ES2680935T3 - Derivados de purina como agonistas del receptor CB2 - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en la que A es CH2, CH2CH2, CH2CO o está ausente; R1 es terc-butilo, terc-butilamino, 2,2-dimetilpropiloxi o halógeno; R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman pirrolidinilo, pirrolidinilo sustituido, tiazolidinilo, alquilpiperazinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.4]octilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo, azetidinilo, azetidinilo sustituido, 2,2-dioxo-2λ6-tia-6-azaespiro[3.3]heptilo o halo-5-azaespiro[2.4]heptilo, en la que pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, ciano, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi y haloalquilo y en la que azetidinilo sustituido es azetidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, alquilo y haloalquilo; y R4 es hidrógeno, fenilo, halofenilo, alquilfenilo, haloalquilfenilo, piridinilo, halopiridinilo, cicloalquilo, alquilo, alquiloxadiazolilo, oxolanilo, alquiltetrazolilo, alcoxi, alquilsulfonilfenilo, haloalquilo, alcoxifenilo, dioxotietanilo, cicloalquiltetrazolilo, haloalquil-1H-pirazolilo o cicloalquilalquiltetrazolilo; o a una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; siempre que 2-cloro-6-(1-pirrolidinil)-9H-purina; 2-cloro-9-(fenilmetil)-6-(1-pirrolidinil)-9H-purina; y 1-[2-cloro-9-(1-metiletil)-9H-purin-6-il]-3-pirrolidinol; se excluyan.
Description
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Derivados de purina como agonistas del receptor CB2
La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para el tratamiento y/o profilaxis en un mamífero, y, en particular, a compuestos que son agonistas preferentes del receptor cannabinoide 2.
La invención se refiere, en particular, a un compuesto de fórmula (I)
en la que
A es CH2, CH2CH2, CH2CO o está ausente;
R1 es ferc-butilo, ferc-butilamino, 2,2-dimetilpropiloxi o halógeno;
R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman pirrolidinilo, pirrolidinilo sustituido, tiazolidinilo, alquilpiperazinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.4]octilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo, azetidinilo, azetidinilo sustituido, 2,2- dioxo-2X6-tia-6-azaespiro[3.3]heptilo o halo-5-azaespiro[2.4]heptilo, en la que pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, ciano, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi y haloalquilo y en la que azetidinilo sustituido es azetidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, alquilo y haloalquilo; y
R4 es hidrógeno, fenilo, halofenilo, alquilfenilo, haloalquilfenilo, piridinilo, halopiridinilo, cicloalquilo, alquilo, alquiloxadiazolilo, oxolanilo, alquiltetrazolilo, alcoxi, alquilsulfonilfenilo, haloalquilo, alcoxifenilo, dioxotietanilo, cicloalquiltetrazolilo, haloalquil-IH-pirazolilo o cicloalquilalquiltetrazolilo;
o a una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo;
siempre que
2-cloro-6-(1-pirrolidinil)-9H-purina;
2-cloro-9-(fenilmetil)-6-(1-pirrolidinil)-9H-purina; y
1-[2-cloro-9-(1-metiletil)-9H-purin-6-il]-3-pirrolidinol; se excluyan.
El compuesto de fórmula (I) es particularmente útil en el tratamiento o profilaxis de, por ejemplo, dolor, ateroesclerosis, degeneración macular senil, retinopatía diabética, glaucoma, oclusión de la vena retiniana, retinopatía de la prematuridad, síndrome isquémico ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad inflamatoria intestinal, lesión por isquemia-reperfusión, insuficiencia hepática aguda, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatía crónica del aloinjerto, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, esclerodermia, lesión térmica, escozor, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepática o tumores, regulación de la masa ósea, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejía, accidente isquémico transitorio o uveítis.
El compuesto de fórmula (I) es, en particular, útil en el tratamiento o profilaxis de retinopatía diabética, oclusión de la vena retiniana o uveítis.
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Los receptores cannabinoides son una clase de receptores de membrana celular que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G. Actualmente existen dos subtipos conocidos, denominados receptor cannabinoide 1 (CB1) y receptor cannabinoide 2 (CB2). El receptor CB1 se expresa principalmente en el sistema nervioso central (es decir, complejo amigdalino, cerebelo, hipocampo) y en menor cantidad en la periferia. CB2, que se codifica por el gen CNR2, se expresa mayoritariamente de manera periférica, en células del sistema inmunitario, tales como macrófagos y linfocitos T (Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), y en el aparato digestivo (Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). El receptor Cb2 también se distribuye ampliamente en el cerebro, donde se encuentra principalmente en la microglía y no en las neuronas (Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51).
El interés por los agonistas del receptor CB2 ha aumentado constantemente durante la última década (actualmente 30-40 solicitudes de patente/año) debido al hecho de que varios de los primeros compuestos han demostrado que tienen efectos beneficiosos en modelos preclínicos para una serie de enfermedades humanas, incluyendo dolor crónico (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), ateroesclerosis (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), regulación de la masa ósea (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), neuroinflamación (Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), lesión por isquemia/reperfusión (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), fibrosis sistémica (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), fibrosis hepática (Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83).
La lesión por isquemia/reperfusión (I/R) es la principal causa de daño tisular que se produce en afecciones tales como apoplejía, infarto de miocardio, circulación extracorpórea y otras intervenciones quirúrgicas vasculares, y trasplante de órganos, así como un importante mecanismo de daño orgánico específico que complica la evolución del choque circulatorio de diversas etiologías. Todas estas afecciones se caracterizan por una alteración del riego sanguíneo normal, lo que da como resultado una oxigenación tisular insuficiente. La reoxigenación, por ejemplo, la reperfusión, es el tratamiento definitivo para restablecer la oxigenación tisular normal. Sin embargo, la ausencia de oxígeno y nutrientes de la sangre crea una afección en la que el restablecimiento de la circulación da como resultado un daño tisular adicional. El daño de la lesión por reperfusión se debe, en parte, a la respuesta inflamatoria de los tejidos dañados. Los leucocitos, transportados al área por la sangre que regresa nuevamente, liberan una serie de factores inflamatorios, tales como las interleucinas, así como radicales libres, en respuesta al daño tisular. El torrente sanguíneo restablecido reintroduce oxígeno en las células, que daña las proteínas celulares, el ADN y la membrana plasmática.
El preacondicionamiento isquémico remoto (RIPC) representa una estrategia para aprovechar las capacidades de protección endógenas del cuerpo frente a la lesión provocada por isquemia y reperfusión. Describe el intrigante fenómeno en el que la isquemia transitoria no mortal y reperfusión de un órgano o tejido confiere resistencia a un episodio posterior de lesión por isquemia “mortaíVreperfusión en un órgano o tejido remoto. El mecanismo real a través del que la isquemia transitoria y reperfusión de un órgano o tejido confiere protección se desconoce actualmente, aunque se han propuesto varias hipótesis.
La hipótesis humoral propone que la sustancia endógena (tal como adenosina, bradicinina, opioides, CGRP, endocannabinoides, angiotensina I o algún otro factor humoral aún no identificado) generada en el órgano o tejido remoto se introduce en el torrente circulatorio y activa su receptor respectivo en el tejido objetivo y, de este modo, incluye las diversas rutas intracelulares de cardioprotección implicadas en el preacondicionamiento isquémico.
Los datos recientes indican que los endocannabinoides y sus receptores, en particular CB2, podrían estar implicados en el preacondicionamiento y contribuir a prevenir la lesión por reperfusión mediante la regulación por disminución de la respuesta inflamatoria (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Específicamente, los estudios recientes que usan agonistas como herramienta para CB2 han demostrado la eficacia de este concepto para reducir la lesión I/R en el corazón (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), el cerebro (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), el hígado (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) y el riñón (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10).
Además, en los últimos años, un conjunto cada vez más grande de literatura indica que CB2 también puede ser de interés en un contexto subcrónico y crónico. La regulación por incremento específica de CB1 y CB2 ha demostrado que está asociada en modelos animales de enfermedades crónicas asociadas con fibrosis (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) con una expresión pertinente de CB2 en miofibroblastos, las células responsables de la progresión de la fibrosis.
De hecho, la activación del receptor CB2 por el agonista de CB2 selectivo ha demostrado que ejerce un efecto antifibrótico en la esclerodermia difusa (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6) y se ha descubierto el receptor CB2 como un objetivo crítico en la fibrosis dérmica experimental (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) y en fisiopatología hepática, incluyendo fibrogénesis asociada con hepatopatías crónicas (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9).
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Se puede encontrar información básica adicional en el documento WO 2004/037823.
El presente documento divulga derivados de purina para su uso como agonistas de CB.
Los compuestos de la invención se unen a y modulan el receptor CB2 y tienen actividad del receptor CB1 más baja.
En la presente descripción, el término “alquilo”, en solitario o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, particularmente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con de 1 a 6 átomos de carbono y más particularmente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C8 de cadena lineal y cadena ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, los pentilos isómeros, los hexilos isómeros, los heptilos isómeros y los octilos isómeros, particularmente metilo, etilo, propilo, butilo y pentilo. Un ejemplo particular de alquilo es metilo.
El término “cicloalquilo”, en solitario o en combinación, significa un anillo cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono y particularmente un anillo cicloalquilo con de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los ejemplos particulares de “cicloalquilo” son ciclopropilo y ciclohexilo, en particular, ciclohexilo.
El término “alcoxi”, en solitario o en combinación, significa un grupo de fórmula alquilo-O-, en la que el término “alquilo” tiene el significado dado previamente, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, see- butoxi y tere-butoxi. Un “alcoxi” particular es metoxi.
Los términos “halógeno” o “halo”, en solitario o en combinación, significan flúor, cloro, bromo o yodo y particularmente flúor, cloro o bromo, más particularmente flúor y cloro. El término “halo”, en combinación con otro grupo, indica la sustitución de dicho grupo con al menos un halógeno, particularmente sustituido con de uno a cinco halógenos, particularmente de uno a cuatro halógenos, es decir, uno, dos, tres o cuatro halógenos. Los “halógenos” particulares son flúor y cloro. En la definición de R2 y R3, flúor es un halógeno particular.
El término “haloalquilo”, en solitario o en combinación, indica un grupo alquilo sustituido con al menos un hal ógeno, particularmente sustituido con de uno a cinco halógenos, particularmente de uno a tres halógenos. Un “haloalquilo” particular es trifluorometilo.
Los términos “hidroxilo” e “hidroxi”, en solitario o en combinación, significan el grupo -OH.
El término “carbonilo”, en solitario o en combinación, significa el grupo -C(O)-.
El término “oxi”, en solitario o en combinación, significa el grupo -O-.
El término “amino”, en solitario o en combinación, significa el grupo amino primario (-NH2), el grupo amino secundario (-NH-) o el grupo amino terciario (-N-). Un amino particular es -NH-.
El término “aminocarbonilo”, en solitario o en combinación, significa el grupo NH2-C(O)-, -NH-C(O)- o-N-C(O)-.
El término “carbonilamino”, en solitario o en combinación, significa el grupo -C(O)-NH- o -C(O)-N-. Un carbonilamino particular es -C(O)-N-.
El término “sulfonilo”, en solitario o en combinación, significa el grupo -S(O)2-.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a las sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o ácidos libres, que no sean indeseables biológicamente o de otro modo. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, particularmente ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína. Además, estas sales se pueden preparar a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliamina. El compuesto de fórmula (I) también puede estar presente en forma de iones dipolares. Las sales farmacéuticamente aceptables particularmente preferentes de los compuestos de fórmula (I) son las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido metanosulfónico.
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"Ésteres farmacéuticamente aceptables" quiere decir que el compuesto de fórmula general (I) se puede derivatizar en grupos funcionales para proporcionar derivados que se pueden convertir de nuevo en los compuestos originales in vivo. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen derivados de ésteres fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como ésteres metoximetílicos, ésteres metiltiometílicos y ésteres pivaloiloximetílicos. Adicionalmente, cualquier equivalente fisiológicamente aceptable del compuesto de fórmula general (I), similar a los ésteres metabólicamente lábiles, que pueda producir el compuesto original de fórmula general (I) in vivo, está dentro del alcance de la presente invención.
Si uno de los materiales de partida o compuestos de fórmula (I) contiene uno o más grupos funcionales que no sean estables o sean reactivos bajo las condiciones de reacción de una o más etapas de reacción, se pueden introducir grupos protectores apropiados (como se describe, por ejemplo, en “Protective Groups in Organic Chemistry” por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3.a ed., 1999, Wiley, Nueva York) antes de la etapa crítica aplicando procedimientos bien conocidos en la técnica. Dichos grupos protectores se pueden eliminar en una fase posterior de la síntesis usando procedimientos estándar descritos en la literatura. Los ejemplos de grupos protectores son terc- butoxicarbonilo (Boc), carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbobenciloxi (Cbz) y p-metoxibenciloxicarbonilo (Moz).
El compuesto de fórmula (I) puede contener varios centros asimétricos y puede estar presente en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, tales como, por ejemplo, racematos, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros o mezclas de racematos diastereoisómeros.
El término “átomo de carbono asimétrico” quiere decir un átomo de carbono con cuatro sustituye ntes diferentes. De acuerdo con el convenio de Cahn-Ingold-Prelog, un átomo de carbono asimétrico puede tener la configuración “R” o “S”.
La invención se dirige, en particular, a un compuesto de fórmula (I) en la que:
A es CH2, CH2CH2, CH2CO o está ausente;
R1 es terc-butilo, terc-butilamino o 2,2-dimetilpropiloxi;
R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman pirrolidinilo, pirrolidinilo sustituido, tiazolidinilo, alquilpiperazinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.4]octilo o 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo, en la que pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, ciano y alquilcarbonilamino; y
R4 es fenilo, halofenilo, alquilfenilo, haloalquilfenilo, piridinilo, halopiridinilo, cicloalquilo, alquilo, alquiloxadiazolilo, oxolanilo, alquiltetrazolilo, alcoxi, alquilsulfonilfenilo, haloalquilo, alcoxifenilo, dioxotietanilo, cicloalquiltetrazolilo o haloalquil-1H-pirazolilo;
o a una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención se refiere además, en particular, a:
Un compuesto de fórmula (I), en la que A es CH2;
Un compuesto de fórmula (I), en la que R1 es terc-butilo o 2,2-dimetilpropiloxi;
Un compuesto de fórmula (I), en la que R1 es terc-butilo;
Un compuesto de fórmula (I), en la que R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman tiazolidinilo, pirrolidinilo sustituido o azetidinilo sustituido, en la que pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo y ciano y en la que azetidinilo sustituido es azetidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo y haloalquilo;
Un compuesto de fórmula (I), en la que R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman tiazolidinilo, pirrolidinilo sustituido o azetidinilo sustituido, en la que pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxilo, hidroximetilo y ciano y en la que azetidinilo sustituido es azetidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de flúor, hidroxilo y trifluorometilo;
Un compuesto de fórmula (I), en la que R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman tiazolidinilo, difluoropirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo, hidroximetilpirrolidinilo, cianopirrolidinilo, difluoroazetidinilo o (hidroxil)(trifluorometil)azetidinilo;
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Un compuesto de fórmula (I), en la que R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman
pirrolidinilo sustituido, en la que pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno e hidroxilo;
Un compuesto de fórmula (I), en la que R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman
pirrolidinilo sustituido, en la que pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente de flúor e hidroxilo;
Un compuesto de fórmula (I), en la que R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman difluoropirrolidinilo o hidroxipirrolidinilo;
Un compuesto de fórmula (I), en la que R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman difluoropirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo, tetrafluoropirrolidinilo, metilcarbonilamino, tiazolidinilo, metilpiperazinilo, 2-oxa- 7-azaespiro[3.4]octilo o 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo, (metil)(hidroxil)pirrolidinilo, hidroxialquilpirrolidinilo o cianopirrolidinilo;
Un compuesto de fórmula (I), en la que R4 es halofenilo, haloalquilfenilo, halopiridinilo, oxolanilo, alquilsulfonilfenilo, piridinilo o cicloalquiltetrazolilo;
Un compuesto de fórmula (I), en la que R4 es clorofenilo, clorofluorofenilo, trifluorometilfenilo, cloropiridinilo,
oxolanilo, metilsulfonilfenilo, piridinilo o ciclopropiltetrazolilo;
Un compuesto de fórmula (I), en la que R4 es halofenilo, haloalquilfenilo, halopiridinilo, oxolanilo, alquilsulfonilfenilo o piridinilo;
Un compuesto de fórmula (I), en la que R4 es clorofenilo, clorofluorofenilo, trifluorometilfenilo, cloropiridinilo,
oxolanilo, metilsulfonilfenilo o piridinilo; y
Un compuesto de fórmula (I), en la que R4 es fenilo, clorofenilo, clorofluorofenilo, metilfenilo, trifluorometilfenilo, cloropiridinilo, oxolanilo, metilsulfonilfenilo, piridinilo, metiloxadiazolilo, ciclohexilo, metilo, oxolanilo, metiltetrazolilo, metoxi, trifluorometilo, metoxifenilo, tietanilo, trifluorometil-1H-pirazolilo o ciclopropiltetrazolilo.
La invención se refiere además a un compuesto de fórmula (I) seleccionado de:
2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina;
2-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina;
2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(4-metilfenil)metil]purina;
2-ferc-butil-9-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina;
2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purina;
2-ferc-butil-9-[(2-cloropiridin-3-il)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina;
5-[[2-íerc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-9-il]metil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol;
2-ferc-butil-9-(ciclohexilmetil)-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina;
2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-etilpurina;
2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-propilpurina;
2-[[2-íerc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-9-il]metil]-5-metil-1,3,4-oxadiazol; 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-(oxolan-3-il)purina; 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-(2-feniletil)purina; 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purina;
2- ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-(2-metoxietil)purina;
3- [[2-íerc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol;
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2-[2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-9-il]-1-(2-clorofenil)etanona; 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purina; 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-(3,3,3-trifluoropropil)purina; 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-9-[(4-metoxifenil)metil]purina; 2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina;
1- [2-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
2- ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-9-(2-piridin-3-iletil)purina; 2-[2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)purin-9-il]-1 -piridin-2-iletanona; 1-[2-ferc-butil-9-[(3-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; 1-[2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1,1 -dióxido de 3-[2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-9-il]tietano;
1-[2-ferc-butil-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-[(4-metoxifenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-[(2-cloropiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1-(2-ferc-butil-9-etilpurin-6-il)pirrolidin-3-ol;
1-(2-ferc-butil-9-propilpurin-6-il)pirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-(2-metoxietil)purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-(2-feniletil)purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-[(4-metilfenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1- [2-ferc-butil-9-(ciclohexilmetil)purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
2- ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-9-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]purina; 1-[2-ferc-butil-9-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; 1-[2-ferc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; 1-[2-ferc-butil-9-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; 1-[2-ferc-butil-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1- [2-ferc-butil-9-(oxolan-3-il)purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
2- [2-ferc-butil-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)purin-9-il]-1-(2-clorofenil)etanona; N-{(S)-1-[2-ferc-butil-9-(2-cloro-bencil)-9H-purin-6-il]-pirrolidin-3-il}-acetamida; N-[(S)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida;
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N-[(S)-1-[2-ferc-butil-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida;
N-[(S)-1 -[2-íerc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida;
N-[(S)-1 -[2-íerc-butil-9-[(2-cloropiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida;
N-[(S)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida
N-[(S)-1-[2-ferc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida;
7-[2-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano;
7-[2-ferc-butil-9-[(3-clorofenil)metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano;
7-[2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano;
7-[2-ferc-butil-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano;
7-[2-ferc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano;
7-[2-ferc-butil-9-[(2-cloropiridin-3-il)metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano;
7-[2-ferc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano;
7-[2-ferc-butil-9-(2-metoxietil)purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano;
1-[2-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-[(3-clorofenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-[(2-cloropiridin-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
1- [2-ferc-butil-9-(2-metoxietil)purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
2- ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)purina; 2-ferc-butil-9-[(3-clorofenil)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1 -il)purina;
1- [2-ferc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
N-[(S)-1 -[2-íerc-butil-9-[[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida; 7-[2-ferc-butil-9-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano; N-[1-[2-ferc-butil-9-[[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida; 7-[2-ferc-butil-9-[[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano;
2- [[2-íerc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1 -il)purin-9-il]metil]-5-metil-1,3,4-oxadiazol; 5-[[2-íerc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1 -il)purin-9-il]metil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol;
2- ferc-butil-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)purina;
3- [[2-íerc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1 -il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol;
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1-[2-ferc-butil-9-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
1- [2-ferc-butil-9-[[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; 7-[2-ferc-butil-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(2-cloropiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
2- ferc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)-9-(3,3,3-trifluoropropil)purina; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-(2-metoxietil)purin-6-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-6-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1- [2-ferc-butil-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol; N-[(3S)-1-[2-ferc-butil-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida; 7-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano;
2- ferc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purina; 2-ferc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1 -il)purina; N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-2-amina; N-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-2-amina; N-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]purin-2-amina; N-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-2-amina; N-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-2-amina; N-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)purin-2-amina; N-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin-2-amina; N-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-2-amina; N-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]purin-2-amina;
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(3S)-1-[2-(ferc-butilamino)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-(ferc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1 -[2-(íerc-butilamino)-9-[(2-clorofenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
1 -[2-(íerc-butilamino)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-(ferc-butilamino)-9-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1- [2-(ferc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol; 9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)purina; 6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purina; 6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purina;
2- [[6-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)purin-9-il]metil]-5-metil-1,3,4-oxadiazol;
5- [[6-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)purin-9-il]metil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol;
6- (3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purina; (3S)-1-[2-(ferc-butilamino)-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-6-il]pirrolidin-3-ol; 1-[9-[(2-clorofenil)metil]-2-(2,2-dimetilpropoxi)purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol; 1-[2-(2,2-dimetilpropoxi)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol; 1-[2-(2,2-dimetilpropoxi)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol; 1-[9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-2-(2,2-dimetilpropoxi)purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol; 1-[2-(2,2-dimetilpropoxi)-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
1 -[2-(íerc-butilamino)-9-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol; N-ferc-butil-6-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-2-amina; N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)purin-2-amina; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
3- [[6-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol; N-ferc-butil-9-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-6-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)purin-2-amina; N-ferc-butil-6-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-2-amina; 6-[9-[(2-clorofenil)metil]-2-(2,2-dimetilpropoxi)purin-6-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; 3-[[2-ferc-butil-6-(4-metilpiperazin-1-il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol; [(2R)-1-[2-ferc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-il]metanol; [(2R)-1-[2-ferc-butil-9-[(1 -ciclopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-il]metanol; (2R)-1-[2-ferc-butil-9-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-carbonitrilo; (2R)-1-[2-ferc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-carbonitrilo;
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6-[2-ferc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; y 3-[[2-ferc-butil-6-(1,3-tiazolidin-3-il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol.
La invención también se refiere particularmente a un compuesto de fórmula (I) seleccionado de: 6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)-9H-purina;
acetato de [(3S)-1 -[2-(ferc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ilo]; acetato de [1-[2-(ferc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ilo]; 9-bencil-2-cloro-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina;
(3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(1-propan-2-iltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
2-ferc-butil-9-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina;
[(2R)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-il]metanol;
(3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(1-propiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
(2R,3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-2-(hidroximetil)pirrolidin-3-ol;
2- ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)purina;
3- [2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-1,3-tiazolidina;
2,2-dióxido de 6-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-2X6-tia-6-azaespiro[3.3]heptano;
(2R)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-carbonitrilo;
(3S)-1-[2-ferc-butil-9-[[1-(ciclopropilmetil)tetrazol-5-il]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(1-terc-butiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1- [2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol;
2- ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-6-(2,2-difluoro-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)purina; y
1- [2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-metilazetidin-3-ol.
La invención se refiere además a un compuesto de fórmula (I) seleccionado de:
2- ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina; 2-ferc-butil-9-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina; 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purina; 2-ferc-butil-9-[(2-cloropiridin-3-il)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)purina; 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-(oxolan-3-il)purina;
2-[2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)purin-9-il]-1 -(2-clorofenil)etanona; 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purina; 2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)purina; 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-9-(2-piridin-3-iletil)purina; 1-[2-ferc-butil-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
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1-[2-ferc-butil-9-[(2-cloropiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1- [2-ferc-butil-9-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1 -[2-íerc-butil-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1 -[2-íerc-butil-9-[(2-cloropiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1 -[2-íerc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; 9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)purina; y 6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purina.
La invención también se refiere particularmente a un compuesto de fórmula (I) seleccionado de:
2- ferc-butil-9-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina; [(2R)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-il]metanol;
2- ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)purina;
3- [2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-1,3-tiazolidina;
(2R)-1 -[2-íerc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-carbonitrilo; y 1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol.
La invención también se refiere, en particular, a
un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de dolor, ateroesclerosis, degeneración macular senil, retinopatía diabética, glaucoma, oclusión de la vena retiniana, retinopatía de la prematuridad, síndrome isquémico ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad inflamatoria intestinal, lesión por isquemia-reperfusión, insuficiencia hepática aguda, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatía crónica del aloinjerto, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, esclerodermia, lesión térmica, escozor, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepática o tumores, regulación de la masa ósea, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejía, accidente isquémico transitorio o uveítis.
La invención se refiere particularmente a un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de isquemia, lesión por reperfusión, fibrosis hepática o fibrosis renal, en particular, isquemia o lesión por reperfusión.
La invención se refiere particularmente a un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de infarto de miocardio.
La invención se refiere particularmente además a un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de degeneración macular senil, retinopatía diabética, glaucoma, oclusión de la vena retiniana, retinopatía de la prematuridad, síndrome isquémico ocular, atrofia geográfica o uveítis.
La invención se refiere particularmente además a un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de esclerosis lateral amiotrófica o esclerosis múltiple.
Otro modo de realización de la invención proporciona una composición farmacéutica o medicamento que contiene un compuesto de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente terapéuticamente inerte, así como un procedimiento de uso de los compuestos de la invención para preparar dicha composición y medicamento. En un ejemplo, se puede formular el compuesto de fórmula (I) mezclándolo, a temperatura ambiente, al pH apropiado y en el grado de pureza deseado, con vehículos fisiológicamente aceptables, es decir, vehículos que no sean tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas en una forma de administración galénica. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y de la concentración del compuesto, pero preferentemente varía desde aproximadamente 3 a aproximadamente 8. En un ejemplo, un compuesto de fórmula (I) se formula en un tampón de acetato, a pH 5. En otro modo de realización, el compuesto de fórmula (I) es estéril. El
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compuesto se puede almacenar, por ejemplo, como una composición sólida o amorfa, como una formulación liofilizada o como una solución acuosa.
Las composiciones se formulan, dosifican y administran de una manera consistente con la buena práctica médica. Los factores que se deben considerar en este contexto incluyen el trastorno particular que se está tratando, el mamífero particular que se está tratando, la afección clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administración del agente, el procedimiento de administración, la pauta de administración y otros factores conocidos por los médicos.
Los compuestos de la invención se pueden administrar mediante cualquier medio adecuado, incluyendo administración oral, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdérmica, parenteral, subcutánea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmica, intratecal y epidural e intranasal y, si se desean para tratamiento local, intralesional. Las infusiones parenterales incluyen administración intramuscular, intravenosa, intrarterial, intraperitoneal o subcutánea.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cualquier forma de administración conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizadores, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores del pH, edulcorantes, agentes espesantes y otros agentes activos.
Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo o excipiente. Los vehículos y excipientes adecuados se conocen bien por los expertos en la técnica y se describen con detalle, por ejemplo, en Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, coadyuvantes tecnológicos, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o para ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento).
Se puede llevar a cabo la preparación de compuestos de fórmula (I) de la presente invención en vías de síntesis secuenciales o convergentes. Las síntesis de los compuestos de la invención se muestran en los siguientes esquemas. Las habilidades requeridas para llevar a cabo las reacciones y purificaciones de los productos resultantes se conocen por los expertos en la técnica. Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los procedimientos tienen el significado dado anteriormente en el presente documento a menos que se indique lo contrario. Con más detalle, se pueden fabricar los compuestos de fórmula (I) mediante los procedimientos dados a continuación, mediante los procedimientos dados en los ejemplos o mediante procedimientos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales se conocen por un experto en la técnica. Además, para consultar las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan a las reacciones descritas, véase, por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2.a edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, Nueva York, NY. 1999). Se considera conveniente llevar a cabo las reacciones en presencia o ausencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente que se va a emplear, siempre que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Las reacciones descritas pueden tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. Es conveniente llevar a cabo las reacciones descritas en un intervalo de temperaturas de entre -78 °C y reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, eminentemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un periodo de desde 0,5 h a varios días normalmente bastará para proporcionar los intermedios y compuestos descritos. La secuencia de reacción no se limita a la que se presenta en los esquemas, sin embargo, dependiendo de los materiales de partida y de su reactividad respectiva, se puede alterar libremente la secuencia de etapas de reacción. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o bien se pueden preparar mediante procedimientos análogos a los procedimientos dados a continuación, mediante procedimientos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o mediante procedimientos conocidos en la técnica.
La síntesis del compuesto de fórmula (I), por ejemplo, se puede lograr de acuerdo con los siguientes esquemas.
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a) Se puede hacer reaccionar convenientemente 2-terc-butil-6-cloro-9H-purina II con una amina (disponible comercialmente o conocida en la técnica) en presencia o ausencia de una base para dar el intermedio III.
b) Se puede hacer reaccionar convenientemente el intermedio III con un electrófilo (disponible comercialmente o conocido en la técnica) en presencia o ausencia de una base para proporcionar el compuesto del título I. Este puede ser el compuesto deseado final, sin embargo, cualquier grupo protector en R3 o bien en NR2R3 se puede escindir convenientemente bajo condiciones apropiadas para proporcionar el compuesto deseado final I.
a) 6-cloro-2-fluoro-9H-purina II está disponible comercialmente (cualquier otra purina sustituida adecuada sirve como material de partida equivalente) o se puede generar mediante procedimientos conocidos en la técnica y se puede hacer reaccionar convenientemente con nucleófilos (1. amina 2. alcohol, de forma alternativa: 1. amina 2. amina, dependiendo de la naturaleza y reactividad de las aminas respectivas) para generar los derivados de imidazopirimidina sustituida III. Se aconseja opcionalmente el uso de grupos protectores dependiendo de la naturaleza y reactividad de los reactivos.
b) Se puede hacer reaccionar convenientemente el intermedio III con un electrófilo (disponible comercialmente o conocido en la técnica) en presencia o ausencia de una base para proporcionar el compuesto del título I. Este puede ser el compuesto deseado final, sin embargo, cualquier grupo protector en R4 o bien en NR2R3 se puede escindir convenientemente bajo condiciones apropiadas para proporcionar los compuestos deseados finales I.
Por tanto, la invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (A)
en presencia de Y-A-R4, en la que Y es un grupo saliente, y en la que A y R1 a R4 son como se define anteriormente.
En el procedimiento de la invención, los grupos salientes adecuados son, por ejemplo, cloro o bromo.
El procedimiento de la invención se puede llevar a cabo en presencia de una base. Los ejemplos de bases adecuadas son NaH o KOtBu.
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El procedimiento de la invención se puede llevar a cabo, por ejemplo, en NMP (W-metil-2-pirrolidona), DMF (dimetilformamida) o THF (tetrahidrofurano).
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos que no tienen carácter limitante.
Ejemplos Ejemplo 1
2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina
a) amida del ácido 5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1H-imidazol-4-carboxmco
Se le añadió lentamente a una solución de amida del ácido 5-amino-1H-imidazol-4-carboxílico (10 g, 79,36 mmol) y DMAP (291 mg, 2,38 mmol) en piridina anhidra (200 ml) cloruro de 2,2-dimetil-propionilo (10,74 ml, 87,30 mmol) y se 20 agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 8 h. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida y se diluyó el residuo con agua enfriada (50 ml). Se filtró el precipitado, se lavó con agua (30 ml) y se secó para proporcionar el compuesto del título (9 g, 54 %) como un sólido de color ceniza. EM (m/e): 211,4 (M+H).
b) 2-ferc-butil-1,9-dihidro-purin-6-ona 25
Se calentó a reflujo una solución de amida del ácido 5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1H-imidazol-4-carboxílico (22 g, 174,6 mmol) en solución acuosa de KHCO3 (0,5 N, 400 ml) durante 48 h. Se concentró la mezcla de reacción bajo 30 presión reducida, se enfrió el residuo a 0 °C y se ajustó el pH a 6 usando una solución acuosa de HCl al 10 %. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se formó un azeótropo con tolueno para generar un sólido marrón que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 2-5 %/DCM) para proporcionar el compuesto del título (12 g, 36 %) como un sólido amarillo pálido. EM (m/e): 191,0 (M+H).
35 c) 2-ferc-butil-6-cloro-9H-purina
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Se le añadió a una solución de 2-ferc-butil-5,9-dihidro-purin-6-ona (4 g, 20,83 mmol) en CHCI3 (100 ml) DMF (4 ml) seguido de SOCl2 (3,04 ml, 41,66 mmol) y se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 3 h. Se eliminaron al vacío los compuestos volátiles y se diluyó el residuo con agua (50 ml), se agitó durante 10 min a 25 °C y se filtró. Se lavó el precipitado con agua y pentano para proporcionar el compuesto del título (3,6 g, 82 %) como un sólido blanquecino. EM (m/e): 211,2 (M+H).
d) 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina
Se le añadió a una solución de 2-ferc-butil-6-cloro-9H-purina (970 mg, 4,62 mmol) y 3,3-difluoro-pirrolidina (995 mg, 6,93 mmol) en EtOH (10 ml) DIPEA (2,29 ml, 13,86 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 100 °C durante 16 h. Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo con DCM (60 ml) y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 25-30 %/hexano) para proporcionar (1 g, 77 %) un sólido blanquecino. EM (m/e): 282,2 (M+H).
e) 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina
Se le añadió a una solución de 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina (50 mg, 0,178 mmol) en DMF seca (3 ml) a 0 °C NaH (60 % en aceite de vaselina) (10 mg, 0,214 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 45 min. Se le añadió a la mezcla de reacción 1-bromometil-4-cloro-benceno (54,7 mg, 0,267 mmol) a 0 °C y se calentó la mezcla de reacción a 60 °C durante 16 h. Se desactivó la mezcla con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 20-30 %/hexano) para proporcionar (54,7 mg, 61 %) un líquido amarillo claro. EM (m/e): 406,4 (M+H).
Ejemplo 2
2-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina (ejemplo 1, etapa d) y 1-bromometil-2-cloro-benceno. EM (m/e): 406,4 (M+H).
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Ejemplo 3
2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(4-metilfenil)metil]purina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina (ejemplo 1, etapa d) y 1-bromometil-4-metil-benceno. EM (m/e): 386,0 (M+H).
Ejemplo 4
2-íerc-butil-9-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina (ejemplo 1, etapa d) y 1-bromometil-2-cloro-4-fluoro-benceno. EM (m/e): 424,0 (M+H).
Ejemplo 5
2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purina
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Ejemplo 6
2-ferc-butil-9-[(2-cloropiridin-3-il)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina (ejemplo 1, etapa d) y 2-cloro-3-clorometil-piridina. EM (m/e): 407,0 (M+H).
Ejemplo 7
5-[[2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-9-il]metil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina (ejemplo 1, etapa d) y 5-clorometil-3-metil-[1,2,4]oxadiazol. EM (m/e): 378,2 (M+H).
Ejemplo 8
2-ferc-butil-9-(ciclohexilmetil)-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina (ejemplo 1, etapa d) y bromometil-ciclohexano. EM (m/e): 378,2 (M+H).
5 Ejemplo 9
2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-etilpurina
10
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina (ejemplo 1, etapa d) y yodo-etano. EM (m/e): 310,2 (M+H).
15 Ejemplo 10
2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-propilpurina
20
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina (ejemplo 1, etapa d) y 1-yodo-propano. EM (m/e): 324,0 (M+H).
25 Ejemplo 11
2-[[2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-9-il]metil]-5-metil-1,3,4-oxadiazol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina
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(ejemplo 1, etapa d) y 2-clorometil-5-metil-[1,3,4]oxadiazol. EM (m/e): 378,2 (M+H). Ejemplo 12
2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-(oxolan-3-il)purina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina (ejemplo 1, etapa d) y 3-bromo-tetrahidro-furano. EM (m/e): 352,0 (M+H).
Ejemplo 13
2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-(2-feniletil)purina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina (ejemplo 1, etapa d) y 2-bromo-etil)-benceno. EM (m/e): 386,0 (M+H).
Ejemplo 14
2-íerc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purina
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En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina (ejemplo 1, etapa d) y 5-clorometil-1-metil-1H-tetrazol. EM (m/e): 378,2 (M+H).
Ejemplo 15
2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-(2-metoxietil)purina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina (ejemplo 1, etapa d) y 1-yodo-2-metoxi-etano. EM (m/e): 340,0 (M+H).
Ejemplo 16
3-[[2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina (ejemplo 1, etapa d) y 3-clorometil-4-metil-furazano. EM (m/e): 378,2 (M+H).
Ejemplo 17
2-[2-íerc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-9-il]-1 -(2-clorofenil)etanona
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Ejemplo 18
2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina (ejemplo 1, etapa d) y 1-bromometil-2-metanosulfonil-benceno. EM (m/e): 450,0 (M+H).
Ejemplo 19
2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-(3,3,3-trifluoropropil)purina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina (ejemplo 1, etapa d) y 1,1,1-trifluoro-3-yodo-propano. EM (m/e): 378,2 (M+H).
Ejemplo 20
2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(4-metoxifenil)metil]purina
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Ejemplo 21
2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina (ejemplo 1, etapa d) y 3-cloro-2-clorometil-piridina. EM (m/e): 407,0 (M+H).
Ejemplo 22
1-[2-íerc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
a) éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético
Se le añadió a una solución de 2-ferc-butil-6-cloro-9H-purina (1,2 g, 5,71 mmol) y éster pirrolidin-3-ílico del ácido acético (1,66 g, 6,85 mmol) en EtOH (7 ml) Et3N (2,37 ml, 17,14 mmol) a 25 °C y se agitó la mezcla de reacción a 100 °C durante 5 h. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc al 30-45 %/hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, 63 %) como un sólido blanquecino. EM (m/e): 304,0 (M+H).
b) 1-[2-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
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Ejemplo 23
2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-(2-piridin-3-iletil)purina
En analogía al proced¡m¡ento descr¡to para la síntes¡s de 2-ferc-but¡l-9-[(4-clorofen¡l)met¡l]-6-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1- ¡l)pur¡na (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a part¡r de 2-ferc-but¡l-6-(3,3-d¡fluoro-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-9H-pur¡na (ejemplo 1, etapa d) y 3-(2-bromo-et¡l)-p¡r¡d¡na. EM (m/e): 387,2 (M+H).
Ejemplo 24
2-[2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-9-il]-1-piridin-2-iletanona
En analogía al proced¡m¡ento descr¡to para la síntes¡s de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- ¡l)pur¡na (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a part¡r de 2-ferc-but¡l-6-(3,3-d¡fluoro-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-9H-pur¡na (ejemplo 1, etapa d) y 2-bromo-1-p¡r¡d¡n-2-¡l-etanona. EM (m/e): 401,2 (M+H).
Ejemplo 25
1-[2-íerc-butil-9-[(3-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico 5 del ácido acético (ejemplo 22, etapa a) y 1-bromometil-3-cloro-benceno más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 386,2 (M+H).
Ejemplo 26
10 1-[2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- 15 il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 22, etapa a) y 1-bromometil-4-cloro-benceno más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 386,2 (M+H).
Ejemplo 27
20
1,1-dióxido de 3-[2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-9-il]tietano
25 En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina (ejemplo 1, etapa d) y 1,1-dióxido de 3-bromo-tietano. EM (m/e): 386,2 (M+H).
Ejemplo 28
5
10
15
20
25
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 22, etapa a) y 1-bromometil-2-trifluorometil-benceno más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 420,2 (M+H).
Ejemplo 29
1-[2-íerc-butil-9-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 22, etapa a) y 5-clorometil-3-metil-[1,2,4]oxadiazol más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 358,0 (M+H).
Ejemplo 30
1-[2-íerc-butil-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico
5
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25
Ejemplo 31
1-[2-ferc-butil-9-[(4-metoxifenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 22, etapa a) y 1-bromometil-4-metoxi-benceno más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 382,0 (M+H).
Ejemplo 32
1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 22, etapa a) y 3-cloro-2-clorometil-piridina más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 387,0 (M+H).
Ejemplo 33
1-[2-ferc-butil-9-[(2-cloropiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico 5 del ácido acético (ejemplo 22, etapa a) y 2-cloro-3-clorometil-piridina más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 387,0 (M+H).
Ejemplo 34
10 1-[2-ferc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- 15 il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 22, etapa a) y 1-bromometil-2-metanosulfonil-benceno más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 430,0 (M+H).
Ejemplo 35
20
1-(2-íerc-butil-9-etilpurin-6-il)pirrolidin-3-ol
25 En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 22, etapa a) y yodo-etano más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 290,0 (M+H).
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25
30
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 22, etapa a) y yodo-propano más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 304,0 (M+H).
Ejemplo 37
1-[2-íerc-butil-9-(2-metoxietil)purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 22, etapa a) y 1-yodo-2-metoxi-etano más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 320,2 (M+H).
Ejemplo 38
1-[2-ferc-butil-9-(2-feniletil)purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 22, etapa a) y 2-(bromo-etil)-benceno más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 365,9 (M+H).
5
10
15
20
25
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 22, etapa a) y 1-bromometil-4-metil-benceno más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 365,9 (M+H).
Ejemplo 40
1-[2-ferc-butil-9-(ciclohexilmetil)purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 22, etapa a) y bromometil-ciclohexano más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 358,0 (M+H).
Ejemplo 41
2-íerc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]purina
5
10
15
20
25
30
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina (ejemplo 1, etapa d) y 4-bromometil-3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol. EM (m/e): 430,0 (M+H).
Ejemplo 42
1-[2-ferc-butil-9-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 22, etapa a) y 1-bromometil-2-cloro-4-fluoro-benceno más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 404,2 (M+H).
Ejemplo 43
1-[2-íerc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 22, etapa a) y 3-clorometil-4-metil-furazano más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 358,4 (M+H).
Ejemplo 44
1-[2-íerc-butil-9-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
5
10
15
20
25
30
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 22, etapa a) y 4-bromometil-3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. Posteriormente, se escindió el grupo protector de tritilo con TFA. EM (m/e): 410,0 (M+H).
Ejemplo 45
1-[2-íerc-butil-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 22, etapa a) y 1,1,1-trifluoro-3-yodo-propano más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 358,0 (M+H).
Ejemplo 46
1-[2-íerc-butil-9-(oxolan-3-il)purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 22, etapa a) y 3-bromotetrahidrofurano más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 332,2 (M+H).
5
10
15
20
25
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 22, etapa a) y 2-bromo-1-(2-cloro-fenil)-etanona más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 414,0 (M+H).
Ejemplo 48
N-{(S)-1-[2-íerc-butil-9-(2-cloro-bencil)-9H-purin-6-il]-pirrolidin-3-il}-acetamida
a) N-[(S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-il]-acetamida
Se le añadió a una solución de 2-ferc-butil-6-cloro-9H-purina (600 mg, 2,857 mmol) y (S)-N-pirrolidin-3-il-acetamida (402,28 mg, 3,143 mmol) en EtOH (30 ml) DIPEA (1,49 ml, 8,571 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante a 100 °C durante 16 h. Se evaporaron los compuestos volátiles y se diluyó el residuo con DCM (200 ml) y se lavó con agua (2 x 75 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, anhidro, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 30-40 %/hexano) para proporcionar el compuesto del título (660 mg, 76 %) como un sólido blanquecino. eM (m/e): 303,0 (M+H).
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de N-[(S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-il]- 5 acetamida (ejemplo 4, etapa a) y 1-bromometil-2-cloro-benceno. EM (m/e): 427,4 (M+H).
Ejemplo 49
W-[(S)-1-[2-íerc-butil-9-[(3-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida
10
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de N-[(S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-il]- 15 acetamida (ejemplo 48, etapa a) y 1-bromometil-3-cloro-benceno. EM (m/e): 427,4 (M+H).
Ejemplo 50
W-[(S)-1-[2-íerc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida
20
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de N-[(S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-il]- 25 acetamida (ejemplo 48, etapa a) y 1-bromometil-4-cloro-benceno. EM (m/e): 427,0 (M+H).
Ejemplo 51
N-[(S)-1-[2-ferc-butil-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida
5
10
15
20
25
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de N-[(S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-il]- acetamida (ejemplo 48, etapa a) y 1-bromometil-2-trifluorometil-benceno. EM (m/e): 461,2 (M+H).
Ejemplo 52
N-[(S)-1-[2-ferc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de N-[(S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-il]- acetamida (ejemplo 48, etapa a) y 1-bromometil-2-metanosulfonil-benceno. EM (m/e): 471,2 (M+H).
Ejemplo 53
N-[(S)-1-[2-ferc-butil-9-[(2-cloropiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida
5
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de N-[(S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-il]- acetamida (ejemplo 48, etapa a) y 3-cloro-2-clorometil-piridina. EM (m/e): 428,2 (M+H).
10
Ejemplo 55
N-[(S)-1-[2-ferc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida
15
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de N-[(S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-il]- acetamida (ejemplo 48, etapa a) y 2-clorometil-5-metil-[1,3,4]oxadiazol. eM (m/e): 399,0 (M+H).
20
Ejemplo 56
7-[2-íerc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano
a) 2-ferc-butil-6-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-il)-9H-purina
5
10
15
20
25
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-[(S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-il]-acetamida (ejemplo 48, a), se preparó el compuesto del título a partir de 2-terc-butil-6-cloro-9H-pur¡na y 2-oxa-6-aza- espiro[3.4]octano. EM (m/e): 288,0 (M+H).
b) 7-[2-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-il)-9H- purina (ejemplo 56, etapa a) y 1-bromometil-2-cloro-benceno. EM (m/e): 412,4 (M+H).
Ejemplo 57
7-[2-ferc-butil-9-[(3-clorofenil)metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-il)-9H- purina (ejemplo 56, etapa a) y 1-bromometil-3-cloro-benceno. EM (m/e): 412,2 (M+H).
Ejemplo 58
7-[2-íerc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-il)-9H- 5 purina (ejemplo 56, etapa a) y 1-bromometil-4-cloro-benceno. EM (m/e): 412,2 (M+H).
Ejemplo 59
7-[2-ferc-butil-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano
10
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-il)-9H- 15 purina (ejemplo 56, etapa a) y 1-bromometil-2-trifluorometil-benceno. EM (m/e): 446,0 (M+H).
Ejemplo 60
7-[2-íerc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano
20
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-il)-9H- purina (ejemplo 56, etapa a) y l-bromometil-2-metanosulfonil-benceno. EM (m/e): 456,0 (M+H).
5 Ejemplo 61
7-[2-ferc-butil-9-[(2-cloropiridin-3-il)metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano
10
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-il)-9H- purina (ejemplo 56, etapa a) y 2-cloro-3-clorometil-piridina. EM (m/e): 413,2 (M+H).
15 Ejemplo 62
7-[2-ferc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano
20
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-il)-9H- purina (ejemplo 56, etapa a) y 3-clorometil-4-metil-furazano. EM (m/e): 384,2 (M+H).
25 Ejemplo 63
7-[2-íerc-butil-9-(2-metoxietil)purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano
5
a) éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil-pirrolidin-3-ílico del ácido acético
10
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-[(S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-il]-acetamida (ejemplo 48, a), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-cloro-9H-purina y éster 3-metil-pirrolidin- 3-ílico del ácido acético. EM (m/e): 317,8 (M+H).
15 b) 1-[2-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil- pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 64, etapa a) y 1-bromometil-2-cloro-benceno. EM (m/e): 400,0 (M+H).
20
Ejemplo 65
1-[2-íerc-butil-9-[(3-clorofenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
5
10
15
20
25
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil- pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 64, etapa a) y 1-bromometil-4-cloro-benceno. EM (m/e): 400,0 (M+H).
Ejemplo 67
1-[2-íerc-butil-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil- pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 64, etapa a) y 1-bromometil-2-trifluorometil-benceno. EM (m/e): 434,0 (M+H).
Ejemplo 68
1-[2-íerc-butil-9-[(2-cloropiridin-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
5
10
15
20
25
Ejemplo 69
1-[2-íerc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil- pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 64, etapa a) y 3-cloro-2-clorometil-piridina. EM (m/e): 401,0 (M+H).
Ejemplo 70
1-[2-íerc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil- pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 64, etapa a) y 3-clorometil-4-metil-furazano. EM (m/e): 372,2 (M+H).
Ejemplo 71
1-[2-íerc-butil-9-(2-metoxietil)purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
5
10
15
20
25
30
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil- pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 64, etapa a) y 1-bromo-2-metoxi-etano. EM (m/e): 334,0 (M+H).
Ejemplo 72
2-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)purina
a) 2-ferc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-[(S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-il]-acetamida (ejemplo 48, a), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-cloro-9H-purina y 3,3,4,4-tetrafluoro- pirrolidina. EM (m/e): 318,0 (M+H).
b) 2-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)purina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-9H- purina (ejemplo 72, etapa a) y 1-bromometil-2-cloro-benceno. EM (m/e): 442,3 (M+H).
Ejemplo 73
2-íerc-butil-9-[(3-clorofenil)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)purina
5
10
15
20
25
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-9H- purina (ejemplo 72, etapa a) y 1-bromometil-3-cloro-benceno. EM (m/e): 441,2 (M+H).
Ejemplo 74
1-[2-ferc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil- pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 64, etapa a) y 1-bromometil-2-metanosulfonil-benceno. EM (m/e): 444,2 (M+H).
Ejemplo 75
N-[(S)-1-[2-íerc-butil-9-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de N-[(S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-il]- acetamida (ejemplo 48, etapa a) y 4-bromometil-3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol con escisión posterior del grupo protector de tritilo con TFA. Em (m/e): 451,2 (M+H).
5
10
15
20
25
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-il)-9H- purina (ejemplo 56, etapa a) y 4-bromometil-3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol con escisión posterior del grupo protector de tritilo con TFA. EM (m/e): 436,2 (M+H).
Ejemplo 77
N-[(S)-1-[2-íerc-butil-9-[[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de N-[(S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-il]- acetamida (ejemplo 48, etapa a) y 3-bromometil-4-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol con escisión posterior del grupo protector de tritilo con TFA. Em (m/e): 451,0 (M+H).
Ejemplo 78
7-[2-íerc-butil-9-[[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano
5
10
15
20
25
30
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-il)-9H- purina (ejemplo 56, etapa a) y 4-bromometil-3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol con escisión posterior del grupo protector de tritilo con TFA. EM (m/e): 436,2 (M+H).
Ejemplo 79
2-[[2-ferc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)purin-9-il]metil]-5-metil-1,3,4-oxadiazol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-9H- purina (ejemplo 72, etapa a) y 2-clorometil-5-metil-[1,3,4]oxadiazol. EM (m/e): 413,8 (M+H).
Ejemplo 80
5-[[2-íerc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)purin-9-il]metil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-9H- purina (ejemplo 72, etapa a) y 5-clorometil-3-metil-[1,2,4]oxadiazol. EM (m/e): 414,0 (M+H).
Ejemplo 81
2-íerc-butil-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1 -il)purina
5
10
15
20
25
30
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-9H- purina (ejemplo 72, etapa a) y 5-clorometil-1-metil-1H-tetrazol. EM (m/e): 414,2 (M+H).
Ejemplo 82
3-[[2-íerc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-9H- purina (ejemplo 72, etapa a) y 3-clorometil-4-metil-furazano. EM (m/e): 414,2 (M+H).
Ejemplo 83
2-íerc-butil-9-(2-metoxietil)-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)purina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-9H- purina (ejemplo 72, etapa a) y 1-bromo-2-metoxi-etano. eM (m/e): 376,0 (M+H).
Ejemplo 84
1-[2-íerc-butil-9-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
5
10
15
20
25
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil- pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 64, etapa a) y 4-bromometil-3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol con escisión posterior del grupo protector de tritilo con TFA. EM (m/e): 424,3 (M+H).
Ejemplo 85
1-[2-íerc-butil-9-[[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil- pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 64, etapa a) y 3-bromometil-4-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol con escisión posterior del grupo protector de tritilo con TFA. EM (m/e): 424,0 (M+H).
Ejemplo 86
(3S)-1-[2-íerc-butil-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
a) éster (S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético
5
10
15
20
25
30
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-[(S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-il]-acetamida (ejemplo 48, a), se preparó el compuesto del título a partir de 2-terc-butil-6-cloro-9H-purina y éster (S)-pirrolidin-3- ílico del ácido acético. Em (m/e): 303,8 (M+H).
b) (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del a) éster (S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin- 3-ílico del ácido acético (ejemplo 86, etapa a) y 1-bromometil-2-cloro-benceno más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 420,0 (M+H).
Ejemplo 87
(3S)-1-[2-íerc-butil-9-[(3-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del a) éster (S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin- 3-ílico del ácido acético (ejemplo 86, etapa a) y 1-bromometil-3-cloro-benceno más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 386,0 (M+H).
Ejemplo 88
(3S)-1-[2-íerc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del a) éster (S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin- 3-ílico del ácido acético (ejemplo 86, etapa a) y 1-bromometil-4-cloro-benceno más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 386,0 (M+H).
5
Ejemplo 89
7-[2-íerc-butil-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano
10
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de a) 2-terc-butil-6-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-il)- 9H-purina (ejemplo 56, etapa a) y 1-bromo-2-metoxi-etano. EM (m/e): 384,0 (M+H).
15
Ejemplo 90
(3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
20
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del a) éster (S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin- 3-ílico del ácido acético (ejemplo 86, etapa a) y 1-bromometil-2-metanosulfonil-benceno. EM (m/e): 430,2 (M+H).
25
Ejemplo 91
(3S)-1-[2-íerc-butil-9-[(2-cloropiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
5
10
15
20
25
30
35
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del a) éster (S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin- 3-ílico del ácido acético (ejemplo 86, etapa a) y 1-bromometil-2-metanosulfonil-benceno. EM (m/e): 387,2 (M+H).
Ejemplo 92
(3S)-1-[2-íerc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del a) éster (S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin- 3-ílico del ácido acético (ejemplo 86, etapa a) y 3-cloro-2-clorometil-piridina. EM (m/e): 387,2 (M+H).
Ejemplo 93
2-íerc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1 -il)-9-(3,3,3-trifluoropropil)purina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-9H- purina (ejemplo 72, etapa a) y 1,1,1-trifluoro-3-yodo-propano. EM (m/e): 414,2 (M+H).
Ejemplo 94
(3S)-1-[2-íerc-butil-9-(2-metoxietil)purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del a) éster (S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin- 3-ílico del ácido acético (ejemplo 86, etapa a) y 1-bromo-2-metoxi-etano. EM (m/e): 320,0 (M+H).
Ejemplo 95
5
10
15
20
25
30
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del a) éster (S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin- 3-ílico del ácido acético (ejemplo 86, etapa a) y 5-clorometil-1-metil-1H-tetrazol más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 358,2 (M+H).
Ejemplo 96
(3S)-1-[2-íerc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del a) éster (S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin- 3-ílico del ácido acético (ejemplo 86, etapa a) y 3-clorometil-4-metil-furazano más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 358,2 (M+H).
Ejemplo 97
(3S)-1-[2-íerc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del a) éster (S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin- 3-ílico del ácido acético (ejemplo 86, etapa a) y 1-bromometil-2-cloro-benceno más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 386,4 (M+H).
Ejemplo 98
5
10
15
20
25
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del a) éster (S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin- 3-ílico del ácido acético (ejemplo 86, etapa a) y 4-bromometil-3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. Posteriormente, se escindió el grupo tritilo con TFA. EM (m/e): 410,4 (M+H).
Ejemplo 99
(3S)-1-[2-íerc-butil-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del a) éster (S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin- 3-ílico del ácido acético (ejemplo 86, etapa a) y 1,1,1-trifluoro-3-yodo-propano. EM (m/e): 358,0 (M+H).
Ejemplo 100
(3S)-1-[2-íerc-butil-9-[[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del a) éster (S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin- 3-ílico del ácido acético (ejemplo 86, etapa a) y 3-bromometil-4-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. Posteriormente, se 5 escindió el grupo tritilo con TFA. EM (m/e): 410,2 (M+H).
Ejemplo 101
(3S)-1-[2-íerc-butil-9-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
10
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del a) éster (S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin- 15 3-ílico del ácido acético (ejemplo 86, etapa a) y 5-clorometil-3-metil-[1,2,4]oxadiazol más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 358,0 (M+H).
Ejemplo 102
20 1-[2-íerc-butil-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- 25 il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil- pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 64, etapa a) y 1,1,1-trifluoro-3-yodo-propano más tratamiento posterior del residuo/mezcla en bruto con K2CO3 en MeOH para escindir el resto de éster. EM (m/e): 372,2 (M+H).
Ejemplo 103
30
W-[(3S)-1-[2-íerc-butil-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida
5
10
15
20
25
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de N-[(S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-il]- acetamida (ejemplo 48, etapa a) y 1,1,1-trifluoro-3-yodo-propano. EM (m/e): 399,0 (M+H).
Ejemplo 104
7-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de a) 2-terc-butil-6-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-il)- 9H-purina (ejemplo 56, etapa a) y 3-cloro-2-clorometil-piridina. EM (m/e): 413,0 (M+H).
Ejemplo 105
2-íerc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1 -il)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-9H- purina (ejemplo 72, etapa a) y 1-bromometil-2-trifluorometil-benceno. EM (m/e): 476,0 (M+H).
Ejemplo 106
2-ferc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)purina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purina (ejemplo 1), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-9H- 5 purina (ejemplo 72, etapa a) y l-bromometil-2-metanosulfonil-benceno. EM (m/e): 485,8 (M+H).
Ejemplo 107
W-íerc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-2-amina
10
a) 6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-2-fluoro-9H-purina
15
Se le añadió a una solución de 6-cloro-2-fluoro-9H-purina (500 mg 2,89 mmol) en tBuOH (10 ml) DIPEA (0,68 ml, 3,76 mmol) seguido de clorhidrato de 3,3-difluoro-pirrolidina (415,5 mg 2,89 mmol) y se calentó la mezcla de reacción en un tubo sellado a 80 °C durante 22 h. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y se purificó el 20 residuo mediante cromatografía en columna con Combi-Flash (40 g, hexano/EtOAc 1/6) para proporcionar el compuesto del título (500 mg; 71 %) como un sólido marrón EM (m/e): 244,2 (M+H).
b) ferc-butil-[6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purin-2-il]-amina
5
10
15
20
25
30
35
En un tubo sellado, se calentó una solución de 6-(3,3-d¡fluoro-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-fluoro-9H-purina (500 mg, 2,058 mmol) en t-BuOH (10 ml) y ferc-but¡lam¡na (1,5 g, 20,57 mmol) a 160 °C durante 24 h. Se enfr¡ó la mezcla de reacc¡ón a 25 °C y se evaporó el d¡solvente bajo pres¡ón reduc¡da. Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en columna con Comb¡-Flash (40 g, hexano/EtOAc 1/7) para proporc¡onar el compuesto del título (214 mg; 35 %) como un sól¡do blanco. EM (m/e): 297,2 (M+H).
c) W-ferc-but¡l-9-[(2-clorofen¡l)met¡l]-6-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)pur¡n-2-am¡na
Se le añad¡ó a una soluc¡ón ag¡tada de 2-ferc-but¡l-4-(2-oxa-6-aza-esp¡ro[3.3]hept-6-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na (30 mg, 0,11 mmol) en DMF (5 ml) NaH (10 mg, 0,132 mmol) a 0 °C y se ag¡tó a 25 °C durante 1 h. Se le añad¡ó a esto 1-bromomet¡l-2-cloro-benceno (30 mg, 0,143 mmol) en una porc¡ón y se agitó la mezcla a 25 °C durante 12 h. Se desact¡vó la mezcla de reacc¡ón con NH4Cl, se el¡m¡nó el d¡solvente bajo pres¡ón reduc¡da, se d¡solv¡ó el res¡duo en H2O (10 ml), se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y se concentró al vacío. Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante HPLC preparat¡va para proporc¡onar el compuesto del título (25 mg, 59 %) como un sól¡do blanquec¡no. EM (m/e): 421 (M+H).
Ejemplo 108
W-íerc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-2-amina
En analogía al proced¡m¡ento descr¡to para la síntes¡s de N-ferc-but¡l-9-[(2-clorofen¡l)met¡l]-6-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1- ¡l)pur¡n-2-am¡na (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a part¡r de ferc-but¡l-[6-(3,3-d¡fluoro-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)- 9H-pur¡n-2-¡l]-am¡na (ejemplo 107, etapa b). EM (m/e): 455 (M+H).
Ejemplo 109
W-íerc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]purin-2-amina
En analogía al proced¡m¡ento descr¡to para la síntes¡s de N-ferc-but¡l-9-[(2-clorofen¡l)met¡l]-6-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1- ¡l)pur¡n-2-am¡na (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a part¡r de ferc-but¡l-[6-(3,3-d¡fluoro-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-
9H-purin-2-il]-amina (ejemplo 107, etapa b). EM (m/e): 393 (M+H).
Ejemplo 110
5 W-íerc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-2-amina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- 10 il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir de ferc-butil-[6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- 9H-purin-2-il]-amina (ejemplo 107, etapa b). EM (m/e): 393 (M+H).
Ejemplo 111
15 W-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-2-amina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- 20 il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir de ferc-butil-[6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- 9H-purin-2-il]-amina (ejemplo 107, etapa b). EM (m/e): 393 (M+H).
Ejemplo 112
25 N-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-2-amina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- 30 il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir de ferc-butil-[6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- 9H-purin-2-il]-amina (ejemplo 107, etapa b). EM (m/e): 422 (M+H).
Ejemplo 113
35 W-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin-2-amina
5
10
15
20
25
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir de ferc-butil-[6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- 9H-purin-2-il]-amina (ejemplo 107, etapa b). EM (m/e): 393 (M+H).
Ejemplo 114
N-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-2-amina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir de ferc-butil-[6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- 9H-purin-2-il]-amina (ejemplo 107, etapa b). EM (m/e): 465 (M+H).
Ejemplo 115
W-íerc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]purin-2-amina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir de ferc-butil-[6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- 9H-purin-2-il]-amina (ejemplo 107, etapa b). EM (m/e): 393 (M+H).
Ejemplo 116
5
10
15
20
25
30
a) éster (S)-1-(2-fluoro-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-2-fluoro-9H-purina (ejemplo 107, etapa a), se preparó el compuesto del título a partir de 6-cloro-2-fluoro-9H-purina y éster (S)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético. EM (m/e): 266,1 (M+H).
b) éster (S)-1-(2-ferc-butilamino-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de ferc-butil-[6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purin-2-il]-amina (ejemplo 107, etapa b), se preparó el compuesto del título a partir del éster (S)-1-(2-fluoro-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3- ílico del ácido acético y ferc-butil-amina. eM (m/e): 318,8 (M+H).
c) (3S)-1-[2-(ferc-butilamino)-9-[(2-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir del éster (S)-1-(2-ferc-butilamino-9H-purin- 6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 108, etapa b) y 1-bromometil-2-cloro-benceno. EM (m/e): 401,3 (M+H).
Ejemplo 117
(3S)-1-[2-(íerc-butilamino)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
5
10
15
20
25
30
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir del éster (S)-1-(2-ferc-butilamino-9H-purin- 6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 116, etapa b). EM (m/e): 435,2 (M+H).
Ejemplo 118
(3S)-1-[2-(íerc-butilamino)-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir del éster (S)-1-(2-ferc-butilamino-9H-purin- 6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 116, etapa b). EM (m/e): 401,8 (M+H).
Ejemplo 119
(3S)-1-[2-(íerc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir del éster (S)-1-(2-ferc-butilamino-9H-purin- 6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 116, etapa b). EM (m/e): 373,4 (M+H).
Ejemplo 120
1-[2-(íerc-butilamino)-9-[(2-clorofenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
5
10
15
20
25
a) éster 1-(2-fluoro-9H-purin-6-il)-3-metil-pirrolidin-3-ílico del ácido acético
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-2-fluoro-9H-purina (ejemplo 107, etapa a), se preparó el compuesto del título a partir de 6-cloro-2-fluoro-9H-purina y éster 3-metil-pirrolidin-3-ílico del ácido acético. EM (m/e): 280,1 (M+H).
b) éster 1-(2-ferc-butilamino-9H-purin-6-il)-3-metil-pirrolidin-3-ílico del ácido acético
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de ferc-butil-[6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purin-2-il]-amina (ejemplo 107, etapa b), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-fluoro-9H-purin-6-il)-3-metil-pirrolidin- 3-ílico del ácido acético y ferc-butil-amina. EM (m/e): 333,2 (M+H).
c) 1-[2-(ferc-butilamino)-9-[(2-clorofenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butilamino-9H-purin-6-il)-
3-metil-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 120, etapa b) y 1-bromometil-2-cloro-benceno. EM (m/e): 415,2 (M+H).
Ejemplo 121
1-[2-(íerc-butilamino)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
5
10
15
20
25
30
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butilamino-9H-purin-6-il)- 3-metil-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 120, etapa b). EM (m/e): 449,2 (M+H).
Ejemplo 122
(3S)-1-[2-(íerc-butilamino)-9-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir del éster (S)-1-(2-ferc-butilamino-9H-purin- 6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 116, etapa b) más desprotección del grupo tritilo con TFA. EM (m/e): 425 (M+H).
Ejemplo 123
1-[2-(íerc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butilamino-9H-purin-6-il)-
3-metil-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 120, etapa b). EM (m/e): 387,3 (M+H).
Ejemplo 124
5
10
15
20
25
30
35
a) 6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetil-propoxi)-9H-purina
Se le añadieron a una solución de 2-cloro-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina (1 g, 4,12 mmol) en EtOAc (5 ml) dihidropirano (0,75 ml, 8,23 mmol) y pTSA (39 mg; 0,21 mmol) a 25 °C y se calentó la mezcla de reacción a 50 °C durante 5 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc a 25 °C, se lavó con agua, se lavó con NaHCO3 saturado, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con Combi-Flash (40 g; hexano/EtOAc 20/80) para proporcionar 2-cloro-6-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina (1,0 g; 74 %) como un sólido blanco. CL-EM: 344 (M+H).
Se calentó una mezcla de 2,2-dimetil-propan-1-ol (1,9 g, 21,81 mmol) y NaH (60 % en aceite; 116 mg 2,90 mmol) a 50 °C y se le añadió 2-cloro-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina (500 mg 1,45 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 80 °C durante 12 h. Se desactivó la mezcla con agua, se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con Combi-Flash (40 g; hexano/EtOAc 30/70) para proporcionar 6-(3,3-difluoro-pirrolidin- 1-il)-2-(2,2-dimetil-propoxi)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina (250 mg; 35 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 396 (M+H).
Se le añadió a una solución de 6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetil-propoxi)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina (500 mg, 1,26 mmol) en EtOH (5 ml) pTSA (12 mg; 0,064 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 80 °C durante 4 h. Se evaporó la mezcla a 25 °C. Se disolvió el residuo en EtOAc, se lavó con agua, NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con Combi-Flash (40 g; hexano/EtOAc 20/80) para proporcionar el compuesto del título (350 mg; 89 %) como un sólido blanco. CL-EM: 312 (M+H).
b) 9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)purina
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir de 6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-2-(2,2- dimetil-propoxi)-9H-purina (ejemplo 124, etapa a) y 1-bromometil-2-cloro-benceno. EM (m/e): 436 (M+H).
Ejemplo 125
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir de 6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-2-(2,2- 5 dimetil-propoxi)-9H-purina (ejemplo 124, etapa a). EM (m/e): 470 (M+H).
Ejemplo 126
6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purina
10
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir de 6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-2-(2,2- 15 dimetil-propoxi)-9H-purina (ejemplo 124, etapa a). EM (m/e): 479,8 (M+H).
Ejemplo 127
2-[[6-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)purin-9-il]metil]-5-metil-1,3,4-oxadiazol
20
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-
Ejemplo 128
5
5-[[6-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)purin-9-il]metil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol
10 En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir de 6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-2-(2,2- dimetil-propoxi)-9H-purina (ejemplo 124, etapa a). EM (m/e): 408 (M+H).
Ejemplo 129
15
6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purina
20 En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir de 6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-2-(2,2- dimetil-propoxi)-9H-purina (ejemplo 124, etapa a). EM (m/e): 408 (M+H).
Ejemplo 130
25
(3S)-1-[2-(íerc-butilamino)-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-6-il]pirrolidin-3-ol
30 a) éster (S)-1-(2-fluoro-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético
5
10
15
20
25
30
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-2-fluoro-9H-purina (ejemplo 107, etapa a), se preparó el compuesto del título a partir de 6-cloro-2-fluoro-9H-purina y éster (S)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético. EM (m/e): 266,1 (M+H).
b) éster (S)-1-(2-ferc-butilamino-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de ferc-butil-[6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purin-2-il]-amina (ejemplo 107, etapa b), se preparó el compuesto del título a partir del éster (S)-1-(2-fluoro-9H-purin-6-il)-pirrolidin-3- ílico del ácido acético y ferc-butil-amina. eM (m/e): 277 (M+H).
c) (3S)-1-[2-(ferc-butilamino)-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir del éster (S)-1-(2-ferc-butilamino-9H-purin- 6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 130, etapa b). EM (m/e): 373,3 (M+H).
Ejemplo 131
1-[9-[(2-clorofenil)metil]-2-(2,2-dimetilpropoxi)purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2,2- dimetilpropoxi)purina (ejemplo 124), se preparó el intermedio 1-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-9H-purin-6-il]-3-metil- pirrolidin-3-ol a partir del éster 1-(2-fluoro-9H-purin-6-il)-3-metil-pirrolidin-3-ílico del ácido acético mediante protección de N1 con THP y sustitución nucleófila posterior en C7 con 2,2-dimetil-propan-1-ol y, por último, desprotección en N1 con p-TSA. CL-EM: 306,4 (M+H).
metil-pirrolidin-3-ol con cloruro de íerc-butildimetilsililo e imidiazol en DMF.
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir del 1-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-9H-purin-6-il]- 5 3-metil-pirrolidin-3-ol protegido con TBDMS y 1-bromometil-2-cloro-benceno. La desprotección del grupo protector de sililo con TBAF proporcionó el compuesto del título. EM (m/e): 430 (M+H).
Ejemplo 132
10 1-[2-(2,2-dimetilpropoxi)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 1-[9-[(2-clorofenil)metil]-2-(2,2-dimetilpropoxi)purin-6-il]-3- 15 metilpirrolidin-3-ol (ejemplo 131), se preparó el compuesto del título a partir del 1-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-9H-purin-6- il]-3-metil-pirrolidin-3-ol protegido con TBDMS y 1-bromometil-2-trifluorometil-benceno más escisión del grupo TBDMS con TBAF. EM (m/e): 463,8 (M+H).
Ejemplo 133
20
1-[2-(2,2-dimetilpropoxi)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
25 En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 1-[9-[(2-clorofenil)metil]-2-(2,2-dimetilpropoxi)purin-6-il]-3- metilpirrolidin-3-ol (ejemplo 131), se preparó el compuesto del título a partir del 1-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-9H-purin-6- il]-3-metil-pirrolidin-3-ol protegido con TBDMS y 1-bromometil-2-metanosulfonil-benceno más escisión del grupo TBDMS con TBAF. EM (m/e): 474,0 (M+H).
30 Ejemplo 134
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 1-[9-[(2-clorofenil)metil]-2-(2,2-dimetilpropoxi)purin-6-il]-3- metilpirrolidin-3-ol (ejemplo 131), se preparó el compuesto del título a partir del 1-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-9H-purin-6- 5 il]-3-metil-pirrolidin-3-ol protegido con TBDMS y 2-bromometil-3-cloro-piridina más escisión del grupo TBDMS con TBAF. EM (m/e): 430,8 (M+H).
Ejemplo 135
10 1-[2-(2,2-dimetilpropoxi)-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 1-[9-[(2-clorofenil)metil]-2-(2,2-dimetilpropoxi)purin-6-il]-3- 15 metilpirrolidin-3-ol (ejemplo 131), se preparó el compuesto del título a partir del 1-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-9H-purin-6- il]-3-metil-pirrolidin-3-ol protegido con TBDMS y 3-clorometil-4-metil-furazano más escisión del grupo TBDMS con TBAF. EM (m/e): 401,8 (M+H).
Ejemplo 136
20
1-[2-(íerc-butilamino)-9-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
25 En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butilamino-9H-purin-6-il)-
3-metil-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 120, etapa b) más escisión del grupo tritilo con TFA. EM (m/e): 439,3 (M+H).
5
10
15
20
25
a) 2-fluoro-6-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina
Se preparó el compuesto del título a partir de 6-cloro-2-fluoro-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina y protección con THP. CL-EM: 320,3 (M+H).
b) ferc-butil-[6-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-9H-purin-2-il]-amina
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-fluoro-6-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H- purina a través de sustitución nucleófila con ferc-butilamina y escisión posterior del grupo THP con PTSA.
c) W-ferc-butil-6-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-2-amina
5
10
15
20
25
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir de terc-butil-[6-(2-oxa-6-aza- espiro[3.3]hept-6-il)-9H-purin-2-il]-amina (ejemplo 137, etapa b). EM (m/e): 413 (M+H).
Ejemplo 139
(3S)-1-[2-íerc-butil-9-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
a) 2-ferc-butil-6-cloro-9-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-9H-purina
Se trató una mezcla de 2-terc-butil-6-cloro-9H-purina (200 mg, 949 pmol), NaH al 60 % (49,4 mg, 1,23 mmol) en DMF (8 ml) con 5-(clorometil)-1-ciclopropil-1H-tetrazol (226 mg, 1,42 mmol) y se agitó a 60 °C. Se desactivó la mezcla con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (203 mg, 64 %) como un sólido blanquecino.
b) (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
Se trató 2-terc-butil-6-cloro-9-((1-ciclopropil-1H-tetrazol-5-il)metil)-9H-purina (50 mg, 150 pmol) en acetonitrilo 5 (683 pl) con DIPEA (29,1 mg, 225 pmol) y (S)-pirrolidin-3-ol (14,4 mg, 165 pmol). Se agitó la mezcla de reacción
durante 3 h a ta. Se le añadió 1 ml de tolueno a la mezcla de reacción y se concentró la solución. Se transfirió el residuo a un embudo de decantación, se trató con ácido cítrico al 10 % y se extrajo. Se extrajo una segunda vez la fase acuosa con tolueno. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaHCO3 seguido de NaCl. Se combinaron los extractos orgánicos y se secaron sobre Na2SO4. Se añadió heptano bajo agitación. Después de 5 min, el 10 producto comenzó a cristalizar, y se agitó la suspensión durante la noche. Se filtró la suspensión, se lavaron los cristales con heptano y se secaron para proporcionar el compuesto del título (16 mg, 28 %) como un sólido blanco. EM (m/e): 384,5 (M+H).
Ejemplo 140
15
3-[[6-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol
20 En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir de 6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-2-(2,2- dimetil-propoxi)-9H-purina (ejemplo 124, etapa a). EM (m/e): 408 (M+H).
Ejemplo 141
25
W-íerc-butil-9-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-6-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)purin-2-amina
30 En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir de ferc-butil-[6-(2-oxa-6-aza- espiro[3.3]hept-6-il)-9H-purin-2-il]-amina (ejemplo 137, etapa b). EM (m/e): 385,3 (M+H).
Ejemplo 142
W-ferc-butil-6-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-2-amina
5
10
15
20
25
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir de terc-butil-[6-(2-oxa-6-aza- espiro[3.3]hept-6-il)-9H-purin-2-il]-amina (ejemplo 137, etapa b). EM (m/e): 385,2 (M+H).
Ejemplo 143
6-[9-[(2-clorofenil)metil]-2-(2,2-dimetilpropoxi)purin-6-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano
a) 2-(2,2-dimetil-propoxi)-6-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-9H-purina
Se protegió en N1 2,6-dicloro-9H-purina con THP en presencia de PTSA. La sustitución nucleófila posterior, en primer lugar, con 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptano en C5 y, en segundo lugar, con 2,2-dimetil-propan-1-ol en C7 proporcionó el intermedio que se desprotegió en N1 con PTSA para proporcionar el compuesto del título.
b) 6-[9-[(2-clorofenil)metil]-2-(2,2-dimetilpropoxi)purin-6-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano
5
10
15
20
25
3-[[2-ferc-butil-6-(4-metilpiperazin-1-il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6- il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 139), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-cloro-9H-purina, 3- (clorometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol y 1-metilpiperazina. EM (m/e): 371,7 (M+H).
Ejemplo 145
[(2R)-1-[2-ferc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-il]metanol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6- il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 139), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-cloro-9H-purina, 3- (clorometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol y (R)-pirrolidin-2-ilmetanol. EM (m/e): 372,7 (M+H).
Ejemplo 146
[(2R)-1-[2-ferc-butil-9-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-il]metanol
5
10
15
20
25
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6- il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 139), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-cloro-9H-purina, 5- (clorometil)-1-ciclopropil-1H-tetrazol y (R)-pirrolidin-2-ilmetanol. EM (m/e): 398,5 (M+H).
Ejemplo 147
(2R)-1-[2-ferc-butil-9-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-carbonitrilo
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6- il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 139), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-cloro-9H-purina, 5- (clorometil)-1-ciclopropil-1H-tetrazol y clorhidrato de (R)-pirrolidin-2-carbonitrilo. EM (m/e): 393,6 (M+H).
Ejemplo 148
(2R)-1-[2-ferc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-carbonitrilo
5
10
15
20
25
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6- il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 139), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-cloro-9H-purina, 3- (clorometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol y oxalato de 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano. EM (m/e): 370,5 (M+H).
Ejemplo 150
3-[[2-ferc-butil-6-(1,3-tiazolidin-3-il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6- il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 139), se preparó el compuesto del título a partir de 2-ferc-butil-6-cloro-9H-purina, 3- (clorometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol y tiazolidina. EM (m/e): 360,5 (M+H).
Ejemplo 151
6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)-9H-purina
5
10
15
20
25
30
35
Se le añadieron a una solución de 2-cloro-6-(3,3-d¡fluoro-p¡rrol¡d¡n-1-il)-9H-pur¡na (1 g, 4,12 mmol) en EtOAc (5 ml) dihidropirano (0,75 ml, 8,23 mmol) y pTSA (39 mg; 0,21 mmol) a 25 °C y se calentó la mezcla de reacc¡ón a 50 °C durante 5 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc a 25 °C, se lavó con agua, se lavó con NaHCO3 saturado, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con Combi-Flash (40 g; hexano/EtOAc 20/80) para proporcionar 2-cloro-6-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina (1,0 g; 74 %) como un sólido blanco. CL-EM: 344 (M+H).
Se calentó una mezcla de 2,2-dimetil-propan-1-ol (1,9 g, 21,81 mmol) y NaH (60 % en aceite; 116 mg 2,90 mmol) a 50 °C y se le añadió 2-cloro-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina (500 mg 1,45 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 80 °C durante 12 h. Se desactivó la mezcla con agua, se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con Combi-Flash (40 g; hexano/EtOAc 30/70) para proporcionar 6-(3,3-difluoro-pirrolidin- 1-il)-2-(2,2-dimetil-propoxi)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina (250 mg; 35 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 396 (M+H).
Se le añadió a una solución de 6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetil-propoxi)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina (500 mg, 1,26 mmol) en EtOH (5 ml) pTSA (12 mg; 0,064 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 80 °C durante 4 h. Se evaporó la mezcla a 25 °C. Se disolvió el residuo en EtOAc, se lavó con agua, NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con Combi-Flash (40 g; hexano/EtOAc 20/80) para proporcionar el compuesto del título (350 mg; 89 %) como un sólido blanco. CL-EM: 312 (M+H).
Ejemplo 152
acetato de [(3S)-1-[2-(ferc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ilo]
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir del éster (S)-1-(2-ferc-butilamino-9H-purin- 6-il)-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 108, etapa b) y 3-clorometil-4-metil-furazano. EM (m/e): 415 (M+H).
Ejemplo 153
acetato de [1 -[2-(íerc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ilo]
5
10
15
20
25
30
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)purin-2-amina (ejemplo 107), se preparó el compuesto del título a partir del éster 1-(2-ferc-butilamino-9H-purin-6-il)-
3-metil-pirrolidin-3-ílico del ácido acético (ejemplo 120, etapa b) y 3-clorometil-4-metil-furazano. EM (m/e): 428,8 (M+H).
Ejemplo 154
9-bencil-2-cloro-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina
Se le añadió a una solución de 2,6-dicloro-9H-purina (disponible comercialmente) (1 g; 5,29 mmol) en DMF (10 ml) Et3N (0,8 ml; 5,82 mmol) seguido de clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (0,8 g; 5,56 mmol) a 25 °C y se calentó la mezcla de reacción a 80 °C durante 12 h. Se desactivó la mezcla de reacción con agua enfriada con hielo y se agitó durante 30 min a 0 °C. Se filtró el sólido; se lavó con agua enfriada, y, por último, se secó bajo alto vacío a 50 °C para dar 2-cloro-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9H-purina (1 g; 73 %) como un sólido amarillo claro; que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 260,2 (M+H). Se le añadió a una solución de 2- cloro-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-9H-purina en bruto (200 mg, 0,7 mmol) en DMF (10 ml) NaH (70 mg, 1,7 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. Se le añadió a esto bromuro de bencilo (160 mg, 0,92 mmol) en una porción y se agitó la mezcla a 25 °C durante 12 h. Se desactivó la mezcla de reacción con NH4Cl, se eliminó el disolvente bajo presión reducida, y se disolvió el residuo en H2O (10 ml), se extrajo con EtOAc; se lavó con salmuera y se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (SiO2; malla de 100-200; EtOAc al 20 %/hexanos) para dar 9-bencil-2-cloro-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9H-purina (100 mg, 59 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 349,8 (M+H).
Ejemplo 155
(3S)-1-[2-íerc-butil-9-[(1-propan-2-iltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
a) 2-ferc-butil-6-cloro-9-((1-isopropil-1H-tetrazol-5-il)metil)-9H-purina
5
10
15
20
25
Se le añadió NaH (60 %, 49,4 mg, 1,23 mmol) a una solución enfriada con hielo de 2-ferc-butil-6-cloro-9H-purina (CAN 733736-31-7, 200 mg, 949 pmol) en DMF (4 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 45 min. Se le añadió 5-(clorometil)-1-isopropil-1H-tetrazol (CAN 187739-97-5, 229 mg, 1,42 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 60 °C durante 12 h. Se añadió agua (20 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 20 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 446 mg de un sólido marrón que se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (218 mg, 69 %) como un sólido blanco. EM (m/e): 335,2 (M+H).
b) (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-propan-2-iltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
Se le añadieron DIPEA (CAN 7087-68-5, 29,0 mg, 38,3 pl, 224 pmol) y (S)-pirrolidin-3-ol (CAN 100243-39-8, 14,3 mg, 13,7 pl, 164 pmol) a una solución de 2-terc-butil-6-cloro-9-((1-isopropil-1H-tetrazol-5-il)metil)-9H-purina (50 mg, 149 pmol) en acetonitrilo (679 pl). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió ácido cítrico acuoso al 10 % y se extrajo la mezcla con EtOAc (2 x 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (65 mg, cuant.) como un sólido blanco. EM (m/e): 386,2 (M+H).
Ejemplo 156
2-ferc-butil-9-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina
a) 2-ferc-butil-6-cloro-9-((1-ciclopropil-1H-tetrazol-5-il)metil)-9H-purina
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 155 a), se hizo reaccionar 2-terc-butil-6-cloro-9H-purina (CAN 733736-31-7, 400 mg, 1,9 mmol) con 5-(clorometil)-1-ciclopropil-1H-tetrazol (CAN 949980-56-7, 452 mg, 2,85 mmol) 5 para dar el compuesto del título (348 mg, 55 %) como un sólido blanquecino. EM (m/e): 333,2 (M+H).
b) 2-ferc-butil-9-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 155 b), se hizo reaccionar 2-ferc-butil-6-cloro-9-((1 -ciclopropil- 10 1H-tetrazol-5-il)metil)-9H-purina (50 mg, 150 pmol) con clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (CAN 163457-23-6, 23,7 mg, 165 pmol) para dar el compuesto del título (28 mg, 46 %) como un sólido blanco. EM (m/e): 404,3 (M+H).
Ejemplo 157
15 [(2R)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-il]metanol
20
a) 2-ferc-butil-6-cloro-9-((3-cloropiridin-2-il)metil)-9H-purina
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 155 a), se hizo reaccionar 2-terc-butil-6-cloro-9H-purina (CAN 733736-31-7, 500 mg, 2,37 mmol) con clorhidrato de 3-cloro-2-(clorometil)piridina (CAN 124425-87-2, 707 mg, 25 3,56 mmol) para dar el compuesto del título (208 mg, 26 %) como un sólido blanquecino. EM (m/e): 336,4 (M+H).
b) [(2R)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-il]metanol
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 155 b), se hizo reaccionar 2-ferc-butil-6-cloro-9-((3-cloropiridin-2- 30 il)metil)-9H-purina (40 mg, 119 pmol) con (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (CAN 68832-13-3, 13,2 mg, 12,9 pl, 131 pmol) para dar el compuesto del título (16 mg, 34 %) como un sólido incoloro. EM (m/e): 401,2 (M+H).
5
10
15
20
25
30
(3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(1-propiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
a) (S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6-il)pirrolidin-3-ol
Se le añadió DIPEA (CAN 7087-68-5, 123 mg, 166 pl, 949 pmol) a una solución de 2-terc-butil-6-cloro-9H-purina (CAN 733736-31-7, 100 mg, 475 pmol) y (S)-pirrolidin-3-ol (CAN 100243-39-8, 74,4 mg, 71,0 pl, 854 pmol) en MeCN (2,5 ml). Se agitó la reacción durante 24 h a temperatura ambiente. Se añadió ácido cítrico al 10 % y se lavó la mezcla con DCM (2 x 20 ml). Se basificó la capa acuosa con NaHCÜ3 y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Se lavaron con salmuera los extractos combinados, se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (50 mg, 80 %) como un sólido blanco. EM (m/e): 262,5 (M+H).
b) (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-propiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
Se le añadió DBU (CAN 6674-22-2, 93,8 mg, 92,9 pl, 616 pmol) a una solución de (S)-1-(2-ferc-butil-9H-purin-6- il)pirrolidin-3-ol (46 mg, 176 pmol) y 5-(clorometil)-1-propil-1H-tetrazol (CAN 848178-47-2, 84,8 mg, 528 pmol) en DMF (1 ml). Se agitó la reacción durante 16 h a temperatura ambiente. Se añadió agua/HCl 1 N (1:1), (20 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (2 x 20 ml). Se lavaron secuencialmente las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (62 mg, 91 %) como una espuma blanquecina. EM (m/e): 386,6 (M+H).
Ejemplo 159
(2R,3S)-1-[2-íerc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-2-(hidroximetil)pirrolidin-3-ol
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En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 155 b), se hizo reaccionar 2-ferc-butil-6-cloro-9-((3-cloropiridin-2- il)metil)-9H-purina (ejemplo 157 a, 40 mg, 119 pmol) con (2R,3S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-3-ol (CAN 105017-31-0, 13,9 mg, 119 pmol) para dar el compuesto del título (3 mg, 6 %) como un sólido incoloro. EM (m/e): 417,6 (M+H).
Ejemplo 160
2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)purina
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 155 b), se hizo reaccionar 2-ferc-butil-6-cloro-9-((3-cloropiridin-2- il)metil)-9H-purina (ejemplo 157 a, 40 mg, 119 pmol) con clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (cAn 288315-03-7, 30,8 mg, 238 pmol) para dar el compuesto del título (13 mg, 28 %) como un sólido blanco. EM (m/e): 393,50 (M+H).
Ejemplo 161
3-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-1,3-tiazolidina
Se le añadió DIPEA (CAN 7087-68-5, 123 mg, 166 pl, 949 pmol) a una solución de 2-terc-butil-6-cloro-9-((3- cloropiridin-2-il)metil)-9H-purina (ejemplo 157 a, 37 mg, 110 pmol) y tiazolidina (CAN 504-78-9, 31,0 mg, 27,4 pl, 330 pmol) en dioxano (1 ml) y N,N-dimetilacetamida (122 pl). Se agitó la reacción durante 2,5 h a 120 °C. Se añadió agua y se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (2 x 20 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar 39 mg de un sólido amarillo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 5 g, EtOAc del 0 % al 35 % en heptano) y HPLC preparativa para
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dar el compuesto del título (13 mg, 30 %) como un sólido blanquecino. EM (m/e): 389,2 (M+H).
Ejemplo 162
2,2-dióxido de 6-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-2A6-tia-6-azaespiro[3.3]heptano
Se le añadió DIPEA (CAN 7087-68-5, 76,9 mg, 102 pl, 595 pmol) a una solución de 2-terc-butil-6-cloro-9-((3- cloropiridin-2-il)metil)-9H-purina (ejemplo 157 a, 40 mg, 119 pmol) y 2,2-dióxido de 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano (sal del ácido trifluoroacético de CAN 1263182-09-7, 62,2 mg, 238 pmol) en dioxano (1,1 ml) y N,N-dimetilacetamida (131 pl). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 h a 120 °C. Se añadió agua y se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (2 x 20 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron al vacío para dar 55 mg de un sólido marrón claro que se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice, 1,0 mm, EtOAc) para dar el compuesto del título (27 mg, 51 %) como un sólido blanco. EM (m/e): 447,2 (M+H).
Ejemplo 163
(2R)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-carbonitrilo
Se le añadió DIPEA (CAN 7087-68-5, 76,9 mg, 102 pl, 595 pmol) a una solución de 2-rerc-butil-6-cloro-9-((3- cloropiridin-2-il)metil)-9H-purina (ejemplo 157 a, 40 mg, 119 pmol) y clorhidrato de (R)-pirrolidin-2-carbonitrilo (CAN 675602-84-3, 47,3 mg, 357 pmol) en dioxano (623 pl). Se calentó la mezcla de reacción en el horno de microondas durante 30 min a 120 °C. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con EtOAc (2 x 20 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar 38 mg del producto en bruto que se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice, 1,0 mm, 1:1, heptanos/EtOAc) para dar el compuesto del título (3 mg, 6 %) como un sólido blanco. EM (m/e): 396,2 (M+H).
Ejemplo 164
(3S)-1-[2-íerc-butil-9-[[1-(ciclopropilmetil)tetrazol-5-il]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
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En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 158 b), se hizo reaccionar (S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6- il)pirrolidin-3-ol (ejemplo 158 a, 40 mg, 153 pmol) con 5-(clorometil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-tetrazol (CAN 134170160-7, 79,3 mg, 459 pmol) para dar el compuesto del título (45 mg, 74 %) como un aceite viscoso blanco. EM (m/e): 398,3 (M+H).
Ejemplo 165
1-[2-íerc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol
Se le anadio DIPEA (CAN 7087-68-5, 46,1 mg, 61,1 pl, 357 pmol) a una solución de 2-ferc-butil-6-cloro-9-((3- cloropiridin-2-il)metil)-9H-purina (ejemplo 157 a, 30 mg, 89,2 pmol) y clorhidrato de 3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol (CAN 1334147-81-7, 34,2 mg, 178 pmol) en NMP (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 h a 100 °C. Se anadió agua y se extrajo la mezcla con EtOAc (2 x 20 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar 76 mg de un aceite marrón oscuro que se purificó mediante TLC prep. (gel de sílice, 2,0 mm, 1:1 heptano/EtOAc) para dar el compuesto del título (29 mg, 72 %) como un aceite viscoso blanquecino. EM (m/e): 455,3 (M+H).
Ejemplo 166
(3S)-1-[2-íerc-butil-9-[(1-terc-butiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 158 b), se hizo reaccionar (S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6- il)pirrolidin-3-ol (ejemplo 158 a, 40 mg, 153 pmol) con 1-terc-butil-5-(clorometil)-1H-tetrazol (CAN 75470-92-7, 5 88,1 mg, 459 pmol) para dar el compuesto del título (29 mg, 47 %) como un sólido blanquecino. EM (m/e): 400,4
(M+H).
Ejemplo 167
10 1-[2-íerc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 171 a), se hizo reaccionar 2-terc-butil-6-cloro-9-((3-cloropiridin-2- 15 il)metil)-9H-purina (ejemplo 157 a, 30 mg, 89,2 pmol) con clorhidrato de 3-(trifluorometil)azetidin-3-ol (CAN 84819296-1, 31,7 mg, 178 pmol) para dar el compuesto del título (26 mg, 66 %) como un sólido blanco. eM (m/e): 441,3 (M+H).
Ejemplo 168
20
2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-6-(2,2-difluoro-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)purina
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En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 171 a), se hizo reaccionar 2-terc-butil-6-cloro-9-((3-cloropiridin-2- il)metil)-9H-purina (ejemplo 157 a, 29 mg, 86,3 pmol) con clorhidrato de 1,1-difluoro-5-azaespiro[2.4]heptano (CAN 1215071 -12-7, 29,3 mg, 173 pmol) para dar el compuesto del título (29 mg, 78 %) como un sólido blanquecino. EM (m/e): 433,3 (M+H).
Ejemplo 169
1-[2-íerc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-metilazetidin-3-ol
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 171 a), se hizo reaccionar 2-terc-butil-6-cloro-9-((3-cloropiridin-2- il)metil)-9H-purina (ejemplo 157 a, 30 mg, 89,2 pmol) con clorhidrato de 3-metilazetidin-3-ol (cAn 124668-46-8, 22,1 mg, 178 pmol) para dar el compuesto del título (11 mg, 32 %) como un sólido incoloro. EM (m/e): 387,3 (M+H).
Ejemplo 170
Pruebas farmacológicas
Las siguientes pruebas se llevaron a cabo a fin de determinar la actividad de los compuestos de fórmula I: Ensayo de unión a radioligando
Se determinó la afinidad de los compuestos de la invención por los receptores cannabinoides CB1 usando cantidades recomendadas de preparaciones de membrana (PerkinElmer) de células de riñón embrionario humano (HEK) que expresaban los receptores CNR1 o CNR2 humanos junto con [3H]-CP-55,940 1,5 o 2,6 nM (Perkin Elmer) como radioligando, respectivamente. Se realizó la unión en un tampón de unión (Tris 50 mM, MgCl2 5 mM, EDTA 2,5 mM y SAB libre de ácidos grasos al 0,5 % (p/v), pH 7,4, para el receptor CB1, y Tris 50 mM, MgCh 5 mM, EGTA 2,5 mM y SAB libre de ácidos grasos al 0,1 % (p/v), pH 7,4, para el receptor CB2), en un volumen total de 0,2 ml durante 1 h a 30 °C en agitación. Se terminó la reacción mediante filtración rápida a través de placas de microfiltración recubiertas con polietilenimina al 0,5 % (placa de filtro UniFilter GF/B; Packard). Se analizó la radioactividad unida para Ki usando análisis de regresión no lineal (Activity Base, ID Business Solution, Limited), con los valores de Kd para [3H]CP55,940 determinados a partir de experimentos de saturación. Los compuestos de fórmula (I) muestran una afinidad excelente por el receptor CB2 con afinidades por debajo de 10 pM, más particularmente de 1 nM a 3 pM y lo más particularmente de 1 nM a 100 nM.
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Ensayo de AMPc
Se siembran células CHO que expresan los receptores CB1 o CB2 humanos 17-24 horas antes del experimento, 50.000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos negra con fondo transparente plano (Corning Costar n.° 3904) en DMEM (lnvitrogen n.° 31331), 1 x complemento HT, con suero bovino fetal al 10 %, y se incuban con CO2 al 5 % y 37 °C en una incubadora humidificada. Se intercambió el medio de crecimiento con tampón Krebs-Ringer- bicarbonato con IBMX 1 mM y se incubó a 30 °C durante 30 min. Se añadieron los compuestos hasta un volumen de ensayo final de 100 pl y se incubó durante 30 min a 30 °C. Usando el kit de detección cAMP-Nano-TRF (Roche Diagnostics), se detuvo el ensayo mediante la adición de 50 pl de reactivo de lisis (Tris, NaCI, Tritón X100 al 1,5 %, NP40 al 2,5 %, NaN3 al 10 %) y 50 pl de soluciones de detección (mAb AIexa700-AMPc 1:1 20 pM y rutenio-2-AHA- AMPc 48 pM) y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se mide la transferencia de energía resuelta en el tiempo mediante un lector de TRF (Evotec Technologies GmbH) equipado con un láser de ND:YAG como fuente de excitación. Se mide dos veces la placa con la excitación a 355 nm y a una emisión con un retardo de 100 ns y una entrada de 100 ns, un tiempo de exposición total de 10 s a 730 (ancho de banda de 30 nm) o 645 nm (ancho de banda de 75 nm), respectivamente. Se calcula la señal de FRET como sigue: FRET = T730-Alexa730-P(T645-B645) con P = Ru730-B730/Ru645-B645, donde T730 es el pocillo de prueba medido a 730 nM, T645 es el pocillo de prueba medido a 645 nm, B730 y B645 son los controles tampón a 730 nm y 645 nm, respectivamente. Se determina el contenido de AMPc a partir de la función de una curva estándar que se extiende desde AMPc 10 pM a 0,13 nM.
Se determinaron los valores de CE50 usando el análisis Activity Base (ID Business Solution, Limited). Los valores de CE50 para un amplio intervalo de agonistas de cannabinoides generados a partir de este ensayo estaban en concordancia con los valores publicados en la literatura científica.
Los compuestos de la invención son agonistas del receptor CB2 con CE50 por debajo de 1 pM y selectividad frente a CB1 en el ensayo correspondiente de al menos 10 veces. Los compuestos particulares de la invención son agonistas del receptor CB2, con CE50 por debajo de 0,05 pM y selectividad frente a CB1 en el ensayo correspondiente de al menos 500 veces.
Por ejemplo, los siguientes compuestos mostraron los siguientes valores de CE50 humana en el ensayo de AMPc funcional descrito anteriormente:
- Ejemplo
- CE50:CB2 CE50:CB1 Ejemplo CE50:CB2 CE50:CB1
- 1
- 0,0116 >10 86 0,0011 >10
- 2
- 0,0006 0,6766 87 0,0021 >10
- 3
- 0,0181 >10 88 0,0756 >10
- 4
- 0,0031 >10 89 0,5726 >10
- 5
- 0,0007 0,7406 90 0,0079 >10
- 6
- 0,0005 0,4331 91 0,0017 >10
- 7
- 0,0347 >10 92 0,0084 >10
- 8
- 0,0753 >10 93 0,0898 >10
- 9
- 0,0488 >10 94 0,4396 >10
- 10
- 0,0498 >10 95 0,3632 >10
- 11
- 0,0617 >10 96 0,0148 >10
- 12
- 0,0031 >10 97 0,0018 >10
- 13
- 0,0054 1,4971 98 0,0223 >10
- 14
- 0,023 >10 99 0,2276 >10
- 15
- 0,0235 >10 100 0,0066 >10
- 16
- 0,006 >10 101 0,3699 >10
- 17
- 0,0035 >10 102 0,1346 >10
- 18
- 0,0033 >10 103 0,2111 >10
- 19
- 0,0352 >10 104 0,1595 >10
- 20
- 0,0125 >10 105 0,0089 >10
- 21
- 0,0022 >10 106 0,0399 >10
- 22
- 0,0057 >10 107 0,0081 >10
- 23
- 0,0044 >10 108 0,0067 >10
- 24
- 0,0692 >10 109 0,804 >10
- 25
- 0,0588 >10 110 0,0183 >10
- 26
- 0,0492 >10 111 0,0147 >10
- 27
- 0,0141 >10 112 0,0079 >10
- 28
- 0,001 >10 113 0,2487 >10
- 29
- 0,4272 >10 114 0,0455 >10
- 30
- 0,3007 >10 115 0,195 >10
- 31
- 0,0214 >10 116 0,0121 >10
- 32
- 0,0034 >10 117 0,0072 >10
- 33
- 0,0034 >10 118 0,1521 >10
- 34
- 0,009 >10 119 0,1492 >10
- 35
- 0,4325 >10 120 0,1077 >10
- 36
- 0,1504 >10 121 0,0413 >10
- 37
- 0,2743 >10 122 0,1524 >10
- 38
- 0,0203 >10 123 0,5626 >10
- 39
- 0,0169 >10 124 0,0027 >10
- 40
- 0,0712 >10 125 0,0026 >10
- 41
- 0,0092 2,3294 126 0,0245 >10
- 42
- 0,0037 >10 127 0,3315 >10
- 43
- 0,0166 >10 128 0,1089 >10
- 44
- 0,0148 >10 129 0,0956 >10
- 45
- 0,0496 >10 130 0,2149 >10
- 46
- 0,1394 >10 131 0,0667 >10
- 47
- 0,1015 >10 132 0,0221 >10
- 48
- 0,1272 >10 133 0,1488 >10
- 49
- 0,3109 >10 134 0,1783 >10
- 50
- 0,5344 >10 135 0,0307 >10
- 51
- 0,0647 >10 136 0,1499 >10
- 52
- 0,2294 >10 137 0,0197 >10
- 53
- 0,1753 >10 138 0,0781 >10
- 54
- 0,3882 >10 139 0,201 >10
- 55
- 0,1378 >10 140 0,0092 >10
- 56
- 0,0558 >10 141 0,0409 >10
- 57
- 0,4665 >10 142 0,6806 >10
- 58
- 0,5058 >10 143 0,268 >10
- 59
- 0,0167 >10 144 0,2107 >10
- 60
- 0,1748 >10 145 0,0061 >10
- 61
- 0,0296 >10 146 0,0551 >10
- 62
- 0,1456 >10 147 0,1755 >10
- 63
- 0,6606 >10 148 0,0157 >10
- 64
- 0,0134 >10 149 0,1848 >10
- 65
- 0,0916 >10 150 0,0105 >10
- 66
- 0,2402 >10 151 0,0287 >10
- 67
- 0,009 >10 152 0,431 >10
- 68
- 0,0248 >10 153 0,1102 >10
- 69
- 0,0468 >10 154 0,2109 >10
- 70
- 0,0595 >10 155 0,0823 >10
- 71
- 0,6804 >10 156 0,0091 >10
- 72
- 0,0124 >10 157 0,0043 >10
- 73
- 0,1179 >10 158 0,0616 >10
- 74
- 0,0884 >10 159 0,5913 >10
- 75
- 0,2802 >10 160 0,01551 >10
- 76
- 0,1531 >10 161 0,01259 >10
- 77
- 0,2051 >10 162 0,0701 0,3277
- 78
- 0,0175 >10 163 0,0069 >10
- 79
- 0,1162 >10 164 0,0207 >10
- 80
- 0,1793 >10 165 0,0624 4,0242
- 81
- 0,0685 3,1197 166 0,1034 >10
- 82
- 0,0492 >10 167 0,035 >10
- 83
- 0,0646 >10 168 0,0324 >10
- 84
- 0,0793 >10 169 0,0514 >10
- 85
- 0,0221 >10
Ejemplo A
Se pueden fabricar de una manera convencional los comprimidos recubiertos de película que contienen los 5 siguientes ingredientes:
- Ingredientes
- Por comprimido
- Núcleo:
- Compuesto de fórmula (I)
- 10,0 mg 200,0 mg
- Celulosa microcristalina
- 23,5 mg 43,5 mg
- Lactosa hidratada
- 60,0 mg 70,0 mg
- Povidona K30
- 12,5 mg 15,0 mg
- Glicolato sódico de almidón
- 12,5 mg 17,0 mg
- Estearato de magnesio
- 1,5 mg 4,5 mg
- (Peso del núcleo)
- 120,0 mg 350,0 mg
- Recubrimiento de película:
- Hidroxipropilmetilcelulosa
- 3,5 mg 7,0 mg
- Polietilenglicol 6000
- 0,8 mg 1,6 mg
- Talco
- 1,3 mg 2,6 mg
- Óxido de hierro (amarillo)
- 0,8 mg 1,6 mg
- Dióxido de titanio
- 0,8 mg 1,6 mg
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de 5 polivinilpirrolidona en agua. A continuación, se mezcla el granulado con glicolato sódico de almidón y estearato de magnesio y se comprime para proporcionar núcleos de 120 o 350 mg, respectivamente. Se lacan los núcleos con una solución/suspensión ac. del recubrimiento de película mencionado anteriormente.
Ejemplo B
10
Se pueden fabricar de una manera convencional las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes:
- Ingredientes
- Por cápsula
- Compuesto de fórmula (I)
- 25,0 mg
- Lactosa
- 150,0 mg
- Almidón de maíz
- 20,0 mg
- Talco
- 5,0 mg
Se tamizan y se mezclan los componentes y se cargan en cápsulas de tamaño 2. 15
Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la siguiente composición:
- Compuesto de fórmula (I)
- 3,0 mg
- Polietilenglicol 400
- 150,0 mg
- Ácido acético
- c.s. hasta pH 5,0
- Agua para soluciones inyectables
- hasta 1,0 ml
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (parte). Se ajusta el pH a 5,0 mediante adición de ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml mediante adición de la cantidad residual de agua. Se filtra la solución, se carga en viales usando un excedente apropiado y se esteriliza.
Claims (15)
1.
5
Un compuesto de fórmula (I)
en la que
10
15
20
A es CH2, CH2CH2, CH2CO o está ausente;
R1 es ferc-butilo, ferc-butilamino, 2,2-dimetilpropiloxi o halógeno;
R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman pirrolidinilo, pirrolidinilo sustituido, tiazolidinilo, alquilpiperazinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.4]octilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo, azetidinilo, azetidinilo sustituido, 2,2-dioxo-2A6-tia-6-azaespiro[3.3]heptilo o halo-5-azaespiro[2.4]heptilo, en la que pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, ciano, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi y haloalquilo y en la que azetidinilo sustituido es azetidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, alquilo y haloalquilo; y
R4 es hidrógeno, fenilo, halofenilo, alquilfenilo, haloalquilfenilo, piridinilo, halopiridinilo, cicloalquilo, alquilo, alquiloxadiazolilo, oxolanilo, alquiltetrazolilo, alcoxi, alquilsulfonilfenilo, haloalquilo, alcoxifenilo, dioxotietanilo, cicloalquiltetrazolilo, haloalquiMH-pirazolilo o cicloalquilalquiltetrazolilo;
25 o a una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo;
siempre que
2-cloro-6-(1-pirrolidinil)-9H-purina;
30
2-cloro-9-(fenilmetil)-6-(1-pirrolidinil)-9H-purina; y
1-[2-cloro-9-(1-metiletil)-9H-purin-6-il]-3-pirrolidinol;
35 se excluyan.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es CH2.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R1 es ferc-butilo o 2,2-dimetilpropiloxi.
40
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es ferc-butilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 y R3, junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman tiazolidinilo, pirrolidinilo sustituido o azetidinilo sustituido, en
45 el que pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo y ciano y en el que azetidinilo sustituido es azetidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo y haloalquilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 y R3, junto con el
50 átomo de nitrógeno al que están unidos, forman tiazolidinilo, pirrolidinilo sustituido o azetidinilo sustituido, en
el que pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxilo, hidroximetilo y ciano y en el que azetidinilo sustituido es azetidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de flúor, hidroxilo y trifluorometilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman tiazolidinilo, difluoropirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo, hidroximetilpirrolidinilo, cianopirrolidinilo, difluoroazetidinilo o (hidroxil)(trifluorometil)azetidinilo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 es halofenilo, haloalquilfenilo, halopiridinilo, oxolanilo, alquilsulfonilfenilo, piridinilo o cicloalquiltetrazolilo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R4 es clorofenilo, clorofluorofenilo, trifluorometilfenilo, cloropiridinilo, oxolanilo, metilsulfonilfenilo, piridinilo o ciclopropiltetrazolilo.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 seleccionado de
2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina; 2-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina; 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(4-metilfenil)metil]purina; 2-ferc-butil-9-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina; 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purina; 2-ferc-butil-9-[(2-cloropiridin-3-il)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina; 5-[[2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-9-il]metil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol; 2-ferc-butil-9-(ciclohexilmetil)-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina; 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-etilpurina;
2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-propilpurina;
2-[[2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-9-il]metil]-5-metil-1,3,4-oxadiazol;
2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-(oxolan-3-il)purina;
2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-(2-feniletil)purina;
2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purina;
2- ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-(2-metoxietil)purina;
3- [[2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol; 2-[2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-9-il]-1-(2-clorofenil)etanona; 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purina; 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-(3,3,3-trifluoropropil)purina; 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(4-metoxifenil)metil]purina; 2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina;
1- [2-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
2- ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-(2-piridin-3-iletil)purina; 2-[2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-9-il]-1-piridin-2-iletanona;
1-[2-ferc-butil-9-[(3-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; 1-[2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1,1 -dióxido de 3-[2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-9-il]tietano;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1-[2-ferc-butil-9-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-[(4-metoxifenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-[(3-doropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-[(2-doropiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1 -[2-ferc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; 1-(2-ferc-butil-9-etilpurin-6-il)pirrolidin-3-ol;
1-(2-ferc-butil-9-propilpurin-6-il)pirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-(2-metoxietil)purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-(2-feniletil)purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-[(4-metilfenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1- [2-ferc-butil-9-(ddohexilmetil)purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
2- ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]purina; 1-[2-ferc-butil-9-[(2-doro-4-fluorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; 1-[2-ferc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; 1-[2-ferc-butil-9-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; 1-[2-ferc-butil-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1- [2-ferc-butil-9-(oxolan-3-il)purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
2- [2-ferc-butil-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)purin-9-il]-1-(2-dorofenil)etanona; N-{(S)-1-[2-ferc-butil-9-(2-doro-bendl)-9H-purin-6-il]-pirrolidin-3-il}-acetamida; N-[(S)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-dorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida; N-[(S)-1-[2-ferc-butil-9-[(4-dorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida; N-[(S)-1-[2-ferc-butil-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida; N-[(S)-1 -[2-íerc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida;
N-[(S)-1 -[2-íerc-butil-9-[(2-cloropiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida;
N-[(S)-1 -[2-íerc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida;
N-[(S)-1-[2-ferc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida;
7-[2-ferc-butil-9-[(2-dorofenil)metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano;
7-[2-ferc-butil-9-[(3-dorofenil)metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano;
7-[2-ferc-butil-9-[(4-dorofenil)metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano;
7-[2-ferc-butil-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano;
7-[2-ferc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7-[2-ferc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano;
7-[2-ferc-butil-9-(2-metoxietil)purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano;
1-[2-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-[(3-clorofenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
1 -[2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
1 -[2-ferc-butil-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol; 1-[2-ferc-butil-9-[(2-cloropiridin-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol; 1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol; 1-[2-ferc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
1- [2-ferc-butil-9-(2-metoxietil)purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
2- ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1 -il)purina; 2-ferc-butil-9-[(3-clorofenil)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)purina;
1- [2-ferc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
N-[(S)-1 -[2-íerc-butil-9-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida; 7-[2-ferc-butil-9-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano; N-[(S)-1 -[2-íerc-butil-9-[[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida; 7-[2-ferc-butil-9-[[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano;
2- [[2-íerc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1 -il)purin-9-il]metil]-5-metil-1,3,4-oxadiazol; 5-[[2-íerc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1 -il)purin-9-il]metil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol;
2- ferc-butil-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)purina;
3- [[2-íerc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1 -il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol; 2-ferc-butil-9-(2-metoxietil)-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1 -il)purina; 1-[2-ferc-butil-9-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
1- [2-ferc-butil-9-[[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(4-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; 7-[2-ferc-butil-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(2-cloropiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
2- ferc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)-9-(3,3,3-trifluoropropil)purina;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-ferc-butil-9-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-ferc-butil-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-ferc-butil-9-[[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1- [2-ferc-butil-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol; N-[(3S)-1-[2-ferc-butil-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-6-il]pirrolidin-3-il]acetamida; 7-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-2-oxa-7-azaespiro[3.4]octano;
2- ferc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purina; 2-ferc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1 -il)purina; N-ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-2-amina; N-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-2-amina; N-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]purin-2-amina; N-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-2-amina; N-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-2-amina; N-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-2-amina; N-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin-2-amina; N-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-2-amina; N-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]purin-2-amina; (3S)-1-[2-(ferc-butilamino)-9-[(2-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-(ferc-butilamino)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-(ferc-butilamino)-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-(ferc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1 -[2-(íerc-butilamino)-9-[(2-clorofenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
1-[2-(ferc-butilamino)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-(ferc-butilamino)-9-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-(ferc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)purina;
6-(3,3-dlfluoropirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purina;
6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purina;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2- [[6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)purin-9-il]metil]-5-metil-1,3,4-oxadiazol;
5- [[6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)purin-9-il]metil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol;
6- (3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)-9-[(1 -metiltetrazol-5-il)metil]purina; (3S)-1-[2-(ferc-butilamino)-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-6-il]pirrolidin-3-ol; 1-[9-[(2-clorofenil)metil]-2-(2,2-dimetilpropoxi)purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol; 1-[2-(2,2-dimetilpropoxi)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol; 1-[2-(2,2-dimetilpropoxi)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol; 1-[9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-2-(2,2-dimetilpropoxi)purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
1- [2-(2,2-dimetilpropoxi)-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
1 -[2-(íerc-butilamino)-9-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ol; N-ferc-butil-6-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-2-amina; N-ferc-butil-9-[(2-dorofenil)metil]-6-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)purin-2-amina; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(1-ddopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
3- [[6-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol; N-ferc-butil-9-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-6-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)purin-2-amina; N-ferc-butil-6-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-9-(3,3,3-trifluoropropil)purin-2-amina; 6-[9-[(2-clorofenil)metil]-2-(2,2-dimetilpropoxi)purin-6-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; 3-[[2-ferc-butil-6-(4-metilpiperazin-1-il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol; [(2R)-1-[2-ferc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-il]metanol; [(2R)-1-[2-ferc-butil-9-[(1 -ciclopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-il]metanol; (2R)-1-[2-ferc-butil-9-[(1-ddopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-carbonitrilo; (2R)-1-[2-ferc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-carbonitrilo; 6-[2-ferc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; 3-[[2-íerc-butil-6-(1,3-tiazolidin-3-il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol; 6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)-9H-purina;
acetato de [(3S)-1 -[2-(ferc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ilo]; acetato de [1-[2-(ferc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirrolidin-3-ilo]; 9-bencil-2-cloro-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina;
(3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(1-propan-2-iltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
2- ferc-butil-9-[(1-ddopropiltetrazol-5-il)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina; [(2R)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-il]metanol; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(1-propiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; (2R,3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-2-(hidroximetil)pirrolidin-3-ol;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2- ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)purina;
3- [2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-1,3-tiazolidina;
2,2-dióxido de 6-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-2A6-tia-6-azaespiro[3.3]heptano; (2R)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-carbonitrilo;
(3S)-1 -[2-íerc-butil-9-[[1-(ciclopropilmetil)tetrazol-5-il]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(1-terc-butiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1- [2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol;
2- ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-6-(2,2-difluoro-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)purina; y
1- [2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-metilazetidin-3-ol.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 seleccionado de
2- ferc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina; 2-ferc-butil-9-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina; 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purina; 2-ferc-butil-9-[(2-cloropiridin-3-il)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina; 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-(oxolan-3-il)purina; 2-[2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purin-9-il]-1-(2-clorofenil)etanona; 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purina; 2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina; 2-ferc-butil-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-(2-piridin-3-iletil)purina; 1-[2-ferc-butil-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; 1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; 1-[2-ferc-butil-9-[(2-cloropiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
1- [2-ferc-butil-9-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1 -[2-íerc-butil-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1 -[2-íerc-butil-9-[(2-cloropiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1 -[2-íerc-butil-9-[(2-clorofenil)metil]purin-6-il]pirrolidin-3-ol;
9-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)purina;
6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoxi)-9-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]purina;
2- ferc-butil-9-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)purina; [(2R)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-il]metanol; 2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)purina;
5
10
15
20
25
30
(2R)-1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirrolidin-2-carbonitrilo; y
1-[2-ferc-butil-9-[(3-cloropiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-(trifluoroiTietM)azetidin-3-ol.
12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (A)
en presencia de Y-A-R4, en la que Y es un grupo saliente, y en la que A y R1 a R4 son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo terapéuticamente inerte.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento o profilaxis de dolor, ateroesclerosis, degeneración macular senil, retinopatía diabética, glaucoma, oclusión de la vena retiniana, retinopatía de la prematuridad, síndrome isquémico ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad inflamatoria intestinal, lesión por isquemia-reperfusión, insuficiencia hepática aguda, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatía crónica del aloinjerto, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, esclerodermia, lesión térmica, escozor, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepática o tumores, regulación de la masa ósea, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejía, accidente isquémico transitorio o uveítis.
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