JP6107654B2 - 肝臓癌の治療及び/又は予防用医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明で用いられるCAPRIN−1タンパク質に対する抗体を取得するための感作抗原として使用されるタンパク質又はその断片は、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、マウス、ラット、ニワトリなど、その由来となる動物種に制限されない。しかし細胞融合に使用する親細胞との適合性を考慮して選択することが好ましく、一般的には、哺乳動物由来のタンパク質が好ましく、特にヒト由来のタンパク質が好ましい。例えば、CAPRIN−1タンパク質がヒトCAPRIN−1タンパク質の場合、ヒトCAPRIN−1タンパク質やその部分ペプチド(断片)、ヒトCAPRIN−1タンパク質を発現する細胞などを用いることができる。
抗体は通常少なくとも2本の重鎖及び2本の軽鎖を含むヘテロ多量体糖タンパク質である。IgMは別として、2本の同一の軽(L)鎖及び2本の同一の重(H)鎖で構成される約150kDaのヘテロ四量体糖タンパク質である。典型的には、それぞれの軽鎖は1つのジスルフィド共有結合により重鎖に連結されているが、種々の免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間のジスルフィド結合の数は変動する。それぞれの重鎖及び軽鎖はまた鎖内ジスルフィド結合も有する。それぞれの重鎖は一方の端に可変ドメイン(VH領域)を有し、それにいくつかの定常領域が続く。それぞれ軽鎖は可変ドメイン(VL領域)を有し、その反対の端に1つの定常領域を有する。軽鎖の定常領域は重鎖の最初の定常領域と整列しており、かつ軽鎖可変ドメインは重鎖の可変ドメインと整列している。抗体の可変ドメインは特定の領域が相補性決定領域(CDR)と呼ばれる特定の可変性を示して抗体に結合特異性を付与する。可変領域の相対的に保存されている部分はフレームワーク領域(FR)と呼ばれている。完全な重鎖及び軽鎖の可変ドメインはそれぞれ3つのCDRにより連結された4つのFRを含む。3つのCDRは重鎖ではそのN末から順にCDRH1、CDRH2、CDRH3、同様に軽鎖ではCDRL1、CDRL2、CDRL3と呼ばれている。抗体の抗原への結合特異性には、CDRH3が最も重要である。また、各鎖のCDRはFR領域によって近接した状態で一緒に保持され、他方の鎖からのCDRと共に抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。定常領域は抗体が抗原に結合することに直接寄与しないが、種々のエフェクター機能、例えば、抗体依存性細胞性細胞障害活性(ADCC)への関与、Fcγ受容体への結合を介した食作用、新生児Fc受容体(FcRn)を介した半減期/クリアランス速度、補体カスケードのC1q構成要素を介した補体依存性細胞障害(CDC)を示す。
本発明における抗CAPRIN−1抗体とは、CAPRIN−1タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有する抗体を意味する。
抗体がCAPRIN−1タンパク質に結合する能力は、実施例で述べられるようなたとえば ELISA、ウエスタンブロット法、免疫蛍光及びフローサイトメトリー分析などを用いた結合アッセイを利用して特定することができる。
CAPRIN−1タンパク質を認識する抗体は、当業者に周知の方法での免疫組織化学により、外科手術の間に患者から得た組織や、自然にまたはトランスフェクション後にCAPRIN−1タンパク質を発現する細胞系を接種した異種移植組織を担持する動物から得た組織から、パラホルムアルデヒドまたはアセトン固定した凍結切片またはパラホルムアルデヒドで固定したパラフィン包埋した組織切片を使用して、CAPRIN−1タンパク質との反応性に関して試験することができる。
本発明の肝臓癌の治療及び/又は予防のための医薬組成物の標的は、CAPRIN−1遺伝子を発現する肝臓癌(細胞)であれば特に限定されない。
(1)cDNAライブラリーの作製
健常な犬の精巣組織から酸グアニジウム−フェノール−クロロホルム法(Acid guanidium−Phenol−Chloroform法)により全RNAを抽出し、Oligotex−dT30 mRNA purification Kit(宝酒造社製)を用いてキット添付のプロトコールに従ってポリA RNAを精製した。
上記作製したイヌ精巣cDNAファージライブラリーを用いて、イムノスクリーニングを行った。具体的にはΦ90×15mmのNZYアガロースプレートに2210クローンとなるように宿主大腸菌(XL1−Blue MRF’)に感染させ、42℃、3〜4時間培養し、溶菌斑(プラーク)を作らせ、IPTG(イソプロピル−β−D−チオガラクトシド)を浸透させたニトロセルロースメンブレン(Hybond C Extra: GE Healthcare Bio−Scinece社製)でプレートを37℃で4時間覆うことによりタンパク質を誘導・発現させ、メンブレンにタンパク質を転写した。その後メンブレンを回収し0.5%脱脂粉乳を含むTBS(10mM Tris−HCl, 150mM NaCl pH7.5)に浸し4℃で一晩振盪することによって非特異反応を抑制した。このフィルターを500倍希釈した患犬血清と室温で2〜3時間反応させた。
上記方法により単離した5個の陽性クローンを塩基配列解析に供するため、ファージベクターからプラスミドベクターに転換する操作を行った。具体的には宿主大腸菌(XL1−Blue MRF’)を吸光度OD600が1.0となるよう調製した溶液200μlと、精製したファージ溶液250μlさらにExAssist helper phage(STRATAGENE社製)1μlを混合した後37℃で15分間反応後、LB培地を3ml添加し37℃で2.5〜3時間培養を行い、直ちに70℃の水浴にて20分間保温した後、4℃、1000×g、15分間遠心分離を行い上清をファージミド溶液として回収した。次いでファージミド宿主大腸菌(SOLR)を吸光度OD600が1.0となるよう調製した溶液200μlと、精製したファージ溶液10μlを混合した後37℃で15分間反応させ、50μlをアンピシリン(終濃度50μg/ml)含有LB寒天培地に播き37℃一晩培養した。トランスフォームしたSOLRのシングルコロニーを採取し、アンピシリン(終濃度50μg/ml)含有LB培地37℃にて培養後、QIAGEN plasmid Miniprep Kit(キアゲン社製)を使って目的のインサートを持つプラスミドDNAを精製した。
上記方法により得られた遺伝子に対しヒトの各種肝臓癌細胞株4種(Hep3B、HepG2、SK−Hep−1、SW480)における発現をRT−PCR法により調べた。逆転写反応は以下の通り行なった。すなわち、各組織50〜100mg及び各細胞株5〜10×106個の細胞からTRIZOL試薬(life technologies社製)を用いて添付のプロトコールに従い全RNAを抽出した。この全RNAを用いてSuperscript First−Strand Synthesis System for RT−PCR(life technologies社製)により添付のプロトコールに従いcDNAを合成した。PCR反応は、取得した遺伝子特異的なプライマー(配列番号33及び34に記載)を用いて以下の通り行った。すなわち、逆転写反応により調製したサンプル0.25μl、上記プライマーを各2μM、0.2mM各dNTP、0.65UのExTaqポリメラーゼ(宝酒造社製)となるように各試薬と添付バッファーを加え全量を25μlとし、Thermal Cycler(BIO RAD社製)を用いて、94℃−30秒、60℃−30秒、72℃−30秒のサイクルを30回繰り返して行った。なお、上記遺伝子特異的プライマーは、配列番号1の塩基配列(ヒトCAPRIN−1遺伝子)中の698番〜1124番塩基の領域を増幅するものであった。比較対照のため、GAPDH特異的なプライマー(配列番号35及び36に記載)も同時に用いた。その結果、全てのヒト肝臓癌細胞株で発現が確認された。
WO2010/016526の実施例3に従って作製したヒトCAPRIN−1組換えタンパク質1mgを等容量の不完全フロイントアジュバント(IFA)溶液と混合し、これを2週間毎に4回、ウサギの皮下に投与を行った。その後血液を採取し、ポリクローナル抗体を含む抗血清を得た。さらにこの抗血清をプロテインG担体(GEヘルスケアバイオサイエンス社製)を用いて精製し、CAPRIN−1タンパク質に対するポリクローナル抗体を得た。また、抗原を投与していないウサギの血清を上記と同様にしてプロテインG担体を用いて精製したものをコントロール抗体とした。
(1)ヒト肝臓癌細胞上でのCAPRIN−1タンパク質の発現解析
CAPRIN−1遺伝子の発現が確認されたヒト肝臓癌細胞株4種(Hep3B、HepG2、SK−Hep−1、SW480)について、その細胞表面上にCAPRIN−1タンパク質が発現しているかどうかを調べた。上記で遺伝子発現が認められた各ヒト肝臓癌細胞株それぞれ106細胞を1.5mlのミクロ遠心チューブにて遠心分離した。これに実施例2で調製したCAPRIN−1タンパク質に対するポリクローナル抗体2μg(5μl)を添加し、さらに95μlの0.1%牛胎児血清を含むPBSで懸濁後、氷上で1時間静置した。PBSで洗浄した後、5μlのFITC標識ヤギ抗ラビットIgG抗体(サンタクルズ社製)及び95μlの0.1%牛胎児血清(FBS)を含むPBSで懸濁し、氷上で1時間静置した。PBSで洗浄後、ベクトンディッキンソン株式会社のFACSキャリバーにて蛍光強度を測定した。一方、上記と同様の操作を、CAPRIN−1タンパク質に対するポリクローナル抗体の代わりに実施例2で調製したコントロール抗体を用いて行い、コントロールとした。その結果、抗ヒトCAPRIN−1ポリクローナル抗体を添加された肝臓癌細胞は、コントロールに比べて、いずれも蛍光強度が20%以上強かった。このことから、上記ヒト肝臓癌細胞株の細胞膜表面上にCAPRIN−1タンパク質が発現していることが確認された。なお、上記蛍光強度の増強率は、各細胞における平均蛍光強度(MFI値)の増加率にて表され、以下の計算式により算出した。
パラフィン包埋されたヒト肝臓癌組織アレイ(BIOMAX社製)の肝臓癌組織17検体を用いて、免疫組織化学染色を行った。ヒト肝臓癌組織アレイを60℃で3時間処理後、キシレンを満たした染色瓶に入れて5分ごとにキシレンを入れ替える操作を3回行った。次にキシレンの代わりにエタノール及びPBS−Tで同様の操作を行った。0.05%Tween20を含む10mMクエン酸緩衝液(pH6.0)を満たした染色瓶にヒト肝臓癌組織アレイを入れ、125℃で5分間処理後、室温で40分以上静置した。切片周囲の余分な水分をキムワイプでふき取り、DAKOPENで囲み、Peroxidase Block(DAKO社製)を適量滴下した。室温で5分間静置後、PBS−Tを満たした染色瓶に入れて5分ごとにPBS−Tを入れ替える操作を3回行った。ブロッキング液として、10%FBSを含むPBS−T溶液をのせ、モイストチャンバー内で室温で1時間静置した。実施例2で調製したCAPRIN−1タンパク質に対するポリクローナル抗体を5%FBSを含むPBS−T溶液で10μg/mlに調製した溶液をのせ、モイストチャンバー内で4℃で一晩静置し、PBS−Tで10分間3回洗浄を行った後、Peroxidase Labelled Polymer Conjugated(DAKO社製)適量滴下し、モイストチャンバー内で室温で30分間静置した。PBS−Tで10分間3回洗浄を行った後、DAB発色液(DAKO社製)をのせ、室温で10分程度静置した後、発色液を捨て、PBS−Tで10分間3回洗浄を行った後、蒸留水でリンスし、70%、80%、90%、95%、100%の各エタノール溶液に順番に1分間ずつ入れた後、キシレン中で一晩静置した。スライドガラスを取り出し、Glycergel Mounting Medium(DAKO社製)で封入後、観察を行った。その結果、CAPRIN−1タンパク質は全肝臓癌組織17検体の内、14検体(82%)で強い発現が認められた。
CAPRIN−1タンパク質に対する抗体が、CAPRIN−1タンパク質を発現する肝臓癌細胞を障害することができるかどうかを検討した。実施例2で得たヒトCAPRIN−1タンパク質に対するポリクローナル抗体を用いて評価を行った。CAPRIN−1タンパク質の発現が確認されているヒト肝臓癌細胞SK−Hep−1とHep3Bをそれぞれ106個50ml容の遠心チューブに集め、100μCiのクロミウム51を加え37℃で2時間インキュベートした。その後10%牛胎児血清を含むRPMI1640培地で3回洗浄し、96穴V底プレート1穴あたり103個ずつ添加した。これに、上記ヒトCAPRIN−1タンパク質に対するポリクローナル抗体をそれぞれ1μgずつ添加し、さらにヒト末梢血から分離したリンパ球をそれぞれ2×105個ずつ添加して、37℃、5%CO2の条件下で4時間培養した。培養後、障害を受けた腫瘍細胞から放出される培養上清中のクロミウム(Cr)51の量を測定し、ヒトCAPRIN−1タンパク質に対するポリクローナル抗体による各肝臓癌細胞に対するADCC活性を算出した。その結果、抗原が免疫されていないウサギの末梢血から調製したコントロール抗体を用いて同様の操作を行った場合、SK−Hep−1とHep3Bそれぞれに対して5%未満であり、抗体を添加しなかった場合においても5%未満であったのに対して、ヒトCAPRIN−1タンパク質に対するポリクローナル抗体を加えた場合には、SK−Hep−1とHep3Bいずれも15%以上のADCC活性が確認された。従って、CAPRIN−1タンパク質に対する抗体を用いたADCC活性により、CAPRIN−1タンパク質を発現する肝臓癌細胞を障害することができることが明らかになった。なお、細胞障害活性は、上記のように、本発明で用いられるCAPRIN−1タンパク質に対する抗体、リンパ球及びクロミウム51を取り込ませた103個の腫瘍細胞を混合して4時間培養し、培養後培地に放出されたクロミウム51の量を測定して、以下計算式*により算出した腫瘍細胞に対する細胞障害活性を示した結果である。
実施例2で作製したヒトCAPRIN−1組換えタンパク質100μgを等量のMPL+TDMアジュバント(シグマ社製)と混合し、これをマウス1匹当たりの抗原溶液とした。抗原溶液を6週齢のBalb/cマウス(日本SLC社製)の腹腔内に投与後、1週間毎にさらに3回及び24回投与を行い免疫を完了した。最後の免疫から3日後に摘出したそれぞれの脾臓を滅菌した2枚のスライドガラスに挟んで擦り潰し、PBS(−)(日水社製)を用いて洗浄し1500rpmで10分間遠心して上清を除去する操作を3回繰り返して脾臓細胞を得た。得られた脾臓細胞とマウスミエローマ細胞SP2/0(ATCCから購入)とを10:1の比率にて混和し、そこに37℃に加温した10%FBSを含むRPMI1640培地200μlとPEG1500(ベーリンガー社製)800μlを混和して調製したPEG溶液を加えて5分間静置して細胞融合を行った。1700rpmで5分間遠心し、上清を除去後、Gibco社製のHAT溶液を2%当量加えた15%FBSを含むRPMI1640培地(HAT選択培地)150mlで細胞を懸濁し、96穴プレート(ヌンク社製)の1ウェル当たり100μlずつ、プレート15枚に播種した。7日間、37℃、5%CO2の条件で培養することで、脾臓細胞とミエローマ細胞が融合したハイブリドーマを得た。
(1)抗CAPRIN−1モノクローナル抗体の可変領域遺伝子のクローニング
実施例5で選抜した22個のマウスモノクローナル抗体ならびに3個のニワトリモノクローナル抗体をそれぞれ産生する各ハイブリドーマ株から、mRNAを抽出し、マウスモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマにはマウスFR1由来配列及びマウスFR4由来の配列に特異的なプライマーを使用し、ニワトリモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマにはニワトリFR1由来配列及びニワトリFR4由来の配列に特異的なプライマーを使用したRT−PCR法により、全ての抗CAPRIN−1モノクローナル抗体の重鎖可変(VH)領域及び軽鎖可変(VL)領域の遺伝子を取得した。配列決定のために、それら遺伝子をpCR2.1ベクター(インビトロジェン社製)にクローニングした。
106個のマウスモノクローナル抗体を産生する各ハイブリドーマ株から、mRNA micro purification kit(GEヘルスケア社製)を用いてmRNAを調製し、SuperScriptII 1st strand synthesis kit(インビトロジェン社製)を用いて、得られたmRNAを逆転写してcDNAを合成した。これら操作は各キットの添付プロトコールに従って行った。得られたcDNAを用いて、PCR法により抗体遺伝子の増幅を行った。VH領域の遺伝子取得のために、マウス重鎖FR1配列に特異的なプライマー(配列番号257)及びマウス重鎖FR4配列に特異的なプライマー(配列番号258)を使用した。またVL領域の遺伝子取得のために、マウス軽鎖FR1配列に特異的なプライマー(配列番号259)及びマウス軽鎖FR4に特異的なプライマー(配列番号260)を使用した。これらプライマーはJones, S.T. and Bending, M.M. Bio/Technology 9, 88−89 (1991)を参考に設計した。PCRは、Ex−taq(タカラバイオ社製)を用いた。10×EX Taq Buffer 5μl、dNTP Mixture(2.5mM)4μl、プライマー(1.0μM)各2μl、Ex Taq(5U/μl)0.25μlにcDNAサンプルを加え、滅菌水により総量50μlとした。94℃で2分処理後、変性94℃1分、アニーリング58℃30秒、伸長反応72℃1分の組み合わせで30サイクルの条件で行った。
上記で得られた各PCR産物を用いてアガロースゲルにて電気泳動を行い、VH領域及びVL領域それぞれのDNAバンドを切り出した。DNA断片はQIAquick Gel purification kit(キアゲン社製)を用いてその添付プロトコールに従って行った。精製した各DNAはTAクローニングキット(インビトロジェン社製)を用いてpCR2.1ベクターにクローニングした。連結したベクターをDH5aコンピテントセル(TOYOBO社製)に定法に従い形質転換を行った。各形質転換体それぞれ10クローンを培地(100μg/mlアンピシリン)で37℃一晩培養後、各プラスミドDNAをQiaspin Miniprep kit(キアゲン社製)を用いて精製した。
上記で得られた各プラスミド中のVH領域及びVL領域の遺伝子配列解析は、M13フォワードプライマー(配列番号261)及びM13リバースプライマー(配列番号262)を用いて、蛍光シーケンサー(ABI社製DNAシーケンサー3130XL)により、ABI社製のビッグダイターミネーターVer3.1サイクルシーケンシングキットを用いて、その添付プロトコールに従い行った。その結果、各々の遺伝子配列及びアミノ酸配列が決定された。
上記(1)で得られた、配列番号40で示されるニワトリモノクローナル抗体#1の重鎖可変領域の遺伝子増幅断片の両端を制限酵素処理した後精製し、配列番号263を含むニワトリ抗体由来のリーダー配列と配列番号264を含むヒトIgG1のH鎖定常領域を既に挿入済みのpcDNA4/myc−His(life technologies社製)ベクターへ常法に従って挿入した。また、配列番号44で示されるにニワトリモノクローナル抗体#1の軽鎖可変領域の遺伝子増幅断片の両端を制限酵素処理した後精製し、配列番号263を含むニワトリ抗体由来のリーダー配列と配列番号265を含むヒトIgG1のL鎖定常領域を既に挿入済みのpcDNA3.1/myc−His(life technologies社製)ベクターへ常法に従って挿入した。
次にCAPRIN−1遺伝子の発現が確認された肝臓癌細胞株4種(Hep3GB、HepG2、SK−Hep−1、SW480)について、その細胞表面上にCAPRIN−1タンパク質が発現しているかどうかを調べた。各細胞株それぞれ106細胞を1.5ml容のミクロ遠心チューブにて遠心分離した。これに実施例4で作製した癌細胞表面に反応する、#1から#22のCAPRIN−1タンパク質に対するマウスモノクローナル抗体ならびに上記(2)で作製したCAPRIN−1タンパク質に対するマウス−ニワトリキメラ抗体#1、マウス−ニワトリキメラ抗体#2、マウス−ニワトリキメラ抗体#3を含む培養上清(100μl)を添加し、氷上で1時間静置した。PBSで洗浄した後、0.1% FBSを含むPBSで500倍希釈したFITC標識ヤギ抗マウスIgG抗体(インビトロジェン社製)で懸濁し、氷上で1時間静置した。PBSで洗浄後、ベクトンディッキンソン株式会社のFACSキャリバーにて蛍光強度を測定した。一方、上記と同様の操作を、#1から#22のCAPRIN−1タンパク質に対するマウスモノクローナル抗体ならびにマウス−ニワトリキメラ抗体#1、マウス−ニワトリキメラ抗体#2、マウス−ニワトリキメラ抗体#3を含む培養上清の代わりにアイソタイプコントロール抗体を用いて行い、コントロールとした。その結果、#1〜#22のモノクローナル抗体、マウス−ニワトリキメラ抗体#1、マウス−ニワトリキメラ抗体#2、マウス−ニワトリキメラ抗体#3を添加された細胞は、コントロールに比べて、いずれも蛍光強度が20%以上強かった。具体的例を挙げると、マウス−ニワトリキメラ抗体#1を用いた場合、SK−Hep−1とHep3Bともに200%以上の蛍光強度の増強を示した。このことから、上記ヒト肝臓癌細胞株の細胞膜表面上にCAPRIN−1タンパク質が発現していることが確認された。なお、上記蛍光強度の増強率は、各細胞における平均蛍光強度(MFI値)の増加率にて表され、以下の計算式により算出した。
上記で得た抗体のうち、ヒト−ニワトリキメラ抗体#1を用いてヒト肝臓癌細胞に対する細胞障害活性(ADCC活性)を評価した。上記(2)で得たヒト−ニワトリキメラ抗体#1を含む培養上清をHitrap ProteinA SepharoseFF(GEヘルスケア社製)を用いて精製し、PBS(−)に置換して0.22μmのフィルター(ミリポア社製)で濾過したものを活性測定用の抗体として用いた。106個のヒト肝臓癌細胞株SK−Hep−1とHep3Bを50ml容の遠心チューブに集め、100μCiのクロミウム51を加え37℃で2時間インキュベートした。その後10%FBSを含むRPMI1640培地で3回洗浄し、96穴V底プレート1穴あたり2×103個ずつ添加して標的細胞とした。これに、上記精製抗体を1穴あたり1.2μg添加した。さらに、ヒト末梢血リンパ球細胞から以下の手法を用いてヒトNK細胞を含む細胞集団を分離した。すなわち、ヒト末梢血単核球細胞をFITC蛍光色素で標識された抗体(抗ヒトCD3抗体、抗ヒトCD20抗体、抗ヒトCD19抗体、抗ヒトCD11c抗体、抗HLA−DR抗体(ベクトンアンドディッキンソン社))で反応させ、セルソーター(FACS Vantage SE(ベクトンアンドディッキンソン社))を用いて、上記抗体で染まらないNK細胞を含んだ細胞集団を分離したもの、又はヒトNK細胞分離キット(NKセルアイソレーションキット(ミルテニー社製))を用いて分離したものを得た。得られたNK細胞を含む細胞を1ウェル当たり2×105個添加して、37℃、5%、CO2の条件下で4時間培養した。培養後、障害を受けた腫瘍細胞から放出される培養上清中のクロミウム51の量を測定し、抗CAPRIN−1抗体による肝臓癌細胞に対するADCC活性を算出した。その結果、SK−Hep−1とHep3Bに対して、CAPRIN−1タンパク質自体には反応するが、癌細胞の細胞表面に反応しないモノクローナル抗体ならびに抗体を添加しなかった場合の細胞障害活性はいずれも5%未満であったのに対して、ヒト−ニワトリキメラ抗体#1は、それぞれ22%、18%の細胞障害活性が得られた。なお、#1〜#22のCAPRIN−1タンパク質に対するマウスモノクローナル抗体、ヒト−ニワトリキメラ抗体#2ならびにヒト−ニワトリキメラ抗体#3についても上記と同様にしてSK−Hep−1に対する細胞障害活性を調べたところ、CAPRIN−1タンパク質自体には反応するが、癌細胞の細胞表面に反応しないモノクローナル抗体ならびに抗体を添加しなかった場合の細胞障害活性はいずれの肝臓癌細胞ともに5%未満であったのに対して、12%以上の細胞障害活性が見られた。以上の結果より、取得した抗CAPRIN−1モノクローナル抗体は、ADCC活性によってCAPRIN−1タンパク質を発現する癌細胞を障害することが示された。なお、細胞障害活性は、上記のように、本発明で用いられるCAPRIN−1タンパク質に対する抗体、ヒトNK細胞を含む細胞集団及びクロミウム51を取り込ませた2×103個の腫瘍細胞を混合して4時間培養し、培養後培地に放出されたクロミウム51の量を測定して、以下計算式*により算出した腫瘍細胞に対する細胞障害活性を示した結果である。
上記で取得した、癌細胞の細胞表面に反応する#12〜#22のCAPRIN−1タンパク質に対するモノクローナル抗体を用いて、それらが認識するCAPRIN−1タンパク質中の部分配列の同定を行った。
(1)マウス抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#30、#34〜36の作製
WO2010/016526の実施例3で調製した配列番号2のアミノ酸配列を有するヒトCAPRIN−1タンパク質100μgを等量のMPL+TDMアジュバント(シグマ社製)と混合し、これをマウス1匹当たりの抗原溶液とした。抗原溶液を6週齢のBalb/cマウス(日本SLC社製)の腹腔内に投与後、1週間毎に7回投与を行い、免疫を完了した。最後の免疫から3日後に摘出したそれぞれの脾臓を滅菌した2枚のスライドガラスに挟んで擦り潰し、PBS(−)(日水社製)を用いて洗浄し1500rpmで10分間遠心して上清を除去する操作を3回繰り返して脾臓細胞を得た。得られた脾臓細胞とマウスミエローマ細胞SP2/0(ATCCから購入)とを10:1の比率にて混和し、そこに37℃に加温した10%FBSを含むRPMI1640培地200μlとPEG1500(ベーリンガー社製)800μlを混和して調製したPEG溶液を加えて5分間静置して細胞融合を行った。1700rpmで5分間遠心し、上清を除去後、Gibco社製のHAT溶液を2%当量加えた15% FBSを含むRPMI1640培地(HAT選択培地)150mlで細胞を懸濁し、96穴プレート(ヌンク社製)の1ウェル当たり100μlずつ、プレート15枚に播種した。7日間、37℃、5%CO2の条件で培養することで、脾臓細胞とミエローマ細胞が融合したハイブリドーマを得た。
取得したモノクローナル抗体4個それぞれが認識するCAPRIN−1エピトープ領域の同定を行った。ヒトCAPRIN−1タンパク質のアミノ酸配列中、12〜16アミノ酸から成る、93個の候補ペプチドを合成し、それぞれ1mg/mlの濃度になるようにDMSOで溶解した。
取得したモノクローナル抗体について、WO2010/016526の実施例5に記載の方法に従って可変領域をコードする遺伝子配列及びそのアミノ酸配列を解析した。
ヒトの肝臓癌細胞株4種(Hep3GB、HepG2、SK−Hep−1、SW480)について、その細胞表面上にCAPRIN−1タンパク質が発現しているかどうかを調べた。上記肝臓癌細胞株それぞれ5×105細胞を1.5mlのミクロ遠心チューブにて遠心分離した。これに各マウス抗CAPRIN−1抗体を最終濃度が20μg/mlとなるように反応させて、氷上で1時間静置した。PBSで洗浄した後、100倍希釈したAlexa488標識Goat anti−mouse IgG抗体(インビトロジェン社製)を反応させ、氷上で30時間静置した。PBSで洗浄後、ベクトンディッキンソン株式会社のFACSキャリバーにて蛍光強度を測定した。陰性コントロールとして、二次抗体のみを反応させたものを陰性コントロールとした。その結果、抗CAPRIN−1抗体を添加された細胞は、コントロールに比べて、いずれの肝臓癌細胞も蛍光強度が35%以上強かった。このことから、上記肝臓癌細胞株の細胞膜表面上にCAPRIN−1タンパク質が発現していることが確認された。
(1)マウス抗CAPRIN−1抗体#31の作製
WO2010/016526の実施例3で調製した配列番号2のアミノ酸配列を有するヒトCAPRIN−1タンパク質100μgを等量のMPL+TDMアジュバント(シグマ社製)と混合し、これをマウス1匹当たりの抗原溶液とした。抗原溶液を6週齢のBalb/cマウス(日本SLC社製)の腹腔内に投与後、1週間毎に7回投与を行い、免疫を完了した。最後の免疫から3日後に摘出したそれぞれの脾臓を滅菌した2枚のスライドガラスに挟んで擦り潰し、PBS(−)(日水社製)を用いて洗浄し1500rpmで10分間遠心して上清を除去する操作を3回繰り返して脾臓細胞を得た。得られた脾臓細胞とマウスミエローマ細胞SP2/0(ATCCから購入)とを10:1の比率にて混和し、そこに37℃に加温した10%FBSを含むRPMI1640培地200μlとPEG1500(ベーリンガー社製)800μlを混和して調製したPEG溶液を加えて5分間静置して細胞融合を行った。1700rpmで5分間遠心し、上清を除去後、Gibco社製のHAT溶液を2%当量加えた15%FBSを含むRPMI1640培地(HAT選択培地)150mlで細胞を懸濁し、96穴プレート(ヌンク社製)の1ウェル当たり100μlずつ、プレート15枚に播種した。7日間、37℃、5%CO2の条件で培養することで、脾臓細胞とミエローマ細胞が融合したハイブリドーマを得た。
上記(1)で取得した癌細胞の細胞表面に反応するCAPRIN−1に対するモノクローナル抗体(マウス抗CAPRIN−1抗体#31)を用いて、認識するCAPRIN−1エピトープ領域の同定を行った。ヒトCAPRIN−1タンパク質のアミノ酸配列中、12〜16アミノ酸から成る、93個の候補ペプチドを合成し、それぞれ1mg/mlの濃度になるようにDMSOで溶解した。
上記(1)と同様の方法で、(2)で同定した配列番号430のアミノ酸配列を有するポリペプチドとキャリアタンパク質のKLH(Keyhole limpet haemocyanin)との融合タンパク質を免疫原として、等量のアジュバント剤TiterMax Gold(登録商標)(CytRx社)と混合して7日間隔でマウスの腹腔に1回あたり100μg投与した。合計4回の投与を行った後、最終免疫から3日後のマウスから脾臓細胞を得て、上記(1)と同様の方法にてマウスミエローマ細胞と融合してハイブリドーマを作製した。その後、作製したハイブリドーマの培養上清中に含まれる各抗体とWO2010/016526の実施例3で調製したCAPRIN−1タンパク質溶液1μg/ml並びに免疫原として用いた配列番号5のアミノ酸配列とキャリアタンパク質のBSAとの融合タンパク質との反応性を指標に抗体を選抜した。WO2010/016526の実施例3で調製したCAPRIN−1タンパク質溶液1μg/mlと配列番号5のアミノ酸配列とキャリアタンパク質のBSAとの融合タンパク質30μg/mlをそれぞれ96穴プレート1ウェル当たりに100μl添加して4℃にて18時間静置した。各ウェルをPBS−Tで洗浄後、ブロックエース(DSファーマバイオメディカル社)溶液を1ウェル当たり400μl添加して室温にて3時間静置した。溶液を除いて、PBS−Tでウェルを洗浄後、上記で得られたハイブリドーマの各培養上清を1ウェル当たり100μl添加し、室温で2時間静置した。PBS−Tで各ウェルを洗浄した後、PBSで5000倍に希釈したHRP標識抗マウスIgG(H+L)抗体(life technologies社製)を1ウェル当たり100μl添加して室温にて1時間静置した。PBS−Tでウェルを洗浄した後、TMB基質溶液(Thermo社製)を1ウェル当たり100μl添加して5〜30分間静置して発色反応を行った。発色後、1規定硫酸を1ウェル当たり100μl添加して反応を停止させ、吸光度計を用いて450nmと595nmの吸光度値を測定した。その結果、吸光度値が高かった抗体を産生するハイブリドーマを選抜した。
(1)と(3)で得られたマウス抗CAPRIN−1抗体#31〜33について、WO2010/016526の実施例5に記載の方法に従って可変領域をコードする遺伝子の増幅断片を取得し、遺伝子配列並びにそのアミノ酸配列を解析した。その結果得られたマウス抗CAPRIN−1抗体#31の重鎖可変領域をコードする遺伝子配列を配列番号381に、及びアミノ酸配列を配列番号376に、軽鎖可変領域をコードする遺伝子配列を配列番号382、及びアミノ酸配列を配列番号380に示す。また、得られたマウス抗CAPRIN−1抗体#32の重鎖可変領域をコードする遺伝子配列を配列番号391に、及びアミノ酸配列を配列番号386に、軽鎖可変領域をコードする遺伝子配列を配列番号392に及びアミノ酸配列を配列番号390に示す。さらにまた、得られたマウス抗CAPRIN−1抗体#33の重鎖可変領域をコードする遺伝子配列を配列番号397に、及びアミノ酸配列を配列番号396、軽鎖可変領域をコードする遺伝子配列を配列番号392に、及びアミノ酸配列を配列番号390に示す。
ヒトの肝臓癌細胞株4種(Hep3GB、HepG2、SK−Hep−1、SW480)について、その細胞表面上にCAPRIN−1タンパク質が発現しているかどうかをマウス抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#30〜36を用いて調べた。上記肝臓癌細胞株それぞれ5×105細胞を1.5mlのミクロ遠心チューブにて遠心分離した。これにマウス抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#30〜36を最終濃度が20μg/mlとなるようにそれぞれ反応させて、氷上で1時間静置した。PBSで洗浄した後、100倍希釈したAlexa488標識Goat anti−mouse IgG抗体(インビトロジェン社製)を反応させ、氷上で30時間静置した。PBSで洗浄後、ベクトンディッキンソン株式会社のFACSキャリバーにて蛍光強度を測定した。陰性コントロールとして、二次抗体のみを反応させたものを陰性コントロールとした。その結果、マウス抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#30〜36を添加された肝臓癌細胞は、コントロールに比べて、いずれの肝臓癌細胞も蛍光強度が35%以上強かった。このことから、上記肝臓癌癌細胞株の細胞膜表面上にCAPRIN−1タンパク質が発現していることが確認された。
マウス抗CAPRIN−1抗体#30〜36のそれぞれの重鎖可変領域を含んだ遺伝子増幅断片の両端を制限酵素処理した後精製し、マウス抗体由来のリーダー配列と配列番号264のアミノ酸配列を含むヒトIgG1のH鎖定常領域を既に挿入済みのpcDNA4/myc−His(life technologies社製)ベクターへ常法に従って挿入した。また、マウス抗CAPRIN−1抗体#30〜36のそれぞれの軽鎖可変領域を含んだ遺伝子増幅断片の両端を制限酵素処理した後精製し、マウス抗体由来のリーダー配列と配列番号265のアミノ酸配列を含むヒトIgG1のL鎖定常領域を既に挿入済みのpcDNA3.1/myc−His(life technologies社製)ベクターへ常法に従って挿入した。
配列番号429〜432に示すCAPRIN−1由来ペプチドに対する抗体のCAPRIN−1を発現する癌細胞に対する細胞障害性の強さを評価するためにヒト−マウスキメラ抗CAPRIN−1抗体#30〜36を用いてADCC活性を測定した。肝臓癌細胞株4種(Hep3GB、HepG2、SK−Hep−1、SW480)をそれぞれ106個50ml容の遠心チューブに集め、100μCiのクロミウム51を加え37℃で2時間インキュベートした。その後10%牛胎児血清を含むRPMI1640培地で3回洗浄した。96穴V底プレート各ウェルにヒト−マウスキメラ抗CAPRIN−1抗体#30〜36をそれぞれのウェルに添加して最終濃度が5μg/mlとなるように添加し、さらにエフェクター細胞にヒト末梢血リンパ球細胞から定法を用いて分離したヒトNK細胞を1ウェル当たり2×105個添加した。そこにクロミウム51を取り込ませた前記肝臓癌細胞をそれぞれ、1ウェルあたり2×103個となるように混合して4時間培養して培養後培地に放出されたクロミウム51の量を測定して、以下計算式*により癌細胞株に対する細胞障害活性を算出した。
(1)ウサギ抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#1の作製
抗原タンパク質(ヒトCAPRIN−1)300μgを等量のフロイントの完全アジュバントと混合し、これをウサギ1羽当たりの抗原溶液とした。2回目以降の免疫にはフロインとの不完全アジュバントと混合したものを使用した。抗原溶液を7週齢のウサギの腹腔内に投与後、4週間毎に7回投与を行って免疫を完了した。最後の免疫から4日後に摘出したそれぞれの脾臓を滅菌した2枚のスライドガラスに挟んで擦り潰し、PBS(−)(日水社製)を用いて洗浄し1500rpmで10分間遠心して上清を除去する操作を3回繰り返して脾臓細胞を得た。得られた脾臓細胞とウサギのミエローマ細胞とを5:1の比率にて混和し、そこに37℃に加温した10% FBSを含むIMDM培地200μlとPEG1500(ベーリンガー社製)800μlを混和して調製したPEG溶液を加えて、5分間静置して細胞融合を行った。1700rpmで5分間遠心し、上清を除去後、Gibco社製のHAT溶液を2%当量加えた10% FBSを含むIMDM培地(HAT選択培地)300mlで細胞を懸濁し、96穴プレート(ヌンク社製)の1ウェル当たり100μlずつ、プレート30枚に播種した。7日間、37℃、5% CO2の条件で培養することで、脾臓細胞とウサギミエローマ細胞が融合したハイブリドーマを得た。
上記で取得したウサギ抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#1の重鎖可変領域を発現させるための配列番号358に示す遺伝子と、軽鎖可変領域を発現させるための配列番号360に示す遺伝子をそれぞれヒトIgG1の重鎖定常領域が挿入された哺乳類細胞発現用ベクター及びヒトIgG1の軽鎖定常領域が挿入された哺乳類細胞発現用ベクターに挿入した。作製した2つの組み換え発現ベクターを定法に従って哺乳類細胞に導入してヒト化されたヒト−ウサギキメラ抗CAPRIN−1抗体#1を含む培養上清を得た。
(2)で得たヒト−ウサギキメラ抗CAPRIN−1抗体#1の培養上清を定法に従ってHitrap ProteinA SepharoseFF(GEヘルスケア社製)を用いて精製し、PBS(−)に置換して0.22μmのフィルター(ミリポア社製)で濾過したものを用いて、抗原特異性と癌細胞への反応性及び抗腫瘍効果を調べた。
次に、ウサギ抗CAPRIN−1抗体#1のヒト化抗体を作製した。ウサギ抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#1の重鎖可変領域のアミノ配列情報を基に、重鎖可変領域中のCDR1〜3が配列番号351、配列番号352及び配列番号357のアミノ酸からなり、フレームワーク領域がヒト抗体の配列を含む重鎖可変領域(配列番号363)を発現できるように、配列番号362の塩基配列を設計し、これをヒトIgG1の重鎖定常領域が挿入された哺乳類細胞発現用ベクターに挿入した。同様にして、軽鎖可変領域中のCDR1〜3が配列番号354、配列番号355及び配列番号356のアミノ酸からなり、フレームワーク領域がヒト抗体の配列を含む軽鎖可変領域(配列番号365)を発現できるように、配列番号364の塩基配列を設計し、これをヒトIgG1の軽鎖定常領域が挿入された哺乳類細胞発現用ベクターに挿入した。上記2つの組換え発現ベクターを定法に従って哺乳類細胞に導入して、ヒト化抗CAPRIN−1抗体#1を含む培養上清を得た。
上記で得た3種のヒト化抗CAPRIN−1抗体#1〜#3のCAPRIN−1に対する反応性を評価した結果、CAPRIN−1タンパク質、配列番号430に示すエピトープペプチド及び肝臓癌細胞株に対する反応性はヒト−ウサギキメラ抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#1と同レベルであった。さらに、これら3種のヒト化抗CAPRIN−1抗体の肝臓癌細胞株に対する抗腫瘍活性を評価したところ、いずれの抗体もヒト−ウサギキメラ抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#1と同レベルの抗腫瘍活性を示した。
次に、WO/2013/018894で得られた配列番号276、277及び278で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む配列番号279で表される重鎖可変領域と配列番号280、281及び282で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む配列番号283で表される軽鎖可変領域からなる抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#23、配列番号276、277及び278で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む配列番号279で表される重鎖可変領域と配列番号286、287及び288で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む配列番号289で表される軽鎖可変領域からなる抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#24、配列番号291、292及び293で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む配列番号294で表される重鎖可変領域と配列番号295、296及び297で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む配列番号298で表される軽鎖可変領域からなる抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#25、WO2013/018892で得られた配列番号301、302及び303で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む配列番号304で表される重鎖可変領域と配列番号305、306及び307で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む配列番号308で表される軽鎖可変領域からなる抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#26、WO/2013/018891で得られた配列番号311、312及び313で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む配列番号314で表される重鎖可変領域と配列番号315、316及び317で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む配列番号318で表される軽鎖可変領域からなる抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#27、WO/2013/018889で得られた配列番号321、322及び323で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む配列番号324で表される重鎖可変領域と配列番号325、326及び327で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む配列番号328で表される軽鎖可変領域からなる抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#28及びWO/2013/018883で得られた配列番号331、332及び333で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む配列番号334で表される重鎖可変領域と配列番号335、336及び337で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む配列番号338で表される軽鎖可変領域からなる抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#29を用いて、実施例10と同様にヒトの肝臓癌細胞株4種(Hep3GB、HepG2、SK−Hep−1、SW480)について、その細胞表面上にCAPRIN−1タンパク質が発現しているかどうかを調べたところ、実施例10のマウス抗CAPRIN−1モノクローナル抗体#30〜36と同等の肝臓癌細胞株への反応性が得られた。
実施例11と同様の方法にて実施例15に記載のマウス抗CAPRIN−1抗体#23〜29のそれぞれの可変領域を有するヒト−マウスキメラ抗CAPRIN−1抗体#23〜29をそれぞれ安定的に産生する細胞株を作製して、ヒト−マウスキメラ抗CAPRIN−1抗体#23〜29をそれぞれ含む培養上清を得た。この上清を定法で精製したものを用いて、肝臓癌細胞に対する抗腫瘍活性を調べた。CAPRIN−1を発現する癌細胞に対する細胞障害性の強さを評価するためにヒト−マウスキメラ抗CAPRIN−1抗体#23〜29を用いてADCC活性を測定した。実施例12と同様の方法で、肝臓癌細胞株4種(Hep3GB、HepG2、SK−Hep−1、SW480)に対するADCC活性を評価した結果、いずれのヒト−マウスキメラ抗CAPRIN−1抗体もいずれの肝臓癌細胞でも20%以上の活性を示したのに対して、陰性コントロールとして用いたヒトIgG1抗体ではいずれの肝臓癌細胞に対しても9%未満の活性であった。
Claims (8)
- 配列番号2〜30のうち偶数の配列番号で表されるいずれかのアミノ酸配列を有するCAPRIN−1タンパク質、又は該タンパク質のアミノ酸配列における連続する7個以上のアミノ酸残基を含むその断片、と免疫学的反応性を有する、かつ肝臓癌細胞表面のCAPRIN−1タンパク質部分と特異的に結合する、抗体又はそのフラグメントを有効成分として含むことを特徴とする、肝臓癌の治療及び/又は予防のための医薬組成物。
- 前記CAPRIN−1タンパク質の断片が、配列番号2〜30のうち配列番号6及び配列番号18を除く偶数の配列番号で表されるいずれかのアミノ酸配列中のアミノ酸残基番号233−343、アミノ酸残基番号512−C末端、又はアミノ酸残基番号50−98の領域内の連続する7個以上のアミノ酸残基を含むことを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記CAPRIN−1タンパク質の断片が、配列番号267、配列番号429、配列番号428、配列番号273、配列番号266、配列番号270、配列番号272、配列番号269、配列番号430、配列番号431、又は配列番号432で表されるアミノ酸配列における連続する7個以上のアミノ酸残基を含むことを特徴とする、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、単鎖抗体又は多重特異性抗体である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、以下の(a)〜(ao)のいずれかである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(a)配列番号37、38及び39で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号41、42及び43で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(b)配列番号47、48及び49で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号51、52及び53で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(c)配列番号57、58及び59で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号61、62及び63で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(d)配列番号67、68及び69で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号71、72及び73で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(e)配列番号77、78及び79で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号81、82及び83で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(f)配列番号87、88及び89で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号91、92及び93で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(g)配列番号97、98及び99で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号101、102及び103で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(h)配列番号107、108及び109で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号111、112及び113で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(i)配列番号117、118及び119で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号121、122及び123で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(j)配列番号127、128及び129で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号121、122及び123で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(k)配列番号132、133及び134で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号136、137及び138で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(l)配列番号142、143及び144で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号146、147及び148で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(m)配列番号142、143及び144で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号152、153及び154で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(n)配列番号157、158及び159で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号161、162及び163で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(o)配列番号167、168及び169で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号171、172及び173で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(p)配列番号167、168及び169で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号177、178及び179で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(q)配列番号167、168及び169で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号182、183及び184で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(r)配列番号167、168及び169で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号187、188及び189で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(s)配列番号167、168及び169で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号192、193及び194で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(t)配列番号197、198及び199で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号201、202及び203で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(u)配列番号207、208及び209で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号211、212及び213で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(v)配列番号217、218及び219で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号221、222及び223で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(w)配列番号227、228及び229で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号231、232及び233で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(x)配列番号237、238及び239で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号241、242及び243で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(y)配列番号247、248及び249で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号251、252及び253で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(z)配列番号276、277及び278で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号280、281及び282で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(aa)配列番号276、277及び278で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号286、287及び288で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(ab)配列番号291、292及び293で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号295、296及び297で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(ac)配列番号301、302及び303で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号305、306及び307で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(ad)配列番号311、312及び313で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号315、316及び317で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(ae)配列番号321、322及び323で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号325、326及び327で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(af)配列番号331、332及び333で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号335、336及び337で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(ag)配列番号341、342及び343で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号345、346及び347で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(ah)配列番号351、352及び353で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号354、355及び356で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(ai)配列番号351、352及び357で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号354、355及び356で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(aj)配列番号373、374及び375で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号377、378及び379で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(ak)配列番号383、384及び385で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号387、388及び389で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(al)配列番号393、394及び395で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号387、388及び389で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(am)配列番号398、399及び400で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号402、403及び404で表されるアミノ酸配列からなる相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(an)配列番号408、409及び410の相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号412、413及び414の相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント
(ao)配列番号418、419及び420の相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む重鎖可変領域と配列番号422、423及び424の相補性決定領域(それぞれCDR1、CDR2、CDR3)を含む軽鎖可変領域とを含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はそのフラグメント。 - 前記抗体又はそのフラグメントが、抗腫瘍剤とコンジュゲートされている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物と、抗腫瘍剤を含む医薬組成物とを組み合わせて含む、組み合わせ医薬品。
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