KR102330794B1 - Cb2 수용체 작용제로서의 퓨린 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다:
Figure 112019035560643-pct00209

상기 식에서,
A 및 R1 내지 R4는 본 명세서 및 청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

CB2 수용체 작용제로서의 퓨린 유도체{PURINE DERIVATIVES AS CB2 RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 포유류에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 우선적 칸나비노이드 수용체(Cannabinoid Receptor) 2 작용제 화합물에 관한 것이다.
칸나비노이드 수용체는 G-단백질 커플링 수용체 상과(superfamily)에 속하는 세포막 수용체의 부류이다. 현재 2개의 아형, 즉, 칸나비노이드 수용체 1(CB1) 및 칸나비노이드 수용체 2(CB2)가 공지되어 있다. CB1 수용체는 중추신경계(즉, 편도체 소뇌, 해마)에서 주로 발현되고 주변부에서는 적은 양으로 발현된다. CNR2 유전자에 의해 암호화되는 CB2는 면역계의 세포, 예컨대 대식세포 및 T-세포(문헌[Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80]; [Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308]; [Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42]) 및 위장관계(문헌[Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70])에서 말초적으로 주로 발현된다. 또한, CB2 수용체는 뇌에 광범위하게 분포되어 있으며, 주로 소교세포에서 발견되고 뉴런에서 발견되지 않는다(문헌[Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51]).
CB2 수용체 작용제에 대한 관심은 몇몇의 초기 화합물이 만성 통증(문헌[Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25]), 죽상 경화증(문헌[Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7]), 골질량 조절(문헌[Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8]), 신경염증(문헌[Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7]), 허혈/재관류 손상(문헌[Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]), 전신 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36] 및 [Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), 간 섬유증(문헌[Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55] 및 [Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83])을 포함하는 다수의 인간 질병에 대한 전임상 모델에서 유익한 효과를 갖는 것으로 제시되었다는 사실에 기인하여 지난 십년 동안 꾸준히 증가하고 있다(현재 매년 30 내지 40개 특허 출원).
허혈/재관류(I/R) 손상은 증상, 예컨대 뇌졸중, 심근경색, 심폐 우회술 및 다른 혈관 수술, 및 장기 이식에서 발생하는 조직 손상의 주요 원인일 뿐만 아니라 다양한 병인학의 순환 쇼크의 과정을 복잡하게 하는 말초 기관 손상의 주요 기작이다. 이러한 모든 증상은 불충분한 조직 산화를 야기하는 정상 혈액 공급의 중단을 특징으로 한다. 재산화(Re-oxygenation), 예를 들어 재관류는 정상 조직 산화를 회복하기 위한 궁극적인 치료이다. 그러나, 혈액으로부터 산소 및 영양분의 부재는 순환의 회복이 추가 조직 손상을 야기하는 증상을 발생시킨다. 재관류 손상의 피해는 손상된 조직의 염증 반응에 부분적으로 기인한다. 새롭게 되돌아온 혈액에 의해 구역에 전달된 백혈구는 조직 손상에 반응하여 염증 인자, 예컨대 인터루킨뿐만 아니라 자유 라디칼의 숙주를 방출한다. 회복된 혈류는 세포 단백질, DNA 및 원형질막을 손상시키는 세포 내에 산소를 재도입한다.
원격 허혈성 전조건화(RIPC)는 허혈 및 재관류에 의해 초래된 손상에 대하여 신체의 내인성 보호능을 활용하기 위한 전략을 나타낸다. 이는 하나의 기관 또는 조직의 일시적인 비치명적 허혈 및 재관류가 원격 기관 또는 조직에서 "치명적인" 허혈 재관류 손상의 후속 에피소드에 대한 저항을 부여하는 흥미로운 현상을 기재한다. 기관 또는 조직의 일시적인 허혈 및 재관류가 보호를 부여하는 실제 기작은, 여러 가설이 제안되어 있지만, 현재 공지되지 않았다.
체액성 가설은 원격 기관 또는 조직에서 생성된 내인성 물질(예컨대, 아데노신, 브래디키닌, 오피오이드, CGRP, 엔도칸나비노이드, 안지오텐신 I 또는 아직 확인되지 않은 일부 다른 체액성 인자)이 혈류로 들어가고, 표적 조직에서 이의 각각의 수용체를 활성화시킴으로써 허혈성 전조건화에 연루된 심장 보호의 다양한 세포 내 경로를 구성하는 것을 제안한다.
최근 데이터는 엔도칸나비노이드 및 이의 수용체, 특히 CB2가 전조건화에 관여할 수 있고 염증 반응의 하향조절에 의해 재관류 손상을 막도록 기여함을 나타낸다(문헌[Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]). 구체적으로, CB2 툴 작용제를 사용하는 최근 연구는 심장(문헌[Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30]), 뇌(문헌[Z Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96]), 간(문헌[Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800]) 및 신장(문헌[Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10])에서의 I/R 손상을 줄이기 위한 이러한 개념의 효능을 입증하고 있다.
더욱이, 지난 몇 년간에 걸쳐, 문헌의 증가 추세는 CB2가 또한 하위-만성 및 만성 설정에 관심이 있을 수 있음을 나타낸다. CB1 및 CB2의 특이적 상향조절은 근육섬유모세포(섬유증 진행에 대한 책임이 있는 세포)에서 CB2의 관련 발현을 갖는 섬유증과 연관된 만성 질병의 동물 모델에 연관되는 것으로 제시되었다(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]; 및 [Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85]).
선택적인 CB2 작용제에 의한 CB2 수용체의 활성화는 실제 만성 전신 경화증에서 항-섬유증 효과를 나타내는 것으로 제시되었고(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), CB2 수용체는 실험적인 피부 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]) 및 만성 간 질병과 연관된 섬유성장을 포함하는 간 병리생리학(문헌[Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8]; [Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9]; 및 [Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9])에서 주요한 표적으로서 부각되었다.
본 발명은 특히 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
Figure 112015105606356-pct00001
상기 식에서,
A는 CH2, CH2CH2 또는 CH2CO이거나 부재하고;
R1은 3급-부틸, 3급-부틸아미노, 2,2-다이메틸프로필옥시 또는 할로겐이고;
R2 및 R3은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 피롤리딘일, 치환된 피롤리딘일, 티아졸리딘일, 알킬피페라진일, 2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥틸, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 아제티딘일, 치환된 아제티딘일, 2,2-다이옥소-2λ6-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸 또는 할로-5-아자스피로[2.4]헵틸을 형성하되, 치환된 피롤리딘일은, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 하이드록시알킬, 시아노, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐옥시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 피롤리딘일이고, 치환된 아제티딘일은, 할로겐, 하이드록실, 알킬 및 할로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아제티딘일이고;
R4는 수소, 페닐, 할로페닐, 알킬페닐, 할로알킬페닐, 피리딘일, 할로피리딘일, 사이클로알킬, 알킬, 알킬옥사다이아졸일, 옥솔란일, 알킬테트라졸일, 알콕시, 알킬설포닐페닐, 할로알킬, 알콕시페닐, 다이옥소티에탄일, 사이클로알킬테트라졸일, 할로알킬-1H-피라졸일 또는 사이클로알킬알킬테트라졸일이다.
화학식 (I)의 화합물은, 예컨대 통증, 죽상경화증, 연령-관련 황반 퇴화, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 망막정맥폐쇄, 미숙아 망막병증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식편 거부반응, 만성 동종이식편 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신염, 심근증, 심부전, 심근허혈, 심근경색, 경피증, 열상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간경변, 간종양, 골량의 조절, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
화학식 (I)의 화합물은 당뇨병성 망막병증, 망막정맥폐쇄 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 CB2 수용체에 결합하고 CB2 수용체를 조절하고 더 낮은 CB1 수용체 활성을 가진다.
본원에서 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 조합으로, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸, 더욱 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 및 이소펜틸이다. 알킬의 구체적인 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급-부틸, 특히 메틸, 에틸 및 3급-부틸이다. 알킬의 구체적인 예는 메틸이다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 조합으로, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. "사이클로알킬"의 구체적인 예는 사이클로프로필 및 사이클로헥실, 특히 사이클로헥실이다.
용어 "알콕시"는, 단독으로 또는 조합으로, 화학식 알킬-O-의 기(이때, 용어 "알킬"은 상기에 주어진 의미를 갖는다)를 의미하고, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 3급-부톡시이다. 구체적인 "알콕시"는 메톡시이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 단독으로 또는 조합으로, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 특히 불소 및 염소를 의미한다. 용어 "할로"는 다른 기와 조합되어, 상기 기가 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 4개의 할로겐, 즉 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐으로 치환된 것을 나타낸다. 구체적인 "할로겐"은 불소 및 염소이다. R2 및 R3의 정의에서, 불소가 특정 할로겐이다.
용어 "할로알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 알로겐으로 치환된 알킬 기를 의미한다. 특정 "할로알킬"은 트라이플루오로메틸이다.
용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는, 단독으로 또는 조합으로, -OH 기를 의미한다.
용어 "카본일"은, 단독으로 또는 조합으로, -C(O)- 기를 의미한다.
용어 "옥시"는, 단독으로 또는 조합으로, -O- 기를 의미한다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합으로, 1차 아미노 기(-NH2), 2차 아미노 기(-NH-) 또는 3차 아미노 기(-N-)를 의미한다. 구체적인 아미노는 -NH-이다.
용어 "아미노카본일"은, 단독으로 또는 조합으로, NH2-C(O)-, -NH-C(O)- 또는 -N-C(O)- 기이다.
용어 "카본일아미노"는, 단독으로 또는 조합으로, -C(O)-NH- 또는 -C(O)-N- 기이다. 구체적인 카본일아미노는 -C(O)-N-이다.
용어 "설폰일"은, 단독으로 또는 조합으로, -S(O)2- 기를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 특히 염산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하는 형태로 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지를 포함한다. 또한, 화학식 (I)의 화합물은 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염이다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 화학식 (I)의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 것을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용가능하고 대사 작용으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피바로일옥시메틸 에스터이다. 또한, 생체 내에서 화학식 (I)의 모 화합물을 생성할 수 있는 대사 작용으로 불안정한 에스터와 유사한, 화학식 (I)의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 등가물이 본 발명의 범위 내에 있다.
출발 물질 또는 화학식 (I)의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 불안정하거나 반응성인 작용기를 하나 이상 함유하는 경우, 적절한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York] 참조)가 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하여 주요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 개시된 표준 방법을 사용하여 합성 단계의 말기에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 3급-부톡시카본일(Boc), 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 카보벤질옥시(Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카본일(Moz)이다.
화학식 (I)의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체 또는 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
용어 "비대칭 탄소 원자"는 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-잉골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 관례에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
본 발명은 특히,
A는 CH2, CH2CH2 또는 CH2CO이거나 부재하고;
R1은 3급-부틸, 3급-부틸아미노, 또는 2,2-다이메틸프로필옥시이고;
R2 및 R3은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 피롤리딘일, 치환된 피롤리딘일, 티아졸리딘일, 알킬피페라진일, 2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥틸 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸을 형성하되, 치환된 피롤리딘일은, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 하이드록시알킬, 시아노 및 알킬카보닐아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 피롤리딘일이고;
R4는 페닐, 할로페닐, 알킬페닐, 할로알킬페닐, 피리딘일, 할로피리딘일, 사이클로알킬, 알킬, 알킬옥사다이아졸일, 옥솔란일, 알킬테트라졸일, 알콕시, 알킬설포닐페닐, 할로알킬, 알콕시페닐, 다이옥소티에탄일, 사이클로알킬테트라졸일 또는 할로알킬-1H-피라졸일인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 하기에 관한 것이다:
A가 CH2인, 화학식 (I)의 화합물;
R1이 3급-부틸 또는 2,2-다이메틸프로필옥시인, 화학식 (I)의 화합물;
R1이 3급-부틸인, 화학식 (I)의 화합물;
R2 및 R3이, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 티아졸리딘일, 치환된 피롤리딘일 또는 치환된 아제티딘일이되, 치환된 피롤리딘일은, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피롤리딘일이고, 치환된 아제티딘일은, 할로겐, 하이드록실 및 할로알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 아제티딘일인, 화학식 (I)의 화합물;
R2 및 R3이, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 티아졸리딘일, 치환된 피롤리딘일 또는 치환된 아제티딘일이되, 치환된 피롤리딘일은, 플루오로, 하이드록실, 하이드록시메틸 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피롤리딘일이고, 치환된 아제티딘일은, 플루오로, 하이드록실 및 트라이플루오로메틸로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 아제티딘일인, 화학식 (I)의 화합물;
R2 및 R3이, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 티아졸리딘일, 다이플루오로피롤리딘일, 하이드록시피롤리딘일, 하이드록시메틸피롤리딘일, 시아노피롤리딘일, 다이플루오로아제티딘일 또는 (하이드록실)(트라이플루오로메틸)아제티딘일을 형성하는, 화학식 (I)의 화합물;
R2 및 R3이, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 치환된 피롤리딘일을 형성하되, 치환된 피롤리딘일은, 할로겐 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피롤리딘일인, 화학식 (I)의 화합물;
R2 및 R3이, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 치환된 피롤리딘일을 형성하되, 치환된 피롤리딘일은, 플루오로 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피롤리딘일인, 화학식 (I)의 화합물;
R2 및 R3이, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 다이플루오로피롤리딘일 또는 하이드록시피롤리딘일을 형성하는, 화학식 (I)의 화합물;
R2 및 R3이, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 다이플루오로피롤리딘일, 하이드록시피롤리딘일, 테트라플루오로피롤리딘일, 메틸카보닐아미노, 티아졸리딘일, 메틸피페라진일, 2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥틸 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, (메틸)(하이드록실)피롤리딘일, 하이드록시알킬피롤리딘일 또는 시아노피롤리딘일을 형성하는, 화학식 (I)의 화합물;
R4가 할로페닐, 할로알킬페닐, 할로피리딘일, 옥솔란일, 알킬설포닐페닐, 피리딘일 또는 사이클로알킬테트라졸일인, 화학식 (I)의 화합물;
R4가 클로로페닐, 클로로플루오로페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 클로로피리딘일, 옥솔란일, 메틸설포닐페닐, 피리딘일 또는 사이클로프로필테트라졸일인, 화학식 (I)의 화합물;
R4가 할로페닐, 할로알킬페닐, 할로피리딘일, 옥솔란일, 알킬설포닐페닐 또는 피리딘일인, 화학식 (I)의 화합물;
R4가 클로로페닐, 클로로플루오로페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 클로로피리딘일, 옥솔란일, 메틸설포닐페닐 또는 피리딘일인, 화학식 (I)의 화합물; 및
R4가 페닐, 클로로페닐, 클로로플루오로페닐, 메틸페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 클로로피리딘일, 옥솔란일, 메틸설포닐페닐, 피리딘일, 메틸옥사다이아졸일, 사이클로헥실, 메틸, 옥솔란일, 메틸테트라졸일, 메톡시, 트라이플루오로메틸, 메톡시페닐, 티에탄일, 트라이플루오로메틸-1H-피라졸일 또는 사이클로프로필테트라졸일인, 화학식 (I)의 화합물.
또한, 본 발명은 하기로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
2-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(4-메틸페닐)메틸]퓨린;
2-3급-부틸-9-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린;
2-3급-부틸-9-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
5-[[2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]메틸]-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸;
2-3급-부틸-9-(사이클로헥실메틸)-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-에틸퓨린;
2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-프로필퓨린;
2-[[2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]메틸]-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸;
2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-(옥솔란-3-일)퓨린;
2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-(2-페닐에틸)퓨린;
2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]퓨린;
2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-(2-메톡시에틸)퓨린;
3-[[2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
2-[2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]-1-(2-클로로페닐)에탄온;
2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]퓨린;
2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퓨린;
2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(4-메톡시페닐)메틸]퓨린;
2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-(2-피리딘-3-일에틸)퓨린;
2-[2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]-1-피리딘-2-일에탄온;
1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
3-[2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]티에탄 1,1-다이옥사이드;
1-[2-3급-부틸-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-[(4-메톡시페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-(2-3급-부틸-9-에틸퓨린-6-일)피롤리딘-3-올;
1-(2-3급-부틸-9-프로필퓨린-6-일)피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-(2-메톡시에틸)퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-(2-페닐에틸)퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-(사이클로헥실메틸)퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]퓨린;
1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-(옥솔란-3-일)퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
2-[2-3급-부틸-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]-1-(2-클로로페닐)에탄온;
N-{(S)-1-[2-3급-부틸-9-(2-클로로-벤질)-9H-퓨린-6-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
N-[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
N-[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
N-[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
N-[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
N-[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
N-[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
N-[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
7-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
7-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
7-[2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
7-[2-3급-부틸-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
7-[2-3급-부틸-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
7-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
7-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
7-[2-3급-부틸-9-(2-메톡시에틸)퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-(2-메톡시에틸)퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
2-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
2-3급-부틸-9-[(3-클로로페닐)메틸]-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
1-[2-3급-부틸-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
N-[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
7-[2-3급-부틸-9-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
N-[1-[2-3급-부틸-9-[[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
7-[2-3급-부틸-9-[[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
2-[[2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]메틸]-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸;
5-[[2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]메틸]-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸;
2-3급-부틸-9-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
3-[[2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
2-3급-부틸-9-(2-메톡시에틸)-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
1-[2-3급-부틸-9-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-[[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
7-[2-3급-부틸-9-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)-9-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퓨린;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-(2-메톡시에틸)퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
N-[(3S)-1-[2-3급-부틸-9-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
7-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린;
2-3급-부틸-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민;
N-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-2-아민;
N-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]퓨린-2-아민;
N-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퓨린-2-아민;
N-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-2-아민;
N-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민;
N-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]퓨린-2-아민;
N-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]퓨린-2-아민;
N-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]퓨린-2-아민;
(3S)-1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[(2-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[(2-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린;
6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린;
6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]퓨린;
2-[[6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린-9-일]메틸]-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸;
5-[[6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린-9-일]메틸]-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸;
6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)-9-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]퓨린;
(3S)-1-[2-(3급-부틸아미노)-9-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
1-[2-(2,2-다이메틸프로폭시)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
1-[2-(2,2-다이메틸프로폭시)-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
1-[9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
1-[2-(2,2-다이메틸프로폭시)-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
N-3급-부틸-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-2-아민;
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)퓨린-2-아민;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
3-[[6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린-9-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
N-3급-부틸-9-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)퓨린-2-아민;
N-3급-부틸-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-9-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퓨린-2-아민;
6-[9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린-6-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
3-[[2-3급-부틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)퓨린-9-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
[(2R)-1-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-2-일]메탄올;
[(2R)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-2-일]메탄올;
(2R)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-2-카보니트릴;
(2R)-1-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-2-카보니트릴;
6-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄; 및
3-[[2-3급-부틸-6-(1,3-티아졸리딘-3-일)퓨린-9-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸.
또한, 본 발명은 특히 하기로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)-9H-퓨린;
[(3S)-1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세테이트;
[1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-일]아세테이트;
9-벤질-2-클로로-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-프로판-2-일테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
2-3급-부틸-9-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
[(2R)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-2-일]메탄올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-프로필테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
(2R,3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올;
2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-6-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)퓨린;
3-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]-1,3-티아졸리딘;
6-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]-2λ6-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄 2,2-다이옥사이드;
(2R)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-2-카보니트릴;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[[1-(사이클로프로필메틸)테트라졸-5-일]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-3급-부틸테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올;
2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-6-(2,2-다이플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)퓨린; 및
1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸아제티딘-3-올.
또한, 본 발명은 하기로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
2-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
2-3급-부틸-9-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린;
2-3급-부틸-9-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-(옥솔란-3-일)퓨린;
2-[2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]-1-(2-클로로페닐)에탄온;
2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]퓨린;
2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-(2-피리딘-3-일에틸)퓨린;
1-[2-3급-부틸-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린; 및
6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린.
또한, 본 발명은 특히 하기로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
2-3급-부틸-9-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
[(2R)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-2-일]메탄올;
2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-6-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)퓨린;
3-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]-1,3-티아졸리딘;
(2R)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-2-카보니트릴; 및
1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올.
또한, 본 발명은 특히 하기에 관한 것이다:
통증, 죽상경화증, 연령-관련 황반 퇴화, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 망막정맥폐쇄, 미숙아 망막병증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식편 거부반응, 만성 동종이식편 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신염, 심근증, 심부전, 심근허혈, 심근경색, 경피증, 열상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간경변, 간종양, 골량의 조절, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 (I)의 화합물의 용도;
통증, 죽상경화증, 연령-관련 황반 퇴화, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 망막정맥폐쇄, 미숙아 망막병증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식편 거부반응, 만성 동종이식편 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신염, 심근증, 심부전, 심근허혈, 심근경색, 경피증, 열상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간경변, 간종양, 골량의 조절, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물의 용도;
통증, 죽상경화증, 연령-관련 황반 퇴화, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 망막정맥폐쇄, 미숙아 망막병증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식편 거부반응, 만성 동종이식편 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신염, 심근증, 심부전, 심근허혈, 심근경색, 경피증, 열상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간경변, 간종양, 골량의 조절, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 (I)의 화합물; 및
효과량의 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 통증, 죽상경화증, 연령-관련 황반 퇴화, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 망막정맥폐쇄, 미숙아 망막병증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식편 거부반응, 만성 동종이식편 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신염, 심근증, 심부전, 심근허혈, 심근경색, 경피증, 열상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간경변, 간종양, 골량의 조절, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방 방법.
본 발명은 구체적으로 허혈, 재관류 손상, 간 섬유증 또는 신장 섬유증, 구체적으로 허혈 또는 재관류 손상의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 구체적으로 심근경색의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 구체적으로 연령-관련 황반 퇴화, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 망막정맥폐쇄, 미숙아 망막병증, 안허혈 증후군, 지도형 위축 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 구체적으로 근위축성 측삭 경화증 또는 다발성 경화증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료적 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 조성물 및 약제를 제조하는 방법을 제공한다. 하나의 예에서, 화학식 (I)의 화합물은 주위 온도에서 적절한 pH 및 목적하는 정도의 순도에서 생리학적으로 허용되는 담체(즉, 담체는 비독성임)와 혼합하여 수용체에게 생약 투여 형태로 사용되는 복용량 및 농도로 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따르지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8 중 임의의 범위이다. 하나의 예에서, 화학식 (I)의 화합물은 아세테이트 완충액(pH 5) 중에서 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 살균된다. 상기 화합물은, 예를 들어 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 본 맥락에서 고려할 인자는 치료되는 특정 질환, 치료되는 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적절한 방식, 예컨대 경구적, 국소적(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구적, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수내, 경막외 및 비강내로 투여될 수 있고, 국소 치료가 필요한 경우 병소내 투여될 수 있다. 비경구적 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제 중 통상적인 구성성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004], 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000], 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 희석제, 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외관을 제공하거나 약학 생성물(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조는 연속적인 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식으로 도시될 수 있다. 수득된 생성물의 반응 및 정제를 수행하기 위해 필요한 기술은 당업계 숙련자에게 공지되어 있다. 상기 방법의 기술에서 사용된 치환기 및 지수는 달리 기재되지 않는 한 본원 하기에 주어진 의미를 갖는다. 더욱 구체적으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기 주어진 방법에 의해, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 적합한 반응 조건은 당업계 숙련자에게 공지되어 있다. 또한, 하기 문헌에 기술된 반응을 수행하는, 문헌에 기술된 반응 조건을 참조한다:[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]. 본 발명자들은 용매의 존재 또는 부재 하에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응 또는 관련 시약에 대해 나쁜 영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도 시약을 용해할 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없다. 상기 기술된 반응은 다양한 범위의 온도에 걸쳐서 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 상기 기술된 반응을 -78℃ 내지 환류 온도 범위에서 수행하는 것이 편리하다. 또한 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 하지만, 종종 기술된 중간체 및 화합물을 수득하는데 0.5 시간 내지 수 일의 기간이면 충분할 것이다. 반응 순서는 반응식에서 나타낸 것에만 제한되지 않고, 출발 물질 및 이의 개별적인 반응성에 따라, 반응 단계의 순서는 자유롭게 달라질 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 수득가능하거나 하기 주어진 방법과 유사한 방법, 명세서에 언급된 문헌 또는 실시예에 기술된 방법, 또는 당업계 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 합성은, 예컨대, 하기 반응식에 따라 달성될 수 있다.
반응식 1
Figure 112015105606356-pct00002
a) 염기의 존재 또는 부재 하에서, 2-3급-부틸-6-클로로-9H-퓨린 II를 아민(상업적으로 수득가능하거나 당업계 숙련자에게 공지됨)과 편리하게 반응시켜서 중간체 III을 수득할 수 있다.
b) 염기의 존재 또는 부재 하에서, 중간체 III을 친전자체(상업적으로 수득가능하거나 당업계 숙련자에게 공지됨)와 편리하게 반응시켜서 표제 화합물 I을 수득할 수 있다. 이는 원하는 최종 화합물이지만, R3 또는 NR2R3 상의 어떠한 보호 기를 적절한 조건 하에서 편리하게 제거하여 원하는 최종 화합물 I을 수득할 수 있다.
반응식 2
Figure 112015105606356-pct00003
a) 6-클로로-2-플루오로-9H-퓨린 II는 상업적으로 수득가능하거나(임의의 다른 적합한 치환된 퓨린은 동일한 출발 물질로서 작용할 수 있음) 또는 당업계 숙련자에게 공지된 방법에 의해 접근할 수 있고, 친핵체(1. 아민 2. 알코올, 달리 1.아민 2. 아민, 개별적인 아민의 특성 및 반응성에 의존함)와 편리하게 반응시켜 치환된 이미다조 피리미딘 유도체 III을 제공할 수 있다. 보호 기의 사용은 임의적으로 시약의 특성 및 반응성에 따라 권장될 수 있다.
b) 염기의 존재 또는 부재 하에서, 중간체 III을 친핵체(상업적으로 수득가능하거나 당업계에 공지됨)와 편리하게 반응시켜 표제 화합물 I을 제공할 수 있다. 이는 원하는 최종 화합물이지만, R4 또는 NR2R3 상의 어떠한 보호 기를 적절한 조건 하에서 편리하게 제거하여 원하는 최종 화합물 I을 수득할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한, 하기 화학식 (A)의 화합물을 하기 화학식 (B)의 화합물의 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112019035560643-pct00004

Y-A-R4 (B)
상기 식에서,
A 및 R1 내지 R4는 상기 정의된 바와 같고;
Y는 이탈기이다.
본 발명의 방법에서, 적합한 이탈기는 예컨대 염소 또는 브롬이다.
본 발명의 방법은 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 적합한 염기의 예는 NaH 또는 KOtBu이다.
본 발명의 방법은 예컨대 NMP(N-메틸-2-피롤리돈), DMF(다이메틸포름아미드) 또는 THF(테트라하이드로퓨란) 중에서 수행될 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 방법에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
이제 본 발명은, 제한적 특성을 갖지 않는 하기 실시예에 의해 설명될 것이다.
실시예
실시예 1
2-3급-부틸-9-[(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)퓨린
Figure 112015105606356-pct00005
a) 5-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-1H-이미다졸-4-카복실산 아미드
Figure 112015105606356-pct00006
무수 피리딘(200 mL) 중의 5-아미노-1H-이미다졸-4-카복실산 아미드(10g, 79.36 mmol) 및 DMAP(291 mg, 2.38 mmol)의 용액에 2,2-다이메틸-프로피오닐 클로라이드(10.74 mL, 87.30 mmol)를 천천히 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 냉수(50 mL)로 희석시켰다. 침전물을 여과하고, 물(30 mL)로 세척하고, 건조시켜서 표제 화합물(9 g, 54 %)을 밝은 회색의 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 211.4(M+H).
b) 2-3급-부틸-1,9-다이하이드로-퓨린-6-온
Figure 112015105606356-pct00007
수성 KHCO3 용액(0.5N, 400 mL) 중의 5-(2, 2-다이메틸-프로피오닐아미노)-1H-이미다졸-4-카복실산 아미드(22 g, 174.6 mmol)의 용액을 48시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 0℃로 냉각시키고, 10% 수성 HCl 용액을 사용하여 pH를 6으로 조절하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 톨루엔으로 공비혼합하여 갈색 고체를 수득하고, 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(2-5%MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물(12 g, 36 %)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 191.0(M+H).
c) 2-3급-부틸-6-클로로-9H-퓨린
Figure 112015105606356-pct00008
CHCl3(100 mL) 중의 2-3급-부틸-5,9-다이하이드로-퓨린-6-온(4 g, 20.83 mmol)의 용액에 DMF(4 mL)를 가한 후, SOCl2(3.04 mL, 41.66 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 휘발 물질을 진공 하에 제거하고, 잔사를 물(50 mL)로 희석시키고, 10분 동안 25℃에서 교반시키고, 여과시켰다. 침전물을 물과 펜탄으로 세척하고, 표제 화합물(3.6 g, 82 %)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 211.2(M+H).
d) 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린
Figure 112015105606356-pct00009
EtOH(10 mL) 중의 2-3급-부틸-6-클로로-9H-퓨린(970 mg, 4.62 mmol) 및 3,3-다이플루오로-피롤리딘(995 mg, 6.93 mmol)의 용액에 DIPEA(2.29 mL, 13.86 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM(60 mL)로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(25-30%EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1g, 77 %)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 282.2(M+H).
e) 2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린
0℃에서 건조 DMF(3 mL) 중의 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(50 mg, 0.178mmol)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60%)(10 mg, 0.214 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 45분 동안 교반시켰다. 1-브로모메틸-4-클로로-벤젠(54.7 mg, 0.267 mmol)을 0℃에서 반응 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고, EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(20-30%EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(54.7 mg, 61 %)을 연한 황색 액체로서 수득하였다. MS(m/e): 406.4(M+H).
실시예 2
2-3급-부틸-9-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)퓨린
Figure 112015105606356-pct00010
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 1-브로모메틸-2-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 406.4(M+H).
실시예 3
2-3급-부틸-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-9-[(4- 메틸페닐 ) 메틸 ]퓨린
Figure 112015105606356-pct00011
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 1-브로모메틸-4-메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 386.0(M+H).
실시예 4
2-3급-부틸-9-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-6-(3,3- 다이플루오로피롤리 딘-1-일)퓨린
Figure 112015105606356-pct00012
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 1-브로모메틸-2-클로로-4-플루오로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 424.0(M+H).
실시예 5
2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린
Figure 112015105606356-pct00013
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 1-브로모메틸-2-트라이플루오로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 440.0(M+H).
실시예 6
2-3급-부틸-9-[(2- 클로로피리딘 -3-일) 메틸 ]-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)퓨린
Figure 112015105606356-pct00014
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 2-클로로-3-클로로메틸-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 407.0(M+H).
실시예 7
5-[[2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]메틸]-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸
Figure 112015105606356-pct00015
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 5-클로로메틸-3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 378.2(M+H).
실시예 8
2-3급-부틸-9-( 사이클로헥실메틸 )-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)퓨린
Figure 112015105606356-pct00016
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 브로모메틸-사이클로헥산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 378.2(M+H).
실시예 9
2-3급-부틸-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-9- 에틸퓨린
Figure 112015105606356-pct00017
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 요오도-에탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 310.2(M+H).
실시예 10
2-3급-부틸-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-9- 프로필퓨린
Figure 112015105606356-pct00018
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 1-요오도-프로판으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 324.0(M+H).
실시예 11
2-[[2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]메틸]-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112015105606356-pct00019
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 2-클로로메틸-5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 378.2(M+H).
실시예 12
2-3급-부틸-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-9-( 옥솔란 -3-일)퓨린
Figure 112015105606356-pct00020
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 3-브로모-테트라하이드로-퓨란으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 352.0(M+H).
실시예 13
2-3급-부틸-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-9-(2- 페닐에틸 )퓨린
Figure 112015105606356-pct00021
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 2-(브로모-에틸)-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 386.0(M+H).
실시예 14
2-3급-부틸-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-9-[(1- 메틸테트라졸 -5-일) 메틸 ]퓨린
Figure 112015105606356-pct00022
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 5-클로로메틸-1-메틸-1H-테트라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 378.2(M+H).
실시예 15
2-3급-부틸-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-9-(2- 메톡시에틸 )퓨린
Figure 112015105606356-pct00023
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 1-요오도-2-메톡시-에탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 340.0(M+H).
실시예 16
3-[[2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
Figure 112015105606356-pct00024
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 3-클로로메틸-4-메틸-퓨라잔으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 378.2(M+H).
실시예 17
2-[2-3급-부틸-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)퓨린-9-일]-1-(2- 클로로페닐 ) 에탄온
Figure 112015105606356-pct00025
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 2-브로모-1-(2-클로로-페닐)-에탄온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 434.0(M+H).
실시예 18
2-3급-부틸-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-9-[(2- 메틸설포닐페닐 ) 메틸 ]퓨린
Figure 112015105606356-pct00026
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 1-브로모메틸-2-메탄설포닐-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 450.0 (M+H).
실시예 19
2-3급-부틸-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-9-(3,3,3- 트라이플루오로프로필 )퓨린
Figure 112015105606356-pct00027
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 1,1,1-트라이플루오로-3-요오도-프로판으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 378.2(M+H).
실시예 20
2-3급-부틸-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-9-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]퓨린
Figure 112015105606356-pct00028
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 1-브로모메틸-4-메톡시-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 402.2(M+H).
실시예 21
2-3급-부틸-9-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)퓨린
Figure 112015105606356-pct00029
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 3-클로로-2-클로로메틸-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 407.0 (M+H).
실시예 22
1-[2-3급-부틸-9-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00030
a) 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터
Figure 112015105606356-pct00031
EtOH(7 mL) 중의 2-3급-부틸-6-클로로-9H-퓨린(1.2 g, 5.71 mmol) 및 아세트산 피롤리딘-3-일 에스터(1.66 g, 6.85 mmol)의 용액에 Et3N(2.37 mL, 17.14 mmol)를 25℃에서 가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(30-45%EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 63 %)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 304.0(M+H).
b) 1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 22, 단계 a) 및 1-브로모메틸-2-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 386.2(M+H).
실시예 23
2-3급-부틸-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-9-(2-피리딘-3- 일에틸 )퓨린
Figure 112015105606356-pct00032
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 3-(2-브로모-에틸)-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 387.2(M+H).
실시예 24
2-[2-3급-부틸-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)퓨린-9-일]-1-피리딘-2- 일에탄온
Figure 112015105606356-pct00033
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 2-브로모-1-피리딘-2-일-에탄온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 401.2(M+H).
실시예 25
1-[2-3급-부틸-9-[(3- 클로로페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00034
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 22, 단계 a) 및 1-브로모메틸-3-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 386.2(M+H).
실시예 26
1-[2-3급-부틸-9-[(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00035
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 22, 단계 a) 및 1-브로모메틸-4-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 386.2 (M+H).
실시예 27
3-[2-3급-부틸-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)퓨린-9-일] 티에탄 1,1- 다이옥사이드
Figure 112015105606356-pct00036
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 3-브로모-티에탄 1,1-다이옥사이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 386.2(M+H).
실시예 28
1-[2-3급-부틸-9-[[2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00037
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 22, 단계 a) 및 1-브로모메틸-2-트라이플루오로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 420.2(M+H).
실시예 29
1-[2-3급-부틸-9-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올
Figure 112015105606356-pct00038
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 22, 단계 a) 및 5-클로로메틸-3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 358.0(M+H).
실시예 30
1-[2-3급-부틸-9-[(1- 메틸테트라졸 -5-일) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00039
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 22, 단계 a) 및 5-클로로메틸-1-메틸-1H-테트라졸로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 358.2(M+H).
실시예 31
1-[2-3급-부틸-9-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00040
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 22, 단계 a) 및 1-브로모메틸-4-메톡시-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 382.0(M+H).
실시예 32
1-[2-3급-부틸-9-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00041
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 22, 단계 a) 및 3-클로로-2-클로로메틸-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 387.0(M+H).
실시예 33
1-[2-3급-부틸-9-[(2- 클로로피리딘 -3-일) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00042
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 22, 단계 a) 및 2-클로로-3-클로로메틸-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 387.0(M+H).
실시예 34
1-[2-3급-부틸-9-[(2- 메틸설포닐페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00043
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 22, 단계 a) 및 1-브로모메틸-2-메탄설포닐-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 430.0(M+H).
실시예 35
1-(2-3급-부틸-9- 에틸퓨린 -6-일) 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00044
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 22, 단계 a) 및 요오도-에탄으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 290.0(M+H).
실시예 36
1-(2-3급-부틸-9- 프로필퓨린 -6-일) 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00045
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 22, 단계 a) 및 요오도-프로판으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 304.0(M+H).
실시예 37
1-[2-3급-부틸-9-(2- 메톡시에틸 )퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00046
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 22, 단계 a) 및 1-요오도-2-메톡시-에탄으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 320.2(M+H).
실시예 38
1-[2-3급-부틸-9-(2- 페닐에틸 )퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00047
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 22, 단계 a) 및 2-(브로모-에틸)-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 365.9(M+H).
실시예 39
1-[2-3급-부틸-9-[(4- 메틸페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00048
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 22, 단계 a) 및 1-브로모메틸-4-메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 365.9(M+H).
실시예 40
1-[2-3급-부틸-9-( 사이클로헥실메틸 )퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00049
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 22, 단계 a) 및 브로모메틸-사이클로헥산으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 358.0(M+H).
실시예 41
2-3급-부틸-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-9-[[3-( 트라이플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -4-일] 메틸 ]퓨린
Figure 112015105606356-pct00050
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 1, 단계 d) 및 4-브로모메틸-3-트라이플루오로메틸-1-트리틸-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 430.0(M+H).
실시예 42
1-[2-3급-부틸-9-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00051
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 22, 단계 a) 및 1-브로모메틸-2-클로로-4-플루오로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 404.2(M+H).
실시예 43
1-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올
Figure 112015105606356-pct00052
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 22, 단계 a) 및 3-클로로메틸-4-메틸-퓨라잔으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 358.4(M+H).
실시예 44
1-[2-3급-부틸-9-[[3-( 트라이플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -4-일] 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00053
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 22, 단계 a) 및 4-브로모메틸-3-트라이플루오로메틸-1-트리틸-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. 이어서 트리틸-보호기를 TFA로 제거하였다. MS(m/e): 410.0(M+H).
실시예 45
1-[2-3급-부틸-9-(3,3,3- 트라이플루오로프로필 )퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00054
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 22, 단계 a) 및 1,1,1-트라이플루오로-3-요오도-프로판으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 358.0(M+H).
실시예 46
1-[2-3급-부틸-9-( 옥솔란 -3-일)퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00055
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 22, 단계 a) 및 3-브로모테트라하이드로퓨란으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 332.2(M+H).
실시예 47
2-[2-3급-부틸-6-(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일)퓨린-9-일]-1-(2- 클로로페닐 ) 에탄온
Figure 112015105606356-pct00056
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 22, 단계 a) 및 2-브로모-1-(2-클로로-페닐)-에탄온으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 414.0(M+H).
실시예 48
N-{(S)-1-[2-3급-부틸-9-(2- 클로로 - 벤질 )-9H-퓨린-6-일]- 피롤리딘 -3-일}-아세트아미드
Figure 112015105606356-pct00057
a) N-[(S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드
Figure 112015105606356-pct00058
EtOH(30 mL) 중의 2-3급-부틸-6-클로로-9H-퓨린(600 mg, 2.857 mmol) 및 (S)-N-피롤리딘-3-일-아세트아미드(402.28 mg, 3.143 mmol)의 용액에 DIPEA(1.49 ml, 8.571 mmol)를 가하고, 수득된 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 휘발 물질을 증발시키고, 잔사를 DCM(200 mL)으로 희석시키고, 물(2 x 75 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(30-40%EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(660 mg, 76 %)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 303.0(M+H).
b) N-{(S)-1-[2-3급-부틸-9-(2-클로로-벤질)-9H-퓨린-6-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, N-[(S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드(실시예 4, 단계 a) 및 1-브로모메틸-2-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 427.4(M+H).
실시예 49
N -[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[(3- 클로로페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-일] 아세트아미드
Figure 112015105606356-pct00059
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, N-[(S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드(실시예 48, 단계 a) 및 1-브로모메틸-3-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 427.4(M+H).
실시예 50
N -[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-일] 아세트아미드
Figure 112015105606356-pct00060
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, N-[(S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드(실시예 48, 단계 a) 및 1-브로모메틸-4-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 427.0(M+H).
실시예 51
N -[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[[2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-일] 아세트아미드
Figure 112015105606356-pct00061
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, N-[(S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드(실시예 48, 단계 a) 및 1-브로모메틸-2-트라이플루오로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 461.2(M+H).
실시예 52
N -[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[(2- 메틸설포닐페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-일] 아세트아미드
Figure 112015105606356-pct00062
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, N-[(S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드(실시예 48, 단계 a) 및 1-브로모메틸-2-메탄설포닐-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 471.2(M+H).
실시예 53
N -[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[(2- 클로로피리딘 -3-일) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-일] 아세트아미드
Figure 112015105606356-pct00063
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, N-[(S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드(실시예 48, 단계 a) 및 2-클로로-3-클로로메틸-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 428.2(M+H).
실시예 54
N -[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-일] 아세트아미드
Figure 112015105606356-pct00064
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, N-[(S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드(실시예 48, 단계 a) 및 3-클로로-2-클로로메틸-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 428.2(M+H).
실시예 55
N-[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드
Figure 112015105606356-pct00065
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, N-[(S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드(실시예 48, 단계 a) 및 2-클로로메틸-5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 399.0 (M+H).
실시예 56
7-[2-3급-부틸-9-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일]-2-옥사-7- 아자스피로[3.4]옥탄
Figure 112015105606356-pct00066
a) 2-3급-부틸-6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-9H-퓨린
Figure 112015105606356-pct00067
N-[(S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드(실시예 48, 단계 a)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-클로로-9H-퓨린 및 2-옥사-6-아자-스피로 [3.4] 옥탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 288.0(M+H).
b)　7-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-9H-퓨린(실시예 56, 단계 a) 및 1-브로모메틸-2-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 412.4(M+H).
실시예 57
7-[2-3급-부틸-9-[(3- 클로로페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일]-2-옥사-7- 아자스피로[3.4]옥탄
Figure 112015105606356-pct00068
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-9H-퓨린(실시예 56, 단계 a) 및 1-브로모메틸-3-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 412.2(M+H).
실시예 58
7-[2-3급-부틸-9-[(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일]-2-옥사-7- 아자스피로[3.4]옥탄
Figure 112015105606356-pct00069
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-9H-퓨린(실시예 56, 단계 a) 및 1-브로모메틸-4-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 412.2(M+H).
실시예 59
7-[2-3급-부틸-9-[[2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]퓨린-6-일]-2-옥사-7- 아자스피로[3.4]옥탄
Figure 112015105606356-pct00070
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-9H-퓨린(실시예 56, 단계 a) 및 1-브로모메틸-2-트라이플루오로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 446.0(M+H).
실시예 60
7-[2-3급-부틸-9-[(2- 메틸설포닐페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일]-2-옥사-7- 아자스피로[3.4]옥탄
Figure 112015105606356-pct00071
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-9H-퓨린(실시예 56, 단계 a) 및 1-브로모메틸-2-메탄설포닐-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 456.0(M+H).
실시예 61
7-[2-3급-부틸-9-[(2- 클로로피리딘 -3-일) 메틸 ]퓨린-6-일]-2-옥사-7- 아자스피로[3.4]옥탄
Figure 112015105606356-pct00072
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-9H-퓨린(실시예 56, 단계 a) 및 2-클로로-3-클로로메틸-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 413.2(M+H).
실시예 62
7-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄
Figure 112015105606356-pct00073
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-9H-퓨린(실시예 56, 단계 a) 및 3-클로로메틸-4-메틸-퓨라잔으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 384.2(M+H).
실시예 63
7-[2-3급-부틸-9-(2- 메톡시에틸 )퓨린-6-일]-2-옥사-7- 아자스피로[3.4]옥탄
Figure 112015105606356-pct00074
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-9H-퓨린(실시예 56, 단계 a) 및 1-브로모-2-메톡시-에탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 346.0(M+H).
실시예 64
1-[2-3급-부틸-9-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일]-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00075
a) 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터
Figure 112015105606356-pct00076
N-[(S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드(실시예 48, 단계 a)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-클로로-9H-퓨린 및 아세트산 3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 317.8(M+H).
b) 　1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 64, 단계 a) 및 1-브로모메틸-2-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 400.0(M+H).
실시예 65
1-[2-3급-부틸-9-[(3- 클로로페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일]-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00077
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 64, 단계 a) 및 1-브로모메틸-3-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 400.0(M+H).
실시예 66
1-[2-3급-부틸-9-[(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일]-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00078
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 64, 단계 a) 및 1-브로모메틸-4-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 400.0(M+H).
실시예 67
1-[2-3급-부틸-9-[[2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]퓨린-6-일]-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00079
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 64, 단계 a) 및 1-브로모메틸-2-트라이플루오로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 434.0(M+H).
실시예 68
1-[2-3급-부틸-9-[(2- 클로로피리딘 -3-일) 메틸 ]퓨린-6-일]-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00080
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 64, 단계 a) 및 2-클로로-3-클로로메틸-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 401.0(M+H).
실시예 69
1-[2-3급-부틸-9-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]퓨린-6-일]-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00081
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 64, 단계 a) 및 3-클로로-2-클로로메틸-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 401.0(M+H).
실시예 70
1-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올
Figure 112015105606356-pct00082
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 64, 단계 a) 및 3-클로로메틸-4-메틸-퓨라잔으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 372.2(M+H).
실시예 71
1-[2-3급-부틸-9-(2- 메톡시에틸 )퓨린-6-일]-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00083
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 64, 단계 a) 및 1-브로모-2-메톡시-에탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 334.0(M+H).
실시예 72
2-3급-부틸-9-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-6-(3,3,4,4- 테트라플루오로피롤리딘 -1-일)퓨린
Figure 112015105606356-pct00084
a) 2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린
Figure 112015105606356-pct00085
N-[(S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드(실시예 48, 단계 a)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-클로로-9H-퓨린 및 3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 318.0(M+H).
b)　　2-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퓨린
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 72, 단계 a) 및 1-브로모메틸-2-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 442.3(M+H).
실시예 73
2-3급-부틸-9-[(3- 클로로페닐 ) 메틸 ]-6-(3,3,4,4- 테트라플루오로피롤리딘 -1-일)퓨린
Figure 112015105606356-pct00086
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 72, 단계 a) 및 1-브로모메틸-3-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 441.2(M+H).
실시예 74
1-[2-3급-부틸-9-[(2- 메틸설포닐페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일]-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00087
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 64, 단계 a) 및 1-브로모메틸-2-메탄설포닐-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 444.2(M+H).
실시예 75
N-[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드
Figure 112015105606356-pct00088
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, N-[(S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드(실시예 48, 단계 a) 및 4-브로모메틸-3-트라이플루오로메틸-1-트리틸-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 TFA로 트리틸 보호기를 제거하였다. MS(m/e): 451.2(M+H).
실시예 76
7-[2-3급-부틸-9-[[3-( 트라이플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -4-일] 메틸 ]퓨린-6-일]-2-옥사-7- 아자스피로[3.4]옥탄
Figure 112015105606356-pct00089
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-9H-퓨린(실시예 56, 단계 a) 및 4-브로모메틸-3-트라이플루오로메틸-1-트리틸-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 TFA로 트리틸 보호기를 제거하였다. MS(m/e): 436.2(M+H).
실시예 77
N-[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드
Figure 112015105606356-pct00090
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, N-[(S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드(실시예 48, 단계 a) 및 3-브로모메틸-4-트라이플루오로메틸-1-트리틸-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 TFA로 트리틸 보호기를 제거하였다. MS(m/e): 451.0(M+H).
실시예 78
7-[2-3급-부틸-9-[[4-( 트라이플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -3-일] 메틸 ]퓨린-6-일]-2-옥사-7- 아자스피로[3.4]옥탄
Figure 112015105606356-pct00091
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-9H-퓨린(실시예 56, 단계 a) 및 4-브로모메틸-3-트라이플루오로메틸-1-트리틸-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 TFA로 트리틸 보호기를 제거하였다. MS(m/e): 436.2(M+H).
실시예 79
2-[[2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]메틸]-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112015105606356-pct00092
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 72, 단계 a) 및 2-클로로메틸-5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 413.8(M+H).
실시예 80
5-[[2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]메틸]-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸
Figure 112015105606356-pct00093
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 72, 단계 a) 및 5-클로로메틸-3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 414.0(M+H).
실시예 81
2-3급-부틸-9-[(1- 메틸테트라졸 -5-일) 메틸 ]-6-(3,3,4,4- 테트라플루오로피롤리딘 -1-일)퓨린
Figure 112015105606356-pct00094
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 72, 단계 a) 및 5-클로로메틸-1-메틸-1H-테트라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 414.2(M+H).
실시예 82
3-[[2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
Figure 112015105606356-pct00095
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 72, 단계 a) 및 3-클로로메틸-4-메틸-퓨라잔으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 414.2(M+H).
실시예 83
2-3급-부틸-9-(2- 메톡시에틸 )-6-(3,3,4,4- 테트라플루오로피롤리딘 -1-일)퓨린
Figure 112015105606356-pct00096
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 72, 단계 a) 및 1-브로모-2-메톡시-에탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 376.0(M+H).
실시예 84
1-[2-3급-부틸-9-[[3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일] 메틸 ]퓨린-6-일]-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00097
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 64, 단계 a) 및 4-브로모메틸-3-트라이플루오로메틸-1-트리틸-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 TFA로 트리틸 보호기를 제거하였다. MS(m/e): 424.3(M+H).
실시예 85
1-[2-3급-부틸-9-[[4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -3-일] 메틸 ]퓨린-6-일]-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00098
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 64, 단계 a) 및 3-브로모메틸-4-트라이플루오로메틸-1-트리틸-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 TFA로 트리틸 보호기를 제거하였다. MS(m/e): 424.0(M+H).
실시예 86
(3 S )-1-[2-3급-부틸-9-[[2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00099
a) 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터
Figure 112015105606356-pct00100
N-[(S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드(실시예 48, 단계 a)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-클로로-9H-퓨린 및 아세트산 (S)-피롤리딘-3-일 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 303.8(M+H).
b) (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 86, 단계 a) 및 1-브로모메틸-2-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 420.0(M+H).
실시예 87
(3 S )-1-[2-3급-부틸-9-[(3- 클로로페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00101
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 86, 단계 a) 및 1-브로모메틸-3-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 386.0(M+H).
실시예 88
(3 S )-1-[2-3급-부틸-9-[(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00102
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 86, 단계 a) 및 1-브로모메틸-4-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 386.0(M+H).
실시예 89
7-[2-3급-부틸-9-(3,3,3- 트라이플루오로프로필 )퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[ 3.4]옥탄
Figure 112015105606356-pct00103
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-9H-퓨린(실시예 56, 단계 a) 및 1-브로모-2-메톡시-에탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 384.0(M+H).
실시예 90
(3 S )-1-[2-3급-부틸-9-[(2- 메틸설포닐페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00104
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 86, 단계 a) 및 1-브로모메틸-2-메탄설포닐-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 430.2(M+H).
실시예 91
(3 S )-1-[2-3급-부틸-9-[(2- 클로로피리딘 -3-일) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00105
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 86, 단계 a) 및 1-브로모메틸-2-메탄설포닐-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 387.2(M+H).
실시예 92
(3 S )-1-[2-3급-부틸-9-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00106
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 86, 단계 a) 및 3-클로로-2-클로로메틸-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 387.2(M+H).
실시예 93
2-3급-부틸-6-(3,3,4,4- 테트라플루오로피롤리딘 -1-일)-9-(3,3,3- 트라이플루오로프로필 )퓨린
Figure 112015105606356-pct00107
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 72, 단계 a) 및 1,1,1-트라이플루오로-3-요오도-프로판으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 414.2 (M+H).
실시예 94
(3 S )-1-[2-3급-부틸-9-(2- 메톡시에틸 )퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00108
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 86, 단계 a) 및 1-브로모-2-메톡시-에탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 320.0(M+H).
실시예 95
(3 S )-1-[2-3급-부틸-9-[(1- 메틸테트라졸 -5-일) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00109
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 86, 단계 a) 및 5-클로로메틸-1-메틸-1H-테트라졸로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 358.2(M+H).
실시예 96
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올
Figure 112015105606356-pct00110
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 86, 단계 a) 및 3-클로로메틸-4-메틸-퓨라잔으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 358.2(M+H).
실시예 97
(3 S )-1-[2-3급-부틸-9-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00111
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 86, 단계 a) 및 1-브로모메틸-2-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 386.4(M+H).
실시예 98
(3 S )-1-[2-3급-부틸-9-[[3-( 트라이플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -4-일] 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00112
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 86, 단계 a) 및 4-브로모메틸-3-트라이플루오로메틸-1-트리틸-1H-피라졸으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. 이어서 트리틸 기를 TFA로 제거하였다. MS(m/e): 410.4(M+H).
실시예 99
(3 S )-1-[2-3급-부틸-9-(3,3,3- 트라이플루오로프로필 )퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00113
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 86, 단계 a) 및 1,1,1-트라이플루오로-3-요오도-프로판으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 358.0(M+H).
실시예 100
(3 S )-1-[2-3급-부틸-9-[[4-( 트라이플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -3-일] 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00114
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 86, 단계 a) 및 3-브로모메틸-4-트라이플루오로메틸-1-트리틸-1H-피라졸으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. 이어서 트리틸 기를 TFA로 제거하였다. MS(m/e): 410.2(M+H).
실시예 101
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올
Figure 112015105606356-pct00115
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 86, 단계 a) 및 5-클로로메틸-3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 358.0(M+H).
실시예 102
1-[2-3급-부틸-9-(3,3,3- 트라이플루오로프로필 )퓨린-6-일]-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00116
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 64, 단계 a) 및 1, 1, 1-트라이플루오로-3-요오도-프로판으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이어서 조질 혼합물/잔사를 MeOH 중의 K2CO3로 처리하여 에스터 잔기를 제거하였다. MS(m/e): 372.2(M+H).
실시예 103
N -[(3 S )-1-[2-3급-부틸-9-(3,3,3- 트라이플루오로프로필 )퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-일] 아세트아미드
Figure 112015105606356-pct00117
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, N-[(S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드(실시예 48, 단계 a) 및 1,1,1-트라이플루오로-3-요오도-프로판으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 399.0(M+H).
실시예 104
7-[2-3급-부틸-9-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]퓨린-6-일]-2-옥사-7- 아자스피로[3.4]옥탄
Figure 112015105606356-pct00118
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-9H-퓨린(실시예 56, 단계 a) 및 3-클로로-2-클로로메틸-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 413.0(M+H).
실시예 105
2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린
Figure 112015105606356-pct00119
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 72, 단계 a) 및 1-브로모메틸-2-트라이플루오로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 476.0(M+H).
실시예 106
2-3급-부틸-9-[(2- 메틸설포닐페닐 ) 메틸 ]-6-(3,3,4,4- 테트라플루오로피롤리딘 -1-일)퓨린
Figure 112015105606356-pct00120
2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린(실시예 1)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(실시예 72, 단계 a) 및 1-브로모메틸-2-메탄설포닐-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 485.8(M+H).
실시예 107
N -3급-부틸-9-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)퓨린-2-아민
Figure 112015105606356-pct00121
a) 6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-플루오로-9H-퓨린
Figure 112015105606356-pct00122
tBuOH(10 mL) 중의 6-클로로-2-플루오로-9H-퓨린(500 mg 2.89 mmol)의 용액에 DIPEA(0.68 mL, 3.76 mmol)를 가하고, 이어서 3,3,3-다이플루오로-피롤리딘 하이드로클로라이드(415.5 mg 2.89 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 밀폐된 튜브 내에서 80℃에서 22시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피(40g, 헥산/EtOAc 1/6)로 정제하여 표제 화합물(500 mg; 71 %)을 갈색 고체로서 수득하였다 MS(m/e): 244.2(M+H).
b) 3급-부틸-[6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린-2-일]-아민
Figure 112015105606356-pct00123
밀폐된 튜브에, t-BuOH(10 mL) 및 3급-부틸 아민(1.5 g, 20.57 mmol) 중의 6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-플루오로-9H-퓨린(500 mg, 2.058 mmol)의 용액을 160℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g, 헥산/EtOAc 1/7)로 정제하여 표제 화합물(214 mg; 35 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS(m/e): 297.2(M+H).
c) N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민
DMF(5 mL) 중의 2-3급-부틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘(30 mg, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 NaH(10 mg, 0.132 mmol)를 0℃에서 가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이에 1-브로모메틸-2-클로로-벤젠(30 mg, 0.143 mmol)을 나누어 가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 NH4Cl로 켄칭하고, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 H2O(10 mL) 중에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(25 mg, 59 %)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 421(M+H).
실시예 108
N-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-2-아민
Figure 112015105606356-pct00124
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 3급-부틸-[6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린-2-일]-아민(실시예 107, 단계 b)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 455(M+H).
실시예 109
N-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]퓨린-2-아민
Figure 112015105606356-pct00125
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 3급-부틸-[6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린-2-일]-아민(실시예 107, 단계 b)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 393(M+H).
실시예 110
N -3급-부틸-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-9-(3,3,3- 트라이플루오로프로필 )퓨린-2-아민
Figure 112015105606356-pct00126
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 3급-부틸-[6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린-2-일]-아민(실시예 107, 단계 b)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 393(M+H).
실시예 111
N-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-2-아민
Figure 112015105606356-pct00127
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 3급-부틸-[6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린-2-일]-아민(실시예 107, 단계 b)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 393(M+H).
실시예 112
N -3급-부틸-9-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)퓨린-2-아민
Figure 112015105606356-pct00128
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 3급-부틸-[6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린-2-일]-아민(실시예 107, 단계 b)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 422(M+H).
실시예 113
N -3급-부틸-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-9-[(1- 메틸테트라졸 -5-일) 메틸 ]퓨린-2-아민
Figure 112015105606356-pct00129
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 3급-부틸-[6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린-2-일]-아민(실시예 107, 단계 b)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 393(M+H).
실시예 114
N-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]퓨린-2-아민
Figure 112015105606356-pct00130
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 3급-부틸-[6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린-2-일]-아민(실시예 107, 단계 b)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 465(M+H).
실시예 115
N-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]퓨린-2-아민
Figure 112015105606356-pct00131
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 3급-부틸-[6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린-2-일]-아민(실시예 107, 단계 b)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 393(M+H).
실시예 116
(3 S )-1-[2-(3급- 부틸아미노 )-9-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00132
a) 아세트산 (S)-1-(2-플루오로-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터
Figure 112015105606356-pct00133
6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-플루오로-9H-퓨린(실시예 107, 단계 a)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 6-클로로-2-플루오로-9H-퓨린 및 아세트산 (S)-피롤리딘-3-일 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 266.1(M+H).
b) 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸아미노-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터
Figure 112015105606356-pct00134
3급-부틸-[6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린-2-일]-아민(실시예 107, 단계 b)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-플루오로-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터 및 3급-부틸-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 318.8(M+H).
c) (3S)-1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[(2-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸아미노-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 108, 단계 b) 및 1-브로모메틸-2-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 401.3(M+H).
실시예 117
(3 S )-1-[2-(3급- 부틸아미노 )-9-[[2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00135
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸아미노-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 116, 단계 b)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 435.2(M+H).
실시예 118
(3 S )-1-[2-(3급- 부틸아미노 )-9-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00136
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸아미노-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 116, 단계 b)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 401.8(M+H).
실시예 119
(3S)-1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올
Figure 112015105606356-pct00137
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸아미노-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 116, 단계 b)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 373.4(M+H).
실시예 120
1-[2-(3급- 부틸아미노 )-9-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일]-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00138
a) 아세트산 1-(2-플루오로-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터
Figure 112015105606356-pct00139
6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-플루오로-9H-퓨린(실시예 107, 단계 a)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 6-클로로-2-플루오로-9H-퓨린 및 아세트산 3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 280.1(M+H).
b) 아세트산 1-(2-3급-부틸아미노-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터
Figure 112015105606356-pct00140
3급-부틸-[6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린-2-일]-아민(실시예 107, 단계 b)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-플루오로-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터 및 3급-부틸-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 333.2 (M+H).
c) 1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[(2-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸아미노-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 120, 단계 b) 및 1-브로모메틸-2-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 415.2(M+H).
실시예 121
1-[2-(3급- 부틸아미노 )-9-[[2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]퓨린-6-일]-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00141
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸아미노-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 120, 단계 b)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 449.2(M+H).
실시예 122
(3 S )-1-[2-(3급- 부틸아미노 )-9-[[3-( 트라이플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -4-일] 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00142
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸아미노-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 116, 단계 b)로부터, TFA로 트리틸 기를 탈보호하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 425(M+H).
실시예 123
1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올
Figure 112015105606356-pct00143
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸아미노-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 120, 단계 b)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 387.3(M+H).
실시예 124
9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린
Figure 112015105606356-pct00144
a) 6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-9H-퓨린
Figure 112015105606356-pct00145
EtOAc(5 mL) 중의 2-클로로-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(1 g, 4.12 mmol)의 용액에 다이하이드로-피란(0.75 ml, 8.23 mmol) 및 pTSA(39 mg; 0.21mmol)를 25℃에서 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 25℃에서 희석시키고, 물로 세척하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피(40g; 헥산/EtOAc 20/80)로 정제하여 2-클로로-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-퓨린(1.0 g; 74 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 344(M+H).
2,2-다이메틸-프로판-1-올(1.9 g, 21.81 mmol) 및 NaH(오일 중의 60%; 116 mg 2.90 mmol)의 혼합물을 50℃에서 가열하고, 2-클로로-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-퓨린(500 mg 1.45 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피(40g; 헥산/EtOAc 30/70)로 정제하여 6-(3,3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-퓨린(250 mg; 35 %)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 396(M+H).
EtOH(5 mL) 중의 6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2, 2-다이메틸-프로폭시)-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-퓨린(500 mg, 1.26 mmol)의 용액에 pTSA(12 mg; 0.064 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 25℃에서 증발하였다. 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고, 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피(40g; 헥산/EtOAc 20/80)로 정제하여 표제 화합물(350 mg; 89 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 312(M+H).
b) 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-9H-퓨린(실시예 124, 단계 a) 및 1-브로모메틸-2-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 436(M+H).
실시예 125
6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린
Figure 112015105606356-pct00146
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-9H-퓨린(실시예 124, 단계 a)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 470(M+H).
실시예 126
6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]퓨린
Figure 112015105606356-pct00147
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-9H-퓨린(실시예 124, 단계 a)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 479.8(M+H).
실시예 127
2-[[6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린-9-일]메틸]-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112015105606356-pct00148
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-9H-퓨린(실시예 124, 단계 a)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 408(M+H).
실시예 128
5-[[6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린-9-일]메틸]-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸
Figure 112015105606356-pct00149
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-9H-퓨린(실시예 124, 단계 a)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 408(M+H).
실시예 129
6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-2-(2,2- 다이메틸프로폭시 )-9-[(1-메틸테트라졸-5-일) 메틸 ]퓨린
Figure 112015105606356-pct00150
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-9H-퓨린(실시예 124, 단계 a)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 408(M+H).
실시예 130
(3 S )-1-[2-(3급- 부틸아미노 )-9-(3,3,3- 트라이플루오로프로필 )퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00151
a) 아세트산 (S)-1-(2-플루오로-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터
Figure 112015105606356-pct00152
6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-플루오로-9H-퓨린(실시예 107, 단계 a)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 6-클로로-2-플루오로-9H-퓨린 및 아세트산 (S)-피롤리딘-3-일 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 266.1(M+H).
b) 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸아미노-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터
Figure 112015105606356-pct00153
3급-부틸-[6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린-2-일]-아민(실시예 107, 단계 b)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-플루오로-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터 및 3급-부틸-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 277(M+H).
c) (3S)-1-[2-(3급-부틸아미노)-9-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퓨린-6-일]피롤리딘-3-올
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸아미노-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 130, 단계 b)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 373.3(M+H).
실시예 131
1-[9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올
Figure 112015105606356-pct00154
9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린(실시예 124)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-플루오로-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터로부터, N1을 THP로 보호하고 이어서 C7에서 2,2-다이메틸-프로판-1-올로 친핵성 치환하고, 마지막으로 N1에서 p-TSA로 탈보호함으로써, 중간체 1-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-9H-퓨린-6-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올을 제조할 수 있다. LC-MS: 306.4(M+H).
자유 알코올 잔기를 1-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-9H-퓨린-6-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올을 DMF 중의 3급-부틸다이메틸실릴 클로라이드 및 이미다졸과 반응시킴으로써 TBDMS로 보호하였다.
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, TBDMS 보호된 1-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-9H-퓨린-6-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올 및 1-브로모메틸-2-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 실릴 보호기를 TBAF로 탈보호하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 430(M+H).
실시예 132
1-[2-(2,2- 다이메틸프로폭시 )-9-[[2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올
Figure 112015105606356-pct00155
1-[9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올(실시예 131)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, TBDMS-보호된 1-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-9H-퓨린-6-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올 및 1-브로모메틸-2-트라이플루오로메틸-벤젠으로부터, TBAF로 TBDMS 기를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 463.8(M+H).
실시예 133
1-[2-(2,2- 다이메틸프로폭시 )-9-[(2- 메틸설포닐페닐 ) 메틸 ]퓨린-6-일]-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00156
1-[9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올(실시예 131)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, TBDMS-보호된 1-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-9H-퓨린-6-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올 및 1-브로모메틸-2-메탄설포닐-벤젠으로부터, TBAF로 TBDMS 기를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 474.0(M+H).
실시예 134
1-[9-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]-2-(2,2- 다이메틸프로폭시 )퓨린-6-일]-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00157
1-[9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올(실시예 131)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, TBDMS-보호된 1-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-9H-퓨린-6-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올 및 2-브로모메틸-3-클로로-피리딘으로부터, TBAF로 TBDMS 기를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 430.8(M+H).
실시예 135
1-[2-(2,2-다이메틸프로폭시)-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올
Figure 112015105606356-pct00158
1-[9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올(실시예 131)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, TBDMS-보호된 1-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-9H-퓨린-6-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올 및 3-클로로메틸-4-메틸-퓨라잔으로부터, TBAF로 TBDMS 기를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 401.8(M+H).
실시예 136
1-[2-(3급- 부틸아미노 )-9-[[3-( 트라이플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -4-일] 메틸 ]퓨린-6-일]-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00159
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸아미노-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 120, 단계 b)로부터, TFA로 트리틸 기를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 439.3(M+H).
실시예 137
N-3급-부틸-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-2-아민
Figure 112015105606356-pct00160
a) 2-플루오로-6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-퓨린
Figure 112015105606356-pct00161
6-클로로-2-플루오로-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-퓨린으로부터, THP로 보호하여 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS: 320.3(M+H).
b) 3급-부틸-[6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-9H-퓨린-2-일]-아민
Figure 112015105606356-pct00162
2-플루오로-6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-퓨린으로부터, 3급-부틸아민으로 친핵성 치환을 하고, 이어서 PTSA로 THP 기를 제거하여 표제 화합물을 제조하였다.
c) N-3급-부틸-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-2-아민
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 3급-부틸-[6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-9H-퓨린-2-일]-아민(실시예 137, 단계 b)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 446.8(M+H).
실시예 138
N -3급-부틸-9-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-6-(2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일)퓨린-2-아민
Figure 112015105606356-pct00163
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 3급-부틸-[6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-9H-퓨린-2-일]-아민(실시예 137, 단계 b)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 413(M+H).
실시예 139
(3 S )-1-[2-3급-부틸-9-[(1- 사이클로프로필테트라졸 -5-일) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00164
a) 2-3급-부틸-6-클로로-9-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-9H-퓨린
Figure 112015105606356-pct00165
DMF(8 mL) 중의 2-3급-부틸-6-클로로-9H-퓨린(200 mg, 949 μmol, NaH 60%(49.4 mg, 1.23 mmol)의 혼합물을 5-(클로로메틸)-1-사이클로프로필-1H-테트라졸(226 mg, 1.42 mmol)로 처리하고, 60℃에서 교반시켰다. 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 HPLC로 정제하여 표제 화합물(203 mg, 64 %)을 회백색 고체로서 수득하였다.
b) (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올
아세토니트릴(683 μL) 중의 2-3급-부틸-6-클로로-9-((1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일)메틸)-9H-퓨린(50 mg, 150 μmol)을 DIPEA(29.1 mg, 225 μmol) 및 (S)-피롤리딘-3-올(14.4 mg, 165 μmol로 처리하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 1 mL 톨루엔을 반응 혼합물에 가하고, 용액을 농축시켰다. 잔사를 분별 깔때기로 이동시키고, 시트르산 10%로 처리하고, 추출하였다. 수성 상을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 NaHCO3, 이어서 NaCl로 세척하였다. 유기 추출물을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고. 교반 하에 헵탄을 가하였다. 5분 후 생성물이 결정화되기 시작하고, 현탁액을 밤새 교반시켰다. 현탁액을 여과시키고, 결정을 헵탄으로 세척하고, 건조시켜서 표제 화합물(16 mg, 28 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS(m/e): 384.5(M+H).
실시예 140
3-[[6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린-9-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
Figure 112015105606356-pct00166
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-9H-퓨린(실시예 124, 단계 a)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 408(M+H).
실시예 141
N-3급-부틸-9-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)퓨린-2-아민
Figure 112015105606356-pct00167
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 3급-부틸-[6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-9H-퓨린-2-일]-아민(실시예 137, 단계 b)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 385.3(M+H).
실시예 142
N -3급-부틸-6-(2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일)-9-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퓨린-2-아민
Figure 112015105606356-pct00168
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 3급-부틸-[6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-9H-퓨린-2-일]-아민(실시예 137, 단계 b)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 385.2(M+H).
실시예 143
6-[9-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-2-(2,2- 다이메틸프로폭시 )퓨린-6-일]-2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄
Figure 112015105606356-pct00169
a) 2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-9H-퓨린
Figure 112015105606356-pct00170
2,6-다이클로로-9H-퓨린은, PTSA의 존재 하에서 THP로 보호된 N1이다. 이어서 먼저 C5에서 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄으로 친핵성 치환하고, 두번째로 C7에서 2,2-다이메틸-프로판-1-올로 치환하여 중간체를 수득하고, 이를 N1에서 PTSA로 탈보호하여 표제 화합물을 제공하였다.
b) 6-[9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린-6-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-9H-퓨린(실시예 143, 단계 a)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 428(M+H).
실시예 144
3-[[2-3급-부틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)퓨린-9-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
Figure 112015105606356-pct00171
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올(실시예 139)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-클로로-9H-퓨린, 3-(클로로메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸 및 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 371.7(M+H).
실시예 145
[(2R)-1-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-2-일]메탄올
Figure 112015105606356-pct00172
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올(실시예 139)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-클로로-9H-퓨린, 3-(클로로메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸 및 (R)-피롤리딘-2-일메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 372.7(M+H).
실시예 146
[(2 R )-1-[2-3급-부틸-9-[(1- 사이클로프로필테트라졸 -5-일) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -2-일]메탄올
Figure 112015105606356-pct00173
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올(실시예 139)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-클로로-9H-퓨린, 5-(클로로메틸)-1-사이클로프로필-1H-테트라졸 및 (R)-피롤리딘-2-일메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 398.5(M+H).
실시예 147
(2 R )-1-[2-3급-부틸-9-[(1- 사이클로프로필테트라졸 -5-일) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -2- 카보니트릴
Figure 112015105606356-pct00174
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올(실시예 139)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-클로로-9H-퓨린, 5-(클로로메틸)-1-사이클로프로필-1H-테트라졸 및 (R)-피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 393.6(M+H).
실시예 148
(2R)-1-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-2-카보니트릴
Figure 112015105606356-pct00175
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올(실시예 139)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-클로로-9H-퓨린, 3-(클로로메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸 및 (R)-피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 367.5(M+H).
실시예 149
6-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄
Figure 112015105606356-pct00176
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올(실시예 139)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-클로로-9H-퓨린, 3-(클로로메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 옥살레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 370.5(M+H).
실시예 150
3-[[2-3급-부틸-6-(1,3-티아졸리딘-3-일)퓨린-9-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
Figure 112015105606356-pct00177
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올(실시예 139)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-클로로-9H-퓨린, 3-(클로로메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸 및 티아졸리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 360.5(M+H).
실시예 151
6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-2-(2,2- 다이메틸프로폭시 )-9H-퓨린
Figure 112015105606356-pct00178
EtOAc(5 mL) 중의 2-클로로-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(1 g, 4.12 mmol)의 용액에 다이하이드로-피란(0.75 ml, 8.23 mmol) 및 pTSA(39 mg; 0.21mmol)를 25℃에서 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 25℃에서 희석시키고, 물로 세척하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피(40g; 헥산/EtOAc 20/80)로 정제하여 2-클로로-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-퓨린(1.0 g; 74 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 344(M+H).
2,2-다이메틸-프로판-1-올(1.9 g, 21.81 mmol) 및 NaH(오일 중의 60%; 116 mg 2.90 mmol)의 혼합물을 50℃에서 가열하고, 2-클로로-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-퓨린(500 mg 1.45 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피(40g; 헥산/EtOAc 30/70)로 정제하여 6-(3,3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-퓨린(250 mg; 35 %)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 396(M+H).
EtOH(5 mL) 중의 6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2, 2-다이메틸-프로폭시)-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-퓨린(500 mg, 1.26 mmol)의 용액에 pTSA(12 mg; 0.064 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 25℃에서 증발하였다. 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고, 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피(40g; 헥산/EtOAc 20/80)로 정제하여 표제 화합물(350 mg; 89 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 312(M+H).
실시예 152
[(3S)-1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세테이트
Figure 112015105606356-pct00179
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸아미노-9H-퓨린-6-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 108, 단계 b) 및 3-클로로메틸-4-메틸-퓨라잔으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 415(M+H).
실시예 153
[1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-일]아세테이트
Figure 112015105606356-pct00180
N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민(실시예 107)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 아세트산 1-(2-3급-부틸아미노-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 120, 단계 b) 및 3-클로로메틸-4-메틸-퓨라잔으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 428.8(M+H).
실시예 154
9-벤질-2- 클로로 -6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)퓨린
Figure 112015105606356-pct00181
DMF(10 mL) 중의 2,6-다이클로로-9H-퓨린(상업적으로 수득가능함)(1g; 5.29 mmol)의 용액에 Et3N(0.8 mL; 5.82 mmol), 이어서(3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(0.8 g; 5.56 mmol)를 25℃에서 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭하고, 30분 동안 0℃에서 교반시켰다. 고체를 여과시키고; 냉수로 세척하고, 마지막으로 50℃에서 고 진공 하에 건조시켜서 2-클로로-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(1 g; 73 %)을 연한 황색 고체로서 수득하고; 이를 바로 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 260.2(M+H). DMF(10 mL) 중의 조질 2-클로로-6-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(200 mg, 0.7 mmol)의 용액에 NaH(70 mg, 1.7 mmol)를 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 벤질 브로마이드(160 mg, 0.92 mmol)를 한꺼번에 가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 NH4Cl로 켄칭하고, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 H2O(10 mL) 중에 용해시키고, EtOAc로 추출하고; 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조질을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 100-200메쉬; 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 9-벤질-2-클로로-6-(3,3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9H-퓨린(100 mg, 59 %)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 349.8(M+H).
실시예 155
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-프로판-2- 일테트라졸 -5-일) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00182
a) 2-3급-부틸-6-클로로-9-((1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)메틸)-9H-퓨린
Figure 112015105606356-pct00183
NaH(60%, 49.4 mg, 1.23 mmol)를 DMF(4 mL) 중의 2-3급-부틸-6-클로로-9H-퓨린(CAN 733736-31-7, 200 mg, 949 μmol)의 얼음 냉각 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 45분 동안 교반시켰다. 5-(클로로메틸)-1-이소프로필-1H-테트라졸(CAN 187739-97-5, 229 mg, 1.42 mmol)을 반응 혼합물에 0　℃에서 가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 물(20 mL)을 가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜서 446 mg의 갈색 고체를 제공하고, 이를 HPLC로 정제하여 표제 화합물(218 mg, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 335.2(M+H).
b) (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-프로판-2-일테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올
DIPEA(CAN 7087-68-5, 29.0 mg, 38.3 μL, 224 μmol) 및 (S)-피롤리딘-3-올(CAN 100243-39-8, 14.3 mg, 13.7 μL, 164 μmol)을 아세토니트릴(679 μL) 중의 2-3급-부틸-6-클로로-9-((1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)메틸)-9H-퓨린(50 mg, 149 μmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반시키고, 10% 수성 시트르산을 가하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 표제 화합물(65 mg, 정량)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 386.2(M+H).
실시예 156
2-3급-부틸-9-[(1- 사이클로프로필테트라졸 -5-일) 메틸 ]-6-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)퓨린
Figure 112015105606356-pct00184
a) 2-3급-부틸-6-클로로-9-((1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일)메틸)-9H-퓨린
Figure 112015105606356-pct00185
실시예 155 a)에 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-클로로-9H-퓨린(CAN 733736-31-7, 400 mg, 1.9 mmol)을 5-(클로로메틸)-1-사이클로프로필-1H-테트라졸(CAN 949980-56-7, 452 mg, 2.85 mmol)과 반응시켜 표제 화합물(348 mg, 55%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 333.2(M+H).
b) 2-3급-부틸-9-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린
실시예 155 b)에 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-클로로-9-((1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일)메틸)-9H-퓨린(50 mg, 150 μmol)을 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(CAN 163457-23-6, 23.7 mg, 165 μmol)와 반응시켜 표제 화합물(28 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 404.3(M+H).
실시예 157
[(2R)-1-[2-3급-부틸-9-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -2-일]메탄올
Figure 112015105606356-pct00186
a) 2-3급-부틸-6-클로로-9-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린
Figure 112015105606356-pct00187
실시예 155 a)에 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-클로로-9H-퓨린(CAN 733736-31-7, 500 mg, 2.37 mmol)을 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(CAN 124425-87-2, 707 mg, 3.56 mmol)와 반응시켜 표제 화합물(208 mg, 26%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 336.4(M+H).
b) [(2R)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-2-일]메탄올
실시예 155 b)에 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-클로로-9-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린(40 mg, 119 μmol)을 (R)-피롤리딘-2-일메탄올(CAN 68832-13-3, 13.2 mg, 12.9 μL, 131 μmol)과 반응시켜 표제 화합물(16 mg, 34%)을 무색의 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 401.2(M+H).
실시예 158
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1- 프로필테트라졸 -5-일) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00188
a) (S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)피롤리딘-3-올
Figure 112015105606356-pct00189
DIPEA(CAN 7087-68-5, 123 mg, 166 μL, 949 μmol)를 MeCN(2.5 mL) 중의 2-3급-부틸-6-클로로-9H-퓨린(CAN 733736-31-7, 100 mg, 475 μmol) 및 (S)-피롤리딘-3-올(CAN 100243-39-8, 74.4 mg, 71.0 μL, 854 μmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 24시간 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 10% 시트르산을 가하고, 혼합물을 DCM(2 x 20 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 NaHCO3로 염기성화하고, DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 표제 화합물(50 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 262.5(M+H).
b) (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-프로필테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올
DBU(CAN 6674-22-2, 93.8 mg, 92.9 μL, 616 μmol)를 DMF(1 mL) 중의(S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)피롤리딘-3-올(46 mg, 176 μmol) 및 5-(클로로메틸)-1-프로필-1H-테트라졸(CAN 848178-47-2, 84.8 mg, 528 μmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 16시간 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 물/1N HCl(1:1)(20 mL)을 가하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물과 염수로 순서대로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 표제 화합물(62 mg, 91%)을 회백색 포움으로서 수득하였다. MS(m/e): 386.6(M+H).
실시예 159
(2R,3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]퓨린-6-일]-2-( 하이드록시메틸 ) 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00190
실시예 155 b)에 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-클로로-9-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린(실시예 157 a, 40 mg, 119 μmol)을 (2R,3S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올(CAN 105017-31-0, 13.9 mg, 119 μmol)과 반응시켜서 표제 화합물(3 mg, 6%)을 무색의 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 417.6(M+H).
실시예 160
2-3급-부틸-9-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]-6-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일)퓨린
Figure 112015105606356-pct00191
실시예 155 b)에 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-클로로-9-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린(실시예 157 a, 40 mg, 119 μmol)을 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 288315-03-7, 30.8 mg, 238 μmol)와 반응시켜서 표제 화합물(13 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 393.50(M+H).
실시예 161
3-[2-3급-부틸-9-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]퓨린-6-일]-1,3- 티아졸리딘
Figure 112015105606356-pct00192
DIPEA(CAN 7087-68-5, 123 mg, 166 μL, 949 μmol)를 다이옥산(1 mL) 중의 2-3급-부틸-6-클로로-9-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린(실시예 157 a, 37 mg, 110 μmol) 및 티아졸리딘(CAN 504-78-9, 31.0 mg, 27.4 μL, 330 μmol)의 용액에 가하고, N,N-다이메틸아세트아미드(122 μL)를 가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 120℃에서 교반시켰다. 물을 가하고, 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 39 mg의 황색 고체를 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 5 g, 헵탄 중의 0% 내지 35% EtOAc) 및 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(13 mg, 30%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 389.2(M+H).
실시예 162
6-[2-3급-부틸-9-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]퓨린-6-일]-2- 티아 -6- 아자스피로[3.3]헵탄 2,2- 다이옥사이드
Figure 112015105606356-pct00193
DIPEA(CAN 7087-68-5, 76.9 mg, 102 μL, 595 μmol)를, 다이옥산(1.1 mL) 및 N,N-다이메틸아세트아미드(131 μL) 중의 2-3급-부틸-6-클로로-9-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린(실시예 157 a, 40 mg, 119 μmol) 및 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄, 2,2-다이옥사이드(CAN 1263182-09-7의 트라이플루오로아세트산 염, 62.2 mg, 238 μmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 교반시켰다. 물을 가하고, 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 55 mg의 연한 갈색 고체를 제공하고, 이를 분취용 TLC(실리카 겔, 1.0 mm, EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(27 mg, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 447.2(M+H).
실시예 163
(2R)-1-[2-3급-부틸-9-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -2- 카보니트릴
Figure 112015105606356-pct00194
DIPEA(CAN 7087-68-5, 76.9 mg, 102 μL, 595 μmol)를 다이옥산(623 μL) 중의 2-3급-부틸-6-클로로-9-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린(실시예 157 a, 40 mg, 119 μmol) 및 (R)-피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드(CAN 675602-84-3, 47.3 mg, 357 μmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 30분 동안 120℃에서 가열하였다. 물을 가하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 38 mg의 조질 생성물을 분취용 TLC(실리카 겔, 1.0 mm, 1:1, 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(3 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 396.2(M+H).
실시예 164
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[[1-( 사이클로프로필메틸 ) 테트라졸 -5-일] 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00195
실시예 158 b)에 기술된 절차와 유사하게, (S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)피롤리딘-3-올(실시예 158 a, 40 mg, 153 μmol)을 5-(클로로메틸)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-테트라졸(CAN 1341701-60-7, 79.3 mg, 459 μmol)과 반응시켜서 표제 화합물(45 mg, 74%)을 백색 점성 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 398.3(M+H).
실시예 165
1-[2-3급-부틸-9-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]퓨린-6-일]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00196
DIPEA(CAN 7087-68-5, 46.1 mg, 61.1 μL, 357 μmol)를 NMP(1 mL) 중의 2-3급-부틸-6-클로로-9-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린(실시예 157 a, 30 mg, 89.2 μmol) 및 3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(CAN 1334147-81-7, 34.2 mg, 178 μmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반시켰다. 물을 가하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 76 mg의 어두운 갈색 오일로서 수득하고, 이를 분취용 TLC(실리카 겔, 2.0 mm, 1:1 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(29 mg, 72%)을 회백색 점성 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 455.3(M+H).
실시예 166
(3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-3급- 부틸테트라졸 -5-일) 메틸 ]퓨린-6-일] 피롤리딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00197
실시예 158 b)에 기술된 절차와 유사하게, (S)-1-(2-3급-부틸-9H-퓨린-6-일)피롤리딘-3-올(실시예 158 a, 40 mg, 153 μmol)을 1-3급-부틸-5-(클로로메틸)-1H-테트라졸(CAN 75470-92-7, 88.1 mg, 459 μmol)과 반응시켜서 표제 화합물(29 mg, 47%)을 제공하고, 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 400.4(M+H).
실시예 167
1-[2-3급-부틸-9-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]퓨린-6-일]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 아제티딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00198
실시예 171 a)에 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-클로로-9-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린(실시예 157 a, 30 mg, 89.2 μmol)을 3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(CAN 848192-96-1, 31.7 mg, 178 μmol)와 반응시켜 표제 화합물(26 mg, 66%)을 제공하고, 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 441.3(M+H).
실시예 168
2-3급-부틸-9-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]-6-(2,2- 다이플루오로 -5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)퓨린
Figure 112015105606356-pct00199
실시예 171 a)에 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-클로로-9-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린(실시예 157 a, 29 mg, 86.3 μmol)을 1,1-다이플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄 하이드로클로라이드(CAN 1215071-12-7, 29.3 mg, 173 μmol)와 반응시켜서 표제 화합물(29 mg, 78%)을 제공하고, 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 433.3(M+H).
실시예 169
1-[2-3급-부틸-9-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]퓨린-6-일]-3- 메틸아제티딘 -3-올
Figure 112015105606356-pct00200
실시예 171 a)에 기술된 절차와 유사하게, 2-3급-부틸-6-클로로-9-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린(실시예 157 a, 30 mg, 89.2 μmol)을 3-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(CAN 124668-46-8, 22.1 mg, 178 μmol)와 반응시켜서 표제 화합물(11 mg, 32%)을 무색의 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 387.3(M+H).
실시예 170
약리학적 시험
화학식 (I)의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 수행하였다:
방사성리간드 결합 분석
칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력은 방사성 리간드로서 각각 1.5 또는 2.6 nM [3H]-CP-55,940(퍼킨 엘머(PerkinElmer))과 함께 인간 CNR1 또는 CNR2 수용체를 발현하는 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제조(퍼킨 엘머)의 권장량을 사용하여 측정하였다. 총 부피(0.2 mL) 중 결합 완충제(CB1 수용체용: 50 mM 트리스(Tris), 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA 및 0.5 %(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4); 및 CB2 수용체용: 50 mM 트리스, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EGTA 및 0.1 %(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4)) 중에서 1시간 동안 30℃에서 진탕하면서 결합을 수행하였다. 폴리에틸렌이민(0.5 %, 유니필터(UniFilter) GF/B 필터 플레이트; 팩커드(Packard))으로 코팅된 미세여과 플레이트를 통해 신속히 여과하여 반응을 종결하였다. 포화 실험으로부터 측정된 [3H]CP55,940에 대한 Kd 값을 갖는 비선형 회귀 분석(액티버티 베이스(Activity Base), 아이디 비즈니스 솔루션 리미티드(ID Business Solution, Limited))을 사용하여 Ki에 대한 결합 방사능을 분석하였다. 화학식 (I)의 화합물은 CB2 수용체에 대하여 10 μM 미만, 더욱 특히 1 nM 내지 3 μM, 매우 특히 1 내지 100 nM의 우수한 친화력을 나타낸다.
cAMP 분석
인간 CB1 또는 CB2 수용체를 발현하는 CHO 세포를 실험하기 17 내지 24시간 전에 1x HT 보충물 및 10 % 소 태아 혈청을 갖는 DMEM(인비트로겐(Invitrogen) 번호 31331)이 함유된 평평한 투명 바닥(코닝 코스타(Corning Costar) #3904)의 흑색 96-웰 플레이트 중에 50,000 세포/웰로 시딩하고, 습식 배양기에서 5% CO2 및 37℃로 항온처리하였다. 생장 배지를 1 mM IBMX를 함유하는 크렙 링거(Krebs Ringer) 바이카보네이트 완충제로 교환하고 30℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 화합물을 최종 분석 부피(100 μL)까지 첨가하고 30℃에서 30분 동안 항온처리하였다. cAMP-나노-TRF 검출 키트를 사용하여, 용해제(5,0 μL, 트리스, NaCl, 1.5% 트리톤(Triton) X100, 2.5% NP40, 10% NaN3) 및 검출 용액(50 μL, 20 μM mAb 알렉사(Alexa)700-cAMP 1:1 및 48 μM 루테늄-2-AHA-cAMP)을 첨가함으로써 분석(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 멈추고 2시간 동안 실온에서 진탕하였다. 시간 분해 에너지 전달을 여기 공급원으로서 ND:YAG 레이저가 장착된 TRF 판독기(에보텍 테크놀로지스 게엠베하(Evotec Technologies GmbH))로 측정하였다. 355 nm에서 여기 및 각각 730 nm(대역폭 30 nm) 또는 645 nm(대역폭 75 nm)에서 100 ns의 지연 및 100 ns의 게이트를 갖는 방출, 총 노출 시간 10초를 사용하여 플레이트를 2회 측정하였다. FRET 신호를 다음과 같이 계산하였다:
FRET = T730-알렉사730-P(T645-B645)
이때, P는 Ru730-B730/Ru645-B645이고, T730은 730 nM에서 측정된 시험 웰이고, T645는 645 nm에서 측정된 시험 웰이고, B730 및 B645는 각각 730 nm 및 645 nm에서의 완충액 대조군이다. 10 μM 내지 0.13 nM cAMP의 표준 곡선 스패닝(spanning) 함수로부터 cAMP 함량을 측정하였다.
액티버티 베이스(Activity Base) 분석(아이디 비즈니스 솔루션 리미티드)을 사용하여 EC50 값을 측정하였다. 상기 분석으로부터 생성된 칸나비노이드 작용제의 광범위한 범위에 대한 EC50 값은 과학 문헌에 기재된 값과 일치하였다.
본 발명의 화합물은 1 μM 미만의 EC50, 및 10배 이상의 상응하는 분석에서의 CB1에 대한 선택성을 갖는 CB2 수용체 작용제이다. 본 발명의 특정 화합물은 0.05 μM 미만의 EC50, 및 500배 이상의 상응하는 분석에서의 CB1에 대한 선택성을 갖는 CB2 수용체 작용제이다.
예를 들어, 하기 화합물은 상술된 함수적 cAMP 분석에서 하기의 인간 EC50 값(μM 단위)을 나타내었다:
Figure 112015105606356-pct00201
Figure 112015105606356-pct00202
Figure 112015105606356-pct00203
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제(tablet)를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112015105606356-pct00204
활성 성분을 체질하고 미정질 셀룰로즈와 혼합하고 혼합물을 물 중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 이어서, 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하여 각각 120 mg 또는 350 mg의 핵을 수득하였다. 상기 핵을 상기 언급한 필름 코팅층의 수용액/현탁액으로 코팅하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112015105606356-pct00205
구성성분을 체질하고 혼합하여 크기 2의 캡슐에 채웠다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112015105606356-pct00206
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사 용액용 물(일부)의 혼합물 중에서 용해시켰다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 나머지 양의 물을 첨가하여 부피를 1.0 mL까지 조정하였다. 용액을 여과하고 적절하게 과잉 공급하여 바이알에 채우고 살균하였다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    Figure 112021040596438-pct00210

    상기 식에서,
    A는 CH2, CH2CH2 또는 CH2CO이거나 부재하고;
    R1은 3급-부틸, 3급-부틸아미노 또는 2,2-다이메틸프로필옥시이고;
    R2 및 R3은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 피롤리딘일, 치환된 피롤리딘일, 티아졸리딘일, 알킬피페라진일, 2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥틸, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 아제티딘일, 치환된 아제티딘일, 2,2-다이옥소-2λ6-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸 또는 할로-5-아자스피로[2.4]헵틸을 형성하되, 치환된 피롤리딘일은, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 하이드록시알킬, 시아노, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐옥시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 피롤리딘일이고, 치환된 아제티딘일은, 할로겐, 하이드록실, 알킬 및 할로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아제티딘일이고;
    R4는 수소, 페닐, 할로페닐, 알킬페닐, 할로알킬페닐, 피리딘일, 할로피리딘일, 사이클로알킬, 알킬, 알킬옥사다이아졸일, 옥솔란일, 알킬테트라졸일, 알콕시, 알킬설포닐페닐, 할로알킬, 알콕시페닐, 다이옥소티에탄일, 사이클로알킬테트라졸일, 할로알킬-1H-피라졸일 또는 사이클로알킬알킬테트라졸일이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 CH2인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 3급-부틸 또는 2,2-다이메틸프로필옥시인, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 3급-부틸인, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2 및 R3이, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 티아졸리딘일, 치환된 피롤리딘일 또는 치환된 아제티딘일을 형성하되, 치환된 피롤리딘일이, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피롤리딘일이고, 치환된 아제티딘일이, 할로겐, 하이드록실 및 할로알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 아제티딘일인, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2 및 R3이, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 티아졸리딘일, 치환된 피롤리딘일 또는 치환된 아제티딘일을 형성하되, 치환된 피롤리딘일이, 플루오로, 하이드록실, 하이드록시메틸 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피롤리딘일이고, 치환된 아제티딘일이, 플루오로, 하이드록실 및 트라이플루오로메틸로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 아제티딘일인, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2 및 R3이, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 티아졸리딘일, 다이플루오로피롤리딘일, 하이드록시피롤리딘일, 하이드록시메틸피롤리딘일, 시아노피롤리딘일, 다이플루오로아제티딘일 또는 (하이드록실)(트라이플루오로메틸)아제티딘일을 형성하는, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R4가 할로페닐, 할로알킬페닐, 할로피리딘일, 옥솔란일, 알킬설포닐페닐, 피리딘일 또는 사이클로알킬테트라졸일인, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R4가 클로로페닐, 클로로플루오로페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 클로로피리딘일, 옥솔란일, 메틸설포닐페닐, 피리딘일 또는 사이클로프로필테트라졸일인, 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
    2-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
    2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(4-메틸페닐)메틸]퓨린;
    2-3급-부틸-9-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
    2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린;
    2-3급-부틸-9-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
    5-[[2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]메틸]-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸;
    2-3급-부틸-9-(사이클로헥실메틸)-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
    2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-에틸퓨린;
    2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-프로필퓨린;
    2-[[2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]메틸]-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-(옥솔란-3-일)퓨린;
    2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-(2-페닐에틸)퓨린;
    2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]퓨린;
    2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-(2-메톡시에틸)퓨린;
    3-[[2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    2-[2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]-1-(2-클로로페닐)에탄온;
    2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]퓨린;
    2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퓨린;
    2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(4-메톡시페닐)메틸]퓨린;
    2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
    1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-(2-피리딘-3-일에틸)퓨린;
    2-[2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]-1-피리딘-2-일에탄온;
    1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    3-[2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]티에탄 1,1-다이옥사이드;
    1-[2-3급-부틸-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-[(4-메톡시페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-(2-3급-부틸-9-에틸퓨린-6-일)피롤리딘-3-올;
    1-(2-3급-부틸-9-프로필퓨린-6-일)피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-(2-메톡시에틸)퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-(2-페닐에틸)퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-(사이클로헥실메틸)퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]퓨린;
    1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-(옥솔란-3-일)퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    2-[2-3급-부틸-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]-1-(2-클로로페닐)에탄온;
    N-{(S)-1-[2-3급-부틸-9-(2-클로로-벤질)-9H-퓨린-6-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
    N-[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
    N-[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
    N-[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
    N-[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
    N-[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
    N-[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
    N-[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
    7-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
    7-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
    7-[2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
    7-[2-3급-부틸-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
    7-[2-3급-부틸-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
    7-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
    7-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
    7-[2-3급-부틸-9-(2-메톡시에틸)퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
    1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-(2-메톡시에틸)퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
    2-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
    2-3급-부틸-9-[(3-클로로페닐)메틸]-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
    1-[2-3급-부틸-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
    N-[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
    7-[2-3급-부틸-9-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
    N-[(S)-1-[2-3급-부틸-9-[[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
    7-[2-3급-부틸-9-[[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
    2-[[2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]메틸]-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸;
    5-[[2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]메틸]-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸;
    2-3급-부틸-9-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
    3-[[2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    2-3급-부틸-9-(2-메톡시에틸)-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
    1-[2-3급-부틸-9-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-[[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    7-[2-3급-부틸-9-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)-9-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퓨린;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-(2-메톡시에틸)퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
    N-[(3S)-1-[2-3급-부틸-9-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
    7-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄;
    2-3급-부틸-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린;
    2-3급-부틸-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]-6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
    N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민;
    N-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-2-아민;
    N-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]퓨린-2-아민;
    N-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퓨린-2-아민;
    N-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-2-아민;
    N-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-2-아민;
    N-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]퓨린-2-아민;
    N-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]퓨린-2-아민;
    N-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]퓨린-2-아민;
    (3S)-1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[(2-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[(2-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
    1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
    9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린;
    6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린;
    6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]퓨린;
    2-[[6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린-9-일]메틸]-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸;
    5-[[6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린-9-일]메틸]-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸;
    6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)-9-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]퓨린;
    (3S)-1-[2-(3급-부틸아미노)-9-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
    1-[2-(2,2-다이메틸프로폭시)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
    1-[2-(2,2-다이메틸프로폭시)-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
    1-[9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
    1-[2-(2,2-다이메틸프로폭시)-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
    1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
    N-3급-부틸-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-2-아민;
    N-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)퓨린-2-아민;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    3-[[6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린-9-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    N-3급-부틸-9-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)퓨린-2-아민;
    N-3급-부틸-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-9-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퓨린-2-아민;
    6-[9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린-6-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    3-[[2-3급-부틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)퓨린-9-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    [(2R)-1-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-2-일]메탄올;
    [(2R)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-2-일]메탄올;
    (2R)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-2-카보니트릴;
    (2R)-1-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-2-카보니트릴;
    6-[2-3급-부틸-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    3-[[2-3급-부틸-6-(1,3-티아졸리딘-3-일)퓨린-9-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)-9H-퓨린;
    [(3S)-1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-일]아세테이트;
    [1-[2-(3급-부틸아미노)-9-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸피롤리딘-3-일]아세테이트;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-프로판-2-일테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    2-3급-부틸-9-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
    [(2R)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-2-일]메탄올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-프로필테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    (2R,3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올;
    2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-6-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)퓨린;
    3-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]-1,3-티아졸리딘;
    6-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]-2λ6-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄 2,2-다이옥사이드;
    (2R)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-2-카보니트릴;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[[1-(사이클로프로필메틸)테트라졸-5-일]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(1-3급-부틸테트라졸-5-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올;
    2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-6-(2,2-다이플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)퓨린; 및
    1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]-3-메틸아제티딘-3-올
    로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    2-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
    2-3급-부틸-9-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
    2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린;
    2-3급-부틸-9-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
    2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-(옥솔란-3-일)퓨린;
    2-[2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린-9-일]-1-(2-클로로페닐)에탄온;
    2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]퓨린;
    2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
    2-3급-부틸-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-9-(2-피리딘-3-일에틸)퓨린;
    1-[2-3급-부틸-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-9-[(2-클로로페닐)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-3-올;
    9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)퓨린;
    6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2,2-다이메틸프로폭시)-9-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퓨린;
    2-3급-부틸-9-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)퓨린;
    [(2R)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-2-일]메탄올;
    2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-6-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)퓨린;
    3-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]-1,3-티아졸리딘;
    (2R)-1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]피롤리딘-2-카보니트릴; 및
    1-[2-3급-부틸-9-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]퓨린-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올
    로부터 선택되는 화합물.
  12. 하기 화학식 (A)의 화합물을 하기 화학식 (B)의 화합물의 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure 112019035560643-pct00208

    Y-A-R4 (B)
    상기 식에서,
    A 및 R1 내지 R4는 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    Y는 이탈기이다.
  13. 삭제
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는, 통증, 죽상경화증, 연령-관련 황반 퇴화, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 망막정맥폐쇄, 미숙아 망막병증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식편 거부반응, 만성 동종이식편 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신염, 심근증, 심부전, 심근허혈, 심근경색, 경피증, 열상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간경변, 간종양, 골량의 조절, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한, 약학 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    통증, 죽상경화증, 연령-관련 황반 퇴화, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 망막정맥폐쇄, 미숙아 망막병증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식편 거부반응, 만성 동종이식편 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신염, 심근증, 심부전, 심근허혈, 심근경색, 경피증, 열상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간경변, 간종양, 골량의 조절, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  19. 삭제
  20. 삭제
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