BR112016004934B1 - Novos derivados de triazolo [4,5-d] pirimidina - Google Patents

Abstract

NOVOS DERIVADOS DE TRIAZOLO [4,5-d] PIRIMIDINA. A invenção refere-se a um composto da fórmula (I) em que R1 até R4 são definidos com ona descrição e nas reivindicações. O composto da fórmula (I) pode ser usado como um medicamento.

Description

[001] Refere-se a presente invenção a compostos orgânicos de utilidade para a terapia e / ou profilaxia em um mamífero, e em particular aos compostos que são agonistas preferenciais do Receptor de Canabinóide 2.

[002] A invenção refere-se em particular a um composto da fórmula (I)

em que R1 é compreendido por haloalquila, halofenil, alcoxifenil, alquila-1,2,5-oxadiazolil, haloalquilfenil, alquilsulfonilfenil, halopiridinil ou alquiltetrazolil; R2 é compreendido por cicloalquila, isopropila, alquenila, piperidinila, alquilamino, azetidinil, pirrolidinil, cicloalquilamino, alquiloxetanilamino, morfolinil, (cicloalquil)(alquil)amino, haloalquiloxila, alcoxila, cicloalquilalcoxila, cicloalquiloxila, oxetaniloxila, alquiloxetanilalquiloxila, alquiniloxila alcoxialcoxila, hidroxialquiloxila, alquilsulfanil, haloalquilsulfanil, alquilsulfonil, hidroxialquilsulfanil, hidroxialquilsulfonil ou alcoxialquilsulfonil; R3 e R4 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquil carbonilamino e alquila, a partir do momento que os dois R3 e R4 não sejam hidrogênio ao mesmo tempo; e n é compreendido por 1 ou 2; ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos; a partir do momento que seja excluído (S)-1-[3-(4- Metoxi-benzil)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-3H- [1,2,3]triazolo [4,5-d] pirimidin-7-il]-pirrolidin-3- ol.

[0003] O composto da fórmula (I) é particularmente útil no tratamento ou profilaxia de, por exemplo, dor, aterosclerose, degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética, glaucoma, oclusão venosa retiniana, retinopatia da prematuridade, síndrome isquêmica ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamação, enfermidade inflamatória do intestino, lesão de isquemia- reperfusão, falência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistêmica, rejeição de alo enxertos aguda, nefropatia crônica do enxerto, nefropatia diabética, glomerulonefropatia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, esclerose sistêmica, lesão térmica, queimadura, cicatrizes hipertróficas, quinóides, pirexia gengivítica, cirrose hepática ou tumores, regulação da massa óssea, neurodegeneração, esclerose lateral amiotrófica, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou uveite.

[0004] Os receptores canabinóides constituem uma classe de receptores da membrana celular pertencente à superfamília dos receptores acoplados à proteína G. Existem atualmente dois subtipos conhecidos, denominados Receptor Canabinóide 1 (CB1) e Receptor Canabinóide 2 (CB2). O receptor CB1 é produzido principalmente no sistema nervoso central (ou seja, amígdala cerebelo, hipocampo) e em uma quantidade menor na periferia. O CB2, que é codificado pelo gene CNR2, é na sua maior parte produzido perifericamente, nas células do sistema imunológico, tais como macrófagos e células T-(Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), e no sistema gastrintestinal (Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). O receptor de CB2 também é amplamente distribuído no cérebro onde ele é encontrado principalmente na microfilia e não neurônios (Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51).

[0005] O interesse nos agonistas do receptor de CB2 tem vindo em ascensão durante a última década (atualmente 30-40 pedidos de patentes por ano) devido ao fato de que vários dos compostos iniciais demonstraram ter efeitos benéficos nos modelos pré-clínicos para um número de enfermidades do ser humano, incluindo dos crônica (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), atherosclerosis (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), regularização da massa óssea (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), neuroinflamação (Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), isquemia / lesão de reperfusão (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), fibrose sistêmica (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), fibrose hepática (Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83).

[0006] A isquemia / lesão de reperfusão (I/R) é a causa principal da lesão de tecidos que ocorre em condições tais como acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, desvio cardiopulmonar (circulação extracorpórea) e outras cirurgias vasculares, e transplante de órgãos, da mesma forma que um mecanismo importante da lesão de órgãos terminais complica o curso de choque circulatório de várias etiologias. Todas estas condições são caracterizadas por uma interrupção do suprimento de sangue normal que resulta em uma oxigenação tecidual insuficiente. A reoxigenação, por exemplo, reperfusão é o tratamento final para restaurar a oxigenação do tecido normal. Não obstante, a ausência de oxigênio e de nutrientes no corpo cria uma condição em que a restauração da circulação resulta em lesão de tecidos adicional. O dano da lesão de reperfusão é devido em parte à resposta inflamatória dos tecidos lesionados. Os glóbulos brancos, carreados para a área pelo sangue recém retornando, liberam uma série de fatores inflamatórios tais como interleucinas bem como radicais livres em resposta à lesão tecidual. O fluxo de sangue restabelecido reintroduz oxigênio dentro das células que danifica as proteínas celulares, DNA, e a membrana plasmática.

[0007] O pré-condicionamento isquêmico remoto (RIPC) representa uma estratégia para o aproveitamento da capacidade de proteção endógena do corpo contra a lesão sofrida por isquemia e reperfusão. Ele descreve o fenômeno intrigante em que isquemia não letal transitória e reperfusão de um órgão ou tecido confere resistência a um episódio subseqüente de lesão por reperfusão de isquemia “letal” em um tecido ou órgão remoto. O mecanismo real pelo qual isquemia transitória e reperfusão de um órgão ou tecido confere uma proteção é atualmente desconhecido muito embora várias hipóteses tenham sido propostas.

[0008] A hipótese humoral propõe que a substância endógena (tais como adenosina, bradicinina, opióides, CGRP, endocanabinóides, Angiotensin I ou algum outro fator humoral ainda não identificado) gerada no órgão ou tecido remoto entra na corrente sanguínea e ativa seu respectivo receptor no tecido alvo e recrutando, assim, os vários percursos intracelulares de cardioproteção implicados em pré-condicionamento isquêmico.

[0009] Dados recentes indicam que os endocanabinóides e seus receptores, em particular o CB2, podem estar envolvidos no pré-condicionamento e contribuir para evitar a lesão de reperfusão por regulação negativa da resposta inflamatória (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). De uma forma específica, estudos recentes utilizando agonistas CB2 de ferramentas demonstraram a eficácia deste conceito para a redução da lesão de I / R no coração (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), no cérebro (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), no fígado (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) e no rim (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10).

[0010] Além disso, ao longo dos últimos anos, um conjunto crescente de literatura indica que o CB2 também pode ser de interesse no ajuste sub-crônico e crônico. A regulação positiva específica de CB1 e CB2 demonstrou estar associada em modelos de animais de enfermidades crônicas associadas com fibrose (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) com uma produção relevante de CB2 em mio fibroblastos, as células responsáveis pela progressão de fibrose.

[0011] A ativação do receptor de CB2 pelo agonista CB2 seletivo demonstrou exercer efeitos anti-fibróticos em esclerose sistêmica difusa (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6) e o receptor de CB2 emergiu como um alvo essencial na fibrose dérmica experimental (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) e na patofisiologia do fígado, incluindo a fibrogênese associada com as enfermidades crônicas do fígado (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9).

[0012] Os compostos da invenção ligam-se ao receptor de CB2 e modulam o mesmo e possuem a atividade do receptor CB1 mais baixa.

[0013] Na presente descrição o termo “alquila”, isoladamente ou em combinação, significa um grupo alquila de cadeia normal ou cadeia ramificada com de 1 até 8 átomos de carbono, com particularidade um grupo alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 até 6 átomos de carbono e ainda com maior particularidade um grupo alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 até 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos C1-C8 alquila de cadeia normal e de cadeia ramificada são compreendidos por metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, terc.-butil, os pentilas isoméricos, os hexilas isoméricos, os heptilas isoméricos e os octilas isoméricos. Exemplos particulares de alquila são compreendidos por metil, etil, propil, isopropil, isobutil, terc.-butil e neopentil.

[0014] O termo “cicloalquila”, isoladamente ou em combinação, significa um anel de cicloalquila com de 3 até 8 átomos de carbono e com particularidade um anel de cicloalquila com de 3 até 6 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila, cicloeptila e ciclooctila. Exemplos particulares de “cicloalquila” são ciclopropila e ciclobutila.

[0015] O termo “alquenila”, isoladamente ou em combinação, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada que compreende uma ligação olefínica e até 8, de preferência até 6, com particularidade de preferência até 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenila são compreendidos por etenil, 1-propenil, 2-propenil, isopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil e isobutenil. Um exemplos preferido é compreendido por 2-propenil.

[0016] O termo “alquinila”, isoladamente ou em combinação, significa um resídui de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada que compreende uma ligação tripla e até 8, de preferência até 6, com particularidade de preferência até 4 átomos de carbono. Um exemplo particular de grupo alquinila é compreendido por propinila.

[0017] O termo “alcoxila”, isoladamente ou em combinação, significa um grupo da fórmula alquila -O- em que o termo "alquila" é dotado do significado dado anteriormente, tais como metoxila, etoxila, n-propoxila, isopropoxila, n-butoxila, isobutoxila, sec.butoxila e terc.butoxila. Os “alcoxila” particulares são compreendidos por metoxila e etoxila, e em particular metoxila.

[0018] Os termos “halogênio” ou “halo”, isoladamente ou em combinação, significam flúor, cloro, bromo ou iodo e com particularidade flúor, cloro ou bromo, com maior particularidade flúor e cloro. O termo “halo”, em combinação com outro grupo, significa a substituição do referido grupo por pelo menos um halogênio, com particularidade substituído por de um até cinco halogênios, com particularidade de um até quatro halogênios, ou seja, um, dois, três ou quatro halogênios. Os “halogênios” particulares são compreendidos por flúos, cloro e bromo.

[0019] O termo “haloalquila”, isoladamente ou em combinação, significa um grupo alquila substituído por pelo menos um halogênio, com particularidade substituído por de um até cinco halogênios, com particularidade de um até três halogênios. “Haloalquilas” particulares são compreendidos por trifluorometila, trifluoroetila e trifluoropropila.

[0020] O termo “haloalquiloxila” ou “haloalcoxila”, isoladamente ou em combinação, significa um grupo alcoxila substituído por pelo menos um halogênio, com particularidade substituído por de um até cinco halogênios, com particularidade de um até três halogênios. “Haloalquilcoxilas” particulares são compreendidos por trifluoroetiloxila, trifluoropropiloxila, fluoroetiloxila, difluoroetiloxila e difluoropropiloxila.

[0021] Os termos “hidroxila” e “hidroxi”, isoladamente ou em combinação, significam o grupo -OH.

[0022] O termo “oxi”, isoladamente ou em combinação, significa o grupo -(O)-.

[0023] O termo “amino”, isoladamente ou em combinação, significa o grupo amino primário (-NH2), o grupo amino secundário (-NH-), ou o grupo amino terciário (-N-). Um amino particular é compreendido por -NH-.

[0024] O termo “sulfonila”, isoladamente ou em combinação, significa o grupo -S(O)2 .

[0025] O termo “sulfanila”, isoladamente ou em combinação, significa o grupo -S .

[0026] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se àqueles sais que retêm a eficiência biológica e propriedades das bases livres ou ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, com particularidade ácido clorídrico, e os ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteina. Além disso estes sais podem ser preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, os sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas que incluem as aminas substituídas de ocorrência natural, as aminas cíclicas e resinas permutadoras de íons básicas, tais como as resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliamina. O composto da fórmula (I) também pode estar presente na forma de zuiterions. Os sais dos compostos da fórmula (I) farmaceuticamente aceitáveis particularmente preferidos são os sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido metanossulfônico.

[0027] A expressão "ésteres farmaceuticamente aceitáveis" significa que os compostos da fórmula geral (I) podem ser derivados nos grupos funcionais para proporcionarem derivados que são capazes de conversão de volta aos compostos de origem in vivo. Exemplos de tais compostos incluem derivados de éster metabolicamente labeis e fisiologicamente aceitáveis, tais como ésteres metoxi metílicos, ésteres metil tio metílicos e ésteres pivaloiloxi metílicos. Além disso, quaisquer equivalentes fisiologicamente aceitáveis dos compostos da fórmula geral (I), similares aos ésteres metabolicamente labeis, que são capazes de produzir os compostos de origem da fórmula geral (I) in vivo, estão dentro do escopo desta invenção.

[0028] Se um dos materiais de partida ou compostos da fórmula (I) contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou são reativos sob as condições de reação de uma ou mais etapas de reação, grupos de proteção apropriados (tais como descritos, por exemplo, em “Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York) podem ser introduzidos antes da etapa crítica de aplicação de métodos amplamente conhecidos na técnica. Esses grupos de proteção podem ser removidos em um estágio posterior da síntese utilizando-se métodos padrão descritos na literatura. Exemplos de grupos de proteção são terc-butoxicarbonila (Boc), 9-fluorenilmetil carbamato (Fmoc), 2- trimetilsililetil carbamato (Teoc), carbobenziloxila (Cbz) e p-metoxibenziloxicarbonila (Moz).

[0029] O composto da fórmula (I) pode conter diversos centros assimétricos e pode estar presente na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, racematos, misturas de diastéreoisômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos.

[0030] O termo “átomo de carbono assimétrico” significa um átomo de carbono com quatro substituintes diferentes. De acordo com a convenção de Cahn-Ingold- Prelog Convention um átomo de carbono assimétrico pode ser da configuração “R” ou “S”.

[0031] A invenção refere-se com particularidade a:

[0032] Um composto da fórmula (I) em que R1 é compreendido por halofenil, alcoxifenil, alquila-1,2,5- oxadiazolil, haloalquilfenil, alquilsulfonilfenil, halopiridinil ou alquiltetrazolil;

[0033] Um composto da fórmula (I) em que R1 é compreendido por halofenil, haloalquilfenil ou alquilsulfonilfenil;

[0034] Um composto da fórmula (I) em que R1 é compreendido por metilsulfonilfenil;

[0035] Um composto da fórmula (I) em que R2 é compreendido por cicloalquila, isopropil, alquilamino, alcoxila, haloalquiloxila ou alquilsulfanil;

[0036] Um composto da fórmula (I) em que R2 é compreendido por ciclobutil, isopropil, terc.-butilamino, pentiloxila, isopropiloxila, trifluoroetiloxila, trifluoropropiloxila, etilsulfanil ou terc.-butilsulfanil;

[0037] Um composto da fórmula (I) em que R3 e R4 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, halogênio e hidroxila;

[0038] Um composto da fórmula (I) em que um de R3 e R4 é compreendido por hidrogênio e o outro é compreendido por hidroxila, ou em que R3 e R4 são os dois compreendidos por halogênio ao mesmo tempo; e

[0039] Um composto da fórmula (I) em que um de R3 e R4 é compreendido por hidrogênio e o outro é compreendido por hidroxila, ou em que R3 e R4 são os dois compreendidos por flúor ao mesmo tempo.

[0040] A invenção refere-se ainda em particular a um composto da fórmula (I) que é selecionado a partir de: 3 -[(2 -clorofenil) metil] -5 -ciclobutil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) triazolo[4,5 -d]pirimidina; 5 -ciclopropil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il) -3 -[(4 -metoxifenil) metil]triazolo[4,5 - d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -propan -2 - iltriazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -5 -ciclopropil -7 - (3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo[4,5 - d]pirimidina; 3 -[[5 -ciclopropil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin - 1 -il)triazolo[4,5 -d]pirimidin -3 -il]metil] -4 -metil -1,2,5 -oxadiazol; (3S) -1 -[3 -[(2 -clorofenil) metil] -5 -prop -1 - en -2 -iltriazolo[4,5 -d]pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -ol; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -5,7 -di(piperidin -1 - il)triazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -etiltriazolo[4,5 - d]pirimidin -5 -amina; 5 -(azetidin -1 -il) -3 -[(2 -clorofenil) metil] - 7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo[4,5 - d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -pirrolidin -1 - iltriazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -N -ciclobutil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo[4,5 -d]pirimidin -5 -amina; N -terc -butil -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 - (3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo[4,5 - d]pirimidin -5 -amina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -(3 -metiloxetan -3 - il)triazolo[4,5 -d]pirimidin -5 -amina; 4 -[3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il)triazolo[4,5 -d]pirimidin -5 -il]morfolina; N -terc -butil -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 - (3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -N -metiltriazolo[4,5 -d]pirimidin -5 -amina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -(2,2 - dimetilpropil)triazolo[4,5 -d]pirimidin -5 -amina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -(oxetan -3 - il)triazolo[4,5 -d]pirimidin -5 -amina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -N -ciclobutil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -N -metiltriazolo[4,5 - d]pirimidin -5 -amina; (3S) -1 -[5 -(terc -butilamino) -3 -[(4 - metoxifenil) metil]triazolo[4,5 -d]pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -ol; N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il) -3 -[(4 -metoxifenil) metil]triazolo[4,5 - d]pirimidin -5 -amina; N -[(3S) -1 -[5 -(terc -butilamino) -3 -[(4 - metoxifenil) metil]triazolo[4,5 -d]pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -il]acetamida; N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5 - d]pirimidin -5 -amina; N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il) -3 -[(2 -metilsulfonilfenil) metil]triazolo[4,5 - d]pirimidin -5 -amina; N -terc -butil -3 -[(3 -cloropiridin -2 -il) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo[4,5 -d]pirimidin -5 -amina; N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il) -3 -[(1 -metiltetrazol -5 -il) metil]triazolo[4,5 - d]pirimidin -5 -amina; N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il) -3 -[(4 -metil -1,2,5 -oxadiazol -3 -il) metil]triazolo[4,5 -d]pirimidin -5 -amina; N -[(3S) -1 -[5 -(terc -butilamino) -3 -[(3 - cloropiridin -2 -il) metil]triazolo[4,5 -d]pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -il]acetamida; (35) -1 -[5 -(terc -butilamino) -3 -[(2 - clorofenil) metil]triazolo[4,5 -d]pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -ol; (36) -1 -[5 -(terc -butilamino) -3 -[(1 - metiltetrazol -5 -il) metil]triazolo[4,5 -d]pirimidin - 7 -il]pirrolidin -3 -ol; (37) -1 -[5 -(terc -butilamino) -3 -[(4 - metoxifenil) metil]triazolo[4,5 -d]pirimidin -7 -il] -3 -metilpirrolidin -3 -ol; (3R) -1 -[5 -(terc -butilamino) -3 -[(4 - metoxifenil) metil]triazolo[4,5 -d]pirimidin -7 -il] -3 -metilpirrolidin -3 -ol; (38) -1 -[3 -[(2 -clorofenil) metil] -5 -morfolin -4 -iltriazolo[4,5 -d]pirimidin -7 -il] -3 - metilpirrolidin -3 -ol; (39) -3 -metil -1 -[5 -morfolin -4 -il -3 -[[2 - (trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5 -d]pirimidin - 7 -il]pirrolidin -3 -ol; (40) -1 -[3 -[(3 -cloropiridin -2 -il) metil] -5 - morfolin -4 -iltriazolo[4,5 -d]pirimidin -7 -il] -3 - metilpirrolidin -3 -ol; (41) -3 -metil -1 -[3 -[(3 -metil -1,2,4 - oxadiazol -5 -il) metil] -5 -morfolin -4 - iltriazolo[4,5 -d]pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -ol; (3R) -1 -[3 -[(2 -clorofenil) metil] -5 -morfolin -4 -iltriazolo[4,5 -d]pirimidin -7 -il] -3 - metilpirrolidin -3 -ol; (3R) -3 -metil -1 -[5 -morfolin -4 -il -3 -[[2 - (trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5 -d]pirimidin - 7 -il]pirrolidin -3 -ol; (3R) -3 -metil -1 -[3 -[(2 -metilsulfonilfenil) metil] -5 -morfolin -4 -iltriazolo[4,5 -d]pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -ol; (3R) -3 -metil -1 -[3 -[(3 -metil -1,2,4 - oxadiazol -5 -il) metil] -5 -morfolin -4 - iltriazolo[4,5 -d]pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -ol; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(1,1,1 -trifluoropropan -2 -iloxi)triazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -[(2S) -1,1,1 - trifluoropropan -2 -il]oxitriazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -5 -(2,2 - difluoroetoxi) -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etoxitriazolo[4,5 - d]pirimidina; 5 -butoxi -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il)triazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2 - fluoroetoxi)triazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -5 -(ciclopropilmetoxi) -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo[4,5 - d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -5 -ciclobutiloxi -7 - (3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo[4,5 - d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(oxetan -3 - iloxi)triazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -[(3 -metiloxetan -3 - il)metoxi]triazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -[(2R) -1,1,1 - trifluoropropan -2 -il]oxitriazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2 - dimetilpropoxi)triazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -5 -(2,2 - difluoropropoxi) -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2 - metilpropoxi)triazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -propan -2 - iloxitriazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -prop -2 - inoxitriazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(1 -metoxipropan -2 - iloxi)triazolo[4,5 -d]pirimidina; 1 -[3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il)triazolo[4,5 -d]pirimidin -5 -il]oxi -2 -metilpropan -2 -ol; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -propoxitriazolo[4,5 - d]pirimidina; (3S) -1 -[3 -[(2 -clorofenil) metil] -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo[4,5 -d]pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -ol; (3S) -1 -[5 -(2,2,2 -trifluoroetoxi) -3 -[[2 - (trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5 -d]pirimidin - 7 -il]pirrolidin -3 -ol; (3S) -1 -[3 -[(2 -clorofenil) metil] -5 -propan -2 -iloxitriazolo[4,5 -d]pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 - ol; (3S) -1 -[3 -[(2 -metilsulfonilfenil) metil] -5 - propan -2 -iloxitriazolo[4,5 -d]pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -ol; (3S) -1 -[3 -[(1 -metiltetrazol -5 -il) metil] -5 -propan -2 -iloxitriazolo[4,5 -d]pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -ol; 7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2 - dimetilpropoxi) -3 -[(1 -metiltetrazol -5 -il) metil]triazolo[4,5 -d]pirimidina; 7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2 - dimetilpropoxi) -3 -[(2 -metilsulfonilfenil) metil]triazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[[7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2 -dimetilpropoxi)triazolo[4,5 -d]pirimidin -3 -il]metil] -4 -metil -1,2,5 -oxadiazol; 7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 - (trifluorometil)fenil]metil] -5 -[(2S) -1,1,1 - trifluoropropan -2 -il]oxitriazolo[4,5 -d]pirimidina; 7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[(2 - metilsulfonilfenil) metil] -5 -[(2S) -1,1,1 - trifluoropropan -2 -il]oxitriazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(3 -cloropiridin -2 -il) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -[(2S) -1,1,1 - trifluoropropan -2 -il]oxitriazolo[4,5 -d]pirimidina; 2 -[[7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -[(2S) -1,1,1 -trifluoropropan -2 -il]oxitriazolo[4,5 - d]pirimidin -3 -il]metil] -5 -metil -1,3,4 -oxadiazol; 5 -[[7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -[(2S) -1,1,1 -trifluoropropan -2 -il]oxitriazolo[4,5 - d]pirimidin -3 -il]metil] -3 -metil -1,2,4 -oxadiazol; 7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[(1 - metiltetrazol -5 -il) metil] -5 -[(2S) -1,1,1 - trifluoropropan -2 -il]oxitriazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[[7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -[(2S) -1,1,1 -trifluoropropan -2 -il]oxitriazolo[4,5 - d]pirimidin -3 -il]metil] -4 -metil -1,2,5 -oxadiazol; 7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -[(2S) - 1,1,1 -trifluoropropan -2 -il]oxi -3 -(3,3,3 - trifluoropropil)triazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(1 -ciclopropiltetrazol -5 -il) metil] -7 - (3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -[(2S) -1,1,1 - trifluoropropan -2 -il]oxitriazolo[4,5 -d]pirimidina; N -[(3S) -1 -[3 -[(2 -clorofenil) metil] -5 -(2,2 -dimetilpropoxi)triazolo[4,5 -d]pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -il]acetamida; N -[(3S) -1 -[3 -[(3 -cloropiridin -2 -il) metil] -5 -(2,2 -dimetilpropoxi)triazolo[4,5 -d]pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -il]acetamida; N -[(3S) -1 -[5 -(2,2 -dimetilpropoxi) -3 -[(4 - metil -1,2,5 -oxadiazol -3 -il) metil]triazolo[4,5 - d]pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -il]acetamida; N -[(3S) -1 -[3 -[(2 -clorofenil) metil] -5 -[(2S) -1,1,1 -trifluoropropan -2 -il]oxitriazolo[4,5 - d]pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -il]acetamida; N -[(3S) -1 -[3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil] -5 -[(2S) -1,1,1 -trifluoropropan -2 - il]oxitriazolo[4,5 -d]pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 - il]acetamida; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etilsulfaniltriazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetilsulfanil)triazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -propan -2 - ilsulfaniltriazolo[4,5 -d]pirimidina; 5 -tert -butilsulfanil -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo[4,5 - d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etilsulfoniltriazolo[4,5 -d]pirimidina; 5 -benzilsulfonil -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 - (3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo[4,5 - d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -propan -2 - ilsulfoniltriazolo[4,5 -d]pirimidina; 2 -[3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il)triazolo[4,5 -d]pirimidin -5 -il]sulfaniletanol; 1 -[3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il)triazolo[4,5 -d]pirimidin -5 -il]sulfanilpropan -2 -ol; 5 -butilsulfanil -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 - (3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo[4,5 - d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2 - metilpropilsulfanil)triazolo[4,5 -d]pirimidina; 5 -butilsulfonil -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 - (3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo[4,5 - d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2 - metilpropilsulfonil)triazolo[4,5 -d]pirimidina; 1 -[3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il)triazolo[4,5 -d]pirimidin -5 -il]sulfonilpropan -2 -ol; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2 - metoxietilsulfonil)triazolo[4,5 -d]pirimidina; e N -[(3S) -1 -[5 -(tert -butilamino) -3 -[(2 - clorofenil) metil]triazolo[4,5 -d]pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -il]acetamida.

[0041] A invenção refere-se ainda em particular a um composto da fórmula (I) selecionado a partir de: 3 -[(2 -clorofenil) metil] -5 -ciclobutil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -propan -2 - iltriazolo[4,5 -d]pirimidina; N -tert -butil -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo[4,5 -d]pirimidin -5 -amina; N -tert -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[(2 -metilsulfonilfenil) metil]triazolo[4,5 - d]pirimidin -5 -amina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2 - dimetilpropoxi)triazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2 - metilpropoxi)triazolo[4,5 -d]pirimidina; (3S) -1 -[3 -[(2 -clorofenil) metil] -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo[4,5 -d]pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -ol; 7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 - (trifluorometil)fenil] metil] -5 -[(2S) -1,1,1 - trifluoropropan -2 -il]oxitriazolo[4,5 -d]pirimidina; 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etilsulfaniltriazolo[4,5 -d]pirimidina; e 5 -tert -butilsulfanil -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina.

[0042] Na definição de R2, haloalquiloxila é compreendido em particular por trifluoroetiloxi, trifluoropropiloxi, difluoroetiloxi, fluoroetiloxi ou difluoropropiloxi, e em particular trifluoropropiloxi, difluoroetiloxi, fluoroetiloxi ou difluoropropiloxi.

Abreviaturas:

[0043] Na presente descrição são utilizadas as seguintes abreviaturas: MS = espectrometria de massa; EI = ionização de elétrons; ESI = eletropulverização; NMR = ressonância magnpetica nuclear; DBU = 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-en; DCM = diclorometano; DEAD = dietil azodicarboxilato; DIAD = diisopropil azodicarboxilato; DIPEA = diisopropiletil amina; DMA = diemtilacetamida; DMF = dimetilformamida; DMSO = dimetil-sulfóxido; dppf = 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno; HATU = 2-(3H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio hexafluorofosfato(V); HBTU = hexafluoro-fosfato de O- benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio; HPLC cromatografia liquida de alto desempenho; m-CPBA = ácido meta-cloroperoxibenzóico; NMP = N-metilpirrolidina; PMB = para-metoxi benzil; TBTU = tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio-; TBME = metil terc-butiléter, TFA = ácido trifluoroacético ; THF = tetraidrofurano; tlc = cromatografia de camada fina; CAN = Número de registro CAS.

[0044] A preparação dos compostos da fórmula (I) da presente invenção pode ser realizada por meio de caminhos sintéticos seqüenciais ou convergentes. Nos esquemas apresentados em seguida encontram-se expostas as sínteses dos compostos da invenção. As técnicas requeridas para a realização das reações e purificações dos produtos resultantes são conhecidas pelas pessoas versadas na técnica. Os substituintes e índices usados na descrição apresentada em seguida dos processos têm os significados dados anteriormente neste contexto a não ser que indicado de uma forma contrária. Em mais detalhes, os compostos de fórmula (I) podem ser manufaturados por meio dos métodos fornecidos adiante, por meio dos métodos dados nos exemplos ou por meio de métodos análogos. As condições de reação apropriadas para as etapas de reação individuais são conhecidas das pessoas versadas na técnica. Também, para as condições de reação descritas na literature que afetam as reações descritas vide, por exemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Os inventores ser conveniente realizar as reações na presença ou ausência de um solvente. Não há qualquer restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregado, a partir do momento que ele não tenha efeito prejudicial ma reação ou nos reagentes envolvidos e que eles possam dissolver os reagentes, pelo menos em uma certa extensão. As reações descritas podem ser realizadas sobre uma ampla gama de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é de maior importância para a invenção. É conveniente realizar as reações descritas emu ma faixa de temperaturas situadas entre -78°C até refluxo. O tempo requerido para a reação também poderá variar amplamente, na dependência de muitos fatores, notavelmente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Não obstante, um período variável entre 0,5 h até vários dias será usualmente suficiente para produzir os intermediários e compostos descritos. A sequência de reação não fica limitada àquela exibida nos esquemas; não obstante, na dependência dos materiais de partida e de sua reatividade respectiva a sequência das etapas de reação poderá ser livremente alterada. Os materiais de partida são ou disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por meio de métodos análogos aos métodos apresentados, por meio de métodos descritos nas referências citadas na descrição ou nos exemplos, ou por meio de métodos qie são conhecidos na técnica.

[0045] A não ser que de outro modo indicado, nos esquemas que se seguem R1 até R4 e n têm o mesmo significado que se desccreveu anteriormente neste contexto. Esquema 1 R2 = cicloalquila, isopropil ou alquenila; A = CH2.

a) Os halogenetos II são ou encontrados disponíveis comercialmente ou podem ser sintetizados de acordo com os métodos que são conhecidos na técnica. Estes halogenetos II são convenientemente levados a reagir com azida de sódio em um solvente adequado tais como acetonitrila, etanol ou DMF para proporcionar os derivados de azida III. Condições preferidas alternativas envolvem o uso de solventes como o DMA, NMP ou DMSO, ainda com maior preferência são compreendidos por NMP e DMSO. Em solventes polares apróticos como NMP e DMSO, as alquilações podem usualmente ser conduzidas sob temperatura mais baixa do que, por exemplo, em acetonitrila, muitas vezes sob a temperatura ambiente até 40°C (este é o caso, por exemplo, para BnCl, 1-cloro-2-(clorometil)benzeno ou PMB-Cl ; isto depende naturalmente da reatividade dos halogenetos II) e, consequentemente, proporcionar uma melhor janela de segurança de processo (cuidado azidas orgânicas são, naturalmente, conhecidamente ser potencialmente perigosas e processo de segurança tem sempre de ser cuidadosamente avaliado). A adição de água pode ser benéfica uma vez que ela aumenta a solubilidade da azida de sódio e proporciona perfis cinéticos mais robustos uma vez que ajuda a dissolver os grumos duros de NaN3. Pode igualmente conduzir a uma melhor capacidade de filtração da mistura de reação final, azida. A filtração da mistura de reação poderá ser requerida, por exemplo, quando o ciclo de adição seguinte é realizado em uma modalidade contínua em pequenos reatores de canais. A azida não é isolada e a sua solução é melhor introduzida na etapa seguinte. Isto também evita o seu isolamento que também pode levar a problemas de segurança.

[0047] b) Derivados de triazol IV podem ser preparados por meio de uma cicloadição [3+2] de derivados de azida III com 2-cianoacetamida na presença de uma base apropriada tais como metóxido de sódio ou etóxido de sódio em um solvente adequado, tais como metanol, etanol ou DMF. Condições preferidas alternativas envolvem fazer reagir a azida com 2-cianoacetamida em solventes como NMP ou DMSO, na presença de hidróxido de sódio. O processo de lote é de forma usual realizado sob a temperatura ambiente até 50°C, de preferência entre a temperatura ambiente e 40°C (cuidado, a segurança de processo tem sempre de ser cuidadosamente avaliada). O processo de cicloadição é também passível de modalidade contínua (para um exemplo de literatura relevante, vide Org. Process Res. Dev., 2009, 13 (6) , pp 1401-1406) e neste caso a temperatura de reação poderá ser aumentada acima de 50°C, por exemplo (sendo que não se fica limitado à mesma) entre 50°C e 90°C, de preferência entre 60°C e 70°C.

[0048] c) O triazol IV pode ser convenientemente levado a reagir com um cloreto ácido apropriado (disponível comercialmente ou conhecido na técnica) na presença de uma base (piridina, DIPEA, NEt3 e outros assemelhados) na presença ou ausência de um solvente (DCM, DMF e outros assemelhados) para acessar os derivados de triazol V.

[0049] d) A ciclização de triazol V pode ser convenientemente realizada sob condições básicas. Foi comprovado ser vantajoso realizar esta reação sob condições aquosas na presença de uma base. As bases que são adequadas são compreendidas por NaHCO3 ou KHCO3 e outras assemelhadas. Isto permite acessar os derivados de triazolopirimidina VI.

[0050] e) Os cloretos VII podem ser obtidos por meio da reação de VI com um reagente de cloração, tais como POCl3, SOCl2 ou (COCl)2 na presença de uma base apropriada, tais como N,N-dietil anilina, lutidina, ou piridina. Condições preferidas alternativas envolvem o uso do reagente de Vislmeier como agente de cloração. Ele também pode ser gerado in situ por meio da reação de cloreto de oxalil com DMF. A cloração pode ser realizada, por exemplo, em acetonitrila, DCM ou AcOEt, de preferência em DCM. Estas condições permitem uma temperatura de reação suave e, por exemplo, evitam o esfriamento do excesso de POCl3 quando do trabalho. O produto bruto pode ser introduzido na etapa seguinte.

[0051] f) Os VII são convenientemente levados a reagir com vários nucleófilos, com particularidade aminas, na presença de uma base apropriada tais como trietilamina, DIPEA ou DBU, em um solvente adequado, tais como acetonitrila, metanol, tolueno ou DMF para proporcionar derivados de triazolo-pirimidina I.

[0052] Estes derivados podem ser os compostos finais, não obstante de preferência quando R1-A é um grupo benzil substituído tal como p-metoxi benzil, estes grupos podem ser clivados com TFA, CAN, hidrogenação e assemelhados para acessar derivados em que R1-A é substituído por H. O grupo benzil pode ser clivado sob condições de hidrogenólise padrão também, por exemplo, na presença de ácidos.

[0053] Os derivados de triazol em que R1-A foi substituídos por H é convenientemente levado a reagir seja com um halogeneto (ou sulfonato) na presença de uma base adequada, tais como DIPEA, DBU, K2CO3, ou Cs2CO3 em um solvente, tais como DMF, dioxano ou tolueno, ou de uma forma alternativa com um álcool sob condições de reação de Mitsunobu utilizando-se diazodicarboxilato adequado (DEAD, DIAD e outros assemelhados) e fosfina, tais como PBu3 ou PPh3 em um solvente apropriado, tais como THF, DCM, tolueno para proporcionar os derivados de triazolopirimidina finais I. Esquema 2 R2 é tal como definido anteriormente, mas não cicloalquila nem isopropil, nem alquenila; A = CH2.

a) O triazol IV pode ser convenientemente levado a reagir com dietil carbonato (ou qualquer outro fragmento de C1 adequado, disponível comercialmente ou conhecido na técnica) na presença de uma base (NaOEt e assemelhados) na presença ou ausência de um solvente (etanol, dioxano e outros assemelhados) para proporcionar acesso ao derivado de triazolopirimidina VIII.

[0055] b) Os cloretos IX podem ser obtidos por meio de reação de VIII com um reagente de cloração, tais como POCl3, SOCl2 ou (COCl)2 na presença de uma base apropriada, tais como N,N-dietil anilina, lutidina, ou piridina. Condições preferidas alternativas envolvem o uso do reagente de Vislmeier como agente de cloração. Ele também pode ser gerado in situ por meio da reação de cloreto de oxalil com DMF. A cloração pode ser realizada, por exemplo, em acetonitrila, DCM ou AcOEt, de preferência em DCM. O produto bruto pode ser introduzido na etapa seguinte.

[0056] c) A substituição nucleofílica de cloreto IX por uma amina apropriada pode ser realizada na presença ou ausência de uma base (DIPEA, NEt3 e outras assemelhadas) e um solvente (DCM, dioxano, DMF e assemelhados) para obter acesso a triazolopirimidina X.

[0057] d) A substituição nucleofílica de triazolopirimidina X por uma amina apropriada, sulfureto ou álcool pode ser realizada na presença ou ausência de uma base (DBU, DIPEA, NaH, Cs2CO3 e outras assemelhadas) e um solvente (DCM, THF, dioxano, DMF e assemelhados para obter acesso ao triazolopirimidina I.

[0058] estes derivados podem ser os compostos finais, não obstante de preferência quando R1-A é compreendido por um grupo benzil substituído tal como p- metoxi benzil, estes grupos podem ser clivados com TFA, CAN, hidrogenação e assemelhados para obter acesso aos derivados em que R1-A foi substituídos por H. O grupo benzil pode ser clivado sob condições de hidrogenólise padrão, também, por exemplo, na presença de ácidos.

[0059] Os derivados de triazol em que R1-A foi substituído por H é levado convenientemente a reagir seja com um halogeneto (ou sulfonato) na presença de uma base adequada, tais como DIPEA, DBU, K2CO3 ou Cs2CO3 em um solvente, tais como DMF, dioxano ou tolueno, ou de uma forma alternativa com um álcool sob condições de reação de Mitsunobu utilizando-se um diazodicarboxilato adequado (DEAD, DIAD e outros assemelhados) e fosfina, tal como PBu3 ou PPh3 em um solvente apropriado, tais como THF, DCM, tolueno para proporcionar derivados de triazolopirimidina finais I.

[0060] Os compostos da fórmula I em que R2 é compreendido por um grupo que contém enxofre tal como definido anteriormente (por exemplo, um sulfanil) pode ser convenientemente oxidado com m-CPBA para proporcionar uma sulfona da fórmula I.

[0061] A invenção também se refere a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) que compreende uma ou mais das seguintes etapas: (a) a reação de um composto de fórmula (A1)

na presença de um composto de fórmula (A2)

em que R2 é compreendido por isopropil, cicloalquila ou alquenila e R1, R3, R4 e n são tais como definidos anteriormente; (b) a reação de um composto de fórmula (B)

na presença de R1CH2X em que X é compreendido por um halogênio, um hidroxila ou um grupo sulfonato, em que R2 é compreendido por isopropil, cicloalquila ou alquenila e em que R3 até R4 e n são tais como definidos anteriormente; ou (c) a reação de um composto de fórmula (C)

na presence de R2-H em que R2 é compreendido por alquilamino, azetidinil, pirrolidinil, cicloalquilamino, alquiloxetanilamino, morfolinil, (cicloalquil)(alquil) amino, haloalquiloxi, alcoxila, cicloalquilalcoxi, cicloalquiloxi, oxetaniloxi, alquiloxetanilalquiloxi, alquiniloxi, alcoxialcoxi, hidroxialquiloxi, alquilsulfanil, haloalquilsulfanil, alquilsulfonil, hidroxialquilsulfanil, hidroxi alquilsulfonil ou alcoxialquilsulfonil e em que R1, R3, R4 e n são tais como definidos anteriormente neste contexto.

[0062] A etapa (a) é realizada de preferência na presença de uma base apropriada, tais como trietilamina, DIPEA ou DBU.

[0063] A etapa (a) é realizada de preferência em um solvente adequado, tais como acetonitrila, metanol, tolueno ou DMF.

[0064] A etapa (b) é realizada de preferência na presença de uma base adequada, tais como DIPEA, DBU, K2CO3 ou Cs2CO3.

[0065] A etapa (b) é realizada de preferência em um solvente, tais como DMF, dioxano ou tolueno.

[0066] Quando X é compreendido por um grupo hidroxila, a etapa (b) pode ser realizada sob condições de reação de Mitsunobu utilizando-se diazodicarboxilato adequado (por exemplo, DEAD, DIAD) e fosfina tais como PBu3 ou PPh3. A reação pode ser realizada em um solvente apropriado tais como THF, DCM ou tolueno.

[0067] A etapa (c) pode ser realizada na presença ou ausência de uma base (por exemplo, DBU, DIPEA, NaH ou Cs2CO3).

[0068] A etapa (c) pode ser realizada na presença de um solvente (DCM, THF, dioxano, DMF).

[0069] Outra concretização da invenção proporciona uma composição farmacêutica ou medicamento que contém um composto da invenção e um carreador terapeuticamente inerte, diluente ou excipiente, da mesma forma que um método de utilização dos compostos da invenção para preparar essa composição e medicamento. De acordo com um exemplo, o composto da fórmula (I) pode ser formulado por meio de mistura sob temperatura ambiente sob o pH apropriado, e sob o grau de pureza desejado, com carreadores fisiologicamente aceitáveis, ou seja, carreadores que não são tóxicos para os receptores sob as dosagens e concentrações empregadas em uma forma de administração galênica. O pH da formulação depende principalmente do uso particular e da concentração do composto, sendo que, de preferência, varia em qualquer situações entre cerca de 3 até cerca de 8, De acordo com um exemplo, um composto da fórmula I é formulado em um tampão de acetato, sob pH 5, De acordo com outra concretização, os compostos da fórmula I são estéreis. O composto pode ser armazenado, por exemplo, na forma deum sólido ou composição amorfa, na forma de uma formulação liofilizada ou na forma de uma solução aquosa.

[0070] As composições são formuladas, dosadas, e administradas de uma maneira compatível com a boa prática médica. Fatores para consideração neste contexto incluem o distúrbio particular que está sendo tratado, o ser humano particular que está sendo tratado, a condição clínica do paciente individual, a causa do distúrbio, o local de administração do agente, o método de administração, o programa de administração, e outros fatores que são do conhecimento dos médicos.

[0071] Os compostos da invenção podem ser administrados por meio de quaisquer meios adequados, incluindo administração oral, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal, transdérmica, parenteral, subcutânea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmica, intratecal e epidural e intranasal, e, se desejado para o tratamento local, intralesional. As infusões parenterais incluem a administração intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, ou subcutânea.

[0072] Os compostos da presente invenção podem ser administrados de qualquer forma de administração conveniente, por exemplo, comprimidos, pós, cápsulas, soluções, dispersões, suspensões, xaropes, sprays, supositórios, géis, emulsões, emplastros, e outros assemelhados. Essas composições poderão conter componentes convencionais em preparados farmacêuticos, por exemplo, diluentes, carreadores, modificadores de pH, adoçantes, agentes de aumento de volume e outros agentes ativos.

[0073] Uma formulação típica é preparada pla mistura de um composto da presente invenção e um carreador ou excipiente. Carreadores e excipientes que são adequados são amplamente conhecidos daqueles versados na técnica e encontram-se descritos de forma detalhada em, por exemplo, Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms e Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science e Practice of Pharmaci. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; e Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. As formulações também podem incluir um ou mais tampões, agentes de estabilização, agentes tensioativos, agentes de umedecimento, agentes de lubrificação, emulsionadores, agentes de suspensão, preservativos, antioxidantes, agentes de opacificação, agentes de deslizamento, auxiliares de processamento, corantes, adoçantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes, diluentes e outros aditivos conhecidos para proporcionarem uma apresentação elegante do fármaco (ou seja, um composto da presente invenção ou composição farmacêutica do mesmo) ou auxiliar na manufatura do produto farmacêutico (ou seja, medicamento).

[0074] A invenção também se refere em particular a:

[0075] O uso de um composto da fórmula (I) para o tratamento ou profilaxia de dor, aterosclerose, degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética, glaucoma, oclusão venosa retiniana, retinopatia da prematuridade, síndrome isquêmica ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamação, enfermidade inflamatória do intestino, lesão de isquemia-reperfusão, falência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistêmica, rejeição de alo enxertos aguda, nefropatia crônica do enxerto, nefropatia diabética, glomerulonefropatia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, esclerose sistêmica, lesão térmica, queimadura, cicatrizes hipertróficas, queloides, pirexia gengivítica, cirrose hepática ou tumores, regulação da massa óssea, neurodegeneração, esclerose lateral amiotrófica, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou uveite.;

[0076] O uso de um composto de acordo com a fórmula (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de dor, aterosclerose, degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética, glaucoma, oclusão venosa retiniana, retinopatia da prematuridade, síndrome isquêmica ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamação, enfermidade inflamatória do intestino, lesão de isquemia-reperfusão, falência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistêmica, rejeição de alo enxertos aguda, nefropatia crônica do enxerto, nefropatia diabética, glomerulonefropatia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, esclerose sistêmica, lesão térmica, queimadura, cicatrizes hipertróficas, queloides, pirexia gengivítica, cirrose hepática ou tumores, regulação da massa óssea, neurodegeneração, esclerose lateral amiotrófica, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou uveite.;

[0077] Um composto da fórmula (I) para o tratamento ou profilaxia de dor, aterosclerose, degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética, glaucoma, oclusão venosa retiniana, retinopatia da prematuridade, síndrome isquêmica ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamação, enfermidade inflamatória do intestino, lesão de isquemia-reperfusão, falência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistêmica, rejeição de alo enxertos aguda, nefropatia crônica do enxerto, nefropatia diabética, glomerulonefropatia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, esclerose sistêmica, lesão térmica, queimadura, cicatrizes hipertróficas, queloides, pirexia gengivítica, cirrose hepática ou tumores, regulação da massa óssea, neurodegeneração, esclerose lateral amiotrófica, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou uveite; e

[0078] Um método para o tratamento ou profilaxia de dor, aterosclerose, degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética, glaucoma, oclusão venosa retiniana, retinopatia da prematuridade, síndrome isquêmica ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamação, enfermidade inflamatória do intestino, lesão de isquemia- reperfusão, falência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistêmica, rejeição de alo enxertos aguda, nefropatia crônica do enxerto, nefropatia diabética, glomerulonefropatia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, esclerose sistêmica, lesão térmica, queimadura, cicatrizes hipertróficas, queloides, pirexia gengivítica, cirrose hepática ou tumores, regulação da massa óssea, neurodegeneração, esclerose lateral amiotrófica, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou uveite., método esse que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto da fórmula (I) a um paciente com necessidade do mesmo.

[0079] A invenção refere-se com particularidade a um composto da fórmula (I) para o tratamento ou profilaxia de isquemia lesão de reperfusão, fibrose hepática ou fibrose renal, em particular isquemia ou lesão de reperfusão.

[0080] A invenção é direcionada ainda a um composto da fórmula (I), quando manufaturado de acordo com um processo de acordo com a invenção.

[0081] A invenção será agora ilustrada por meio dos exemplos expostos em seguida os quais mão têm caráter limitativo. Exemplos Exemplo 1 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -ciclobutil -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina

a) 5 -Amino -1 -(2 -clorobenzil) -1H -1,2,3 -triazol -4 carboxamida

[0082] Uma mistura de 1 -(bromometil) -2 - clorobenzeno (5 g, 24,3 mmol) e azida de sódio (2,37 g, 36,5 mmol) em acetonitrila (48,7 ml) foi submetida a refluxo durante 3 h sob atmosfera de N2. Então, a mistura foi filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído em DCM, lavado com H2O e solução salina, submetido a secagem sobre Na2SO4 e concentrado in vacuo para proporcionar 1 -(azidometil) -2 -clorobenzeno bruto. O resíduo foi usado para a reação seguinte sem qualquer outra purificação. Uma mistura do resíduo bruto supracitado, 2 - cianoacetamida (1,82 g, 21,7 mmol) e etanolato de sódio (1,47 g, 21,7 mmol) em etanol (43,3 ml) foi submetida a refluxo durante 3 h sob atmosfera de N2. A mistura foi concentrada in vacuo, diluída com 4M AcOH aq. e filtrada. O resíduo foi lavado com H2O e submetido a secagem in vacuo para o composto do título na forma de um sólido de cor laranja claro (5,10 g, 94% para 2 etapas). MS (m/e): 252,1 (MH+). b) 1 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -(ciclobutano carbonolamino) triazol -4 -carboxamida

[0083] Uma mistura de 5 -Amino -1 -(2 -clorobenzil) -1H -1,2,3 -triazol -4 -carboxamida (1,1 g, bruto) e cloreto de ciclobutanocarbonil (777 mg, 748 μl, 6,56 mmol) em piridina (30 ml) foi aquecida até 80°C durante 5 h. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente HCl (50 ml, 1M) foi adicionado cuidadosamente e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgànicas combinadas foram submetidas a secagem com MgSO4, filtradas e evaporadas para secagem. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (m/e): 333,7 (MH+). c) 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -ciclobutil -6H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -ona

[0084] Uma mistura de 1 -[(2 -clorofenil) metil] -5 -(ciclobutano carbonilamino)triazol -4 -carboxamida (1,37 g, bruto) e KHCO3 (2,96 g, 29,6 mmol) em água (60 ml) foi aquecido para refluxo durante a noite. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente NaHCO3 aq. (50 ml, 1N) foi adicionado e a mistura foi extraída com TBME (3 x 125 ml). As camadas orgànicas combinadas foram submetidas a secagem com MgSO4 e evaporadas para secagem. O resíduo foi submetido a purificação por meio de HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila, água e NEt3, Depois de evaporação das frações que continham produto 182 mg (14 %) do composto do título foram isolados na forma de um sólido de cor branca. MS (m/e): 357,2 (MH+). d) 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -ciclobutil -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina

[0085] Uma mistura de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -5 -ciclobutil -6H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -ona (185 mg, 0,586 mmol), POCl3 (2,7 g, 17,6 mmol) e N,N - dietilanilina (0,21 g, 1,41 mmol) sob 0°C foi aquecida para 120°C durante 4 h. A mistura foi evaporada, o resíduo vazado em gelo / água (100 ml) e extraída com DCM (2 x 200 ml). As camadas orgànicas combinadas foram submetidas a secagem com MgSO4 e evaporadas. O resíduo foi recolhido em acetonitrila (10 ml) e cloridrato de 3,3 - difluoropirrolidina (295 mg, 2,05 mmol) e DIPEA (379 mg, 2,93 mmol) foi adicionado e a mistura foi submetida a agitação durante 2 dias sob a temperatura ambiente. Depois de evaporação da mistura o resíduo foi submetido a purificação por meio de HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila, água e NEt3, Depois de evaporação das frações que continham produto 50 mg (21 %) do composto do título foram isolados na forma de um sólido de cor amarela. MS (m/e): 405,2 (MH+). Exemplo 2 5 -Ciclopropil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[(4 -metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidina

a) 5 -Amino -1 -(4 -metoxibenzil) -1H -1,2,3 -triazol -4 - carboxamida

[0086] Uma mistura de 1 -(clorometil) -4 - metoxibenzeno (20 g, 128 mmol) e azida de sódio (12,5 g, 192 mmol) em acetonitrila (250 ml) foi submetida a refluxo durante 5 h sob atmosfera de N2. A mistura foi filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com DCM, lavado com H2O e solução salina, submetido a secagem sobre Na2SO4 e concentrado in vacuo para proporcionar 1 - (azidometil) -4 -metoxibenzeno bruto. O resíduo foi usado para a reação seguinte sem qualquer outra purificação.

[0087] Uma mistura do resíduo bruto supracitado, 2 -ciano acetamida (10,8 g, 128 mmol) e etanolato de sódio (8,71 g, 128 mmol) em etanol (250 ml) foi submetida a refluxo durante 21 h sob atmosfera de N2. A mistura foi concentrada in vacuo, diluída com 4M AcOH aq. e filtrada. O resíduo foi lavado com H2O e submetido a secagem in vacuo para proporcionar 5 -amino -1 -(4 -metoxibenzil) -1H -1,2,3 -triazol -4 -carboxamida na forma de um sólido de cor laranja claro (26,5 g, 84% para 2 etapas). MS (m/e): 248,1 (MH+). b) 5 -(Ciclopropano carbonilamino) -1 -[(4 -metoxifenil) metil] triazol -4 -carboxamida

[0088] Uma mistura de 5 -amino -1 -(4 - metoxibenzil) -1H -1,2,3 -triazol -4 -carboxamida (1 g, bruto) e cloreto de ciclopropano carbonil (1,27 g, 12,1 mmol) em piridina (8 ml) foi aquecida para 80°C durante 3 h. A mistura foi evaporada e metanol (8 ml) e NaOH aq. (1,5 ml) foi adicionado e foi aquecida para 80°C durante 1 h. A mistura foi então resfriada e vazada em HCl aq. (50 ml, 1M) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgànicas combinadas foram submetidas a secagem com MgSO4 e evaporadas para proporcionarem o composto do título bruto que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (m/e): 316,5 (MH+). c) 5 -Ciclopropil -3 -[(4 -metoxifenil) metil] -6H - triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -one

[0089] Uma mistura de 5 - (ciclopropanocarbonilamino) -1 -[(4 -metoxifenil) metil] triazol -4 -carboxamida (1g, bruto) e KHCO3 aq. (2,36 g, 23,6 mmol) em 46 ml de água foi aquecida para refluxo durante a noite. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente a mistura foi filtrada e o sólido de cor amarela submetido a secagem. O filtrado foi extraído com DCM (3 x 125 ml) e as camadas orgànicas combinadas foram submetidas a secagem com MgSO4 e evaporadas. Este resíduo foi combinado com o sólido de cor amarela para proporcionar o composto do título na forma de um sólido de cor amarela. MS (m/e): 298,5 (MH+). d) 5 -Ciclopropil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 - [(4 -metoxifenil) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidina

[0090] Uma mistura de 5 -ciclopropil -3 -[(4 - metoxifenil) metil] -6H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 - ona (0,32 g, bruto), POCl3 (4,95 g, 32,3 mmol) e N,N - dietilanilina (0,385 g, 2,58 mmol) foi aquecida para 120°C durante 4 h. A mistura foi evaporada, o resíduo vazado em gelo / água (100 ml) e extraída com DCM (2 x 200 ml). As camadas orgànicas combinadas foram submetidas a secagem com MgSO4 e evaporadas. O resíduo foi recolhido em acetonitrila (15 ml) e cloridrato de 3,3 - difluoropirrolidina (847 mg, 5,9 mmol) e DIPEA (693 mg, 5,36 mmol) foi adicionado e a mistura foi submetida a agitação durante 2 dias sob a temperatura ambiente. Depois de evaporação da mistura o resíduo foi submetido a purificação por meio de HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila, água e NEt3, Depois de evaporação das frações que continham produto isolaram -se 160 mg (39 %) do composto do título na forma de um sólido de cor amarela. MS (m/e): 387,2 (MH+). Exemplo 3 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -isopropil -triazolo [4,5 -d] pirimidina

a) Amida de ácido 1 -(2 -Cloro -benzil) -5 -isobutirilamino -1H -[1,2,3]triazol -4 -carboxílico

[0091] Uma mistura de 5 -amino -1 -(2 -clorobenzil) -1H -1,2,3 -triazol -4 -carboxamida (1 g, bruto) e cloreto de isobutiril (1,27 g, 12,1 mmol) em piridina (8 ml) foi aquecida para 80°C durante 3 h. A mistura foi evaporada e metanol (8 ml) e NaOH aq. (1,5 ml) foi adicionado e aquecida para 80°C durante 1 h. A mistura foi resfriada e vazada em HCl aq. (50 ml, 1M) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgànicas combinadas foram submetidas a secagem com MgSO4 e evaporadas para proporcionarem o composto do título bruto na forma de um sólido de cor amarela que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (m/e): 322,5 (MH+). b) 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -isopropil -6H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 –ona

[0092] Uma mistura de amida de ácido 1 -(2 -cloro - (benzil) -5 -isobutirilamino -1H -[1,2,3]triazol -4 - carboxílico (1,37 g, bruto) e KHCO3 (4,37 g, 43,6 mmol) em água (50 ml) foi aquecida para 120°C durante a noite. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente com mistura foi filtrada e o resíduo submetido a secagem para proporcionar o composto do título bruto na forma de um pó de cor branca. MS (m/e): 304,5 (MH+). c) 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -isopropil -triazolo [4,5 -d] pirimidina

[0093] Uma mistura de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -5 -isopropil -6H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -ona (0,74 g, bruto), POCl3 (8,97 g, 58,5 mmol) e N,N -dietilanilina (0,698 g, 4,68 mmol) foi aquecida para 120°C durante 2 h. A mistura foi evaporada, o resíduo vazado em gelo / água (100 ml) e extraída com DCM (2 x 200 ml). As camadas orgànicas combinadas foram submetidas a secagem com MgSO4 e evaporadas. O resíduo foi recolhido em acetonitrila (10 ml) e cloridrato de 3,3 -difluoropirrolidina (1,53 g, 10,6 mmol) e DIPEA (1,25 g, 9,68 mmol) foi adicionado e a mistura foi submetida a agitação durante 2 dias sob a temperatura ambiente. Depois de evaporação d a mistura o resíduo foi submetido a purificação por meio de HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila, água e NEt3, Depois de evaporação das frações que continham o produto 154 mg (20 %) o composto do título foi isolado na forma de um óleo de cor amarela. MS (m/e): 393,2 (MH+). Exemplo 4 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -ciclopropil -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina

a) 5 -Ciclopropil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidina

[0094] Uma mistura de 5 -ciclopropil -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -3 -(4 -metoxibenzil) -3H - [1,2,3]triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 2) (0,16 g, 0,41 mmol) e TFA (2 ml) foi aquecida para 80°C durante 2 h. A mistura foi evaporada e o resíduo foi vazado em NaHCO3 aq. (20 ml, 1M) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgànicas combinadas foram submetidas a secagem com MgSO4, filtradas e evaporadas para proporcionarem o composto do título bruto na forma de um sólido de cor laranja que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (m/e): 267,1 (MH+). b) 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -ciclopropil -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina

[0095] Uma mistura de 5 -ciclopropil -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidina (55 mg, bruto), 1 -(bromometil) -2 -clorobenzeno (85 mg, 0,413 mmol) e DBU (94 mg, 0,62 mmol) em DMF (3 ml) foi aquecida para 80°C durante 12 h. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente a mistura foi submetida a purificação por meio de HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila, água e NEt3, Depois de evaporação das frações que continham o produto 8,1 mg (10 %, 2 etapas) do composto do título foram isolados na forma de um sólido de cor verde escuro. MS (m/e): 391,2 (MH+). Exemplo 5 3 -[[5 -Ciclopropil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il]metil] -4 -metil - 1,2,5 -oxadiazol

[0096] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -5 -ciclopropil -7 - (3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 4) o composto do título foi preparado a partir de 5 -ciclopropil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il) -3H -[1,2,3]triazolo [4,5 -d] pirimidina e 3 - (bromometil) -4 -metil -1,2,5 -oxadiazol na forma de um sólido de cor castanho claro. MS (m/e): 363,2 (MH+). Exemplo 6 (3S) -1 -[3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -prop -1 -en -2 - iltriazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -ol

a) 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -(1 -hidroxi -1 -metil - etil) -6H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -ona

[0097] Uma mistura de 5 -Amino -1 -(2 -clorobenzil) -1H -1,2,3 -triazol -4 -carboxamida (3 g, 11,9 mmol) e 1 - cloro -2 -metil -1 -oxopropan -2 -il acetato (5,89 g, 35,8 mmol) em piridina (20 ml) foi aquecida para 80°C e submetida a agitação durante 3 h. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente a mistura foi evaporada e vazada em HCl aq. (50 ml, 1M) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgànicas combinadas foram submetidas a secagem com MgSO4, filtradas e evaporadas. KHCO3 (9,79 g, 97,8 mmol) e água (150 ml) foram adicionados e a mistura foi aquecida para 120°C durante 24 h. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente a mistura foi extraída com DCM (2 x 200 ml). As camadas orgànicas combinadas foram submetidas a secagem com MgSO4, filtradas e evaporadas para proporcionarem 1,4 g (4,47 mmol, 37 %) do composto do título na forma de um óleo de cor amarela. MS (m/e): 361,2 (MH+). b) (3S) -1 -[3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -prop -1 -en -2 -iltriazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] pirrolidin -3 -ol

[0098] Uma mistura de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -5 -(1 -hidroxila -1 -metil -etil) -6H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -ona (1,18 g, 3,7 mmol) e NaH (193 mg, suspensão em óleo, 4,82 mmol) e (bromometil)benzeno (951 mg, 5,56 mmol) em DMF (20 ml) sob 0°C foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente e continuou -se durante 4 h. A mistura foi vazada em HCl aq. (20 ml, 1M) e extraída com DCM (3 x 100 ml). As camadas orgànicas combinadas foram submetidas a secagem com MgSO4, filtradas e evaporadas. POCl3 (28,2 g, 184 mmol) e N,N -dietilamina (1,32 g, 8,83 mmol) foram adicionados sob 0°C e a mistura foi aquecida para 120°C durante 4 h. A mistura foi evaporada e vazada em gelo / água (100 ml) e extraída com DCM (2 x 200 ml). As camadas orgànicas combinadas foram submetidas a secagem com MgSO4, filtradas e evaporadas para proporcionarem 2,5 g do intermediário clorado bruto. Dissolveram -se 205 mg do intermediário bruto em acetonitrila (5 ml) e DIPEA (148 mg, 1,15 mmol) e (S) - pirrolidin -3 -ol (37,5 mg, 0,43 mmol) foram adicionados e a mistura foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 6 h. A mistura foi submetida a purificação por meio de HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de frações que continham o produto 20 mg (0,054 mmol) do composto do título foram isolados na forma de um sólido de cor verde claro. MS (m/e): 371,2 (MH+). Exemplo 7 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5,7 -di(piperidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina

a) 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -4H -triazolo [4,5 -d] pirimidina -5,7 -diona

[0099] Uma mistura de 5 -amino -1 -(2 -clorobenzil) -1H -1,2,3 -triazol -4 -carboxamida (8 g, 25,4 mmol), etóxido de sódio (4,5 g, 66,1 mmol) e dietil carbonato (4,51 g, 38,1 mmol) em etanol (60 ml) foi aquecido para refluxo durante a noite. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente a mistura foi filtrada e o precipitado foi filtrado, lavado com etanol e submetido a secagem para proporcionar 10 g (25,2 mmol, 99 %) do composto do título na forma de um sólido de cor branca. MS (m/e): 278,0 (MH+). b) 3 -[(2 -clorofenil) metil] -5,7 -di(piperidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00100] Uma mistura de 3 -[(2 -clorofenil) metil] - 4H -triazolo [4,5 -d] pirimidina -5,7 -diona (146 mg, 0,368 mmol), POCl3 (1,98 g, 13 mmol) e N.N -dietilanilina (110 mg, 0,736 mmol) foi aquecida para 120°C durante 3 h. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente a mistura foi vazada em gelo / água (25 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 25 ml). As camadas orgànicas combinadas foram evaporadas para proporcionarem 5,7 - dicloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidina bruto que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.

[00101] Uma mistura de 5,7 -dicloro -3 -[(2 - clorofenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidina bruto (86 mg) e piperidina (186 mg, 2,19 mmol) em clorofórmio (1 ml) foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi submetida a purificação por meio de HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila, água e NEt3, Depois de evaporação das frações que continham o produto 27 mg (0,065 mmol) do composto do título foram isolados na forma de um sólido de cor branca. MS (m/e): 412,2 (MH+). Exemplo 8 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -N -etiltriazolo [4,5 -d] pirimidin -5 –amina

a) 5 -Cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00102] Uma mistura de 5,7 -dicloro -3 -[(2 - clorofenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidina (1,7 g, 5,4 mmol), DIPEA (3,49 g, 27 mmol) e cloridrato de 3,3 - difluoropirrolidina (1,09 g, 7,57 mmol) em DCM (0,4 ml) foi submetida a agitação sob 0°C durante 3 h. “Isolute” foi adicionado e a mistura absorvida foi submetida a purificação por meio de cromatografia de coluna flash em eluição de sílica com um gradiente formado a partir de acetato de etila e heptano para proporcionar depois de evaporação das frações que continham o produto 421 mg (1,09 mmol, 20 %) do composto do título na forma de um óleo de cor amarela. MS (m/e): 385,1 (MH+). b) 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -N -etiltriazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina

[00103] Uma mistura de 5 -cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 - d] pirimidina (27 mg, 0,07 mmol), DIPEA (90 mg, 0,7 mmol) e etilamina (16 mg, 0,35 mmol) em DMF (1 ml) foi submetida a agitação sob 110°C durante a noite e evaporada para secagem. O resíduo foi submetido a purificação por meio de HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila, água e ácido fórmico. Depois de evaporação das frações que continham o produto foram isolados 13,8 mg (50 %) do composto do título. MS (m/e): 394,2 (MH+). Exemplo 9 5 -(Azetidin -1 -il) -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00104] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -etiltriazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 8) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e de azetidina. MS (m/e): 406,2 (MH+). Exemplo 10 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -pirrolidin -1 -iltriazolo [4,5 -d] pirimidina

[00105] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -etiltriazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 8) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e pirrolidina. MS (m/e): 420,3 (MH+). Exemplo 11 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -N -ciclobutil -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 - amina

[00106] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -etiltriazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 8) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e ciclobutilamina. MS (m/e): 420,3 (MH+). Exemplo 12 N -terc -Butil -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 - amina

[00107] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -etiltriazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 8) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e 2 -metilpropan -2 -amina. MS (m/e): 422,3 (MH+). Exemplo 13 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -N -(3 -metiloxetan -3 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina

[00108] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -etiltriazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 8) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e 3 -metiloxetan -3 -amina. MS (m/e): 436,3 (MH+). Exemplo 14 4 -[3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -il] morfolina

[00109] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -etiltriazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 8) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e morfolina. MS (m/e): 436,3 (MH+). Exemplo 15 N -terc -Butil -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -metiltriazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina

[00110] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -etiltriazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 8) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e terc -butil -metil -amina. MS (m/e): 436,3 (MH+). Exemplo 16 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -N -(2,2 -dimetilpropil) triazolo [4,5 -d] pirimidin - 5 -amina

[00111] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -etiltriazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 8) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e 2,2 -dimetilpropan -1 -amina. MS (m/e): 436,3 (MH+). Exemplo 17 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -N -(oxetan -3 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 - amina

[00112] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -etiltriazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 8) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e cloridrato de oxetan -3 -amina. MS (m/e): 422,2 (MH+). Exemplo 18 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -N -ciclobutil -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -metiltriazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina

[00113] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -etiltriazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 8) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e cloridrato de N -metilciclobutanamina. MS (m/e): 434,3 (MH+). Exemplo 19 (3S) -1 -[5 -(terc -Butilamino) -3 -[(4 -metoxifenil) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -ol

a) 3 -[(4 -metoxifenil) metil] -4H -triazolo [4,5 -d] pirimidina -5,7 -diona

[00114] Uma mistura de 5 -amino -1 -(4 - metoxibenzil) -1H -1,2,3 -triazol -4 -carboxamida (7,6 g, 30,7 mmol), etóxido de sódio (3,76 g, 55,3 mmol) e carbonato de dietila (4,72 g, 39,9 mmol) em etanol (97,1 ml) foi aquecida para refluxo durante a noite. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente a mistura foi filtrada e o precipitado foi lavado com etanol para proporcionar depois de secagem 8,54 g (51 %) do composto do título na forma de um sólido de cor branca. MS (m/e): 272,0 (MH+). b) (3S) -1 -[5 -Cloro -3 -[(4 -metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] pirrolidin -3 -ol

[00115] Uma mistura de 3 -[(4 -metoxifenil) metil] - 4H -triazolo [4,5 -d] pirimidina -5,7 -diona (5,2 g, 9,52 mmol), POCl3 (73 g, 476 mmol) e N.N -dietilamina (2,56 g, 1,7 mmol) foi aquecida para 120°C durante 4 h. A mistura foi evaporada e o resíduo vazado em gelo / água (100 ml) e extraída com DCM (2 x 600 ml). As camadas orgànicas combinadas foram submetidas a secagem com MgSO4, filtradas e evaporadas para proporcionarem 5,7 -dicloro -3 -[(4 - metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidina bruto que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.

[00116] Uma mistura do 5,7 -dicloro -3 -[(4 - metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidina bruto (2,95 g), DIPEA (9,83 g, 76,1 mmol) e (S) -pirrolidin -3 -ol (1,82 g, 20,9 mmol) em DCM (150 ml) foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi vazada em água (150 ml) e extraída com DCM (2 x 125 ml). As camadas orgànicas combinadas foram submetida a secagem com MgSO4, filtradas e evaporadas para proporcionarem o composto do título bruto na forma de uma espuma de cor castanho escuro que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (m/e): 361,3 (MH+). c) (3S) -1 -[5 -(terc -butilamino) -3 -[(4 -metoxifenil) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -ol

[00117] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -etiltriazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 8) o composto do título foi preparado a partir de (3S) -1 -[5 -cloro -3 -[(4 - metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -ol e 2 -metilpropan -2 -amina. MS (m/e): 398,5 (MH+). Exemplo 20 N -terc -Butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[(4 -metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina

a) 5 -Cloro -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[(4 - metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00118] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (3S) -1 -[5 -cloro -3 -[(4 -metoxifenil) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -ol (exemplo 19, etapa b) o composto do títulos foi preparado a partir do 5,7 -dicloro -3 -[(4 -metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidina bruto e cloridrato de 3,3 - difluoropirrolidina na forma de um sólido de cor castanho claro. MS (m/e): 381,3 (MH+). b) N -terc -Butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 - [(4 -metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -a mina

[00119] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -etiltriazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 8) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[(4 -metoxifenil) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidina e terc -butilamina na forma de uma espuma de cor amarelo claro. MS (m/e): 418,5 (MH+). Exemplo 21 N -[(3S) -1 -[5 -(terc -Butilamino) -3 -[(4 -metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] pirrolidin -3 - il] acetamida

a) N -[(3S) -1 -[5 -Cloro -3 -[(4 -metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 - il]acetamida

[00120] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (3S) -1 -[5 -cloro -3 -[(4 -metoxifenil) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] pirrolidin -3 -ol (exemplo 19, etapa b) o composto do títulos foi preparado a partir de 5,7 -dicloro -3 -[(4 -metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidina bruto e (S) -N -(pirrolidin -3 - il)acetamida na forma de um sólido de cor castanho claro. MS (m/e): 402,4 (MH+). b) N -[(3S) -1 -[5 -(terc -Butilamino) -3 -[(4 - metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -il]acetamida

[00121] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -etiltriazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 8) o composto do título foi preparado a partir de N -[(3S) -1 -[5 -cloro -3 -[(4 - metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] pirrolidin -3 -il]acetamida e terc -butilamina na forma de uma espuma de cor amarelo claro. MS (m/e): 439,5 (MH+). Exemplo 22 N -terc -Butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin - 5 -amina

a) N -terc -Butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina

[00122] N -terc -butil -7 -(3,3 -Difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[(4 -metoxifenil) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 20) foi hidrogenado sobre Pd/C em metanol para proporcionar o composto do título que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. b) N -terc -Butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 - [[2 -(trifluorometil)fenil]metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina

[00123] Uma mistura de N -terc -butil -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (25 mg, 0,08 mmol), NEt3 (14,6 mg, 0,144 mmol) e 1 -(bromometil) -2 -(trifluorometil)benzeno (26,8 mg, 0,112 mmol) em 2 ml DMF foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 5 h. A mistura foi submetida a purificação por meio de HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila, água e NEt3, Depois de evaporação das frações que continham o produto isolaram -se 5,2 mg (14 %) do composto do título. MS (m/e): 456,4 (MH+). Exemplo 23 N -terc -Butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 - [(2 -metilsulfonilfenil) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina

[00124] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil] metil]triazolo [4,5 - d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de N -terc -butil -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina e 1 -(bromometil) -2 - (metilsulfonil)benzeno. MS (m/e): 466,4 (MH+). Exemplo 24 N -terc -Butil -3 -[(3 -cloropiridin -2 -il) metil] -7 - (3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina

[00125] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil] metil] triazolo [4,5 - d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de N -terc -butil -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina e 3 -cloro -2 -(clorometil)piridina. MS (m/e): 423,3 (MH+). Exemplo 25 N -terc -Butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[(1 -metiltetrazol -5 -il) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin - 5 -amina

[00126] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil] triazolo [4,5 - d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de N -terc -butil -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina e 5 -(clorometil) -1 -metil -1H - tetrazol. MS (m/e): 394,4 (MH+). Exemplo 26 N -terc -Butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[(4 -metil -1,2,5 -oxadiazol -3 -il) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina

[00127] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil] triazolo [4,5 - d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de N -terc -butil -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina e 3 -(bromometil) -4 -metil -1,2,5 -oxadiazol. MS (m/e): 394,4 (MH+). Exemplo 27 N -[(3S) -1 -[5 -(terc -Butilamino) -3 -[(3 -cloropiridin - 2 -il) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -il] acetamida

a) N -[(3S) -1 -[5 -(terc -Butilamino) -3H -triazolo [4,5 - d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -il]acetamida

[00128] N -[(3S) -1 -[5 -(terc -Butilamino) -3 -[(4 -metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -il] acetamida (exemplo 21) foi hidrogenado sobre Pd/C em metanol para proporcionar o composto do título que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. b) N -[(3S) -1 -[5 -(terc -Butilamino) -3 -[(3 - cloropiridin -2 -il) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] pirrolidin -3 -il] acetamida

[00129] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil] triazolo [4,5 - d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de N -[(3S) -1 -[5 -(terc - butilamino) -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] pirrolidin -3 -il]acetamida e 3 -cloro -2 - (clorometil)piridina. MS (m/e): 444,4 (MH+). Exemplo 28 (35) -1 -[5 -(terc -Butilamino) -3 -[(2 -clorofenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] pirrolidin -3 -ol

a) (3S) -1 -[5 -(terc -Butilamino) -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -ol

[00130] (3S) -1 -[5 -(terc -Butilamino) -3 -[(4 - metoxifenil) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -ol (exemplo 19) foi hidrogenado sobre Pd/C em metanol para proporcionar o composto do título que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. b) (3S) -1 -[5 -(terc -Butilamino) -3 -[(2 -clorofenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -ol

[00131] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de (3S) -1 -[5 -(terc -butilamino) -3H - triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] pirrolidin -3 -ol e 1 - (bromometil) -2 -clorobenzeno. MS (m/e): 402,3 (MH+). Exemplo 29 (3S) -1 -[5 -(terc -Butilamino) -3 -[(1 -metiltetrazol -5 - il) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 –ol

[00132] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil] metil]triazolo [4,5 - d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de (3S) -1 -[5 -(terc -butilamino) - 3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -ol e 5 -(clorometil) -1 -metil -1H -tetrazol. MS (m/e): 374,3 (MH+). Exemplo 30 (3S) -1 -[5 -(terc -Butilamino) -3 -[(4 -metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] -3 - metilpirrolidin -3 -ol

a) (3S) -1 -[5 -Cloro -3 -[(4 -metoxifenil) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] -3 -metil -pirrolidin -3 -ol

[00133] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (3S) -1 -[5 -cloro -3 -[(4 -metoxifenil) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -ol (exemplo 19, etapa b) o composto do títulos foi preparado a partir de 5,7 -dicloro -3 -[(4 -metoxifenil) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidina bruto e 3 -metilpirrolidin -3 -ol. Os dois enantiômeros foram separados por meio de HPLC de preparação em fase quiral. MS (m/e): 375,4 (MH+). b) (3S) -1 -[5 -(terc -Butilamino) -3 -[(4 -metoxifenil) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] -3 - metilpirrolidin -3 -ol

[00134] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -etiltriazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 8) o composto do título foi preparado a partir de (3S) -1 -[5 -cloro -3 -[(4 - metoxifenil) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] -3 -metil -pirrolidin -3 -ol e terc -butilamina. MS (m/e): 412,3 (MH+). Exemplo 31 (3R) -1 -[5 -(terc -Butilamino) -3 -[(4 -metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] -3 - metilpirrolidin -3 -ol

[00135] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -etiltriazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 8) o composto do título foi preparado a partir de (3R) -1 -[5 -cloro -3 -[(4 - metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] -3 - metil -pirrolidin -3 -ol (isolado tal como descrito no exemplo 30) e terc -butilamina. MS (m/e): 412,3 (MH+). Exemplo 32 (3S) -1 -[3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -morfolino - triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] -3 -metil -pirrolidin - 3 -ol

a) (3S) -1 -[3 -[(4 -Metoxifenil) metil] -5 -morfolino - triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] -3 -metil -pirrolidin - 3 -ol

[00136] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -etiltriazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 8) o composto do título foi preparado a partir de (3S) -1 -[5 -cloro -3 -[(4 - metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] -3 - metil -pirrolidin -3 -ol e morfolina. MS (m/e): 426,4 (MH+). b) (3S) -3 -Metil -1 -(5 -morfolino -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il)pirrolidin -3 –ol

[00137] (3S) -1 -[3 -[(4 -metoxifenil) metil] -5 - morfolino -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] -3 -metil - pirrolidin -3 -ol (0,45 g, 1 mmol) em TFA (3,87 ml) foi aquecido para 80°C durante 4 h e evaporado. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (m/e): 306,2 (MH+). c) (3S) -1 -[3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -morfolino - triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] -3 -metil -pirrolidin - 3 -ol

[00138] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil] metil] triazolo [4,5 - d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de (3S) -3 -metil -1 -(5 -morfolino -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il)pirrolidin -3 -ol e 1 -(bromometil) -2 -clorobenzeno. MS (m/e): 430,3 (MH+). Exemplo 33 (3S) -3 -Metil -1 -[5 -morfolin -4 -il -3 -[[2 - (trifluorometil)fenil]metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -ol

[00139] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil] triazolo [4,5 - d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de (3S) -3 -metil -1 -(5 -morfolino -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il)pirrolidin -3 -ol e 1 -(bromometil) -2 -(trifluorometil)benzeno. MS (m/e): 464,4 (MH+). Exemplo 34

[00140] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil] triazolo [4,5 - d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de (3S) -3 -metil -1 -(5 -morfolino -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il)pirrolidin -3 -ol e 3 -cloro -2 -(clorometil)piridina. MS (m/e): 431,3 (MH+). Exemplo 35 (3S) -3 -Metil -1 -[3 -[(3 -metil -1,2,4 -oxadiazol -5 -il) metil] -5 -morfolin -4 -iltriazolo [4,5 -d] pirimidin -7 - il] pirrolidin -3 –ol

[00141] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de (3S) -3 -metil -1 -(5 -morfolino -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il)pirrolidin -3 -ol e 5 - (clorometil) -3 -metil -1,2,4 -oxadiazol. MS (m/e): 402,3 (MH+). Exemplo 36 (3R) -1 -[3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -morfolin -4 - iltriazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] -3 -metilpirrolidin - 3 –ol

a) (3R) -1 -[3 -[(4 -Metoxifenil) metil] -5 -morfolino - triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] -3 -metil -pirrolidin - 3 –ol

[00142] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -N -etiltriazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 8) o composto do título foi preparado a partir de (3R) -1 -[5 -cloro -3 -[(4 - metoxifenil) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] -3 -metil -pirrolidin -3 -ol e morfolina. MS (m/e): 426,4 (MH+). b) (3R) -3 -Metil -1 -(5 -morfolino -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il)pirrolidin -3 -ol

[00143] (3R) -1 -[3 -[(4 -Metoxifenil) metil] -5 morfolino -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] -3 -metil - pirrolidin -3 -ol (0,45 g, 1 mmol) em TFA (3,87 ml) foi aquecida para 80°C durante 4 h e evaporadas. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (m/e): 306,2 (MH+). c) (3R) -1 -[3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -morfolino - triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] -3 -metil -pirrolidin - 3 -ol

[00144] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de (3R) -3 -metil -1 -(5 -morfolino -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il)pirrolidin -3 -ol e 1 - (bromometil) -2 -clorobenzeno. MS (m/e): 430,3 (MH+). Exemplo 37 (3R) -3 -Metil -1 -[5 -morfolin -4 -il -3 -[[2 - (trifluorometil)fenil]metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -ol

[00145] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de (3R) -3 -metil -1 -(5 -morfolino -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il)pirrolidin -3 -ol e 1 - (bromometil) -2 -(trifluorometil)benzeno. MS (m/e): 464,3 (MH+). Exemplo 38 (3R) -3 -Metil -1 -[3 -[(2 -metilsulfonilfenil) metil] -5 - morfolin -4 -iltriazolo [4,5 -d] pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 –ol

[00146] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de (3R) -3 -metil -1 -(5 -morfolino -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il)pirrolidin -3 -ol e 1 - (bromometil) -2 -(metilsulfonil)benzeno. MS (m/e): 474,3 (MH+). Exemplo 39 (3R) -3 -Metil -1 -[3 -[(3 -metil -1,2,4 -oxadiazol -5 -il) metil] -5 -morfolin -4 -iltriazolo [4,5 -d] pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -ol

[00147] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de (3R) -3 -metil -1 -(5 -morfolino -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il)pirrolidin -3 -ol e 5 - (clorometil) -3 -metil -1,2,4 -oxadiazol. MS (m/e): 402,3 (MH+). Exemplo 40 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 -trifluoroetoxi) triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00148] Uma mistura de 5 -cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 d] pirimidina (exemplo 8, etapa a) (38,5 mg, 0,1 mmol), 2,2,2 -Trifluoro -etanol (99 mg, 1 mmol) e NaH (suspensão em óleo, 20 mg, 5 mmol) em DMF (1 ml) foi submetida a agitação sob 110°C durante 6 h. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente ácido fórmico foi adicionado e a mistura foi submetida a purificação por meio de HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila, água e ácido fórmico. Depois de evaporação das frações que continham o produto isolaram -se 29,3 mg (65 %) do composto do título. MS (m/e): 449,2 (MH+). Exemplo 41 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(1,1,1 -trifluoropropan -2 -iloxi)triazolo [4,5 - d] pirimidina

[00149] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 - [(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e 1,1,1 -trifluoropropan -2 -ol. MS (m/e): 463,2 (MH+). 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -[(2S) -1,1,1 -trifluoropropan -2 -il]oxitriazolo [4,5 -d] pirimidina

[00150] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 - [(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e (S) -1,1,1 - trifluoropropan -2 -ol. MS (m/e): 463,3 (MH+). Exemplo 43 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -(2,2 -difluoroetoxi) -7 - (3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00151] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 - [(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e 2,2 -difluoroetanol. MS (m/e): 431,3 (MH+). Exemplo 44 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etoxitriazolo [4,5 -d] pirimidina

[00152] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 - [(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e etanol com o uso de Cs2CO3 em vez de NaH. MS (m/e): 395,3 (MH+). Exemplo 45 5 -Butoxi -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00153] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 - [(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e butanol com o uso de Cs2CO3 em vez de NaH. MS (m/e): 423,3 (MH+). Exemplo 46 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2 -fluoroetoxi) triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00154] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 - [(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e 2 -fluoroetanol com o uso de Cs2CO3 em vez de NaH. MS (m/e): 413,2 (MH+). Exemplo 47 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -(ciclopropilmetoxi) -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00155] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 - [(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e ciclopropilmetanol com o uso de Cs2CO3 em vez de NaH. MS (m/e): 421,3 (MH+). Exemplo 48 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -ciclobutiloxi -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00156] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 - [(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e ciclobutanol com o uso de Cs2CO3 em vez de NaH. MS (m/e): 421,3 (MH+). Exemplo 49 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(oxetan -3 -iloxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00157] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 - [(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e oxetan -3 -ol com o uso de Cs2CO3 em vez de NaH. MS (m/e): 423,3 (MH+). Exemplo 50 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -[(3 -metiloxetan -3 -il)metoxi]triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00158] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 - [(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e (3 -metiloxetan -3 - il)metanol com o uso de Cs2CO3 em vez de NaH. MS (m/e): 451,3 (MH+). Exemplo 51 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -[(2R) -1,1,1 -trifluoropropan -2 -il]oxitriazolo [4,5 -d] pirimidina

[00159] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 - [(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e (R) -1,1,1 - trifluoropropan -2 -ol com o uso de Cs2CO3 em vez de NaH. MS (m/e): 463,3 (MH+). Exemplo 52 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2 -dimetilpropoxi) triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00160] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 - [(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e 2,2 -dimetilpropan -1 -ol com o uso de Cs2CO3 em vez de NaH. MS (m/e): 437,3 (MH+). Exemplo 53 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -(2,2 -difluoropropoxi) -7 - (3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00161] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 - [(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e 2,2 -difluoropropan -1 - ol com o uso de Cs2CO3 em vez de NaH. MS (m/e): 445,3 (MH+). Exemplo 54 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2 -metilpropoxi) triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00162] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 - [(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e 2 -metilpropan -1 -ol com o uso de Cs2CO3 em vez de NaH. MS (m/e): 423,3 (MH+). Exemplo 55 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -propan -2 -iloxitriazolo [4,5 -d] pirimidina

[00163] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 - [(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e propan -2 -ol com o uso de Cs2CO3 em vez de NaH. MS (m/e): 409,3 (MH+). Exemplo 56 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -prop -2 -inoxitriazolo [4,5 -d] pirimidina

[00164] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 - [(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e prop -2 -in -1 -ol com o uso de Cs2CO3 em vez de NaH. MS (m/e): 405,2 (MH+). Exemplo 57 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(1 -metoxipropan -2 -iloxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00165] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 - [(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e 1 -metoxipropan -2 -ol com o uso de Cs2CO3 em vez de NaH. MS (m/e): 439,3 (MH+). Exemplo 58 1 -[3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -il]oxi -2 - metilpropan -2 -ol

[00166] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 - [(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e 2 -metilpropano -1,2 - diol com o uso de Cs2CO3 em vez de NaH. MS (m/e): 439,3 (MH+). Exemplo 59 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -propoxitriazolo [4,5 -d] pirimidina

[00167] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 - [(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina e propanol com o uso de Cs2CO3 em vez de NaH. MS (m/e): 409,3 (MH+). Exemplo 60 (3S) -1 -[3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 –ol

a) (3S) -1 -[3 -[(4 -Metoxifenil) metil] -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -ol

[00168] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de (3S) -1 -[5 - cloro -3 -[(4 -metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -ol (exemplo 19, etapa b) e 1,1,1 -trifluoropropan -2 -ol. MS (m/e): 425,4 (MH+). b) (3S) -1 -[5 -(2,2,2 -Trifluoroetoxi) -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -ol

[00169] (3R) -1 -[3 -[(4 -Metoxifenil) metil] -5 - morfolino -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] -3 -metil - pirrolidin -3 -ol (0,45 g, 1 mmol) em TFA (3,87 ml) foi aquecido para 80°C durante a noite e concentrado. O éster formado intermediariamente foi clivado por meio de NaOH (1M) e extraído com acetato de etila. As camadas orgànicas combinadas foram evaporadas. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (m/e): 306,2 (MH+). c) (3S) -1 -[3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -ol

[00170] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil] metil] triazolo [4,5 - d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de (3S) -1 -[5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi) -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -ol e 1 -(bromometil) -2 -clorobenzeno. MS (m/e): 429,4 (MH+). Exemplo 61 (3S) -1 -[5 -(2,2,2 -Trifluoroetoxi) -3 -[[2 - (trifluorometil)fenil]metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -ol

[00171] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de (3S) -1 -[5 -(2,2,2 -trifluoroetoxi) -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -ol e 1 -(bromometil) -2 -(trifluorometil)benzeno. MS (m/e): 463,4 (MH+). Exemplo 62 (3S) -1 -[3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -propan -2 - iloxitriazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -ol

a) (3S) -1 -[5 -Isopropoxi -3 -[(4 -metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -ol

[00172] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de (3S) -1 -[5 - cloro -3 -[(4 -metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -ol (exemplo 19, etapa b) e propan -2 -ol. MS (m/e): 385,4 (MH+). b) [(3S) -1 -(5 -Isopropoxi -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il)pirrolidin -3 -il] 2,2,2 -trifluoro acetato

[00173] (3S) -1 -[5 -Isopropoxi -3 -[(4 - metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -ol em TFA foi aquecido para 70°C durante a noite e evaporado. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. c) (3S) -1 -[3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -propan -2 - iloxitriazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -ol

[00174] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de [(3S) -1 -(5 -isopropoxi -3H - triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il)pirrolidin -3 -il] 2,2,2 -trifluoroacetate e 1 -(bromometil) -2 -clorobenzeno. MS (m/e): 389,3 (MH+). Exemplo 63 (3S) -1 -[3 -[(2 -Metilsulfonilfenil) metil] -5 -propan -2 -iloxitriazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 –ol

[00175] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de [(3S) -1 -(5 -isopropoxi -3H - triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il)pirrolidin -3 -il] 2,2,2 -trifluoro acetato e 1 -(bromometil) -2 - (metilsulfonil)benzeno. MS (m/e): 433,3 (MH+). Exemplo 64 (3S) -1 -[3 -[(1 -Metiltetrazol -5 -il) metil] -5 -propan - 2 -iloxitriazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 – ol

[00176] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil) fenil] metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de [(3S) -1 -(5 -isopropoxi -3H - triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il)pirrolidin -3 -il] 2,2,2 -trifluoro acetato e 5 -(clorometil) -1 -metil -1H - tetrazol. MS (m/e): 361,3 (MH+). Exemplo 65 7 -(3,3 -Difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2 - dimetilpropoxi) -3 -[(1 -metiltetrazol -5 -il) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidina

a) 7 -(3,3 -Difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2 - dimetilpropoxi) -3 -[(4 -metoxifenil) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00177] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -7 - (3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[(4 -metoxifenil) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 20, etapa a) e 2,2 -dimetilpropan -1 -ol com o uso de Cs2CO3 em vez de NaH. MS (m/e): 433,2 (MH+). b) 7 -(3,3 -Difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2 - dimetilpropoxi) -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00178] 7 -(3,3 -Difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2 -dimetilpropoxi) -3 -[(4 -metoxifenil) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidina em TFA foi aquecido para 80°C durante 3 h e evaporado. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (m/e): 313,3 (MH+). c) 7 -(3,3 -Difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2 - dimetilpropoxi) -3 -[(1 -metiltetrazol -5 -il) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00179] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil) fenil] metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de 7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il) -5 -(2,2 -dimetilpropoxi) -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidina e 5 -(clorometil) -1 -metil -1H -tetrazol. MS (m/e): 409,4 (MH+). Exemplo 66 7 -(3,3 -Difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2 - dimetilpropoxi) -3 -[(2 -metilsulfonil fenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00180] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil) fenil] metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de 7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il) -5 -(2,2 -dimetilpropoxi) -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidina e 1 -(bromometil) -2 -(metilsulfonil)benzeno. MS (m/e): 481,4 (MH+). Exemplo 67 3 -[[7 -(3,3 -Difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2 - dimetilpropoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il]metil] -4 -metil -1,2,5 -oxadiazol

[00181] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil) fenil] metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de 7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il) -5 -(2,2 -dimetilpropoxi) -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidina e 3 -(clorometil) -4 -metil -1,2,5 -oxadiazol. MS (m/e): 409,4 (MH+). Exemplo 68 7 -(3,3 -Difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 - (trifluorometil)fenil]metil] -5 -[(2S) -1,1,1 - trifluoropropan -2 -il]oxitriazolo [4,5 -d] pirimidina

a) 7 -(3,3 -Difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[(4 - metoxifenil) metil] -5 -[(1S) -2,2,2 -trifluoro -1 -metil - etoxi]triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00182] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -7 - (3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[(4 -metoxifenil) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 20, etapa a) e (S) -1,1,1 -trifluoropropan -2 -ol com o uso de Cs2CO3 em vez de NaH. MS (m/e): 459,4 (MH+). b) 7 -(3,3 -Difluoropirrolidin -1 -il) -5 -[(1S) -2,2,2 - trifluoro -1 -metil -etoxi] -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00183] 7 -(3,3 -Difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[(4 -metoxifenil) metil] -5 -[(1S) -2,2,2 -trifluoro -1 -metil -etoxi]triazolo [4,5 -d] pirimidina em TFA foi aquecido para 80°C durante 2 h e evaporado. A mistura foi vazada em NaHCO3 aq. (1M) e extraída com acetato de etila. As camadas orgànicas combinadas foram filtradas e evaporadas. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. c) 7 -(3,3 -Difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 - (trifluorometil)fenil]metil] -5 -[(2S) -1,1,1 - trifluoropropan -2 -il]oxitriazolo [4,5 -d] pirimidina

[00184] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil) fenil] metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de 7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il) -5 -[(1S) -2,2,2 -trifluoro -1 -metil -etoxi] -3H - triazolo [4,5 -d] pirimidina e 1 -(bromometil) -2 - (trifluorometil)benzeno. MS (m/e): 497,4 (MH+). Exemplo 69 7 -(3,3 -Difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[(2 - metilsulfonilfenil) metil] -5 -[(2S) -1,1,1 - trifluoropropan -2 -il]oxitriazolo [4,5 -d] pirimidina

[00185] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil) fenil] metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de 7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il) -5 -[(1S) -2,2,2 -trifluoro -1 -metil -etoxi] -3H - triazolo [4,5 -d] pirimidina e 1 -(bromometil) -2 - (metilsulfonil) benzeno. MS (m/e): 507,4 (MH+). Exemplo 70 3 -[(3 -Cloropiridin -2 -il) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -[(2S) -1,1,1 - trifluoropropan -2 -il]oxitriazolo [4,5 -d] pirimidina

[00186] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de 7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) - 5 -[(1S) -2,2,2 -trifluoro -1 -metil -etoxi] -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidina e 3 -cloro -2 -(clorometil)piridina. MS (m/e): 464,3 (MH+). Exemplo 71 2 -[[7 -(3,3 -Difluoropirrolidin -1 -il) -5 -[(2S) -1,1,1 - trifluoropropan -2 -il] oxitriazolo [4,5 -d] pirimidin -3 - il]metil] -5 -metil -1,3,4 -oxadiazol

[00187] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de 7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) - 5 -[(1S) -2,2,2 -trifluoro -1 -metil -etoxi] -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidina e 2 -(clorometil) -5 -metil -1,3,4 - oxadiazol. MS (m/e): 435,4 (MH+). Exemplo 72 5 -[[7 -(3,3 -Difluoropirrolidin -1 -il) -5 -[(2S) -1,1,1 - trifluoropropan -2 -il] oxitriazolo [4,5 -d] pirimidin -3 - il]metil] -3 -metil -1,2,4 -oxadiazol

[00188] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de 7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) - 5 -[(1S) -2,2,2 -trifluoro -1 -metil -etoxi] -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidina e 5 -(clorometil) -3 -metil -1,2,4 - oxadiazol. MS (m/e): 435,4 (MH+). Exemplo 73 7 -(3,3 -Difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[(1 -metiltetrazol -5 -il) metil] -5 -[(2S) -1,1,1 -trifluoropropan -2 - il]oxitriazolo [4,5 -d] pirimidina

[00189] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil) fenil] metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de 7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il) -5 -[(1S) -2,2,2 -trifluoro -1 -metil -etoxi] -3H - triazolo [4,5 -d] pirimidina e 5 -(clorometil) -1 -metil - 1H -tetrazol. MS (m/e): 435,4 (MH+). Exemplo 74 3 -[[7 -(3,3 -Difluoropirrolidin -1 -il) -5 -[(2S) -1,1,1 - trifluoropropan -2 -il] oxitriazolo [4,5 -d] pirimidin -3 - il]metil] -4 -metil -1,2,5 -oxadiazol

[00190] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil) fenil] metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de 7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il) -5 -[(1S) -2,2,2 -trifluoro -1 -metil -etoxi] -3H - triazolo [4,5 -d] pirimidina e 3 -(bromometil) -4 -metil - 1,2,5 -oxadiazol. MS (m/e): 435,4 (MH+). Exemplo 75 7 -(3,3 -Difluoropirrolidin -1 -il) -5 -[(2S) -1,1,1 - trifluoropropan -2 -il]oxi -3 -(3,3,3 - trifluoropropil)triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00191] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de 7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) - 5 -[(1S) -2,2,2 -trifluoro -1 -metil -etoxi] -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidina e 3 -bromo -1,1,1 -trifluoropropane. MS (m/e): 435,4 (MH+). Exemplo 76 3 -[(1 -Ciclopropiltetrazol -5 -il) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -[(2S) -1,1,1 - trifluoropropan -2 -il]oxitriazolo [4,5 -d] pirimidina

[00192] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil) fenil] metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de 7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il) -5 -[(1S) -2,2,2 -trifluoro -1 -metil -etoxi] -3H - triazolo [4,5 -d] pirimidina e 5 -(clorometil) -1 - ciclopropil -1H -tetrazol. MS (m/e): 461,4 (MH+). Exemplo 77 N -[(3S) -1 -[3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -(2,2 - dimetilpropoxi) triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -il]acetamida

a) N -[(3S) -1 -[5 -(2,2 -Dimetilpropoxi) -3 -[(4 - metoxifenil) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -il]acetamida

[00193] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de N -[(3S) -1 - [5 -cloro -3 -[(4 -metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -il]acetamida (exemplo 21, etapa a) e 2,2 -dimetilpropan -1 -ol. MS (m/e): 254,4 (MH+). b) N -[(3S) -1 -[5 -(2,2 -Dimetilpropoxi) -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il] pirrolidin -3 -il]acetamida

[00194] N -[(3S) -1 -[5 -(2,2 -Dimetilpropoxi) -3 - [(4 -metoxifenil) metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -il]acetamida foi hidrogenado sobre Pd/C em metanol para proporcionar o composto do título que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. c) N -[(3S) -1 -[3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -(2,2 - dimetilpropoxi) triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -il]acetamida

[00195] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de N -[(3S) -1 -[5 -(2,2 - dimetilpropoxi) -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -il]acetamida e 1 -(bromometil) -2 - clorobenzeno. MS (m/e): 458,4 (MH+). Exemplo 78 N -[(3S) -1 -[3 -[(3 -Cloropiridin -2 -il) metil] -5 -(2,2 -dimetilpropoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -il]acetamida

[00196] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil) fenil] metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de N -[(3S) -1 -[5 -(2,2 - dimetilpropoxi) -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -il]acetamida e 3 -cloro -2 - (clorometil)piridina. MS (m/e): 459,4 (MH+). Exemplo 79 N -[(3S) -1 -[5 -(2,2 -Dimetilpropoxi) -3 -[(4 -metil - 1,2,5 -oxadiazol -3 -il) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -il] acetamida

[00197] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil) fenil] metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de N -[(3S) -1 -[5 -(2,2 - dimetilpropoxi) -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -il]acetamida e 3 -(bromometil) -4 -metil -1,2,5 -oxadiazol. MS (m/e): 430,4 (MH+). Exemplo 80 N -[(3S) -1 -[3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -[(2S) -1,1,1 - trifluoropropan -2 -il] oxitriazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -il]acetamida

a) N -[(3S) -1 -[3 -[(4 -Metoxifenil) metil] -5 -[(1S) - 2,2,2 -trifluoro -1 -metil -etoxi] triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -il]acetamida

[00198] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 - trifluoroetoxi)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 40) o composto do título foi preparado a partir de N -[(3S) -1 - [5 -cloro -3 -[(4 -metoxifenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -il]acetamida (exemplo 21, etapa a) e (S) -1,1,1 -trifluoropropan -2 -ol. MS (m/e): 480,5 (MH+). b) N -[(3S) -1 -[5 -[(1S) -2,2,2 -Trifluoro -1 -metil - etoxi] -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin - 3 -il]acetamida

[00199] N -[(3S) -1 -[3 -[(4 -Metoxifenil) metil] -5 -[(1S) -2,2,2 -trifluoro -1 -metil -etoxi] triazolo [4,5 - d] pirimidin -7 -il] pirrolidin -3 -il]acetamida foi hidrogenado sobre Pd/C em metanol para proporcionar o composto do título que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. c) N -[(3S) -1 -[3 -[(2 -Clorofenil) metil] -5 -[(2S) - 1,1,1 -trifluoropropan -2 -il]oxitriazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -il]acetamida

[00200] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil) fenil] metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de N -[(3S) -1 -[5 -[(1S) -2,2,2 - trifluoro -1 -metil -etoxi] -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -il]acetamida e 1 - (bromometil) -2 -clorobenzeno. MS (m/e): 484,4 (MH+). Exemplo 81 N -[(3S) -1 -[3 -[[2 -(Trifluorometil)fenil]metil] -5 - [(2S) -1,1,1 -trifluoropropan -2 -il] oxitriazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -il]acetamida

[00201] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil)fenil]metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de N -[(3S) -1 -[5 -[(1S) -2,2,2 - trifluoro -1 -metil -etoxi] -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -il]acetamida e 1 - (bromometil) -2 -(trifluorometil)benzeno. MS (m/e): 528,5 (MH+). Exemplo 82 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etilsulfaniltriazolo [4,5 -d] pirimidina

[00202] Uma mistura de 5 -cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 - d] pirimidina (exemplo 8, etapa a) (77 mg, 0,2 mmol), DIPEA (90,5 mg, 0,7 mmol) e etanotiol (62,5 mg, 1 mmol) em DMF (3 ml) foi submetida a agitação sob 110°C durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi submetido a purificação por meio de HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila, água e ácido fórmico. As frações que continham produto foram evaporadas para proporcionar 62,3 mg (50 %) do composto do título. MS (m/e): 411,2 (MH+). Exemplo 83 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2,2,2 -trifluoroetilsulfanil)triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00203] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etilsulfaniltriazolo [4,5 - d] pirimidina (exemplo 82) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 8, etapa a) e 2,2,2 - trifluoroetanotiol. MS (m/e): 465,2 (MH+). Exemplo 84 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -propan -2 -ilsulfaniltriazolo [4,5 -d] pirimidina

[00204] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etilsulfaniltriazolo [4,5 - d] pirimidina (exemplo 82) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 8, etapa a) e propano -2 -tiol. MS (m/e): 425,3 (MH+). Exemplo 85 5 -terc -Butilsulfanil -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00205] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etilsulfaniltriazolo [4,5 - d] pirimidina (exemplo 82) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 8, etapa a) e 2 -metilpropano -2 -tiol. MS (m/e): 439,3 (MH+). Exemplo 86 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etilsulfoniltriazolo [4,5 -d] pirimidina

[00206] Uma mistura de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etilsulfaniltriazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 82) (79,4 mg, 0,2 mmol) e ácido 3 -clorobenzo peroxoico (80 mg, 0,46 mmol) em DCM (2 ml) foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi evaporada e o resíduo foi submetido a purificação por meio de HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila, água e ácido fórmico. As frações que continham produto foram evaporadas para proporcionarem 26 mg (29 %) do composto do título. MS (m/e): 443,2 (MH+). Exemplo 87 5 -Benzilsulfonil -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina

a) 5 -Benzilsulfanil -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00207] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etilsulfaniltriazolo [4,5 - d] pirimidina (exemplo 82) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 8, etapa a) e fenilmetanotiol. MS (m/e): 473,2 (MH+). b) 5 -Benzilsulfonil -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00208] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etilsulfoniltriazolo [4,5 - d] pirimidina (exemplo 86) o composto do título foi preparado a partir de 5 -benzilsulfanil -3 -[(2 - clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina através de oxidação com MCPBA. MS (m/e): 505,2 (MH+). Exemplo 88 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -propan -2 -ilsulfoniltriazolo [4,5 -d] pirimidina

[00209] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etilsulfoniltriazolo [4,5 - d] pirimidina (exemplo 86) o composto do título foi preparado a partir de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -propan -2 - ilsulfaniltriazolo [4,5 -d] pirimidina através de oxidação com MCPBA. MS (m/e): 457,3 (MH+). Exemplo 89 2 -[3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -il]sulfaniletanol

[00210] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etilsulfaniltriazolo [4,5 - d] pirimidina (exemplo 82) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 8, etapa a) e 2 -mercaptoetanol. MS (m/e): 427,2 (MH+). Exemplo 90 1 -[3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -il]sulfanilpropan -2 -ol

[00211] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etilsulfaniltriazolo [4,5 - d] pirimidina (exemplo 82) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 8, etapa a) e 1 -mercaptopropan -2 -ol. MS (m/e): 441,2 (MH+). Exemplo 91 5 -Butilsulfanil -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00212] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etilsulfaniltriazolo [4,5 - d] pirimidina (exemplo 82) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 8, etapa a) e butano -1 -tiol sob temperatura elevada em DMF. MS (m/e): 439,2 (MH+). Exemplo 92 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2 -metilpropil sulfanil) triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00213] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etilsulfaniltriazolo [4,5 - d] pirimidina (exemplo 82) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 8, etapa a) e 2 -metilpropano -1 -tiol sob temperatura elevada em DMF. MS (m/e): 439,2 (MH+). Exemplo 93 5 -Butilsulfonil -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00214] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etilsulfoniltriazolo [4,5 - d] pirimidina (exemplo 86) o composto do título foi preparado a partir de 5 -butilsulfanil -3 -[(2 - clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 - il)triazolo [4,5 -d] pirimidina através de oxidação com MCPBA. MS (m/e): 471,3 (MH+). Exemplo 94 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2 -metilpropil sulfonil) triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00215] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etilsulfoniltriazolo [4,5 - d] pirimidina (exemplo 86) o composto do título foi preparado a partir de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2 -metilpropilsulfanil) triazolo [4,5 -d] pirimidina através de oxidação com MCPBA. MS (m/e): 471,3 (MH+). Exemplo 95 1 -[3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -il]sulfonilpropan -2 -ol

[00216] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etilsulfoniltriazolo [4,5 - d] pirimidina (exemplo 86) o composto do título foi preparado a partir de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2 -metilpropil sulfanil)triazolo [4,5 -d] pirimidina através de oxidação com MCPBA. MS (m/e): 473,2 (MH+). Exemplo 96 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2 -metoxietil sulfonil) triazolo [4,5 -d] pirimidina

a) 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2 -metoxietil sulfanil) triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00217] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etilsulfaniltriazolo [4,5 - d] pirimidina (exemplo 82) o composto do título foi preparado a partir de 5 -cloro -3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il)triazolo [4,5 -d] pirimidina (exemplo 8, etapa a) e 2 -metoxietanetiol sob temperatura elevada em DMF. MS (m/e): 441,2 (MH+). b) 3 -[(2 -Clorofenil) metil] -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2 -metoxietil sulfonil)triazolo [4,5 -d] pirimidina

[00218] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -etilsulfoniltriazolo [4,5 - d] pirimidina (exemplo 86) o composto do título foi preparado a partir de 3 -[(2 -clorofenil) metil] -7 -(3,3 - difluoropirrolidin -1 -il) -5 -(2 - metoxietilsulfanil)triazolo [4,5 -d] pirimidina através de oxidação com MCPBA. MS (m/e): 473,2 (MH+). Exemplo 97 N -[(3S) -1 -[5 -(terc -butilamino) -3 -[(2 -clorofenil) metil]triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 -il]pirrolidin -3 -il] acetamida

[00219] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de N -terc -butil -7 -(3,3 -difluoropirrolidin -1 -il) -3 -[[2 -(trifluorometil) fenil] metil] triazolo [4,5 -d] pirimidin -5 -amina (exemplo 22) o composto do título foi preparado a partir de N -[(3S) -1 -[5 -(terc - butilamino) -3H -triazolo [4,5 -d] pirimidin -7 - il]pirrolidin -3 -il]acetamida e 1 -(bromometil) -2 - clorobenzeno. MS (m/e): 443,4 (MH+).

Exemplo 98 Testes Farmacológicos

[00220] Os testes expostos em seguida foram realizados com a finalidade de se determinar a atividade dos compostos da fórmula I:

Ensaio de ligação de radio ligantes

[00221] A afinidade dos compostos da invenção para receptores de CB1 canabinóides foi determinada utilizando- se quantidades recomendadas de preparações de membranas (Perkin Elmer) de células de rim embrionário humano (HEK) que produzem os receptores de CNR1 ou CNR2 humano em conjunto com 1,5 ou 2,6 nM [3H]-CP-55.940 (Perkin Elmer) como radio ligantes, respectivamente. A ligação foi efetuada em tampão de ligação (50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2,5 mM EDTA, e 0,5% (peso / vol) BSA isento de ácido graxo, pH 7,4 para receptor de CB1 e 50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2,5 mM EGTA, e 0,1% (peso/vol) BSA isento de ácido graxo, pH 7,4 para receptor de CB2) em um volume total de 0,2 ml durante 1 h com agitação sob 30°C. A reação foi concluída por filtragem rápida através de placas de micro filtragem revestidas com 0,5% polietilenimina (placa de filtro UniFilter GF/B; Packard). A radioatividade da ligação foi analisada quanto a Ki utilizando-se análise de regressão não linear (Activity Base, ID Business Solução, Limited), com os valores Kd para [3H]CP55,940 determinados a partir de experimentos de saturação. Os compostos da fórmula (I) mostram uma excelente afinidade para o receptor de CB2 com afinidades abaixo de 10 μM, com maior particularidade de 1 nM até 3 μM e ainda com maior particularidade de 1 nM até 100 nM.

Ensaio de cAMP

[00222] Células CHO, que expressam receptores de CB1 ou CB2 humanos são semeadas 17-24 horas antes da experiência 50.000 células por cavidade em uma placa preta de 96 cavidades com fundo claro plano (Corning Costar #3904) em DMEM (Invitrogen No. 31331), suplemento 1x HT, com soro bovino fetal a 10% e incubadas a 5% CO2 e 37°C em uma incubadora umidificada. O meio de crescimento foi trocado com tampão de Bicarbonato Krebs Ringer com 1 mM IBMX e incubado sob 30°C durante 3 0 min. Compostos foram adicionados para um volume de ensaio final de 100 μl e incubados durante 30 min. sob 30°C. Utilizando-se o kit de detecção cAMP-Nano-TRF o ensaio (Roche Diagnostics) foi sustado pela adição de 50 μl de reagente de lise (Tris, NaCl, 1,5% Triton X100, 2,5% NP40, 10% NaN3) e 50 μl soluções de detecção (20 μM mAb Alexa700-cAMP 1:1, e 48 μM Ruthenium-2-AHA-cAMP) e agitada durante 2 h sob a temperatura ambiente. A transferência de energia resolvida no tempo é medida por meio de uma leitora TRF (Evotec Technologies GmbH), equipada com um laser ND:YAG como fonte de excitação. A placa é medida duas vezes com a excitação a 355 nm e na emissão com um retardo de 100 ns e uma porta de 100 ns, tempo de exposição total 10s sob 730 (largura de banda 30 nm) ou 645 nm (largura de banda 75 nm), respectivamente. O sinal de FRET é calculado da seguinte forma: FRET = T730-Alexa730-P(T645-B645) com P = Ru730-B730/Ru645-B645, onde T730 é a cavidade de teste medida sob 730 nM, T645 é a cavidade de teste medida sob 645 nm, B730 e B645 são os controles de tampão sob 730 nm e 645 nm, respectivamente. O teor de cAMP é determinado a partir da função de uma curva padrão que abrange desde 10 μM até 0,13 nM cAMP.

[00223] Os valores de EC50 foram determinados utilizando-se a análise Activity Base (ID Business Solution, Limited). Os valores EC50 para uma ampla gama de agonistas canabinóides gerados a partir deste ensaio foram de acordo com os valores publicados na literatura científica.

[00224] Os compostos da invenção são agonistas do receptor de CB2 com EC50 abaixo de 1 μM e seletividade versus CB1 no correspondente ensaio de pelo menos 10 vezes. Os compostos particulares da invenção são agonistas do receptor de CB2 com EC50 inferior a 0,05 μM e seletividade versus CB1 no correspondente ensaio de pelo menos 500 vezes.

[00225] Por exemplo, os seguintes compostos exibiram os seguintes valores de EC50 humano no ensaio cAMP funcional que se descreveu anteriormente :

Exemplo A

[00226] Comprimidos revestidos de película que contêm os seguintes ingredientes podem ser manufaturados de uma maneira convencional:

[00227] O ingrediente ativo é peneirado e misturado com a celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. O granulado é então misturado com o glicolato amido de sódio e estearato de magnésio e comprimido para proporcionar miolos de 120 ou 350 mg respectivamente. Os miolos são The kernels are laqueados com uma solução / suspensão aquosa da película de revestimento mencionada anteriormente.

Exemplo B

[00228] Cápsulas que contêm os ingredientes expostos em seguida podem ser manufaturados de uma maneira convencional:

[00229] Os componentes são peneirados e misturados e preenchem-se cápsulas de tamanho 2 com a mistura dos mesmos.

Exemplo C

[00230] Soluções de injeção podem ter a composição exposta em seguida:

[00231] O ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura de Polyetilene glycol 400 e água para injeção (parte). O pH é ajustado para 5,0 por meio de adição de ácido acético. O volume é ajustado para 1,0 ml por meio de adição da quantidade de água residual. A solução é filtrada, colocada em frascos utilizando-se um excesso apropriado e esterilizada.

Claims (14)

1 - Composto da fórmula (I)

caracterizado pelo fato de que: R1 é haloalquila, halofenil, alcoxifenil, alquila- 1,2,5-oxadiazolil, haloalquilfenil, halopiridinil ou alquiltetrazolil; R2 é alquilamino, alquiloxetanilamino, (cicloalquil)(alquil)amino, haloalquiloxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquiloxi, oxetaniloxi, alquiloxetanilalquiloxi, alquiniloxi, alcoxialcoxi, hidroxialquiloxi, alquilsulfanil, haloalquilsulfanil, alquilsulfonil, hidroxialquilsulfanil, hidroxialquilsulfonil ou alcoxialquilsulfonil; R3 e R4 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquil carbonilamino e alquila, desde que ambos R3 e R4 não sejam hidrogênio ao mesmo tempo; e n é 1 ou 2; ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável destes; desde que seja excluído (S)-1-[3-(4-Metoxi- benzil)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol.

2 - Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é halofenil, haloalquilfenil ou alquilsulfonilfenil.

3 - Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é clorofenil, trifluorometilfenil ou metilsulfonilfenil.

4 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é alquilamino, alcoxi, haloalquiloxi ou alquilsulfanil.

5 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 é terc-butilamino, pentiloxi, isopropiloxi, trifluoroetiloxi, trifluoropropiloxi, etilsulfanil ou terc-butilsulfanil.

6 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, halogênio e hidroxila.

7 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que um de R3 e R4 é hidrogênio e o outro é hidroxila, ou em que R3 e R4 são ambos halogênios ao mesmo tempo.

8 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que um de R3 e R4 é hidrogênio e o outro é hidroxila, ou em que R3 e R4 são ambos flúores ao mesmo tempo.

9 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser selecionado a partir de: 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5- d]pirimidin-5-amina; 3-[(2-clorofenil)metil]-N-ciclobutil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5- amina; N-terc-butil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5- amina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-N-(3-metiloxetan-3-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5- amina; N-terc-butil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-N-metiltriazolo[4,5- d]pirimidin-5-amina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)triazolo[4,5-d]pirimidin-5- amina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-N-(oxetan-3-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina; 3-[(2-clorofenil)metil]-N-ciclobutil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-N-metiltriazolo[4,5- d]pirimidin-5-amina; (3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil) metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol; N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- [(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina; N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil) metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il] acetamida; N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- [[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d] pirimidin-5-amina; N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- [(2-metilsulfonilfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin- 5-amina; N-terc-butil-3-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-7- (3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin- 5-amina; N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- [(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin- 5-amina; N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- [(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]triazolo[4,5- d]pirimidin-5-amina; (3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(2-clorofenil) metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(1-metiltetrazol-5- il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil) metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirrolidin- 3-ol; (3R)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil) metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirrolidin- 3-ol; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d] pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)triazolo[4,5-d] pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo [4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2-difluoroetoxi)-7- (3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-etoxitriazolo[4,5-d]pirimidina; 5-butoxi-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoro pirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-(2-fluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-5-(ciclopropilmetoxi)-7- (3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-5-ciclobutiloxi-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-(oxetan-3-iloxi)triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]triazolo[4,5-d] pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-[(2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo [4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2-difluoropropoxi)-7- (3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-(2-metilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-propan-2-iloxitriazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-prop-2-inoxitriazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-(1-metoxipropan-2-iloxi)triazolo[4,5-d] pirimidina; 1-[3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoro pirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]oxi-2- metilpropan-2-ol; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-propoxitriazolo[4,5-d]pirimidina; (3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2,2-trifluoro etoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-[[2-(trifluoro metil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-propan-2-iloxi triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-5-propan- 2-iloxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol; (3S)-1-[3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]-5-propan- 2-iloxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol; 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetil propoxi)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d] pirimidina; 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetil propoxi)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]triazolo[4,5-d] pirimidina; 3-[[7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetil propoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-4-metil- 1,2,5-oxadiazol; 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluoro metil)fenil]metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il] oxitriazolo[4,5-d]pirimidina; 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(2-metil sulfonilfenil)metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2- il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-7-(3,3-difluoro pirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il] oxitriazolo[4,5-d]pirimidina; 2-[[7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1- trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il] metil]-5-metil-1,3,4-oxadiazol; 5-[[7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1- trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il] metil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol; 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(1-metil tetrazol-5-il)metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2- il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[[7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1- trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il] metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol; 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1- trifluoropropan-2-il]oxi-3-(3,3,3-trifluoropropil) triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan- 2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina; N-[(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2- dimetilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] pirrolidin-3-il]acetamida; N-[(3S)-1-[3-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-5-(2,2- dimetilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] pirrolidin-3-il]acetamida; N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-[(4-metil- 1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il]pirrolidin-3-il]acetamida; N-[(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-[(2S)-1,1,1- trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] pirrolidin-3-il]acetamida; N-[(3S)-1-[3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]-5- [(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d] pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)triazolo[4,5-d] pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-propan-2-ilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina; 5-terc-butilsulfanil-3-[(2-clorofenil)metil]-7- (3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina; 5-benzilsulfonil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-propan-2-ilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina; 2-[3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoro pirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il] sulfaniletanol; 1-[3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoro pirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il] sulfanilpropan-2-ol; 5-butilsulfanil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-(2-metilpropilsulfanil)triazolo[4,5-d] pirimidina; 5-butilsulfonil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-(2-metilpropilsulfonil)triazolo[4,5-d] pirimidina; 1-[3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoro pirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il] sulfonilpropan-2-ol; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-(2-metoxietilsulfonil)triazolo[4,5-d] pirimidina; e N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(2-clorofenil) metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il] acetamida.

10 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ser selecionado a partir de: N-terc-butil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5- amina; N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(2- metilsulfonilfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5- amina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-(2-metilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina; (3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2,2-trifluoro etoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol; 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluoro metil)fenil]metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il] oxitriazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina;e 5-terc-butilsulfanil-3-[(2-clorofenil)metil]-7- (3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina.

11 - Processo para a preparação de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por compreender uma das seguintes etapas: (a) a reação de um composto de fórmula (A1)

na presença de um composto de fórmula (A2)

em que R2 é isopropil, cicloalquila ou alquenila e R1, R3, R4 e n são tais como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8; (b) a reação de um composto de fórmula (B1)

na presença de R1CH2X em que X é um halogênio, uma hidroxila ou um grupo sulfonato, em que R2 é isopropila, cicloalquila ou alquenila e em que R3 até R4 e n são tais como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8; (c) a reação de um composto de fórmula (C1)

na presença de R2-H em que R2 é piperidinil, alquilamino, azetidinil, pirrolidinil, cicloalquilamino, alquiloxetanilamino, morfolinil, (cicloalquil)(alquil) amino, haloalquiloxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquiloxi, oxetaniloxi, alquiloxetanilalquiloxi, alquiniloxi, alcoxialcoxi, hidroxialquiloxi, alquilsulfanil, haloalquilsulfanil, alquilsulfonil, hidroxialquilsulfanil, hidroxialquilsulfonil ou alcoxialquilsulfonil e em que R1, R3, R4 e n são tais como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.

12 — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser para uso como substância terapeuticamente ativa.

13 - Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, e um veículo terapeuticamente inerte.

14 - Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de dor, aterosclerose, degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética, glaucoma, diabetes mellitus, inflamação, enfermidade inflamatória do intestino, lesão de isquemia-reperfusão, falência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistêmica, rejeição de alo enxertos aguda, nefropatia crônica do alo enxerto, nefropatia diabética, glomerulonefrite, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, esclerose sistêmica, lesão térmica, queimadura, cicatrizes hipertróficas, queloides, gengivite pirexia, cirrose ou tumores hepáticos, regulação da massa óssea, neurodegeneração, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou uveite.