EA030692B1 - Производные индол-3-карбинола - Google Patents

Производные индол-3-карбинола Download PDF

Info

Publication number
EA030692B1
EA030692B1 EA201690236A EA201690236A EA030692B1 EA 030692 B1 EA030692 B1 EA 030692B1 EA 201690236 A EA201690236 A EA 201690236A EA 201690236 A EA201690236 A EA 201690236A EA 030692 B1 EA030692 B1 EA 030692B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
indole
carboxylic acid
reaction
tert
formula
Prior art date
Application number
EA201690236A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690236A1 (ru
Inventor
Раджив Индравадан Моди
Чандан Хардхан Сингх
Ниравкумар Сурешбхай Сагар
Сунилкумар Рамсуратбхай Тивари
Бипин Дханайибхай Гадхия
Original Assignee
Кадила Фармасьютикалз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кадила Фармасьютикалз Лимитед filed Critical Кадила Фармасьютикалз Лимитед
Publication of EA201690236A1 publication Critical patent/EA201690236A1/ru
Publication of EA030692B1 publication Critical patent/EA030692B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Представленное изобретение относится к новым стабильным производным индол-3-карбинола формулы-1, обладающим противовоспалительной активностью.

Description

изобретение относится к новым стабильным производным индол-3-карбинола формулы-1, обладающим противовоспалительной активностью.
030692 B1
030692
Область, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новым стабильным соединениям индол-3-карбинола, обладающим сильной противовоспалительной активностью.
Предпосылки создания изобретения
Воспаление - это сложный биологический процесс, который возникает в ответ на воздействие, включающее, например, инфекцию, повреждение клеток и/или тканей, раздражители и т.п. Хотя воспаление имеет жизненно важное значение для лечения и борьбы с инфекцией, аномальное или избыточное воспаление может оказывать негативное воздействие на здоровье, комфорт и/или активность субъекта.
Большое количество людей во всем мире подвержены воспалительным заболеваниям или состояниям, таким как острый или хронический идиопатический воспалительный артрит, псориаз, хронический дерматоз, миозит, демиелинизирующие заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)1, интерстициальная болезнь легких, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, хронический активный гепатит, болезнь Крона, язвенный колит, образование атеросклеротических бляшек, дегенеративные заболевания суставов или нервной системы или рассеянный склероз (PC). Популяция стареет и все большему количеству людей требуется медикаментозная помощь в лечении возрастных воспалительных заболеваний.
Известно широкое разнообразие противовоспалительных агентов, включая стероиды (такие как глюкокортикоиды). Зачастую эти лекарственные средства не эффективны в лечении ряда воспалительных состояний и/или также вызывают негативные побочные эффекты. Применение стероидов в течение продолжительного времени приводит к возникновению хронических побочных эффектов, включающих иммуносупрессию, истончение тканей и снижение плотности костей.
Другой хорошо известный класс противовоспалительных препаратов - это нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В основе действия известных НПВП лежит ингибирование фермента циклооксигеназы (СОХ), что приводит к ингибированию синтеза простагландинов.
В настоящее время присутствие НПВП на рынке обеспечивает альтернативу лечению стероидными препаратами. Однако прием НПВП может приводить к весьма нежелательным побочным эффектам, таким как кровотечения в желудочно-кишечном тракте, язвы и заболевания почек. В ряде случаев эти лекарственные средства не обеспечивают эффективной помощи больным, страдающим воспалительными заболеваниями.
В качестве противовоспалительных агентов также применяются лекарственные препараты, представляющие собой антитела, такие как Инфликсимаб, Этанерцепт и Адалимумаб, но им присущи такие недостатки, как путь введения (только парентеральный), высокая стоимость и риск активации латентного туберкулеза (Rheumatology, 2007, 46(5): 887-888, Clin. Infect. Dis., 39: 295-299 and Ann. Rheum. Dis., 64 (Suppl III): 86).
Некоторые современные противовоспалительные агенты имеют негативные побочные эффекты, включающие один или несколько из следующих: повреждение желудочно-кишечного тракта, поражение почек, фоточувствительность, гепатостимуляция, головные боли, головокружение, синдром Кушинга, гипертензия, гипокалиемия, гипернатриемия и т.д. Более того, из-за побочных эффектов ряд противовоспалительных средств не подходит для определенных пациентов, включая, например, беременных женщин или пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Негативные побочные эффекты противовоспалительных агентов могут возникать в результате топической, оральной или других форм введения. Из-за существующих ограничений в отношении многих современных противовоспалительных препаратов существует постоянная потребность в разработке новых противовоспалительных агентов.
Открытие таких сильнодействующих противовоспалительных агентов, как индометацин, этодолак и тенидап, повлекло за собой исследование индольного ядра. Было обнаружено, что производные индолов обладают весьма широким спектром биологической активности, в частности антибактериальной, противогрибковой, противовоспалительной и анальгетической. Далее, сообщалось, что введение различных гетероциклических или ароматических групп во 2- или 3-е положение индольного ядра модулирует противовоспалительную активность таких замещенных производных индола.
Природный продукт - индол-3-карбинол (ИЗК; найденный в растениях семейства Brassica) представляет собой многообещающее средство для профилактики или лечения воспаления. Как противовоспалительное соединение, ИЗК супрессирует воспаление и снижает продукцию воспалительных цитокинов, которые, как известно, вовлечены в инициацию воспалительного каскада. Более того, было показано, что ИЗК препятствует инициации воспалительного ответа на очень ранней стадии за счет прямого действия на молекулярном уровне. Благодаря in vivo эффективности на различных животных моделях индол-3-карбинол оказывается перспективным химическим профилактическим агентом.
US 8153680 раскрывает производные индол-3-карбинол алкилов, которые могут применяться для лечения различных видов рака, включая, но не ограничиваясь следующими: рак простаты, рак груди, лейкемия, немелкоклеточный рак легких, рак толстой кишки, рак ЦНС, меланома, рак яичников и рак почки.
US 7807705 также раскрывает новые противоопухолевые агенты на основе производных индол-3карбинола, которые показали уникальную способность воздействовать на множественные молекулярные
- 1 030692
дефекты, клинически релевантные онкогенезу и росту опухоли.
Weng c comp. раскрывает индол-3-карбинол и его метаболит 3,3'-дииндолилметан (DIM), направленные на многочисленные аспекты цикла регуляции раковых клеток и выживания, включая Akt-NFkB сигналинг, активацию каспазы, активность циклин-зависимых киназ, метаболизм эстрогена, сигналинг эстрогенового рецептора, стресс эндоплазматического ретикулума и экспрессию генов BRCA (Cancer Lett. 2008 April 18; 262(2): 153).
Основная сложность в интерпретации физиологических результатов заключается в том, что индол3-карбинол очень нестабилен в кислых растворах и не сохраняется полностью под воздействием желудочной кислоты. Чувствительные аналитические методы показывают, что в кислых растворах индол-3карбинол превращается в различные индольные производные. В ходе катализируемой кислотой реакции, протекающей при низких значениях pH в желудке, он превращается в биологически активные компоненты, такие как его димер 3,3-дииндолилметан (DIM) и индоло[3,2-Ь]карбазол (ICZ). ICZ также образуется преимущественно из пищевого индола, триптофана, как продукт метаболизма интестинальных бактерий.
Хотя индол-3-карбинолы являются сильнодействующими антираковыми агентами, которым присущи многочисленные побочные эффекты в отношении дозировки и введения, они также обладают значительной противовоспалительной активностью. Настоящее исследование направлено на получение новых стабильных производных индол-3-карбинола, обладающих противовоспалительной активностью, которые стабильны при in vitro и in vivo условиях.
Представленное изобретение также направлено на получение новых стабильных производных индола-карбинола, служащих платформой для проведения структурных модификаций с целью получения противовоспалительных агентов, которые отличаются от природных индол-3-карбинолов и их метаболитов.
Сущность изобретения
Объектом изобретения являются новые стабильные производные индол-3-карбинола формулы-1 или их фармацевтически приемлемые соли.
Краткое описание изобретения
Изобретение относится к новым соединениям индол-3-карбинола формулы-1, которые являются сильнодействующими противовоспалительными агентами
где R1 выбран из водорода, фенила, галогенфенила;
X выбран из -C(O)CnH2n+1, где n - целое число от 2 до 16, или -С(О)(CH2)m-COOH, где m - целое число от 2 до 5;
Y выбран из ^-С^лкила или бензила, или их фармацевтически приемлемым солям.
Способ получения новых стабильных производных индол-3-карбинола формулы-1 или их фармацевтически приемлемых солей включает следующие стадии:
i. Взаимодействие соединения формулы-IIa
СНО
Н
Формула-Иа
с Y-O-CO-Cl или Y-CO-O-CO-Y с получением соединения формулы-II; где Y такой, как определено выше
- 2 030692
ii. Взаимодействие соединения формулы-II с восстанавливающим агентом или R]Mg галидом с получением соединения формулы-III, где Ri и Y такие, как определено выше
iii. Взаимодействие соединения формулы-III с галогенангидридом, ангидридом кислоты или кислотой с получением соединения формулы-1, где R1, X и Y такие, как определено выше.
Применение новых производных индол-3-карбинола направлено на ряд метаболических путей, связанных с воспалительными заболеваниями.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 - результаты противовоспалительного скрининга CPL-2012-136; фиг. 2 - результаты противовоспалительного скрининга CPL-2012-139; фиг. 3 - результаты противовоспалительного скрининга CPL-2012-141; фиг. 4 - результаты противовоспалительного скрининга CPL-2012-144; фиг. 5 - результаты противовоспалительного скрининга CPL-2013-158; фиг. 6 - результаты противовоспалительного скрининга CPL-2013-156.
Подробное описание изобретения
В одном из воплощений изобретение относится к новым производным индол-3-карбинола формулы-1
где R1 выбран из водорода, фенила, галогенфенила;
X выбран из -C(O)CnH2n+1, где n - целое число от 2 до 16, или -C(O)(CH2)m-COOH, где m - целое число от 2 до 5;
Y выбран из ^-С6алкила или бензила, или их фармацевтически приемлемым солям.
Соединение формулы-1 далее рассматривается подробно, чтобы детально пояснить изобретение
Формула-1
Соединение Ri X Y
CPL-2012-128 Η -C(O)Ci5H31 -с4н9
CPL-2012-136 Η -C(O)(CH2)2-COOH -с4н9
- 3 030692
CPL-2012-139 Н -С(О)С2Н5 -С4Н9
CPL-2012-141 Н -С(О)СзН7 -С4Н9
CPL-2012-144 Н -С(О)С4Н9 -С4Н9
CPL-2013-155 -с6н5 -С(О)С2Н5 -С4Н9
CPL-2013-156 -СбНгРз н -С4Н9
CPL-2013-157 -c6h2f3 -С(О)С2Н5 -С4Н9
CPL-2012-158 н -С(О)С2Н5 -С7Н7
CPL-2012-159 н -С(О)С6Н13 -С4Н9
Некоторые конкретные примеры, приведенные для иллюстрации вариантов осуществления изобретения, включают следующие новые производные индол-3-карбинола без ограничения объема изобретения:
а также их фармацевтически приемлемые соли, производные и метаболиты. В одном из примеров осуществления формула-1 далее определена следующим образом:
- 4 030692
где Ri представляет собой водород и X представляет собой -C(O)CnH2n+i, где n - целое число от 2 до 16, или фармацевтически приемлемые соли, производные или метаболиты этого соединения.
В другом примере осуществления формула-1 далее определена следующим образом:
где R1 представляет собой водород и X представляет собой -C(O)CnH2n+1, где n - целое число от 2 до 16, или фармацевтически приемлемые соли, производные или метаболиты этого соединения.
В следующем примере осуществления, формула-1 далее определена как
где R1 представляет собой водород и X представляет собой -C(O)(CH2)m-COOH, где m - целое число от 2 до 5, или фармацевтически приемлемые соли, производные или метаболиты этого соединения.
В следующем примере осуществления формула-1 далее определена как
где R1 выбран из арила или галогенарила и X представляет собой is -C(O)CnH2n+1, где n - целое число от 2 до 16, или фармацевтически приемлемые соли, производные или метаболиты этого соединения.
В следующем примере осуществления формула-1 далее определена как
где R1 выбран из арила или галогенарила, или фармацевтически приемлемые соли, производные или метаболиты этого соединения.
Соединение общей формулы-II получают согласно схеме реакции, приведенной ниже
^°-γ
о
осуществляя взаимодействие соединения общей формулы-IIa с Y-O-CO-Cl или Y-CO-O-CO-Y с получением соединения общей формулы-II, где Y такой, как определено выше.
Соединение общей формулы-III получают согласно схеме реакции, приведенной ниже
- 5 030692
осуществляя взаимодействие соединения общей формулы-II с восстанавливающим агентом или RiMg галогенидом с получением соединения общей формулы-III, где Y такой, как определено выше.
Соединение общей формулы-1 получают согласно схеме реакции, приведенной ниже
где R1 определен выше, a Y представляет собой алкил или арилалкил, с галогенангидридом или ангидридом в присутствии основания с получением соединения общей формулы-1.
Реакция проводится в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, монометиловый эфир этиленгликоля, этиленгликоль, диэтиловый эфир или сульфолан, необязательно в присутствии неорганического или третичного органического основания, например карбоната натрия, карбоната калия или гидроксида калия, третичного органического основания, например триэтиламина, или в присутствии N-этилдиизопропиламина (основание Хунига), тогда эти органические основания также служат растворителем и, необязательно, в присутствии катализатора этерификации, такого как диметиламинопиридин, при температуре в интервале от 0 до 40°C. Реакция также может проводиться без растворителя.
Или же соединения общей формулы-1 получают согласно схеме реакции, приведенной ниже
где R1 определен выше, a Y представляет собой алкил или арилалкил, с кислотой в присутствии основания, где кислота такая, как определено выше, с получением соединения общей формулы-1.
Реакция проводится в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, необязательно в присутствии неорганического или третичного органического основания, например карбоната натрия, карбоната калия или гидроксида калия, третичного органического основания, например триэтиламина, или в присутствии N-этилдиизопропиламина (основание Хунига), тогда эти органические основания могут одновременно служить растворителем и, необязательно, в присутствии катализатора этерификации, такого как диметил-аминопиридин, при температуре в интервале от 0 до 40°C. Реакция также может проводиться и без растворителя.
Далее, полученные соединения общей формулы-1 могут быть разделены на энантиомеры и/или диастереомеры, как упомянуто выше. Так, например, цис/транс смеси могут быть разделены на цис- и
- 6 030692
транс-изомеры, а соединения, содержащие по меньшей мере один оптически активный атом углерода, могут быть разделены на энантиомеры.
Например, цис/транс смеси могут быть разделены на цис- и транс-изомеры с использованием хроматографии, полученные в виде рацематов соединения общей формулы-1 могут быть разделены с использованием известных способов (см. Allinger N.L. и Eliel E.L. в "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) на их оптические антиподы, соединения общей формулы-1, содержащие по меньшей мере два асимметрических атома углерода, могут быть разделены на диастереомеры на основании различия в их физико-химических свойствах с использованием известных способов, например при помощи хроматографии и/или фракциональной кристаллизации, и, если эти соединения получены в форме рацемата, они далее могут быть разделены на энантиомеры, как описано выше.
Энантиомеры предпочтительно разделяют на разделительной колонке с использованием хиральных фаз, или путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, или реакцией с оптически активным веществом, которое образует соли или производные, такие как эфиры или амиды с рацемическим соединением, в частности с кислотами и активированными производными или спиртами, и разделением смеси диастереомеров солей или производных, полученных таким образом, например, используя разницу в их растворимости; при этом свободные антиподы могут быть выделены из чистых диастереомерных солей или производных воздействием подходящего агента. Обычно применяемые оптически активные кислоты включают, например, D- и L-формы винной кислоты или дибензоилвинной кислоты, диo-толилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфарсульфокислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты. В качестве оптически активного спирта может использоваться, например, (+) или (-)- ментол, а примером оптически активной ацильной группы в амидах может быть (+) или (-)-ментилоксикарбонил.
Синтезированные соединения предназначены для охвата любых соединений, которые структурно близки соединениям формулы I, обладающим, по существу, одинаковой активностью, измеренной по известной способности производного индол-3-карбинола индуцировать апоптоз в быстро пролиферирующих клетках без заметного ингибирования СОХ-2. В качестве примера такие соединения могут включать, но не ограничиваются их пролекарствами. Такие соединения могут образовываться in vivo, например, по метаболическому механизму.
Соединения могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной форме, включая гидраты. Как правило, соединения могут находиться в виде гидрата или сольвата. Некоторые соединения могут существовать в различных кристаллических или аморфных формах. Как правило, все физические формы являются эквивалентными для предлагаемых здесь применений и включены в объем представленного изобретения.
Термин "алкил", выбранный из С2-С6, используемый или сам по себе, или в составе другой группы, обозначает насыщенный алифатический углеводородный радикал, содержащий указанное число атомов углерода, и может быть незамещенным или необязательно замещенным. Алкил может иметь неразветвленную или разветвленную цепь, и примеры включают этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил и гексил.
Термин "арил", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, такими как алкиларил, галоген-арил или галоген-алкиларил, включает такие ароматические радикалы, как фенил, бифенил и бензил, а также конденсированные арильные радикалы, такие как нафтил, антрил, фенантрил, флуоренил, инденил и т.п.
Термин "арил" обозначает ароматическую группу, например, представляющую собой 6-10-членную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, которая может быть незамещенной или замещенной. Представителями арильных групп могут быть фенил, нафтил и подобные. Если указанное кольцо замещено, заместители выбирают из галогена (например, F, Cl, Br, I), гидрокси, алкокси, нитро, карбоновой кислоты, CF3, NHSO2-алкила, NHCO-алкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила и ацила.
Термин "алкиларил" или "арилалкил" обозначает алкил-замещенные арильные группы, такие как бутилфенил, пропилфенил, этилфенил, метилфенил, 3,5-диметилфенил, трет-бутилфенил и т.п.
Термин "галогенарил" относится к арильным радикалам, в которых один или более замещаемых положений замещены галогеном, примеры включают фторфенил, 4-хлорфенил, 2,4,5-трифторфенил, 1бром-2,4,5-трифторбензол и т.п.
Термин "галоген" или "галид" обозначает фтор, хлор, бром и йод.
Также в семейство соединений формулы-1 включены их фармацевтически приемлемые соли. Словосочетание "фармацевтически приемлемые соли" подразумевает соли, обычно используемые для получения солей щелочных металлов и для получения солей присоединения свободных кислот или свободных оснований. Природа соли непринципиальна при условии, что она является фармацевтически приемлемой. Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот соединений формулы-1 могут быть получены из "кислоты", где кислота выбрана из неорганической или органической кислоты. Примерами таких "неорганических солей" являются хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислоты.
- 7 030692
Подходящие "органические кислоты" могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых или сульфоновых классов органических кислот, примеры которых включают муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, масляную, валериановую, пальмитиновую, гептановую, гликолевую, глюконовую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, глюкороновую, малеиновую, фумаровую, пировиноградную, аспарагиновую, глутаминовую, бензойную, антраниловую, мезиловую, салициловую, п-гидроксибензойную, фенилуксусную, миндальную, памоевую, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, пантотеновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, толуолсульфоновую, сульфанилиновую, циклогексил-аминосульфоновую, стеариновую, альгиновую, гидроксимасляную и галактуроновую кислоты.
Подходящий "ангидрид", который может быть использован, включает, но не ограничивается уксусным ангидридом, янтарным ангидридом, пропионовым ангидридом, валериановым ангидридом, ангидридом гептоновой кислоты.
Подходящий "галогенангидрид", который может быть использован, включает, но не ограничивается ацетилхлоридом, пальмитоилхлоридом.
Основание, используемое в реакции, представляет собой органическое или неорганическое основание. Примерами подходящих органических оснований, которые могут быть использованы, являются, но не ограничены ими, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), триизопропиламин, Nметил морфолин, пиридин. В одном из вариантов осуществления изобретения органическое основание представляет собой триэтиламин (TEA).
Подходящие неорганические основания, применяемые для выделения, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются следующими: гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия или подобные; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат лития или подобные, бикарбонаты щелочных металлов, такие как бикарбонат лития, бикарбонат натрия, бикарбонат калия или подобные; аммиак; или любые их смеси. В одном из вариантов осуществления изобретения неорганическое основание представляет собой бикарбонат натрия.
Растворитель может быть таким же, как выбран для проведения реакции, или растворители для реакции и выделения могут различаться. Если растворители различные, они могут быть выбраны из растворителей, описанных выше или других обычно используемых растворителей, таких как дихлорметан, этилацетат, метанол, этанол, изопропанол, гексан, наряду с другими. Комбинированный органический растворитель затем может быть выпарен при подходящих условиях, например при пониженном давлении. Остаток затем очищают по соответствующим методикам, например с помощью хроматографии на силикагелевой колонке, элюции соответствующим растворителем или перекристаллизацией с соответствующим растворителем (например, с гексан-MDC, гексанэтилацетатом, гексаном и прочими). В данной области известны и другие подходящие методики очистки. Более того, другие подходящие смеси растворителей и их соотношения могут быть легко подобраны специалистом в данной области.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований соединений формулы-1 включают соли металлов, полученные на основе алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка. Или же органические соли, полученные на основе N.N'-дибензилэтилендиамина. хлоропрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглюмина (N-метилглюкамина) и прокаина могут быть использованы для получения солей присоединения оснований соединений формулы-1. Все эти соли могут быть получены обычными способами из соответствующих соединений формулы-1 посредством взаимодействия, например, соответствующей кислоты или основания с соединением формулы-1.
Реакция проводится в присутствии растворителя. Растворители, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются следующими: эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, монометиловый эфир этиленгликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, метилтетрагидрофуран, 1,4диоксан или подобные; апротонные полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), диметилацетамид (DMA), ацетонитрил, сульфолан или подобные или их смеси.
Катализатор этерификации выбирают из серной кислоты или диметиламинопиридина. Предпочтительно используется диметиламинопиридин.
Восстанавливающий агент выбирают из борогидрида натрия. Введение (лекарственного средства) в соответствии с настоящим изобретением может осуществляться как для профилактических, так и для лечебных целей. Способы и композиции, описанные здесь, могут использоваться самостоятельно или вместе с дополнительной терапией, известной специалисту в данной области и применяемой для профилактики или лечения заболеваний, характеризуемых нежелательной быстрой пролиферацией клеток.
Альтернативно, способы и композиции, описанные здесь, могут применяться в качестве вспомогательной терапии. Например, индуцирующие апоптоз соединения в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться отдельно или в комбинации с другими противоопухолевыми агентами или другими агентами, ингибирующими рост, или другими лекарственными средствами или нутриентами.
В контексте настоящего описания термин "лечить" или "лечение" также включает в себя "профилактику", если только специально не указано иное. Термин "лечить" или "лечение" в контексте настоя- 8 030692
щего изобретения далее охватывает введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с представленным изобретением для подавления или предшествующего болезни состояния, острого или хронического, или рецидива заболевания. Это определение также включает профилактическую терапию для предупреждения рецидивов и продолжающуюся терапию в случае хронических заболеваний.
Далее изобретение описывается в подробных примерах. Эти примеры призваны далее иллюстрировать различные специальные и предпочтительные варианты осуществления изобретения и методики. Однако должно быть понятно, что в пределах объема настоящего изобретения возможно большое количество вариантов и модификаций.
Получение промежуточных соединений.
3-Формилиндол-1-карбоновой кислоты бензиловый эфир.
К раствору индол-3-карбоксальдегида в THF при перемешивании добавляли диизопропилэтиламин при 0°C. Реакцию проводили при 0°C в течение 10 мин. При перемешивании к раствору по каплям добавляли бензилоксикарбонил хлорид при 0°C. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре на ночь. THF выпаривали и остаток растворяли в растворе бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом (20 млх3). Органический слой промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (этилацетат:гексан) с получением 3-формилиндол-1-карбоновой кислоты бензилового эфира.
3-Гидроксиметилиндол-1 карбоновой кислоты бензиловый эфир (N-CBZ-индол-3-ОН).
3-Формилиндол-1-карбоновой кислоты бензиловый эфир растворяли в этаноле. Борогидрид натрия добавляли порциями при -17°C в течение примерно 1 ч. Реакцию проводили при температуре от -17 до 13°C в течение 1 ч. После окончания реакции к реакционной массе добавляли воду. Выпавший при этом осадок отфильтровывали и промывали водой. Полученный таким образом осадок очищали колоночной хроматографией (DCM: метанол) с получением 3-гидроксиметилиндол-1 карбоновой кислоты бензилового эфира.
3-Формилиндол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Индол-3-карбоксальдегид растворяли в THF и охлаждали до 0°C. Добавляли триэтиламин при 0°C. Затем по каплям добавляли t-бутоксикарбонил ангидрид при 0°C. Выдерживали реакционную массу при при 0°C в течение 30 мин. Оставляли реакционную массу на ночь при комнатной температуре. После окончания реакции добавляли раствор лимонной кислоты. Экстрагировали реакционную массу этилацетатом. Промывали органический слой водой. Высушивали органический слой над сульфатом натрия. Затем упаривали органический слой при 40°C для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (этилацетат: гексан) с получением 3-формилиндол-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
3-Гидроксиметилиндол-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
3-Формилиндол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир растворяли в THF и охлаждали до 0°C. Водный раствор борогидрида натрия добавляли по каплям к реакционной смеси при 0°C. Реакцию проводили при 0°C в течение 30 мин. Оставляли реакцию при комнатной температуре на 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Высушивали органический слой над сульфатом натрия и упаривали при 40°C Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (этилацетат: гексан) с получением 3-гидроксиметил-индол-1 карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
3-(Гидроксифенилметил)индол-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Магниевую стружку и бромбензол растворяли в THF. Медленно охлаждали реакционную смесь до температуры от -5 до 0°C. Медленно добавляли раствор 3-формилиндол-1 карбоновой кислоты третбутилового эфира, растворенного в THF. Реакцию проводили при 0°C в течение 2-3 ч. Реакционную массу заливали 10% раствором лимонной кислоты. Реакционную массу экстрагировали этилацетатом. Разделяли водный и органический слои. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Органический слой концентрировали и очищали колоночной хроматографией (гексан) с получением 3-(гидроксифенилметил)индол-1 карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Пример 1. 3-Гексадеканоилоксиметилиндол-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир [CPL2012-128].
3-Гидроксиметилиндол-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир помещали в колбу и добавляли N.N-диметиламинопиридин. триэтиламин и THF при 0°C. Медленно, по каплям добавляли пальмитоил хлорид и проводили реакцию при 0°C в течение 30 мин. Постепенно повышали температуру до 25-30°C и оставляли на 60 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли раствор бикарбоната натрия и тщательно перемешивали. Реакционную массу дважды экстрагировали этилацетатом. Промывали органический слой водой и затем водным раствором лимонной кислоты. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Упаривали органический слой при 40°C. Полученный таким образом остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента этилацетат/гексан.
Пример 2. Янтарной кислоты моно-(1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил-метиловый) эфир [CPL-2012-136].
3-Гидроксиметилиндол-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир помещали в колбу и добавляли
- 9 030692
диметиламинопиридин, триэтиламин, янтарный ангидрид и THF при 0°C. Проводили реакцию при 0°C в течение 30 мин. Постепенно повышали температуру до 25-30°C и оставляли на 10 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли раствор бикарбоната натрия и тщательно перемешивали. Реакционную массу дважды экстрагировали этилацетатом. Промывали органический слой водой и затем водным раствором лимонной кислоты. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Упаривали органический слой при 40°C. Полученный таким образом остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента MDC/гексан.
Пример 3. 3-Пропионилоксиметилиндол-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир [CPL-2012139].
3-Гидроксиметилиндол-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир помещали в колбу и добавляли диметиламинопиридин, триэтиламин, пропионовый ангидрид и THF при 0°C. Проводили реакцию при 0°C в течение 30 мин. Постепенно повышали температуру до 25-30°C и оставляли на 3 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли раствор бикарбоната натрия и тщательно перемешивали. Реакционную массу дважды экстрагировали этилацетатом. Промывали органический слой водой и затем водным раствором лимонной кислоты. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Упаривали органический слой при 40°C. Полученный таким образом остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента гексан.
Пример 4. 3-Бутирилоксиметилиндол-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир [CPL-2012-141].
3-Гидроксиметилиндол-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир помещали в колбу и добавляли диметиламинопиридин, триэтиламин, THF, масляную кислоту. Выдерживали реакцию в течение 10 мин, затем добавляли EDC:HCl при 0°C и проводили реакцию в течение 30 мин. Постепенно повышали температуру до 25-30°C и оставляли на 3 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли раствор бикарбоната натрия и тщательно перемешивали. Реакционную массу дважды экстрагировали этилацетатом. Промывали органический слой водой и затем водным раствором лимонной кислоты. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Упаривали органический слой при 40°C. Полученный таким образом остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента гексан.
Пример 5. 3-Пентаноилоксиметилиндол-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир [CPL-2012144].
3-Гидроксиметилиндол-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир помещали в колбу и добавляли диметиламинопиридин, триэтиламин и THF при 0°C. Выдерживали реакцию в течение 10 мин, затем медленно, по каплям добавляли валериановый ангидрид и проводили реакцию в течение 3 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли раствор лимонной кислоты и тщательно перемешивали. Реакционную массу дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Упаривали органический слой при 40°C. Полученный таким образом остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента гексан.
Пример 6. 3-Гептаноилоксиметилиндол-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир [CPL-2012159].
3-Гидроксиметилиндол-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир помещали в колбу и добавляли диметиламинопиридин, триэтиламин и THF при 0°C. Выдерживали реакцию в течение 10 мин, затем медленно, по каплям добавляли гептановый ангидрид и проводили реакцию в течение 3 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли раствор лимонной кислоты и тщательно перемешивали. Реакционную массу дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при 40°C. Полученный таким образом остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента гексан.
Пример 7. 3-Пропионилоксиметилиндол-1 карбоновой кислоты бензиловый эфир [CPL-2013-158].
К раствору 3-гидроксиметилиндол-1 карбоновой кислоты бензилового эфира в THF при перемешивании добавляли DMAP и триэтиламин при 0°C. При перемешивании к реакционной смеси добавляли пропионовый ангидрид в THF и оставляли при 25-30°C на 4 ч. После завершения реакции реакционную массу упаривали, полученный таким образом осадок растворяли в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия и водный слой экстрагировали этилацетатом (дважды). Органический слой промывали NH4Cl. Органический слой упаривали с получением неочищенного продукта, который далее очищали колоночной хроматографией (ОСМ:метанол).
Пример 8. 3-[Гидрокси(2,4,5-трифторфенил)метил]индол-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир [CPL-2013-156].
В круглодонную колбу помещали 20 мл THF, магниевые стружки и 2,4,5-трифторбромбензол. Медленно охлаждали реакционную смесь до температуры от -5 до 0°C. К реакционной смеси добавляли раствор N-Boc-индолкарбальдегида. Реакцию проводили при 0°C в течение 3 ч. После завершения реакции к реакционной массе добавляли 10% раствор лимонной кислоты. Реакционную массу экстрагировали этилацетатом. Разделяли водный и органический слои. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Отгоняли этилацетат под вакуумом и получали остаток, который далее очищали при помощи колоночной хроматографии (гексан).
- 10 030692
Пример 9. 3-(Фенилпропионилоксиметил)индол-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир [CPL2013-155].
3-(Гидроксифенилметил)индол-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и диметиламинопиридин помещали в 50 мл THF. Реакционную массу охлаждали до 0-5°C и тщательно перемешивали в течение 15 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли 0,5 мл пропионового ангидрида и следили за реакцией при помощи TLC (тонкослойной хроматографии). Проводили реакцию в течение 3 ч. После завершения реакции THF полностью отгоняли, а реакционную смесь промывали раствором бикарбоната натрия и раствором лимонной кислоты. К реакционной смеси добавляли этилацетат и полученный в результате экстрагирования продукт далее упаривали с получением 3-(фенилпропионилоксиметил)индол-1 карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Пример 10. 3-[Пропионилокси(2,4,5-трифторфенил)метил]индол-1 карбоновой кислоты третбутиловый эфир [CPL-2013-157].
3-[Гидрокси(2,4,5-трифторфенил)метил]индол-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир помещали в 50 мл THF. Добавляли к реакционной массе 95 мг диметиламинопиридина. Реакционную массу медленно охлаждали до 0-5°C и выдерживали в течение 15 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли 0,5 мл пропионового ангидрида и следили за реакцией при помощи TLC. Проводили реакцию в течение 3 ч. После завершения реакции THF полностью отгоняли, а реакционную смесь промывали раствором бикарбоната натрия и раствором лимонной кислоты. К реакционной смеси добавляли этилацетат и полученный в результате экстрагирования продукт далее упаривали с получением 3-[пропионилокси(2,4,5-трифторфенил)метил]индол-1 карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Представленные здесь примеры предназначены только для иллюстративных целей и не ограничивают объем изобретения, определенный в формуле.
Общая методика скрининга.
Противовоспалительное действие соединений формулы I оценивали с использованием модели острого отека лапы на крысах Wistar в соответствии со следующей методикой.
Методика.
Все животные были разделены на требуемое количество групп (по 6 животных в группе; возраст 812 недель) на основе массы тела. После разделения на группы базальный объем лапы у всех животных измеряли при помощи плетизмометра и орально вводили лекарственное средство. Спустя 1 ч, в заднюю лапу всем животным S.C ввели 100 мкл 1% раствора каррагенина в физиологическом растворе. Объем лап всех животных был измерен через час после введения каррагенина, и далее измерялся через каждый час в течение 6 ч.
Для оценки противовоспалительного действия соединений использовали FCA модель на крысах Wistar.
Тестовая система: крысы Wistar.
Пол: самки.
Количество животных: 6-8 животных в группе.
Возраст: 6-8 недель.
Рандомизация: на основе исходной массы тела.
Растворитель: вода для инъекций.
Объем дозы: 10 мл/кг.
Методика.
1. Артрит вызывали субплантарной инъекцией в правую заднюю лапу 0,1 мг Mycobacterium butyricum (FCA - полного адъюванта Фрейнда), суспендированного в 0,1 мл легкого жидкого парафина.
2. Объем лапы измеряли в день 0, 1, 7, 10, 14, 21 и 28. При необходимости исследование может быть продлено и объем лапы измеряют до 56-го дня.
3. Массу тела измеряли в день 0, 7, 14, 21 и 28. При необходимости исследование может быть продлено и объем лапы измеряют до 56-го дня.
4. Животное получало препарат каждый день утром, начиная со дня 1 до дня 56.
5. На следующий день после последнего измерения объема лапы все животные были подвергнуты эвтаназии.
Результаты приведены в таблице ниже.
- 11 030692
Время (-1)1ч 1 ч 2ч Зч 4ч 5ч 6ч
Контроль-0 мг/кг 100 130.36 135.93 131.83 125.82 124.44 117.22
CPL-2012-136-50 мг/кг 100 117.26 121.86 123.85 121.57 119.72 111.76
Время (-1)1ч 1 ч 2ч Зч 4ч 5ч 6ч
Контроль-0 мг/кг 100 127.19 132 133.22 128.8 122.82 121.23
CPL-2012-139-50 мг/кг 100 116.73 123.68 122.72 120.63 115.55 113.42
Время (-1)1ч 1 ч 2ч Зч 4ч 5ч 6 ч
Контроль-0 мг/кг 100 116.24 131.59 128.52 125.15 121.78 119.19
CPL-2012-144-50 мг/кг 100 112.98 123.96 125.7 123.32 123.07 121.46
Время (-1) 1ч 1 ч 2 ч Зч 4 ч 5ч 6ч
Контроль-0 мг/кг 100 124.96 132.44 128.75 122.02 115.85 110.89
CPL-2013-156-50 мг/кг 100 115.2 113.62 116.25 115.73 113.69 111.56
Время (-1)14 1 ч 2ч Зч 4ч 5ч 6 ч
Контроль-0 мг/кг 100 116.52 127.58 119.54 114.35 109.38 107.04
CPL-2013-158-50 мг/кг 100 113.82 115.12 112.02 112.46 108.11 107.2
Таким образом, изобретение относится к новым стабильным производным индол-3-карбинола, раскрытым в подробном описании, проявляющим сильную противовоспалительную активность.

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы-1
    где R1 выбран из водорода, фенила, галогенфенила;
    X выбран из -C(O)CnH2n+1, где n - целое число от 2 до 16, или -С(О)(CH2)m-COOH, где m - целое число от 2 до 5;
    Y выбран из Я-С6алкила или бензила; или его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где соединение формулы-1 выбрано из 3-гексадеканоилоксиметилиндол-1 карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, янтарной кислоты моно(1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил-метилового) эфира, 3-пропионилоксиметилиндол-1 карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, 3-бутирилоксиметилиндол-1 карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, 3-пентаноилоксиметилиндол-1 карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, 3-гептаноилоксиметилиндол-1 карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, 3-пропионилоксиметилиндол-1 карбоновой кислоты бензилового эфира, 3-(фенилпропионилоксиметил)индол-1 карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, 3-[пропионилокси(2,4,5-трифторфенил)метил]индол-1 карбоновой кислоты трет-бутилового эфира
    или их фармацевтически приемлемых солей.
    - 12 030692
EA201690236A 2013-07-16 2014-07-11 Производные индол-3-карбинола EA030692B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2014/063031 WO2015008202A1 (en) 2013-07-16 2014-07-11 Indole-3-carbinol derivatives
IN2370MU2013 IN2013MU02370A (ru) 2013-07-16 2014-07-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690236A1 EA201690236A1 (ru) 2016-07-29
EA030692B1 true EA030692B1 (ru) 2018-09-28

Family

ID=52345790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690236A EA030692B1 (ru) 2013-07-16 2014-07-11 Производные индол-3-карбинола

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9708258B2 (ru)
EP (1) EP3022177B1 (ru)
JP (1) JP6293271B2 (ru)
AU (1) AU2014291683B2 (ru)
CA (1) CA2918277C (ru)
EA (1) EA030692B1 (ru)
ES (1) ES2671998T3 (ru)
IN (1) IN2013MU02370A (ru)
WO (1) WO2015008202A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104906086A (zh) * 2015-06-24 2015-09-16 安徽四正医药科技有限公司 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物用于治疗肾小球肾炎药物的应用
US20210353648A1 (en) * 2018-09-27 2021-11-18 Arrys Therapeutics, Inc. Grapiprant unit dosage forms

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002060382A (ja) * 2000-08-22 2002-02-26 Ajinomoto Co Inc モナティンの立体異性体及びその使用、並びにモナティン類の製造方法及びそのための中間体
US7807705B2 (en) * 2007-05-18 2010-10-05 The Ohio State University Research Foundation Potent indole-3-carbinol-derived antitumor agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0614068D0 (en) * 2006-07-14 2006-08-23 Glaxo Group Ltd Compounds
US8153680B2 (en) 2009-08-25 2012-04-10 The Ohio State University Research Foundation Alkyl indole-3-carbinol-derived antitumor agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002060382A (ja) * 2000-08-22 2002-02-26 Ajinomoto Co Inc モナティンの立体異性体及びその使用、並びにモナティン類の製造方法及びそのための中間体
US7807705B2 (en) * 2007-05-18 2010-10-05 The Ohio State University Research Foundation Potent indole-3-carbinol-derived antitumor agents

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, 26 February 2002, Columbus, Ohio, US; KITAHARA TAKESHI , WATANABE HIDENORI: "Stereoisomers of monatin, their use as sweeteners, and preparation of of them and their intermediates" XP002730673 *
JINXIAN LIU, SHENGMING MA: "Aerobic oxidation of indole carbinols using Fe(NO3)3�9H2O/TEMPO/NaCl as catalysts", ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY, ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY, vol. 11, no. 25, 1 January 2013 (2013-01-01), pages 4186, XP055144536, ISSN: 14770520, DOI: 10.1039/c3ob40226f *
THOMAS TRICOTET, DONAL F. O'SHEA: "Automated Generation and Reactions of 3-Hydroxymethylindoles in Continuous-Flow Microreactors", CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL, �VERLAG CHEMIE| :, vol. 16, no. 22, 11 June 2010 (2010-06-11), pages 6678 - 6686, XP055144596, ISSN: 09476539, DOI: 10.1002/chem.200903284 *
VIKAS SHARMA, PRADEEP SHARMA, DEVENDER KUMAR, PATHAK: "Biological importance of the indole nucleus in recent years: A comprehensive review", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, �HETEROCORPORATION|, vol. 47, no. 3, 1 January 2010 (2010-01-01), pages NA - NA, XP055144698, ISSN: 0022152X, DOI: 10.1002/jhet.349 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014291683B2 (en) 2017-11-02
US20160159740A1 (en) 2016-06-09
AU2014291683A1 (en) 2016-02-18
EA201690236A1 (ru) 2016-07-29
ES2671998T3 (es) 2018-06-12
JP6293271B2 (ja) 2018-03-14
IN2013MU02370A (ru) 2015-06-19
CA2918277A1 (en) 2015-01-22
CA2918277C (en) 2021-02-16
JP2016527226A (ja) 2016-09-08
EP3022177B1 (en) 2018-03-28
EP3022177A1 (en) 2016-05-25
WO2015008202A1 (en) 2015-01-22
US9708258B2 (en) 2017-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2435756C2 (ru) Избирательные андрогенные рецепторные модуляторы
EA019068B1 (ru) Соединение 3-аминокарбазола, фармацевтическая композиция, его содержащая, и способ их получения
ES2558087T3 (es) Procesos para la preparación de moduladores del receptor S1P1 y formas cristalinas de los mismos
JP5368304B2 (ja) モルホリン誘導体
BRPI0615158A2 (pt) composto de 3-aminocarbazol, composição farmacêutica, uso de um composto de 3-aminocarbazol, e, método para preparar um composto
EA020373B1 (ru) (аза)индольное производное, замещенное по положению 5, содержащая его фармацевтическая композиция, промежуточные соединения и способ их получения
EA015689B1 (ru) Производные 2-арилиндола в качестве ингибиторов npges-1
EP0307303A1 (fr) [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
BR112019015391A2 (pt) Derivados de n-{[2-(piperidin-1-il)(fenil)metil}-2-(3-oxo-3,4-di-hidro-2h-1,4-benzoxazin-7-il)acetamida e compostos relacionados como moduladores de ror-gama para tratar doenças autoimunes
ES2849153T3 (es) 2H-Selenofeno[3,2-h]cromenos antimetastásicos, síntesis de los mismos, y métodos de uso de tales agentes
EP0486386B1 (fr) Nouveaux dérivés de la N-benzoyl proline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2015504917A (ja) Ｍｏｇａｔ−２阻害剤として有用な新規モルホリニル誘導体
WO2016001441A1 (fr) Dérivés de flavaglines
EA030692B1 (ru) Производные индол-3-карбинола
PT874849E (pt) Derivados octa-hidro-pirrolo¬1,2-a|pirazina 2,7-substituidos
JP2019532075A (ja) 重水素化イミダゾリジンジオン系化合物を調製する方法
KR20150085513A (ko) (1ｓ,4ｓ,5ｓ)-4-브로모-6-옥사바이시클로[3.2.1]옥탄-7-온의 제조 방법
JPH02229168A (ja) ピラゾロン誘導体
JP2744224B2 (ja) ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法
JP2009526043A (ja) バニロイド受容体１に関連する状態を治療するための新規のスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２”，５’（ｉｈ）−トリオン
SU751328A3 (ru) Способ получени ацилпроизводных геллебригенина или их солей
WO2019120198A1 (zh) 一类喹啉衍生物
CA2578332A1 (en) Derivatives of pyrazoline, procedure for obtaining them and use thereof as therapeutic agents
WO2017098733A1 (ja) インドール酢酸誘導体
EP4053116A1 (en) Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM