1,3-dimetilpir 22 %). MS m/z 325,2 [M+H]+.

Parte 2, etapa B: una mezcla de 7-cloro-2-(1,3-dimetilp 0,62 mmol), 4-metilpiperidin-4-ilcarbamato de terc-but RuPhos (14 mg, 0,031 mmol) y t-butóxido de sodio (83 noche en una atmósfera de Ar. La mezcla se enfrió a c continuación se purificó sobre sílice con metanol en a]pirazin-7-il)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-metil 503,4 [M+H]+.

Parte 2, etapa C: el compuesto 1-(2-(1,3-dimetilp metilpiperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (70 mg, 0,14 minutos. El disolvente se retiró a continuación. El resid El residuo se purificó con metanol en diclorometano ( color amarillo (36 mg, 64 %). PdF. 244-246 °C; MS m/ (2H, m), 8,04 (1H, dd, J=9,8, 2,8 Hz), 7,96 (1H, s), 7,60 3,30 (4H, m), 2,58 (3H, s), 2,27 (3H, d, J=0,9 Hz), 1,47 -Ejemplo 64

Preparación del Comp 743

olo[1,2-a]pirazina (1,1 g, 4,9 mmol) en THF (20 ml) a -ta. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos, se peratura se dejó ascender a temperatura ambiente ezcla se evaporó a sequedad al vacío. Al residuo se le ,2-a]pirimidin-2-ilo (1,6 g, 4,9 mmol), PdChdppf (0,4 g, mezcla se agitó a 100 °C durante una noche en una evaporó y se purificó a través de sílice con metanol en 1,2-a]pirazin-7-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,34 g,

[1,2-a]pirazin-7-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,2 g, 0,17 g, 0,8 mmol), RuPhos-Pd (22 mg, 0,031 mmol), ,87 mmol) en THF (1,5 ml) se agitó a 85 °C durante una uación, a la que se le añadió ácido acético (1,4 eq) y a ometano (0-10%) para dar 1-(2-(1,3-dimetilpirrolo[1,2-idin-4-ilcarbamato de terc-butilo (70 mg, 22 %). MS m/z

[1,2-a]pirazin-7-il)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-l) se trató con HCl en dioxano (4 N, 1,0 ml) durante 30 trató de nuevo con amoniaco en metanol y se evaporó.

) para dar el compuesto del título como un sólido de ,3 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 68,22 - 8,27 d, J=9,8 Hz), 7,41 (1H, t, J=1,3 Hz), 6,82 (1H, s), 3,25 -(6H, m), 1,10 (3H, s).

Etapa A: una mezcla de 7-doro-2-(1,3-dimetilpirr 0,43 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 0,65 mmol), Pd(OAc)2 (1,9 mg, 0,0086 mmol), SPhos ( (1,0 ml) y agua (0,5 ml) se agitó a 110 °C durante u metanol en diclorometano (0-10%) proporcionó a]pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de t

Etapa B: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 63, a]pirazin-7-il)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)-5,6-dih 0,28 mmol) con HCl en dioxano (1,0 ml) proporcionó el 5 %). PdF. 189-191 °C; MS m/z 372,3 [M+H]+; 1H RMN J=1,6 Hz), 7,71 (1H, s), 7,62 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,28 (1 3,15 (2H, t, J=5,8 Hz), 2,63 (3H, s), 2,54 (2H, s a), 2,32

Ejemplo 65

Preparación del Comp 804

2-a]pirazin-7-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,14 g, -dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,2 g, g, 0,0172 mmol) y K3PO4 (0,18 g, 0,86 mmol) en THF che. El tratamiento final seguido por purificación con (1,3-dimetilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-oxo-4H-pirido[1,2-tilo (0,13 g, 65 %). MS m/z 472,3 [M+H]+.

, etapa C, el tratamiento de 4-(2-(1,3-dimetilpirrolo[1,2-iridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,13 g, uesto del título como un sólido de color amarillo (5 mg, MHz, metanol-d4) 68,81 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,03 (2H, d, ,76 (1H, s), 6,41 - 6,50 (1H, m), 3,58 (2H, d, J=2,5 Hz), d, J=0,6 Hz).

Etapa A: 5-fluoro-2-nitropiridina (200 mg, 1,41 mm (319 mg, 1,41 mmol) y K2CO3 (195 mg, 1,41 mmol) s calentó a 70 °C durante 15 horas y se enfrió a tempera extracción (CH2Cl2 y H2O) seguida por cromatografía co ácido 7-(6-nitro-piridin-3-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-MS m/z 349,5 [M+H]+.

Etapa B: éster terc-butílico del ácido 7-(6-nitro-0,90 mmol) y Pd/C (32 mg) se combinaron en MeOH ( de H2) durante 15 horas. La mezcla de reacción se fi ,7-diazaspiro[3.5]-nonano-2-carboxilato de terc-butilo binaron en DMSO (8 ml). La mezcla de reacción se mbiente, antes de que el disolvente se evaporara. Una de sílice (CH2Cl2/MeOH: 98/2) dio éster terc-butílico del xílico (320 mg, 65 %) como un sólido de color amarillo.

-3-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxílico (315 mg, y se colocaron en una atmósfera de hidrógeno (globo través de Celite y se cromatografió con gel de sílice (CH2Cl2/MeOH: 98/2) para dar éster terc-butílico d carboxílico (227 mg, 78 %) como un sólido de color blan Etapa C: una mezcla de éster terc-butílico del ácido 7 (100 mg, 0,31 mmol), 3-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pir preparación descrita en el ejemplo 9, etapas A a F) y P a 160 °C durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temp (1 M) y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánica cromatografió con gel de sílice (CH2Cl2/MeOH: 9/1; y, 31 %) como un sólido de color amarillo. MS m/z 416,2 8,15 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H) 7,80 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7 2H), 3,00 (d, 1H), 2,97 (d, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), Ejemplo 66

Preparación del Comp 811

do 7-(6-amino-piridin-3-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-o. MS m/z 319,6 [M+H]+.

ino-piridin-3-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxílico -il)-3-oxopropanoato de etilo (90 mg, 0,31 mmol, 7 mg, 0,345 mmol) en metil-1-butanol (2 ml) se calentó ambiente, se vertió en una solución acuosa de NaOH binadas se secaron sobre Na2SO4 y el residuo se acuoso al 1 %) para dar el producto del título (40 mg, . 1H RMN (CDCls, 600 MHz) 68,18 (d, J=1,1 Hz, 1H), , 1H), 3,51 (m, 2H), 3,42 (d, 1H), 3,36 (d, 1H), 3,15 (m, (m, 2H), 1,89 (m, 2H).

Etapa A: 5-bromopiridin-2-amina (1,0 g, 5,8 mmol) en T (3,6 ml, 5,8 mmol, 1,6 M en hexanos) y se agitó durant 5.8 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla se dejó calentar a enfriar a continuación a -78 °C y se añadió un segundo La mezcla se agitó durante 0,5 horas a -78 °Cy a conti hora. La mezcla se volvió a enfriar a continuación a -5.8 mmol, 1,6 M en hexanos). La mezcla se agitó d oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,3 g, 6,4 mm ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con concentró. El residuo se eluyó de sílice con EtOAc hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo como un [M+H]+.

Etapa B: una mezcla de malonato de bis(2,4,6-tri hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,50 g, 1 horas. La reacción se concentró para retirar los volátiles para dar 4-hidroxi-4-(2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pi sólido de color amarillo claro (0,43 g, 70 %). MS m/z 36

Etapa C: una mezcla de 4-hidroxi-4-(2-hidroxi-4-oxobutilo (0,17 g, 0,5 mmol), 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifl carbonato de potasio (0,13 g, 0,9 mmol) en DMF (3 m mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, solu concentró. El residuo se eluyó de sílice con EtOA (trifluorometilsulfoniloxi)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)pip 0 ml), enfriado a -78 °C en Ar, se combinó con n-BuLi oras. Se le añadió 1,2-bis(clorodimetilsilil)etano (1,2 g, eratura ambiente durante 1 hora. La mezcla se volvió a alente de n-BuLi (3,6 ml, 5,8 mmol, 1,6 M en hexanos). n se le dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 y se añadió un tercer equivalente de n-BuLi (3,6 ml, 1 hora a - 78 °C, a continuación se le añadió 4-THF (10 ml) y la reacción se dejó llegar a temperatura n saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2SO4) y se 0%) en n-heptano para dar 4-(6-aminopiridin-3-il)-4-de color amarillo claro (1,1 g, 64%). MS m/z 294,2

enilo) (0,80 g, 1,7 mmol) y 4-(6-aminopiridin-3-il)-4-ol) se calentó en tolueno (10 ml) a 60 °C durante 2 siduo se eluyó de sílice con MeOH (0-20 %) en CH2Cl2 -7-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo como un H]+.

ido[1,2-a]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de tercetilsulfonil)metanosulfonamida (0,19 g, 0,5 mmol) y agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la aturada de cloruro de sodio, se secó (Na2SO4) y se -50%) en n-heptano para dar 4-hidroxi-4-(4-oxo-2--1-carboxilato de terc-butilo como un sólido cristalino de color amarillo (0,08 g, 35 %). MS m/z 494,3 [M+H]+. Etapa D: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 1 pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de t tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (9 mg, 0,01 mmol) y proporcionaron 4-(2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridi 1-carboxilato de terc-butilo como un sólido cristalino de Etapa E: siguiendo el procedimiento en el ejemplo 24, (4 M, 2 ml) proporcionaron 2-(8-fluoro-2-metilimi a]pirimidin-4-ona como un sólido de color blanco (1 300 MHz) 59,31 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz 7,88 (dd, J = 12,6, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,3 Hz, 1 2H), 2,79 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,89-1,84 ( La tabla 1 proporciona compuestos aislados en forma prepararse según los procedimientos del ejemplo in condiciones de reacción apropiados. La preparación enantiómero, diastereómero o tautómero a partir de un se contempla y se incluye adicionalmente dentro del una forma de base libre del compuesto no se aisló a p técnica realice las reacciones requeridas para preparar El término «Comp» representa el número de compuest * indica que el ejemplo correspondiente para el comp representa «punto de fusión ( °C)», el término «MS» [M+H]+, [M+2+H]+, [M-H]- o [M+2-H]',» el término «D» r representa «intervalo de descomposición», el término valor «no se determinó» y el término «NA» indica que el Tabla 1

Ej Comp Nombre

4* 1 2-(4-metoxifenil)-7-(piperazin a]pirimidin-4-ona

4 2 2-(4-metoxifenil)-7-(4-metilpi a]pirimidin-4-ona

4 3 2-(4-metoxifenil)-7-[(3R)-3-m pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

4 4 7-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperaz 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on 4 5 7-(1,4-diazepan-1-il)-2-(4-me a]pirimidin-4-ona

3* 6 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(piper a]pirimidin-4-ona

3 7 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(3,3-di pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

3 8 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-[(3R)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

3 9 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(4-etil pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

3 10 7-(1,4-diazepan-1-il)-2-(3,4-d a]pirimidin-4-ona

3 11 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(4-met pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona apa A, 4-hidroxi-4-(4-oxo-2-(trifluorometilsulfoniloxi)-4H-utilo (80 mg, 0,16 mmol), 8-fluoro-2-metil-6-(4,4,5,5-g, 0,24 mmol, preparada en el ejemplo 16, etapa B), O3 (31 mg, 0,32 mmol) en MeCN/agua (2 ml/ 0,3 ml) l)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-hidroxipiperidinablanquecino (60 mg, 75 %). MS m/z 494,5 [M+H]+.

B, el producto anterior de la etapa D y HCl en dioxano [1,2-a]piridin-6-il)-7-(4-hidroxipiperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-, 49%). MS m/z 394,4 [M+H]+. 1H ^rMⁿ(DMSO-cfe, ), 8,12 (dd, J = 9,3, 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,4Hz, 1H), 06 (s, 1H), 5,34 (s a, 1H), 2,91 (t aparente, J = 12,0 Hz, ), 1,60 (d, J = 12,0 Hz, 2H).

base libre de un compuesto de fórmula (I) que pueden o sustituyendo los materiales de partida, reactivos y cualquier sal, isotopólogo, estereoisómero, racemato, a de base libre de un compuesto de fórmula (I) también ce de la descripción en el presente documento. Donde e la forma de sal, podría esperarse que un experto en la lar la forma de base libre del compuesto.

érmino «Ej» representa «número de ejemplo» (en donde se ha proporcionado anteriormente), el término «PdF» senta «pico o picos de espectroscopía de masas m/z senta «descomposición/descompuesto», el término «ID» representa «se ablanda», el término «ND» indica que el puesto «no se aisló».

PdF, MS

-4H-pirido[1,2- 182-184 337,3

in-1-il)-4H-pirido[1,2- 178-182 351,3

erazin-1-il]-4H- 152-154 351,3

il]-2-(4-metoxifenil)- 185-187 365,3

nil)-4H-pirido[1,2- 149-152 351,3

-il)-4H-pirido[1,2- 182-184 367,5

lpiperazin-1-il)-4H- 138-140 395,3

tilpiperazin-1-il]-4H- 181-184 381,3

zin-1-il)-4H- 159-162 395,3

xifenil)-4H-pirido[1,2- ND 381,3

-diazepan-1-il)-4H- 166-168 395,3

2-(4-metoxifeml)-7-[(3S)-3-iriet pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3,4-dimetoxifeml)-7-(4-irietN pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3,4-dimetoxifeml)-7-[(3R,5S) il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-o 2-(3,4-dimetoxifeml)-7-(4-propN pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4-metoxifeml)-7-(4-irietN-1,4 pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(3,3-dimetNpiperazin-1-N)-2-( pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(1,3-benzodioxol-5-il)-7-(pipe a]pirimidin-4-ona

2-(1,3-benzodioxol-5-N)-7-(4-m pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(1,3-benzodioxol-5-N)-7-[(3R) 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(1,3-benzodioxol-5-N)-7-[(3R, 1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-2-(3-metoxifenil)-7-(piperazin-1 a]pirimidin-4-ona

2-(3-metoxifenil)-7-(4-metilpipe a]pirimidin-4-ona

2-(3-metoxifeml)-7-[(3R)-3-iriet pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[(3R,5S)-3,5-dimetNpiperazin 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-(4-etilpiperazin-1-il)-2-(3-met a]pirimidin-4-ona

7-(1,4-diazepan-1-il)-2-(3-meto a]pirimidin-4-ona

2-(3-metoxifeml)-7-(4-irietN-1,4 pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(6-metiNiriidazo[1,2-a]pindinpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3,4-dimetoxifeml)-7-[(3S)-3-ir pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxinpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxinmetilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1, 2-fenil-7-(piperazin-1-il)-4H-piri 7-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-2-a]pirimidin-4-ona

2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxinazin-1-N]-4H- 158-160

zin-1-N)-4H- 183-185

iirietNpiperazin-1- 182-187

zin-1-N)-4H- 185-189

pan-1-N)-4H- 137-141

oxifeml)-4H- ND

1-il)-4H-pirido[1,2- 198-201

erazm-1-N)-4H- 235-237

tNpiperazin-1-N]- 195-197

,5-diirietNpiperazin- 198-201

-pirido[1,2- 147-149

1-il)-4H-pirido[1,2- 173-175

azin-1-N]-4H- 164-166

2-(3-irietoxifeml)- 189-191

il)-4H-pirido[1,2- 158-160

l)-4H-pirido[1,2- ND

pan-1-N)-4H- 130-132

-(piperazin-1-N)-4H- 193-198

iperazin-1-N]-4H- 153-158

-(piperazin-1-N)-4H- 230-232

-[(3S)-3- 205-207 rimidin-4-ona

-a]pirimidin-4-ona 151-153 H-pirido[1,2- 170-173

-[(3R)-3- 212-214 co co co co co C co" co" oT co oT

O) O) E- O) O)

co co co co co c CM CM CM CM CM ^{LO LO}LO" ,^ r E- E- CM CM co co co co CO

o o CM co 'd- LO LO LO LO *

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co co CM co '¡ í LO (O h- co LO LO LO IO LO

co co co co co ^LO _{CM CM CM}cEo CO-" _CO_M ^c" _CO-" E

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2-[4-metoxi-3-(trifluoroiTietoxi)fe metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2 2-[4-hidroxi-3-(trifluoroirietoxi)fe metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2 2-(3,4-dimetoxifenN)-4-oxo-7-(pi quinolizina-1 -carbonitrilo

2-(3-fluoro-4-metoxifenN)-7-[(3R) 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(3-fluoro-4-metoxifenN)-7-[(3S) 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(6-metoxipiridin-3-il)-7-(pipera a]pirimidin-4-ona

2-(2,4-dimetoxifenil)-7-(piperazi a]pirimidin-4-ona

2-(2,4-dimetoxifenN)-7-[(3S)-3-iri pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3,4-dimetoxifenN)-7-[(3S)-3-iri quinolizin-4-ona

2-(5-fluoropiridin-3-il)-7-(piperaz a]pirimidin-4-ona

2-(5-fluoropiridin-3-N)-7-[(3S)-3-i pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(5-cloropiridin-3-il)-7-(piperazi a]pirimidin-4-ona

2-(5-doropiridin-3-N)-7-[(3S)-3-iTi pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(5-doro-6-metoxipindin-3-N)-7-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(1H-indol-6-il)-7-(piperazin-1-il a]pirimidin-4-ona

2-(1H-indol-5-il)-7-(piperazin-1-il a]pirimidin-4-ona

2-[3-(difluorometoxi)-4-irietoxifen pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-[3-(difluorometoxi)-4-hidroxifen pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-[3-(difluorometoxi)-4-metoxife metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2 2-[3-(difluorometoxi)-4-hidroxife metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-(pip quinolizin-4-ona

2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-[(3S -(piperazin-1-N)-4H- 245-248

-[(3S)-3- 176-178 rimidin-4-ona

-[(3S)-3- 152-155 rimidin-4-ona

in-1-N)-4H- 199-202

etNpiperazin-1-N]- 175-178

-il)-4H-pirido[1,2- 173-178

)-4H-pirido[1,2- 171-173

iperazin-1-N]-4H- 172-177

iperazin-1-N]-4H- 243-245

il)-4H-pirido[1,2- 201-208

piperazin-1-N]-4H- 191-199

l)-4H-pirido[1,2- 208-218

iperazin-1-N]-4H- 227-232

razin-1-N)-4H- 201-209

-pirido[1,2- 202-206

-pirido[1,2- 266-272

-(piperazin-1-N)-4H- ND

-(piperazin-1-N)-4H- 233-237

-[(3S)-3- 167-169 rimidin-4-ona

-[(3S)-3- 192-197 rimidin-4-ona

n-1-il)-4H- 200-202

etilpiperazin-1-il]- 188-192 4H-quinolizin-4-ona

2-(3,5-difluorofeml)-7-[(3S)-3-iri pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(piperaz ona

2-(imidazo[1,2-a]pindin-7-N)-7-( pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(imidazo[1,2-a]pindin-6-N)-7-( pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metiNiriidazo[1,2-a]pindinpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3-doro-4-metoxifenil)-7-(pip a]pirimidin-4-ona

2-(3-doro-4-metoxifeml)-7-[(3S) 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-7-(pip a]pirimidin-4-ona

2-(3-etoxi-4-metoxifeml)-7-[(3S) 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(2-metiNiriidazo[1,2-a]pindin-6 1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4 2-(2-metiNiriidazo[1,2-a]pindinmetilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1, 7-(1,4-diazepan-1-N)-2-(2-metNi 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-[(3R,5S)-3,5-dimetNpiperazin metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-ona

2-(6,8-dimetiNiriidazo[1,2-a]pira il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-o 2-(6,8-dimetiNiriidazo[1,2-a]pira metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1, 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-o

2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pir metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1, 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(2-metil a]pirimidin-4-ona

7-(piperazin-1-N)-2-[2-(trifluoroir a]piridin-6-il]-4H-pirido[1,2-a]pir 2-(2-etiNiriidazo[1,2-a]pindin-6-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2,3-dimetiNiriidazo[1,2-a]pin 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(3,4-dimetoxifeml)-7-[(3aR,6 c]pirrol-2(1H)-il]-4H-pirido[1,2erazin-1-N]-4H- 189-194

)-4H-quinolizin-4- 170-172

zin-1-N)-4H- 258-270

zin-1-N)-4H- ND

-(piperazin-1-N)-4H- 259-267

-1-il)-4H-pirido[1,2- 201-203

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-1-il)-4H-pirido[1,2- 194-196

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N)-7-(piperazin-1- 195-200

N)-7-[(3S)-3- 192-194 rimidin-4-ona

-4-il)-4H-pirido[1,2- 197-200

Tiidazo[1,2- 250-255 -4-ona

iperazin-1-N)-4H- 228-232

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xahidropirrolo[3,4- 286-290 idin-4-ona

7-(4-ammopipendin-1-N)-2-(3,4-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(piperazin-1-N)-2-(1H-pirrolo[2 pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(1-metN-1H-pirrolo[2,3-b]pind 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-[(3R,5S)-3,5-dimetNpiperazinpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-4H-piri

7-[(3R,5S)-3,5-dimetNpiperazindimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il a]pirimidin-4-ona

7-(1,4-diazepan-1-N)-2-(4,6-diiri 2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-2-(2-metN-1,3-benzoxazol-6-N)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metN-1,3-benzoxazol-6-N)-1- il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2- (2-metN-1,3-benzotiazol-5-1- il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2- (2-metN-1,3-benzotiazol-5-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metN-2H-indazol-5-N)-7-(pi pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metN-2H-indazol-5-N)-7-[(3 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(3-fluoro-5-metoxifeml)-7-(pip pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3-fluoro-5-metoxifeml)-7-[(3S) 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(2,8-dimetiNiriidazo[1,2-a]pindi 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(3,4-dimetoxifeml)-9-irietN-7-[( il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on 2-(3,4-dimetoxifeml)-7-(1,2,3,6-t pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

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2-(3,4-dimetoxifeml)-7-(4-hidroxi pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

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toxifeml)-4H- 182-185

indin-5-N)-4H- 252-255

)-7-(piperazin-1-N)- 230-233

-(1-metN-1H- 265-268 -a]pirimidin-4-ona

2-(4,6- ND

pirido[1,2-

razolo[1,5-a]pirazin- ND

erazin-1-N)-4H- 219-222

)-3-irietNpiperazin- 191-193

3S)-3-irietNpiperazin- 174- 180

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idropindin-4-N)-4H- 196-198

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azin-1-N)-4H- ND

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2-(5-fluoro-6-metoxipindin-3-N)-7-1- il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-

7-[(3R,5S)-3,5-dimetNpiperazin-1-metoxipiridin-3-il)-4H-pirido[1,2-a

7-[(3R,5S)-3,5-dimetNpiperazin-1-benzotiazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a] 2- (2-metN-1,3-benzotiazol-5-N)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metN-1,3-benzotiazol-5-N)-7-1- il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4

7-[(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pi metil-1,3-benzotiazol-5-il)-4H-piri ona

2- (4-metN-1H-iiriidazoM-N)-7-( pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4-metN-1H-iiriidazoM-N)-7-[(3S 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3,4-dimetoxifenil)-7-{[2-(metila pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(5-fluoro-6-metoxipindin-3-N)-7-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3,5-difluoro-4-metoxifeml)-7-(pi pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3,5-difluoro-4-metoxifeml)-7-[(3 il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-[4-(dimetNairiino)pipendin-1-N]-metoxifenil)-4H-pirido[1,2-a]pirimi 2-(3-fluoro-4-metoxifeml)-7-(1,2,3 il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(3,4-dimetoxifeml)-7-(pipendinpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3,4-dimetoxifeml)-7-(1-irietN-1, 4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-o 2-(3-doro-5-fluorofeml)-7-[(3S)-3-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3-doro-5-fluorofenil)-7-(pipera a]pirimidin-4-ona

7-[(3S)-3-metNpiperazin-1-N]-2-(1-

4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(1-metN-1H-pirazol-4-N)-7-(pipe pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metN-1,3-benzoxazol-6-N)-7-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-o 7-(3,3-dimetNpiperazin-1-N)-2-(2-i il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-(1,4-diazepan-1-N)-2-(2-metN-1, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

3-irietNpiperazin- 175-180

5-fluoro-6- 160-165

din-4-ona

2-irietN-1,3- 208-212

in-4-ona

ietNpiperazin-1-N)- 214-218

tN-1,4-diazepan- 165- 170

(1H)-N]-2-(2- 254-256

-a]pirimidin-4-

zin-1-N)-4H- 204-206

tNpiperazin-1-N]- 204-206

etil]amino}-4H- 135-138

azin-1-N)-4H- 166- 170

in-1-N)-4H- 167- 169

TietNpiperazin-1- 182-184

uoro-4- 196-201

ona

ahidropindin-4- 182-184

iino)-4H- ND

tetrahidropindin- 165-168

iperazin-1-N]-4H- 188-190

l)-4H-pirido[1,2- 180-184

1H-pirazol-4-N)- 168- 170

-N)-4H- ND

3-irietNpiperazin- 175-177

,3-benzoxazol-6- 160-162

zoxazol-6-N)-4H- 134-137 2-(2-metN-1,3-benzoxazol-6-N) 1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4 7-[(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a metil-1,3-benzoxazol-6-il)-4H-p ona

7-[(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a metil-1,3-benzoxazol-6-il)-4H-p ona

2-(4,5-dimetoxipindin-2-N)-7-(pi pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[3-(dimetNairiino)pirroNdin-1-metoxifenil)-4H-quinolizin-4-on

7-(4-ammopipendin-1-N)-2-(3-f quinolizin-4-ona

7-(4-etNpiperazin-1-N)-2-(2-iriet 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[4-(dimetNairiino)pipendin-1-metoxifenil)-4H-quinolizin-4-on 2-(3-fluoro-4-metoxifeml)-7-(1-i tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[ 7-[(3S)-3-(dimetNairiino)pirroNd metoxifenil)-4H-pirido[1,2-a]piri 7-[(3R,4R)-3-(dimetNairiino)-4-fluoro-4-metoxifenil)-4H-pirido[ 7-(4-ammopipendin-1-N)-2-(3-f pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3-fluoro-4-metoxifeml)-7-[4-(i 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(8-fluoro-2-metiNiriidazo[1,2-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4

7-[(3R,5S)-3,5-dimetNpiperazin metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-ona

2-(8-fluoro-2-metiNiriidazo[1,2-a 1,4-diazepan-1-il)-4H-pirido[1, 2-(3-fluoro-4-metoxifeml)-7-[(3 hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2( a]pirimidin-4-ona

2-(3-fluoro-4-metoxifeml)-7-[(3 metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirr a]pirimidin-4-ona

2-(3,4-dimetoxifeml)-7-[1-(2-hid pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4-fluoro-3-metoxifeml)-7-[(3S 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4-fluoro-3-metoxifeml)-7-(pip pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3,4-difluoro-5-metoxifenil)-7 ietN-1,4-diazepan- 146-150

n-2(1H)-N]-2-(2- 214-217 ,2-a]pirimidin-4-

n-2(1H)-N]-2-(2- 194-199 ,2-a]pirimidin-4-

n-1-N)-4H- 207-209

-fluoro-4- 259-261

4-irietoxifeml)-4H- ND

benzoxazol-6-N)- 212-216

-fluoro-4- NA

,2,3,6- 129-132 pirimidin-4-ona

]-2-(3-fluoro-4- 187-192 -4-ona

pirroNdin-1-N]-2-(3- 223-228 irimidin-4-ona

4-irietoxifeml)-4H- 173-179

iTiino)pipendin-1-N]- 167-171

n-6-N)-7-(piperazin- 282-288

2-(8-fluoro-2- 255-259 ido[1,2-a]pirimidin-

-6-N)-7-(4-iTietN- 262-266 imidin-4-ona

)- 195-200 -4H-pirido[1,2-

)-5- 204-210 H)-il]-4H-pirido[1,2-

)pipendin-4-N]-4H- 145-148

tNpiperazin-1-N]- 130-135

-1-N)-4H- 170-172

3-metilpiperazin-1- 160-164 il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3,4-difluoro-5-metoxifeml)-7-(pi pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metN-1,3-benzotiazol-6-N)-7-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(3-fluoro-4-metoxifeml)-2-(piper pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metN-1,3-benzotiazol-6-N)-7-1- il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-2- (3-fluoro-4-metoxifeml)-7-[(3 (metilamino)pirrolidin-1-il]-4H-piri ona

2-(3-fluoro-4-m etoxifeml)-7-{4-[(metilamino)metil]piperidin-1-il}-4 a]pirimidin-4-ona

7-[(3S)-3-aminopirroNdin-1-N]-2-( 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3-fluoro-4-metoxifeml)-7-{[(3R)-il]amino}-4H-pirido[1,2-a]pirimidin 7-{4-[(dimetilamino)metN]piperidin metoxifenil)-4H-pirido[1,2-a]pirimi 2-(6-metoxipiridin-2-il)-7-(piperazi a]pirimidin-4-ona

7-(piperazin-1-il)-2-(piridin-3-il)-4 4-ona

2- (5-metoxipiridin-3-il)-7-(piper a]pirimidin-4-ona

3- fluoro-5-{7-[(3S)-3-metNpiper pirido[1,2-a]pirimidin-2-il}benzonit 3-fluoro-5-[4-oxo-7-(piperazin-1-N a]pirimidin-2-il]benzonitrilo

2-(3-fluoro-4-metoxifeml)-7-[(3'S, bipirrolidin-1'-il]-4H-pirido[1,2-a]pi 2-(3-fluoro-4-metoxifeml)-7-{iTietN[ il]amino}-4H-pirido[1,2-a]pirimidin 7-[(3S)-3,4-dimetNpiperazin-1-N]-benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]p 2-(3,4-dimetoxifeml)-7-[(1-irietNpi pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3,4-dimetoxifeml)-7-[(3S)-pirro pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(piperidina]pirimidin-4-ona

7-(1,4-diazepan-1-N)-2-(3,4-diiriet pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2- (3-fluoro-4-metoxifenN)-7-{iriet 3- il]amino}-4H-pirido[1,2-a]piri zin-1-N)-4H- 155-160

razin-1-N)-4H- 218-220

1-N)-4H- 202-206

-3-irietNpiperazin- 214-216

208-216

2-a]pirimidin-4-

163- 170 rido[1,2-

ro-4-iTietoxifeml)- 193-198

tNpirroNdin-3- 197-202

a

}-2-(3-fluoro-4- 178-185

-ona

l)-4H-pirido[1,2- 214-218

do[1,2-a]pirimidin- 175-178

1-il)-4H-pirido[1,2- 192-195

1-N]-4-oxo-4H- 185-188

-pindo[1,2- 238-244

'-hidroxi-1,3'- 226-232

in-4-ona

-pirroNdin-3- 143-147

a

ietN-1,3- 205-209

din-4-ona

n-4-N)oxi]-4H- ND

-Noxi]-4H- 164- 166

i)-4H-pirido[1,2- 221-224

l)-9-iTietN-4H- 160-177

)-1-iTietNpirroNdin- 143-149

-4-ona

7-[4-(dimetNamino)pipendin-1-N] benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a 7-[(3S)-3-(dimetNamino)pirroNdi benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a 7-(4-aminopipendin-1-N)-2-(2-m 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-[(3aR,6aS)-hexahidropin'olo[3 metil-1,3-benzoxazol-6-il)-4H-pi ona

7-[(3R)-3,4-dimetNpiperazin-1-N] benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a 2-(3,4-dimetoxifenN)-7-(1,2,3,6-t quinolizin-4-ona

2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-[(3a metilhexahidropirrolo[3,4-b]pirr a]pirimidin-4-ona

2-(3,4-dimetoxifenN)-9-metN-7-( 4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-2-(3,4-dimetoxifenil)-7-[1-(2-hidr tetrahidropiridin-4-il]-4H-pirido[1 2-(3,4-dimetoxifenN)-7-(1-metN-4-il)-4H-quinolizin-4-ona

2-(3,4-dimetoxifenN)-9-metN-7-( pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3,4-dimetoxifenN)-9-metN-7-( tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1 2-(3,4-dimetoxifenN)-9-metN-7-( pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(1,4-diazepan-1-N)-2-(2-metN-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metN-1,3-benzotiazol-6-N)-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-7-[(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a] metil-1,3-benzotiazol-6-il)-4H-pi ona

2-(2-metN-1,3-benzotiazol-6-N)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-[(3aR,6a c]pirrol-2(1H)-il]-9-metil-4H-pirid 7-[(3S)-3,4-dimetNpiperazin-1-N dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira 3,4,5-trimetilpiperazin-1-il]-4H-p ona

2-(3,4-dimetoxifenN)-9-metN-7-[ metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirro a]pirimidin-4-ona

metN-1,3- 206-210 idin-4-ona

-2-(2-metN-1,3- 189-193 idin-4-ona

3-benzoxazol-6-N)- ND

irrol-2(1H)-N]-2-(2- ND

,2-a]pirimidin-4-

metN-1,3- 181-187 idin-4-ona

idropindin-4-N)-4H- 174-176

)-1- 205-209 )-il]-4H-pirido[1,2-

,6-tetrahidropindin- 186-191

il)-1,2,3,6- 134-137 irimidin-4-ona

,6-tetrahidropindin- 194-196

in-4-N)-4H- 176-181

N-1,2,3,6- 187-196 irimidin-4-ona

Npiperidin-4-N)-4H- 170-174

enzotiazol-6-N)-4H- 205-207

etN-1,4-diazepan- 158-160

n-2(1H)-il]-2-(2- 250-260 ,2-a]pirimidin-4- (ID)

etNpiperazin-1-N)- 230-234

xahidropirrolo[3,4- 215 (S) -a]pirimidin-4-ona 246-251 ,6- 220-223 irido[1,2-

N)-7-[(3R,5S)- 254-260 1,2-a]pirimidin-4-

6aS)-5- 212-218 )-il]-4H-pirido[1,2-

2-(3,4-dimetoxifeml)-7-[4-(diiriet metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-[(1R,5S)-8-azabiddo[3,2,1]o dimetoxifenil)-4H-pirido[1,2-a]p 2-(3,4-dimetoxifeml)-7-(1,2,5,6-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[(3R)-3-(dimetNairiino)pirroNdi benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-2-(2-etN-1,3-benzoxazol-6-N)-7-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-etil-1,3-benzoxazol-6-N)-7-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-o 2-(2-metN-1,3-benzoxazol-6-N) metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirr a]pirimidin-4-ona

7-(8-fluoro-2-metiNiriidazo[1,2-1- il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin 2- (8-fluoro-2-metiNiriidazo[1, metilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1, 2-(8-fluoro-2-metiNiriidazo[1,2-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1, 2-(8-fluoro-2-metiNiriidazo[1,2-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazina]pirimidin-4-ona

2-(8-fluoro-2-metiNiriidazo[1,2-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazina]pirimidin-4-ona

7-(4-ammopipendin-1-N)-2-(8-fl a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pi 7-[(3R)-3-(dimetNairiino)pirroNd metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-ona

7-[(3S)-3-(dimetNairiino)pirroNd metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-ona

2-(4-ammopipendin-1-N)-7-(3-fl pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-[(3R)-3-(dimetNairiino)pirroNd metoxifenil)-4H-pirido[1,2-a]piri 2-[(3S)-3-(dimetNairiino)pirroNd metoxifenil)-4H-pirido[1,2-a]piri 2-(3-fluoro-4-metoxifeml)-7-[(3 hidroxietN)hexahidropirrolo[3,4-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3-fluoro-4-metoxifeml)-7-[(3 metilhexahidropirrolo[3,4-b]pirr a]pirimidin-4-ona

2-(3-fluoro-4-metoxifeml)-7-[(3 N)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolo)pipendin-1-N]-9- 167- 171

-3-il]-2-(3,4- 191-194 n-4-ona

idropindin-3-N)-4H- 146-150

-2-(2-iTietN-1,3- 203-207 idin-4-ona

azin-1-N)-4H- 170-175

-iTietNpiperazin-1- 168- 170

R,6aS)-5- 200-204 )-il]-4H-pirido[1,2-

n-6-N)-2-(piperazin- 308 (D)

din-6-N)-7-(4- 283-286 rimidin-4-ona

n-6-N)-7-[(3R)-3- ND

rimidin-4-ona

n-6-N)-7-[(8aS)- 270-274 il]-4H-pirido[1,2-

n-6-N)-7-[(8aR)- 277-280 il]-4H-pirido[1,2-

-irietNiiTiidazo[1,2- ND

-4-ona

]-2-(8-fluoro-2- 300 (D) ido[1,2-a]pirimidin-

]-2-(8-fluoro-2- 294-297 ido[1,2-a]pirimidin-

-irietoxifeml)-4H- 268-283

]-7-(3-fluoro-4- 167-170 -4-ona

]-7-(3-fluoro-4- 167-169 -4-ona

)-5-(2- 180-186 l-2(1H)-N]-4H-

)-1- 207-211 H)-il]-4H-pirido[1,2-

)-5-(propan-2- 189-192 ]-4H-pirido[1,2-

a]pirimidin-4-ona

7-[(3R)-3-(dimetNairiino)pirroNdinmetoxifenil)-4H-pirido[1,2-a]pirimi 7-(3,3-dimetNpiperazin-1-N)-2-(2-i il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-[(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pi metil-1,3-benzotiazol-6-il)-4H-piri ona

7-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-benzotiazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]p 2-(2-metN-1,3-benzotiazol-6-N)-7-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(8-doro-2-metiNiriidazo[1,2-a]pi 1- il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-2- (8-doro-2-metiNiriidazo[1,2-a] 3,5-dimetilpiperazin-1-il]-4H-pirid 2-(8-doro-2-metiNiriidazo[1,2-a]pin 1,4-diazepan-1-il)-4H-pirido[1,2-a 2-(8-doro-2-metiNiriidazo[1,2-a]pi metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-2-(8-doro-2-metiNiriidazo[1,2-a]pi metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-2-(8-doro-2-metiNiriidazo[1,2-a]pi hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(l a]pirimidin-4-ona

2-(8-doro-2-metiNiriidazo[1,2-a]pi hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(l a]pirimidin-4-ona

7-(3-fluoro-4-metoxifeml)-2-(1,2,3 il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-[(3S)-3,4-dimetNpiperazin-1-N]-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4H 4-ona

7-[(3R)-3,4-dimetNpiperazin-1-N]-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4H 4-ona

7-[4-(dimetNairiino)pipendin-1-N]-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4H 4-ona

2-[4-(dimetNairiino)pipendin-1-N]-metoxifenil)-4H-pirido[1,2-a]pirimi 2-(4-fluoro-2-metN-1,3-benzoxazo tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1, 2-(4-fluoro-2-metN-1,3-benzoxazol 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-p ona

2-(3-fluoro-4-metoxifeml)-7-[(4aR pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-4H-pirido 2-(3-fluoro-4- 188-191

-ona

1,3-benzotiazol-6- 200-202

2(1H)-N]-2-(2- 254-256

-a]pirimidin-4-

etil-1,3- ND

in-4-ona

idin-4-Noxi)-4H- 218-220

-N)-7-(piperazin- 245-251

n-6-N)-7-[(3R,5S)- 289-295

a]pirimidin-4-ona

-N)-7-(4-iTietN- 239-244

idin-4-ona

-N)-7-[(3R)-3- 236-239

idin-4-ona

-N)-7-[(3S)-3- 236-239

idin-4-ona

-N)-7-[(8aR)- 274-280

4H-pirido[1,2-

-N)-7-[(8aS)- 269-275

4H-pirido[1,2-

rahidropindin-4- 188-192

uoro-2- 269-275

o[1,2-a]pirimidin-

luoro-2- 279-282

o[1,2-a]pirimidin-

luoro-2- 250-257

o[1,2-a]pirimidin-

luoro-4- 157-160

-ona

)-7-(1,2,3,6- 177- 180 rimidin-4-ona

-7-(1-irietN- 178- 181 1,2-a]pirimidin-4-

)-odahidro-6H- 194-201

]pirimidin-4-ona

2-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[ 2-(2-metN-1,3-benzoxazol-6-N)-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[ 7-(1-etN-1,2,3,6-tetrahidropindin benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-2-(4-fluoro-2-metN-1,3-benzoxa il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-o 2-(4-fluoro-2-metN-1,3-benzoxa metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1, 7-[(3S)-3,4-dimetNpiperazin-1-benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-2-(4-fluoro-2-metN-1,3-benzoxa metilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1, 7-(4-etNpiperazin-1-N)-2-(4-fluo benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-2-(4-fluoro-2-metN-1,3-benzoxa propilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1 7-[(3aR,6aS)-5-etNhexahidropir 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4H-pi

2-(3-fluoro-4-metoxifeml)-9-iriet tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[

2-(3-fluoro-4-metoxifeml)-7-[(4a

6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-4H-ona

2-(3,4-dimetoxifeml)-9-irietN-7-[( il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-o

2-(3-fluoro-4-metoxifeml)-9-iriet tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[

7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-(pi a]pirimidin-4-ona

7-(3-fluoro-4-metoxifeml)-2-(1-ir pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(1-etN-1,2,3,6-tetrahidropindi 1,3-benzoxazol-6-il)-4H-pirido[ 2-(4-fluoro-2-metN-1,3-benzoxa 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4 ona

2-(3,4-dimetaxifeml)-7-[(1R,5S) azabicido[3,2,1]oct-3-il]-4H-piri 2-(3,4-dimetoxifeml)-7-[(2R)-2-ir pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metN-1,3-benzoxazol-6-N)-1-il]-4H-quinolizin-4-ona

2-(2-metN-1,3-benzoxazol-6-N)-4H-quinolizin-4-ona

7-[(3S)-4-etil-3-metilpiperazin,3,6- ND

pirimidin-4-ona

ietN-1,2,3,6- 132-135 pirimidin-4-ona

2-(2-iTietN-1,3- 128-131 idin-4-ona

N)-7-(piperazin-1- 184-186

N)-7-[(3S)-3- 207-209 rimidin-4-ona

-fluoro-2-irietN-1,3- 194-196 idin-4-ona

N)-7-(4- 219-221 rimidin-4-ona

ietN-1,3- 212-214 idin-4-ona

N)-7-(4- 175-178 irimidin-4-ona

,4-c]pirrol-2(1H)-N]- 157-167 ,2-a]pirimidin-4-ona

,2,3,6- 211-215 pirimidin-4-ona

)-1-irietNoctahidro- 223-227 [1,2-a]pirimidin-4-

-iTietNpiperazin-1- 177-184

-iTietN-1,2,3,6- 184-190 pirimidin-4-ona

-4-il)-4H-pirido[1,2- 278-281

pendin-4-N)-4H- 202-205

-2-(4-fluoro-2-irietN- 151-154 irimidin-4-ona

)-7-(1-propN- 159-162 o[1,2-a]pirimidin-4-

tN-8- ND

-a]pirimidin-4-ona

iperazin-1-N]-4H- ND

)-3-irietNpiperazin- 115-117

ietNpiperazin-1-N)- ND

(2-metil-1,3- 288-290 benzoxazol-6-il)-4H-quinolizin-7-[(3S)-3,4-dimetNpiperazin-1-N benzoxazol-6-il)-4H-quinolizin-7-(4-aminopipendin-1-N)-2-(2-m 4H-quinolizin -4-ona

2-(3-fluoro-4-metoxifenN)-9-met metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1, 7-[4-(dimetNamino)pipendin-1-metoxifenil)-9-metil-4H-pirido[1, 2-(3-fluoro-4-metoxifenN)-9-met il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-o 7-[4-(ddopropNamino)pipendindimetoxifenil)-9-metil-4H-pirido[ 2-(8-doro-2-metiNmidazo[1,2-a] dimetilpiperazin-1-il]-4H-pirido[ 2-(3,4-dimetoxifenN)-7-[(3R,5S) il]-9-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimi 2-(3,4-dimetoxifenN)-7-[(3R)-3,4 metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira diazepan-1-il)-4H-pirido[1,2-a]p 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1, 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2 a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2 a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira etilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-7-[4-(dimetNamino)pipendin-1-N dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il a]pirimidin-4-ona

7-(3,3-dimetNpiperazin-1-N)-2-( a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pi 7-(4-ddopropNpiperazin-1-N)-2-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pi 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[ 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1, 2-(3,4-dimetoxifenN)-9-metN-7-( pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3,4-dimetoxifenN)-7-[4-(dimet etil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-2-(3,4-dimetoxifenil)-7-[1-(2-hid tetrahidropiridin-4-il]-9-metil-4H metN-1,3- >300

3-benzoxazol-6-N)- 288-290

S)-3- 198-202 imidin-4-ona

-fluoro-4- 141-145 rimidin-4-ona

-metNpiperidin-4- 198-203

-(3,4- 141 (S) pirimidin-4-ona 158-161 -6-N)-7-[(3S)-3,4- 258-262 irimidin-4-ona

imetNpiperazin-1- 225-233 na

Npiperazin-1-N]-9- 148 (S), 168-177 )-7-(4-metN-1,4- 169-171 n-4-ona

N)-7-[(3R)-3- ND

imidin-4-ona

)-7-[(8aS)- 215-218 l]-4H-pirido[1,2-

)-7-[(8aR)- 228-230 l]-4H-pirido[1,2-

)-7-(4- 251-253 idin-4-ona

6- 208-210 irido[1,2-

etNpirazolo[1,5- 195-197 -4-ona

imetNpirazolo[1,5- 189-192 -4-ona

N)-7-(1,2,3,6- 207-210 irimidin-4-ona

)-7-[(3R)-4-etN-3- ND

imidin-4-ona

piperazin-1-N)-4H- 191-198

o)pipendin-1-N]-9- 146-150

l)-1,2,3,6- 169-179 [1,2-a]pirimidin-4-

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CM CM CM

2-(3,4-dimetoxifenN)-7-[4-(dime il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on 2-(3,4-dimetoxifenN)-7-{4-[etN( 1-il}-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-2-(3,4-dimetoxifenN)-7-{4-[metN en-1-il}-4H-pirido[1,2-a]pirimidin 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(1-etil-1, il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on

7-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1,2,3,6-t pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1 2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a (propan-2-il)piperazin-1-il]-4H-p ona

2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a] 2-il)piperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-7-(2-metiNmidazo[1,2-a]pindin-6 tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1 7-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6 tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1 7-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1-metil-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-2-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-7-( tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1 7-(1-ciclobutil-1,2,3,6-tetrahidro dimetoxifenil)-9-metil-4H-pirido[

2-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-

pirimido[1,2-b]piridazin-4-ona

7-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(2-m 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-(2-m 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidi benzotiazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a 2-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1 2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a metoxietil)piperazin-1-il]-4H-piri 2-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-7-[ tetrahidropiridin-4-il]-4H-pirido[1 2-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-7-[ tetrahidropiridin-4-il]-4H-pirido[1 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(1-etil-1, il)-9-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimi 2-(3,4-dimetoxifenil)-8-metil-7-( 4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-

2 ino)ddohex-1-en-1- 162-164

amino]ddohex-1-en- 132-134

N)amino]ddohex-1- 116-118 a

-tetrahidropiridin-4- 170-172

idropiridin-4-il)-4H- 172-178

in-6-il)-2-(1,2,3,6- ND

pirimidin-4-ona

in-6-il)-7-[4- 260-264 1,2-a]pirimidin-4-

n-6-il)-7-[4-(propan- 287-292 imidin-4-ona

-(1,2,3,6- 197-201 pirimidin-4-ona

-(1-metil-1,2,3,6- 203-207 pirimidin-4-ona

,6-tetrahidropiridin- 149-152

pil-1,2,3,6- 171-177 pirimidin-4-ona

n-4-il)-2-(3,4- 167-178 ]pirimidin-4-ona

eridin-4-il)-4H- NA

,3-benzotiazol-6-il)- 190-194

,3-benzotiazol-6-il)- 196-200

]-2-(2-metil-1,3- 235-240 idin-4-ona

,3,6- 124-126 pirimidin-4-ona

in-6-il)-7-[4-(2- 258-262 2-a]pirimidin-4-ona

etan-3-il)-1,2,3,6- 180-195 pirimidin-4-ona (ID)

pan-2-il)-1,2,3,6- 153-163 pirimidin-4-ona

-tetrahidropiridin-4- ND

-ona

,6-tetrahidropiridin- 175 (D) 7-(1-ddopropN-1,2,3,6-tetrahidr dimetoxifenil)-9-metil-4H-pirido 2-(3,4-dimetoxifeml)-8-irietN-7-( tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[ 2-(2-metN-1,3-benzotiazol-6-N)-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[ 7-[1-(2-hidroxietN)-1,2,3,6-tetra metil-1,3-benzotiazol-6-il)-4H-p ona

2-(2-metN-1,3-benzotiazol-6-N)-tetrahidropiridin-4-il]-4H-pirido[ 7-(1-ddopropN-1,2,3,6-tetrahidr 1,3-benzotiazol-6-il)-4H-pirido[ 7-(1-etN-1,2,3,6-tetrahidropindin benzotiazol-6-il)-4H-pirido[1,2-7-[(3R)-3,4-dimetNpiperazin-1-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-i a]pirimidin-4-ona

2-(3,4-dimetoxifeml)-7-(1,2,3,6-pirimido[1,2-b]piridazin-4-ona 7-[(1S,4S)-2,5-diazabicido[2,2, dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-i a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira metil-2,5-diazabicido[2,2,1]hep a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira 2,5-diazabicido[2,2,1]hept-2-il]-4-ona

2-(3,4-dimetoxifeml)-7-(1,2,3,6-pirazino[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-(pi a]pirimidin-4-ona

2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(1-etilpi a]pirimidin-4-ona

2-(3,4-dimetoxifenil)-7-[cis-4-( pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(piperidi a]pirimidin-4-ona

2-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-7-[ 1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-2-(3,4-dimetoxifeml)-9-etN-7-(1 il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-o 7-(2-metiNiriidazo[1,2-a]pindinpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(8-fluoro-2-metiNiriidazo[1,2-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-7-(8-fluoro-2-metiNiriidazo[1,2-a 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4 in-4-N)-2-(3,4- 180-189 ]pirimidin-4-ona

N-1,2,3,6- 174-178 pirimidin-4-ona

etN-1,2,3,6- 170-172 pirimidin-4-ona

iridin-4-N]-2-(2- 178-180 ,2-a]pirimidin-4-

propan-2-N)-1,2,3,6- 168-170 pirimidin-4-ona

n-4-N)-2-(2-iTietN- 158-160 pirimidin-4-ona

2-(2-iTietN-1,3- 128-130 idin-4-ona (ID)

,6- 247-249 pirido[1,2-

idropindin-4-N)-4H- 195-200

t-2-il]-2-(4,6- 218-221 pirido[1,2-

N)-7-[(1S,4S)-5- 188-191 -4H-pirido[1,2-

N)-7-[(1S,4S)-5-etN- 175-177 irido[1,2-a]pirimidin-

idropindin-4-N)-4H- 205-208

-4-il)-4H-pirido[1,2- 122-125

-4-il)-4H-pirido[1,2- 155-157

ino)cidohexil]-4H- 156-158

-4H-pirido[1,2- 126-129

pilamino)piperidin- 178-184

-tetrahidropiridin-4- 171-177

-(piperidin-4-N)-4H- 255-258

in-6-N)-2-(pipendin- 295-298

-6-N)-2-(1-iTietN- 218-222 o[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(4-cidopropNpiperazin-1-N)-2 metiNmidazo[1,2-a]piridin-6-N) 4-ona

2-(1,3-dimetilpirrolo[1,2-a]pirazi tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirazi 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-[(8aR)-a]pirazin-2(1H)-il]-9-metil-4H-pi

2-(3,4-dimetoxifenN)-9-etN-7-(1 tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[

2-(3,4-dimetoxifenN)-9-metN-7-ilamino)piperidin-1-il]-4H-pirido

2-(3,4-dimetoxifenil)-7-[(8aS)-h a]pirazin-2(1H)-il]-9-metil-4H-pi

2-(3,4-dimetoxifenil)-9-etil-7-(1 tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[ 2-(3,4-dimetoxifenN)-9-metN-7-[ 1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4 2-(6-metNpirazolo[1,5-a]pirazin-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona clorhidrato de 2-(2-metil-1,3-b tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirazi (1:1)

2-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-N) tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirazi 7-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridi benzoxazol-6-il)-4H-pirazino[1, 2-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-N)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira il)piperidin-1-il]-4H-pirido[1,2-a] 7-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-2-(4,6-d a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]p 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pir metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira il)piperidin-1-il]-4H-pirido[1,2-a] 2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridintetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[ 2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridintetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[ 7-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridi metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-ona

7-[4-(dimetilamino)piperidin-1-i a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pi oro-2- 254-258 rido[1,2-a]pinmidin-

)-7-(1,2,3,6- NA

-a]pirimidin-4-ona

dropirrolo[1,2- ND

,2-a]pirimidin-4-ona

-1,2,3,6- 177-182 pirimidin-4-ona

pan-2- 178-183 ]pirimidin-4-ona

dropirrolo[1,2- 183-189 ,2-a]pirimidin-4-ona

,2,3,6- 148-153 pirimidin-4-ona

rfoNn-4-N)piperidin- 219-224

-(piperazin-1-N)- 202-204

azol-6-il)-7-(1,2,3,6- ND

-a]pirimidin-4-ona

metiM,2,3,6- 240-242 -a]pirimidin-4-ona

-2-(2-metiM,3- 225-227 rimidin-4-ona

eridin-4-N)-4H- 222-224

N)-7-[4-(pirroNdin-1- 215-218 din-4-ona

pirazolo[1,5 - 236-238 n-4-ona

-il)-7-[4-(4- 198-200 irido[1,2-

N)-7-[4-(morfoNn-4- 192-195 din-4-ona

-(1,2,3,6- 206-208 pirimidin-4-ona

-(1-metil-1,2,3,6- 137-140 pirimidin-4-ona

-2-(2- 220-223 ido[1,2-a]pirimidin-

-metilimidazo[1,2- 204-206 -4-ona

2-(3,4-dimetoxifenN)-7-{4-[(2-hid 1-il}-9-metil-4H-pirido[1,2-a]piri 2-(3,4-dimetoxifenN)-9-etN-7-(1-i pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[4-(dietilaiTiino)pipendin-1-N]-2 metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4 2-(3,4-dimetoxifenN)-9-etN-7-(1-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metiNiriidazo[1,2-a]pindin-6-il)piperidin-1-il]-4H-pirido[1,2-a] 2-(2-metiNiriidazo[1,2-a]pindin-6 pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metN-1,3-benzotiazol-6-N)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-(4-metNpiperazin-1-N)-2-(6-iri 2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-7-[(3S)-3-metNpiperazin-1-N]-2-( a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pir 7-[(3R,5S)-3,5-dimetNpiperazinmetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4-ona

2-(1-metN-1H-indazol-5-N)-7-(1, il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on 2-[6-(dimetNairiino)pindin-3-N]-7 tetrahidropindin-4-N)-4H-pirido[1 7-[4-(dietilaiTiino)pipendin-1-N]-2 a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]piri 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-{4-[(2-hidroxietN)(iTietN)aiTiino]pipendin pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(3,4-dimetoxifenN)-9-etN-7-[(3 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(2-metiNiriidazo[1,2-a]pindin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on 2-(1 -metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1 2-[6-(dimetNairiino)pindin-3-N]-7-tetrahidropindin-4-N)-4H-pirido[1 7-[4-(dietilaiTiino)pipendin-1-N]-2 a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pir 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira metilpiperidin-4-il)-4H-pirido[1,2 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira etilpiperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a 2-(3,4-dimetoxifenil)-9-etil-7-[(8

2 N)aiTiino]pipendin- 185-193 4-ona

iperidin-4-N)-4H- 146 (S), 166-169 diiTietoxifenN)-9- 149-155

endin-4-N)-4H- 157-162

[4-(pirroNdin-1- 230-232 in-4-ona

(piperidin-4-N)-4H- 298-300

etNpiperidin-4-N)- 240-242

zolo[1,5-a]pirazin- 230-240 (ID)

Npirazolo[1,5- 235-240 -4-ona (ID)

-(6- 258-260 ido[1,2-a]pirimidin-

tetrahidropiridin-4- 200-203

,6- 255-257 iniTiidin-4-ona

etNiiTiidazo[1,2- 208-210 -4-ona

164-171 9-iTietN-4H-

ietNpiperazin-1-N]- 140-147

1-iTietNpipendin-4- 218-220

,2,3,6- 148-150 irimidin-4-ona

tN-1,2,3,6- 214-216 iniTiidin-4-ona

diiTietNpirazolo[1,5- 232-235 -4-ona

)-7-(piperidin-4-N)- ND

)-7-(1- 220-222 midin-4-ona

)-7-(1- 170-172 idin-4-ona

xahidropirrolo[1,2- 180-184 co CN CO "³- co c ^LOo O o co" c c\oT Ecoco co co "³- co c o\T c O\T CD cT o~ co) c coo o ^Lc^Oo

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2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pir (1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4 ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pir metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4 a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pir tetrahidropiridin-4-il)-9-metil-4 ona

7-(1-cidopropiM,2,3,6-tetrahid dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-i a]pirimidin-4-ona

2-(6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[ 7-(1-etiM,2,3,6-tetrahidropindi metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4- ona

2-(5,7-dimetNfuro[2,3-c]pindinpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(5,7-dimetilfuro[2,3-c]pindinil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-o 2-(5,7-dimetNfuro[2,3-c]pindinmetilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1, 2-(1-metiMH-indazol-5-il)-7-(4-i pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(1-metiMH-indazol-5-il)-7-(pi pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[4-(dimetilamino)piperidin-1-i 5- il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin 7-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-(1-etiM,2,3,6-tetrahidropindi benzoxazol-6-il)-4H-pirimido[1, 2-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a etilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-2- (8-cloro-2-metilimidazo[1, 3- metilpiperazin-1-il]-4H-piri 2- (8-cloro-2-metilimidazo[1, 3- metilpiperazin-1-il]-4H-piri 2-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a metil-4-(propan-2-il)piperazina]pirimidin-4-ona

-4-ona

zo[1,2-a]piridin-6- 190-192

)-7-[1-(propan-2-il)- 220-222 ino[1,2-a]pirimidin-

il)-9-irietN-7- >300

o[1,2-a]pirimidin-4-

il)-9-irietN-7-(1- ND

-pirido[1,2-

-il)-7-(1-etiM,2,3,6- ND

o[1,2-a]pirimidin-4-

in-4-il)-2-(4,6- ND

etil-4H-pirido[1,2-

7-(1-irietiM,2,3,6- 126-128 pirimidin-4-ona (ID)

2-(6- ND

rido[1,2-a]pirimidin-

(piperazin-1-il)-4H- 198-200

(4-irietNpiperazin-1- 256-258

[(3S)-3- 202-204 rimidin-4-ona

iperazin-1-N)-4H- 194-196

in-1-il)-4H- 206-208

-metil-1H-indazol- 209-212

til-1H-indazol-5-il)- ND

-2-(2-irietiM,3- 205-207 ridazin-4-ona

-6-il)-7-(4- 264-268 idin-4-ona

din-6-il)-7-[(3R)-4-etil- 239-245 -a]pirimidin-4-ona

din-6-il)-7-[(3S)-4-etil- 234-245 -a]pirimidin-4-ona

-6-il)-7-[(3R)-3- 278-281 -pirido[1,2-

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50 527 2-(5,7-dimetilfuro[2,3-c]piridi dimetilpiperazin-1-il]-4H-piri 50 528 7-[4-(dimetilamino)piperidinc]piridin-2-il)-4H-pirido[1,2-a 50 529 2-(5,7-dimetilfuro[2,3-c]piridi hidroxietil)piperazin-1-il]-4H-25 530 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a] hidroxietil)piperidin-4-il]-4H-9 531 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a] hidroxietil)piperazin-1-il]-4H-39 532 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a] hidroxietil)-3-metilpiperazina]pirimidin-4-ona

43 533 2-(8-doro-2-metiNiriidazo[1, metoxietil)-3-metilpiperazina]pirimidin-4-ona

43 534 2-(8-doro-2-metiNiriidazo[1, (2-hidroxietoxi)etil]-3-metilpi a]pirimidin-4-ona

39 535 2-(8-doro-2-metiNiriidazo[1, ciclopropil-3-metilpiperazina]pirimidin-4-ona

39 536 2-(8-doro-2-metiNiriidazo[1, ciclobutil-3-metilpiperazin-1-4-ona

43 537 2-(8-doro-2-metiNiriidazo[1, hidroxietil)-3-metilpiperazina]pirimidin-4-ona

43 538 2-(8-fluoro-2-metiNiriidazo[1, metoxietil)-3-metilpiperazina]pirimidin-4-ona

43 539 2-(8-fluoro-2-metiNiriidazo[1, hidroxietil)-3-metilpiperazina]pirimidin-4-ona

2-N)-9-iTietN-7-(4- ND 418,3 1,2-a]pirimidin-4-ona

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-indazol-5-N)-4H- 253-255 389,3

din-6-N)-7-(1- 289-291 409,3 -b]piridazin-4-ona

din-6-N)-7-(1- 284-286 423,2 ]piridazin-4-ona

din-6-N)-7-[1-(2- 255-257 439,3 o[1,2-b]piridazin-4-

-7-[(3R,5S)-3,5- 260-262 404,3 -a]pirimidin-4-ona

-(5,7-dimetilfuro[2,3- 200-202 418,3 din-4-ona

-7-[4-(2- 256-258 420,3 [1,2-a]pirimidin-4-ona

-2-N)-7-[1-(2- 228-230 419,3 1,2-a]pirimidin-4-ona

-2-N)-7-[4-(2- 246-248 420,4 [1,2-a]pirimidin-4-ona

-2-N)-7-[(3R)-4-(2- 238-240 434,3 -pirido[1,2-

din-6-N)-7-[(3S)-4-(2- 179-183 467,3 -pirido[1,2-

din-6-N)-7-((3S)-4-[2- 201-205 497,3 n-1-il}-4H-pirido[1,2-

din-6-N)-7-[(3S)-4- 253-257 449,3 -pirido[1,2-

din-6-N)-7-[(3S)-4- 228-232 463,3 pirido[1,2-a]pirimidin-

din-6-N)-7-[(3S)-4-(2- 228-234 453,3 -pirido[1,2-

ndin-6-N)-7-[(3S)-4-(2- 215-219 451,3 -pirido[1,2-

ndin-6-N)-7-[(3S)-4-(2- 270-274 437,3 -pirido[1,2-

2-(8-fluoro-2-metiNiriidazo[1,2-a] (2-hidroxietoxi)etil]-3-metilpiper a]pirimidin-4-ona

2-(8-fluoro-2-metiNiriidazo[1,2-a] metil-4-(propan-2-il)piperazin-1-a]pirimidin-4-ona

7-[(3S)-4-ddopropN-3-metNpipe metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4 4-ona

7-[(3S)-4-ddobutN-3-metNpiper metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4 4-ona

7-(3,3-dimetNpiperazin-1-N)-2-(4 a]pirazin-2-il)-9-metil-4H-pirido[ 2-(1-metN-1H-indazol-5-N)-7-[(3 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pi il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on 2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pi metilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1, 2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pi etilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pi hidroxietil)piperazin-1-il]-4H-piri 7-[4-(dimetNairiino)pipendin-1-N] metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4-ona

7-[4-(dietNamino)pipendin-1-N]-2 metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4-ona

7-[(3R,5S)-3,5-dimetNpiperazinindazol-5-il)-4H-pirido[l,2-a]piri 2-(1-metN-1H-indazol-5-N)-7-[(3 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(2-metiNiriidazo[1,2-a]pindin-6 il)piperidin-4-il]-4H-pirido[1,2-a] 2-(2-metiNiriidazo[1,2-a]piridm-7 pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metiNiriidazo[1,2-a]pindin-7 pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metiNiriidazo[1,2-a]pindin-7-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-7-(4-etNpiperazin-1-N)-2-(2-iriet il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on 2-(2-metiNiriidazo[1,2-a]pindin-7-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on 7-(1-etNpiperidin-4-N)-2-(2-irietN il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on

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in-6-N)-7-[(3S)-3- 191-194 -pirido[1,2-

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-N]-2-(8-fluoro-2- 264-267 ido[1,2-a]pirimidin-

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2-N)-7-(4- 250-252 irimidin-4-ona

2-N)-7-(4- 250-252 idin-4-ona

2-N)-7-[4-(2- 240-242 2-a]pirimidin-4-ona

-etN-6- 258-260 rido[1,2-a]pirimidin-

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-(1-metN-1H- 240-242 -4-ona

rietNpiperazin-1-N]- 206-208

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-(piperazin-1-N)-4H- 272-277

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2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pirazi (propilamino)piperidin-1-il]-4H-pir ona

7-(4-amino-4-irietNpipendin-1-N)-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metiNiriidazo[1,2-a]pindin-6-pirazino[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metN-2H-indazol-5-N)-7-(pip pirazino[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(8-doro-2-metiNiTiidazo[1,2-a]p 4-il)-4H-pirazino[1,2-a]pirimidin-4 2-(2,8-dimetiNiriidazo[1,2-a]pindin 4H-pirazino[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(2-metN-2H-indazol-5-N)-7-(4-iri pirazino[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(4-etNpiperazin-1-N)-2-(2-iTietN-pirazino[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[4-(2-hidroxietN)piperazin-1-N]-il)-4H-pirazino[1,2-a]pirimidin-4-o 2-(2,8-dimetiNiriidazo[1,2-a]pindin metilpiperidin-4-il)-4H-pirazino[1, -7-(4-[(2- 250-259 -metil-4H-

-9-irietN-7-[4- 231-241 2-a]pirimidin-4-

200-203 ido[1,2-

iperidin-4-N)-4H- ND

1-N)-4H- 160-162

6-N)-7-(piperidin- ND

7-(pipendin-4-N)- ND

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azol-5-N)-4H- 214-216

ietN-2H-indazol-5- 200-202

7-(1- 249-251 rimidin-4-ona

hidroxietil)piperidin-4-il]-4H-pirazi ona

2-(8-doro-2-metiNiTiidazo[1,2-a]p 2-il)piperidin-4-il]-4H-pirazino[1,2 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pirazi (etilamino)piperidin-1-il]-9-metil-4 a]pirimidin-4-ona

7-{4-[bis(2-hidroxietN)airimo]pipe dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-a]pirimidin-4-ona

7-[1 -(2-hidr ôxietil)piperidin-4-il]-2 benzoxazol-6-il)-4H-pirimido[1,2-2-(8-doro-2-metiNiTiidazo[1,2-a]p hidroxietil)piperidin-4-il]-4H-pirazi ona

2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pirazi il)piperidin-4-il]-4H-pirido[1,2-a]pi 2-(5,7-dimetNfuro[2,3-c]pindin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pirazi metNodahidro-5H-pirrolo[3,2-c]pi

24 244 -a]pirimidin-4-

6-N)-7-[1-(propan- 243- 245 midin-4-ona

-7-[4- 228-236

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-N}-2-(4,6- 218-227

il-4H-pirido[1,2-

til-1,3- 205-207

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6-N)-7-[1-(2- 266-268

-a]pirimidin-4-

-7-[1-(oxetan-3- 150-152

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-etNpiperazin-1- 202-204

-7-(1- 210-212

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2-(4-metoxi-6-irietNpirazolo[1,5-metilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1, 2-(4-hidroxi-6-irietNpirazolo[1,5-metilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1, 2-(2-metiNiriidazo[1,2-a]pindinil)piperidin-4-il]-4H-pirazino[1,2 7-(1-ddobutNpiperidin-4-N)-2-(2 a]piridin-6-il)-4H-pirazino[1,2-a] 7-[(3R)-3,4-dimetNpiperazin-1-N metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4-ona

7-[(3R)-4-etN-3-metNpiperazin-1 metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4-ona

2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pi metil-4-propilpiperazin-1-il]-4H-ona

2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pi hidroxietil)-3-metilpiperazin-1-il] a]pirimidin-4-ona

7-[(3R,5S)-3,5-dimetNpiperazinmetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4-ona

2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pi 1-il)piperidin-1-il]-4H-pirido[1,2-2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pi metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1, 2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pi diazepan-1-il)-4H-pirido[1,2-a]p 2-(8-etN-2-metiNiriidazo[1,2-a]pi il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-o 2-(8-etN-2-metNiiriidazo[1,2-a]pi metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1, 2-(8-etN-2-metiNiriidazo[1,2-a]pi metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1, 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira il)piperidin-4-il]-4H-pirido[1,2-a] 7-(1-ddopropNpipendin-4-N)-2-( a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pi 7-(1-ddobutNpiperidin-4-N)-2-(4 a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pi 2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pi metil-4-(propan-2-il)piperazin-1 a]pirimidin-4-ona

7-[(3R)-4-ddopropN-3-metNpipe metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-

2 N)-7-[1-(2- 184-187 indin-5-N]-4H-

zin-2-N)-7-(4- 242-244 rimidin-4-ona

zin-2-N)-7-(4- 280-283 rimidin-4-ona

-[1-(propan-2- 229-231 midin-4-ona

iiTiidazo[1,2- 249-251 din-4-ona

-etN-6- 257-259 rido[1,2-a]pirimidin-

(4-etN-6- 256-258 rido[1,2-a]pirimidin-

2-N)-7-[(3R)-3- 243-245 [1,2-a]pirimidin-4-

2-N)-7-[(3R)-4-(2- 238-241 irido[1,2-

-(4-etN-6- 258-260 rido[1,2-a]pirimidin-

2-N)-7-[4-(pirroNdin- 229-232 idin-4-ona

2-N)-7-[(3S)-3- 202-204 rimidin-4-ona

2-N)-7-(4-irietN-1,4- 175-180 in-4-ona

-N)-7-(piperazin-1- 264-271

-N)-7-[(3R)-3- 230-234 rimidin-4-ona

-N)-7-[(3S)-3- 232-236 rimidin-4-ona

N)-7-[1-(propan-2- 196-198 din-4-ona

iirietNpirazolo[1,5- 180-183 n-4-ona

ietNpirazolo[1,5- 189-191 n-4-ona

2-N)-7-[(3R)-3- 242-244 -pirido[1,2-

1-N]-2-(4-etN-6- 244-247 rido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[(3R)-4-ddobutN-3-metNpiper metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4-ona

2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pi metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-a]pirimidin-4-ona

2-(8-etN-2-metiNmidazo[1,2-a]pi hidroxietil)piperazin-1-il]-4H-piri 7-(4-ddobutNpiperazin-1-N)-2-(8 a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]piri 2-(8-etil-2-metilimidazo[1,2-a]pi hidroxietil)-3-metilpiperazin-1-il] a]pirimidin-4-ona

7-[(3R)-4-ddobutN-3-metNpiper metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4 4-ona

2-(8-etil-2-metilimidazo[1,2-a]pi hidroxietil)-3-metilpiperazin-1-il] a]pirimidin-4-ona

7-[(3S)-4-ddobutN-3-metNpipera metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4 4-ona

2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pi il)-4H-pirazino[1,2-a]pirimidin-4-2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pi metilpiperidin-4-il)-4H-pirazino[ 2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pi etilpiperidin-4-il)-4H-pirazino[1, 2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pi il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on 2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pi metilpiperidin-4-il)-4H-pirido[1,2 2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pi etilpiperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a 2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pi hidroxietil)piperidin-4-il]-4H-piri 2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pi propilpiperidin-4-il)-4H-pirido[1,

2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pi metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1, 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira fluoroetil)piperidin-4-il]-4H-pirid 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pira fluoropropil)piperidin-4-il]-4H-pir 2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pi fluoroetil)piperazin-1-il]-4H-pirid 2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5-a]pi fluoropropil)piperazin-1-il]-4H-pi 2 -N]-2-(4-etN-6- 261-264 rido[1,2-a]pirimidin-

2-N)-7-[(3R)-3- 216-219 -pirido[1,2-

-N)-7-[4-(2- 248-253 2-a]pirimidin-4-ona

2-metiNmidazo[1,2- 274-279 -4-ona

-il)-7-[(3R)-4-(2- 217-220 irido[1,2-

-N]-2-(8-etN-2- 209-212 ido[1,2-a]pirimidin-

-il)-7-[(3S)-4-(2- 220-223 irido[1,2-

-N]-2-(8-etN-2- ND

ido[1,2-a]pirimidin-

2-N)-7-(piperidin-4- ND

2-N)-7-(1- 261-263 pirimidin-4-ona

2-N)-7-(1- 273-275 rimidin-4-ona

2-N)-7-(piperidin-4- 236-238

2-N)-7-(1- 190-192 imidin-4-ona

2-N)-7-(1- 194-196 idin-4-ona

2-N)-7-[1-(2- 207-209 -a]pirimidin-4-ona

2-N)-7-(1- 203-204 rimidin-4-ona

2-N)-7-[(3R)-3- 185-188 rimidin-4-ona

N)-7-[1-(2- 197-199 a]pirimidin-4-ona

il)-7-[1-(3- 186-188 ,2-a]pirimidin-4-ona

2-N)-7-[4-(2- 245-247 -a]pirimidin-4-ona

2-il)-7-[4-(3- 240-242 ,2-a]pirimidin-4-

ona

2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pir fluoroetil)-3-metilpiperazin-1-il]-4-ona

2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pir fluoropropil)-3-metilpiperazin-1-i a]pirimidin-4-ona

2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pir fluoroetil)piperidin-4-il]-4H-pirido 2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pir fluoropropil)piperidin-4-il]-4H-piri 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira hidroxietoxi)etil]-3-metilpiperazi pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]piraz (piperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pi 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]piraz metilpiperidin-4-il)-4H-pirido[1,2 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira hidroxietil)-3-metilpiperazin-1-il]-a]pirimidin-4-ona

2-[8-(hidroximetil)-2-metilimidaz (piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]p 7-[(3R,5S)-3,5-dimetNpiperazinmetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4 4-ona

2-(8-etil-2-metilimidazo[1,2-a]pir diazepan-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pi 2-[8-(hidroximetil)-2-metilimidaz metilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1, 7-(4-etNpiperazin-1-N)-2-[8-(hidr metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il]-4 4-ona

2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]pir 2-il)piperidin-4-il]-4H-pirido[1,2-7-(1-ddopropNpipendin-4-N)-2-( a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pir 7-(1-ddobutNpiperidin-4-N)-2-(4-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pir (4-etN-6-metNpirazolo[

il)piperidin-4-il]-4H-piri 2-(4-ddopropN-6-metNpirazolo[1 (piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]p 2-(4-ddopropN-6-metNpirazolo[1 metilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1, 2-(4-ddopropN-6-metNpirazolo[1 etilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-2-(4-cidopropil-6-metilpirazolo[1

2 2-N)-7-[(3R)-4-(2- 255-257 rido[1,2-a]pirimidin-

2-N)-7-[(3R)-4-(3- 244-246 -pirido[1,2-

2-N)-7-[1-(2- 206-208 a]pirimidin-4-ona

2-N)-7-[1-(3- 216-218 ,2-a]pirimidin-4-ona

N)-7-{(3R)-4-[2-(2- ND

-9-metil-4H-

N)-9-irietN-7- 247-255 in-4-ona

N)-9-irietN-7-(1- 237-248 imidin-4-ona

N)-7-[(3R)-4-(2- 273-281 til-4H-pirido[1,2-

-a]piridin-6-il]-7- >320

in-4-ona

-(8-etN-2- ND

ido[1,2-a]pirimidin-

-il)-7-(4-metil-1,4- ND

in-4-ona

-a]piridin-6-il]-7-(4- 262-266 rimidin-4-ona

tN)-2- 258-262 ido[1,2-a]pirimidin-

2-N)-7-[1-(propan- 228-230 idin-4-ona

-6-irietNpirazolo[1,5- 196-199 n-4-ona

-irietNpirazolo[1,5- 227-229 n-4-ona

pirazin-2-N)-7-[1-(oxeta 1n9-0-192 -a]pirimidin-4-ona

pirazin-2-N)-7- 226-229 in-4-ona

pirazin-2-N)-7-(4- 238-240 rimidin-4-ona

pirazin-2-N)-7-(4- 236-238 idin-4-ona

pirazin-2-il)-7-[4-(2- 239-241 hidroxietil)piperazin-1-il]-4H-pir 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira propilpiperidin-4-il)-4H-pirido[1, 2-[4-(dimetilamino)-6-metilpira (piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a] 2-(2-metN-1H-benziiriidazol-6-N il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-o 7-(4-etNpiperazin-1-N)-2-(2-iriet 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2,8-dimetiNiriidazo[1,2-a]pin 4H-pirimido[1,2-b]piridazin-4-o 2-(2-metiNiriidazo[1,2-a]pindinpirimido[1,2-b]piridazin-4-ona 7-[1-(2,2-dimetN-1,3-dioxan-5-N metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4-ona

7-[1-(1,3-dihidroxipropan-2-N)pi metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4-ona

7-[(3R,5S)-3,5-dimetNpiperazin dimetilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-ona

2-(8-etN-2-metiNiriidazo[1,2-a]p il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-o 2-(8-etN-2-metiNiriidazo[1,2-a]pi metilpiperidin-4-il)-4H-pirido[1, 2-(8-etN-2-metiNiriidazo[1,2-a]pi etilpiperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-2-(8-etN-2-metiNiriidazo[1,2-a]p hidroxietil)piperidin-4-il]-4H-piri 7-[(3R)-3,4-dimetNpiperazin-1-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-ona

2-(8-etN-2-metiNiriidazo[1,2-a]pi metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1, 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira etilpiperidin-4-il)-9-metil-4H-piri 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pir hidroxietil)piperidin-4-il]-9-metil 4-ona

7-(1-cidobutNpiperidin-4-N)-2-( a]pirazin-2-il)-9-metil-4H-pirido[ 9-metN-2-(2-irietN-2H-indazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-o 7-[4-(dimetilamino)-4-metilpipe dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-i a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pir 2-a]pirimidin-4-ona

N)-7-(1- 185-187 rimidin-4-ona

5-a]pirazin-2-il]-7- 245-248 in-4-ona

iTietNpiperazin-1- 292-294

enziiTiidazol-6-N)- 283-285

)-7-(pipendin-4-N)- 215-217

-(piperidin-4-N)-4H- 249-251

din-4-N]-2-(4-etN-6- 236-238 rido[1,2-a]pirimidin-

-4-N]-2-(4-etN-6- 228-230 rido[1,2-a]pirimidin-

-(1,3- 254-256 rido[1,2-a]pirimidin-

-N)-7-(piperidin-4- 221-224

-N)-7-(1- 214-218 imidin-4-ona

-N)-7-(1- 196-200 idin-4-ona

-N)-7-[1-(2- 244-247 -a]pirimidin-4-ona

-etN-2- 217-220 ido[1,2-a]pirimidin-

-N)-7-[(3R)-4-etN-3- 179-182 rimidin-4-ona

N)-7-(1- 231-240 -a]pirimidin-4-ona

N)-7-[1-(2- 224-233 irido[1,2-a]pirimidin-

ietNpirazolo[1,5- 228-237 ]pirimidin-4-ona

1-iTietNpipendin-4- 222-227

-il]-2-(4,6- 237-239 pirido[1,2-

il)-7-[4-(etilamino)- 187-189 4-metilpiperidin-1-il]-4H-pirido[1,2 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pirazi (propNamino)pipendin-1-N]-4H-pi ona

2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pirazi hidroxietil)amino]-4-metilpiperidin a]pirimidin-4-ona

7-(1-ddobutNpiperidin-4-N)-9-iriet indazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirim 7-[1-(2-hidroxietN)piperidm-4-N]-9-indazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirim 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pirazi propilpiperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-

2-(1,3-dimetNpirrolo[1,2-a]pirazinmetilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-2-(8-ddopropN-2-metiNiTiidazo[1, (piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pir

2- (8-ddopropN-2-metiNiTiidazo[ 3- metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[

2-(8-ddopropN-2-metiNiTiidazo[1, [(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il] a]pirimidin-4-ona

7-(1-ddopropNpipendin-4-N)-9-irie indazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirim

7-(1-etNpiperidin-4-N)-9-irietN-2-(2 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pirazin (piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pir 9-metN-2-(2-irietN-2H-indazol-5-N pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pirazi metilpiperidin-4-il)oxi]-4H-pirido[1 2-(6-metN-4-propNpirazolo[1,5-a] (piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pir 7-(4-metNpiperazin-1-N)-2-(6-iTiet a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]piri 7-(4-etNpiperazin-1-N)-2-(6-irietN-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]piri 7-[4-(2-hidroxietN)piperazin-1-N]-2 propilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4 a]pirimidin-4-ona

7-[(3R)-3-metNpiperazin-1-N]-2-(6-propilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4 a]pirimidin-4-ona

7-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-2-(6 propilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4

24 rimidin-4-ona

)-7-[4-iTietN-4- 181-183

,2-a]piniTiidin-4-

)-7-(4-[(2- 196-198

-4H-pirido[1,2-

-iTietN-2H- 232-235

-ona

-2-(2-iTietN-2H- 216-222

-ona

)-9-iTietN-7-(1- 216-223

imidin-4-ona

-7-[(3R)-3- ND

midin-4-ona

indin-6-N)-7- 274-277

in-4-ona

]pindin-6-N)-7-[(3R)- 246-250

]pirimidin-4-ona

]pindin-6-N)-7-[(3S)- 246-250

]pirimidin-4-ona

indin-6-N)-7- 205-209

pirido[1,2-

(2-iTietN-2H- 226-231

-ona

N-2H-indazol-5-N)- 237-241

)-9-iTietN-7- 254-264

in-4-ona

iperidin-4-N)-4H- 211(S),

223-227

)-7-[(1- 249- 252 pirimidin-4-ona

-2-N)-7- 250- 252 in-4-ona

ropNpirazolo[1,5- 246-248

-4-ona

pNpirazolo[1,5- 231-233

-4-ona

ietN-4- 225-227

ido[1,2-

-4- 195-197

ido[1,2-

il-4- 195-197

ido[1,2-

LO CO CO LO CnT co" co" co CO o

"3- "3- ,^r ^r CD LO LO "3- LO CNl CNl CNl CNJ ^{(J ) (J )} '4 có "3- "3- ,^r ,^r CNl CNl CNl CNl co CNl CNl co oT co" co" r*-~ CNl ,^r ,^r LO ,^r ,^r ,^r ,^r

co CD CD CNl o O) co co o CNJ ó có CNl có CNl o co O) co co A CNl

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co co CN 7-[(3R,5S)-3,5-dimetNpiperazinmetilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-4 ona

7-(1,4-diazepan-1-N)-2-(1-etil-3 a]pirazin-7-il)-4H-pirido[1,2-a]p 2-(2,7-dimetN-2H-indazol-5-N)-1- il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin 2- (2,7-dimetN-2H-indazol-5-dimetilpiperazin-1-il]-4H-pirido[ 2-(2,7-dimetN-2H-indazol-5-N)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(2,7-dimetN-2H-indazol-5-N)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

9-metN-2-(2-irietN-2H-indazol-5 pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

9-metN-2-(2-metN-2H-indazol-5 metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1, 9-metil-2-(2-metil-2H-indazol-5 metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1, 7-[3-(dimetNairiino)azetidin-1-N dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-i a]pirimidin-4-ona

7-[3-(dietilaiTiino)azetidin-1-N]-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]p 2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pira il)azetidin-1-il]-4H-pirido[1,2-a] 7-(1,4-diazepan-1-N)-2-(4-etil-6 a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]p 7-[(3aR,6aS)-hexahidropirrolo[ metil-4-propilpirazolo[1,5-a]pir a]pirimidin-4-ona

2-(6-metN-4-propNpirazolo[1,5-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[ 2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a] tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[ 7-[(3S)-3-(aminoirietN)pirroNdin dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-i a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetNpirazolo[1,5-a]pir il)azetidin-1-il]-4H-pirido[1,2-a] 2-(6-metN-4-propNpirazolo[1,5-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4 7-(2,7-diazaspiro[4,4]non-2-N)-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]p 2-(2,7-dimetN-2H-indazol-5-N)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-[3-(dimetNairiino)propN]-2-(4, a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]p -(1-etN-3- 238-241 do[1,2-a]pirimidin-4-

pirrolo[1,2- 200-202 in-4-ona

)-3-irietNpiperazin- 308-310

3S)-3,4- 202-204 pirimidin-4-ona

etNpipendin-4-N)- 208-210

Npiperidin-4-N)-4H- 162-164

(piperazin-1-N)-4H- 233-243

[(3R)-3- ND

rimidin-4-ona

(3S)-3- ND

rimidin-4-ona

6- 226-228 pirido[1,2-

diiTietNpirazolo[1,5- 231-233 in-4-ona

N)-7-[3-(pirroNdin-1- 235-237 in-4-ona

pirazolo[1,5- 212-214 in-4-ona

irrol-2(1H)-N]-2-(6- 212-214 -il)-4H-pirido[1,2-

in-2-N)-7-(1,2,3,6- 257-260 pirimidin-4-ona

-2-N)-7-(1,2,3,6- 287-289 pirimidin-4-ona

2-(4,6- 244-246 pirido[1,2-

N)-7-[3-(piperidin-1- 220-223 in-4-ona

in-2-N)-7-(piperidin- 228-230

-diirietNpirazolo[1,5- 208-210 in-4-ona

etNpiperazin-1-N)- 216-218

etNpirazolo[1,5- 136-138 in-4-ona

7-{(3S)-3-[(dimetNaiTiino)iTietN]pirr dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-N)-4 a]pirimidin-4-ona

2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]piraz (piperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]piri 9-metil-2-(1-iTietN-1H-indazol-5-N)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]piraz (1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-p ona

2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]piraz metilpiperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a] 2-(1,7-dimetil-1H-indazol-5-M)-7-(p pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(1,7-dimetiMH-indazol-5-il)-7-(pi pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(1,7-dimetil-1H-indazol-5-il)-7-[( 1- il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-7-{(3S)-3-[(dietilamino)metil]pirroli dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4 a]pirimidin-4-ona

2- (4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pira [(etilamino)metil]pirroiidin-1-il}-4H-4-ona

7-{3-[(dimetilamino)metil]azetidin-1 dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4 a]pirimidin-4-ona

7-{3-[(dietilamino)metil]azetidin-1-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4 a]pirimidin-4-ona

2-(1-etN-3-metNpirrolo[1,2-a]pirazin hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 a]pirimidin-4-ona

2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]piraz [(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-piri ona

9-metil-2-(1-metN-1H-indazol-5-N)-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-N]-2-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-N)-9-a]pirimidin-4-ona

7-(1-etilpiperidin-4-N)-9-irietN-2-(1-i 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-a]piraz [(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-piri ona

7-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-9-indazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimi 7-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-N]-2-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-N)-9-

252 -1-N}-2-(4,6- 239-241

ido[1,2-

N)-9-iTietN-7- 241-249

-4-ona

peridin-4-N)-4H- 212-217

N)-9-iTietN-7- 265 (D)

1,2-a]pirimidin-4-

N)-9-iTietN-7-(1- 220-227

idin-4-ona

din-4-il)-4H- 220-222

zin-1-N)-4H- 160-163

-metilpiperazin- 248-250

-il}-2-(4,6- 194-196

ido[1,2-

-il)-7-{(3S)-3- ND

[1,2-a]pirimidin-

-(4,6- 228-230

ido[1,2-

4,6- 205-207

ido[1,2-

)-7-[(8aS)- 220-222

4H-pirido[1,2-

N)-9-iTietN-7- 223-233

2-a]pirimidin-4-

metilpiperidin-4- 255-263

N-6- 234- 240 4H-pirido[1,2-

-1H-indazol-5-N)- 236-240

N)-9-iTietN-7- 227-236

2-a]pirimidin-4-

2-(1-metil-1H- 225-228

-ona

N-6- 235- 241 4H-pirido[1,2-

a]pirimidin-4-ona

25 790 2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5-a etilpiperidin-4-il)-9-metil-4H-22 791 9-metil-2-(2-metil-2H-indazol tetrahidropiridin-4-il)-4H-pira 25 792 7-(1-cidobutilpiperidin-4-il)-2 a]pirazin-2-il)-9-metil-4H-piri 25 793 2-(4-etN-6-metNpirazolo[1,5-hidroxietil)piperidin-4-il]-9-m 4-ona

16 794 2-(8-etil-2-metilimidazo[1,2-a hexahidropirrolo[1,2-a]pirazi a]pirimidin-4-ona

16 795 2-(8-etil-2-metilimidazo[1,2-a hexahidropirrolo[1,2-a]pirazi a]pirimidin-4-ona

51 796 9-metil-2-(2-metil-2H-indazol pirazino[1,2-a]pirimidin-4-on 2 797 7-[(3R)-3-(aminometil)pirroli dimetilpirazolo[1,5-a]pirazina]pirimidin-4-ona

44* 798 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]p dimetil-1,2,3,6-tetrahidropirid a]pirimidin-4-ona

2 799 7-{(3R)-3-[(dimetilamino)met dimetilpirazolo[1,5-a]pirazina]pirimidin-4-ona

24 800 7-[(2S,6S)-2,6-dimetilpiperidi dimetilpirazolo[1,5-a]pirazina]pirimidin-4-ona

16 801 2-(8-fluoro-2-metiNiriidazo[1, hidroxietil)piperazin-1-il]-4H-16 802 2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 36 803 2-(4-fluoro-2-metiM,3-benzo hexahidropirrolo[1,2-a]pirazi a]pirimidin-4-ona

65* 804 7-(2,7-diazaspiro[3,5]non-7-il a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a 14 805 7-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2-a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a] 16 806 7-(4-metilpiperazin-1-il)-2-[2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a] a]pirimidin-4-ona

16 807 2-metil-6-[7-(4-metilpiperazin a]pirimidin-2-il]imidazo[1,2-a] 16 808 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]p metilpiperazin-1-il)-4H-pirido 16 809 7-(4,7-diazaspiro[2,5]oct-7-il) in-2-il)-7-(1- 201-208 431 4 1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(1,2,3,6- >240 (D) 3733 ,2-a]pirimidin-4-ona

il-6-metilpirazolo[1,5- 231-237 4573 -a]pirimidin-4-ona

in-2-N)-7-[1-(2- 210-216 4474 -pirido[1,2-a]pirimidin-

n-6-il)-7-[(8aR)- 231-235 4293 )-il]-4H-pirido[1,2-

in-6-il)-7-[(8aS)- 229-233 4293 )-il]-4H-pirido[1,2-

7-(piperidin-4-il)-4H- 229-235 3753

l]-2-(4,6- 214-217 3904 H-pirido[1,2-

-2-il)-7-[(2S,6S)-2,6- 228-231 401 3 l]-4H-pirido[1,2-

lidin-1-il}-2-(4,6- 229-231 418.4 H-pirido[1,2-

]-2-(4,6- 248-250 4033 H-pirido[1,2-

din-6-N)-7-[4-(2- ND 4235 [1,2-a]pirimidin-4-ona

etilpiperazin-1-il)-4H- ND 361 5

6-N)-7-[(8aS)- ND 4206 )-il]-4H-pirido[1,2-

,6-dimetilpirazolo[1,5- ND 4162 idin-4-ona

1,2,4]triazolo[1,5- ND 376 1 din-4-ona

8- ND 4436 -6-il]-4H-pirido[1,2-

4-oxo-4H-pirido[1,2- ND 4006 a-8-carbonitrilo

6-il)-7-(4- ND 3895 ]pirimidin-4-ona

8-dimetilimidazo[1,2- ND 401 4 a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]

2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1, metilpiperidin-4-il)-4H-pirido[ 2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1, hidroxipiperidin-4-il)-4H-pirid

2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazi a]pirimidin-4-ona

7-[(3R)-3-(dimetilamino)pirro metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-4-ona

7-[(3S)-3-(dimetilamino)pirro metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-4-ona

2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1, metilhexahidropirrolo[1,2-a]p pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5-etilpiperazin-1-il)-9-metil-4H-

2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazi pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]p 1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]p hexahidropirrolo[1,2-a]pirazi a]pirimidin-4-ona

2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]p metilhexahidropirrolo[l,2-a]p pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-[(3R)-3-(dimetilamino)pirro metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-a]pirimidin-4-ona

2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5-(morfolin-4-il)etil]amino}-4H-7-{[2-(dimetilamino)etil]amin metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-4-ona

7-{[2-(dimetilamino)etil](metil metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-4-ona

2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5-(metilamino)etil]amino}-4H-p 7-[(3R)-3-(dimetilamino)pirro dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6 a]pirimidin-4-ona

din-4-ona

ridin-6-il)-7-(1- ND pirimidin-4-ona

ridin-6-il)-7-(4- ND a]pirimidin-4-ona

in-2-il)-7-[(8aS)- ND )-il]-4H-pirido[1,2-

in-2-il)-7-[(8aR)- ND )-il]-4H-pirido[1,2-

-il]-2-(4-etil-6- ND -pirido[1,2-a]pirimidin-

ridin-6-il)-7-[(8aS)-8a- ND -2(1H)-il]-4H-

in-2-il)-7-(4- ND [1,2-a]pirimidin-4-ona

in-2-il)-7-[(8aS)- ND )-il]-9-metil-4H-

6-il)-7-(4-etilpiperazin- ND

6-il)-7-[(8aS)- ND )-il]-4H-pirido[1,2-

6-il)-7-(8a- ND -2(lH)-il)-4H-

-il]-2-(4-etil-6- ND etil-4H-pirido[1,2-

in-2-il)-7-{[2- ND 1,2-a]pirimidin-4-ona

-etil-6- ND -pirido[1,2-a]pirimidin-

o}-2-(4-etil-6- ND -pirido[1,2-a]pirimidin-

in-2-il)-7-[metil[2- ND ,2-a]pirimidin-4-ona

-il]-2-(2,8- ND -pirido[1,2-

16 828 7-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-a]pirimidin-4-ona

27 829 7-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-(4-etil a]pirazin-2-il)-9-metil-4H-pirido[1 27 830 7-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-(4-etil a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]piri 27 831 2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5-a]pir ilmetoxi)-4H-pirido[1,2-a]pirimidi 27 832 2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5-a]pir 1-il)etoxi]-4H-pirido[1,2-a]pirimid 27 833 2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5-a]pir 4-il)propoxi]-4H-pirido[1,2-a]piri 27 834 7-[3-(dimetilamino)propoxi]-2-(4-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]piri 9 835 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]piraz metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol a]pirimidin-4-ona

en donde los compuestos 1-28, 30-73, 76-87, 89-91, 99-1 168,181, 183-190200, 201, 203-208, 212-218, 220, 282, 286, 294, 298, 301, 311-317, 320-330, 332, 333, 344-419, 421-423, 433-436, 446-447, 455, 456, 460-462, 493, 585-595, 598, 599, 627, 628, 653-655, 691, 692, 740, 74 referencia.

o una sal, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantió La tabla 2 proporciona además ciertos compuestos aislado puede prepararse según los procedimientos del ejemplo i reacción apropiados. La preparación de cualquier base li diastereómero o tautómero a partir de una forma de sal d incluye adicionalmente dentro del alcance de la descripci libre del compuesto no se aisló a partir de la forma de sal, reacciones requeridas para preparar y aislar la forma de b El término «Comp» representa el número de compuesto, el * indica que el ejemplo correspondiente para el compuest representa «punto de fusión ( °C),» el término «MS» re [M+H]+, [M+2+H]+, [M-H]- o [M+2-H]',» el término «D» repr representa «intervalo de descomposición,» el término «S» valor «no se determinó."

Tabla 2 (todos compuestos de referencia)

Ej Comp Nombre

1 71 clorhidrato de 2-(3,5-difluoro-4-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 33 203 acetato de 7-[4-(dimetilami metoxifenil)-4H-quinolizin-4-ona 55* 380 trifluoroacetato de 2-(2-metil-1,3 4-il)-4H-pirimido[1,2-b]piridazin-57 413 clorhidrato de 2-(1,3-dim (1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H ona (1:2)

o a base libre, isotopólogo, estereoisómero, racemato, ena

25 -(2,8- ND 403,7

ido[1,2-

tilpirazolo[1,5- ND 407,6

irimidin-4-ona

tilpirazolo[1,5- ND 393,6

-4-ona

-il)-7-(piperidin-4- ND 419,5

a

-il)-7-[2-(piperidin- ND 433,6

na

-il)-7-[3-(morfolin- ND 449,6

-ona

metilpirazolo[1,5- ND 407,6

-4-ona

)-7-[(3aR,6aS)-5- ND 416,5

)-il]-4H-pirido[1,2-

10-113, 126, 127, 139, 140, 142-154, 157-160, 164

26, 230-233, 235-239, 245-252, 257, 260-263, 268, 276 353, 358-372, 375-380, 386-391, 398, 402-411, 413

07, 512-514, 521-526, 566-569, 573-575, 579-581,

, 791, 796, 823-826 y 829-834 son compuestos de

diastereómero o tautómero de los mismos.

na forma de sal de un compuesto de fórmula (I) que

o usando los reactantes, reactivos y condiciones de

otopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero,

ompuesto de fórmula (I) también se contempla y se

el presente documento. Donde una forma de base

a esperarse que un experto en la técnica realice las

re del compuesto.

ino «Ej» representa «número de ejemplo» (en donde

ha proporcionado anteriormente), el término «PdF.»

ta «pico o picos de espectroscopia de masas m/z

a «descomposición/descompuesto,» el término «ID»

senta «se ablanda» y el término «ND» indica que el

PdF. MS

ifenil)-7-(piperazin-1-il)-

359,2

eridin-1-il]-2-(3-fluoro-4- 188 396,2

192

otiazol-6-il)-7-(piperidin- 230 378,2

(1:1) 235

olo[1,2-a]pirazin-7-il)-7- >300 373,3

ino[1,2-a]pirimidin-4-

ro, diastereómero o tautómero de los mismos.

EJEMPLOS BIOLÓGICOS

Para describir con más detalle y ayudar a comprender l limitantes se ofrecen para ilustrar más completament limitan específicamente su alcance. Se considera que conocerse o desarrollarse más tarde, que podrían est técnica, están dentro del alcance de la presente des ilustran la puesta a prueba de ciertos compuestos demuestran la utilidad de los compuestos para tratar transcrito a partir del gen SMN2. Lo compuestos de fó transcrito a partir del gen SMN2 y aumentan los nivele tanto, pueden usarse para tratar AME en un sujeto hum Ejemplo 1

Construcción del minigén SMN2

Preparación de las construcciones del minigén

ADN correspondiente a una región del gen SMN2 com (SEQ ID NO: 14) y terminando en el residuo de áci amplificó por PCR usando los siguientes cebadores:

Cebador directo: 5'-CGCGGATCCATAATTCCCCCACC Cebador inverso: 5'-CGCGGATCCGTGCTGCTCTATG El extremo 5' de cada cebador se diseñó para añadir BamHI tanto en el extremo 5' del exón 6 (GGATCC) nucleótido del exón 8. Usando los sitios de reconocimi de PCR se clonó en un derivado del vector original publicación de patente de Estados Unidos US2005/004 Se le añadieron nuevos UTR al vector modificado usa comprenden una UTR 5'DEG:

5'-TAGCTTCTTACCCGTACTCCACCGTTGGCAGCAC (SEQ ID NO: 19) clonada en el vector pcDNA3.1/Hygr sitio de restricción de BamHI, y;

Una UTR 3'DEG:

5'-ATCGAAAGTACAGGACTAGCCTTCCTAGCAACCGC GTAACGTATGCTCTAGCCATCTAACTATTCCCTATG

pcDNA3.1/Hygro modificado usando el sitio de recono reconocimiento de la endonucleasa de restricción Xhol del sitio de restricción de NotI. Además, un gen de luci en el vector usando los sitios de restricción de BamHI y El minigén resultante comprende, en orden de 5' a 3': l que forman un sitio de restricción de BamHI, los res nucleico del intrón 6 de SMN2, los residuos de ácido del intrón 7 de SMN2, y los primeros 23 residuos de áci que forman un sitio de restricción de BamHI y el gen de Un único residuo de adenina se insertó después del mutagénesis dirigida. Esta construcción de minigén se Los transcritos de SMN2 derivados de minigenes q recapitulan el corte y empalme de su pre-ARNm endó (11), 6307). Se generó una construcción indicadora exones 6 a 8 y los intrones intermedios seguido por un de esta construcción son la falta del codón de inicio en (en el marco abierto de lectura que codifica la proteína ácido nucleico 48 del exón 7 y la adición de un codón d única adenina (SMN2-A) se insertó después del residuo El minigén SMN2 se diseñó de modo que el indicad esente descripción, los siguientes ejemplos biológicos no alcance de la descripción y no debe interpretarse que has variaciones de la presente descripción que pueden entro del alcance de la evaluación por un experto en la ión y como se reivindica más adelante. Estos ejemplos ritos en el presente documento in vitro y/o in vivo y mejorando la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm a (I) mejoran la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm proteína Smn producida a partir del gen SMN2, y, por lo que lo necesita.

ndo a partir del extremo 5' del exón 6 (ATAATTCCCCC) ucleico 23 del exón 8 (CAGCAC) (s Eq ID NO: 15) se

TC-3' (SEQ ID NO: 16)

GCA-3' (SEQ ID NO: 17)

sitio de reconocimiento de endonucleasa de restricción Q ID NO: 18) como en el extremo 3' después del 23° de la endonucleasa de restricción BamHI, el fragmento NA 3.1/Hygro que se modificó como se describe en la .

el sitio de HindlII y los sitios de restricción de BamHI que

CGCACGTCCCACGTGAACCATTGGTAAACCCTG-3'

odificado junto con un codón de inicio cadena arriba del

CTGGGAGTCTGAGACATCACTCAAGATATATGCTCG TATAGGG-3' (SEQ ID NO: 20) clonada en el vector ento de la endonucleasa de restricción NotI y el sitio de un codón de terminación inmediatamente cadena abajo sa de luciérnaga que carece del codón de inicio se clonó I.

R 5'-DEG, el codón de inicio, seis nucleótidos adicionales s de ácido nucleico del exón 6, los residuos de ácido ico del exón 7 de SMN2, los residuos de ácido nucleico ucleico del exón 8 de SMN2, seis nucleótidos adicionales ferasa de luciérnaga que carece del codón de inicio.

pués del nucleótido 48 del exón 7 de SMN2 mediante mina SMN2-A.

ontienen los exones 6 a 8 y los intrones intermedios (Lorson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU., 1999, 96 orte y empalme alternativa de SMN2 que contiene los indicador de luciferasa. Las características prominentes en de luciferasa, la inactivación del codón de terminación N) del exón 7 por inserción de un nucleótido después del icio (ATG) inmediatamente cadena arriba del exón 6. Una leico 48 del exón 7.

e luciferasa esté en marco con el codón de inicio ATG inmediatamente cadena arriba del exón 6 cuando el exón está fuera de marco con el codón de inicio ATG inmediata retira durante el corte y empalme del pre-ARNm. Además, comienza a partir del codón de inicio ATG inmediatam terminación en el fragmento del exón 8 de SMN. De est inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm transcrito a partir d el exón 7 y un indicador más funcional. Una ilustración e figura 1.

La secuencia de ADN del minigén a partir de la construcció Una foto de las subsecuencias de SMN2-A del minigén se Ejemplo 2

Ensayo de RT-qPCR de corte y empalme de ARNm del En ensayo basado en PCR cuantitativa de transcripción ARNm del minigén SMN2 de longitud completa que conti transfectada de forma estable con dicho minigén y tratada c Materiales

Material Fuente

células HEK293H ATCC, N.° de catálog Tampón de lisis de Life Technologies, In células a Ct catálogo: 4399002

DMEM Life Technologies In 11960-044

placas de fondo plano Becton Dickinson N.° de 96 pocillos

mezcla enzimática Life Technologies, In para RT-PCR parte: 4388520 (tam catálogo: 4387391)

tampón de RT-PCR Life Technologies, In parte: 4388519 (tam catálogo: 4387391)

kit de RT-PCR AgPath- Life Technologies, In ID One-Step catálogo: 4387391

Termociclador Life Technologies, Inc

Protocolo. Células HEK293H transfectadas de forma es anteriormente (10.000 células/pocillo) se siembran en 200 con 200 |ig/ml de higromicina) en placas de fondo pl inmediatamente para garantizar la dispersión apropiada células. Las células se dejan unir durante al menos 4-6 hor 3,16 veces en DMSO al 100 % para generar una de ensayo (1 |il, 200x en DMSO) se añade a cada pocillo q en una incubadora de cultivo celular (37 °C, CO2 al 5 %, 1 cada concentración del compuesto de ensayo. Las células y el lisado se almacena a -80 °C.

El minigén SMN2-A de longitud completa y ARNm de G sondas proporcionados en la tabla 3. El cebador de SMN nucleótidos en el exón 7 (nucleótido 22 a nucleótido 40), una secuencia de nucleótidos en la secuencia codifica (SEQ ID NO: 3) hibrida con una secuencia de nucleótidos (nucleótido 1 a nucleótido 21). La combinación de estos SMN1 o SMN2 (RT-qPCR) y no detectará genes SMN1 o S

25 stá presente en el ARNm y el indicador de luciferasa

nte cadena arriba del exón 6 si el exón 7 de SMN2 se

ausencia del exón 7, el marco abierto de lectura que

e cadena arriba del exón 6 contiene un codón de

odo, en presencia de compuestos que aumentan la

gen SMN2, se producen más transcritos que contienen

emática de esta descripción puede encontrarse en la

MN2-A SEQ ID NO: 21 se proporciona en la figura 2a.

estra en la figura 2b.

igén SMN2 en células cultivadas

ersa (RT-qPCR) se usa para cuantificar el nivel del

el exón 7 de SMN2 en una línea celular HEK293H

un compuesto de ensayo.

RL-1573

anteriormente Applied Biosystems) N.° de

anteriormente Invitrogen) N.° de catálogo:

catálogo: 353072

anteriormente Applied Biosystems) N.° de

n incluida en el kit AgPath-ID N.° de

anteriormente Applied Biosystems) N.° de

n incluido en el kit AgPath-ID N.° de

anteriormente Applied Biosystems) N.° de

nteriormente Applied Biosystems) 7900HT

le con la construcción del minigén SMN2-A descrita

de medio de cultivo celular (DMEM más FBS al 10 %,

de 96 pocillos y la placa se agita en círculos

las células, formando una monocapa uniforme de

Los compuestos de ensayo se diluyen sucesivamente

a de concentración de 7 puntos. Una solución del compuesto contiene células y la placa se incuba durante 24 horas

% de humedad relativa). Se preparan 2 réplicas para

lisan a continuación en tampón de lisis de células a Ct

H se cuantifican usando los siguientes cebadores y

ecto A (SEQ ID NO: 1) hibrida con una secuencia de

ebador de SMN inverso A (SEQ ID NO: 2) hibrida con

de luciferasa de luciérnaga, la sonda de SMN A

el exón 7 (nucleótido 50 a nucleótido 54) y el exón 8

es oligonucleótidos detecta solamente los minigenes

2 endógenos.

Tabla 3

Cebadores/sondas Secuencia

Cebador directo de SMN SEQ ID NO:1:

A

Cebador inverso de SMN SEQ ID NO:2: T A

Sonda directa de SMN A SEQ ID NO:3:

TGCTGGCATA

Sonda directa de SEQ ID NO:4:

hGAPDH TAMRA

Cebador directo de SEQ ID NO:5:

hGAPDH

Cebador inverso de SEQ ID NO:6: T hGAPDH

1 Cebadores y sonda diseñados por PTC T Life Technologies, Inc. (anteriormente Invitro

Los cebadores directo e inverso de SMN se usan a co una concentración final de 0,15 |iM. Los cebadores de sonda a 0,15 |iM.

La mezcla de minigén SMN2 y GAPDH (15 |il de volum PCR, 0,4 |il de 25x mezcla enzimática para RT-PCR, 0, de agua, 2 |il de lisado celular diluido 10 veces, 0,06 inverso de SMN 100 |iM, y 0,225 |il de sonda de SMN 1 La PCR se lleva a cabo a las siguientes temperaturas 95 °C (10 min); etapa 3: 95 °C (15 s); etapa 4: 60 °C (1 de 40 ciclos.

Cada mezcla de reacción contiene tanto el minigén SM multiplex), permitiendo la medición simultánea de los niv Dos productos cortados y empalmados de SMN se gen empalmado que contiene el exón 7, correspondiente al presente documento usando el término «minigén SMN2 del exón 7 se denomina en el presente documento usan El aumento del ARNm del minigén SMN2 LC con resp determina a partir de datos de PCR en tiempo real usan Livak y Schmittgen, Methods, 2001,25: 402-8). La efici de la curva de amplificación para el minigén SMN2 L SMN2 LC y GAPDH se calculan a continuación como ( abundancia del minigén SMN2 LC se normalizó respe SMN2 LC normalizada a partir de muestras tratadas abundancia del minigén SMN2 LC normalizada a partir ARNm de SMN2 LC con respecto al control con vehículo Resultados. Como se ve en la figura 3, las células tr (figura 3b) aumentaban el ARNm del minigén SMN2 L restauraron completamente la inclusión del exón 7 con r Para compuestos de fórmula (I) o una forma de los proporciona la CE-i,5x para la producción de ARNm de S de concentración de 7 puntos generados para cada biológico 2. El término «CE-i,5x para la producción de A concentración de compuesto de ensayo que es eficaz completa a un nivel 1,5 veces mayor con respecto al Fuente

GAAGGTGCTCACATT PTC1

ATGTTTTTGGCGTCTTC PTC1

6FAM-AAGGAGAAA PTC1

AGC-TAMRA

GCCTGGTCACCAGGGCTGCT- LTI2

GGATTTGGTCGTATTGG LTI2

GCAACAATATCCACTTTACC LTI2

eutics, Inc.; 2 Disponible en el mercado de

raciones finales de 0,4 |iM. La sonda de SMN se usa a DH se usan a concentraciones finales de 0,2 |iM y la

tal) se prepara combinando 7,5 |il de 2x tampón de RT-de 20x mezcla de cebador-sonda de GAPDH, 4,0075 |il cebador directo de SMN 100 |iM, 0,06 |il de cebador .

te el tiempo indicado: etapa 1: 48 °C (15 min); etapa 2: a continuación repetir las etapas 3 y 4 durante un total

como conjuntos de cebador/sonda de GAPDH (diseño de dos transcritos.

a partir del minigén SMN2. El primer producto cortado y m de SMN2 de longitud completa, se denomina en el El segundo producto cortado y empalmado que carece término «minigén de SMN2 A7".

aquel en células tratadas con control con vehículo se procedimiento AA Ct modificado (como se describe en de amplificación (E) se calcula a partir de la pendiente APDH individualmente. Las abundancias del minigén )'Ct, donde Ct es el valor umbral para cada amplicón. La la abundancia de GAPDH. La abundancia del minigén compuesto de ensayo se divide a continuación por lulas tratadas con vehículo para determinar el nivel de

s con el compuesto 6 (figura 3a) y el compuesto 170 ajas concentraciones. Los dos compuestos de ensayo to a células no tratadas.

mos descritos en el presente documento, la tabla 4 de longitud completa que se obtuvo a partir de los datos uesto de ensayo según el procedimiento del ejemplo e SMN2 de longitud completa» se define como aquella aumentar la cantidad de ARNm de SMN2 de longitud en células tratadas con vehículo. Una CE-i,5x para la producción de ARNm de SMN2 de longitud completa ent CEi,5x entre >1 |iM y <3 |iM se indica mediante dos as mediante tres asteriscos (***), una CEi,5x entre >0,1 |iM CEi,5x <0,1 |iM se indica mediante cinco asteriscos (*****) Tabla 4

Comp CEi,5x Comp

1 *** 280

2 ** 281

3 *** 282

4 ** 283

5 * 284

6 ***** 285

7 *** 286

8 **** 287

9 ** 288

10 ** 289

11 *** 290

12 *** 291

13 ** 292

14 ** 293

15 ** 294

16 ** 295

17 ** 296

*** 297

19 ** 298

20 ** 299

21 * 300

22 *** 301

23 * 302

24 ** 303

25 ** 304

26 * 305

27 * 306

28 * 307

29 * 308

30 ***** 309

31 ** 310

>3 |iM y <30 |iM se indica mediante un asterisco (*), una iscos (**), una CE1,5x entre >0,3 |iM y <1 |iM se indica 0,3 |iM se indica mediante cuatro asteriscos (****) y una

CEi,5x Comp CEi,5x

** 558 **

**** 559 **

*** 560 **

***** 561 *****

*** 562 ***

***** 563 ****

*** 564 **

***** 565 *****

***** 566 *****

***** 567 ****

***** 568 *****

***** 569 *****

***** 570 ***

***** 571 ***

***** 572 ***

***** 573 ***

***** 574 ***

***** 575 ***

*** 576 *****

***** 577 *****

***** 578 *****

** 579 ****

***** 580 *****

***** 581 ****

***** 582 *****

***** 583 *****

***** 584 *****

***** 585 *****

***** 586 ****

***** 587 *****

***** 588 *****

** 311 ** 312 ** 313 * 314 * 315 ** 316 * 317 * 318 * 319 *** 320 ** 321 **** 322 ** 323 * 324 ** 325 ** 326 * 327 * 328 * 329 * 330 * 331 ** 332 ** 333 ** 334 ** 335 * 336 * 337 ** 338 ** 339 *** 340 **** 341 ** 342 * 343 * 344 *** 345 **** 346

**** 589 **** ***** 590 *** ** 591 *** ***** 592 **** ***** 593 ***** **** 594 **** *** 595 ***** ***** 596 ***** ***** 597 **** *** 598 **** ** 599 ***** ***** 600 **** **** 601 ***** *** 602 ***** *** 603 **** ** 604 *** ***** 605 *** ***** 606 ***** ***** 607 ***** **** 608 **** ***** 609 ***** *** 610 ***** **** 611 *** ***** 612 ***** ***** 613 ***** **** 614 ***** ***** 615 ***** ***** 616 ***** ***** 617 ***** ***** 618 ***** *** 619 **** ***** 620 *** ***** 621 *** **** 622 ** ***** 623 ***** ***** 624 *****

260

**** 347 *** 348 ** 349 ** 350 ***** 351 * 352 ***** 353 ***** 354 *** 355 *** 356 ** 357 **** 358 ** 359 *** 360 ** 361 *** 362 ** 363 ** 364 **** 365 **** 366 ** 367 ** 368 ** 369 ** 370 ** 371 ** 372 ** 373 ** 374 *** 375 ** 376 ** 377 *** 378 *** 379 *** 380 *** 381 *** 382

***** 625 ** **** 626 *** ***** 627 **** ***** 628 *** ***** 629 ***** ***** 630 ***** **** 631 **** ***** 632 ***** ***** 633 ***** ***** 634 ***** **** 635 ***** ***** 636 ***** ***** 637 ***** ** 638 ***** **** 639 ***** *** 640 ***** *** 641 ***** ** 642 ***** **** 643 **** ***** 644 **** ***** 645 ***** ***** 646 *** ***** 647 ***** **** 648 ***** **** 649 ***** ***** 650 ***** ***** 651 ***** ***** 652 ***** ***** 653 ***** ***** 654 ***** *** 655 ***** ***** 656 ***** **** 657 ***** **** 658 ***** **** 659 ***** ***** 660 *****

261

*** 383 **** 384 *** 385 *** 386 **** 387 ***** 388 **** 389 **** 390 *** 391 ** 392 ** 393 ***** 394 **** 395 ***** 396 **** 397 **** 398 ***** 399 ***** 400 ** 401 ** 402 *** 403 *** 404 **** 405 *** 406 *** 407 *** 408 ** 409 ***** 410 ***** 411 ***** 412 ***** 413 ***** 414 ***** 415 **** 416 **** 417 ** 418

*** 661 ***** ***** 662 ***** ***** 663 ***** *** 664 *** *** 665 **** ***** 666 **** ** 667 ***** *** 668 ***** ** 669 ***** **** 670 ***** ***** 671 ***** **** 672 ***** *** 673 ***** **** 674 ***** ***** 675 ***** *** 676 ***** *** 677 ***** **** 678 ***** **** 679 ***** ***** 680 ***** ***** 681 ***** *** 682 *** **** 683 ***** *** 684 **** ***** 685 **** ***** 686 *** ***** 687 ***** ***** 688 ** ***** 689 **** ***** 690 ***** ***** 691 ***** ***** 692 **** ***** 693 ** ***** 694 ***** **** 695 ***** ***** 696 *****

262

** 419 ***** 420 *** 421 ***** 422 ***** 423 ** 424 ** 425 ** 426 **** 427 *** 428 *** 429 **** 430 **** 431 *** 432 ** 433 **** 434 *** 435 ** 436 ** 437 ** 438 ***** 439 *** 440 *** 441 ** 442 *** 443 ** 444 *** 445 ***** 446 *** 447 ***** 448 ***** 449 ***** 450 ***** 451 *** 452 ** 453 ***** 454

**** 697 ***** ***** 698 ***** ***** 699 ***** ***** 700 ***** ***** 701 ***** ***** 702 ***** ***** 703 ***** *** 704 **** ** 705 ***** *** 706 ***** ***** 707 ***** ***** 708 ***** ***** 709 ***** ***** 710 ***** ***** 711 ***** *** 712 ***** **** 713 ***** *** 714 ***** **** 715 ***** ***** 716 ***** **** 717 **** ***** 718 ***** ***** 719 ***** ***** 720 ***** ***** 721 ***** *** 722 ***** ***** 723 ***** ***** 724 *** **** 725 **** ***** 726 *** ***** 727 ***** *** 728 **** ***** 729 **** ***** 730 ***** ***** 731 ***** ***** 732 ***

263

*** 455 **** 456 *** 457 *** 458 ** 459 ** 460 *** 461 ** 462 ** 463 ***** 464 ***** 465 ** 466 **** 467 *** 468 *** 469 ** 470 ** 471 ***** 472 ***** 473 ***** 474 ***** 475 **** 476 ***** 477 *** 478 ** 479 ***** 480 *** 481 ** 482 ***** 483 *** 484 ** 485 ***** 486 ***** 487 ***** 488 ***** 489 ***** 490

**** 733 ***** **** 734 ***** ***** 735 ***** ***** 736 ***** ***** 737 ***** **** 738 ***** *** 739 ***** ***** 740 *** ***** 741 ***** **** 742 **** *** 743 ***** ***** 744 ***** ***** 745 ***** ***** 746 ***** **** 747 ***** ***** 748 ***** ***** 749 ***** ***** 750 ***** ***** 751 ***** ***** 752 ***** *** 753 ***** ***** 754 ***** ***** 755 ***** ***** 756 ***** ***** 757 *** ***** 758 *** ***** 759 **** ***** 760 ***** ***** 761 ***** ***** 762 ***** ***** 763 ***** ***** 764 ** **** 765 ** ***** 766 ***** **** 767 ***** ***** 768 *****

264

**** 491 **** 492 *** 493 *** 494 *** 495 *** 496 **** 497 ***** 498 *** 499 ***** 500 *** 501 *** 502 *** 503 ** 504 *** 505 ** 506 ** 507 *** 508 *** 509 *** 510 ** 511 *** 512 ***** 513 *** 514 ** 515 ** 516 *** 517 ** 518 ***** 519 **** 520 ***** 521 ***** 522 ***** 523 *** 524 ** 525 ***** 526

*** 769 **** *** 770 ***** ***** 771 ***** ***** 772 ***** ***** 773 ***** ***** 774 ***** ***** 775 *** ***** 776 ** ***** 777 ** **** 778 ***** **** 779 ***** ***** 780 ***** ***** 781 ***** ***** 782 ***** ***** 783 ***** ***** 784 **** **** 785 ***** ***** 786 **** ***** 787 ***** ***** 788 ***** ***** 789 ***** ***** 790 ***** **** 791 ***** **** 792 ***** ***** 793 ***** ***** 794 ***** ***** 795 ***** ***** 796 ***** ***** 797 ** **** 798 ***** **** 799 ***** ***** 800 ***** ***** 801 **** **** 802 ** **** 803 ***** *** 804 *****

265

248 *** 527

249 *** 528

250 ***** 529

251 ***** 530

252 **** 531

253 ** 532

254 **** 533

255 *** 534

256 *** 535

257 ***** 536

258 ***** 537

259 ***** 538

260 **** 539

261 ***** 540

262 **** 541

263 *** 542

264 ***** 543

265 ** 544

266 ** 545

267 ***** 546

268 ***** 547

269 ***** 548

270 ***** 549

271 ***** 550

272 ***** 551

273 ***** 552

274 ***** 553

275 ***** 554

276 *** 555

277 ** 556

278 ** 557

279 ****

Ejemplo 3

26 805 ****

806 *****

807 *****

808 *****

809 *****

810 *****

811 ***

812 *****

813 *****

814 *****

815 *****

816 *****

817 *****

818 ****

819 *****

820 *****

821 *****

822 ****

823 *

824 ***

825 ***

826 ****

827 *****

828 *****

829 ****

830 *****

831 ****

832 ****

833 *****

834 *****

835 *****

10-113, 126, 127, 139, 140, 142-154, 157-160, 164

226, 230-233, 235-239, 245-252, 257, 260-263, 268, 276 353, 358-372, 375-380, 386-391, 398, 402-411, 413

507, 512-514, 521-526, 566-569, 573-575, 579-581,

, 791, 796, 823-826 y 829-834 son compuestos de Ensayo de corte y empalme por RT-qPCR de ARNm El ensayo basado en PCR cuantitativa de transcripció ARNm de SMN2 de longitud completa y A7 en célula tratado con un compuesto de ensayo.

Materiales

Material Fuente

células humanas con GM03813 (Coriell AME de tipo 1

Tampón de lisis de Life Technologies, células a Ct catálogo: 4399002 DMEM Life Technologies, 11960-044

placas de fondo plano Becton Dickinson de 96 pocillos

mezcla enzimática Life Technologies, para RT-PCR parte: 4388520 ( catálogo: 4387391 tampón de RT-PCR Life Technologies, parte: 4388519 ( catálogo: 4387391 kit de RT-PCR AgPath- Life Technologies, ID One-Step catálogo: 4387391 Termociclador Life Technologies, Protocolo. células GM03813 de un paciente con AME cultivo celular (DMEM más FBS al 10%) en placas d inmediatamente para garantizar la dispersión apropia células. Las células se dejan unir durante al menos 4-6 veces en DMSO al 100% para generar una curva de ensayo (1 |il, 200x en DMSO) se añade a cada pocillo se incuba durante 24 h en una incubadora de cultivo c células se lisan a continuación en tampón de lisis de cél Productos cortados y empalmados específicos de SM cebadores y sondas en la tabla 5. El cebador LC de S nucleótidos en el exón 7 (nucleótido 32 a nucleótido 5 SMN directo B (SEQ ID NO: 8) hibrida con una secue 111) y el exón 8 (nucleótido 1 a nucleótido 3), el ce secuencia de nucleótidos en el exón 8 (nucleótido 39 a con una secuencia de nucleótidos en el exón 8 (nucle con secuencias de nucleótidos comunes a ARNm de S AME usadas en el ejemplo 3 contienen solamente el ge longitud completa y A7 de SMN2.

Tabla 5

Cebador/Sonda Secuencia

cebador directo LC SEQ ID NO:7:GCTCA de SMN B

cebador directo A7 SEQ ID NO:8:TGGCT de SMN B

Cebador inverso SEQ ID NO:9:TCCAG de SMN B

MN2 en células cultivadas

ersa (RT-qPCR) se usa para cuantificar los niveles del imarias y líneas celulares que contienen el gen SMN2

ute)

(anteriormente Applied Biosystems) N.° de

(anteriormente Invitrogen) N.° de catálogo:

e catálogo 353072

(anteriormente Applied Biosystems) N.° de

ién incluida en el kit AgPath-ID N.° de

(anteriormente Applied Biosystems) N.° de

ién incluido en el kit AgPath-ID N.° de

(anteriormente Applied Biosystems) N.° de

(anteriormente Applied Biosystems) 7900HT

00 células/pocillo) se siembran en 200 |il de medio de do plano de 96 pocillos y la placa se agita en círculos de las células, formando una monocapa uniforme de s compuestos de ensayo se diluyen sucesivamente 3,16 entración de 7 puntos. Una solución del compuesto de añade 1 |il de DMSO a cada pocillo de control. La placa r (37 °C, CO2 al 5 %, 100 % de humedad relativa). Las a Ct y el lisado se almacena a -80 °C.

ARNm de GAPDH se identifican usando los siguientes directo B (SEQ ID NO: 7) hibrida con una secuencia de el exón 8 (nucleótido 1 a nucleótido 4), cebador A7 de de nucleótidos en el exón 6 (nucleótido 87 a nucleótido r de SMN inverso B (SEQ ID NO: 9) hibrida con una leótido 62), la sonda de SMN B (SEQ ID NO: 10) hibrida 7 a nucleótido 36). Estos cebadores y sondas hibridan y SMN2 humano. Dado que las células del paciente con N2, la RT-qPCR puede cuantificar solamente ARNm de

Fuente

TCCTTAAATTAAGGAGAAA PTC1

ATACTGGCTATTATATGGAA PTC1

TGTCTGATCGTTTCTT PTC1

Sonda directa de SEQ ID NO:10:

SMN B CTGGCATAGAGCAGC

Sonda directa de SEQ ID NO:4: VIC-CG hGAPDH

Cebador directo de SEQ ID NO:5: CAACG hGAPDH

Cebador inverso SEQ ID NO:6:TGATGG de hGAPDH

1 Cebadores y sonda diseñados por PTC Th Life Technologies, Inc. (anteriormente Invitrog

Los cebadores directo e inverso de SMN se usan a con una concentración final de 0,15 |iM. Los cebadores de sonda a 0,075 |iM.

La PCR se lleva a cabo a las siguientes temperaturas d 95 °C (10 min); etapa 3: 95 °C (15 s); etapa 4: 60 °C (1 de 40 ciclos.

Cada mezcla de reacción contiene SMN2 LC y GAPDH (diseño multiplex), permitiendo la medición simultánea de El gen SMN2 endógeno da origen a dos ARNm cortados longitud completa que contiene el exón 7 se denomina e ARNm truncado que carece del exón 7 se denomina en e El aumento de ARNm de SMN2 LC y la disminución e tratadas con control con vehículo se determinan a partir AA Ct modificado (como se describe en Livak y Schmittge (E) se calcula a partir de la pendiente de la curva individualmente. Las abundancias de SMN2 LC, SMN2 donde Ct es el valor umbral para cada amplicón. Las ab a la abundancia de GAPDH. Las abundancias de SMN2 con compuesto de ensayo se dividen a continuación respectivamente, a partir de células tratadas con vehíc SMN2 A7 con respecto al control con vehículo.

Resultados. Como se ve en la figura 4, las células trata 4a) y compuesto 170 (figura 4b) contienen progresivame que las tratadas con vehículo, lo que indica una correlaci Ejemplo 4

Ensayo de corte y empalme por RT-PCR semicuan cultivadas

El ensayo de corte y empalme por PCR de transcripción i niveles del ARNm de SMN2 de longitud completa y A7 SMN2 tratadas con un compuesto de ensayo.

Materiales

Material

células humanas con AME de tipo 1

6FAM- PTC1

TAAATGACACCAC-TAMRA

GGTCACCAGGGCTGCT-TAMRA LTI2

TTTGGTCGTATTGG LTI2

ACAATATCCACTTTACC LTI2

peutics, Inc.; 2 Disponible en el mercado de

.

traciones finales de 0,4 |iM. La sonda de SMN se usa a PDH se usan a concentraciones finales de 0,1 |iM y la

nte el tiempo indicado: etapa 1: 48 °C (15 min); etapa 2: ; a continuación, repetir las etapas 3 y 4 durante un total

SMN2 A7 y los conjuntos de cebador/sonda de GAPDH s niveles de dos transcritos.

empalmados de forma alternativa. El ARNm de SMN2 de l presente documento usando el término «SMN2 LC». El resente documento usando el término «SMN2 A7".

RNm de SMN2 A7 con respecto a aquellos en células datos de PCR en tiempo real usando un procedimiento Methods, 2001,25: 402-8). La eficiencia de amplificación amplificación para SMN2 LC, SMN2 A7 y GAPDH y GAPDH se calculan a continuación como (1 E)'Ct, ancias de SMN2 LC y SMN2 A7 se normalizan respecto y SMN2 A7 normalizadas a partir de muestras tratadas abundancias de SMN2 LC y SMN2 A7 normalizadas, para determinar los niveles de ARNm de SMN2 LC y

con concentraciones crecientes del compuesto 6 (figura más ARNm de SMN2 LC y menos ARNm de SMN2 A7 de corte y empalme alternativo de SMN2.

ativa de punto final de ARNm de SMN2 en células

ersa de punto final se usa para visualizar y cuantificar los células primarias y líneas celulares que contienen el gen

uente

M03813 (Coriell Institute)

tampón de lisis de células a Ct

DMEM

placas de fondo plano de 96 pocilios

supermezcla de ADN polimerasa Taq HiFi Platinum

kit enzimático iScript RT

doble comb de 48 pocillos de geles E de bromuro de etidio al 2 % en agarosa

Sistema de documentación de geles

Protocolo. células GM03813 de un paciente con AM cultivo celular (DMEM más FBS al 10 %) en placas d inmediatamente para garantizar la dispersión apropi células. Las células se dejan unir durante al menos 4-6 veces en DMSO al 100% para generar una curva de ensayo (1 pl, 200x en DMSO) se añade a cada pocillo se incuba durante 24 h en una incubadora de cultivo células se lisan a continuación en tampón de lisis de cél Se identifican ARNm de SMN LC y A7 usando los sigui una secuencia de nucleótidos en el exón 6 (SMN dir exón 8 (SMN inverso C, SEQ ID NO: 12) (nucleótido humano. Dado que las células del paciente con AME RT-PCR puede visualizar y cuantificar solamente ARN Tabla 6

Cebador Secuencia

SMN directo C SEQ ID NO:11:GATG SMN inverso C SEQ ID NO:12:CGCT 1 Cebadores diseñados por PTC Therapeuti

Para sintetizar ADNc, 5 pl de lisato, 4 pl de 5x mezcla agua se combinan y se incuban 5 min a 25 °C seguido de ADNc se almacena a -20 °C.

Para realizar PCR de punto final, 5 pl de ADNc, 0,2 pl d y 22,5 pl de supermezcla de polimerasa se combinan e La PCR se lleva a cabo a las siguientes temperaturas 94 °C (30 s), etapa 3: 55 °C (30 s), etapa 4: 68 °C (1 mi 33 ciclos, a continuación mantener a 4 °C.

10 pl de cada muestras de PCR se separan electroforét se tiñen con reactivos de tinción de ADN bicatenario ( dispositivo de formación de imágenes a partir de gel.

Resultados. Como se ve en la figura 5, las células trat 5a) o compuesto 170 (figura 5b) contienen progresiva lo que indica una correlación de corte y empalme altern Ejemplo 5

Ensayo de corte y empalme por RT-qPCR de ARNm fe Technologies, Inc. (anteriormente Applied

iosystems) N.° de catálogo: 4399002

fe Technologies, Inc. (anteriormente

vitrogen) N.° de catálogo: 11960-044

ecton Dickinson N.° de catálogo: 353072

fe Technologies, Inc. (anteriormente

vitrogen) N.° de catálogo: 11304-016

ioRad: N.° de catálogo: 170-8890

fe Technologies, Inc. (anteriormente

vitrogen) N.° de catálogo: G8008-02

istema de imagenología UVP Gel Doc It 310

000 células/pocillo) se siembran en 200 |il de medio de do plano de 96 pocillos y la placa se agita en círculos de las células, formando una monocapa uniforme de s compuestos de ensayo se diluyen sucesivamente 3,16 entración de 7 puntos. Una solución del compuesto de añade 1 pl de DMSO a cada pocillo de control. La placa r (37 °C, CO2 al 5 %, 100 % de humedad relativa). Las a Ct y el lisado se almacena a -80 °C.

s cebadores en la tabla 6. Estos cebadores hibridan con C, SEQ ID NO: 11) (nucleótido 43 a nucleótido 63) y el a nucleótido 73) comunes a ARNm de SMN1 y SMN2 s en el ejemplo 4 contienen solamente el gen SMN2, la SMN2 de longitud completa y SMN2 A7.

Fuente

TGCTTTGGGAAGT PTC* 1

ATTCCAGATCTGTC PTC1

c.

eacción iScript, 1 pl de transcriptasa inversa, y 10 pl de 30 min a 42 °C, seguidos por 5 min a 85 °C. La solución

bador directo 100 pM, 0,2 pl de cebador inverso 100 pM, a placa de PRC semicerrada lateralmente de 96 pocillos. nte el tiempo indicado: etapa 1: 94 °C (2 min), etapa 2: continuación repetir las etapas 2 a 4 durante un total de

ente en un E-gel de agarosa al 2 % durante 14 minutos, bc) (p. ej., bromuro de etidio) y se visualizan usando un

con concentraciones crecientes del compuesto 6 (figura más ARNm de SMN2 LC y menos ARNm de SMN2 A7, de SMN2.

MN2 en tejidos animales

El ensayo basado en PCR cuantitativa de transcripción ARNm de SMN2 de longitud completa y A7 en tejidos de Materiales

Material Fuente

Tejidos de ratones con The Jackson La AME de alelo CC Smn1 tm5(Smn1/SMN2) Tejidos de ratones con The Jackson La AME A7 Tg(SMN2*delta7)42 mezcla enzimática Life Technologies, para RT-PCR parte: 4388520 (t catálogo: 4387391) tampón de RT-PCR Life Technologies, parte: 4388519 (t catálogo: 4387391) kit de RT-PCR Life Technologies, AgPath-ID One-Step catálogo: 4387391 Cebadores y sondas Life Technologies, de GAPDH de ratón catálogo: 4352339E Reactivo de lisis Qiagen N.° de catál QIAzol

Kit de tejidos lipídicos Qiagen N.° de catál RNeasy Mini

perla de acero Qiagen N.° de catál inoxidable de 5 mm

TissueLyzer II Qiagen N.° de catál Termociclador Life Technologies, I

Protocolo. Ratones con alelo C/C con AME se tratan m durante 10 días con compuestos de ensayo resuspendi de tejido se recogieron y se congelaron instantáneament Muestras de tejido (20-40 mg) se homogeneizan en r TissueLyser II usando una perla de acero inoxidable. De en fases acuosa y orgánica por centrifugado. El ARN r etanol para proporcionar condiciones de unión apropia centrifugación RNeasy del kit RNeasy Mini, donde el AR de ARNasa a continuación se almacena a -20 °C y po Termociclador 7900HT. El ARN total se diluye diez vec RT-qPCR TaqMan.

Productos cortados y empalmados de SMN2 se identifica cebador LC de SMN directo B (SEQ ID NO: 7) hibrida cebador A7 de SMN directo B (SEQ ID NO: 8) hibrida cebador de SMN inverso B (SEQ ID NO: 9) hibrida con u B (SEQ ID NO: 10) hibrida con una secuencia de nucle secuencias de nucleótidos comunes al ARNm de SMN1 AME usadas en el ejemplo 5 contienen solamente el gen longitud completa y A7 de SMN2.

Tabla 7

Cebador/Sonda Secuencia

versa (RT-qPCR) se usa para cuantificar los niveles del ones tratados con compuesto de ensayo.

tory, N.° de cepa: 008714 (B6.129-j)

tory, N.° de cepa: 005025 (FVB.Cghmb Tg(SMN2)89Ahmb Smn1tm1MsdJ)

. (anteriormente Applied Biosystems) N.° de

ién incluida en el kit AgPath-ID N.° de

. (anteriormente Applied Biosystems) N.° de

ién incluido en el kit AgPath-ID N.° de

. (anteriormente Applied Biosystems) N.° de

: 79306

: 74804

: 69989

: 85300

(anteriormente Applied Biosystems) 7900HT

iante alimentación por sonda oral dos veces al día (BID) en HPMC al 0,5 % y Tween-80 al 0,1 %. Las muestras ara purificación del ARN.

tivo de lisis QIAzol durante 2 minutos a 20 Hz en el és de la adición de cloroformo, el homogenato se separa artido en la fase acuosa superior se extrae y se añade . La muestra se aplica a continuación a la columna de tal se une a la membrana. El ARN se eluye en agua libre iormente se analiza usando la RT-qPCR TaqMan en el y 2,5 |il de la muestra diluida se añaden a la mezcla de

sando los siguientes cebadores y sonda en la tabla 7. El una secuencia de nucleótidos en los exones 7 y 8, el una secuencia de nucleótidos en los exones 6 y 8, el secuencia de nucleótidos en el exón 8, la sonda de SMN os en el exón 8. Estos cebadores y sonda hibridan con SMN2 humano. Dado que las células del paciente con N2, la RT-qPCR puede cuantificar solamente ARNm de

Fuente

Cebador directo LC SEQ ID NO:7:GCTCA de SMN B

Cebador directo A7 SEQ ID NO:8:TGGCT de SMN B

Cebador inverso SEQ ID NO:9:TCCAG de SMN B

Sonda directa de SEQ ID NO:10:

SMN B CTGGCATAGAGCAG

1 Cebadores y sonda diseñados por PTC Th

Cada ciclo de PCR se llevó a cabo a las siguientes tem etapa 2: 95 °C (10 min); etapa 3: 95 °C (15 s); etapa 4: un total de 40 ciclos.

Cada mezcla de reacción contiene SMN2 LC y mGAP (diseño multiplex), permitiendo la medición simultánea d El aumento de SMN2 LC y la disminución en ARNm d tratados con control con vehículo se determinan a parti AA Ct modificado (como se describe en Livak y Schmittg (E) se calcula a partir de la pendiente de la curv individualmente. Las abundancias de SMN2 LC, SMN donde Ct es el valor umbral para cada amplicón. Las a a la abundancia de GAPDH. Las abundancias de SM compuesto de ensayo se dividen a continuación p respectivamente, de células tratadas con vehículo par con respecto al control con vehículo.

Resultados. Como se ve en la figura 6, tejidos de ani (figura 6b) contienen sustancialmente más ARNm de vehículo, lo que indica una correlación de corte y empal Ejemplo 6

Ensayo de corte y empalme por RT-PCR semicuan tejidos animales

El ensayo de corte y empalme por PCR de transcripció niveles del ARNm de SMN2 de longitud completa y A7 e Materiales

Material Fuente Tejidos de ratones con AME de The Jac alelo CC Smn1trn5 Tejidos de ratones con AME The Jac AExón7 Tg(SMN Tg(SMN Kit lipídico RNeasy de Qiagen Qiagen supermezcla de ADN polimerasa Life Tec CCTTAAATTAAGGAGAAA PTC1

TACTGGCTATTATATGGAA PTC1

GTCTGATCGTTTCTT PTC1

6FAM- PTC1

AAATGACACCAC-TAMRA

utics, Inc.

ras durante el tiempo indicado: etapa 1: 48 °C (15 min); (1 min); a continuación, repetir las etapas 3 y 4 durante

SMN2 A7 y conjuntos de cebador/sonda de mGAPDH niveles de dos transcritos.

N2 A7 con respecto a aquellas en tejidos de animales atos de PCR en tiempo real usando un procedimiento ethods, 2001,25: 402-8). La eficiencia de amplificación amplificación para SMN2 LC, SMN2 A7 y GAPDH y GAPDH se calculan a continuación como (1 E)'Ct, ncias de SMN2 LC y SMN2 A7 se normalizan respecto y SMN2 A7 normalizadas de muestras tratadas con undancias de SMN2 LC y SMN2 A7 normalizadas, rminar los niveles de ARNm de SMN2 LC y SMN2 A7

tratados con compuesto 6 (figura 6a) y compuesto 170 LC y menos ARNm de SMN2 A7 que las tratadas con ternativo de SMN2.

a de punto final de ARNm de SMN2 endógeno en

rsa de punto final (RT-PCR) se usa para cuantificar los os de ratones tratados con compuesto de ensayo.

Laboratory, N.° de cepa: 008714 (B6.129-MN2)Mrph/j)

Laboratory, N.° de cepa: 005025 (FVB.Cga7)4299Ahmb

hmb Smn1miMsd/J)

catálogo: 74804

gies, Inc. (anteriormente Invitrogen) N.° de

Taq HiFi Platinum catálogo kit enzimático iScript RT BioRad Placa de PRC semicerrada Eppend lateralmente de 96 pocillos

Twin.tec

doble comb de 48 pocillos de Life Tec geles E de bromuro de etidio al catálogo 2 % en agarosa

Sistema de documentación de Sistema geles

Protocolo. Ratones con alelo C/C con AME se tratan

compuestos de ensayo en HPMC al 0,5% y Tweeninstantáneamente para purificación del ARN.

Muestras de tejido (20-40 mg) se homogeneizan en TissueLyser II usando una perla de acero inoxidable. D en fases acuosa y orgánica por centrifugado. El ARN etanol para proporcionar condiciones de unión apropia centrifugación RNeasy del kit RNeasy Mini, donde el AR de ARNasa a continuación se almacena a -20 °C.

Productos cortados y empalmados de SMN2 se identifi tabla 8. Estos cebadores hibridan con una secuencia d (nucleótido 22 a nucleótido 46) y exón 8 (SMN invers humano.

Tabla 8

Cebador Secuencia

SMN directo D SEQ ID NO:13:ATATGT SMN inverso C SEQ ID NO:12:CGCTTC 1 Cebadores diseñados por PTC Therapeutic

Para sintetizar ADNc, combinar 1 |il de solución de AR transcriptasa inversa y 10 |il de agua se combinan y s 30 min seguidos por 85 °C durante 5 min. La solución d Para realizar PCR de punto final, 5 |il de ADNc, 0,2 |il d y 22,5 |il de supermezcla de polimerasa se combinan e La PCR se lleva a cabo a las siguientes temperaturas 94 °C (30 s), etapa 3: 55 °C (30 s), etapa 4: 68 °C (1 mi 33 ciclos, a continuación mantener a 4 °C.

10 |il de cada muestra de PCR se separan electroforéti se tiñen con reactivos de tinción de ADNbc (p. ej., b formación de imágenes a partir de gel.

Resultados. Como se ve en la figura 7, tejidos de raton (figura 7a) y el compuesto 170 (figura 7b) contienen pr SMN2 A7, lo que indica una correlación de corte y empa Ejemplo 7

Ensayo de proteína Smn en células cultivadas

El ensayo HTRF (fluorescencia resuelta en el tiempo proteína Smn en células de fibroblastos de un paci 04-016

e catálogo: 170-8890

° de catálogo: 951020389

gies, Inc. (anteriormente Invitrogen) N.° de

08-02

agenología UVP Gel Doc It 310

nte alimentación por sonda oral BID durante 10 días con 0,1 %. Muestras de tejido se recogen y se congelan

tivo de lisis QIAzol durante 2 minutos a 20 Hz en el s de la adición de cloroformo, el homogenato se separa rtido en la fase acuosa superior se extrae y se añade La muestra se aplica a continuación a la columna de al se une a la membrana. El ARN se eluye en agua libre

usando los siguientes cebadores de amplificación en la cleótidos en el exón 6 (SMN directo D, SEQ ID NO: 13) SEQ ID NO: 12), común al ARNm de SMN1 y SMn2

Fuente

GATTCTCTTGATGATG PTC* 1

TTCCAGATCTGTC PTC1

c.

5-50 ng), 4 |il de 5x mezcla de reacción iScript, 1 |il de ban a 25 °C durante 5 min seguidos por 42 °C durante c se almacena a -20 °C.

ador directo 100 |iM, 0,2 |il de cebador inverso 100 |iM, placa de PRC semicerrada lateralmente de 96 pocillos. nte el tiempo indicado: etapa 1: 94 °C (2 min), etapa 2: continuación repetir las etapas 2 a 4 durante un total de

nte en un E-gel de agarosa al 2 % durante 14 minutos, ro de etidio) y se visualizan usando un dispositivo de

atados con concentraciones crecientes del compuesto 6 ivamente más ARNm de SMN2 LC y menos ARNm de lternativo de SMN2.

ogénea) de SMN se usa para cuantificar el nivel de con AME tratadas con compuestos de ensayo. Los resultados del ensayo se muestran en la tabla 9.

Materiales

Material Fuente

células humanas con AME GM03813 (Cori de tipo 1

Cóctel inhibidor de Roche Applied proteasa

d2 anti-SMN Blue cap Cisbio kriptato anti-SMN Red cap Cisbio Tampón de reconstitución Cisbio N.° de ca de SMN

DMEM Life Technolog catálogo: 11960 Tampón de lisis RIPA Tris-HCl 20 mM 1 %, desoxicolat Tampón diluyente Tris-HCl 20 mM Lector de placas Envision Perkin Elmer N.

Protocolo. Las células se descongelaron y se cultivaron tripsinizan, se cuentan y se resuspenden a una conce suspensión celular se siembra a 5.000 células por pocillo durante de 3 a 5 horas. Para proporcionar una señal de c células y, por lo tanto, sirven como pocillos de control bla 3,16 veces en DMSO al 100 % para generar una curva de ensayo se transfiere a pocillos que contienen cél incubadora de cultivo celular (37 °C, CO2 al 5 %, 100 % para cada concentración del compuesto de ensayo. Desp 25 |il del tampón de lisis RIPA, que contiene inhibidore agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. 25 |il resultante se transfiere a una placa de 384 pocillos, do (dilución 1:100 de d2 anti-SMN y kriptato anti-SMN en t durante 1 minuto para llevar la solución al fondo de lo temperatura ambiente. La fluorescencia para cada pocill placas multietiqueta EnVision (Perkin-Elmer).

La señal de fluorescencia normalizada se calcula para dividiendo la señal a 665 nm por la señal a 620 nm. La n fluorescencia debido al efecto matricial del lisado. El val como un valor porcentual) para cada pocillo de muestra para los pocillos de control blanco de la fluorescencia continuación esta diferencia por la fluorescencia pro multiplicando el valor resultante por 100. El valor de AF proteína Smn de muestras tratadas con compuesto de en por el valor de AF para los pocillos de control con vehí proteína Smn con respecto al control con vehículo.

Resultados. Como se ve en la figura 8, las células de fib compuesto 6 (figura 8a) y el compuesto 170 (figura 8 expresión de proteína Smn según lo medido mediante el Para compuestos de fórmula (I) o una forma del mismo d CE-i,5x para la expresión de proteína Smn que se obt generados para cada compuesto de ensayo según el pro la expresión de proteína Smn» se define como aquella producir 1,5 veces la cantidad de proteína Smn en stitute)

ce N.° de catálogo: 11836145001

de catálogo: 63IDC002-SMN

o: 63IDC002-SMN-Buffer

Inc. (anteriormente Invitrogen) N.° de

7,5, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, NP-40 al

sodio al 1 %

7,5, NaCl 150 mM

modelo: 2103

DMEM-FBS al 10 % durante 72 horas. Las células se ión de 25.000 células/ml en DMEM-FBS al 10%. La una placa de microtitulación de 96 pocillos y se incuba ol, tres (3) pocillos en la placa de 96 pocillos no reciben Los compuestos de ensayo se diluyen sucesivamente ncentración de 7 puntos. 1 |il de solución de compuesto y las células se incuban durante 48 horas en una medad relativa). Se establecen muestras por triplicado de 48 horas, el sobrenadante se retira de los pocillos y proteasa, se añaden a los pocillos y se incuban con diluyente se añaden y a continuación 35 |il del lisado cada pocillo contiene 5 |il de la solución de anticuerpo ón de reconstitución de SMN). La placa se centrifuga cillos, a continuación se incuba durante una noche a la placa a 665 nm y 620 nm se mide en un lector de

da pocillo de muestra, blanco y control con vehículo lización de la señal explica la posible inactivación de la e AF (una medición de la abundancia de proteína Smn alcula restando la fluorescencia promedio normalizada malizada para cada pocillo de muestra, dividiendo a normalizada para los pocillos de control blanco y cada pocillo de muestra representa la abundancia de . El valor de AF para cada pocillo de muestra se divide para calcular el aumento de veces en abundancia de

astos de un paciente con AME de tipo 1 tratadas con el uestran un aumento dependiente de la dosis en la yo HTRF de SMN.

rita en el presente documento, la tabla 9 proporciona la a partir de los datos de concentración de 7 puntos imiento del ejemplo biológico 7. El término «CE-i,5x para entración de compuesto de ensayo que es eficaz para célula de fibroblasto de un paciente con AME en comparación con la cantidad producida a partir del cont proteína Smn entre >3 |iM y <10 |iM se indica mediante mediante dos asteriscos (**), una CEi,5x entre >0,3 |iM y <0,3 |iM se indica mediante cuatro asteriscos (****).

Tabla 9

Comp CEi,5x Comp 3 ** 380

6 *** 381

8 ** 382

18 ** 384

20 ** 385

22 ** 393

24 * 396

30 ** 397

43 ** 398

61 *** 399

62 *** 400

66 * 401

67 *** 402

69 *** 403

71 * 404

72 *** 405

74 *** 406

75 **** 409

79 *** 410

82 ** 412

84 ** 413

85 * 414

86 **** 416

87 *** 417

90 * 420

95 ** 422

96 *** 423

99 *** 424

100 *** 425

102 *** 426

105 *** 427

2 con vehículo DMSO. Una CEi,5x para la expresión de asterisco (*), una CEi,5x entre >1 |iM y <3 |iM se indica |iM se indica mediante tres asteriscos (***) y una CEi,5x

CEi,5x Comp CEi,5x

*** 626 **

* 627 **

*** 628 *

**** 629 ****

*** 630 ****

*** 631 ***

*** 632 ****

**** 633 ****

** 634 ****

*** 635 ****

*** 636 ****

*** 637 ****

** 638 ****

** 639 ****

** 640 ****

*** 641 ****

* 642 ****

**** 643 ***

**** 644 ***

**** 645 ****

**** 646 **

*** 647 ****

** 648 ****

** 649 ****

**** 650 ****

** 651 ****

*** 652 ****

**** 653 ****

**** 654 ****

*** 655 ****

* 656 ****

** 428 **** 429 **** 430 * 431 **** 432 *** 437 *** 438 **** 439 **** 440 * 441 * 442 * 443 ** 444 **** 445 **** 446 **** 448 **** 449 **** 451 *** 452 *** 453 **** 454 **** 457 **** 458 ** 460 ** 461 **** 462 *** 463 ** 464 ** 466 ** 467 ** 468 **** 469 **** 470 **** 471 **** 472 *** 473 ** 657 **** **** 658 **** **** 659 **** **** 660 **** **** 661 **** *** 662 **** **** 663 **** ** 664 *** **** 665 **** **** 666 *** **** 667 **** **** 668 **** ** 669 **** *** 670 **** ** 671 **** **** 672 **** **** 673 **** *** 674 **** **** 675 **** **** 676 *** **** 677 *** **** 678 **** *** 679 **** *** 680 **** ** 681 **** **** 682 ** *** 683 *** ** 684 *** *** 685 ** **** 686 ** *** 687 **** *** 688 ** **** 689 *** **** 690 *** **** 691 **** **** 692 ***

275

* 474 *** 475 ** 476 *** 477 *** 478 *** 480 *** 481 ** 482 ** 484 ** 485 **** 486 **** 487 *** 488 **** 489 **** 490 **** 491 ** 492 *** 493 **** 494 *** 495 **** 496 **** 497 **** 498 **** 499 **** 500 ** 501 ** 502 **** 503 **** 504 *** 505 * 506 ** 507 ** 508 **** 509 ** 510 * 511 **** 693 ** ** 694 **** **** 695 **** **** 696 **** **** 697 **** **** 698 **** **** 699 **** * 700 **** **** 701 **** **** 702 **** **** 703 **** **** 704 **** **** 705 **** ** 706 **** *** 707 **** ** 708 **** ** 709 **** *** 710 **** **** 711 **** **** 712 **** **** 713 **** *** 714 **** **** 715 **** **** 716 *** *** 717 *** *** 718 *** **** 719 **** **** 720 **** **** 721 **** **** 722 **** **** 723 **** *** 724 *** *** 725 *** *** 726 ** **** 727 **** ** 728 ****

276

**** 512 **** 513 **** 514 **** 515 **** 516 **** 517 *** 518 **** 519 **** 520 *** 521 ** 522 ** 523 ** 524 *** 525 *** 526 ** 527 **** 528 *** 529 *** 530 **** 531 **** 532 **** 533 **** 534 **** 535 **** 536 **** 537 **** 538 **** 539 **** 541 **** 542 *** 543 **** 544 *** 545 **** 546 **** 547 **** 548 **** 729 *** **** 730 **** ** 731 **** **** 732 *** **** 733 **** **** 734 **** **** 735 **** **** 736 **** **** 737 **** **** 738 **** *** 739 **** **** 740 *** *** 741 **** *** 742 *** ** 743 **** **** 744 *** **** 745 **** *** 746 **** **** 747 **** *** 748 **** **** 749 **** *** 750 **** **** 751 **** *** 752 **** **** 753 **** **** 754 **** *** 755 **** **** 756 **** *** 757 *** *** 759 *** **** 760 **** *** 761 **** **** 762 **** **** 763 **** **** 764 * **** 765 **

277

**** 549 **** 550 **** 551 **** 552 * 553 **** 554 **** 555 **** 556 **** 561 **** 563 **** 565 **** 566 **** 567 **** 568 **** 569 **** 570 **** 571 **** 572 *** 573 **** 576 *** 577 ** 578 ** 579 **** 580 **** 581 ** 582 *** 583 ** 584 ** 585 **** 586 ** 587 **** 588 ** 589 **** 590 **** 591 **** 592 **** 766 **** **** 767 **** **** 768 **** *** 769 *** **** 770 *** **** 771 **** ** 772 **** ** 773 **** **** 774 **** **** 777 ** *** 778 *** **** 779 **** *** 780 **** **** 781 **** **** 782 **** ** 783 **** ** 784 *** ** 785 **** ** 786 *** **** 787 **** **** 788 **** **** 789 **** *** 790 **** *** 791 **** *** 792 *** **** 793 **** **** 794 **** **** 795 **** **** 796 **** **** 797 * **** 798 **** **** 799 **** *** 800 **** ** 801 *** ** 802 * *** 803 ****

278

337 **** 593

338 **** 594

339 **** 595

340 **** 596

341 *** 597

342 **** 598

343 **** 599

344 *** 600

346 **** 601

349 ** 602

350 **** 603

351 **** 604

352 **** 605

354 *** 606

355 *** 607

356 *** 608

357 *** 609

358 ** 610

359 ** 612

366 **** 613

367 * 614

368 *** 615

369 ** 616

370 *** 617

371 *** 618

372 **** 619

373 **** 620

374 **** 621

375 **** 622

376 *** 623

377 ** 624

378 **

Para compuestos de fórmula (I) o una forma de los m

27 **** 804 ****

*** 805 ***

**** 806 ****

**** 807 ****

*** 808 ****

*** 809 ****

**** 810 ****

** 811 ***

*** 812 ****

**** 813 ****

*** 814 ****

**** 815 ****

*** 816 ****

** 817 ****

**** 818 ***

** 819 ****

**** 820 ****

**** 821 ****

**** 822 ***

**** 824 *

**** 825 **

**** 826 ^{* *}

^{* * * *} 827 ***

^{* * * *} 828 ^{* * * *}

^{* * * *} 829 **

*** 830 ***

** 831 **

**** 832 ***

** 833 **

**** 834 ****

**** 835 ****

10-113, 126, 127, 139, 140, 142-154, 157-160, 164

507, 512-514, 521-526, 566-569, 573-575, 579-581,

, 791, 796, 823-826 y 829-834 son compuestos de

descritos en el presente documento, la tabla 10 proporciona el máximo aumento de veces (Veces) d concentración de 7 puntos generados para cada compue 7. Un aumento de veces máximo de <1,2 se indica me <1,35 se indica mediante dos asteriscos (**), un aume asteriscos (***), un aumento de veces entre >1,5 y <1,65 veces >1,65 se indica mediante cinco asteriscos (*****).

Tabla 10

Comp Veces Comp

1 ** 280

2 ** 281

3 *** 282

4 * 283

5 * 284

6 **** 285

7 *** 286

8 **** 287

9 *** 288

10 ** 289

11 *** 290

12 *** 291

13 ** 292

14 *** 293

15 *** 294

16 * 295

17 * 296

18 **** 297

19 ** 298

20 **** 299

21 * 300

22 *** 301

23 *** 302

24 *** 303

25 * 304

26 ** 305

27 * 306

28 ** 307

29 *** 308

30 **** 309

roteína Smn que se obtuvo a partir de los datos de de ensayo según el procedimiento del ejemplo biológico nte un asterisco (*), un aumento de veces entre >1,2 y de veces entre >1,35 y <1,5 se indica mediante tres indica mediante cuatro asteriscos (****) y un aumento de

Veces Comp Veces

* 558 **

** 559 *

** 560 *

**** 561 ****

**** 562 **

***** 563 *****

**** 564 *

***** 565 ****

***** 566 *****

**** 567 ****

***** 568 *****

***** 569 *****

**** 570 ****

***** 571 ****

*** 572 ****

**** 573 ****

***** 574 **

***** 575 ***

*** 576 *****

***** 577 *****

***** 578 *****

* 579 *****

***** 580 *****

**** 581 *****

***** 582 *****

***** 583 *****

***** 584 *****

**** 585 *****

***** 586 *****

**** 587 ****

* 310 * 311 * 312 ** 313 * 314 * 315 * 316 * 317 * 318 * 319 *** 320 * 321 *** 322 * 323 ** 324 *** 325 *** 326 * 327 * 328 ** 329 ** 330 * 331 * 332 * 333 * 334 * 335 * 336 * 337 * 338 * 339 **** 340 ***** 341 ** 342 ** 343 ** 344 *** 345

*** 588 ***** ** 589 **** **** 590 **** * 591 **** **** 592 ***** *** 593 ***** ***** 594 **** **** 595 **** ***** 596 **** **** 597 **** **** 598 ***** *** 599 ***** **** 600 **** *** 601 **** *** 602 **** *** 603 ***** *** 604 ***** **** 605 ***** *** 606 **** **** 607 ***** ** 608 **** ***** 609 ***** * 610 ***** **** 611 *** ***** 612 ***** ***** 613 ***** ***** 614 ***** ***** 615 **** ***** 616 ***** ***** 617 ***** ***** 618 ***** ***** 619 ***** ***** 620 *** ***** 621 ***** ***** 622 **** *** 623 *****

281

*** 346 ** 347 **** 348 * 349 **** 350 *** 351 ** 352 ***** 353 ***** 354 ** 355 ** 356 * 357 **** 358 * 359 ** 360 ***** 361 * 362 ***** 363 *** 364 **** 365 **** 366 ** 367 *** 368 *** 369 ** 370 ** 371 ** 372 *** 373 **** 374 **** 375 ** 376 *** 377 **** 378 ***** 379 *** 380 ***** 381

**** 624 ***** *** 625 ** ** 626 ***** *** 627 **** ***** 628 **** ***** 629 ***** **** 630 ***** ** 631 ***** **** 632 ***** **** 633 ***** **** 634 ***** **** 635 ***** *** 636 ***** *** 637 ***** * 638 ***** *** 639 ***** *** 640 **** ** 641 ***** * 642 ***** *** 643 ***** **** 644 ***** *** 645 ***** **** 646 ***** *** 647 ***** ***** 648 ***** **** 649 ***** ***** 650 ***** **** 651 ***** ***** 652 ***** **** 653 ***** *** 654 ***** **** 655 **** **** 656 **** *** 657 ***** **** 658 ***** *** 659 *****

282

*** 382 *** 383 **** 384 **** 385 ** 386 *** 387 **** 388 *** 389 *** 390 *** 391 *** 392 *** 393 **** 394 *** 395 **** 396 ***** 397 ***** 398 ***** 399 ***** 400 *** 401 * 402 ** 403 *** 404 ** 405 *** 406 *** 407 *** 408 *** 409 *** 410 ***** 411 **** 412 ***** 413 **** 414 ***** 415 ***** 416 ***** 417

**** 660 **** ** 661 ***** ***** 662 ***** ***** 663 ***** * 664 ***** ** 665 ***** *** 666 ***** ** 667 ***** * 668 ***** * 669 ***** *** 670 ***** *** 671 ***** ** 672 ***** ** 673 **** **** 674 ***** ***** 675 ***** ***** 676 ***** **** 677 ***** **** 678 ***** ***** 679 ***** **** 680 ***** **** 681 ***** **** 682 ***** **** 683 ***** *** 684 ***** *** 685 **** ** 686 ***** ***** 687 **** ***** 688 *** *** 689 **** ***** 690 **** **** 691 ***** ***** 692 ***** *** 693 **** *** 694 ***** **** 695 *****

283

*** 418 *** 419 ***** 420 *** 421 ***** 422 **** 423 * 424 * 425 * 426 *** 427 ** 428 **** 429 *** 430 ***** 431 ** 432 * 433 ** 434 *** 435 ** 436 * 437 *** 438 *** 439 *** 440 **** 441 *** 442 **** 443 ** 444 ** 445 *** 446 * 447 **** 448 ***** 449 ***** 450 ***** 451 ** 452 ** 453

*** 696 ***** ** 697 ***** **** 698 ***** *** 699 ***** *** 700 ***** **** 701 ***** ***** 702 ***** ***** 703 ***** ***** 704 **** *** 705 ***** *** 706 ***** **** 707 ***** **** 708 ***** ***** 709 ***** ***** 710 ***** *** 711 ***** ** 712 ***** *** 713 ***** ** 714 ***** **** 715 ***** ***** 716 ***** *** 717 ***** **** 718 **** ***** 719 **** ***** 720 ***** ***** 721 ***** *** 722 ***** *** 723 ***** *** 724 ***** * 725 ***** ***** 726 **** **** 727 ***** ** 728 ***** ***** 729 ***** ***** 730 ***** ***** 731 *****

284

Claims

Resultados. Como se ve en la figura 11, nivel de Smn normalizado respecto a la proteína total aumentó en tejidos cerebral, de médula espinal y muscular de ratones con alelo C/C con AME adultos tratados a 100 mg/kg BID durante 10 días con el compuesto 6 (figura 11a) o tratados a 10 mg/kg BID durante 10 días con el compuesto 170 (figura 11b) con respecto al grupo de vehículo.Ejemplo 12Proteína Smn en tejidos de ratones con AME A7 neonatosEl ensayo para proteína Smn en tejidos de ratones con AME neonatos se usó para determinar si el tratamiento con un compuesto de ensayo aumenta los niveles de proteína Smn producida a partir del gen SMN2.MaterialesMaterial FuenteTejidos de ratones The Jackson Laboratory, N.° de cepa: 005025 (FVB.Cgcon AME A7 Tg(SMN2*delta7)4299Ahmb Tg(SMN2)89Ahmb Smn1tm1Msd/J)Protocolo. A ratones con genes inactivados (knockout) homocigóticos A7 con AME se les administran dosis una vez al día (QD) por vía intraperitoneal (IP) con un compuesto de ensayo o vehículo (DMSO al 100%) desde el día postnatal (p Nd ) 3 hasta PND 9. Se recogen tejidos para el análisis de los niveles de proteínas según el ejemplo 10.Resultados. Como se ve en la figura 12, el nivel de Smn normalizado respecto a proteína total se incrementó de forma dependiente de la dosis en tejidos de cerebro, médula espinal, músculo y piel ratones con genes inactivados, homocigóticos A7 con AME neonatos tratados con el compuesto 6 (figuras 12a, 12b, 12c y 12d, respectivamente) y en el cerebro, la médula espinal y el músculo de ratones con genes inactivados, homocigóticos A7 con AME neonatos tratados con el compuesto 170 (figuras 12e, 12f y 12g respectivamente).Ejemplo 13Peso corporal de ratones con AME A7 neonatosEl cambio en peso corporal de ratones con AME neonatos se usa para determinar si el tratamiento con un compuesto de ensayo mejora el peso corporal.MaterialesMaterial FuenteTejidos de ratones The Jackson Laboratory, N.° de cepa: 005025 (FVB.Cgcon AME AExón7 Tg(SMN2*delta7)4299Ahmb Tg(SMN2)89Ahmb Smn1tm1Msd/J)Protocolo. A ratones con genes inactivados, homocigóticos A7 con AME se les administran dosis por vía intraperitoneal (IP) de compuesto de ensayo o vehículo (DMSO al 100 %) QD desde PND 3 hasta que el régimen de dosis se cambia a una dosis oral BID en hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% (HPMC) con Tween-80 al 0,1 % a una dosis 3,16 veces mayor que la dosis usada para IP. Los pesos corporales de ratones A7 con AME tratados con compuesto de ensayo o vehículo y ratones heterocigóticos de la misma edad se registran cada día.Resultados. Como se ve en la figura 13, el peso corporal de ratones con genes inactivados, homocigóticos A7 con AME neonatos tratados con el compuesto 6, a los que se administraron dosis IP QD desde PND 3 hasta PND 30, a continuación por vía oral BID desde PND 31 hasta el final del estudio (figura 13a) y el compuesto 170, a los que se administraron dosis IP QD desde PND 3 hasta PND 23, a continuación por vía oral BID desde PND 24 hasta el final del estudio (figura 13b), mejoró en comparación con ratones tratados con vehículo.Ejemplo 14Reflejo de enderezamiento en ratones con AME A7 neonatosEl cambio funcional en el reflejo de enderezamiento de ratones con AME neonatos se usa para determinar si el tratamiento con un compuesto de ensayo mejora el reflejo de enderezamiento.Materiales Material FuenteTejidos de ratones The Jackson Laboratory, N.° de cepa: 005025 (FVB.Cgcon AME AExón7 Tg(SMN2*delta7)4299Ahmb Tg(SMN2)89Ahmb Smn1tm1Msd/J)Protocolo. A ratones con genes inactivados, homocigóticos A7 con AME se les administran dosis por vía intraperitoneal (IP) de compuesto de ensayo o vehículo (DMSO al 100 %) QD desde PND 3 hasta que el régimen de dosis se cambia a una dosis oral BID en hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% (HPMC) con Tween-80 al 0,1 % a una dosis 3,16 veces mayor que la dosis usada para IP. El tiempo del reflejo de enderezamiento se mide como el tiempo que tarda el ratón en colocarse sobre las patas después de haber estado tumbado sobre su lomo. El reflejo de enderezamiento se mide cinco veces para cada ratón (dejando un tiempo máximo de 30 s para cada intento) con 5 minutos entre cada medición. El tiempo del reflejo de enderezamiento para ratones con genes inactivados, homocigóticos A7 con AME tratados con compuesto de ensayo o vehículo y ratones heterocigóticos de la misma edad se mide en PND 10, 14 y 18 y se representa gráficamente.Resultados. Como se ve en la figura 14, el reflejo de enderezamiento de ratones con genes inactivados, homocigóticos A7 con AME neonatos tratados con el compuesto 6 (figura 14a) y el compuesto 170 (figura 14b) a los que se administraron dosis IP QD desde PND 3 mejoró en comparación con ratones tratados con vehículo. El tiempo de enderezamiento de los ratones con genes inactivados, homocigóticos A7 con AME neonatos tratados con el compuesto fue similar al de los ratones heterocigóticos de la misma edad el PND 18.Ejemplo 15Supervivencia de ratones con AME A7 neonatosEl cambio en el número de ratones supervivientes a lo largo del tiempo se usa para determinar si el tratamiento con un compuesto de ensayo mejora la supervivencia.MaterialesMaterial FuenteTejidos de ratones The Jackson Laboratory, N.° de cepa: 005025 (FVB.Cgcon AME A7 Tg(SMN2*delta7)4299Ahmb Tg(SMN2)89Ahmb Smn1tm1Msd/J)Protocolo. A ratones con genes inactivados, homocigóticos A7 con AME se les administran dosis por vía intraperitoneal (IP) de compuesto de ensayo o vehículo (DMSO al 100 %) QD desde PND 3 hasta que el régimen de dosis se cambia a una dosis oral BID en hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% (HPMC) con Tween-80 al 0,1 % a una dosis 3,16 veces mayor que la dosis usada para IP y más tarde se cambia a una dosis oral QD en hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5 % (HPMC) con Tween-80 al 0,1 % a una dosis 6,32 veces mayor que la dosis usada para IP. El número de ratones supervivientes en cada grupo se registra cada día y se representa gráficamente como un porcentaje del número total de ratones. Se recogen tejidos de ratones A7 con AME y heterocigóticos de la misma edad para la medición de los niveles de proteína Smn y se procesan como se detalla en el ejemplo 10. Los niveles de proteína Smn normalizada respecto a proteína total medidos en los tejidos se representan gráficamente como un porcentaje de los niveles en los tejidos de ratones heterocigóticos de la misma edad, con el nivel de Smn en ratones heterocigóticos ajustado al 100 por ciento. El nivel de proteína Smn en el tejido de ratones tratados con compuesto de ensayo con respecto al nivel en tejido de ratones heterocigóticos se indica como un valor porcentual por encima de cada barra en el gráfico.Resultados. Como se ve en la figura 15, la supervivencia de ratones con genes inactivados, homocigóticos A7 con AME neonatos tratados con el compuesto 6 (figura 15a), a los que se administraron dosis IP QD desde PND 3 hasta PND 30, a continuación por vía oral BID desde PND 31 hasta el final del estudio, y el compuesto 170 (figura 15b), a los que se administraron dosis IP QD desde PND 3 hasta PND 23, a continuación por vía oral BID desde PND 24 hasta el final del estudio, mejoró en comparación con ratones tratados con vehículo. Como se ve en la figura 16, los niveles de procedimiento Smn en tejidos cerebral, de médula espinal y muscular de ratones con genes inactivados, homocigóticos A7 con AME después del tratamiento con el compuesto 6 administrado en dosis IP de 10 mg/kg QD desde PND 3 hasta PND 30, a continuación por vía oral 30 mg/kg BID desde PND 31 hasta PND 156 (figura 16a) y el compuesto 170 administrado a dosis IP de 3 mg/kg QD desde PND 3 hasta PND 23, a continuación por vía oral 10 mg/kg BID desde PND 24 hasta PND 88, por vía oral 20 mg/kg QD desde PND 89 hasta PND185 (figura 16b) se midieron y se representaron gráficamente con respecto a ratones tratados con vehículo y heterocigóticos de la misma edad.Ejemplo 16 Ensayo de corte y empalme por RT-PCR semicuantitativa de punto final de ARNm de minigén SMNIhumano de en células cultivadasEl ensayo de RT-PCR se usa para visualizar y cuantificar los niveles del ARNm del minigén SMN1 humano de longitud completa y A7 en células primarias y líneas celulares que expresan la construcción del minigén SMN1 humano tratada con un compuesto de ensayo.MaterialesMaterial FuenteCélulas HEK293H ATCC, N.° de catálogo: CRL-1573Tampón de lisis de células a Ct Life Technologies, Inc. (anteriormente Applied Biosystems) N.° de catálogo: 4399002Reactivo de transfección lipídica FuGENE-6 Roche Applied Science, N.° de catálogo: 11814443001DMEM Life Technologies, Inc. (anteriormente Invitrogen) N.° de catálogo: 11960-044Placas de fondo plano de 96 pocillos Becton Dickinson N.° de catálogo: 353072 Supermezcla de ADN polimerasa Taq HiFi Life Technologies, Inc. (anteriormente Platinum Invitrogen) N.° de catálogo: 11304-016Kit enzimático iScript RT BioRad N.° de catálogo: 170-8890Doble comb de 48 pocillos de geles E de Life Technologies, Inc. (anteriormente bromuro de etidio al 2 % en agarosa Invitrogen) N.° de catálogo: G8008-02Sistema de documentación de geles Sistema de imagenología UVP Gel Doc It 310Construcción del minigén SMN1Preparación de las construcciones del minigénUsando el procedimiento para la preparación de la construcción del minigén SMN2 descrito en el ejemplo biológico 1, la versión SMN1 del minigén se genera sustituyendo el sexto nucleótido del exón 7 (un residuo de timina) de la construcción del minigén SMN2-A por citosina usando mutagénesis dirigida. De este modo, similar a la construcción del minigén SMN2-A, la construcción del minigén SMN1 tiene un único residuo de adenina insertado después del residuo nucleico 48 del exón 7. La construcción del minigén SMN1 se denomina SMN1-A.Protocolo. Células HEK293H (10.000 células/pocillo/199 |il) se transfectaron, usando reactivo FuGENE-6, en una placa de 96 pocillos con 15 ng del plásmido indicador del minigén SMN1 por pocillo. Las células se incubaron durante 24 horas después de la transfección. Los compuestos de ensayo se diluyeron sucesivamente 3,16 veces en DMSO al 100 % para generar una curva de concentración de 7 puntos. Una solución del compuesto de ensayo (1 |il, 200x en DMSO) se añadió a cada pocillo de ensayo. Se añadió 1 |il de DMSO a cada pocillo de control. La placa se incubó durante 7 horas en una incubadora de cultivo celular (37 °C, CO2 al 5 %, 100 % de humedad relativa). Las células se lisaron a continuación en tampón de lisis de células a Ct y los lisatos se almacenaron a -80 °C.Dos ARNm cortados y empalmados de SMN se generan a partir del minigén SMN1. El término «minigén SMN1 LC» se refiere al primer producto cortado y empalmado que contiene el exón 7, correspondiente al ARNm de SMN1 de longitud completa. El término «minigén SMN1 A7» se refiere al segundo producto que carece del exón 7.Los ARNm del minigén de SMN LC y A7 se amplifican usando los cebadores en la tabla 11. El cebador de SMN directo C (SEQ ID NO: 11) hibrida con una secuencia de nucleótidos en el exón 6 (nucleótido 43 a nucleótido 63), el cebador de SMN inverso A (SEQ ID NO: 2) hibrida con una secuencia de nucleótidos en la secuencia codificante de luciferasa de luciérnaga. La combinación de estos dos oligonucleótidos detecta solamente minigenes SMN1 o SMN2 (RT-PCR) y no detectará genes SMN1 o SMN2 endógenos. Dado que las células HEK293H usadas en el ejemplo 16 se transfectaron con solamente el minigén SMN1 humano, RT-PCR puede visualizar y cuantificar solamente ARNm del minigén SMN1 de longitud completa y el minigén SMN1 A7.Tabla 11 Cebador Secuencia Fuente SMN directo C SEQ ID NO:11:GATGCTGATGCTTTGGGAAGT PTC1SMN inverso A SEQ ID NO:2:CGCTTCACATTCCAGATCTGTC PTC11 Cebadores diseñados por PTC Therapeutics, Inc.Para sintetizar ADNc, 5 |il de lisato, 4 |il de 5x mezcla de reacción iScript, 1 |il de transcriptasa inversa y 10 |il de agua se combinan y se incuban 5 min a 25 °C seguidos por 30 min a 42 °C, seguidos por 5 min a 85 °C. La solución de ADNc se almacena a -20 °C.Para realizar PCR de punto final, 5 |il de ADNc, 0,2 |il de cebador directo 100 |iM, 0,2 |il de cebador inverso 100 |iM, y 22,5 |il de supermezcla de polimerasa se combinan en una placa de PRC semicerrada lateralmente de 96 pocillos. La PCR se lleva a cabo a las siguientes temperaturas durante el tiempo indicado: etapa 1: 94 °C (2 min), etapa 2: 94 °C (30 s), etapa 3: 55 °C (30 s), etapa 4: 68 °C (1 min), a continuación repetir las etapas 2 a 4 durante un total de 33 ciclos, a continuación mantener a 4 °C.10 |il de cada muestra de PCR se separan electroforéticamente en un E-gel de agarosa al 2 % durante 14 minutos, se tiñen con reactivos de tinción de ADNbc (p. ej., bromuro de etidio) y se visualizan usando un dispositivo de formación de imágenes a partir de gel.Resultados. Como se ve en la figura 17, las células tratadas con concentraciones crecientes del compuesto 6 (figura 17a) y el compuesto 170 (figura 17b) contienen progresivamente más ARNm del minigén SMN1 LC y menos ARNm del minigén SMN1 A7, lo que indica una corrección del corte y empalme alternativo de SMN1. LISTA DE SECUENCIAS<110>PTC THERAPEUTICS, INC.<120>COMPUESTOS PARA TRATAR ATROFIA MUSCULAR ESPINAL <130>103603PCEP<140>PCT/US2013/025292<141>08-02-2013<150>61/597.523<151>10-02-2012<160>21<170>FastSEQ para Windows Versión 4.0<210>1<211>19<212>ADN<213>Secuencia artificial<220><223>Cebador directo de SMN A<400>1gaaggaaggt gctcacatt 19<210>2<211>22<212>ADN<213>Secuencia artificial<220><223>Cebador inverso de SMN A<400>2tctttatgtt tttggcgtct tc 22<210>3<211>26<212>ADN<213>Secuencia artificial<220><223>Sonda directa de SMN A<400>3aaggagaaat gctggcatag agcagc 26<210>4<211>21<212>ADN<213>Secuencia artificial<220><223>Sonda directa de Hgapdh<400>4cgcctggtca ccagggctgc t 21<210>5<211>21<212>ADN<213>Secuencia artificial <220><223>Cebador directo de hGAPDH <400>5caacggattt ggtcgtattg g 21<210>6<211>25<212>ADN<213>Secuencia artificial<220><223>Cebador inverso de hGAPDH <400>6tgatggcaac aatatccact ttacc 25 <210>7<211>27<212>ADN<213>Secuencia artificial<220><223>cebador directo LC de SMN B <400>7gctcacattc cttaaattaa ggagaaa 27 <210>8<211>28<212>ADN<213>Secuencia artificial<220><223>Cebador directo delta-7 de SMN B <400>8tggctatcat actggctatt atatggaa 28 <210>9<211>24<212>ADN<213>Secuencia artificial<220><223>Cebador inverso de SMN B <400>9tccagatctg tctgatcgtt tctt 24 <210>10<211>30<212>ADN<213>Secuencia artificial<220><223>Sonda directa de SMN B<400>10ctggcataga gcagcactaa atgacaccac 30 <210>11<211>21<212>ADN<213>Secuencia artificial <220><223>SMN directo C<400>11gatgctgatg ctttgggaag t 21<210>12<211>22<212>ADN<213>Secuencia artificial<220><223>SMN inverso C<400>12cgcttcacat tccagatctg tc 22<210>13<211>25<212>ADN<213>Secuencia artificial<220><223>SMN directo D<400>13atatgtccag attctcttga tgatg 25<210>14<211>11<212>ADN<213>Secuencia artificial<220><223>extremo 5 prima del exón 6 del gen SMN2 <400>14ataattcccc c 11<210>15<211>6<212>ADN<213>Secuencia artificial<220><223>residuo de ácido nucleico 23 del exón 8 del gen SMN2 <400>15cagcac 6<210>16<211>28<212>ADN<213>Secuencia artificial<220><223>cebador directo de PCR<400>16cgcggatcca taattccccc accacctc 28<210>17<211>28<212>ADN<213>Secuencia artificial <220><223>cebador inverso de PCR<400>17cgcggatccg tgctgctcta tgccagca 28<210>18<211>6<212>ADN<213>Secuencia artificial<220><223>secuencia de reconocimiento de endonucleasa de restricción BamHI <400>18ggatcc 6<210>19<211>70<212>ADN<213>Secuencia artificial<220><223>UTR 5-prima DEG<210>20<211>120<212>ADN<213>Secuencia artificial<220><223>UTR 3-prima DEG<400>20atcgaaagta caggactagc cttcctagca accgcgggct gggagtctga gacatcactc 60 aagatatatg ctcggtaacg tatgctctag ccatctaact attccctatg tcttataggg 120 <210>21<211>8266<212>ADN<213>Secuencia artificial<220><223>Secuencia de ADN del minigén SMN2-A<40021tagcttctta cccgtactcc accgttggca gcacgatcgc acgtcccacg tgaaccattg 60 g taaaccc tg atgggatcca ta a ttc c c c c accacctccc a ta tg tcc ag a t tc tc t tg a 120 tg a tg c tg a t gc tttgggaa g ta tg t t a a t t tc a tg g ta c atgag tggc t 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t t c t t t c a c t t a g c a tg c ta tt t tc a a g a t tc 2820 a tcca tgc tg tagaa tgcac cag tactgca t t c c t t c t t a t tg c tg a a ta t t c t g t t g t t 2880 tg g t ta t a tc a c a t t t t a t c c a ttc a tc a g ttc a tg g aca t t t a g g t tg t t t t t a t t t t t 2940 gggc ta taa t g a a ta a tg tt gc tatgaaca t t c g t t tg tg t t c t t t t t g t t t t t t t g g t t 3000 t t t t g g g t t t t t t t t g t t t t g t t t t t g t t t ttg agacag t c t tg c tc tg t c tcc taag c t 3060 ggagtgcagt g gca tg a tc t tg g c tta c tg caagctctgc c tcccggg tt cacaccattc 3120 tc c tg cc tca gcccgacaag tagctgggac tacaggcgtg tgccacca tg cacggctaat 3180 t t t t t g t a t t t t ta g ta g a g a tg g g g tttc accg tg ttag ccaggatggt c tcga tc tcc 3240 tg acc tcg tg a tc tg cc tgc ctaggcctcc caaagtgctg ggattacagg cgtgagccac 3300 tgcacctggc c t ta a g tg t t t t t a a t a c g t c a ttg c c t ta agctaacaa t t c t t a a c c t t 3360 tg t tc ta c tg aagccacgtg g ttg ag a tag g c tc tgag tc t a g c t t t 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tc 4080 tcaaaaaaaa aaaaataagg ta taagcggg ctcaggaaca tc a ttg g aca tac tgaaaga 4140 agaaaaatca gctgggcgca gtggctcacg ccggtaatcc c a ac ac tttg ggaggccaag 4200 gcaggcgaat cacctgaagt cgggagttcc agatcagcct gaccaacatg gagaaaccct 4260 g tc tc ta c ta aaaatacaaa actagccggg catggtggcg c a tg cc tg ta a tcccagc ta 4320 cttgggaggc tgaggcagga g a a ttg c ttg aaccgagaag gcggaggttg cggtgagcca 4380 agattgcacc a ttg c ac tc c agcctgggca acaagagcga a ac tccg tc t caaaaaaaaa 4440 aggaagaaaa a t a t t t t t t t a a a t ta a t ta g t t t a t t t a t t t t t t a a g a t g g ag tt ttg c 4500 cc tg tcaccc aggctggggt gcaatggtgc aa tc tcgg c t cactgcaacc tc cgcc tcc t 4560 ggg ttcaag t g a t tc tc c tg cc tc ag c ttc ccgagtagct g tg a tta cag ccata tgcca 4620 ccacgcccag c c a g t t t tg t g t t t t g t t t t g t t t t t t g t t t t t t t t t t t t gagagggtgt 4680 c t tg c tc tg t cccccaagct ggagtgcagc ggcgcgatct tg gc tcac tg caagctctgc 4740 c tcccagg tt cacacca ttc tc t tg c c tc a gcctcccgag tagctgggac tacaggtgcc 4800 cgccaccaca cccggctaat t t t t t t g t g t t t t t a g ta g a g a tg gg g ttt c a c tg tg tta 4860 gccaggatgg tc tc g a tc tc c tg a c c t t t t gatccacccg cc tcagcc tc cccaagtgct 4920 ggga tta tag gcgtgagcca ctgtgcccgg c c ta g tc t tg t a t t t t t a g t agagtcggga 4980 t t t c t c c a tg ttgg tcaggc tg t tc tc c a a atccgacc tc aggtgatccg cccgccttgg 5040 cctccaaaag tgcaaggcaa ggcattacag gcatgagcca ctgtgaccgg c a a tg t t t t t 5100 a a a t t t t t t a c a t t t a a a t t t t a t t t t t t a gagaccaggt c tc a c tc ta t tgc tcaggct 5160 ggagtgcaag ggcacattca cagctcactg cagccttgac ctccagggct caagcagtcc 5220 tc tc a c c tc a g tttc ccg ag tagctgggac ta cag tg a ta a tgccactgc acctggc taa 5280 t t t t t a t t t t t a t t t a t t t a t t t t t t t t t g agacagagtc t t g c tc tg tc acccaggctg 5340 gagtgcagtg g tg ta a a tc t cagctcactg cagcctccgc c tc c tg g g tt c a ag tg a ttc 5400 tc c tg cc tc a acctcccaag tagctggga t tagaggtccc caccaccatg cc tggc taa t 5460 t t t t t g t a c t t tc ag tag aa a cgg gg tttt g cca tg ttgg ccaggctg tt c tcgaactcc 5520 tgagctcagg tg a tc c aa c t g tc tcggcct cccaaagtgc tg gg a ttaca ggcgtgagcc 5580 ac tg tg cc ta gcctgagcca ccacgccggc c t a a t t t t t a a a t t t t t t g t agagacaggg 5640 tc t c a t t a t g ttgcccaggg tgg tg tcaag c tccag g tc t caag tgatcc ccctacctcc 5700 gcctcccaaa g ttg tg g g a t tg taggca tg agccactgca agaaaacctt aactgcagcc 5760 t a a ta a t tg t t t t c t t t g g g a t a a c t t t t a a a g ta c a tta aaagac ta tc a a c t ta a t t t 5820 c tg a tc a ta t t t t g t t g a a t aaaa taag ta a a a tg tc t tg tgaaacaaaa t g c t t t t t a a 5880 c a tc c a ta ta a ag c ta tc ta ta ta ta g c ta t c t a t a t c t a t a ta g c ta t t t t t t t t a a c t 5940 t c c t t t a t t t tc c tta c ag g g tt t ta g a c a aaatcaaaaa gaaggaaggt g c tc a c a ttc 6000 c t ta a a ta ta aggagtaagt c tgccagcat ta tg a aag tg a a tc t t a c t t t tg ta a a a c t 6060 t t a t g g t t t g tggaaaacaa a t g t t t t t g a a c a 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a a a ta c g a tt t a t c t a a t t t acacgaaatt gcttc tgggg gcgcacctct 7440 ttcgaaagaa gtcggggaag cggttgcaaa acg c ttcc a t cttccaggga tacgacaagg 7500 a ta tg gg c tc ac tgagac ta c a tcag c ta t tc tg a t ta c a cccgaggggg a tga taaacc 7560 gggcgcggtc g g ta aag ttg t t c c a t t t t t tgaagcgaag g ttg tg g a tc tggataccgg 7620 gaaaacgctg g gcg ttaa tc agagaggcga a t t a tg tg tc agaggaccta t g a t t a tg tc 7680 c g g tta tg ta aacaatccgg aagcgaccaa c g c c t tg a tt gacaaggatg gatggc taca 7740 ttc tg gagac a ta g c tta c t gggacgaaga cgaacac ttc t t c a ta g t tg accgc ttgaa 7800 g t c t t t a a t t aaatacaaag g a ta tcag g t ggcccccgct g aa ttgg aa t c g a ta t tg t t 7860 acaacacccc a a c a tc ttc g acgcgggcgt ggcagg tc tt cccgacgatg acgccggtga 7920 ac ttcccgcc g c c g ttg ttg t t t tg g a g c a cggaaagacg atgacggaaa aagagatcgt 7980 g ga ttacg tc gccagtcaag taacaaccgc gaaaaag ttg cgcggaggag t t g t g t t t g t 8040 ggacgaagta ccgaaaggtc ttaccggaaa actcgacgca agaaaaatca gagagatcct 8100 cataaaggcc aagaagggcg gaaagtccaa attgcgcggc cgctaaa tcg aaagtacagg 8160 ac tag cc ttc ctagcaaccg cgggctggga g tctgagaca tcac tcaaga ta ta tg c tc g 8220 g taacg ta tg c tc tag cca t c ta a c ta t tc c c ta tg tc t t ataggg 8266300 REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (IIa1):

o un ácido libre, base libre, sal, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo, en donde:

Ri es heterociclilo;

en donde, heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes R3 y opcionalmente, por un sustituyente R4 adicional; o,

en donde, heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R3;

R2 es heteroarilo;

en donde, heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes R6 y opcionalmente, por un sustituyente R7 adicional;

Ra se selecciona, en cada caso, independientemente entre hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-8;

Rbes hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-8 o alcoxi Ci-8;

Rc es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-8;

R3 se selecciona, en cada caso, independientemente entre ciano, halógeno, hidroxi, oxo, alquilo C1-8, halo-alquilo C1-8, alquil C1-8-carbonilo, alcoxi C1-8, halo-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-carbonilo, amino, alquil C1-8-amino, (alquil C1-8)2-amino, amino-alquilo C1-8, alquil C1-8-amino-alquilo C1-8, (alquil C1-8)2-amino-alquilo C1-8, aminoalquil C1-8-amino, alquil C1-8-amino-alquil C1-8-amino, (alquil C1-8-amino-alquil C1-8)2-amino, (alquil C1-8)2-amino-alquil C1-8-amino, [(alquil C1-8)2-amino-alquil C1-8]2-amino, (alquil C1-8-amino-alquil C1-8)(alquil C1-8)amino, [(alquil C1-8)2-amino-alquil C1-8](alquil C1-8)amino, alcoxi C1-8-alquil C1-8-amino, (alcoxi C1-8-alquil C1-8)2-amino, (alcoxi C1-8-alquil C1-8)(alquil C^am ino, alquil C1-8-carbonil-amino, alcoxi C1-8-carbonil-amino, hidroxi-alquilo C1-8, hidroxi-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, hidroxi-alquil C1-8-amino, (hidroxi-alquil C1-8)2-amino o (hidroxi-alquil C1-8)(alquil C1-8)amino;

R4 es cicloalquilo C3-14, cicloalquil C3-14-alquilo C1-8, cicloalquil C3-14-amino, aril-alquilo C1-8, aril-alcoxi C1-8-carbonilo, aril-sulfoniloxi-alquilo C1-8, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-8; en donde, cada caso de cicloalquilo C3-14, arilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes R5;

R5 se selecciona, en cada caso, independientemente entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-8, halo-alquilo C1-8, alcoxi C1-8, halo-alcoxi C1-8, amino, alquil C^-amino, (alquil C1-8)2-amino o alquil C1-8-tio;

R6 se selecciona, en cada caso, independientemente entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halo-alquilo C1-8, hidroxi-alquilo C1-8, alcoxi C1-8, halo-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, amino, alquil C1-8-amino, (alquil C1-8)2-amino o alquil C1-8-tio; y,

R7 es cicloalquilo C3-14, cicloalquil C3-14-oxi, arilo, heterociclilo o heteroarilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la forma de sal es un cloruro, bromhidrato, clorhidrato, diclorhidrato, acetato, trifluoroacetato o sal de ácido trifluoroacético.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 2-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-7-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

301

-(6-metoxipiridin-3-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(5-fluoropiridin-3-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(5-fluoropiridin-3-il)-7-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(5-doropiridin-3-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(5-doropiridin-3-il)-7-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(5-doro-6-metoxipiridin-3-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(1H-indol-6-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(1H-indol-5-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(1,4-diazepan-1-il)-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-7-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(3,4-dimetoxifenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(piperazin-1-il)-2-[2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(2-etilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona -[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(1,4-diazepan-1-il)-2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-7-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-7-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(2-metil-2H-indazol-5-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(2-metil-2H-indazol-5-il)-7-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(2-metil-1,3-benzoxazol-5-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

302

-(2-metil-1,3-benzoxazol-5-il)-7-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(1,4-diazepan-1-il)-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-7-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona -[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-7-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-[(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-7-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(1,4-diazepan-1-il)-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-7-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-[(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona -[(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(4,5-dimetoxipiridin-2-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(4-etilpiperazin-1-il)-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-7-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(6-metoxipiridin-2-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(piperazin-1-il)-2-(piridin-3-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-(5-metoxipiridin-3-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

303

7-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[(3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(1,4-diazepan-1-il)-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-7-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-etil-1,3-benzoxazol-6-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-etil-1,3-benzoxazol-6-il)-7-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-7-[(3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-7-(piperidin-4-iloxi)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

304

7-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4-fluoro-2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4-fluoro-2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-7-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-7-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4-fluoro-2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4-fluoro-2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-7-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-2-(4-fluoro-2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4-fluoro-2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(4-etilpiperazin-1-il)-2-(4-fluoro-2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4-fluoro-2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-7-(4-propilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluoro-2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4-fluoro-2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-7-(1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-(4-etilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(4-cidopropilpiperazin-1-il)-2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[(3R)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[(3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-(1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-(1-cidopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[1-(propan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-(1-cidobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[1-(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

305

2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-7-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[1-(2-hidroxietil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-7-[1-(propan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-(1-cidopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[(1S,4S)-2,5-diazabicido[2.2.1]hept-2-il]-2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]hept-2-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[(1S,4S)-5-etil-2,5-diazabicido[2.2.1]hept-2-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(4-cidopropilpiperazin-1-il)-2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-7-(piperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(piperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-7-(1-metilpiperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-2-(6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

306

7-[4-(dietilamino)piperidin-1-il]-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(1-metilpiperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-7-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[4-(dietilamino)piperidin-1-il]-2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-(piperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-(1-metilpiperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-(1-etilpiperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-9-metil-7-(4-metilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-9-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-9-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-7-(piperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(4-etilpiperazin-1-il)-2-(6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-2-(6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-(6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-(6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(1-propilpiperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[1-(2-hidroxietil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-2-(6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metilpiperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(1-etilpiperidin-4-il)-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(1,3-dimetilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-7-[1-(propan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-4H-pirazino[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-9-metil-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-9-metil-7-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-9-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-(1-cidopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-9-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(5,7-dimetilfuro[2,3-c]piridin-2-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

307

2-(5,7-dimetilfuro[2,3-c]piridin-2-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(5,7-dimetilfuro[2,3-c]piridin-2-il)-7-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(piperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-4H-pirimido[1,2-b]piridazin-4-ona

2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(4-etilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[(3R)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[(3S)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[(3R)-3-metil-4-(propan-2-il)piperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[(3S)-3-metil-4-(propan-2-il)piperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-(4-etilpiperazin-1-il)-9-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-9-metil-7-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-9-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[(3R)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il]-9-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-(octahidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(piperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(1-metilpiperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(1-etilpiperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-9-metil-7-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(5,7-dimetilfuro[2,3-c]piridin-2-il)-7-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-(5,7-dimetilfuro[2,3-c]piridin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(5,7-dimetilfuro[2,3-c]piridin-2-il)-7-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[(3R)-4-(2-hidroxietil)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a] pirimidin-4-ona 2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[(3S)-4-(2-metoxietil)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[(3S)-4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-3-metilpiperazin-1-il}-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[(3S)-4-cidopropil-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[(3S)-4-cidobutil-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(8-doro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[(3S)-4-(2-hidroxietil)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[(3S)-4-(2-metoxietil)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

308

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-9-metil-7-[4-(propilamino)piperidin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[4-(etilamino)piperidin-1-il]-9-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-{4-[bis(2-hidroxietil)amino]piperidin-1-il}-2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-9-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(5,7-dimetilfuro[2,3-c]piridin-2-il)-7-(4-etilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-(1-metiloctahidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(piperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(1-etilpiperidin-4-il)-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-7-(piperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(piperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-7-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[4-[(2-hidroxietil)amino]piperidin-1-il}-9-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-9-metil-7-[4-(metilamino)piperidin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-9-metil-7-[4-(propan-2-ilamino)piperidin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 7-(1-etilpiperidin-4-il)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(1-metilpiperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(1-etilpiperidin-4-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-(4-propilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(4-cidopropilpiperazin-1-il)-2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-(4-cidobutilpiperazin-1-il)-2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-(1-etiloctahidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[1-(2-hidroxietil)octahidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4-metoxi-6-metilpirazolo[1,5-alpirazin-2-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

2-(4-hidroxi-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7-[(3R)-4-etil-3-metilpiperazin-1-il]-2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[(3R)-3-metil-4-propilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 2-(4-etil-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-7-[(3R)-4-(2-hidroxietil)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

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