ES2635632T3 - Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como agonistas del receptor CB2 - Google Patents

Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como agonistas del receptor CB2 Download PDF

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ES2635632T3 ES14720136.2T ES14720136T ES2635632T3 ES 2635632 T3 ES2635632 T3 ES 2635632T3 ES 14720136 T ES14720136 T ES 14720136T ES 2635632 T3 ES2635632 T3 ES 2635632T3
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Atsushi KIMBARA
Matthias Nettekoven
Stephan Roever
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en la que A es CH2 o está ausente; R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo o pirrolidinilo sustituido, en los que pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo y alquilcarboniloxi; y R3 es halofenilo, alquilsulfonilfenilo, haloalquilfenilo, halopiridinilo, alquiloxadiazolilo, alquiltriazolilo, alquiltetrazolilo, oxolanilo, cicloalquiltetrazolilo o haloalquil-1H-pirazolilo; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como agonistas del receptor CB2
La presente invencion se refiere a compuestos organicos utiles para el tratamiento y/o profilaxis en un mamffero, y en particular a compuestos que son agonistas preferentes del receptor canabinoide 2.
La invencion se refiere en particular a un compuesto de formula (I)
imagen1
en la que
A es CH2 o esta ausente;
R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo o pirrolidinilo sustituido, en los que pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, hidrloxilo y alquilcarboniloxi; y
R3 es halofenilo, alquilsulfonilfenilo, haloalquilfenilo, halopiridinilo, alquiloxadiazolilo, alquiltriazolilo, alquiltetrazolilo, oxolanilo, cicloalquiltetrazolilo o haloalquil-lH-pirazolilo;
0 una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de formula (I) es particularmente util en el tratamiento o profilaxis de, por ejemplo, dolor, ateroesclerosis, degeneracion macular senil, retinopatfa diabetica, glaucoma, oclusion de la vena retiniana, retinopatfa de la prematuridad, sindrome isquemico ocular, atrofia geografica, diabetes mellitus, inflamacion, enfermedad inflamatoria intestinal, lesion por isquemia-reperfusion, insuficiencia hepatica aguda, fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistemica, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatfa cronica del aloinjerto, nefropatfa diabetica, glomerulonefropatfa, miocardiopatfa, insuficiencia cardfaca, isquemia miocardica, infarto de miocardio, esclerodermia, lesion termica, escozor, cicatrices hipertroficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepatica o tumores, regulacion de la masa osea, esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejfa, accidente isquemico transitorio o uveitis.
El compuesto de formula (I) es particularmente util en el tratamiento o profilaxis de retinopatfa diabetica, oclusion de la vena retiniana o uveitis.
Los receptores canabinoides son una clase de receptores de membrana celular que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a protefna G. Actualmente existen dos subtipos conocidos, denominados receptor canabinoide
1 (CB1) y receptor canabinoide 2 (CB2). El receptor CB1 se expresa principalmente en el sistema nervioso central (es decir, complejo amigdalino, cerebelo, hipocampo) y en menor cantidad en la periferia. El CB2, que esta codificado por el gen CNR2, se expresa mayoritariamente de forma periferica, en celulas del sistema inmunitario, tales como macrofagos y linfocitos T (Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), y en el aparato digestivo (Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). El receptor Cb2 tambien se distribuye ampliamente en el cerebro, donde se encuentra principalmente en la microglia y no en las neuronas (Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51).
El interes por los agonistas del receptor CB2 ha aumentado constantemente durante la ultima decada (actualmente 30-40 solicitudes de patente/ano) debido al hecho de que varios de los compuestos anteriores han demostrado que tienen efectos beneficiosos en modelos preclfnicos para una serie de enfermedades humanas, incluyendo dolor cronico (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), ateroesclerosis (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), regulacion de la masa osea (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), neuroinflamacion (Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), lesion por isquemia/reperfusion (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), fibrosis sistemica (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4),
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1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), fibrosis hepatica (Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83).
La lesion por isquemia/reperfusion (I/R) es la principal causa de dano tisular que se produce en afecciones tales como apoplejfa, infarto de miocardio, intervenciones vasculares o con circulacion extracorporal, y trasplante de organos, asf como un mecanismo importante de dano organico especffico que complica el desarrollo del choque circulatorio de diversas etiologfas. Todas estas afecciones se caracterizan por una interrupcion del riego sangufneo normal que da como resultado una oxigenacion tisular insuficiente. La reoxigenacion, por ejemplo, la reperfusion, es el tratamiento definitivo para restablecer la oxigenacion tisular normal. Sin embargo, la ausencia de oxfgeno y nutrientes de la sangre crea una afeccion en la que el restablecimiento de la circulacion da como resultado un dano tisular adicional. El dano de la lesion de reperfusion se debe en parte a la respuesta inflamatoria de los tejidos danados. Los leucocitos, llevados al area por la sangre recien regresada, liberan una serie de factores inflamatorios tales como interleucinas, asf como radicales libres en respuesta al dano tisular. El torrente sangufneo restablecido reintroduce oxfgeno en las celulas que dana las protefnas celulares, el ADN y la membrana plasmatica.
El preacondicionamiento isquemico remoto (RIPC) representa una estrategia para aprovechar las capacidades de proteccion endogena del cuerpo frente a la lesion causada por isquemia y reperfusion. Describe el intrigante fenomeno en el que la reperfusion e isquemia transitoria no mortal de un organo o tejido confiere resistencia a un episodio posterior de lesion por isquemia/reperfusion "mortal" en un organo o tejido remoto. El mecanismo real a traves del que la reperfusion e isquemia transitoria de un organo o tejido confiere proteccion se desconoce actualmente, aunque se han propuesto varias hipotesis.
La hipotesis humoral propone que la sustancia endogena (tal como adenosina, bradicinina, opioides, CGRP, endocanabinoides, angiotensina I o algun otro factor humoral aun no identificado) generada en el organo o tejido remoto se incorpora en el torrente circulatorio y activa su receptor respectivo en el tejido diana y, recluta de este modo las diversas vfas intracelulares de cardioproteccion implicadas en el preacondicionamiento isquemico.
Los datos recientes indican que los endocanabinoides y sus receptores, en particular CB2, podrfan estar implicados en el preacondicionamiento y contribuir a prevenir la lesion por reperfusion mediante regulacion por disminucion de la respuesta inflamatoria (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Especfficamente, los recientes estudios que usan agonistas de fuentes de CB2 demostraron la eficacia de este concepto para reducir la lesion I/R en el corazon (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), el cerebro (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), el hfgado (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) y el rinon (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10).
Por otra parte, en los ultimos anos, un creciente conjunto de literatura indica que CB2 tambien puede ser de interes en un contexto subcronico y cronico. La regulacion por incremento especffica de CB1 y CB2 ha demostrado que esta asociada en modelos animales de enfermedades cronicas asociadas con fibrosis (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) con una expresion relevante de CB2 en los miofibroblastos, las celulas responsables de la evolucion de la fibrosis.
De hecho, la activacion del receptor CB2 por un agonista de CB2 selectivo ha demostrado que ejerce un efecto antifibrotico en la esclerodermia difusa (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6) y el receptor CB2 ha surgido como una diana crftica en la fibrosis dermica experimental (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) y en fisiopatologfa hepatica, incluyendo fibrogenesis asociada con enfermedades hepaticas cronicas (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, 8. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9).
Se puede encontrar informacion de referencia en los documentos WO 2008/141239 y WO 2004/058767.
Los compuestos de la invencion se unen a y modulan el receptor CB2 y tienen actividad del receptor CB1 mas baja.
En la presente descripcion, el termino “alquilo”, solo o en combinacion, significa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada con 1 a 8 atomos de carbono, particularmente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 atomos de carbono y mas particularmente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C8 de cadena lineal y cadena ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, los pentilos isomeros, los hexilos isomeros, los heptilos isomeros y los octilos isomeros, particularmente metilo, etilo, propilo, butilo y pentilo. Un ejemplo particular de alquilo es metilo.
El termino “cicloalquilo”, solo o en combinacion, significa un anillo cicloalquilo con 3 a 8 atomos de carbono y particularmente un anillo cicloalquilo con 3 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un ejemplo particular de “cicloalquilo” es ciclopropilo.
El termino “alcoxi”, solo o en combinacion, significa un grupo de formula alquilo-O- en el que el termino "alquilo” tiene la significacion previamente dada, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc- butoxi. Un “alcoxi” particular es metoxi.
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Los terminos “halogeno” o “halo”, solos o en combinacion, significan fluor, cloro, bromo o yodo y particularmente fluor, cloro o bromo, mas particularmente fluor y cloro. El termino “halo”, en combinacion con otro grupo, denota la sustitucion de dicho grupo con al menos un halogeno, particularmente sustituido con de uno a cinco halogenos, particularmente de uno a cuatro halogenos, es decir, uno, dos o tres o cuatro halogenos. Los “halogenos” particulares son fluor y cloro. En la definicion de R1 y R2, fluor es un halogeno particular.
Los terminos “hidroxilo” e “hidroxi”, solos o en combinacion, significan el grupo -OH.
El termino “carbonilo”, solo o en combinacion, significa el grupo -C(O)-.
El termino “oxi”, solo o en combinacion, significa el grupo -O-.
El termino “amino”, solo o en combinacion, significa el grupo amino primario (-NH2), el grupo amino secundario ) o el grupo amino terciario (-N-). Un amino particular es -NH-.
El termino “sulfonilo”, solo o en combinacion, significa el grupo -S(O)2-.
El termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a las sales que mantienen la eficacia biologica propiedades de las bases libres o acidos libres, que no son biologicamente indeseables o de otro modo. Las se forman con acidos inorganicos tales como acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido nftrico, fosforico, particularmente acido clorhfdrico, y acidos organicos tales como acido acetico, acido propionico, glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succfnico, acido fumarico, tartarico, acido cftrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido salicflico, N-acetilcistefna. Ademas, estas sales se pueden preparar a partir de la adicion de una base inorganica o una base organica al acido libre. Las sales derivadas de una base inorganica incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio. Las sales derivadas de bases organicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cfclicas y resinas de intercambio ionico basicas, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliamina. El compuesto de formula (I) tambien puede estar presente en forma de iones dipolares. Las sales farmaceuticamente aceptables particularmente preferentes de compuestos de formula (I) son las sales de acido clorh fdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido fosforico y acido metanosulfonico.
"Esteres farmaceuticamente aceptables" quiere decir que el compuesto de formula general (I) se puede derivatizar en grupos funcionales para proporcionar derivados que se pueden convertir de nuevo en los compuestos originales in vivo. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen derivados de esteres fisiologicamente aceptables y metabolicamente labiles, tales como esteres metoximetflicos, esteres metiltiometflicos y esteres pivaloiloximetflicos. Adicionalmente, cualquier equivalente fisiologicamente aceptable del compuesto de formula general (I), similar a los esteres metabolicamente labiles, que pueda producir el compuesto original de formula general (I) in vivo, esta dentro del alcance de la presente invencion.
Si uno de los compuestos de formula (I) o materiales de partida contiene uno o mas grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de reaccion de una o mas etapas de reaccion, se pueden introducir grupos protectores apropiados (como se describe, por ejemplo, en “Protective Groups in Organic Chemistry” por T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3.° Ed., 1999, Wiley, New York) antes de la etapa crftica aplicando procedimientos bien conocidos en la tecnica. Dichos grupos protectores se pueden eliminar en una fase posterior de la sfntesis usando procedimientos estandar descritos en la literatura. Los ejemplos de grupos protectores son terc- butoxicarbonilo (Boc), 9-fluorenilmetilcarbamato (Fmoc), 2-trimetilsililetilcarbamato (Teoc), carbobenciloxi (Cbz) y p- metoxibenciloxicarbonilo (Moz).
El compuesto de formula (I) puede contener varios centros asimetricos y puede estar presente en forma de enantiomeros opticamente puros, mezclas de enantiomeros tales como, por ejemplo, racematos, mezclas de diastereoisomeros, racematos diastereoisomeros o mezclas de racematos diastereoisomeros.
El termino "atomo de carbono asimetrico" quiere decir un atomo de carbono con cuatro sustituyentes diferentes. De acuerdo con el convenio de Cahn-Ingold-Prelog, un atomo de carbono asimetrico puede tener la configuracion “R” o “S”.
(-NH-
y las sales acido acido acido acido
La invencion se refiere en particular a:
Un compuesto de formula (I), en la que A es CH2;
Un compuesto de formula (I), en la que R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman pirrolidinilo sustituido, en los que pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno e hidroxilo.
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Un compuesto de formula (I), en la que R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman pirrolidinilo sustituido, en los que pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de fluor e hidroxilo.
Un compuesto de formula (I), en la que R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman difluoropirrolidinilo o hidroxipirrolidinilo;
Un compuesto de formula (I), en la que R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman difluoropirrolidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo, hidroxipirrolidinilo o metilcarboniloxipirrolidinilo;
Un compuesto de formula (I), en la que R3 es halofenilo, haloalquilfenilo, alquilsulfonilfenilo, halopiridinilo o alquiloxadiazolilo;
Un compuesto de formula (I), en la que R3 es diclorofenilo, clorofluorofenilo, trifluorometilfenilo, metilsulfonilfenilo, cloropiridinilo o metiloxadiazolilo; y
Un compuesto de formula (I), en la que R3 es clorofenilo, diclorofenilo, clorofluorofenilo, metilsulfonilfenilo, trifluorometilfenilo, cloropiridinilo, metiloxadiazolilo, dimetiltriazolilo, metiltetrazolilo, ciclopropiltetrazolilo, oxolanilo o trifluorometil-1H-pirazolilo.
La invencion se refiere adicionalmente a un compuesto de formula (I) seleccionado de:
2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidina;
2-terc-butil-7-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidina;
2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-[(2-metilsulfonilfenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
2-terc-butil-7-[(2,3-diclorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidina;
2-terc-butil-7-[(2-cloropiridin-3-il)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidina;
2- terc-butil-7-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidina;
5- [[2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]metil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol;
3- [[2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol; 2-[[2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]metil]-5-metil-1,3,4-oxadiazol; 2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-[(4,5-dimetil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2-terc-butil-7-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidina;
6- [2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; 6-[2-terc-butil-7-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; 6-[2-terc-butil-7-[(3S)-oxolan-3-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; 6-[2-terc-butil-7-[(3R)-oxolan-3-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; 6-[2-terc-butil-7-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; 6-[2-terc-butil-7-[(2-metilsulfonilfenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; 6-[2-terc-butil-7-[(2-cloropiridin-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; 6-[2-terc-butil-7-[(2,3-diclorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; 6-[2-terc-butil-7-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano;
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1-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-7-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-7-[(2-metilsulfonilfenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-7-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-7-[(2,3-diclorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-7-[(2-cloropiridin-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-7-[(3-cloropiridin-2-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-7-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-7-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-7-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-7-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
acetato de [1-[2-terc-butil-7-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilo];
acetato de [1-[2-terc-butil-7-[(2,3-diclorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilo];
acetato de [1-[2-terc-butil-7-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilo];
1-[2-terc-butil-7-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-7-[(3R)-oxolan-3-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
1- [2-terc-butil-7-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
2- terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; (3S)-1-[2-terc-butil-7-[(2,3-diclorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-7-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-7-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-7-[(2-metilsulfonilfenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-7-[(2-cloropiridin-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-7-[(3-cloropiridin-2-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-7-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; 6-[2-terc-butil-7-[(3-cloropiridin-2-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; y 6-[2-terc-butil-7-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano.
La invencion se refiere adicionalmente a un compuesto de formula (I) seleccionado de: 2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
2- terc-butil-7-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidina;
3- [[2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol; 1-[2-terc-butil-7-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
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1-[2-terc-butil-7-[(3-cloropiridin-2-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-terc-butil-7-[(2,3-diclorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-terc-butil-7-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-terc-butil-7-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-terc-butil-7-[(2-metilsulfonilfenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-terc-butil-7-[(2-cloropiridin-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-terc-butil-7-[(3-cloropiridin-2-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; y
(3S)-1-[2-terc-butil-7-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol.
La sfntesis del compuesto de formula (I), por ejemplo, se puede lograr de acuerdo con los siguientes esquemas.
A menos que se indique de otro modo, A y R1 a R3 tienen el significado como se define anteriormente.
Se puede llevar a cabo la preparacion de compuestos de formula I de la presente invencion en vfas de sfntesis secuenciales o convergentes. Las sfntesis de los compuestos de la invencion se muestran en el siguiente esquema. Las habilidades requeridas para llevar a cabo las reacciones y purificaciones de los productos resultantes se conocen por los expertos en la tecnica. Los sustituyentes e indices usados en la siguiente descripcion de los procedimientos tienen la significacion dada anteriormente en el presente documento a menos que se indique lo contrario. Con mas detalle, los compuestos de formula I se pueden fabricar mediante los procedimientos dados a continuacion, mediante los procedimientos dados en los ejemplos o mediante procedimientos analogos. Las condiciones de reaccion apropiadas para las etapas de reaccion individuales se conocen por un experto en la tecnica. Tambien, para las condiciones de reaccion descritas en la literatura que afectan a las reacciones descritas, vease, por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2.° Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Parece conveniente llevar a cabo las reacciones en presencia o ausencia de un disolvente. No existe ninguna restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente que se va a emplear, siempre que no tenga ningun efecto adverso sobre la reaccion o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Las reacciones descritas pueden tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reaccion precisa no es crftica para la invencion. Es conveniente llevar a cabo las reacciones descritas en un intervalo de temperaturas entre -78 °C y reflujo. El tiempo requerido para la reaccion tambien puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reaccion y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un periodo de 0,5 h a varios dfas normalmente sera suficiente para dar los compuestos e intermedios descritos. La secuencia de reaccion no se limita a la que se muestra en los esquemas; sin embargo, dependiendo de los materiales de partida y su reactividad respectiva, se puede alterar libremente la secuencia de etapas de reaccion. Los materiales de partida estan disponibles comercialmente o bien se pueden preparar mediante procedimientos analogos a los procedimientos dados a continuacion, mediante procedimientos descritos en las referencias citadas en la descripcion o en los ejemplos, o mediante procedimientos conocidos en la tecnica.
Esquema 1
imagen2
a) 2-terc-butil-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina II esta comercialmente disponible y se puede hacer reaccionar convenientemente con una amina (comercialmente disponible o conocida en la tecnica) en presencia o ausencia de una base para proporcionar el intermedio III.
b) El intermedio III se puede hacer reaccionar convenientemente con un electrofilo (comercialmente disponible o
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conocido en la tecnica) en presencia o ausencia de una base para dar el compuesto (I) del tftulo.
Cualquier grupo protector usado en la secuencia se puede escindir posteriormente a la etapa a) o bien b).
De esta manera, la invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I), que comprende la reaccion de un compuesto de formula (A)
imagen3
en presencia de X-A-R3, en la que X es un grupo saliente y en la que A y R1 a R3 son como se define anteriormente.
En el procedimiento de la invencion, los grupos salientes adecuados son, por ejemplo, cloro o bromo.
El procedimiento de la invencion se puede llevar a cabo en presencia de una base. Los ejemplos de bases adecuadas son NaH o KOtBu.
El procedimiento de la invencion se puede llevar a cabo, por ejemplo, en NMP (W-metil-2-pirrolidona), DMF (dimetilformamida) o THF (tetrahidrofurano).
La invencion tambien se refiere a un compuesto de formula (I) cuando se fabrica de acuerdo con el procedimiento anterior.
La invencion tambien se refiere en particular a:
El uso de un compuesto de formula (I) para el tratamiento o profilaxis de dolor, ateroesclerosis, degeneracion macular senil, retinopatfa diabetica, glaucoma, oclusion de la vena retiniana, retinopatfa de la prematuridad, sfndrome isquemico ocular, atrofia geografica, diabetes mellitus, inflamacion, enfermedad inflamatoria intestinal, lesion por isquemia-reperfusion, insuficiencia hepatica aguda, fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistemica, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatfa cronica del aloinjerto, nefropatfa diabetica, glomerulonefropatfa, miocardiopatfa, insuficiencia cardfaca, isquemia miocardica, infarto de miocardio, esclerodermia, lesion termica, escozor, cicatrices hipertroficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepatica o tumores, regulacion de la masa osea, esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejfa, accidente isquemico transitorio o uveitis.
El uso de un compuesto de acuerdo con la formula (I) para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de dolor, ateroesclerosis, degeneracion macular senil, retinopatfa diabetica, glaucoma, oclusion de la vena retiniana, retinopatfa de la prematuridad, sfndrome isquemico ocular, atrofia geografica, diabetes mellitus, inflamacion, enfermedad inflamatoria intestinal, lesion por isquemia-reperfusion, insuficiencia hepatica aguda, fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistemica, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatfa cronica del aloinjerto, nefropatfa diabetica, glomerulonefropatfa, miocardiopatfa, insuficiencia cardfaca, isquemia miocardica, infarto de miocardio, esclerodermia, lesion termica, escozor, cicatrices hipertroficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepatica o tumores, regulacion de la masa osea, esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejfa, accidente isquemico transitorio o uveitis.
Un compuesto de formula (I) para el tratamiento o profilaxis de dolor, ateroesclerosis, degeneracion macular senil, retinopatfa diabetica, glaucoma, oclusion de la vena retiniana, retinopatfa de la prematuridad, sfndrome isquemico ocular, atrofia geografica, diabetes mellitus, inflamacion, enfermedad inflamatoria intestinal, lesion por isquemia- reperfusion, insuficiencia hepatica aguda, fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistemica, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatfa cronica del aloinjerto, nefropatfa diabetica, glomerulonefropatfa, miocardiopatfa, insuficiencia cardfaca, isquemia miocardica, infarto de miocardio, esclerodermia, lesion termica, escozor, cicatrices hipertroficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepatica o tumores, regulacion de la masa osea, esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejfa, accidente isquemico transitorio o uveitis; y un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de dolor, ateroesclerosis, degeneracion macular senil, retinopatfa diabetica, glaucoma, oclusion de la vena retiniana, retinopatfa de la prematuridad, sfndrome isquemico ocular, atrofia geografica, diabetes mellitus, inflamacion, enfermedad inflamatoria
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intestinal, lesion por isquemia-reperfusion, insuficiencia hepatica aguda, fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistemica, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatfa cronica del aloinjerto, nefropatfa diabetica, glomerulonefropatfa, miocardiopatia, insuficiencia cardiaca, isquemia miocardica, infarto de miocardio, esclerodermia, lesion termica, escozor, cicatrices hipertroficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepatica o tumores, regulacion de la masa osea, esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejfa, accidente isquemico transitorio o uveitis, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) a un paciente que lo necesita.
La invencion se refiere particularmente a un compuesto de formula (I) para el tratamiento o profilaxis de isquemia, lesion por reperfusion, fibrosis hepatica o fibrosis renal, en particular, lesion por reperfusion o isquemia.
La invencion se refiere particularmente a un compuesto de formula (I) para el tratamiento o profilaxis de infarto de miocardio.
La invencion se refiere adicionalmente en particular a un compuesto de formula (I) para el tratamiento o profilaxis de degeneracion macular senil, retinopatia diabetica, glaucoma, oclusion de la vena retiniana, retinopatia de la prematuridad, sindrome isquemico ocular, atrofia geografica o uveitis.
La invencion se refiere adicionalmente en particular a un compuesto de formula (I) para el tratamiento o profilaxis de esclerosis lateral amiotrofica o esclerosis multiple.
La invencion se dirige adicionalmente a un compuesto de formula (I), cuando se fabrica de acuerdo con un procedimiento de acuerdo con la invencion.
Otro modo de realizacion de la invencion proporciona una composicion farmaceutica o medicamento que contiene un compuesto de la invencion y un vehfculo, diluyente o excipiente terapeuticamente inerte, asf como un procedimiento de uso de los compuestos de la invencion para preparar dicha composicion y medicamento. En un ejemplo, el compuesto de formula I se puede formular mezclando a temperatura ambiente al pH apropiado, y al grado de pureza deseado, con vehfculos fisiologicamente aceptables, es decir, vehfculos que no sean toxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas en una forma de administracion galenica. El pH de la formulacion depende principalmente del uso particular y de la concentracion del compuesto, pero preferentemente varfa dondequiera desde aproximadamente 3 a aproximadamente 8. En un ejemplo, un compuesto de formula (I) se formula en un tampon de acetato, a pH 5. En otro modo de realizacion, el compuesto de formula (I) es esteril. El compuesto se puede almacenar, por ejemplo, como una composicion solida o amorfa, como una formulacion liofilizada o como una solucion acuosa.
Las composiciones se formulan, dosifican y administran de una manera consistente con la buena practica medica. Los factores que se deben considerar en este contexto incluyen el trastorno particular que se esta tratando, el mamffero particular que se esta tratando, la afeccion clfnica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administracion del agente, el procedimiento de administracion, la pauta de administracion y otros factores conocidos por los medicos.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar mediante cualquier medio adecuado, incluyendo administracion oral, topica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdermica, parenteral, subcutanea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradermica, intratecal y epidural e intranasal y, si se desea para tratamiento local, intralesional. Las infusiones parenterales incluyen administracion intramuscular, intravenosa, intrarterial, intraperitoneal o subcutanea.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar en cualquier forma de administracion conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, capsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, aerosoles, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmaceuticas, por ejemplo, diluyentes, vehfculos, modificadores de pH, edulcorantes, agentes de carga y agentes activos adicionales.
Una formulacion tfpica se prepara mezclando un compuesto de la presente invencion y un vehfculo o excipiente. Los vehfculos y excipientes adecuados se conocen bien por los expertos en la tecnica y se describen en detalle en, por ejemplo, Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones tambien pueden incluir uno o mas tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspension, conservantes, antioxidantes, agentes opacificadores, deslizantes, coadyuvantes tecnologicos, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentacion elegante del farmaco (es decir, un compuesto de la presente invencion o composicion farmaceutica del mismo) o para ayudar en la fabricacion del producto farmaceutico (es decir, medicamento).
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La invention se ilustrara ahora mediante los siguientes ejemplos que no tienen caracter limitante.
Ejemplos
Ejemplo 1
2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidina
imagen4
a) 2-terc-butil-1,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona
imagen5
A una solution de etoxido de sodio (210 ml, 563 mmol; EtOH al 21 %) en EtOH absoluto (290 ml) se anadieron 2- ciano-4,4-dietoxibutanoato de etilo (45 g, 281 mmol) y 2,2-dimetil-propionamidina (59 g, 256 mmol) y se calento a reflujo durante 12 h. La mezcla se concentro, el residuo se diluyo con agua (100 ml) y se acidifico (pH 6-7) con solution acuosa de HCl 2 N. El precipitado se filtro, seco al vacfo y disolvio en EtOH (100 ml). Se anadio H2SO4 (10 ml) a 0 °C y la mezcla se calento a reflujo durante 2 h. Despues de enfriar a 25 °C la solution se basifico (pH~8- 9) con NH3 ac. El precipitado se filtro y seco al vacfo para dar 2-terc-butil-1,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (18 g, 47 %) como un solido blanco que se uso en la siguiente etapa sin purification adicional. EM (m/e): 192 (M+H).
b) 2-terc-butil-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
imagen6
Una mezcla de 2-terc-butil-1,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (2,5 g, 13 mmol) y POCh (10 ml) se sometio a reflujo durante 3 h. Despues de enfriar a 25 °C, se anadio agua helada (40 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (4 x 50 ml) y salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron al vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en columna sobre gel de sflice (hexano/EtOAc al 50 %) para dar, despues de la evaporation del producto que contiene las fracciones, el compuesto del tftulo (1,2 g, 44 %) como un solido amarillo claro. EM (m/e): 210,4 (M+H).
c) 2-terc-butil-4-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
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Una solucion de 2-terc-butil-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1 g, 4,7 mmol), clorhidrato de 3,3-difluoro-pirrolidina (1,1 g, 7,18 mmol) y DIPEA (3 ml, 14,1 mmol) en EtOH (15 ml) se agito a 100 °C en un tubo sellado durante 16 h. Los compuestos volatiles se eliminaron al vacfo y el residuo se disolvio en DCM (20 ml). La mezcla se lavo con agua (2 x 10 ml), salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y evaporo a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre sflice eluyendo con hexano/EtOAc al 20 % para dar el compuesto del tftulo (1 g, 74 %) como un solido blanquecino. EM (m/e): 280,8 (M+H).
d) 2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidina
Una solucion de 2-terc-butil-4-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (50 mg, 0,17 mmol), terc-butoxido de potasio (31 mg, 0,268 mmol) y bromuro de 2-clorobencilo (55 mg, 0,268 mmol) en NMP (1 ml) se calento a 150 °C durante 30 min bajo irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a 25 °C, se diluyo con EtOAc (15 ml), se lavo con agua (2 x 10 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y evaporo a presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa [Xterra-RP18, 10 p, 19 x 250 mm/acetonitrilo/10 mM usando acetato de amonio en agua como sistema disolvente] para dar, despues de la evaporacion del producto que contiene las fracciones, el compuesto del tftulo (30 mg, 41 %) como un solido incoloro pegajoso. EM (m/e): 405 (M+H).
Ejemplo 2
2-terc-butil-7-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidina
imagen8
Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 2-te rc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1 - il)pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(3,3-difluoro- pirrolidin-1 -il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1, etapa c). EM (m/e): 423 (M+H).
Ejemplo 3
2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-7-[(2-metilsulfonilfenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
imagen9
Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(3,3-difluoro- 5 pirrolidin-1 -il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1, etapa c). EM (m/e): 449 (M+H).
Ejemplo 4
10
2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
imagen10
Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(3,3-difluoro- 15 pirrolidin-1 -il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1, etapa c). EM (m/e): 439 (M+H).
Ejemplo 5
2-terc-butil-7-[(2,3-diclorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidina
20
imagen11
Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(3,3-difluoro- 5 pirrolidin-1 -il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1, etapa c). EM (m/e): 439 (M+H).
Ejemplo 6
10
2-terc-butil-7-[(2-cloropiridin-3-il)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidina
imagen12
Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(3,3-difluoro- 15 pirrolidin-1 -il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1, etapa c). EM (m/e): 406 (M+H).
Ejemplo 7
20
2-terc-butil-7-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidina
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Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1, etapa c). EM (m/e): 406 (M+H).
Ejemplo 8
5-[[2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]metil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol
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Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1, etapa c). EM (m/e): 377 (M+H).
Ejemplo 9
3-[[2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol
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Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1, etapa c). EM (m/e): 377 (M+H).
Ejemplo 10
2-[[2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]metil]-5-metil-1,3,4-oxadiazol
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Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(3,3-difluoro- pirrolidin-1 -il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1, etapa c). EM (m/e): 377 (M+H).
Ejemplo 11
2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-[(4,5-dimetil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
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Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(3,3-difluoro- pirrolidin-1 -il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1, etapa c). EM (m/e): 390 (M+H).
Ejemplo 12
2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
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Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(3,3-difluoro- pirrolidin-1 -il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1, etapa c). EM (m/e): 377 (M+H).
Ejemplo 13
2-terc-butil-7-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidina
5
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Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(3,3-difluoro- pirrolidin-1 -il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1, etapa c). EM (m/e): 403 (M+H).
10
Ejemplo 14
6-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano
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a) 2-terc-butil-4-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
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Una solucion de 2-terc-butil-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1 g; 4,7 mmol), sal de oxalato de 2-oxa-6-aza- espiro[3.3]heptano (2 g, 7,18 mmol) y DIPEA (3 ml, 14,1 mmol) en EtOH (15 ml) se agito en un tubo sellado a 100 °C durante 16 h. Los compuestos volatiles se eliminaron al vacfo y el residuo se disolvio en DCM (20 ml). La capa organica se lavo con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y evaporo. El 25 residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre sflice eluyendo con hexano/EtOAc al 20 % para dar el compuesto del tftulo (750 mg, 57 %) como un solido blanco. EM (m/e): 273 (M+H).
b) 6-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano
30 A una solucion de 2-terc-butil-4-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (30 mg, 0,11 mmol), NaH (10 mg, 0,132 mmol) y bromometil-2-cloro-benceno (30 mg, 0,143 mmol) en DMF (5 ml) y agitada a 25 °C durante 12 h se anadio una solucion ac. de NH4Cl y se concentro al vacfo. El residuo se disolvio en agua (10 ml) y
se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y evaporo. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (14 mg, 32 %) como un solido blanquecino pegajoso. EM (m/e): 397 (M+H).
5 Ejemplo 15
6-[2-terc-butil-7-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano
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Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 6-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (ejemplo 14), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(2-oxa-6- aza-espiro[3.3]hept-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 14, etapa a). EM (m/e): 369 (M+H).
15 Ejemplo 16
6-[2-terc-butil-7-[(3S)-oxolan-3-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano
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Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 6-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (ejemplo 14), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(2-oxa-6- aza-espiro[3.3]hept-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 14, etapa a). EM (m/e): 343 (M+H).
25 Ejemplo 17
6-[2-terc-butil-7-[(3R)-oxolan-3-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano
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Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 6-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (ejemplo 14), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(2-oxa-6- aza-espiro[3.3]hept-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 14, etapa a). EM (m/e): 343 (M+H).
35 Ejemplo 18
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imagen25
Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 6-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (ejemplo 14), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(2-oxa-6- aza-espiro[3.3]hept-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 14, etapa a). EM (m/e): 415 (M+H).
Ejemplo 19
6-[2-terc-butil-7-[(2-metilsulfonilfenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano
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Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 6-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (ejemplo 14), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(2-oxa-6- aza-espiro[3.3]hept-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 14, etapa a). EM (m/e): 441 (M+H).
Ejemplo 20
6-[2-terc-butil-7-[(2-cloropiridin-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano
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Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 6-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (ejemplo 14), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(2-oxa-6- aza-espiro[3.3]hept-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 14, etapa a). EM (m/e): 398 (M+H).
Ejemplo 21
6-[2-terc-butil-7-[(2,3-diclorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano
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Por analogia al procedimiento descrito para la sintesis de 6-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (ejemplo 14), el compuesto del titulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(2-oxa-6- aza-espiro[3.3]hept-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 14, etapa a). EM (m/e): 430,8 (M+H).
Ejemplo 22
6-[2-terc-butil-7-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano
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Por analogia al procedimiento descrito para la sintesis de 6-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (ejemplo 14), el compuesto del titulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(2-oxa-6- aza-espiro[3.3]hept-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 14, etapa a). EM (m/e): 369 (M+H).
Ejemplo 23
6-[2-terc-butil-7-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano
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Por analogia al procedimiento descrito para la sintesis de 6-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (ejemplo 14), el compuesto del titulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(2-oxa-6- aza-espiro[3.3]hept-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 14, etapa a). EM (m/e): 369,6 (M+H).
Ejemplo 24
1-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
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a) Ester 1-(2-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-flico del acido acetico
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Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 2-terc-butil-4-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (ejemplo 1, etapa c), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina y ester pirrolidin-3-flico del acido acetico. EM (m/e): 303 (M+H).
b) 1-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
A una solucion de ester 1-(2-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-flico del acido acetico (100 mg, 0,33 mmol) en DMF seco (5 ml) se anadio NaH (60 % en aceite; 40 mg; 0,99 mmol) a 0 °C y la mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 1 h. Se anadio 1-bromometil-2-cloro-benceno (135,3 mg, 0,66 mmol) a 0 °C y la mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 12 h. La mezcla se desactivo con solucion acuosa de NH4Cl (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa organica combinada se lavo con agua (10 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y evaporo. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa [Xterra-RP18, 10 p, 19 x 250 mm/acetonitrilo/10 mM usando acetato de amonio en agua como sistema disolvente] para dar el compuesto del tftulo (60 mg, 46 %) como un solido incoloro pegajoso. EM (m/e): 385 (M+H).
Ejemplo 25
1-[2-terc-butil-7-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
imagen33
Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 1-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 24), el compuesto del tftulo se preparo a partir de ester 1-(2-terc-butil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-flico del acido acetico (ejemplo 24, etapa a). EM (m/e): 403 (M+H).
Ejemplo 26
1-[2-terc-butil-7-[(2-metilsulfonilfenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
imagen34
il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 24), el compuesto del tftulo se preparo a partir de ester 1-(2-terc-butil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-[lico del acido acetico (ejemplo 24, etapa a). EM (m/e): 429 (M+H).
Ejemplo 27
5
1-[2-terc-butil-7-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
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10 Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 1-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 24), el compuesto del tftulo se preparo a partir de ester 1-(2-terc-butil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-flico del acido acetico (ejemplo 24, etapa a). EM (m/e): 419 (M+H).
Ejemplo 28
15
1-[2-terc-butil-7-[(2,3-diclorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
imagen36
20 Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 1-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 24), el compuesto del tftulo se preparo a partir de ester 1-(2-terc-butil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-flico del acido acetico (ejemplo 24, etapa a). EM (m/e): 419 (M+H).
Ejemplo 29
25
1-[2-terc-butil-7-[(2-cloropiridin-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
imagen37
30 Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 1-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 24), el compuesto del tftulo se preparo a partir de ester 1-(2-terc-butil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-flico del acido acetico (ejemplo 24, etapa a). EM (m/e): 386 (M+H).
Ejemplo 30
imagen38
Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 1-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- 5 il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 24), el compuesto del tftulo se preparo a partir de ester 1-(2-terc-butil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-flico del acido acetico (ejemplo 24, etapa a). EM (m/e): 386 (M+H).
Ejemplo 31
10 1-[2-terc-butil-7-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
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Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 1-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- 15 il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 24), el compuesto del tftulo se preparo a partir de ester 1-(2-terc-butil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-flico del acido acetico (ejemplo 24, etapa a). EM (m/e): 357 (M+H).
Ejemplo 32
20 1-[2-terc-butil-7-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
imagen40
Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 1-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- 25 il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 24), el compuesto del tftulo se preparo a partir de ester 1-(2-terc-butil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-flico del acido acetico (ejemplo 24, etapa a). EM (m/e): 357 (M+H).
Ejemplo 33
30 1-[2-terc-butil-7-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
imagen41
Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 1-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 24), el compuesto del tftulo se preparo a partir de ester 1-(2-terc-butil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-flico del acido acetico (ejemplo 24, etapa a). EM (m/e): 357 (M+H).
5 Ejemplo 34
1-[2-terc-butil-7-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
imagen42
10
Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 1-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 24), el compuesto del tftulo se preparo a partir de ester 1-(2-terc-butil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-flico del acido acetico (ejemplo 24, etapa a). EM (m/e): 357 (M+H).
15 Ejemplo 35
Acetato de [1 -[2-terc-butil-7-[(1 -metiltetrazol-5-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilo]
imagen43
20
A una solucion de ester 1-(2-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-flico del acido acetico (ejemplo 24, etapa a) (50 mg, 0,16 mmol) en DMF seco (5 ml) se anadio NaH (60 % en aceite; 10 mg; 0,192 mmol) a 0 °C y la mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 1 h. A continuacion, a esta solucion se anadio 5-clorometil-1-metil-1H- tetrazol (28 mg, 0,20 mmol) a 0 °C y la mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 12 h. La mezcla se desactivo 25 con solucion acuosa de nH4CI (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2x10 ml). La capa organica combinada se lavo con agua (10 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y evaporo. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa [Xterra-RP18, 10 p, 19 x 250 mm/acetonitrilo/10 mM usando acetato de amonio en agua como sistema disolvente] para dar el compuesto del tftulo (32 mg, 48 %) como un solido blanquecino. EM (m/e): 399,2 (M+H).
30 Ejemplo 36
Acetato de [1-[2-terc-butil-7-[(2,3-diclorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilo]
imagen44
Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de acetato de [1-[2-terc-butil-7-[(1-metiltetrazol-5- il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilo] (ejemplo 35), el compuesto del tftulo se preparo a partir de ester 1-(2- terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-flico del acido acetico y 1-bromometil-2,3-diclorobenceno. EM
(m/e): 460,8 (M+H).
Ejemplo 37
5 Acetato de [1 -[2-terc-butil-7-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilo]
imagen45
Por analogia al procedimiento descrito para la sintesis de acetato de [1-[2-terc-butil-7-[(1-metiltetrazol-5- 10 il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilo] (ejemplo 35), el compuesto del titulo se preparo a partir de ester 1-(2-
terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-Tlico del acido acetico y 3-clorometil-4-metilfurazan. EM (m/e): 399 (M+H).
Ejemplo 38
15
1-[2-terc-butil-7-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
imagen46
20 Por analogia al procedimiento descrito para la sintesis de 1-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 24), el compuesto del titulo se preparo a partir de ester 1-(2-terc-butil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-ilico del acido acetico (ejemplo 24, etapa a). Em (m/e): 383 (M+H).
Ejemplo 39
25
1-[2-terc-butil-7-[(3R)-oxolan-3-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
imagen47
30 Por analogia al procedimiento descrito para la sintesis de 1-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 24), el compuesto del titulo se preparo a partir de ester 1-(2-terc-butil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-ilico del acido acetico (ejemplo 24, etapa a). Em (m/e): 331,2 (M+H).
Ejemplo 40
5
10
15
20
25
30
imagen48
Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 1-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 24), el compuesto del tftulo se preparo a partir de ester 1-(2-terc-butil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-flico del acido acetico (ejemplo 24, etapa a). EM (m/e): 409,2 (M+H).
Ejemplo 41
2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
imagen49
Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(3,3-difluoro- pirrolidin-1 -il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 1, etapa c). EM (m/e): 428,8 (M+H).
Ejemplo 42
(3S)-1 -[2-terc-butil-7-[(2,3-diclorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
imagen50
La separacion mediante HPLC preparativa en reprosil NR quiral de 1-[2-terc-butil-7-[(2,3-diclorofenil)metil]pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 28) dio el compuesto del tftulo como una espuma blanca. EM (m/e): 419,1 (M+H).
Ejemplo 43
(3S)-1 -[2-terc-butil-7-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
5
10
15
20
25
30
imagen51
La separation mediante HPLC preparativa en reprosil NR quiral de 1-[2-terc-butil-7-[(2-cloro-4-
fluorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 25) dio el compuesto del tftulo como una espuma incolora. EM (m/e): 403,1 (M+H).
Ejemplo 44
(3S)-1 -[2-terc-butil-7-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
imagen52
La separation mediante HPLC preparativa en reprosil NR quiral de 1-[2-terc-butil-7-[[2-
(trifluorometil)fenil]metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 27) dio el compuesto del tftulo como una espuma blanca. EM (m/e): 419,2 (M+H).
Ejemplo 45
(3S)-1 -[2-terc-butil-7-[(2-metilsulfonilfenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
imagen53
La separation mediante HPLC preparativa en reprosil NR quiral de 1 -[2-terc-butil-7-[(2- metilsulfonilfenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 26) dio el compuesto del tftulo como una espuma blanca. EM (m/e): 429,2 (M+H).
Ejemplo 46
5
10
15
20
25
30
imagen54
a) Ester (S)-1-(2-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-flico del acido acetico
imagen55
Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 2-terc-butil-4-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (ejemplo 1, etapa c), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina y ester pirrolidin-3-flico del acido acetico. EM (m/e): 303 (M+H).
b) (3S)-1-[2-terc-butil-7-[(2-cloropiridin-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 1-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 24), el compuesto del tftulo se preparo a partir de ester (S)-1-(2-terc-butil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-flico del acido acetico (ejemplo 46, etapa a). EM (m/e): 386 (M+H).
Ejemplo 47
(3S)-1-[2-terc-butil-7-[(3-cloropiridin-2-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
imagen56
Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 1-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 24), el compuesto del tftulo se preparo a partir de ester (S)-1-(2-terc-butil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-flico del acido acetico (ejemplo 46, etapa a). EM (m/e): 386 (M+H).
Ejemplo 48
5
10
15
20
25
imagen57
Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 1-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 24), el compuesto del tftulo se preparo a partir de ester (S)-1-(2-terc-butil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-flico del acido acetico (ejemplo 46, etapa a). EM (m/e): 357,2 (M+H).
Ejemplo 49
6-[2-terc-butil-7-[(3-cloropiridin-2-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano
imagen58
Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 6-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (ejemplo 14), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(2-oxa-6- aza-espiro[3.3]hept-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 14, etapa a). EM (m/e): 398 (M+H).
Ejemplo 50
6-[2-terc-butil-7-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano
imagen59
Por analogfa al procedimiento descrito para la sfntesis de 6-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (ejemplo 14), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-terc-butil-4-(2-oxa-6- aza-espiro[3.3]hept-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ejemplo 14, etapa a). EM (m/e): 369 (M+H).
Ejemplo 51
Pruebas farmacologicas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Las siguientes pruebas se llevaron a cabo a fin de determinar la actividad de los compuestos de formula I: Ensayo de union a radioligando
La afinidad de los compuestos de la invencion por los receptores canabinoides CB1 se determino usando cantidades recomendadas de preparaciones de membranas (PerkinElmer) de celulas embrionarias de rinon humano (HEK) que expresan los receptores CNR1 o CNR2 humanos conjuntamente con [3H]-CP-55,940 1,5 o 2,6 nM (PerkinElmer) como radioligando, respectivamente. La union se realizo en un tampon de union (Tris 50 mM, MgCh 5 mM, EDTA
2.5 mM y BSA libre de acidos grasos al 0,5 % (p/v), pH 7,4 para el receptor CB1 y Tris 50 mM, MgCh 5 mM, EGTA
2.5 mM y BSA libre de acidos grasos al 0,1 % (p/v), pH 7,4 para el receptor CB2) en un volumen total de 0,2 ml durante 1 h a 30 °C en agitacion La reaccion se termino mediante filtracion rapida a traves de placas de microfiltracion recubiertas con polietilenimina al 0,5 % (placa de filtro UniFilter GF/B, Packard). La radioactividad unida se analizo para Ki usando analisis de regresion no lineal (Activity Base, ID Business Solution, Limited), con los valores de Kd para [3H]CP55,940 determinados a partir de experimentos de saturacion. Los compuestos de formula (I) muestran una afinidad excelente por el receptor CB2 con afinidades por debajo de 10 pM, mas particularmente de 1 nM a 3 pM y lo mas particularmente de 1 nM a 100 nM.
Ensayo de AMPc
Se siembran celulas CHO que expresan receptores CB1 o CB2 humanos 17-24 horas antes del experimento, 50.000 celulas por pocillo en una placa de 96 pocillos negra con fondo transparente plano (Corning Costar n.° 3904) en DMEM (lnvitrogen n.° 31331), 1 x complemento HT, con suero fetal bovino al 10 % y se incuban con CO2 al 5 % y 37 °C en una incubadora humidificada. El medio de crecimiento se intercambio con tampon bicarbonato Krebs- Ringer con IBMX 1 mM y se incubo a 30 °C durante 30 min. Se anadieron los compuestos hasta un volumen de ensayo final de 100 pl y se incubaron durante 30 min a 30 °C. Usando el kit de deteccion AMPc-Nano-TRF, se detuvo el ensayo (Roche Diagnostics) mediante la adicion de 50 pl de reactivo de lisis (Tris, NaCl, Triton X100 al
1.5 %, NP40 al 2,5 %, NaN3 al 10 %) y 50 pl de soluciones de deteccion (mAb Alexa700-AMPc 1:1 20 pM y rutenio- 2-AHA-AMPc 48 pM) y se agito durante 2 h a temperatura ambiente. La transferencia de energfa resuelta en el tiempo se mide mediante un lector TRF (Evotec Technologies GmbH), equipado con un laser ND:YAG como fuente de excitacion. La placa se mide dos veces con la excitacion a 355 nm y a una emision con un retraso de 100 ns y una entrada de 100 ns, tiempo de exposicion total de 10 s a 730 (ancho de banda de 30 nm) o 645 nm (ancho de banda de 75 nm), respectivamente. La senal de FRET se calcula como sigue: FRET = T730-Alexa730-P(T645-B645) con P = Ru730-B730/Ru645-B645, donde T730 es el pocillo de prueba medido a 730 nM, T645 es el pocillo de prueba medido a 645 nm, B730 y B645 son los controles tampon a 730 nm y 645 nm, respectivamente. El contenido de AMPc se determina a partir de la funcion de una curva estandar que se extiende desde 10 pM a 0,13 nM de AMPc.
Los valores de CE50 se determinaron usando el analisis Activity Base (ID Business Solution, Limited). Los valores de CE50 para un amplio intervalo de agonistas canabinoides generados a partir de este ensayo estaban en concordancia con los valores publicados en la literatura cientffica.
Los compuestos de la invencion son agonistas del receptor CB2 con CE50 por debajo de 1 pM y selectividad frente a CB1 en el ensayo correspondiente de al menos 10 veces. Un compuesto particular de la invencion son los agonistas del receptor CB2 con CE50 por debajo de 0,05 pM y selectividad frente a CB1 en el ensayo correspondiente de al menos 500 veces.
Por ejemplo, los siguientes compuestos mostraron los siguientes valores de CE50 humana en el ensayo de AMPc funcional descrito anteriormente:
Ejemplo
CE50:CB2 CE50:CB1
1
0,0101 >10
2
0,0265 >10
3
0,0116 >10
4
0,0074 >10
5
0,0125 >10
6
0,012 >10
7
0,0042 >10
8
0,0496 >10
9
0,0095 >10
10
0,0296 >10
Ejemplo
CE50:CB2 CE50:CB1
26
0,0168 >10
27
0,0069 >10
28
0,014 >10
29
0,0036 >10
30
0,0084 >10
31
0,3157 >10
32
0,0189 >10
33
0,3498 >10
34
0,1344 >10
35
0,2775 >10
11
0,0308 >10 36 0,0853 >10
12
0,014 >10 37 0,0887 >10
13
0,023 >10 38 0,1727 >10
14
0,0153 >10 39 0,035 >10
15
0,7473 >10 40 0,0356 >10
16
0,0787 >10 41 0,0135 1,8447
17
0,0618 >10 42 0,0035 >10
18
0,0425 >10 43 0,0063 >10
19
0,0146 >10 44 0,0033 >10
20
0,0242 >10 45 0,0042 >10
21
0,0914 >10 46 0,0051 >10
22
0,0484 >10 47 0,0058 >10
23
0,4682 >10 48 0,0085 >10
24
0,4114 >10 49 0,0107 0,3068
25
0,0102 0,8953 50 0,5313 >10
Ejemplo A
Los comprimidos recubiertos con pelfcula que contienen los siguientes ingredientes se pueden fabricar de manera 5 convencional:
Ingredientes
Por comprimido
Nucleo:
Compuesto de formula (I)
10,0 mg 200,0 mg
Celulosa microcristalina
23,5 mg 43,5 mg
Lactosa hidratada
60,0 mg 70,0 mg
Povidona K30
12,5 mg 15,0 mg
Glicolato sodico de almidon
12,5 mg 17,0 mg
Estearato de magnesio
1,5 mg 4,5 mg
(Peso del nucleo)
120,0 mg 350,0 mg
Recubrimiento de pelfcula:
Hidroxipropilmetilcelulosa
3,5 mg 7,0 mg
Polietilenglicol 6000
0,8 mg 1,6 mg
Talco
1,3 mg 2,6 mg
Oxido de hierro (amarillo)
0,8 mg 1,6 mg
Dioxido de titanio
0,8 mg 1,6 mg
El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solucion de polivinilpirrolidona en agua. A continuacion, el granulado se mezcla con glicolato sodico de almidon y estearato de 10 magnesio y se comprime para dar nucleos de 120 o 350 mg, respectivamente. Los nucleos se lacan con una solucion/suspension ac. del recubrimiento de pelfcula mencionado anteriormente.
Ejemplo B
15 Las capsulas que contienen los siguientes ingredientes se pueden fabricar de manera convencional:
Ingredientes
Por capsula
Compuesto de formula (I)
25,0 mg
Lactosa
150,0 mg
Almidon de mafz
20,0 mg
10
Talco
5,0 mg
Los componentes se tamizan y se mezclan y se cargan en capsulas de tamano 2. Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la siguiente composicion:
Compuesto de formula (I)
3,0 mg
Polietilenglicol 400
150,0 mg
Acido acetico
c.s. hasta pH 5,0
Agua para soluciones inyectables
hasta 1,0 ml
El ingrediente activo se disuelve en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (parte). El pH se ajusta a 5,0 mediante adicion de acido acetico. El volumen se ajusta a 1,0 ml mediante adicion de la cantidad de agua residual. La solucion se filtra, se carga en viales usando un excedente apropiado y se esteriliza.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    1. Un compuesto de formula (I)
    imagen1
    en la que
    A es CH2 o esta ausente;
    R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo o pirrolidinilo sustituido, en los que pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, hidroxilo y alquilcarboniloxi; y
    R3 es halofenilo, alquilsulfonilfenilo, haloalquilfenilo, halopiridinilo, alquiloxadiazolilo, alquiltriazolilo, alquiltetrazolilo, oxolanilo, cicloalquiltetrazolilo o haloalquil-1H-pirazolilo;
    o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que A es CH2.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman pirrolidinilo sustituido, en los que pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno e hidroxilo.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman pirrolidinilo sustituido, en los que pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de fluor e hidroxilo.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman difluoropirrolidinilo o hidroxipirrolidinilo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 es halofenilo, haloalquilfenilo, alquilsulfonilfenilo, halopiridinilo o alquiloxadiazolilo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3 es diclorofenilo, clorofluorofenilo, trifluorometilfenilo, metilsulfonilfenilo, cloropiridinilo o metiloxadiazolilo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 seleccionado de 2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2-terc-butil-7-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-[(2-metilsulfonilfenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2-terc-butil-7-[(2,3-diclorofenil)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2-terc-butil-7-[(2-cloropiridin-3-il)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2-terc-butil-7-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidina;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    5- [[2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]metil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol; 3-[[2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol; 2-[[2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]metil]-5-metil-1,3,4-oxadiazol; 2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-[(4,5-dimetil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2-terc-butil-7-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidina;
    6- [2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; 6-[2-terc-butil-7-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; 6-[2-terc-butil-7-[(3S)-oxolan-3-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; 6-[2-terc-butil-7-[(3R)-oxolan-3-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; 6-[2-terc-butil-7-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; 6-[2-terc-butil-7-[(2-metilsulfonilfenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; 6-[2-terc-butil-7-[(2-cloropiridin-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; 6-[2-terc-butil-7-[(2,3-diclorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; 6-[2-terc-butil-7-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; 6-[2-terc-butil-7-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; 1-[2-terc-butil-7-[(2-clorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-7-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-7-[(2-metilsulfonilfenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-7-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-7-[(2,3-diclorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-7-[(2-cloropiridin-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-7-[(3-cloropiridin-2-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-7-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-7-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-7-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-7-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
    acetato de [1-[2-terc-butil-7-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilo];
    acetato de [1-[2-terc-butil-7-[(2,3-diclorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilo];
    acetato de [1-[2-terc-butil-7-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilo];
    1-[2-terc-butil-7-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
    1-[2-terc-butil-7-[(3R)-oxolan-3-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
    1-[2-terc-butil-7-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
    (3S)-1-[2-terc-butil-7-[(2,3-diclorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
    (3S)-1-[2-terc-butil-7-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
    (3S)-1-[2-terc-butil-7-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
    (3S)-1-[2-terc-butil-7-[(2-metilsulfonilfenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
    (3S)-1-[2-terc-butil-7-[(2-cloropiridin-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
    (3S)-1-[2-terc-butil-7-[(3-cloropiridin-2-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
    (3S)-1-[2-terc-butil-7-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;
    6-[2-terc-butil-7-[(3-cloropiridin-2-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano; y
    6-[2-terc-butil-7-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 seleccionado de 2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
    2- terc-butil-7-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidina;
    3- [[2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol; 1-[2-terc-butil-7-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-7-[(2-cloropiridin-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-7-[(3-cloropiridin-2-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-7-[(2,3-diclorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-7-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-7-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-7-[(2-metilsulfonilfenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-7-[(2-cloropiridin-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-7-[(3-cloropiridin-2-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; y (3S)-1-[2-terc-butil-7-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol.
  10. 10. Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende la reaccion de un compuesto de formula (A)
    imagen2
    en presencia de X-A-R3, en la que X es un grupo saliente y en la que A y R1 a R3 son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como sustancia terapeuticamente activa.
  12. 12. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehfculo terapeuticamente inerte.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento o profilaxis de dolor, ateroesclerosis, degeneracion macular senil, retinopatfa diabetica, glaucoma, oclusion de la vena retiniana, retinopatfa de la prematuridad, sfndrome isquemico ocular, atrofia geografica, diabetes mellitus, inflamacion, enfermedad inflamatoria intestinal, lesion por isquemia-reperfusion, insuficiencia hepatica aguda, fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistemica, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatfa cronica del aloinjerto, nefropatfa diabetica, glomerulonefropatfa, miocardiopatfa, insuficiencia cardfaca, isquemia miocardica, infarto de miocardio, esclerodermia, lesion termica, escozor, cicatrices hipertroficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepatica o tumores, regulacion de la masa osea, esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejfa, accidente isquemico transitorio o uveitis.
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