ES2656620T3 - Composición farmacéutica para el tratamiento y/o la prevención del cáncer de hígado - Google Patents

Composición farmacéutica para el tratamiento y/o la prevención del cáncer de hígado Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar el cáncer de hígado, que comprende, como principio activo, un anticuerpo o un fragmento del mismo que se unen a una proteína CAPRIN-1 que comprende una secuencia de aminoácidos expuesta en cualquier secuencia con número par de las SEQ ID NO: 2 a 30 o una secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de secuencia del 80 % o más respecto de la secuencia de aminoácidos o un fragmento de la proteína CAPRIN-1 que comprende al menos siete restos de aminoácidos consecutivos de la secuencia de aminoácidos de la proteína.

Description

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documento WO2011/096528, (por ejemplo, un anticuerpo que comprende un dominio variable de cadena pesada expuesto en la SEQ ID NO: 40 y un dominio variable de cadena ligera expuesto en la SEQ ID NO: 44). Anticuerpos (a) que comprenden cada uno un dominio variable de cadena pesada que comprende regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) que consisten en las secuencias de aminoácidos expuestas en las SEQ ID NO: 47, 48 y 49, respectivamente, y un dominio variable de cadena ligera que comprende regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) que consisten en las secuencias de aminoácidos expuestas en las SEQ ID NO: 51, 52 y 53, respectivamente, descritos en el documento WO2011/096519, (por ejemplo, un anticuerpo que comprende un dominio variable de cadena pesada expuesto en la SEQ ID NO: 50 y un dominio variable de cadena ligera expuesto en la SEQ ID NO: 54).
(c)
Anticuerpos que comprenden cada uno un dominio variable de cadena pesada que comprende regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) que consisten en las secuencias de aminoácidos expuestas en las SEQ ID NO: 57, 58 y 59, respectivamente, y un dominio variable de cadena ligera que comprende regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) que consisten en las secuencias de aminoácidos expuestas en las SEQ ID NO: 61, 62 y 63, respectivamente, descritos en el documento WO2011/096517, (por ejemplo, un anticuerpo que comprende un dominio variable de cadena pesada expuesto en la SEQ ID NO: 60 y un dominio variable de cadena ligera expuesto en la SEQ ID NO: 64).
(d)
Anticuerpos que comprenden cada uno un dominio variable de cadena pesada que comprende regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) que consisten en las secuencias de aminoácidos expuestas en las SEQ ID NO: 67, 68 y 69, respectivamente, y un dominio variable de cadena ligera que comprende regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) que consisten en las secuencias de aminoácidos expuestas en las SEQ ID NO: 71, 72 y 73, respectivamente, descritos en el documento WO2011/096528, (por ejemplo, un anticuerpo que comprende un dominio variable de cadena pesada expuesto en la SEQ ID NO: 70 y un dominio variable de cadena ligera expuesto en la SEQ ID NO: 74).
(e)
Anticuerpos que comprenden cada uno un dominio variable de cadena pesada que comprende regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) que consisten en las secuencias de aminoácidos expuestas en las SEQ ID NO: 77, 78 y 79, respectivamente, y un dominio variable de cadena ligera que comprende regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) que consisten en las secuencias de aminoácidos expuestas en las SEQ ID NO: 81, 82 y 83, respectivamente, descritos en el documento WO2011/096528, (por ejemplo, un anticuerpo que comprende un dominio variable de cadena pesada expuesto en la SEQ ID NO: 80 y un dominio variable de cadena ligera expuesto en la SEQ ID NO: 84).
(f)
Anticuerpos que comprenden cada uno un dominio variable de cadena pesada que comprende regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) que consisten en las secuencias de aminoácidos expuestas en las SEQ ID NO: 87, 88 y 89, respectivamente, y un dominio variable de cadena ligera que comprende regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) que consisten en las secuencias de aminoácidos expuestas en las SEQ ID NO: 91, 92 y 93, respectivamente, descritos en el documento WO2011/096528, (por ejemplo, un anticuerpo que comprende un dominio variable de cadena pesada expuesto en la SEQ ID NO: 90 y un dominio variable de cadena ligera expuesto en la SEQ ID NO: 94).
(g)
Anticuerpos que comprenden cada uno un dominio variable de cadena pesada que comprende regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) que consisten en las secuencias de aminoácidos expuestas en las SEQ ID NO: 97, 98 y 99, respectivamente, y un dominio variable de cadena ligera que comprende regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) que consisten en las secuencias de aminoácidos expuestas en las SEQ ID NO: 101, 102 y 103, respectivamente, descritos en el documento WO2011/096528, (por ejemplo, un anticuerpo que comprende un dominio variable de cadena pesada expuesto en la SEQ ID NO: 100 y un dominio variable de cadena ligera expuesto en la SEQ ID NO: 104).
(h)
Anticuerpos que comprenden cada uno un dominio variable de cadena pesada que comprende regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) que consisten en las secuencias de aminoácidos expuestas en las SEQ ID NO: 107, 108 y 109, respectivamente, y un dominio variable de cadena ligera que comprende regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) que consisten en las secuencias de aminoácidos expuestas en las SEQ ID NO: 111, 112 y 113, respectivamente, descritos en el documento WO2011/096528, (por ejemplo, un anticuerpo que comprende un dominio variable de cadena pesada expuesto en la SEQ ID NO: 110 y un dominio variable de cadena ligera expuesto en la SEQ ID NO: 114).
(i)
Anticuerpos que comprenden cada uno un dominio variable de cadena pesada que comprende regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) que consisten en las secuencias de aminoácidos expuestas en las SEQ ID NO: 117, 118 y 119, respectivamente, y un dominio variable de cadena ligera que comprende regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) que consisten en las secuencias de aminoácidos expuestas en las SEQ ID NO: 121, 122 y 123, respectivamente, descritos en el documento WO2011/096533, (por ejemplo, un anticuerpo que comprende un dominio variable de cadena pesada expuesto en la SEQ ID NO: 120 y un dominio variable de cadena ligera expuesto en la SEQ ID NO: 124).
(j)
Anticuerpos que comprenden cada uno un dominio variable de cadena pesada que comprende regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) que consisten en las secuencias de aminoácidos expuestas en las SEQ ID NO: 127, 128 y 129, respectivamente, y un dominio variable de cadena ligera que comprende regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) que consisten en las secuencias de aminoácidos expuestas en las SEQ ID NO: 121, 122 y 123, respectivamente, descritos en el documento WO2011/096533, (por ejemplo, un anticuerpo que comprende un dominio variable de cadena pesada expuesto en la SEQ ID NO: 130 y un dominio variable de cadena ligera expuesto en la SEQ ID NO: 124).
(k)
Anticuerpos que comprenden cada uno un dominio variable de cadena pesada que comprende regiones
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de aminoácidos expuestas en las SEQ ID NO: 351, 352 y 353 y la secuencia de aminoácidos de la región marco procedente de un anticuerpo humano; un dominio constante de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos procedente de un anticuerpo humano; un dominio variable de cadena pesada que comprende las secuencias de aminoácidos expuestas en las SEQ ID NO: 354, 355 y 356 y la secuencia de aminoácidos de la
5 región marco procedente de un anticuerpo humano; y un dominio constante de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos procedente de un anticuerpo humano.
(iii) Anticuerpos que comprenden cada uno un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 368, un dominio constante de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos procedente de un anticuerpo humano, un dominio variable de cadena ligera que comprende las secuencias de aminoácidos expuestas en la SEQ ID NO: 370 y un dominio constante de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos procedente de un anticuerpo humano.
Las secuencias de los dominios constantes y los dominios variables de las cadenas pesadas y ligeras del anticuerpo se encuentran disponibles a través de, por ejemplo, NCBI (por ejemplo, GenBank o UniGene, EE.UU.). Por ejemplo,
15 la secuencia del dominio constante de cadena pesada de IgG1 humana puede citarse con el n.º de registro J00228, la secuencia del dominio constante de cadena pesada de IgG2 humana puede citarse con el n.º de registro J00230, la secuencia del dominio constante de cadena pesada de IgG3 humana puede citarse con el n.º de registro X03604, la secuencia del dominio constante de cadena pesada de IgG4 humana puede citarse con el n.º de registro K01316, la secuencia del dominio constante k de cadena ligera humana puede citarse como, por ejemplo, el n.º de registro V00557, X64135 o X64133 y la secuencia del dominio constante λ de cadena ligera humana puede citarse como, por ejemplo, el n.º de registro X64132 o X64134.
Los ejemplos de los anticuerpos humanizados ilustrados como los anticuerpos (ah) incluyen los anticuerpos (ai), anticuerpos que comprenden el dominio variable de cadena pesada expuesto en la SEQ ID NO: 368 y el dominio 25 variable de cadena ligera expuesto en la SEQ ID NO: 370 y anticuerpos que comprenden el dominio variable de cadena pesada expuesto en la SEQ ID NO: 372 y el dominio variable de cadena ligera expuesto en la SEQ ID NO:
370.
Preferentemente, estos anticuerpos muestran citotoxicidad y por lo tanto, pueden mostrar efectos antitumorales.
Es evidente que las secuencias específicas de los dominios variables y las CDR de las cadenas pesadas y las cadenas ligeras de los anticuerpos anteriormente mencionados solamente pretenden mostrar ejemplos y no están limitados a las secuencias específicas. Se produce un hibridoma que produce otro anticuerpo humano o un anticuerpo de animal no humano (por ejemplo, anticuerpo de ratón) contra una proteína CAPRIN-1 humana y el
35 anticuerpo monoclonal se produce por el hibridoma, se recoge y se determina si el anticuerpo es un anticuerpo diana usando como índices la afinidad inmunológica con la proteína CAPRIN-1 humana y la citotoxicidad. Tras identificar el hibridoma que produce un anticuerpo monoclonal diana, se produce el ADN que codifica los dominios variables de las cadenas pesadas y ligeras del anticuerpo diana a partir del hibridoma como se ha descrito anteriormente y se secuencia el ADN. El ADN se usa para producir otro anticuerpo.
Además, el anticuerpo usado en la presente invención puede tener una sustitución, eliminación o adición de uno a varios (preferentemente uno o dos) aminoácidos de cada uno de los anticuerpos (i) a (iv), en particular, en la secuencia de la región marco y/o la secuencia del dominio constante, en tanto que la especificidad, es decir, el reconocimiento específico de la proteína CAPRIN-1, se mantenga. En el presente documento, el término "varios" se
45 refiere a de dos a cinco, preferentemente dos o tres.
Se cree que el efecto antitumoral del anticuerpo anti-CAPRIN-1 usado en la presente invención en las células de cáncer de hígado que expresan CAPRIN-1 está causado por el siguiente mecanismo.
El mecanismo implica citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo por células efectoras (ADCC) de células que expresan CAPRIN-1 y la citotoxicidad celular dependiente de complemento (CDC) de células que expresan CAPRIN
1.
Por consiguiente, puede evaluarse la actividad del anticuerpo anti-CAPRIN-1 usado en la presente invención
55 midiendo la actividad de ADCC o la actividad de CDC en las células cancerosas que expresan la proteína CAPRIN-1 in vitro, tal como se muestra de manera específica en los siguientes ejemplos.
El anticuerpo anti-CAPRIN-1 usado en la presente invención se une a la proteína CAPRIN-1 en células de cáncer de hígado y muestra acción antitumoral por medio de la actividad anteriormente mencionada y por lo tanto, se cree que el anticuerpo es útil para el tratamiento o la prevención del cáncer de hígado. Es decir, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, de la cual el principio activo es el anticuerpo anti-CAPRIN-1, para su uso en un método para tratar el cáncer de hígado. En caso de administrar el anticuerpo anti-CAPRIN-1 a un ser humano (terapia con anticuerpos), el anticuerpo es preferentemente un anticuerpo humano o un anticuerpo humanizado para reducir la inmunogenicidad.
65 Una mayor afinidad del anticuerpo anti-CAPRIN-1 por la proteína CAPRIN-1 en la superficie de las células de cáncer
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fluorescencia con un dispositivo FACS Calibur, distribuido por Becton, Dickinson and Company. Por separado, como control, se llevó a cabo el mismo procedimiento anterior usando el anticuerpo de control preparado en el ejemplo 2, en lugar del anticuerpo policlonal contra una proteína CAPRIN-1. Como resultado, la intensidad de fluorescencia en las células de cáncer de hígado a las que se había añadido el anticuerpo policlonal anti-CAPRIN-1 humana fue del
5 20 % o más alta que en el control en todos los casos. Esto demuestra que la proteína CAPRIN-1 se expresa en la superficie celular de cada una de las líneas celulares de cáncer de hígado humanas. La tasa de aumento en la intensidad de fluorescencia está representada por la tasa de aumento en la intensidad media de fluorescencia (valor de IMF) en cada célula y se calcula mediante la siguiente fórmula de cálculo:
Tasa de aumento en la intensidad media de fluorescencia (tasa de aumento en la intensidad de fluorescencia) (%) = ((valor de IMF de las células que reaccionan con el anticuerpo anti-CAPRIN-1 humana) -(valor de IMF del control))/(valor de IMF del control) x 100.
(2) Análisis de la expresión de la proteína CAPRIN-1 en tejido de cáncer de hígado humano
15 Se sometió a tinción inmunohistológica a diecisiete muestras de tejido de cáncer de hígado de una matriz de tejido de cáncer de hígado humano incluida en parafina (fabricada por BIOMAX, Inc.). La matriz de tejido de cáncer de hígado humano se trató a 60°C durante 3 horas y después se colocó en un matraz de tinción relleno de xileno. El xileno en el matraz se reemplazó por xileno reciente de una a tres veces cada 5 minutos. Posteriormente, se llevó a cabo el mismo procedimiento usando etanol y PBS-T en lugar de xileno. La matriz de tejido de cáncer de hígado humano se colocó en un matraz de tinción relleno con un tampón de ácido cítrico 10 mM (pH 6,0) que contenía Tween 20 al 0,05 % y se trató a 125°C durante 5 minutos, seguido de reposo a temperatura ambiente durante 40 minutos o más. Se retiró el exceso de agua alrededor de la sección con una toallita Kimwipe, se rodeó la sección con un bolígrafo Dako y se añadió a la misma gota a gota una cantidad adecuada de Peroxidase Block (fabricado por
25 DAKO). Después de dejar reposar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se colocó la sección en un matraz de tinción relleno de PBS-T y se reemplazó el PBS-T por PBST-T reciente de una a tres veces cada 5 minutos. Como solución de bloqueo, se añadió sobre la sección una solución de PBS-T que contenía FBS al 10 %, seguido de reposo en una cámara de humedad a temperatura ambiente durante 1 hora. Además, se añadió sobre la sección una solución en la que se había ajustado la concentración del anticuerpo policlonal contra la proteína CAPRIN-1 preparado en el ejemplo 2 a 10 µg/ml con una solución de PBS-T que contenía FBS al 5 % y se dejó reposar la sección en una cámara de humedad a 4°C durante una noche y después se lavó con PBS-T durante 10 minutos tres veces. Sobre la sección se dispuso gota a gota una cantidad adecuada de conjugado de polímero marcado con peroxidasa (fabricado por DAKO), seguido de reposo en una cámara de humedad a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de lavar en PBS-T durante 10 minutos tres veces, se añadió a la sección solución de revelado
35 de color DAB (fabricada por DAKO), seguido de reposo a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos. Se retiró la solución de revelado de color y se lavó la sección en PBS-T durante 10 minutos tres veces, después se enjuagó con agua destilada, se puso en soluciones de etanol al 70 %, 80 %, 90 %, 95 % y 100 %, en este orden, durante 1 minuto en cada solución de etanol y se dejó reposar en xileno durante una noche. Se extrajo el portaobjetos de vidrio y se sumergió en medio de montaje Glycergel (fabricado por DAKO) para su observación. Los resultados demostraron que la proteína CAPRIN-1 se expresaba a alto nivel en 14 muestras (82 %) del total de 17 muestras de tejido de cáncer de hígado.
[Ejemplo 4] Efecto antitumoral (actividad de ADCC) del anticuerpo policlonal contra la proteína CAPRIN-1 en células de cáncer de hígado
45 Se investigó si un anticuerpo contra una proteína CAPRIN-1 podía dañar o no a las células de cáncer de hígado que expresan una proteína CAPRIN-1. La evaluación se llevó a cabo usando el anticuerpo policlonal contra la proteína CAPRIN-1 humana preparada en el ejemplo 2. Se recogieron 1 x106 células de cada una de las líneas celulares de cáncer de hígado SK-Hep-1 y Hep3B, con expresión confirmada de la proteína CAPRIN-1, en un tubo para centrifugación de 50 ml y se añadieron a las mismas 100 µCi de 51Cr, seguido de incubación a 37°C durante 2 horas. Posteriormente, se lavaron las células tres veces con medio RPMI1640 que contenía suero fetal de ternero al 10 % y después se añadieron a una placa de 96 pocillos de fondo en V 1 x103 células por pocillo. A cada pocillo se le añadió 1 µg del anticuerpo policlonal contra la proteína CAPRIN-1 y se añadieron adicionalmente 2x105 linfocitos aislados de sangre periférica humana, seguido de cultivo a 37°C con CO2 al 5 % durante 4 horas. Después del cultivo, se
55 midió la cantidad de 51Cr secretada por las células tumorales dañadas al medio de cultivo para calcular la actividad de ADCC en las células de cáncer de hígado por el anticuerpo policlonal contra la proteína CAPRIN-1 humana. Los resultados demostraron que en el caso del anticuerpo policlonal contra la proteína CAPRIN-1 humana, la actividad de ADCC de cada una de SK-Hep-1 y Hep3B era del 15 % o más, mientras que la actividad de ADCC de cada una de SK-Hep-1 y Hep3B fue menor del 5 % en caso de usar el anticuerpo de control preparado a partir de la sangre periférica de un conejo no inmunizado con el antígeno y también fue menor del 5 % en caso de no usar anticuerpos. Por consiguiente, se reveló que la actividad de ADCC en usando un anticuerpo contra una proteína CAPRIN-1 puede dañar a las células de cáncer de hígado que expresan la proteína CAPRIN-1. El resultado es citotoxicidad, como se ha descrito anteriormente, cuando se mezclaron el anticuerpo contra la proteína CAPRIN-1 usada en la presente invención, linfocitos y 1 x103 células tumorales con 51Cr y se cultivaron durante 4 horas y se muestra como
65 citotoxicidad en las células tumorales calculada mediante la siguiente fórmula de cálculo * midiendo la cantidad de 51Cr liberada al medio tras el cultivo.
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Fórmula *: citotoxicidad (%) = (cantidad de 51Cr liberada por las células tumorales en presencia de anticuerpo contra la proteína CAPRIN-1 y linfocitos)/(cantidad de 51Cr liberada por las células tumorales en presencia de ácido clorhídrico 1 N) x 100.
5 [Ejemplo 5] Producción de anticuerpos monoclonales de ratón y pollo contra la proteína CAPRIN-1
Se mezcló la proteína recombinante CAPRIN-1 humana (100 µg) producida en el ejemplo 2 con la misma cantidad de adyuvante MPL/TDM (fabricado por Sigma-Aldrich Co., LLC.) y se usó la mezcla como solución de antígeno para un ratón. La solución de antígeno se administró por vía intraperitoneal a ratones Balb/c de 6 semanas de edad (criados por Japan SLC, Inc.) y se administró tres veces más o 24 veces a intervalos de una semana hasta completar la inmunización. Se extrajo el bazo en el tercer día tras la última inmunización y se trituró entre dos portaobjetos de vidrio estériles y se lavó con PBS (-) (fabricado por Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.), seguido de centrifugación a 1500 rpm durante 10 minutos para eliminar el sobrenadante. Este procedimiento se repitió tres veces para obtener células de bazo. Se mezclaron las células de bazo resultantes y las células de mieloma de ratón
15 SP2/0 (adquiridas de la ATCC) a una relación de 10:1 y se añadió a la mezcla resultante una solución de PEG preparada mezclando 200 µl de medio RPMI1640 que contenía FBS al 10 % y 800 µl de PEG 1500 (fabricado por Boehringer Ingelheim GmbH) y calentada a 37°C, seguido de reposo durante 5 minutos para la fusión celular. Se llevó a cabo una centrifugación a 1700 rpm durante 5 minutos y se retiró el sobrenadante. Las células se suspendieron en una mezcla de 150 ml de medio RPMI1640 (medio de selección HAT) que contenía FBS al 15 % y un 2 % de equivalentes de solución HAT fabricada por Gibco y se sembró la solución en 15 placas, que eran placas de 96 pocillos (fabricadas por Nunc), a razón de 100 µl por pocillo. El cultivo a 37°C en un 5 % de CO2 durante 7 días proporcionó hibridomas de las células de bazo y las células de mieloma.
Los hibridomas se seleccionaron usando, como índice, la afinidad de unión de los anticuerpos producidos por los
25 hibridomas a una proteína CAPRIN-1. Se añadió una solución de 1 µg/ml de proteína CAPRIN-1 preparada en el ejemplo 2 a una placa de 96 pocillos a razón de 100 µl por pocillo, seguido de reposo a 4°C durante 18 horas. Se lavó cada pocillo con PBS-T tres veces y se añadieron a cada pocillo 400 µl de una solución de seroalbúmina bovina (BSA) al 0,5 % (fabricada por Sigma-Aldrich Co., LLC.), seguido de reposo a temperatura ambiente durante 3 horas. Se retiró la solución y se lavó cada pocillo con 400 µl de PBS-T tres veces y se añadieron a cada pocillo 100 µl del sobrenadante de cultivo del hibridoma preparado anteriormente, seguido de reposo a temperatura ambiente durante 2 horas. Se lavó cada pocillo con PBS-T tres veces y se añadieron a cada pocillo 100 µl de un anticuerpo anti-IgG (H+L) de ratón marcado con HRP (fabricado por Invitrogen Corporation) diluido 5000 veces con PBS, seguido de reposo a temperatura ambiente durante 1 hora. Se lavó cada pocillo con PBS-T tres veces y se añadieron a cada pocillo 100 µl de solución de sustrato TMB (fabricada por Thermo Fisher Scientific K.K.), seguido de reposo durante
35 15 a 30 minutos para la reacción de color. Tras producirse el color, se añadieron 100 µl de ácido sulfúrico 1 N a cada pocillo para detener la reacción. Se midió la absorbancia a 450 nm y 595 nm con un espectrómetro de absorción. Como resultado, se seleccionaron varios hibridomas productores de anticuerpos que mostraron altos valores de absorbancia.
Los hibridomas seleccionados se sembraron en una placa de 96 pocillos a razón de 0,5 células por pocillo y se cultivaron. Tras una semana, se observaron en los pocillos hibridomas que formaron colonias individuales. Se cultivaron las células en los pocillos y se seleccionaron los hibridomas usando, como índice, la afinidad de unión de los anticuerpos producidos por los hibridomas clonados a una proteína CAPRIN-1. Se añadió una solución de 1 µg/ml de proteína CAPRIN-1 preparada en el ejemplo 2 a una placa de 96 pocillos a razón de 100 µl por pocillo, 45 seguido de reposo a 4°C durante 18 horas. Se lavó cada pocillo con PBS-T tres veces y se añadieron a cada pocillo 400 µl de una solución de BSA al 0,5 %, seguido de reposo a temperatura ambiente durante 3 horas. Se retiró la solución y se lavó cada pocillo con 400 µl de PBS-T tres veces y se añadieron a cada pocillo 100 µl del sobrenadante de cultivo del hibridoma preparado anteriormente, seguido de reposo a temperatura ambiente durante 2 horas. Se lavó cada pocillo con PBS-T tres veces y se añadieron a cada pocillo 100 µl de un anticuerpo anti-IgG (H+L) de ratón marcado con HRP (fabricado por Invitrogen Corporation) diluido 5000 veces con PBS, seguido de reposo a temperatura ambiente durante 1 hora. Se lavó cada pocillo con PBS-T tres veces y se añadieron a cada pocillo 100 µl de solución de sustrato TMB (fabricada por Thermo Fisher Scientific K.K.), seguido de reposo durante 15 a 30 minutos para la reacción de color. Tras producirse el color, se añadieron 100 µl de ácido sulfúrico 1 N a cada pocillo para detener la reacción. Se midió la absorbancia a 450 nm y 595 nm con un espectrómetro de absorción.
55 Como resultado, se obtuvieron 150 cepas de hibridoma productoras de anticuerpos monoclonales de ratón con reactividad con la proteína CAPRIN-1.
Posteriormente, de entre estos anticuerpos monoclonales de ratón, se seleccionaron los anticuerpos que reaccionaron con la superficie celular de células de cáncer que expresaban la proteína CAPRIN-1. Específicamente, se centrifugaron 1x106 células de la línea celular de cáncer de mama humano MDA-MB-231 V en un tubo para microcentrifugación de 1,5 ml. Se añadieron a las células 100 µl del sobrenadante de cultivo de los hibridomas anteriormente descritos, seguido de reposo sobre hielo durante 1 hora. Después de lavar con PBS, se añadió a las células un anticuerpo de cabra anti-IgG de ratón marcado con FITC (fabricado por Invitrogen Corporation) diluido 500 veces con PBS que contenía FBS al 0,1 %, seguido de reposo sobre hielo durante 1 hora. Después de lavar con 65 PBS, se midió la intensidad de fluorescencia con un dispositivo FACS Calibur, distribuido por Becton, Dickinson and Company. Por separado, como control, se llevó a cabo el mismo procedimiento de antes usando suero no tratado de
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